Aromatic Os 1

Qumica Farmacutica
1 Mara Mara Font Font. Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Seccin de . Dpto. Qumica Orgnica y Farmacutica. Seccin de ModeIizacin ModeIizacin MoIecuIar. Universidad de Navarra MoIecuIar. Universidad de Navarra
Sntesis de frmacos Sntesis de frmacos
Estrategias de retrosntesis
Qumica Farmacutica
Estudio de Ia sntesis de moIcuIas
conocidas con actividad bioIgica
Estudio de procedimientos sntticos
Estrategia de sntesis Estrategia de sntesis
Qumica Farmacutica
Pasos previos en el establecimiento Pasos previos en el establecimiento
de la estrategia de sntesis de la estrategia de sntesis
Agrupacin de molculas objeto de
estudio utilizando como criterio su tipo su tipo
estructural estructural
Reconocimiento Reconocimiento
de patrones estructuraIes comunes
Qumica Farmacutica
Objetivo: optimizar la sntesis de la nueva estructura
Reconocimiento de patrn estructural comn
Facilitando el reconocimiento de los puntos de corte y
aislamiento de sintones
Facilitando la seleccin de los equivalentes sintticos
Acortando, por consiguiente, el nmero de pasos
Mtodo: la valoracin de informacin que proporciona el
estudio de otras sntesis ya descritas de molculas con
patrones estructurales comunes
Qumica Farmacutica
Ejemplo de reconocimiento de patrn estructural comn
N
O
F
OH
Cl
Haloperidol
F
F
N
N
H
N
O
Fluspirileno
Qumica Farmacutica
F
F
N
N
H
N
O
N
O
F
OH
Cl
Haloperidol
N
N
Fluspirileno
Qumica Farmacutica
N
N
Patrn estructural comn
NH
2
4-fenilbutilamina
Qumica Farmacutica
Dificultades en el reconocimiento de patrn estructural comn
O
CH
3
O
CH
3
N
CH
3
CH
3
(d)-Propoxifeno
A veces este patrn estructural comn es difcil de
reconocer a simple vista por la complejidad de la molcula
Qumica Farmacutica
Dificultades en el reconocimiento de patrn estructural comn. 1.
A veces este patrn estructural comn es difcil de
reconocer a simple vista por la complejidad de la molcula
O
CH
3
O
CH
3
N
CH
3
CH
3
N
Qumica Farmacutica
A veces una estructura puede corresponder a ms de un
patrn estructural
N C
H
2
H
2
C
CH
2
N
CH
3
H
3
C
Fenbezamina
Qumica Farmacutica
patrn estructural
N C
H
2
H
2
C
CH
2
N
CH
3
H
3
C
Fenbezamina
1,2-etanodiamina
Qumica Farmacutica
N C
H
2
H
2
C
CH
2
N
CH
3
H
3
C
patrn estructural
Fenbezamina
N-bencilamina
Qumica Farmacutica
patrn estructural
N C
H
2
H
2
C
CH
2
N
CH
3
H
3
C
Fenbezamina
anilina
Se debe procurar encontrar el fragmento comn ms grande
Qumica Farmacutica
N
N C
H
2
H
2
C
CH
2
N
CH
3
H
3
C
Cl
mol. obj.
diseo de las desconexiones diseo de las desconexiones
diseo de la diseo de la retrosntesis retrosntesis
Qumica Farmacutica
N
N C
H
2
H
2
C
CH
2
N
CH
3
H
3
C
Cl
mol. obj.
Qumica Farmacutica
N
N C
H
2
H
2
C
CH
2
N
CH
3
H
3
C
Cl
mol. obj.
Qumica Farmacutica
1. Frmacos con estructura
aromtica
Qumica Farmacutica
Derivados de Arilalquilaminas
Ar N
Ar'
N
R
R'
Qumica Farmacutica
Derivados de Arilbencilaminas. Bsqueda de patrn estructural 1.
