Selbstorganisation von Calix[6]arenbausteinen zu

molekularen Kapseln in polaren Lösungsmitteln

Diplomarbeit
zur Erlangung des Grades eines Diplomchemikers

dem
Fachbereich Chemie der Philipps-Universität Marburg
vorgelegt von

Matthias Junkers

aus Leverkusen

Marburg/Lahn, 2002
Abgabedatum: 15.01.2002
Erstgutachter: Prof. Dr. Thomas Schrader
Zweitgutachter: Prof. Dr. Thomas Carell
MEINEN ELTERN
Die vorliegende Diplomarbeit wurde von Mai bis Dezember 2001 unter der Anleitung von
Prof. Dr. Thomas Schrader am Fachbereich Chemie der Philipps-Universität Marburg
angefertigt.

Ich danke Herrn Prof. Dr. Thomas Schrader für die spannende Aufgabenstellung und die stete,
hilfreiche Diskussionsbereitschaft.

Herrn Prof. Dr. Thomas Carell danke ich für die freundliche Übernahme des Zeitgutachtens.

Ohne Einzelpersonen hervorheben zu wollen gebührt mein Dank dem gesamten Arbeitskreis
Schrader für die anregende und angenehme, manchmal lebhafte Arbeitsatmosphäre, für
zahlreiche Hilfestellungen und neue Ideen.

Für seine besonderen Bemühungen zur Aufnahme von Massenspektren möchte ich Herrn Dr.
Uwe Linne danken.

Zudem sei all meinen Freunden gedankt, die mich in den letzten Jahren begleitet haben, auch
hier, ohne einzelne Namen anderen vorzuziehen.

Weit mehr als Dankbarkeit empfinde ich für meine Eltern Thesi und Günter. Ohne ihre
großartige Unterstützung und ihren Rückhalt wäre diese Arbeit niemals entstanden.
Inhalt

1 Einleitung

1.1 Die Natur als Vorbild 1

1.2 Calixarene 1
1.3 Stabile Konformationen von Calixarenen 2
1.4 Selbstorganisierte molekulare Kapseln aus Calix[4]arenen 4
1.5 Selbstorganisierte molekulare Kapseln aus Calix[6]arenen 5
1.6 Andere Ansätze zu wasserlöslichen Kapseln
1.6.1 Supramolekulare Strukturen mit Calix[4]arentetrasulfonaten 6
1.6.2 Resorcinarene 7

2 Theoretischer Teil

2.1 Aufgabenstellung 8
2.2 Synthese der Bausteine
2.2.1 Synthese des Grundgerüstes 11
2.2.2 Darstellung eines sechsfach positiv geladenen Bausteins 12
2.2.3 Darstellung von sechsfach negativ geladenen Bausteinen 12
2.2.4 Auf dem Wege zu Aniliniumcalix[6]arenen 14
2.2.5 Versuche zur Bromierung von Calix[6]arenen 15
2.3 Bindungsstudien 16
2.3.1 Bindungsstudien an Calix[6]arensulfonat 11 mit den Azakronen 12, 13 16
2.3.2 Bindungsstudien an Calix[6]arenphosphonat 9 mit der Azakrone 13 18
2.3.3 Bindungsstudien an anionischen mit kationischen Calix[6]arenen 20

3.1 Zusammenfassung 23

3.2 Ausblick 25
4 Experimenteller Teil

4.1 Allgemeine Angaben 28

4.2 Analytische Geräte und Methoden 28
4.3 NMR-Titrationen und JOB-Experimente 29
4.4 Kraftfeldrechnungen 29
4.5 Synthesen 30
4.6 Tabellen zu Titrationen und JOB-Experimenten 41

5 Anhang

5.1 Abkürzungsverzeichnis 44
5.2 Literaturverzeichnis 45
 Einleitung 1

1 Einleitung
1.1 Die Natur als Vorbild

In zahlreichen Beispielen nutzt die Natur die molekulare Erkennung zum selbstorganisierten
Aufbau von aktiven Komplexen. So setzt sich Hämoglobin, das Sauerstofftransportprotein der
Erythrozyten, aus zwei Paaren jeweils identischer Polypeptidstränge zu einer tetrameren Struktur
zusammen.1 Diese vier Untereinheiten werden durch nichtkovalente Kräfte zusammengehalten.
Im Inneren des Moleküls finden sich fast ausschließlich Aminosäuren mit unpolaren
Seitenketten, während polare Seitenketten an der Peripherie die Wasserlöslichkeit des Proteins
fördern.

Abb. 1: Tetramere Struktur des Hämoglobins und Lage der prosthetischen Gruppen2,3

Jede der vier ansonsten sehr kompakten Globineinheiten besitzt nahe der Oberfläche eine Tasche
mit einem Eisenporphyrin als prosthetischer Gruppe. Diese Hämgruppen werden durch je zwei
Histidine aus dem Polypetidstrang koordiniert, den einzigen polaren Aminosäuren im Inneren
des Moleküls. Dieser komplexe Aufbau ermöglicht die reversible Bindung von Sauerstoff an das
Eisen der Hämgruppen und seinen Transport durch den Blutkreislauf. Die Koordination durch
die Histidine moduliert die Substratspezifität des Proteins und reguliert die Bindungsstärke für
Sauerstoff.

1.2 Calixarene

Eine Aufgabe der bioorganischen Chemie ist es, die Bauprinzipien der Natur durch rationales
Design in kleineren synthetischen Strukturen nachzuahmen, sie dadurch besser zu verstehen und
 Einleitung 2

neue Anwendungen zu finden. Calixarene haben sich dabei in den vergangenen Jahren als
vielversprechende Grundgerüste zur Synthese von molekularen Kapseln und Containern
erwiesen.4 Sie entstehen aus der Kondensation von Formaldehyd mit p-Alkylphenolen unter
basischen Bedingungen. Schon in den 40er Jahren des vergangenen Jahrhunderts hat ZINKE von
solchen zyklischen, phenolischen Mehrkernverbindungen berichtet.5 Populär sind Calixarene
jedoch erst durch die bahnbrechenden Arbeiten von GUTSCHE in den 70er und frühen 80er
Jahren geworden.6 Seitdem sind Calix[4]-, Calix[6]- und Calix[8]arene durch kostengünstige
Eintopfreaktionen in relativ großen Mengen zugänglich.

OH
OH OH HO
OH OH HO
OH HO OH HO
OH OH HO
OH OH HO
OH

Abb. 2: p-tert-Butylcalix[4]aren, p-tert-Butylcalix[6]aren und p-tert-Butylcalix[8]aren

1.3 Stabile Konformationen von Calixarenen

Durch die Einführung sterisch anspruchsvoller Substituenten (R > Ethyl) an den phenolischen
Hydroxylgruppen im Calix[4]aren läßt sich die Konformation des Moleküls stabilisieren.7 Die an
einen Kelch erinnernde cone-Konformation kann isoliert werden.

Abb. 3: Vergleich der Cone- und Wing-Konformation von Calix[4]- und Calix[6]arenen
Eingezeichnet die von den verbrückenden Methylengruppen aufgespannten Ebenen8

Eine solche regelmäßige cone-Konformation findet man in Kristallstrukturen oder berechneten

stabilen Konformationen für Calix[6]arene nicht. Stattdessen ist in vielen Derivaten eine
geflügelte Konformation die günstigste.9 In Lösung findet in den größeren Calixarenen mit sechs
und mehr Monomerbausteinen im Zyklus rasche Ringinversion statt, erkennbar an einem
 Einleitung 3

einzigen, z.T. stark verbreiterten Singulettsignal für die Protonen der verbrückenden
Methylengruppen im Kernresonanzspektrum bei 20 °C. Dagegen werden in Calixarenen mit
stabiler Konformation die beiden Protonen einer Methylengruppe unterscheidbar und liefern
getrennte Signale. Selbst die vollständige Funktionalisierung mit sperrigen Gruppen am „upper“
oder „lower rim“ im Calix[6]aren läßt die Rotation der Arylringe noch zu.10
Dagegen kann durch Vermindern der Temperatur auf 235 K (-38 °C) sogar bei den
unsubstituierten Hydroxycalixarenen die Konformation in Bezug auf die NMR-Zeitskala
stabilisiert werden.11 Tetrahydroxycalix[4]aren zeigt bei 235 K das für die cone-Konformation
typische Aufspaltungsmuster im Kernresonanzspektrum. Bei Hexahydroxycalix[6]aren wird bei
235 K eine C2-symmetrische Konformation stabilisiert, bei der jeweils drei Signale für die
Hydroxylprotonen und drei Signalpaare für die Methylenprotonen beobachtet werden.
Die gleichmäßige Hexa-O-Alkylierung von Calix[6]arenen führt also nicht zur Stabilisierung einer
bestimmten Konformation. Beachtenswert ist daher, daß das alternierende Substitutionsmuster
eines 1,3,5-R1-2,4,6-R2-substituierten p-tert-Butylcalix[6]arens zur Stabilisierung einer abgeflachten
cone-Konformation bei Raumtemperatur in Lösung führt, wenn R1 eine kleine Methylgruppe und
R2 einen raumfüllenden Substituenten bezeichnet.12 Die kleinen Methylgruppen werden durch
Selbsteinschluß in die Schale gezogen und stabilisieren die cone-Konformation durch schwache
CH - π - Wechselwirkungen. Auch die kovalente Verknüpfung von mindestens drei der
phenolischen Hydroxylgruppen miteinander vermag die Konformation des Moleküls zu
stabilisieren. In einem ersten Beispiel sind mit zwei Phosphatgruppen jeweils drei
nebeneinanderliegende Hydroxylgruppen starr verknüpft.13 Auch die 1,3,5-Verbrückung der
Hydroxylgruppen am „lower rim“ mit einem C3-symmetrischen Linker ist möglich.14,15,16 Die
Kristallstruktur des jüngesten Beispiels dieser Art, eines p-tert-Butylcalix[6]arens mit einer Brücke
aus Triethanolamin, zeigt eine cone-Konformation.17

Sind die phenolischen Hydroxylgruppen des Calix[6]arens nicht geschützt, so findet man eine
Abhängigkeit der Kristallstruktur von dem bei der Kristallisation verwendeten Lösungsmittel.18
Kann das Lösungsmittel, z. B. Benzen, keine Wasserstoffbrücken zu den phenolischen
Hydroxylgruppen des Calix[6]arens ausbilden, so findet man eine verzerrte cone-Konformation,
in der alle sechs Hydroxylgruppen des Calix[6]arens intramolekular in einer zyklischen
Anordnung verbrückt sind. Kann ein kompetitives Lösungsmittel wie Aceton oder DMSO
dagegen diese intramolekularen Wasserstoffbrücken teilweise brechen, so nimmt das Calix[6]aren
eine 1,2,3-alternierende Konformation ein.19
 Einleitung 4

