LATAR BELAKANG: Di Amerika Serikat, anak-anak menerima 2 dosis vaksin measlesmumps-rubella (MMR) dan vaksin varisela (V), pemberian

yang pertama antara usia 1 sampai 2 tahun dan yang kedua antara usia 4 sampai 6 tahun. Di antara usia 1-2 tahun, risiko kejang demam 7 sampai 10 hari setelah MMRV adalah dua kali lipat dibandingkan MMR + V secara terpisah. Apakah MMRV atau MMR + V mempengaruhi risiko untuk risiko kejang demam antara 4-6 tahun belum dilaporkan. METODE: Di antara anggota Vaccine Safety Datalink yang berumur 4-6 tahun, kami mengidentifikasi kejang pada instalasi gawat darurat dan rumah sakit dari tahun 2000-2008 dan kunjungan rawat jalan untuk demam dari tahun 2006-2008 selama 7-10 hari dan 0-42 setelah MMRV dan MMR + V. Mencocokkan dengan review pada rekam medis, kami menilai risiko kejang setelah MMRV dan MMR + V. HASIL: Dari 2006 hingga 2008, 86 750 anak menerima MMRV; dari 2000 sampai 2008, 67 438 anak menerima MMR + V. Kejang jarang ditemukan sepanjang hari 0-42 tanpa memuncak pada hari 7 sampai 10. Ada 1kejang demam 7 sampai 10 hari setelah MMRV dan 0 setelah MMR +V. Risiko adalah 1 per 86 750 dosis MMRV (95% confidence interval, 1 per 3 426 441, 1 per 15 570) dan 0 per 67 438 MMR + V (1 per 18 282). KESIMPULAN: Studi ini memberikan bukti bahwa MMRV dan MMR + V tidak terkait dengan peningkatan risiko kejang demam antara anak usia 4-6 tahun. Kita dapat menyingkirkan dengan keyakinan 95% bahwa risiko kejang demam 1 per 15 500 pada pemberian MMRV dan 1 per 18 000 pada pemberian MMR+V. Kombinasi vaksin measles-mumps-rubella-varicella (MMRV) vaksin telah mendapat lisensi dari US Food and Drug Administration pada tahun 2005. MMRV kemudian juga direkomendasikan oleh Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) pada tahun 2006, dengan dosis yang dianjurkan usia pada 1-2 tahun dan 4-6 tahun, Setelah mendapatkan lisensi dari ACIP, US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) melakukan real-time surveilans untuk menilai keamanan MMRV dengan menggunakan data kode diagnostik Vaccine Safety Datalink (VSD) dalam rapid cycle analysis (RCA). VSD terdiri dari beberapa organisasi yang memiliki 9 juta anggota setiap tahunnya. Pada tahun 2008, dari hasil pemantauan keamanan pemberian MMRV mendeteksi kemungkinan peningkatan risiko kejang setelah mendapat vaksin MMRV. Studi