N C
H
2
H
2
C
CH
2
N
CH
3
H
3
C
Fenbezamina
N C
H
2
H2C
CH
2
N
Histapirrodina
N
N C
H2
H
2
C
CH
2
N
CH3 H3C
O CH
3
Pirilamina
N
N
N C
H
2
H2C
CH2
N
CH3 H3C
O CH
3
Tonzilamina
N C
H2
H2C
CH2
N
CH3 H3C
O CH3
N
S
Zolamina
Qumica Farmacutica
N C
H
2
H
2
C
CH
2
N
CH
3
H
3
C
N C
H
2
H
2
C
CH
2
N
N
N C
H
2
H
2
C
CH
2
N
CH
3
H
3
C
O CH
3
N C
H
2
H
2
C
CH
2
N
CH
3
H
3
C
O CH
3
N
S
N
N
N C
H
2
H
2
C
CH
2
N
CH
3
H
3
C
O CH
3
Qumica Farmacutica
N C
H
2
H
2
C
CH
2
N
CH
3
H
3
C
N C
H2
H
2
C
CH
2
N
N
N
N C
H
2
H
2
C
CH
2
N
CH
3
H
3
C
O CH
3
N
N C
H
2
H
2
C
CH
2
N
CH
3
H
3
C
O CH
3
N C
H2
H2C
CH
2
N
CH
3
H
3
C
O CH3
N
S
Qumica Farmacutica
N C
H2
bencilamina
C
H
2
N H
2
N C
H2
N C
H2
N C
H2
N C
H2
Qumica Farmacutica
N
N
H
2
C
b
N
N
H
2
C
a
a
Ejemplo de Arilbencilaminas. Histapirrodina: desconexiones
b
N
N
Histapirrodina
c
a
N
H
2
C CH
2
c
c
Qumica Farmacutica
Ejemplo de Arilbencilaminas. Histapirrodina: equivalentes sintticos
H
2
C
N
N
H
2
C CH
2
C
H
2
X
NH
2
N
H
C
H
2
C
H
2
X
1
X
2
Qumica Farmacutica
Ejemplo de Arilbencilaminas. Histapirrodina: ruta de sntesis, orden
reacciones 1.
C
H
2
X
NH
2
N
H
C
H
2
C
H
2
X
1
X
2
N
H
N
X
2
N
N
R
u
t
a

A
Qumica Farmacutica
Ejemplo de Arilalbencilaminas. Histapirrodina: ruta de sntesis, orden
reacciones 2.
NH
2
C
H
2
C
H
2
X
1
X
2
N
H
X
2
N
H
N
N
H
C
H
2
X
N
N
R
u
t
a

B
Qumica Farmacutica
Ejemplo de Arilbencilaminas. Histapirrodina: otros equivalentes
sintticos
C
H
2
X
NH
2
N
H
C
H
2
C
H
2
X
1
X
2
Podemos cambiar algunos equivalentes.......
O
H
Qumica Farmacutica
sintticos, orden de reaccin
NH
2
Lo que nos puede llevar a modificar la sntesis parcialmente
O
H
N
N
H
Red.
C
H
2
C
H
2
X
1
X
2
N
X
2
N
H
Molcula objetivo
Qumica Farmacutica
sintticos, orden reaccin
NH
2
N
H
C
H
2
C
H
2
X
1
X
2
O
H
N
N
H
Red.
N
X
2
Molcula objetivo
V
e
n
t
a
j
a
:

o
r
d
e
n

d
e

r
e
a
c
c
i
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s
V
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c
c
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c
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c
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s
s
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c
o
s
s
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i
c
o
s
Qumica Farmacutica
sintticos, orden de reaccin
NH
2
N
H
C
H
2
C
H
2
X
1
X
2
O
H
N
N
H
Red.
N
X
2
Molcula objetivo
n
c
o
n
v
e
n
i
e
n
t
e
:

p
u
e
d
e

a
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m
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l
n
c
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d
e

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s
o
s
n
m
e
r
o

d
e

p
a
s
o
s
Qumica Farmacutica
N
N
H
2
C
b
b
N
N
a
a
Ejemplo de Arilbencilaminas. Histapirrodina: otras modificaciones
O podemos cambiar totalmente la sntesis, modificando
las desconexiones..............
N
N b
a
c
H
2
C CH
2
N
c
c
Qumica Farmacutica
Problema?