Abb 4.: Kristallstruktur von Calix[6]arenhexasulfonat und gezeichnete Lewis-Struktur von ATWOOD
mit 1,2,3-alternierender Konformation

Computergestützte Rechnungen mit dem MM3-Kraftfeld20 zeigen, daß für die verhältnismäßig
großen und flexiblen Calix[6]arene 90 verschiedene, ineinander überführbare stabile
Konformationen berücksichtigt werden müssen, während für Calix[4]arene nur insgesamt vier
existieren (die bereits beschriebene cone-Konformation, die beiden möglichen Konformationen
mit je zwei Arylringen nach oben bzw. unten zeigend und eine Konformation mit einem Arylring
nach oben und dreien nach unten). 21

1.4 Selbstorganisierte molekulare Kapseln aus Calix[4]arenen

Calix[4]arene in der cone-Konformation sind bereits optimal in Form einer nach unten
geöffneten Schale präorganisiert. Versieht man eine solche Schale nun oben mit einem
„klebrigen“ Rand, so lassen sich zwei solcher Schalen zu einer geschlossenen Kugel
zusammensetzen. Unabhängig voneinander haben diese Idee REBEK und BÖHMER mit
22
Calix[4]arenen verwirklicht, die sie am „upper rim“ mit Harnstoffgruppen funktionalisiert
haben.23,24 In unpolarer Lösung finden sich solche Calix[4]arene paarweise und bilden stabile
Kapseln, die über Wasserstoffbrücken zwischen den Harnstoffgruppen gehalten werden. Der
Einschluß von Gastmolekülen im Inneren derartiger Kapseln ist bereits gut untersucht.25,26
Um für physiologische Anwendungen wie z.B. den Transport eines Pharmakons im Organismus
interessant zu werden, müssen diese Kapseln jedoch auch in polaren Lösungsmitteln stabil sein.
Wasserstoffbrücken als entscheidende Kraft für den molekularen Aufbau sind in der Regel zu
schwach, weil sie in kompetitiven polaren Lösungsmitteln wie Methanol oder Wasser zu wenig
Bindungsenergie liefern können. Einen deutlich stärkeren Beitrag als Wasserstoffbrücken können
hier die elektrostatischen Anziehungskräfte zwischen geladenen Gruppen liefern. Beispiele für
Calix[4]arenkapseln aus je zwei unterschiedlichen, komplementären Calix[4]arenen, von denen
das eine am „upper rim“ vier positive und das andere vier negativ geladene Gruppen trägt, haben
in jüngster Zeit unsere Gruppe27 und die TIMMERMAN-Gruppe28 gezeigt.
 Einleitung 5

SO3Na

RHN NH2+Cl-

a) R = -CH2CH2CH3
b) R = -H
c) R = -CH(CH3)2 4
O
d) R = -(CH2)6CH3

Abb. 5: In Methanol lösliche bimolekulare Calix[4]arenkapsel von TIMMERMAN

In der in Wasser und Methanol stabilen Kapsel von TIMMERMAN bildet ein
Calix[4]arentetrasulfonat vier elektrostatische Kontakte zu den positiv geladenen
Amidiniumgruppen eines komplementären Calix[4]arens aus. Tragen die Amidiniumgruppen je
einen Propylrest, so wird bei Ausbildung der Kapsel im Kernresonanzspektrum eine deutliche
Hochfeldverschiebung der zugehörigen Signale beobachtet. Dies kann durch den Selbsteinschluß
einiger Propylgruppen in das unpolare Kapselinnere erklärt werden.

1.5 Selbstorganisierte molekulare Kapseln aus Calix[6]arenen

Die ersten beiden Beispiele für selbstorganisierte molekulare Kapseln aus Calix[6]arenen als
Grundgerüst sind kürzlich von POCHINI beschrieben worden. 29,30

Abb. 6: Bekannte dimere Calix[6]arenkapseln von POCHINI

 Einleitung 6

Bei beiden Kapseln handelt es sich um ein über Wasserstoffbrücken nichtkovalent verbundenes
Homodimer aus einem 1,3,5-trisubstituierten Calix[6]aren. Im einen Fall werden insgesamt sechs
Wasserstoffbrücken zwischen je drei alternierend am „upper rim“ der beiden Calix[6]arene
angeordneten Carboxylgruppen ausgebildet. Im zweiten Fall sind die Carboxylgruppen durch
Harnstoffgruppen ersetzt, die bis zu 12 Wasserstoffbrücken ausbilden können. Der gestapelten
Anordnung der Kapsel mit Carboxylgruppen stehen die reißverschlußartig ineinander greifenden
Harnstoffgruppen gegenüber. Wie bereits bei Calix[4]arenkapseln im vorigen Abschnitt erläutert,
sind die beiden hier gezeigten Kapseln nur in unpolaren Lösungsmitteln wie Chloroform stabil.

1.6 Andere Ansätze zu wasserlöslichen Kapseln

1.6.1 Supramolekulare Strukturen mit Calix[4]arentetrasulfonaten

Abb. 7: Kristallstruktur eines Komplexes aus einem Calix[4]arentetrasulfonat, Cyclam und Cr3+ von RASTON

In jüngster Zeit sind die wasserlöslichen Calix[4]arentetrasulfonate zur Kristallisation

supramolekularer Komplexe mit geeigneten organischen Kationen genutzt worden. Beispiele
hierfür sind Komplexe mit einem kationischen Porphyrinderivat31 oder der in saurem Milieu in
Doppelschichten kristallisierende Komplex aus einem Calix[4]arentetrasulfonat, Cyclam und
Chrom(III).32 Ein Cyclammolekül wird dabei mit zwei seiner positiven Ladungen in eine
Calix[4]arenschale zwischen die negativ geladenen Sulfonatgruppen gezogen und kann mit den
zwei verbleibenden positiven Ladungen ein weiteres Calix[4]arensulfonat binden. Zwei
Calix[4]arensulfonate bilden so eine molekulare Kapsel mit einem selbsteingeschlossenen Cyclam.
 Einleitung 7

1.6.2 Resorcinarene

Von der Struktur her eng verwandt mit Calixarenen sind die vom Resorcin abgeleiteten
Resorcinarene. Wie bei Calixarenen läßt sich ihr Grundgerüst in einer verhältnismäßig wenig
aufwendigen, einstufigen Synthese aufbauen. Die meisten Resorcinarene werden aus der
säurekatalysierten Kondensation von Resorcin mit aliphatischen oder aromatischen Aldehyden
gebildet.33

Abb. 8: links wasserlöslicher tiefer Cavitand, rechts Kristallstruktur einer dimeren Resorcinarenkapsel
(beide von REBEK)

Einführung von großen, planaren Substituenten an ein Calixaren oder Resorcinaren vergrößert
den von der Schale umschlossenen Hohlraum.34 RUDKEVICH und REBEK haben durch
Einführung von ionischen Gruppen an der Peripherie eines solchen tiefen Cavitanden eine nach
oben hin offene, wasserlösliche, monomere Kapsel hergestellt.35 Die Seitenwände dieser Kapsel
werden über Wasserstoffbrücken zwischen Amidgruppen zusammengehalten.

Weniger substituierte Resorcinarene mit mehreren freien Hydroxylgruppen können aus bis zu
50% Wasser enthaltenden Lösungsmittelgemischen als dimere und hexamere Kapseln
kristallisiert werden.36,37 Diese Kapseln gehören damit zu den wenigen Vertretern, die auch in
polaren, protischen Lösungsmitteln über Wasserstoffbrücken stabilisiert werden können.
 Theoretischer Teil 8

2 Theoretischer Teil
2.1 Aufgabenstellung

Ziel der vorliegenden Arbeit ist der selbstorganisierte Aufbau molekularer Kapseln aus
Calix[6]arenbausteinen durch multiple ionische Wechselwirkungen.
Vorarbeiten der Gruppe Schrader haben gezeigt, daß symmetrische Trisphosphonate mit
verschiedenen Trisammonium- oder Trisamidiniumverbindungen thermodynamisch hochstabile
kugelförmige Komplexe bilden. Die Bindungskonstanten Ka reichen bis zu 106 M-1 in Methanol
und liegen teilweise über 103 M-1 in Wasser. 38

O
O Me
P NH 3 N H
H N H
3 NBu 4 O H OMe H
3 Cl H
O P O
M eO O + O N H O
P H3N H O P OMe
O H
O MeO P
O P O NH 3
O Me

Abb. 9: Schematische Darstellung des selbstorganisierten Aufbaus des 1:1 – Komplexes aus einem
Trisphosphonat und einem Trisammoniumkation und gezeichnete Lewisstruktur der Gleichgewichtsreaktion

Die multiplen elektrostatischen Wechselwirkungen zwischen den gegensinnig geladenen Gruppen

bewirken im Sinne eines Selbstorganisationsprozesses die konformationelle Stabilisierung der
flexiblen einzelnen Bausteine des Komplexes. In den einzelnen Molekülen können die
funktionellen Gruppen an den Aromaten frei durch die vom Aromaten aufgespannte Ebene
rotieren. Bei der Komplexbildung greifen diese Arme getrieben von der Anziehung der
gegensinnigen Ladungen ineinander und bilden zusätzlich ein Netzwerk von Wasserstoffbrücken
aus. Die Beweglichkeit der Arme wird dabei stark eingeschränkt.
Damit liegt es nun nahe, die Komplexbindungsstärke durch weitere, nichtkovalente attraktive
Wechselwirkungen zu verstärken und größere Strukturen zu bilden. Komplexe der oben
gezeigten Art besitzen bereits eine kugelförmige Struktur. Größere Anordnungen sollten in der
Lage sein, Hohlräume für den Einschluß von Gästen auszubilden. Calix[6]arene könnten ein
geeignetes Grundgerüst für die Darstellung geeigneter Bausteine sein.
 Theoretischer Teil 9

Wie in der Einleitung bereits beschrieben sind Calix[6]arenderivate in Lösung äußerst flexibel.
Für die Bildung von Kapseln müßten zwei hochkomplementäre Calix[6]arenbausteine gegenseitig
in einem „induced fit“ - Mechanismus die Stabilisierung einer möglichst symmetrischen cone-
Konformation bewirken, damit der von den zwei Halbschalen umschlossene Raum maximal
wird. Dies könnte erreicht werden, indem man Calix[6]arengrundkörper am „upper rim“
vollständig mit ionischen Gruppen funktionalisiert.