lanjutan menegaskan bahwa di antara balita usia 12-23 bulan, dimana usia tersebut merupakan usia puncak untuk risiko terjadinya kejang demam, vaksin yang mengandung measles (campak) berhubungan dengn peningkatan risiko terjadinya demam dan kejang demam. MMRV berhubungan dengan adanya peningkatan risiko demam dan kejang demam yang terjadi antara 7-10 hari setelah vaksinasi MMRV dibandingkan dengan setelah vaksinasi MMR+V. Satu tambahan kejang demam terjadi untuk setiap 2300dosis MMRV dibandingkan pemberian terpisah MMR+V pada anak usia 1 tahun.Temuan ini merujuk pada rekomendasi CDC 2010 bahwa MMRVatau MMR+V dapat diberikan untuk anak usia 1 2 tahun menerima dosis pertama mereka,keluarga tanpa preferensi yang kuat untuk MMRV, harus menerima MMR+V.MMR yang diberikan sebagai dosis kedua untuk anak usia 4 6 tahun belum dilaporkan memiliki hubungan denganpeningkatan risiko kejang demam.Apakah baik MMRV atau MMR+V terkait dengan peningkatan risiko untuk kejang demam pada anak usia 4 sampai 6 tahun belum pernah diselidiki. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai risiko kejang demam setelah pemberian MMRV dan MMR+V pada anak usia 4 sampai 6 tahun, dimana pada usia tersebut risiko kejang demam jauh lebih rendah daripada pada balita. METODE Studi Populasi Penelitian ini merupakan studi kohort dimana anak-anak berusia 48-83 bulan yang merupakan anggota situs VSD antara Januari 2000 sampai Oktober 2008 dan yang menerima MMRV (Merck & Co), MMR (Merck & Co, Inc, West Point, PA)+V (Merck & Co)yang diberikan terpisah pada hari yang sama, atau MMR atau V yang diberikan secara terpisah pada hari yang berbeda. Kelompok-kelompok tersebut di atas memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam penelitian. Kami menetapkan batasan yaitu adanya kejadian kejang yang terjadi dalam kurun waktu 42 hari setelah vaksinasi campak (measles) atau varisela yang datang ke IGD atau rumah sakit. Kami juga memasukkan pasien rawat jalan dengan keluhan demam setelah pemberian vaksinasi. Kami memasukkan kejadian kejang selama tahun 2000-2008 karena kejang jarang terjadi pada kelompok usia tersebut. Namun, kami membatasi sampel penelitian dengan hanya menghitung jumlah pasien demam yang rawat jalan selama tahun 2006-2008 karena pada tahun tersebut dimana pemberian MMRV dan MMR+V sudah ada. Untuk kejadian kejang dan demam yang terjadi selama 42 hari setelah vaksinasi, masuk dalam penelitian sebelumnya. Hanya kejadian kejang dan demam yang terjadi lebih dari 42 hari setelah vaksinasi yang dimasukkan dalam penelitian ini. Kelompok yang berpartisipasi dalam situs

VSD diantaranya adalah Group Health Cooperative (Washington), Kaiser Permanente (KP) Colorado, KP Northwest (Oregon), Harvard Vanguard Medical Associates dan Harvard Pilgrim (Massachusetts), Health Partners (Minnesota), Northern California KP, dan Klinik Marshfield (Wisconsin). Penelitian ini telah disetujui oleh semua institusi tersebut. Tinjauan Rekam Medis Karena penelitian kami sebelumnya yang menemukan adanya peningkatan risiko terjadinya kejang demam pada 7-10 hari setelah vaksinasi MMR atau MMRVpada anak usia 12-23 bulan, analisis utama pada penelitian saat ini memfokuskan adanya kejang demam yang terjadi pada 7-10 hari setelah vaksinasi. Oleh karena itu, kami meninjau kembali rekam medis terjadinya kejang pada 7-10 hari setelah vaksinasi dengan MMRV atau MMR+V untuk menilai apakah kejang itu disertai demam atau tidak.

Metode Statistik Analisis utama kami yaitu meneliti risiko terjadinya demam kejang dalam periode 7 10 hari setelah vaksinasi. Sebagai perbandingan dengan analisis sebelumnya yang meneliti anak usia 12 sampai 23 bulan, kami juga menghitung angka rata-rata terjadinya kejang dan jumlah pasien demam selama 0-42 hari setelah vaksinasi. Kami memperkirakan adanya kejadian kejang demam setiap 100.000 dosis selama periode 7 sampai 10 hari setelah vaksinasi MMRV. Kami membandingkan rata-rata kejadian demam setelah vaksinasi dengan menggunakan regresi Poisson dan juga dengan melihat beberapa faktor seperti pemberian vaksin, VSD site, umur, tahun, dan musim influenza seperti yang telah dijelaskan sebelumnya. Penelitian ini memiliki power 80 % untuk mendeteksi risiko relatif (RR) sebesar 8,5 (2 sisi = 0,05) untuk MMRV dibandingkan MMR + V pada 7 sampai 10 hari berisiko kejang demam. Power yang adekuat untuk mendeteksi RR tersebut membutuhkan populasi studi yang jauh lebih besar (yaitu 1,2 juta dosis per kelompok) karena latar belakang terjadinya kejang demam sangat rendah pada kelompok usia ini. Namun, dengan latar belakang yang rendah ini, kami memiliki power yang baik untuk mendeteksi risiko absolut substansial untuk terjadinya kejang demam setelah vaksinasi yang mengandung vaksin campak. Untuk populasi studi yang tersedia, perhitungan post hoc menunjukkan bahwa jika benar latar belakang kejang demam pada kelompok usia ini hanya sebesar 1 per 1.100 orang

per tahun, maka kami memiliki power 80 % untuk menyingkirkan risiko absolut sama atau lebih besar dari 1 per 15.570 dosis MMRV. Kami menggunakan SAS versi 9,1 (SAS Institute, Cary, NC) untuk semua analisis. HASIL Populasi pada penelitian ini meliputi 86.750 anak usia 4 sampai 6 tahun dengan kriteria inklusi adalah anak yang divaksinasi dengan MMRV antara Januari 2006 dan Oktober 2008, dan 67.438 anak yang divaksinasi MMR + V antara Januari 2000 dan Oktober 2008. Selain itu , dari Januari 2000 sampai Oktober 2008, sebanyak 479.311 anak menerima MMR saja dan 80.985 anak menerima vaksin V saja.