Ejemplo de Arilbencilaminas. Histapirrodina: otras modificaciones
........y por tanto los equivalentes sintticos, al menos
parcialmente
N H
2
X
C
H
2
C
H
2
X
1
X
2
N
H
N
H
2
C CH
2
N
Qumica Farmacutica
Derivados de Arilbencilaminas. Estrategias generales de sntesis
Ar N
CH
2
- Ar'
CH
2
-CH
2
-NRR'
b
XCH
2
-CH
2
-NRR'
*
a
a
Ar N
CH
2
- Ar'
CH
2
-CH
2
-NRR'
a
b
Ar N CH
2
- Ar'
*
ArNH
2
+ Ar'CH
2
X
*
ArNH
2
+ Ar'CHO
Qumica Farmacutica
Derivados de Derivados de Ariletanolaminas Ariletanolaminas y y
Anfetaminas Anfetaminas
Ar-CH-CH-R
2
R
1
NHR
3
Qumica Farmacutica
Derivados de Ariletanolaminas y Anfetaminas. Bsqueda de patrn
estructural.1.
NH
2
HO C
H
2
H
C CH
3
HO
H
C C
H
2
N
H
HO
OH
CH
3
HO
H
C C
H
2
N
H
OH
CH
3
H
C C
H
NH
2
HO
OH
CH
3
HO C
H
2
C
H
2
NH
2
HO
Hidroxianfetamina
L-adrenalina
Sinefrina
Metaraminol
Dopamina
Qumica Farmacutica
estructural. 2.
HO C
H
2
H
C
NH
2
CH
3
HO
H
C C
H
2
N
H
HO
OH
CH
3
HO
H
C C
H
2
N
H
OH
CH
3
H
C C
H
NH
2
HO
OH
CH
3
HO C
H
2
C
H
2
NH
2
HO
Hidroxianfetamina
L-adrenalina
Sinefrina
Metaraminol
Dopamina
Qumica Farmacutica
estructural. 3.
HO C
H
2
H
C
NH
2
CH
3
HO
H
C C
H
2
N
H
HO
OH
CH
3
HO
H
C C
H
2
N
H
OH
CH
3
H
C C
H
NH
2
HO
OH
CH
3
HO C
H
2
C
H
2
NH
2
HO
Hidroxianfetamina
L-adrenalina
Sinefrina
Metaraminol
Dopamina
Qumica Farmacutica
nciso: la manipulacin de los grupos funcionales nciso: la manipulacin de los grupos funcionales
H
R
H
O
H
ZnCl
2
, HCl
R
CH
2
Cl
NaCN
R
CH
2
CN
manipulacin de grupos
funcionales
Reduccin del ciano
Hidrlisis del ciano
hasta cido
hasta amida
......etc
Qumica Farmacutica
Estrategias generales de sntesis para Estrategias generales de sntesis para ariletanolaminas ariletanolaminas y y
anfetaminas anfetaminas
Ar-CH-CH-R
2
R
1
NHR
3
1
Ar-CHO + Nu
R
1
= OH, R
2
= H : ariletanolaminas
R
1
= H, R
2
= CH
3
: anfetaminas
2 Ar + HCHO + Nu
3 Ar + RCOZ
4 ArCH
2
Cl + Nu
Qumica Farmacutica
Ejemplo de Ariletanolamina. Adrenalina: desconexiones y
equivalentes sintticos
a
CH
3
O
CH
3
O
C
H
OH
C
H
2
NH
a
a
CH
3
b
adrenalina
1
O H
O H
C
H
OH
C
H
2
N
H
CH
3
CH
3
O
CH
3
O
C
H
OH
C
H
2
N
H
CH
3
b
b
H
2
C NH
CH
3
O
CH
3
O
CH
OH
grupos protectores grupos protectores
*HCHO
*HCN
CH
3
O
CH
3
O
CHO
*
Qumica Farmacutica
Grupo protector
Requerimiento estructural
nciso: Grupos protectores/Requerimientos estructurales nciso: Grupos protectores/Requerimientos estructurales
CH
3
O C
H
2
C
H
NH
2
CH
3
N
N
N C
H2
H2C
CH
2
N
CH3 H3C
O CH3
Tonzilamina
O H C
H
2
C
H
NH
2
CH
3
hidroxianfetamina
Qumica Farmacutica
Ejemplo de Ariletanolamina. Adrenalina: ruta de sntesis
1
CHO CH
3
O
CH
3
O
HCN
CH
3
O
CH
3
O
CH
OH
CN
Red.