H9C4 H9C4 H9C4 H9C4 H9C4

H9C4 H9C4 H9C4
CH C4H9 CH C4H9 O
O OO 4 9 OO O O OO 4 9 OO

H N H HN H H N H HN H
H H N N
H H H H N N
H H
H H H H H H H H
O O O O
O O O O O OO O O OR
OO O O
O O P RO P P P P OR
O OR P

OO O OO OO O OO
O n-Bu O n-Bu
n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu
n-Bu n-Bu n-Bu n-Bu
n-Bu n-Bu

Abb. 10: mögliche Beispiele für molekulare Kapseln aus komplementären Calix[6]arenbausteinen

Ein Calix[6]aren mit sechs positiven Ladungen könnte mit einem weiteren Calix[6]aren mit sechs
negativen Ladungen wechselwirken und schließlich eine Kapsel ausbilden. Besitzen die gewählten
funktionellen Gruppen zudem Wasserstoffbrückendonor- und akzeptoreigenschaften, würde die
Bindung zusätzlich verstärkt.
Bislang sind nur sehr wenige wasserlösliche Calix[6]arenderivate bekannt. Zunächst stellt sich
daher die Aufgabe, neue Synthesewege zu vollständig am „upper rim“ mit geeigneten ionischen
Gruppen funktionalisierten Calix[6]arenen zu entwickeln, bzw. bekannte Synthesewege
nachzuvollziehen und gegebenenfalls entsprechend anzupassen. Der Salzcharakter solcher
Verbindungen läßt generell eine gute Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln und Wasser erwarten.

Nach der Synthese geeigneter komplementärer Calix[6]arene sollen diese auf ihre
Bindungseigenschaften in Lösung untersucht werden. Kernresonanzspektren liefern Aufschluß
über konformationelle Stabilisierungen der einzelnen Bausteine. Mit NMR-Titrationen und
 Theoretischer Teil 10

massenspektroskopischen Studien kann die Komplexbildung untersucht werden. Zusätzlich

können einzelnen Calix[6]arenbausteinen andere geeignete komplementäre Bindungspartner
angeboten werden, um z. B. nicht einen kugelförmigen Komplex zu bilden, sondern eine
Halbkugel mit passendem „Deckel“.
Die Auswahl der Zielmoleküle und die Untersuchung der Komplexe soll durch
Kraftfeldrechnungen mit dem Computerprogramm MacroModel 7.2 unterstützt werden. Die
dreidimensionale Struktur der einzelnen Bausteine kann so visualisiert werden. Monte – Carlo -
Rechnungen können Hinweise auf stabile Konformationen und Komplexe geben.

Abb. 11: Modell einer molekularen Kapsel aus Calix[6]arenbausteinen, links frei,
rechts mit α-D-Glucose als Gast (Cerius2, molecular simulations, Molekülmechanikrechnung)

Sollten Calix[6]arenbausteine stabile Kapseln bilden, so muß schließlich untersucht werden, ob in

der gebildeten Kavität Gäste eingeschlossen werden können. Eine denkbare Anwendung für
solche Kapseln wäre dann in Zukunft der reversible Einschluß von pharmakologisch relevanten
Gästen und deren Transport zum Wirkort im Organismus oder die Verkapselung und nur
allmähliche Freigabe des Wirkstoffes. Im nichtmedizinischen Bereich könnte die Einkapselung
empfindliche Inhaltsstoffe vor Oxidation, Hydrolyse, Verdampfung oder anderen äußeren
Einflüssen schützen.
 Theoretischer Teil 11

2.2 Synthese der Bausteine

2.2.1 Synthese des Grundgerüstes

Wie in der Einleitung bereits geschildert kann ausgehend von Formaldehyd und Phenol durch
basische Kondensation mit Kaliumhydroxid in Xylol selektiv das p-tert-Butylcalix[6]aren 1
dargestellt werden.39 Die Dealkylierung der tert-Butylgruppe mit Aluminiumchlorid und Phenol
öffnet den „upper rim“, also den oberen Rand des Calixarens, für weitere Funktionalisierungen.
Anschließend können die phenolischen Hydroxylgruppen am „lower rim“ durch Umsetzung mit
Halogenalkanen wie Iodmethan oder n-Brombutan verethert werden.40

"upper rim"

+
O Xylol, ∆ AlCl3 DMF, ∆
H H 0.4 mol KOH Phenol RHal, NaH 6
6
6 OH OR
OH OH a) R = Methyl 90%
"lower rim" b) R = n-Butyl 60%
76% 1 80% 2 3a,b

Schema 1: Synthese der Calix[6]arengrundkörper 3a,b

Ausgezeichnete Vorläufermoleküle für die nachfolgende Synthese benzylischer Calixarenderivate

ergeben sich aus der Darstellung der Hexachloromethylcalix[6]arene 4a und 4b. Die von IKEDA
und SHINKAI an Calix[4]arenen gezeigte einfache Chlormethylierung mit Paraformaldehyd in
einer Säurelösung aus Dioxan, Essigsäure, Phosphorsäure und konzentrierter Salzsäure bleibt mit
homologen Calix[6]arenen ohne Umsatz. 41 Einen alternativen Weg haben 1989 UNGARO et al.
anhand der Synthese des (Hexachloromethyl)hexamethoxycalix[6]arens 4a aufgezeigt.42 Analog
gelingt auch die Darstellung des bisher noch nicht beschriebenen
Hexachloromethylhexabutoxycalix[6]arens 4b. Dazu werden Calixarene wie 3a oder 3b in
Gegenwart von Zinntetrachlorid als Lewissäure mit Chlormethylalkylethern umgesetzt. Als
Alkylether gleichermaßen geeignet sind Chlormethylmethyl-, ethyl, und-octylether, die alle mit
etwa 60% Ausbeute nach Umkristallisation umgesetzt werden können.

Cl

Alkyl-O-CH2Cl
SnCl4, CHCl3 a) R = Methyl
6 6
OR OR b) R = n-Butyl

3a,b 60% 4a,b

Schema 2: Chlormethylierung von Calix[6]arenen

 Theoretischer Teil 12

Der hohe Kaufpreis für die Chlormethylalkylether macht diesen Syntheseschritt allerdings zur
teuersten Reaktion, die in der vorliegenden Arbeit gezeigt wird. In einem zusätzlichen
Syntheseschritt kann daher Chlormethyloctylether auch durch Einleiten von Chlorwasserstoff in
eine Lösung aus Octanol und Paraformaldehyd in Chloroform selbst hergestellt und direkt ohne
weitere Aufreinigung für die Synthese eingesetzt werden.43 Allerdings fallen dabei Ausbeute und
Reinheit des erhaltenen Chlormethylcalix[6]arens geringer aus.
Das Hexachloromethylhexabutoxycalix[6]aren 4b ist in der vorliegenden Arbeit nicht mehr für
weitere Synthesen eingesetzt worden. Das Kernresonanzspektrum dieser Verbindung zeigt
extrem verbreiterte Signale, die die Charakterisierung nachfolgender Umsetzungen stark
erschweren. Die Butoxygruppen verlangsamen die Rotation der Aromaten durch den
Calixarenzyklus, können jedoch keine definierte Konformation stabilisieren.
Von Hexachloromethylhexamethoxycalix[6]aren 4a ausgehend sind dagegen der Azidbaustein 5,
das Pyrazoliumsalz 7 und das Phosphonat 9 hergestellt worden.

O O
OR OMe
N3 Cl P P -
OR O
Aceton, NaN3 POR3 H2O, Bu4N+OH-
Reflux, 7 Tage Reflux Reflux, 20 Tage
6 6 6
OMe OMe OMe 6
OMe
5 90% 4a 80% 8a,b 100% 9
a) R = Methyl
b) R = Ethyl
Pyrazol, NaOH
60%
Benzol, Bu4N+OH-
Reflux, 7 Tage

N H +
N
N
N

HCl, H2O
6
OMe 6
OMe
6 100% 7
Schema 3: Syntheserouten ausgehend von Hexachloromethylhexamethoxycalix[6]aren 4a

Für die Substitution der Chloratome im Calixaren 4a gegen Azidgruppen erhitzt man das
Calixaren sieben Tage mit einem Überschuß Natriumazid in Aceton unter Rückfluß und erhält in
quantitativer Ausbeute das Azidocalix[6]aren 5. Dies kann als Ausgangsverbindung zur Synthese
von benzylischen Ammoniumderivaten verwendet werden. Die effiziente Reduktion
verschiedenster Azide zu Aminen mit Iodtrimethylsilan haben Kamal, Rao und Laxman 1997
gezeigt.44 Bei der entsprechenden Reaktion des Calixarenazids 5 mit Iodtrimethylsilan läßt sich
 Theoretischer Teil 13

die Bildung des Amins neben Nebenprodukten im NMR-Spektrum beobachten. Isolierung und
Reinigung des Produktes gelingt auf diese Weise jedoch nicht. Das Produkt zerfällt noch auf der
Chromatographiesäule unter Bildung einer violetten Lösung. Ohne Aufreinigung läßt es sich
nach wenigen Tagen bei Raumtemperatur unter den Reaktionsprodukten nicht mehr nachweisen.

N3 NH2

(CH3)3SiI
Acetonitril, RT
Zerfall
6 6
OMe OMe

5 10

Schema 4: Reduktion des Hexaazidocalix[6]arens 5

Um dieses Problem zu umgehen könnte das instabile Amin direkt als Ammoniumchlorid
abgefangen werden. Bei der Reduktion des analogen Azidocalix[4]arens mit Wasserstoff auf
Palladium/Kohle in salzsaurer Lösung ist dies bereits gelungen.45 Allerdings ist hierbei bereits
eine lange Reaktionszeit von sieben Tagen notwendig gewesen, die für die größeren Calix[6]arene
noch länger zu erwarten ist. Daher ist dieser Weg für die vorliegende Arbeit noch nicht versucht
worden.

2.2.2 Darstellung eines sechsfach positiv geladenen Bausteins

Eine erfolgreiche Synthese eines sechsfach positiv geladenen Calix[6]arenbausteins besteht

dagegen in der Umsetzung des Chlormethylcalix[6]arens 4a mit Pyrazol in Benzol und 40%iger
Natronlauge mit Tetrabutylammoniumhydroxid als Phasentransferkatalysator nach der Methode
von STEEL.46 Das resultierende Calix[6]arenpyrazol 6 läßt sich in einem Überschuß Salzsäure
lösen und schließlich nach Verdampfen des Lösungsmittels als das Pyrazoliumsalz 7 isolieren.