Secara keseluruhan, hanya ada sedikit kejadian kejang yang diidentifikasi dengan kode ICD-9 dalam data elektronik setelah vaksinasi yang mengandung campak (Tabel 1) dan tidak ada puncak kejadian kejang setelah vaksinasi selama hari ke 7 sampai 10 atau hari ke 0 sampai 42 (Gambar 1). Berdasarkan kode dalam data elektronik, diidentifikasi bahwa kejang pada 7 sampai 10 hari setelah MMRV, MMR+V atau MMR saja tidak berbeda secara signifikan satu sama lain, meskipun tingkatnya lebih tinggi setelah MMRV (Tabel 1). Kunjungan pasien demam rawat jalan ditampilkan secara grafis pada Gambar 2. Tidak ada puncak kunjungan demam selama 7 sampai 10 hari setelah MMRV, MMR atau V saja. Kunjungan pasien demam rawat jalan 7 sampai 10 hari tidak lebih tinggi secara signifikan setelah MMR+V dibanding setelah MMR saja, meskipun ada kecenderungan ke arah itu (P = 0,09; Tabel 2). Dilihat dari electronic medical record, dari 4 kejadian kejang selama hari ke 7 sampai 10 pasca MMRV, 2 orang diantaranya didiagnosis kejang afebris dan 1 lainnya tidak dianggap karena tidak jelas apakah demam atau kejang akut telah terjadi. Dengan demikian, hanya 1 diagnosis kejang demam yang dikonfirmasi, dan risiko absolut untuk terjadinya kejang demam pada 7 sampai 10 hari setelah MMRV adalah 1 kejang demam dari 86.750 dosis (CI 95%, 1 per 3.426.441, 1 per 15.570) atau 1,2 kejang demam per 100.000 dosis MMRV (Tabel 3). Dari batas atas CI 95%, kami dapat mengesampingkannya karena risiko kejang demam pada 7 sampai 10 hari setelah MMRV tidak lebih tinggi dari 1 kejadian untuk kira-kira setiap 15.500 dosis. Demikian pula risiko untuk kejang demam pada 7 sampai 10 hari setelah MMR + V tidak lebih tinggi dari 1 kejang demam per 18.282 dosis setelah diberikan MMR + V secara terpisah pada hari yang sama. DISKUSI Berdasarkan lebih dari 86.000 dosis MMRV yang diberikan pada anak usia 4 sampai 6 tahun, kami tidak menemukan bukti tingginya risiko kejang demam selama 6 minggu setelah vaksinasi. Kami meneliti risiko absolut untuk terjadinya kejang demam pada hari ke 7 sampai 10 setelah MMRV dan MMR + V dan hasilnya menunjukkan bahwa di antara anak usia 4 sampai 6 tahun, kami dapat menyingkirkan risiko absolut terjadinya lebih dari 1 kejang demam per 15.500 dosis MMRV, bahkan jika kami menganggap bahwa semua risiko kejang demam selama hari ke 7 sampai 10 setelah MMRV disebabkan sepenuhnya karena vaksin. Kami juga bisa menyingkirkan risiko absolut terjadinya lebih dari 1 kejang demam per 18.000 dosis MMR + V. Karena jumlah yang kecil dari kejadian kejang selama hari 0 sampai 42 dan hari ke-7 sampai 10, analisis kami memiliki keterbatasan power untuk menilai risiko