CH
3
O
CH
3
O
C
H
CH
2
NH
2
OH
HCHO
CH
3
O
CH
3
O
C
H
OH
C
H
2
N CH
2
Red.
CH
3
O
CH
3
O
C
H
OH
C
H
2
N
H
CH
3
HBr (47 % aq)
C
H
OH
C
H
2
N
H
CH
3
O H
O H
Qumica Farmacutica
Ejemplo de Ariletanolamina. Adrenalina: otras desconexiones y
equivalentes sintticos
a
CH
3
O
CH
3
O
C
H
OH
C
H
2
NH
a
a
CH
3
b
adrenalina
3
b
b
C
H
2
NH HC
OH
CH
3
O
CH
3
O
O H
O H
C
H
OH
C
H
2
N
H
CH
3
CH
3
O
CH
3
O
C
H
OH
C
H
2
N
H
CH
3
*HCHO
O
Cl
CN
*
CH
3
O
CH
3
O
*
Qumica Farmacutica
Ejemplo de Ariletanolamina. Adrenalina: otra ruta de sntesis
3
CH
3
O
CH
3
O
Red.
CH
3
O
CH
3
O
C
H
CH
2
NH
2
OH
HCHO
CH
3
O
CH
3
O
C
H
OH
C
H
2
N CH
2
Red.
CH
3
O
CH
3
O
C
H
OH
C
H
2
N
H
CH
3
HBr (47 % aq)
C
H
OH
C
H
2
N
H
CH
3
O H
O H
ClCOCN
CH
3
O
CH
3
O
O
CN
AlCl
3
Qumica Farmacutica
Ejemplo de Anfetaminas. Hidroxianfetamina: desconexiones y
equivalente sintticos
CH
3
O C
H
2
C
H
NH
2
CH
3
a
b
CH
3
O CH
2
HC
NH
2
CH
3
a
a
NH
2
HC CH
3
b
b
O H C
H
2
C
H
NH
2
CH
3
hidroxianfetamina
N H
2
OH
C
H
2
CH
3
O
2
N
CH
3
O C
H
O
Qumica Farmacutica
Ejemplo de Anfetaminas. Hidroxianfetamina: la ruta de sntesis
CH
3
O C
H
O
CH
3
O C
H
CH
3
NO
2
O
2
NCH
2
CH
3
/base
H
2
O
Fe, HCl
CH
3
O C
H
2
CH
3
O
CH
3
O C
H
2 N
CH
3
OH
NH
2
OH
O H C
H
2
C
H
NH
2
CH
3
CH
3
O C
H
2
C
H
NH
2
CH
3
[H]
HBr (47 % aq)
1
Qumica Farmacutica
Ejemplo de Anfetaminas. Dopamina: desconexiones y equivalentes sintticos
CH
3
O
CH
3
O C
H
2
C
H
2
NH
2
a
b
O H
O H C
H
2
C
H
2
NH
2
H
2
C NH
2
a
a
CH
3
O
CH
3
O CH
2
b
b
CH
3
O
CH
3
O
CH
2
* KCN
* HCHO
CH
3
O
CH
3
O
*
2
Qumica Farmacutica
Ejemplo de Anfetaminas. Dopamina: la ruta de sntesis
CH
3
O
CH
3
O
HCHO/HCl/ZnCl
2
CH
3
O
CH
3
O CH
2
Cl
KCN
CH
3
O
CH
3
O CH
2
CN
Red.
CH
3
O
CH
3
O CH
2
CH
2
NH
2
HBr (47% aq)
O H
O H CH
2
CH
2
NH
2
Qumica Farmacutica
Ejemplo de Anfetaminas. Dopamina: otras desconexiones y equivalentes
sintticos
CH
3
O
CH
3
O C
H
2
C
H
2
NH
2
a
CH
3
O
CH
3
O CH
2
H
2
C NH
2
a
a
O H
O H C
H
2
C
H
2
NH
2
* KCN
CH
3
O
CH
3
O C
H
2
Br
*
4
Qumica Farmacutica
Ejemplo de Anfetaminas. Dopamina: otra ruta de sntesis
KCN
CH
3
O
CH
3
O C
H
2
Br
4
CH
3
O
CH
3
O C
H
2
CN
CH
3
O
CH
3
O C
H
2
C
H
2
NH
2
Red.