2.2.3 Darstellung von sechsfach negativ geladenen Bausteinen

Ein negativ geladener Baustein läßt sich ebenfalls durch eine Michaelis-Arbuzow-Reaktion aus
dem Chlormethylcalix[6]aren 4a darstellen. Den so in wenigen Stunden verfügbaren
Diethylphosphonsäureester 8b haben WHITE et al. 1989 schon beschrieben.47 Die gezielte
Spaltung je einer Ethylesterbindung pro Phosphonsäuregruppe mit Lithiumbromid zu einem
sechsfach negativ geladenen Calixarenbaustein gelingt damit jedoch nicht. Daher ist eine
modifizierte Reaktionsführung zur Synthese des Dimethylesters 8a entwickelt worden, der
leichter zu spalten sein sollte. Auch der Dimethylester liefert bei der Spaltung mit Lithiumbromid
 Theoretischer Teil 14

allerdings stets mehrere, nicht trennbare Salze. Statt dessen verläuft die basische Esterspaltung
mit Tetrabutylammoniumhydroxid selektiv und quantitativ. Dabei ist eine lange Reaktionszeit
nötig. Nach sieben Tagen beobachtet man etwa 50% Umsatz und erst nach weiteren 13 Tagen ist
die Spaltung komplett zum Tetrabutylammoniumphosphonat 9 abgelaufen, welches sowohl in
polaren Lösungsmitteln wie Wasser oder Methanol als auch in unpolaren wie Chloroform löslich
ist.

Zum Vergleich ist die schon seit 1986 bekannte Synthese des Calix[6]arenhexasulfonats 11
nachvollzogen worden.48 Ausgehend von dem leicht verfügbaren Calix[6]aren 2 erhält man in
einer Eintopfreaktion einen weiteren, schon bekannten sechsfach negativ geladenen
Calixarenbaustein.

-
SO3

1) H2SO4 konz., ∆

OH
6 2) BaCO3, NaCO3 6
OH

2 75% 11
Schema 5: Synthese des Calix[6]arenhexasulfonats 11

2.2.4 Auf dem Wege zu Aniliniumcalix[6]arenen

Calix[4]arene lassen sich selbst unter extrem harschen Bedingungen mit rauchender Salpetersäure
und heißem Eisessig leicht in die Tetranitroverbindungen umsetzen.49 Diese wiederum können
mit Hydrazin und Raney-Nickel zu den Tetraaminocalix[4]arenen reduziert werden.50 Durch
einfache Protonierung erhält man daraus die Tetraaniliniumcalix[4]arensalze.

+
NO2 NH3

HNO3 H2NNH2 H+
Ra-Ni 4
4 4
OR OR OR

Schema 6: Syntheseweg zu Tetraaniliniumcalix[4]aren

Bei Calix[6]arenen gestaltet sich die Nitrierung jedoch deutlich schwieriger. Auch unter
Variierung der Reaktionsbedingungen erhält man sowohl für die Ipsonitrierung des p-tert-
Butylcalix[6]arens 1 sowie die Nitrierung des bereits dealkylierten Calix[6]arens 2 stets ein
Gemisch nicht weiter identifizierbarer Zerfallsprodukte, die vermutlich aus ungewünschten
Oxidationsreaktionen heraus entstehen. Einzig eine Methode von Shinkai führt zur Isolierung
 Theoretischer Teil 15

von Hexanitrocalix[6]aren.51 Dabei geht man vom Sulfonat 11 aus und wählt milde
Reaktionsbedingungen, bei denen die Temperatur stets unter 10 °C gehalten wird und nur
halbkonzentrierte Salpetersäure eingesetzt wird. Die Ausbeute bleibt dabei jedoch unter 10 %. Da
im Rahmen der vorliegenden Arbeit keine verbesserten Reaktionsbedingungen zur effizienten
Synthese einer ausreichenden Menge des Hexanitrocalix[6]arens gefunden werden konnten, ist
auf die weitere Reaktionsfolge verzichtet worden.

2.2.5 Versuche zur Bromierung von Calix[6]arenen

Calix[6]arene lassen sich nach einer Methode für Calix[4]arene am „upper rim“ bromieren.52

Br Br Br

NBS, RT, 24h a) R = Methyl

+ +
O 6 2 b) R = Ethyl
6 5 1 4
OR OR OR OR OR OR

Schema 7: Bromierung von Calix[6]arenen

FD-Massenspektren zeigen das gewünschte Hexabromcalix[6]aren als Hauptprodukt neben nicht

vollständig umgesetztem vier- und fünffach bromiertem Calix[6]aren. Im Kernresonanzspektrum
lassen sich die verschiedenen Reaktionsprodukte nicht voneinander unterscheiden.
Dünnschichtchromatographische Tests zeigen gleiches Laufverhalten für alle drei Derivate. Aus
zeitlichen Gründen ist eine Trennung der Derivate oder Optimierung der Synthese nicht mehr
möglich gewesen. Dieses Hexabromderivat wäre die direkte Vorstufe für das direkt mit dem
Aromaten verknüpfte Hexaphosphonat gewesen.
 Theoretischer Teil 16

2.3 Bindungsstudien

Aus den synthetischen Arbeiten stehen nun zwei sechsfach negativ geladene und ein sechsfach
positiv geladener Calix[6]arenbaustein zur Verfügung.

H +
O N
OMe
P - - N
SO3
O

6 6
6 OH OMe
OMe
9 11 7
Abb. 12: Synthetisierte am „upper rim“ vollständig mit geladenen Gruppen funktionalisierte Calix[6]arene

Zusätzlich stehen zwei weitere sechsfach positiv geladene Bausteine für Bindungsstudien zur
Verfügung. Die Hexaazakrone 12 ist käuflich. Eine weitere Hexaazakrone 13 mit zwei starren p-
Xylolspacern ist in unserer Gruppe hergestellt worden.

N NH HN
NH H HN
NH *6 HBr HN
*6 HCl
NH H HN NH HN
N

12 13
Abb. 13: Zwei sechsfach positiv geladene Hexaazakronen

2.3.1 Bindungsstudien an Calix[6]arenhexasulfonat 11 mit den Hexaazakronen 12 und 13

Das Calix[6]arenhexasulfonat 11 und die beiden Hexaazakronen 12 und 13 sind sehr gut in
Wasser löslich. Werden wäßrige Lösungen der Azakronen im Überschuß zu einer Lösung des
Sulfonats 11 gegeben, bilden sich Niederschläge. Auch durch Verwendung anderer Lösungsmittel
wie Methanol oder Dimethylsulfoxid und verschiedenste Michungsverhältnisse zwischen diesen
drei Lösungsmitteln können solche Niederschläge nicht unterdrückt oder wieder aufgelöst
werden. Nur Zugabe von Basen wie Natronlauge oder Natriumcarbonat, die die Azakronen in
die deprotonierte, ungeladene Form überführen, kann die Niederschläge auflösen. Wegen der
Niederschlagsbildung können die auftretenden Shifts in NMR-Titrationen nicht sinnvoll
ausgewertet werden, weil das Verhältnis der Komplexpartner in Lösung nicht der Einwaage
 Theoretischer Teil 17

entspricht. Die Shifts in den Kernresonanzspektren folgen nicht den erwarteten Titrationskurven.
Ein Job-Experiment der Azakrone 12 mit dem Calix[6]arenhexasulfonat 11 deutet auf einen 2:1
Komplex dieser beiden Komponenten hin. Ebenso findet man ein 2:1 – Verhältnis der beiden
Komponenten, wenn der gebildete Niederschlag des Komplexes mit einer Base wie z.B. K2CO3
vollständig aufgelöst wird und die Integrale der Signale im 1H-NMR-Spektrum verglichen
werden.
Ist in schwach basischer Lösung die Azakrone 12 teilweise deprotoniert, so kann bei der Titration
der Azakrone gegen das Sulfonat 11 bei einem Verhältnis von etwa 2:1 Azakrone zu Sulfonat die
Konformation des Sulfonates 11 in Lösung relativ zur NMR-Zeitskala fixiert werden.

HDO

Ar-H
Ar-CH2-Ar

HDO
Ar-H Ar-CH2-Ar

7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0

(ppm)

Abb. 14: unten NMR-Signale von freiem Calix[6]arenhexasulfonat 11 in Wasser und oben aufgespaltete
Signale für im Komplex konformationell fixiertes Sulfonat 11

Im Kernresonanzspektrum spaltet das Signal der aromatischen Protonen des

Calix[6]arensulfonats 11 in drei verschiedene Singulettsignale auf und das Signal der Protonen der
verbrückenden Methylengruppen erscheint in zwei Dubletts und einem Singulett. Dieses
Aufspaltungsmuster spricht für eine Konformation des Calix[6]arens mit einer C2-Achse und
einer Spiegelebene. Die in der Einleitung beschriebene 1,2,3-alternate-Konformation steht im
Einklang mit einer solchen Symmetrie. Eine analoge Beobachtung hat KAIFER 1998 für den 2:1-
Komplex eines einfach positiv geladenen Cobaltoceniummoleküls mit demselben
Calix[6]arensulfonat 11 getroffen, in dem das Sulfonat exakt dasselbe Aufspaltungsmuster im
Kernresonanzspektrum aufweist, allerdings erst bei einem 6:1 Überschuß des Cobaltoceniums.53
 Theoretischer Teil 18

Abb. 15: OPLS-AA minimierter 2:1 – Komplex aus der Azakrone 12 und dem Sulfonat 11

Durch Molecular Modeling kann die Struktur eines 2:1 Komplexes zwischen der Azakrone 12
und dem Calix[6]arensulfonat 11 verdeutlicht werden. Das Calixaren ist in der 1,2,3-alternate-
Konformation fixiert. Je eine Azakrone lagert sich von oben und unten an die Schalen an, die
von jeweils drei Aromaten geöffneten werden. Bereits bei neutralem pH-Wert sind die
Hydroxylgruppen des Calixarens teilweise deprotoniert. Das Calixaren liegt als Octaanion vor.
Die Ammoniumprotonen der Azakronen können daher leicht mehrere Wasserstoffbrücken zu
den Hydroxylgruppen im Inneren des Calixarens ausbilden sowie einige zu den weiter außen
liegenden Sulfonatgruppen. Ein Gasteinschluß scheint in einem solchen Komplex nicht mehr
möglich zu sein. Die beiden Azakronen füllen den Raum im Calixaren bereits vollständig aus.

2.3.2 Bindungsstudien an Calix[6]arenhexaphosphonat 9 mit Hexaazakrone 13

Wird in Wasser mit der Hexaazakrone 13 als Wirtverbindung das Phosphonat 9 als Gast
hinzutitriert, so zeigt sich im Kernresonanzspektrum eine Hochfeldverschiebungen der Signale
der Azakrone zwischen 0.12 ppm in den aromatischen Protonensignalen und 0.24 ppm in den
Methylengruppen am Aromaten.
 Theoretischer Teil 19

Titrationskurve 9 vs 13 Job-Plot 9 vs 13

0,30 0,14

0,25
0,12
0,20
∆δ [ppm]

0,10

∆δ [ppm]
0,15

0,10
0,08

0,05

0,06
0,00

0,04
0,0 5,0e-4 1,0e-3 1,5e-3 2,0e-3 2,5e-3 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

c [M] Molenbruch χ

Abb. 16: Titrationskurve und JOB-Plot für die Komplexbildung des Phosphonats 9 mit der Azakrone 13

Mit nichtlinearer Regression läßt sich aus den aufgenommenen Titrationskurven eine
Assoziationskonstante ka von 5x103 M-1 (± 70%) ermitteln. Ein JOB-Plot zeigt ein Maximum bei
einem Wirt-Gast-Verhältnis von 1:1.