relatif kejang setelah MMRV dibandingkan dengan kejang setelah MMR + V. Penelitian ini memiliki power yang adekuat, tetapi power tersebut untuk menyingkirkan risiko absolut substansial untuk kejang demam setelah MMRV dan MMR+V. Untuk pengetahuan, ini adalah penelitian pertama yang mengevaluasi risiko kejang demam setelah MMRV atau MMR + V di antara anak usia 4 sampai 6 tahun. Hasil ini memberikan bukti yang meyakinkan bahwa baik MMRV atau MMR + V tidak terkait dengan peningkatan risiko kejang demam post vaksinasi pada kelompok usia ini. Hanya sedikit penelitian yang telah mengevaluasi risiko kejang demam setelah vaksinasi MMR saja pada anak usia 4 sampai 6 tahun. Tidak ada evaluasi secara khusus untuk risiko kejang demam selama hari ke-7 sampai 10 post vaksinasi. Davis dkk mengamati bahwa tingkat kejang pada 30 hari post vaksinasi MMR lebih rendah untuk anak usia 4 sampai 6 tahun yang menerima vaksin dosis kedua dibanding anak usia 10 sampai 12 tahun yang menerima dosis kedua. Baru-baru ini, Esteghamati dkk yang mengevaluasi kejang demam setelah dosis kedua MMR pada anak usia 4 sampai 6 tahun di Iran melaporkan adanya 17 kejadian kejang demam per 100.000 anak ( CI 95%, 5,5-39,8) selama 4 minggu setelah vaksinasi.11 Meskipun sulit untuk membandingkan hasil kami secara langsung karena perbedaan interval risiko setelah vaksinasi, selama 42 hari setelah MMR, kami mengidentifikasi adanya 99 kejadian kejang di data elektronik per 479.311 dosis MMR (Tabel 1), yang berarti 20,7 kejang per 100.000 dosis MMR. Insiden kejang setelah MMR seperti yang diidentifikasi oleh catatan elektronik adalah sama dengan laporan sebelumnya. Kejang demam biasanya terjadi pada anak antara usia 6 bulan sampai 5 tahun, dengan puncaknya pada usia 18 bulan.12 Dengan kejadian kejang demam yang kecil kemungkinan terjadinya pada anak usia 4 sampai 6 tahun, tidak mengejutkan bahwa kami tidak mendeteksi meningkatnya kejang demam setelah MMRV atau MMR + V di antara anak usia 4 sampai 6 tahun dimana latar belakang terjadinya kejang demam pada kelompok usia ini rendah. Secara umum, kunjungan demam setelah vaksinasi yang mengandung vaksin campak pada anak usia 4 sampai 6 tahun cukup rendah selama 7 sampai 10 hari dan 0 sampai 42 hari post vaksinasi, tingkat kunjungan pasien demam yang rawat jalan pada kelompok usia ini adalah 1/10 dari yang kami amati setelah vaksinasi MMRV dan MMR + V pada anak usia antara 12 sampai 23 bulan.6,7 Sangat memungkinkan bahwa penelitian kami juga termasuk beberapa anak yang tidak respon pada dosis pertama MMR yang diberikan sebelumnya dan kemudian akan memiliki respon demam setelah 4 sampai 6 tahun kemudian, namun, kami tidak dapat secara khusus mengidentifikasi individu yang berpotensi rentan tersebut.

Penelitian prelicensure tidak melaporkan perbedaan tingkat demam setelah vaksinasi antara usia 4 sampai 6 tahun yang menerima MMRV atau MMR + V sebagai dosis kedua. 10,13-15 Demikian pula dengan penelitian postlicensure sebelumnya juga tidak mendeteksi hubungan antara dosis kedua MMR yang diberikan pada usia 4 sampai 6 tahun dengan meningkatnya kejadian demam.5,9 Dalam penelitian kami, MMR + V cenderung lebih tinggi untuk terjadinya demam rawat jalan selama hari ke 7 sampai 10, meskipun pengamatan ini bisa karena kebetulan saja, sebagai variasi dalam pengkodean dan diagnosis praktis di lokasi VSD yang bervariasi, perbedaan antara anak yang menerima MMR + V dibandingkan dengan menerima MMR saja, dan variabel perancu lain yang tidak terukur. KESIMPULAN Kami tidak menemukan bukti bahwa MMRV atau MMR + V berhubungan dengan peningkatan risiko kejang demam antara anak usia 4 sampai 6 tahun selama 6 minggu setelah vaksinasi. Bahkan jika vaksin menyebabkan semua kejang demam yang terjadi antara 7 sampai 10 hari setelah imunisasi, hanya akan ada 1 kejang demam untuk setiap 15.500 dosis MMRV atau 1 kejang demam untuk setiap 18.000 dosis MMRV + V yang diberikan.