O H
O H C
H
2
C
H
2
NH
2
HBr (47% aq)
Qumica Farmacutica
Derivados de 3- Derivados de 3-arilpropilaminas arilpropilaminas
Ar NR
3
R
4
R1 R2
Qumica Farmacutica
Derivados de 3- Derivados de 3-arilpropilaminas arilpropilaminas. Bsqueda del patrn . Bsqueda del patrn
estructural comn. 1. estructural comn. 1.
O H
OH
N H
2
O
N
H
C H
3
labetalol
N
H
C H
3
prenilamina
Qumica Farmacutica
O H
OH
N H
2
O
N
H
C H
3
N
H
C H
3
labetalol
prenilamina
Qumica Farmacutica
levometadona
O
CH3
H2C
C
H3C
N
H
CH
3
CH2
Qumica Farmacutica
levometadona
O
CH3
H2C
C
H3C
N
H
CH
3
CH2
Qumica Farmacutica
en levometadona
H2C
C
N
H
N
H
en labetalol y prenilamina
C
H
2
C
H
2
C
H
2
N H
2
R
3-arilpropilamina
Qumica Farmacutica
Derivados de 3-arilpropilaminas. Estrategias generales
de desconexin y equivalentes sintticos
Ar NHR
1
R2
a
Ar
R2
O
+ H
2
NR
1
b
Ar X C H
3
R2
O
Qumica Farmacutica
Ejemplo de 3-arilpropilaminas. Labetalol. 1. Reconocimiento de fragmentos
H
C
NH
2
CO
HO C
H
2
OH
N
H
H
C
CH
3
C
H
2
C
H
2
H
C
NH
2
CO
HO C
H
2
OH
NH HC
CH
3
C
H
2
C
H
2
Fragmento A Fragmento A Fragmento B Fragmento B
labetalol
Ejemplo de sntesis convergente
Qumica Farmacutica
Ejemplo de 3-arilpropilaminas. Labetalol. 2. Desconexiones fragmento A
H
C
NH
2
CO
HO C
H
2
OH
N
H
H
C
CH
3
C
H
2
C
H
2
a
a
H
C
NH2CO
HO C
H2
OH
NH
b
c
NH
2
CO
HO
c
c
HC CH
2
OH
H
C
NH
2
CO
HO CH
2
OH
b
b
NH
Fragmento A
Qumica Farmacutica
Fragmento A
Ejemplo de 3-arilpropilaminas. Labetalol. 3. Sintones y equivalentes
sintticos para fragmento A
H
C
NH
2
CO
HO C
H
2
OH
N
H
H
C
CH
3
C
H
2
C
H
2
NH
NH
2
CO
HO
HC CH
2
OH
*NH(CH
2
C
6
H
5
)
2
NH
2
CO
HO
C CH
2
Br
O
Cl
Qumica Farmacutica
Ejemplo de 3-arilpropilaminas. Labetalol. 4. Desconexiones fragmento B
H
C
NH
2
CO
HO C
H
2
OH
N
H
H
C
CH
3
C
H
2
C
H
2
a
a'
a'
a'
H
2
C
CH
2
O
H
3
C
a
HC
CH3
C
H2
C
H2
Fragmento B Fragmento B
C
H
2
C
H
2
O
H
3
C
Qumica Farmacutica
Ejemplo de 3-arilpropilaminas. Labetalol. 5. Sintones y equivalentes
sintticos para fragmento B
Fragmento B Fragmento B
H
C
NH
2
CO
HO C
H
2
OH
N
H
H
C
CH
3
C
H
2
C
H
2
CH
2
COOC
2
H
5
O
H
3
C
ClCH
2
H
2
C
CH
2
O
H
3
C
Qumica Farmacutica
Ejemplo de 3-arilpropilaminas. Labetalol. 6. La ruta de sntesis ()