Das Phosphonat 9 bildet also einen in Wasser stabilen 1:1 – Komplex mit der Azakrone 13.

Dabei werden leider in den NMR-Signalen des Calix[6]arens 9 zu keinem Zeitpunkt aufgespaltete
oder stark verbreiterte Signale beobachtet. Das Calix[6]aren 9 ist also auch im Komplex relativ
zur NMR-Zeitskala sehr beweglich. Die Azakrone 13 kann keine definierte Konformation des
Calix[6]arens 9 stabilisieren.

Aufschluß, wie der Komplex im zeitlichen Mittel aussehen könnte, liefert wieder das Molecular
Modeling.

Abb. 17: Seitenansicht und Aufsicht für den OPLS-AA minimierten 1:1 – Komplex aus dem Phosphonat 9
mit der Hexaazakrone 13
 Theoretischer Teil 20

Die Azakrone 13 wird in Kraftfeldrechnungen in die Calixarenschale hineingezogen und dabei

senkrecht gestellt. Das Calixaren umgreift die flache Azakrone und bildet mehrere
Wasserstoffbrücken zwischen den Ammoniumprotonen der Azakrone und den Phosphonaten
des Calixarens aus. Einer der Aromaten der Azakrone kommt im Inneren der Calixarenschale
über einem Arylring des Calixarens zum Liegen. Ein solches π-Stacking kann erklären, warum
gerade die NMR-Signale am Aromaten der Azakrone die deutlichsten Shifts aufweisen (0.12 ppm
direkt am Aromaten, 0.24 ppm in benzylischer Position).

Abb. 18: OPLS-AA minimierte Kapsel aus dem Phosphonat 9 mit einem Tetrabutylammoniumkation als Gast
und der Hexaazakrone 13 als Deckel

Zumindest nach Rechnungen kann auch ein stabiler ternärer Komplex zwischen dem
Phosphonat 9 und der Azakrone 13 sowie dem ohnehin als Gegenion zum Phosphonat 9 in
Lösung vorhandenen Tetrabutylammoniumkation formuliert werden. Dabei kann ein
Tetrabutylammoniumkation templatartig die Azakrone aus dem Inneren der Calixarenschale
fernhalten. Die Azakrone legt sich daher wie ein Deckel über die Schale mit Gast.
Experimentell läßt sich diese molekulare Kapsel jedoch nicht nachweisen. Weder wird sie in
hochaufgelösten ESI-massenspektroskopischen Untersuchungen gefunden noch zeigen die
NMR-Signale des Tetrabutylammoniumkations bei der Titration Hochfeldshifts..

2.3.3 Bindungsstudien an anionischen mit kationischen Calix[6]arenen

Das Pyrazoliumcalix[6]aren 7 trägt stark azide Protonen. Der pka-Wert von Pyrazol in Wasser
beträgt etwa 2.5. Wie Kernresonanzspektren zeigen, bewirkt bereits die Zugabe von Wasser als
Base in eine methanolische Lösung des Salzes eine teilweise Deprotonierung der
 Theoretischer Teil 21

Pyrazoliumgruppen. Die aromatischen Protonensignale in den Pyrazolringen shiften in Richtung

des freien Calix[6]arenpyrazols 6. Dies erschwert Bindungsstudien stark.
Das Calix[6]arenhexasulfonat 11 ist sehr gut in Wasser, aber schlecht in anderen Lösungsmitteln
löslich. Es kann allerdings in etwas Wasser gelöst und dann mit Methanol verdünnt werden, ohne
auszufallen. Titriert man eine solche methanolische Lösung mit 10% Wassergehalt zu einer
methanolischen Lösung des Pyrazoliumcalix[6]arens 7 mit gleichem Wassergehalt, so fällt das
Sulfonat bis zur Zugabe von etwa einem Äquivalent quantitativ aus und ist im
Kernresonanzspektrum nicht nachweisbar. Erhöhung des Wassergehalts auf 90% erzielt zwar
eine gute Löslichkeit der Komponenten, jedoch findet man dann durchweg die Signale für das
freie Pyrazol 6 ohne Shifts. Das Sulfonat 11 weist schwache Shifts um 0.03 ppm in den
aromatischen Protenensignalen auf, die sich aber nicht im Sinne einer Komplexbildung
interpretieren lassen.
Das Calix[6]arenphosphonat 9 ist im Vergleich zu dem Sulfonat 11 für Bindungsstudien besser
geeignet. Als Tetrabutylammoniumsalz ist es sowohl in polaren Lösungsmitteln wie Wasser oder
Methanol als auch in unpolaren wie Chloroform löslich und läßt dadurch eine breitere Variation
der Meßbedingungen zu. Tatsächlich findet man bei der Titration des Phosphonates 9 gegen das
Pyrazolium 7 in Methanol Shifts von bis zu 0.15 ppm für das Aromatensignal des Phosphonats 9
und bis zu 0.02 in den Signalen der Methylengruppen des Pyrazoliumringes. Trägt man die in
Methanol gemessenen chemischen Verschiebungen nun gegen die Konzentration auf, so erhält
man eine für Komplexbildungen ungewöhnliche Titrationskurve.

Titrationskurve 9 vs 7

0,06

0,05

0,04
∆δ [ppm]

0,03

0,02

0,01

0,00

0 1 2 3 4 5 6

Äq. Zugabe 9

Abb. 19: Titrationskurve für das Phosphonat 9 mit der Azakrone 13 in Methanol, verfolgt werden die chem.
Verschiebungen der Signale im Phophonat 9

Erwartet wird ein unmittelbarer Anstieg der Kurve, die sich dann einem Grenzwert annähert.
Stattdessen zeigt die Kurve mit einem zunächst nur flachen Anstieg eher sigmoidalen Verlauf.
 Theoretischer Teil 22

Berücksichtigt man weiterhin, daß zum Ende der Titration hin die chemischen Verschiebungen
der Signale im Pyrazolium zu den Werten des freien Pyrazols gewandert sind, so muß davon
ausgegangen werden, daß ein Protonentransfer vom Pyrazoliumcalix[6]aren auf das
Calix[6]arenphosphonat stattfindet und die beobachteten Shifts nicht einer Komplexbildung
zuzuschreiben sind.

Abb. 20: links Komplex aus Pyrazoliumcalix[6]aren 7 in blau mit Phosphonat 9 in rot, rechts symmetrische
Kapsel aus starr funktionalisierten Calix[6]arenbausteinen, einem Aniliniumcalix[6]aren in blau mit einem
Phosphonat in rot (Monte Carlo Rechnungen, OPLS-AA, 5000 Iterationen, Wasser)

Monte Carlo Rechnungen zeigen zudem, daß das Pyrazoliumcalix[6]aren 7 kein optimaler
Bindungspartner für die Bildung einer molekularen Kapsel ist. Die beweglichen großen
Pyrazolarme werden teilweise ins Innere der Kavität gezogen und können keine elektrostatischen
Kontakte zu den Phosphonatgruppen des Bindungspartners mehr ausbilden. Das Phosphonat 9
kann der symmetrischen cone-Konformation ausweichen und geht in eine günstigere
Konformation über, bei der zwei Phosphonatarme nach außen weggestreckt werden. Ein
starreres Grundgerüst ohne die benzylischen Methylengruppen der Calix[6]arene zeigt in
Rechnungen bessere Ergebnisse.
 Zusammenfassung und Ausblick 23

3.1 Zusammenfassung

Im Rahmen der vorliegenden Diplomarbeit wurden in zwei jeweils sechsstufigen

Synthesesequenzen zwei neue, gegensinnig geladene Calix[6]arenbausteine hergestellt, die in
polaren Lösungsmitteln wie Wasser und Methanol löslich sind. Das Calix[6]arenphosphonat 9
wurde am „upper rim“ des Calix[6]arengrundkörpers vollständig mit negativ geladenen
Phosphonatgruppen funktionalisiert. Als dazu komplementärer Baustein wurde das
Pyrazoliumcalix[6]aren 7 mit sechs kationischen Pyrazoliumgruppen entwickelt.

H +
O N
OMe
P - N
O

6 6
OMe OMe

9 7
Abb. 21: Zwei neue, gegensinnig geladene Calix[6]arenbausteine

Bindungsstudien dieser beiden komplementären Bausteine zeigten nicht die erwartete

Formierung einer selbstorganisierten, molekularen Kapsel, sondern einen Protonentransfer vom
Pyrazolium 7 hin zum Phosphonat 9.

N3
NH2 Br

6 6 6
OMe OMe OMe

Abb. 22: Neue Vorläufermoleküle zu geladenen Calix[6]arenbausteinen

Mit dem Azidocalix[6]aren 5 wurde ein Vorläufer zu einem alternativen positiv geladenen
Calix[6]arenbaustein dargestellt. In einer weiteren Stufe könnte hieraus ein
Ammoniumcalix[6]aren entwickelt werden.
Die Versuche zur Nitrierung und Bromierung von Calix[6]arenen zeigen mögliche Wege zu starr
verküpften Calix[6]arenbausteinen ohne benzylische Methylengruppen am „upper rim“ auf. Vor
allem die Experimente zur Nitrierung von Calix[6]arenen belegen, daß für Calix[4]arene etablierte
Synthesen nicht ohne weiteres auf Calix[6]arene übertragen werden können.
 Zusammenfassung und Ausblick 24

Das Phosphonat 9 bildet einen in Wasser stabilen 1:1 Komplex mit der komplementären,
sechsfach positiv geladenen Hexaazakrone 13 mit einer Assoziationskonstante Ka von 5x103 M-1.
Dabei bleibt das Calixaren auch im Komplex beweglich genug, um keine fixierte Konformation
im Kernresonanzspektrum zu zeigen.

Abb. 23: Seitenansicht und Aufsicht für den OPLS-AA minimierten 1:1 – Komplex aus dem Phosphonat 9
mit der Hexaazakrone 13

Mit der Hexaazakrone 12 und dem Calix[6]arensulfonat 11 konnte ein stabiler 2:1 Komplex
nachgewiesen werden, in dem die Konformation des Calix[6]arensulfonats eingefroren ist. Im
Kernresonanzspektrum des Calix[6]arens zeigen sich hier aufgespaltete Signale, die einer 1,2,3-
alternate-Konformation des Calix[6]arens zugeordnet werden können.

Abb. 24: OPLS-AA minimierter 2:1 – Komplex aus der Azakrone 12 und dem Sulfonat 11
 Zusammenfassung und Ausblick 25

3.2 Ausblick

Kationische Calix[6]arenbausteine wie das Pyrazoliumcalix[6]aren 7 haben aufgrund des niedrigen

pka-Wertes ein zu starkes Bestreben, Protonen abzugeben und in einen ungeladenen Zustand
überzugehen. Damit können sie keine stabilen Komplexe im Sinne des in dieser Arbeit
vorgestellten Konzeptes bilden. Durch Anpassung der entwickelten Synthese für das Pyrazolium
7 und Weiterführung der synthetischen Arbeiten, die bereits zum Hexaazidocalix[6]aren 5 geführt
haben, könnten zunächst ähnliche kationische Calix[6]arene mit Ammonium-, Amidinium- oder
Imidazoliumgruppen hergestellt werden. Doch auch hier bestünde die Gefahr zu azider
Protonen. Geht man davon aus, daß Wasserstoffbrückenbildung keinen entscheidenden Beitrag
zur Bildung von molekularen Calixarenkapseln im Sinne des in dieser Arbeit vorgestellten
Konzeptes beitragen, so könnten auch vollständig substituierte kationische Systeme verwendet
werden, die nicht zu Protonenübertragung fähig sind (s. Abb.).

+
N
+ N+ N N N+ N
+
N

6 6 6 6 6
OMe OMe OMe OMe OMe

Abb. 25: mögliche, alternative kationische Gruppen für die Funktionalisierung von Calixarenen

In einer solchen Reihe könnte auch der Einfluß der Position der positiven Ladung im
Heterocyclus auf die Komplexbildung studiert werden.

Ein weiteres Problem zur Bildung von molekularen Kapseln aus Calix[6]arenen ist die große
Flexibilität der Calix[6]arenbausteine. Die Kapselbildung solch großer Systeme ist entropisch
ungünstig. Dem System könnten sechs Torsions-Freiheitsgrade genommen werden, wenn eine
direkte Verknüpfung der funktionellen Gruppen an den Aromaten des Calixarens in para-
Position ohne die verbrückenden benzylischen Methylengruppen erreicht wird. Synthetisch
könnte ein derartiges Phosphonat durch Bromierung der Hexaalkoxycalix[6]arene 3a und 3b und
anschließender Phosphorylierung erzielt werden. Ein analoges Calix[4]arenphosphonat ist in
unserer Gruppe bereits hergestellt worden. Bei dem Calix[6]arenhexasulfonat 11 handelt es sich
bereits um einen am „upper rim“ starr verknüpften Calixarenbaustein. Hier müßten noch die
Hydroxylgruppen am „lower rim“ geschützt werden, die ansonsten im Calixaren eine 1,2,3-
 Zusammenfassung und Ausblick 26

alternate-Konformation begünstigen. Die Nitrierung des Hexahydroxycalix[6]arens 2 ist ein

Schlüsselschritt auf dem Weg zu einem komplementären, quartären Ammoniumbaustein. Für
diese Reaktion müssen noch weitere Versuche zur Optimierung der Reaktionsbedingungen
unternommen werden.
Aus Monte Carlo Rechnungen in Wasser kann eine symmetrische Kapsel aus solch starr
verknüpften Bausteinen als stabil angenommen werden. Mit flexibleren benzylischen Systemen
wird in Rechnungen stets ein Teil der Substituenten an der Peripherie des Calixarens in die
Kavität hineingezogen und andere möglichst weit nach außen gestreckt. Eine zunächst
vorgegebene symmetrische cone-Konformation wird deformiert, wodurch keine optimale
Orientierung der funktionellen Gruppen zur Ausbildung von multiplen elektrostatischen
Bindungen mehr vorliegt.

Abb. 26: Berechnete stabile Kapsel aus einem starr verknüpften Calix[6]arenphosphonat und einem
Aniliniumcalix[6]aren (MonteCarlo, 5000 Iterationen, OPLS-AA, Wasser)

Noch nicht näher untersucht ist weiterhin ein möglicher Templateffekt auf die Kapselbildung.
Ein geeignetes Gastmolekül könnte zunächst einen Komplex zu einer Halbschale eines
Calix[6]arenbausteins ausbilden und das Calixaren in Richtung einer cone-Konformation
drängen. Diese Vororganisation könnte schließlich die Bildung einer Kapsel mit einem
komplementären Calix[6]arenbaustein entscheidend begünstigen. Der zweite Baustein müßte sich
zur Ausbildung eines Komplexes mit der komplementären Calixarenschale kugelförmig um den
Gast falten. Dazu müßten weitere Modeling Studien durchgeführt werden und Komplexe aus
den einzelnen Halbschalen mit möglichen Gastmolekülen untersucht werden. Vergleichbare
Templateffekte sind für die Bildung von Carceranden beschrieben worden, in denen ein kleiner
 Zusammenfassung und Ausblick 27

Gast zwei sphärische Moleküle vororientiert und so erst die Kupplungsreaktion zum
geschlossenen Carceranden möglich macht.54

Ein sicherer Weg zur Erreichung einer besseren Präorganisation der Calix[6]arenbausteine
bestünde in der starren 1,3,5-Verknüpfung am „lower rim“ des Calixarens mit geeigneten
Spacern.14,15,16 Synthetisch erreicht man solche 1,3,5-verknüpften Calix[6]arene durch vorherige
Veretherung der Positionen 2, 4 und 6 mit Halogenalkanen nach gängigen Methoden.55
Anschließende Umsetzung mit einem C3-symmetrischen tripodalen Linker wie z.B.
Triethanolamin ergibt in 23 %iger Ausbeute ein fixiertes Calix[6]aren, das in der Kristallstruktur
eine cone-Konformation aufweist.

R1 CH2
OR
O N O
O O H2 C N CH2
= N N
R1 R1 , H2C CH2 , CH2
OR RO
O O

R1 = -CH2CH2OC(=O)CH2-

Abb. 27: Fixierung der cone-Konformation durch 1,3,5-Verknüpfung eines Calix[6]arens am „lower rim“ mit
geeignetem Spacer

Auf diese Weise verbrückt wären bereits drei Aromaten im Calix[6]arenbaustein fest in der cone-
Konformation fixiert und die Beweglichkeit der dazwischenliegenden Aromaten stark
eingeschränkt. Alle bereits erarbeiteten Synthesen zur Funktionalisierung des Calix[6]arens am
„upper rim“ sollten analog möglich sein.
 Experimenteller Teil 28

4 Experimenteller Teil

4.1 Allgemeine Angaben

Alle Reaktionen ausgenommen derjenigen mit Wasser als Lösungsmittel wurden unter
Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
Alle verwendeten Lösungsmittel wurden vor Gebrauch destilliert.
Dimethylformamid wurde vor der Destillation drei Tage über Magnesiumsulfat getrocknet und
schließlich über 4 Å-Molekularsieb gelagert bis zur Verwendung.
Käufliche Reagenzien wurden von den Firmen Sigma-Aldrich, Merck, Deutero und Acros bezogen
und ohne weitere Aufreinigung wie geliefert eingesetzt.

4.2 Analytische Geräte und Methoden

Kernresonanzspektren wurden bei Raumtemperatur an den Geräten AC-200, ARX-200 und

31
AMX-300 der Firma Bruker aufgenommen. C-NMR-Spektren wurden breitbandentkoppelt
gemessen. Chemische Verschiebungen werden angegeben als δ in ppm bezogen auf das Signal
von Tetramethylsilan als internem Standard bzw. dem Signal des Lösungsmittels (1H-NMR: TMS
δ = 0.00, HDO δ = 4.79, 13C-NMR: CDCl3 δ = 77.16). 56

Massenspektrometrische Analysen MAT 95S der Firma Finnigan

QSTAR PULSAR (für HRMS)
Angegeben ist m/z.
Elemantaranalysen Varian Elementar vario der Firma Elementar
Analysensysteme GmbH
Schmelzpunktbestimmung Mikroschmelztemperaturbestimmung auf dem
Heiztisch nach KOFFLER
Säulenchromatographie Merck Kieselgel 60 (230-400 Mesh ASTM)
Dünnschichtchromatographie Merck Kieselgel 60 F254 auf Alufolie
 Experimenteller Teil 29

4.3 Allgemeine Versuchsvorschrift zur Durchführung von NMR-Titrationen

und Job-Plot-Experimenten

4.3.1 NMR-Titrationen57
Eine definierte Menge der Wirtverbindung wird in 7.00 mL deuteriertem Lösungsmittel gelöst
und gleichmäßig auf 10 NMR-Röhrchen verteilt. Die Konzentration der Lösung sollte zwischen
10-4 und 10-3 Mol/L liegen. Von der Gastverbindung werden mindestens 0.61 mL einer
17.56 fach konzentrierteren Lösung erstellt. Von dieser Lösung titriert man je
0/10/20/.../60/80/120/200 µL zu den 10 Proben. Aus den Verschiebungen der
kernresonanzspektroskopisch gemessenen Signale kann mittels nichtlinearer Regression die
Assoziationskonstante für 1:1 - Komplexes berechnet werden.58 Die in dieser Arbeit vorgestellten
NMR-Titrationen sind am Bruker AMX 300 mit 256 Pulsen aufgenommen worden.

4.3.2 Job-Plot-Experimente
Bei dieser Methode von Job, die für die moderne Kernresonanzspektroskopie angepaßt worden
ist, wird die Gesamtkonzentration der beiden gelösten Bestandteile konstant gehalten. 59,60 In 9
äquidistanten Schritten variiert man den Anteil des einen Komplexbindungspartners zwischen 10
und 90 %. Die gemessenen Signalverschiebungen im Kernresonanzspektrum, multipliziert mit
dem jeweiligen Molenbruch, trägt man gegen den Molenbruch auf. Das Maximum der sich
ergebenden Kurve gibt die Komplexstöchiometrie an. Auch die JOB-Experimente sind am Bruker
AMX 300 mit 256 Pulsen erfolgt.