A A
NH
2
CO
HO
NH
2
CO
HO COCH
2
N(CH
2
C
6
H
5
)
2
H
2
/Pd/C
C CH
2
Br
O
Cl
NH
2
CO
HO COCH
2
Br
NH
2
CO
HO COCH
2
NH
2
NH(CH
2
C
6
H
5
)
2
Qumica Farmacutica
B
ClCH
2
CH2COOC2H5
O
H3C
1. EtONa
C
H
2
CH
O
C
2
H
5
O
O
CH
3
C
H
2
H
2
C
O
CH
3
1. Saponificacin
2. Q
O
CH
3
O
OC
2
H
5
Qumica Farmacutica
C
H
2
H
2
C
O
CH
3
B
NH
2
CO
HO COCH
2
NH
2
A A
NH
2
CO
HO C
O
C
H
2
N C
CH
3
C
H
2
C
H
2
reduccin
NH
2
CO
HO C
H
OH
C
H
2
N
H
H
C
CH
3
C
H
2
C
H
2
* *
Qumica Farmacutica
Ejemplo de 3-arilpropilaminas. Prenilamina. 1. Reconocimiento de fragmentos
C
H
2
H
C
CH
3
N
H
C
H
2
C
H
2
CH
A
B
prenilamina
Qumica Farmacutica
C
H
2
H
C
CH
3
N
H
C
H
2
C
H
2
CH
Ejemplo de 3-arilpropilaminas. Prenilamina. 2. Desconexiones y equivalentes
sintticos
a b
c
Qumica Farmacutica
Ejemplo de 3-arilpropilaminas. Prenilamina. 2. Desconexiones y equivalentes
sintticos
C
H
2
C
CH
3
O
C
O
H
N C C
H
2
C
O
OC
2
H
5
MgBr
C
H
2
H
C
CH
3
N
H
C
H
2
C
H
2
CH
Qumica Farmacutica
Ejemplo de 3-arilpropilaminas. Prenilamina. 3. La ruta de sntesis ()
C
O
H
N C C
H
2
C
O
OC
2
H
5
piperidina
C
H
C
CN
COOC2H5
MgBr
H
C CH
CN
COOC2H5
H
C C
H2
CN
H
C C
H2
C
H2
NH2
B
Qumica Farmacutica
Ejemplo de 3-arilpropilaminas. Prenilamina. 3. La ruta de sntesis ()
H
C C
H2
C
H2
NH2 C
H
2
C
CH
3
O
A
B
C
H
2
C
CH
3
N C
H
2
C
H
2
H
C
C
H
2
H
C
CH
3
N
H
C
H
2
C
H
2
H
C
Qumica Farmacutica
Derivados de Derivados de fenilbutilamina fenilbutilamina
Ar
NR
1
R
2
Qumica Farmacutica
Derivados de Derivados de fenilbutilamina fenilbutilamina. Bsqueda del patrn . Bsqueda del patrn
O
CH
3
O
CH
3
N
CH
3
CH
3
(d) propoxifeno
F
F
N
N
H
N
O
fluspirileno
Qumica Farmacutica
O
CH
3
O
CH3
N
CH
3
CH
3
(d) propoxifeno
F
F
N
N
H
N
O
fluspirileno
Qumica Farmacutica
F C C
H
2
C
H
2
C
H
2
O
N
OH
Cl
haloperidol
H
3
CO
H
3
CO C
CH
CN
H
3
C CH
3
C
H
2
C
H
2
C
H
2
N
CH
3
C
H
2
C
H
2
OCH
3
OCH
3
Verapamilo
Qumica Farmacutica
F C C
H
2
C
H
2
C
H
2
O
N
OH
Cl
haloperidol
H
3
CO
H
3
CO C
CH
CN
H
3
C CH
3
C
H
2
C
H
2
C
H
2
N
CH
3
C
H
2
C
H
2
OCH
3
OCH
3
Verapamilo
Qumica Farmacutica
Derivados de Derivados de fenilbutilamina fenilbutilamina. Bsqueda del patrn estructural comn. 2. . Bsqueda del patrn estructural comn. 2.