4.4 Kraftfeldrechnungen

Kraftfeldrechnungen wurden mit dem Programm MacroModel V7.261 der Firma Schroedinger
erstellt mit Hilfe der darin integrierten Kraftfelder OPLS-AA62, MM363 und AMBER64.
Minimierungen wurden zunächst für die Gasphase berechnet und anschließend nochmals für
Wasser optimiert. Monte Carlo Rechnungen wurden mit 5000-6000 Iterationsschritten
durchgeführt für die Gasphase und wäßrige Phase. Ausgangsstrukturen für Monte Carlo
Rechnungen wurden stets zuvor minimiert.
 Experimenteller Teil 30

4.5 Synthesen

5,11,17,23,29,35-Hexa-tert-butyl-37,38,39,40,41,42-hexahydroxycalix[6]aren 1

C66H84O6, M = 973.4 g/mol

OH
OH HO

OH HO
OH

p-tert-Butylcalix[6]aren 1 kann gemäß Literaturvorschriften hergestellt werden. 65

DC: RF (PE/CH2Cl2 1:1 v/v) = 0.66.

H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.25 (s, 54 H, -CH3), 3.87 (br s, 12 H, -CH2-), 7.14 (s, 12 H,
1

Ar-H), 10.52 (s, 6 H, -OH).

13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 31.5 ((CH3)3-C-), 33.0 ((CH3)3-C-), 34.0 (Ar-CH2-Ar), 126.2
(Ar), 127.0 (Ar), 144.3 (Ar), 147.3 (Ar-ipso).
Die gemessenen Spektren stimmen mit Literaturangaben überein.
MS (FD, CHCl3), m/z = 972.
 Experimenteller Teil 31

37,38,39,40,41,42-Hexahydroxycalix[6]aren 2

C42H36O6, M = 636.7 g/mol

OH
OH HO

OH HO
OH

5.00 g (5.14 mmol) p-tert-Butylcalix[6]aren werden in 90 mL Toluol suspendiert und unter

Schutzgasatmosphäre 3.86 g Phenol (41.0 mmol, 8 Äq.) sowie 5.83 g Aluminiumchlorid
(44.0 mmol, 8.5 Äq.) zugegeben. Die Suspension wird 72 h bei Raumtemperatur gerührt.
Versetzen mit 100 mL zweimolarer Salzsäure führt bereits zum Niederschlag eines kleinen Teils
leicht verunreinigten Produktes, das abfiltriert wird. Die organische Phase wird drei Mal mit
Wasser ausgeschüttelt und so weit wie möglich eingeengt. Nach Zugabe von 30 mL Methanol
fallen 2.44g (3.77 mmol, 73%) des Produktes als weißer Feststoff aus, der abfiltriert, mit
Methanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet wird.

DC: RF (PE/CH2Cl2 1:1) = 0.24.

H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.90 (s, 12 H, -CH2-), 6.82 (t, 3JH,H = 7.6 Hz, 6H, Ar-H), 7.14
1

(d, 3JH,H = 7.6 Hz, 12 H, Ar-H), 10.39 (s, 6 H, -OH). Das gemessene Spektrum stimmt mit
Literaturangaben überein.66
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 32.2 (Ar-CH2-Ar), 121.8 (Ar), 127.4 (Ar), 129.5 (Ar), 149.6 (Ar-
ipso).
 Experimenteller Teil 32

37,38,39,40,41,42-Hexamethylcalix[6]aren (3a)

37,38,39,40,41,42-Hexabutoxycalix[6]aren (3b)

C48H48O6, M = 720.9 g/mol

C66H84O6, M = 973.4 g/mol

OR
OR RO
a) R = Methyl
OR b) R = n-Butyl
RO

OR

3a,b

Die Alkylether 3a und 3b werden durch Umsetzung mit Iodmethan bzw. Brombutan dargestellt.
Für die Reaktion von 1.16 g (1.82 mmol) Hexahydroxycalix[6]aren werden 5.35 g NaH (60%ige
Suspension in Weißöl, 80.0 mmol, 44 Äq.) dreimal mit je 30 mL n-Hexan gewaschen und
daraufhin 90 mL trockenes DMF sowie das Calixaren zugegeben. Die Suspension wird unter
Rühren auf 70 °C erwärmt. Man tropft langsam 82.0 mmol (45 Äq.) des Halogenalkans zu und
rührt drei Stunden. Nach Abkühlen der Suspension gibt man ca. 3 mL Methanol zu, bis keine
Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Das Lösungsmittel wird so weit wie möglich
abkondensiert. Den zurückbleibenden gelben Feststoff nimmt man in 100 mL Wasser auf,
filtriert und wäscht mit 80 mL Methanol. Zwei- bis dreimalige Umkristallisation aus Aceton
ergibt das gewünschte Produkt als weißen Feststoff mit 90% Ausbeute für das
Hexamethoxycalix[6]aren 3a und 60% für das Hexabutoxycalix[6]aren 3b.

Hexamethoxycalix[6]aren 3a:
H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.18 (s, 18 H, -OCH3), 3.96 (s, 12 H, Ar-CH2-), 6.87 (t, 3JH,H =
1

7.5 Hz, 6 H, Ar-Hpara), 6.97 (d, 3JH,H = 7.6 Hz, 12 H, Ar-Hmeta). Das Spektrum stimmt mit
Literaturangaben überein. 67
 Experimenteller Teil 33

13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 30.2 (Ar-CH2-Ar), 60.1 (Ar-OCH3), 123.4 (Ar), 129.0 (Ar),
134.5 (Ar), 156.2 (Ar-ipso).
MS (FD, CH2Cl2), m/z = 720.7.

Hexabutoxycalix[6]aren 3b:
DC: RF (PE/CH2Cl2 1:1) = 0.34.
H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.83 (br s, 18 H, -CH2-CH3), 1.32 (br s, 24 H, -CH2-CH3 und -
1

CH2-CH2-CH3), 3.24 (br s, 12 H, -OCH2-), 3.92 (s, 12 H, Ar-CH2-), 6.80 (t, 3JH,H = 7.5 Hz, 6 H,
Ar-Hpara), 6.97 (br s, 12 H, Ar-Hmeta). Das Spektrum stimmt mit Literaturangaben überein. 68
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 14.2 (CH3CH2-), 19.4 (CH3CH2-), 30.3 (Ar-CH2-Ar), 32.4
(CH3CH2CH2-), 72.6 (-CH2-O-), 123.4 (Ar), 129.0 (Ar), 134.5 (Ar), 155.1 (Ar-ipso).
MS (FD, CH2Cl2), m/z = 974.

5,11,17,23,29,35-Hexachloromethyl-37,38,39,40,41,42-hexamethoxycalix[6]aren (4a)

5,11,17,23,29,35-Hexachloromethyl-37,38,39,40,41,42-hexabutoxycalix[6]aren (4b)

C54H54Cl6O6, M = 1011.7 g/mol

C72H90Cl6O6, M = 1264.2 g/mol

Cl

Cl OR Cl
OR RO

a) R = Methyl
OR RO b) R = n-Butyl
Cl
OR Cl

Cl

4a,b
 Experimenteller Teil 34

Die Hexachloromethylether 4a und 4b können nach demselben Protokoll hergestellt werden. Für
die Synthese von Hexachloromethylhexabutoxycalix[6]aren 4b werden zu einer Lösung von
500 mg Hexabutoxycalix[6]aren 3b (514 µmol) in 40 mL Chloroform bei 0 °C 6.24 g (35.0 mmol,
68 Äq.) Chlormethyloctylether zugegeben. Daraufhin tropft man langsam 1.56 mL SnCl4
(13.1 mmol, 25 Äq.) zu. Nach Entfernen des Eisbades läßt man eine Stunde bei Raumtemperatur
rühren. Die Reaktion wird durch Zugabe von Wasser beendet. Die abgetrennte organische Phase
wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer
so weit wie möglich eingeengt. Zugabe von n-Hexan führt zum Niederschlag eines weißen
Feststoffes, der zweimal aus Chloroform/Methanol umkristallisiert wird und so 350 mg
(278 µmol, 54 %) Hexachloromethylhexabutoxycalix[6]aren 4b erzielt. Für das
Hexachloromethylhexamethoxycalix[6]aren 4a kann die Ausbeute bis zu 90 % betragen.

Hexachloromethylhexamethoxycalix[6]aren 4a:
H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.68 (s, 18 H, -OCH3), 3.96 (s, 24 H, Ar-CH2-Ar und Ar-CH2-
1

Cl), 6.77 (s, 12 H, Ar-H).

13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 30.1 (Ar-CH2-Ar), 45.9 (Ar-CH2-Cl), 61.0 (CH3-O-), 129.3 (Ar-
meta), 133.3 (Ar-ortho), 134.3 (Ar-para), 156.2 (Ar-ipso).
Die gemessenen NMR-Spektren stimmen mit Literaturangaben überein.69
MS (FD, CH2Cl2), m/z = 1010 (M+), 976 (M – Cl)+.

Hexachloromethylhexabutoxycalix[6]aren 4b:
DC: RF (PE/CH2Cl2 1:1 v/v) = 0.61.
Smp.: 265 °C.
H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.98 (br s, 18 H, -CH2-CH3), 1.54 (br s, 12 H, -CH2-CH3), 1.88
1

(br s, 12 H, -CH2-CH2-CH3), 3.85 (br s, 24 H, -OCH2- und Ar-CH2-), 4.51 (br s, 12 H, -CH2-Cl),
6.91 (br s, 12 H, Ar-H).
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 14.0 (CH3CH2-), 19.4 (CH3CH2-), 31.4 (Ar-CH2-Ar), 32.6
(CH3CH2CH2-), 45.9 (Ar-CH2-Cl), 74.3 (-CH2-O-), 129.9 (Ar-meta), 133.4 (Ar-ortho), 135.1 (Ar-
para), 166.7 (Ar-ipso).
MS (FD, CH2Cl2), m/z: = 1263 (M+), 1228 (M – Cl)+.
 Experimenteller Teil 35

5,11,17,23,29,35-Hexaazidomethyl-37,38,39,40,41,42-hexamethoxycalix[6]aren 5

C54H54N18O6, M = 1051.1 g/mol

N3

N3 O N3
O O

O O
N3
O
N3

N3

150 mg (148 µmol) des Hexachloromethylmethoxycalix[6]arens 4a werden zusammen mit 1.50 g

Natriumazid (23.0 mmol, 156 Äq.) in 70 mL Aceton 7 Tage bei einer Badtemperatur von 90 °C
unter Rückfluß erhitzt. Nach dieser Reaktionszeit wird der weiße Niederschlag abfiltriert und mit
heißem Aceton gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden am Rotationsverdampfer
so weit wie möglich eingeengt und das zurückbleibende Rohprodukt säulenchromatographisch
(n-Hexan/Diethylether, 1:1 v/v) aufgereinigt. Man erhält 140 mg (133 µmol, 90 %)
Azidomethylcalix[6]aren 5 als farblosem Feststoff.

DC: RF (n-Hexan/Et2O, 1:1 v/v) = 0.26.

Smp.: 90 °C.
H-NMR (300 MHz, CHCl3): δ = 3.42 (s, 18 H, -OCH3), 3.90 und 3.97 (zwei s, 24 H, Ar-CH2-
1

und -CH2Cl), 6.82 (s, 12 H, Ar-H).