F C C
H
2
C
H
2
C
H
2
O
N
OH
Cl
haloperidol
H
3
CO
H
3
CO C
CH
CN
H
3
C CH
3
C
H
2
C
H
2
C
H
2
N
CH
3
C
H
2
C
H
2
OCH
3
OCH
3
Verapamilo
O
CH
3
O
CH
3
N
CH
3
CH
3
(d) propoxifeno
F
F
N
N
H
N
O
fluspirileno
C
H
2
C
H
2
C
H
2
C
H
2
NH
2
fenilbutilamina
Qumica Farmacutica
Ejemplo de fenilbutilaminas. Haloperidol. 1. Desconexiones ()
a a
N
OH
Cl
CH
2
O
F
N
O
F
OH
Cl
a
b
Cl
b b
N
OH
c
CH
2
O
F
c
c
Qumica Farmacutica
Ejemplo de fenilbutilaminas. Haloperidol. 2. Fragmentos, sintones y
equivalentes sintticos ()
B
N
O
F
OH
Cl
B
A
A
CH
2
O
F
N
OH
Cl
N
O
H
2
C
C
6
H
5

Cl
BrMg
O
Cl (CH2)
3Cl
F
Qumica Farmacutica
Ejemplo de fenilbutilaminas. Haloperidol. 2. Fragmentos, sintones y
equivalentes sintticos ()
N
O
H
2
C
C
6
H
5
a
a'
b
b
b
H
2
C
O
H
2
C
CH
2 H
2
C C
H
C
O
OC
2
H
5
*
a
a'
a a'
H
2
C
H
2
C
O
N
H
2
C
C
6
H
5
NH
2
H
2
C
C
6
H
5
*
Qumica Farmacutica
Ejemplo de fenilbutilaminas. Haloperidol. 3. La ruta de sntesis ()
F
O
(CH
2
)
2
Cl
B
A
N
O
H
2
C
C
6
H
5
F
O
Cl (CH
2
)
2
Cl
Cl
BrMg
N
H
2
C
C
6
H
5
OH
Cl
hidrogenolisis
HN
OH
Cl
Qumica Farmacutica
F
O
(CH
2
)
2
Cl
HN
OH
Cl
N
O
F
OH
Cl
Qumica Farmacutica
H
2
C C
H
C
O
OC
2
H
5
CH
2
C
6
H
5
H
2
N N C
6
H
5
H
2
C
C
H
2
CH
2
C
OC
2
H
5
O
O
OC
2
H
5
C
2
H
5
ONa
C
2
H
5
OH
N C
6
H
5
H
2
C O
COOC
2
H
5
saponificacin
Q
N C
6
H
5
H
2
C O
Qumica Farmacutica
Derivados de Derivados de arilalquilhidrazinas arilalquilhidrazinas
Ar N
n
N
H
R1
R2
Qumica Farmacutica
Derivados de Derivados de arilalquilhidrazinas arilalquilhidrazinas. .
N
H
NH
2
C H
3
N
H
NH
2
fenelzina fenilprazina
Qumica Farmacutica
Derivados de Derivados de arilalquilhidrazinas.
N
H
NH
2
C H
3
N
H
NH
2
fenelzina fenilprazina
Hidrazina: fragmento estructural que condiciona las
desconexiones y, por supuesto, la sntesis
Qumica Farmacutica
Ejemplo de arilalquilhidrazina. Fenelzina. Desconexiones y equivalentes
sintticos
N
H
NH
2 fenelzina
CH
2
NH
NH
CH
2
X
* *
N H
2
NH
2
.H
2
O
* *
Qumica Farmacutica
Ejemplo de arilalquilhidrazina. Fenilprazina. 1. Desconexiones y equivalentes
sintticos
CH
C H
3
NH
NH
O
C H
3
* *
N H
2
N
H
O
CH
3
* *
C H
3
N
H
NH
2
fenilprazina
Qumica Farmacutica
Ejemplo de arilalquilhidrazina. Fenilprazina. 2. La ruta de sntesis
O
C H
3
N H
2
N
H
O
CH
3
H
2
O
N
C H
3
N
H
O
CH
3
H
2
/Pt/C
N
H
C H
3
N
H
O
CH
3
C H
3
N
H
NH
2
fenilprazina
base
Qumica Farmacutica
cidos arilalcanoicos y derivados
Ar
O
R
O
R
Qumica Farmacutica
Derivados de cido Derivados de cido arilalcanoico arilalcanoico. Bsqueda del patrn . Bsqueda del patrn
C=CHCH
H2
C
COOH
Cl
H2 2CO
3
H2
C
COOH
C
H2
CH
H3C
H C
CH
COOH
C
H2
CH
H3C
H3C
CH3 3
CH
CH
COOH
H3CO
acIofenac
ibufenac
naproxeno ibuprofeno
Qumica Farmacutica
C=CHCH
H2
C
COOH
Cl
H2 2CO
3
H2
C
COOH
C
H2
CH
H3C
H C
CH
COOH
C
H2
CH
H3C
H3C
CH3 3
CH
CH
COOH
H3CO
acIofenac
ibufenac
naproxeno ibuprofeno
Qumica Farmacutica
F
H
C COOH
CH
3
H
C COOH
H
2
C C
H
C
H
CH
3
O
CH CH
3
COOH
flurbiprofeno
fenoprofeno
cido fensico
Qumica Farmacutica
flurbiprofeno
fenoprofeno
cido fensico
F
H
C COOH
CH
3
H
C COOH
H
2
C C
H
C
H
CH
3
O
CH CH
3
COOH
Qumica Farmacutica
Derivados de arilalcanoicos: resumen de las
variaciones estructurales ms importantes
Ar
O
R
O
R
AniIIo aromtico
Sustituyentes Sustituyentes
sobre metiIeno sobre metiIeno
Sustituyentes
sobre funcin
carboxIica
Qumica Farmacutica
Derivados de cido Derivados de cido arilalcanoico arilalcanoico. . buprofeno buprofeno. Desconexiones y . Desconexiones y
equivalentes sintticos. equivalentes sintticos.
(H
3
C)
2
HCH
2
C
H
C COOH
CH
3
a
a
a
COOH
(H
3
C)
2
HCH
2
C CH
CH
3
b
CH
3
b
b
(H
3
C)
2
HCH
2
C CH
c
c
c
(H
3
C)
2
HCH
2
C
CH
*KCN
*CH
3
*HCHO
*
(H
3
C)
2
HCH
2
C
Qumica Farmacutica
Derivados de cido Derivados de cido arilalcanoico arilalcanoico. . buprofeno buprofeno. La ruta de sntesis . La ruta de sntesis
HCHO
ZnCl
2
/HCl
R
R CH
2
Cl
KCN
R CH
2
CN
1. EtONa
2. CH
3
NaOH/Q
(H
3
C)
2
HCH
2
C
H
C COOH
CH
3
R CHCN
CH
3
Qumica Farmacutica
C
H
2
C
H
2
COOH
CH
CH
3
C H
3
Derivados de cido Derivados de cido arilalcanoico arilalcanoico. . bufenaco bufenaco. Desconexiones y . Desconexiones y
equivalentes sintticos. equivalentes sintticos.
a
C
H
2
CH
2
CH
CH
3
C H
3
a
a
COOH
b
*KCN
*HCHO
C
H
2
CH
CH
3
C H
3
*
b
b
C
H
2
CH
CH
3
C H
3
CH
2
Qumica Farmacutica
Derivados de cido Derivados de cido arilalcanoico arilalcanoico. . bufenaco bufenaco La ruta de sntesis La ruta de sntesis
HCHO
ZnCl
2
/HCl
R R CH
2
Cl
KCN
R CH
2
CN
hidrlisis
i-Bu CH
2
COOH
Qumica Farmacutica
Derivados de cido Derivados de cido arilalcanoico arilalcanoico. . Fenoprofeno Fenoprofeno. Desconexiones y . Desconexiones y
equivalentes sintticos equivalentes sintticos
O
C H CH
3
COOH
b
C H CH
3
COOH
O
a
a
Br
*
a
* KCN
b
COOH
b
CHCH
3
O
CH
3
O H
O
*
Qumica Farmacutica
Derivados de cido Derivados de cido arilalcanoico arilalcanoico. . Fenoprofeno Fenoprofeno. La ruta de sntesis () . La ruta de sntesis ()
HO COCH
3
Br
Cu, K
2
CO
3
O
C CH
3
O
NaBH
4
O
CH CH
3
OH
PBr
3
O
CH CH
3
Br
*
Ullman Ullman
Qumica Farmacutica
Cu, K
2
CO
3
Ullman Ullman
MPORTANTE: solo es Ullman
cuando SE TRATA DE ESTE TPO
DE REACCON y se emplean
AMBOS TPOS DE REACTVOS
Qumica Farmacutica
O
CH CH
3
Br
*
NaCN
O
CH CH
3
CN
NaOH/Q
O
CH CH
3
COOH
*

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