13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 30.1 (Ar-CH2-Ar), 54.0 (Ar-CH2Cl), 60.5 (-OCH3), 129.1 (Ar),
130.7 (Ar), 134.5 (Ar), 156.1 (Ar-ipso).
MS (FD, CH2Cl2), m/z = 1024 [M - N2]+, 996 [M – 2 N2]+, 969 [M – 3 N2]+, 940 [M – 4 N2]+.
EA ber. für C54H54N18O6: C 61.70, H 6.18, N 23.99, gef.: C 61.44, H 6.12, N 23.28.
 Experimenteller Teil 36

5,11,17,23,29,35-Hexa(1-pyrazolylmethyl)-37,38,39,40,41,42-hexamethoxycalix[6]aren 6

C72H72N12O6, 1201.4 g/mol

N
N

N
N O N
O O N

O O
N
O
N
N
N

N N

200 mg (198 µmol) Chlormethylmethoxycalix[6]aren 4a wird zusammen mit 360 mg (5.28 mmol,
26 Äq.) Pyrazol, 3.5 mL 40%iger wäßriger Natronlauge und 4 Tropfen
Tetrabutylammoniumhydroxidlösung (1 M in Wasser) in 20 mL Benzen 7 Tage unter Rückfluß
erhitzt. Das Produkt wird danach aus diesem Gemisch mit Dichlormethan extrahiert und die
organische Phase je 5 Mal mit Wasser und Natronlauge (1 M) gewaschen. Nach Verdampfen des
Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das Rohprodukt säulenchromatographisch
aufgereinigt (Chloroform/Aceton 1:1 v/v) und man erhält 170 mg (142 µmol, 72%)
Pyrazolylmethylmethoxycalix[6]aren 6.

DC: RF (EE/EtOH 1:1 v/v) = 0.56. Smp.: 106 °C.

H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 3.38 (s, 18 H, -OCH3), 3.88 (s, 12 H, Ar-CH2-Ar), 4.83 (s, 12
1

H, Ar-CH2-N), 6.19 (t, 3JH,H = 2 Hz, 6 H, -N-CH-CH-), 6.70 (s, 12 H, Ar-H), 7.17 (d, 3JH,H =2 Hz,
6 H, -N-CH-), 7.48 (dd, 3JH,H = 2 Hz, 4JH,H = 0.5 Hz, 6 H, -N-CH-).
H-NMR (300 MHz, d4-MeOH): δ = 3.34 (s, 18 H, -OCH3), 3.91 (s, 12 H, Ar-CH2-Ar), 4.93 (s,
1

12 H, -CH2-N), 6.24 (s, 6 H, -N-CH-CH-), 6.76 (s, 12 H, Ar-H), 7.39 (d, 3JH,H = 1.5 Hz, 6 H, -N-
CH-), 7.45 (d, 3JH,H = 1.5 Hz, 6 H, -N-CH-).
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 30.3 (Ar-CH2-Ar), 55.2 (Ar-CH2N-), 60.5 (-OCH3), 105.6 (-N-
CH2-CH2-), 128.6, 129.0, 131.8 (zwei Ar und -N-CH-), 134.4 (Ar), 139.3 (-N-CH-), 156.0 (Ar-
ipso).
MS (FD, CH2Cl2), m/z = 1200 (M+), 1223 (M + Na+)+.
EA ber. für C72H72N12O6: C 71.98, H 6.04, N 13.99, gef.: C 70.52, H 5.95, N 12.48.
 Experimenteller Teil 37

5,11,17,23,29,35-Hexa(1-pyrazolylmethyl)-37,38,39,40,41,42-
hexamethoxycalix[6]arenhexahydrochlorid 7

C72H78Cl6N12O6, 1417 g/mol

H
N
N

H
N N
O N
O O N
H
O O
O
H
N
N N H
N
H
N N

100 mg (71.0 µmol) des Pyrazolylcalixarens 6 werden in einem Überschuß wäßriger 2 M Salzsäure
etwa eine Stunde gerührt, bis sich das Pyrazolylcalixaren vollständig gelöst hat. Anschließend
kann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und das Produkt im Hochvakuum
getrocknet werden.

Smp.: 124 °C.

H-NMR (300 MHz, d4-MeOH): δ = 3.34 (s, 18 H, -OCH3), 3.94 (s, 12 H, Ar-CH2-Ar), 5.21 (s,
1

12 H, -CH2-N), 6.53 (s, 6 H, -N-CH-CH-), 6.90 (s, 12 H, Ar-H), 7.88 (s, 12 H, -N-CH-).
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 31.2 (Ar-CH2-Ar), 55.8 (Ar-CH2N-), 61.2 (-OCH3), 108.4 (-N-
CH2-CH2-), 130.0 (-N-CH2-CH2-), 130.2 (Ar), 131.6 (Ar), 136.2 (-N-CH-).
MS (FD, MeOH), m/z: = 1265 (M – 5 HCl + Na+)+, 1241 (M –5 HCl)+, 1202 (M – 6 Cl- - 5
H+)+.
 Experimenteller Teil 38

37,38,39,40,41,42-Hexamethoxy-5,11,17,23,29,35-
hexa(dimethoxyphosphorylmethyl)calix[6]aren (8a)

37,38,39,40,41,42-Hexamethoxy-5,11,17,23,29,35-
hexa(diethoxyphosphorylmethyl)calix[6]aren (8b)

1452.5 g/mol
1621.6 g/mol

OR
O
P
RO

OR
O
RO
P O P OR
O O RO
O
a) R = Methyl
OR O O b) R = Ethyl
O OR OR
P
O
P O
OR

OR
P O
RO

(8a,b)

300 mg (297 µmol) des Hexachloromethylmethoxycalix[6]arens 4a werden in 35 mL

Trimethylphosphit 7 Tage im Ölbad bei 140 °C unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird
abkondensiert. Der im Hochvakuum getrocknete Rückstand wird in wenig (etwa 3 mL) heißem
Methanol gelöst. Durch Zugabe von 50 mL Wasser fällt das Produkt nach 48 h bei 4 °C aus. Falls
notwendig erfolgt eine säulenchromatographische Aufreinigung (Dichlormethan/Methanol 10:1
v/v). Dabei werden 210 mg (160 mmol, 53 %) Dimethylphosphonsäureester 8a erhalten.
Der Diethylphosphonsäureester 8b kann analog hergestellt werden durch Verwendung von
Triethylphosphit. In diesem Fall reicht eine Reaktionszeit von 5 Stunden aus.
 Experimenteller Teil 39

Phosphonsäuredimethylester 8a
DC: RF (CH2Cl2/MeOH 10:1 v/v) = 0.13. Smp.: 104 °C.
H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 2.84 (d, 2JH,P = 21.2 Hz, 12 H, Ar-CH2-P), 3.36 (s, 18 H,
1

OCH3), 3.58 (d, 3JH,P = 10.9 Hz, 36 H, -POCH3), 3.89 (s, 12 H, Ar-CH2-Ar), 6.82 (s, 12 H, Ar-H).
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 30.3 (Ar-CH2-Ar), 31.8 (d, 1JC,P = 137.0 Hz, Ar-CH2-P), 52.7 (d,
2
JC,P = 6.7 Hz, POCH3), 60.3 (ROCH3), 126.2 (d, 2JC,P = 9.5 Hz, Ar-para), 130.2 (d, 3JC,P = 6.2 Hz,
Ar-meta), 134.3 (d, 4JC,P = 3.4 Hz, Ar-ortho), 155.3 (Ar-ipso).
31
P-NMR (81 MHz, CDCl3): δ = 29.73 (s).
MS (FD, MeOH), m/z: = 1454 g/mol (M+), 1476 (M + Na+)+.
EA ber. für C66H90O24P6: C 54.55, H 6.24, gef.: C 52.99, H 6.11.

Phosphonsäurediethylester 8b
H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.21 (t, 3JH,H = 7.1 Hz, 36 H, -POCH2CH3), 2.74 (d, 2JH,P =
1

20.5 Hz, 12 H, Ar-CH2-P), 3.45 (s, 18 H, -O-CH3), 3.91 (s, 12 H, Ar-CH2-Ar), 3.94-3.98 (m, 24
H, POCH2CH3), 6.79 (s, 12 H, Ar-H).
13
C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 15.8 (POCH2CH3), 30.0 (Ar-CH2-Ar), 32.5 (d, 1JC,P = 128.6 Hz,
Ar-CH2-P), 60.2 (ROCH3), 61.6 (d, 2JC,P = 6.7 Hz, POCH2CH3), 126.3 (d, 2JC,P = 9.0 Hz, Ar-para),
130.1 (Ar-meta), 133.9 (Ar-ortho), 155.0 (Ar-ipso).
31
P-NMR (81 MHz, CDCl3): δ = 27.44 (s).
Die NMR-Daten stimmen mit der Literatur überein.70
MS (FD, MeOH), m/z = 1621 (M+).
 Experimenteller Teil 40

37,38,39,40,41,42-Hexamethoxy-5,11,17,23,29,35-
hexa(dimethoxyphosphoryl)methylcalix[6]arentetrabutylammoniumsalz 9

2817.8 g/mol

O O
P
O

O O
O O
P O P
O O O O
O O O O
O P O
O
P
O
O

O
P O
O

(9)

Zu 54 mg (37 µmol) des Dimethoxyphosphorylmethylcalix[6]arens 8a in 75 mL Wasser werden

225 µL (225 µmol, 6 Äq.) einer einmolaren wäßrigen Tetrabutylammoniumhydroxidlösung
gegeben. Die Lösung wird 20 Tage unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
unter vermindertem Druck und Trocknen im Hochvakuum erhält man in quantitativer Ausbeute
das Calixarenphosphonat 9 als hygroskopischen, farblosen Feststoff.

Smp.: 210 °C, Zers. >250 °C.

H-NMR (300 MHz, D2O): δ = 2.82 (d, 2JH,P = 20.2 Hz, 12H, Ar-CH2-P), 3.13 (s, 18H, -OCH3),
1

3.40 (d, J, 15H, (d, 3JH,P = 10.3 Hz, 18 H, -POCH3), 3.90 (s, 12 H, Ar-CH2-Ar), 6.93 (s, 12 H,
Ar-H).
13
C-NMR (75 MHz, D2O): δ = 30.7 (Ar-CH2-Ar), 33.4 (d, 1JC,P = 127.5 Hz, Ar-CH2-P), 52.2 (d,
2
JC,P = 6.2 Hz, POCH3), 60.6 (ROCH3), 130.8 (Ar), 130.9 (Ar), 134.5 (Ar), 154.3 (Ar-ipso).
31
P-NMR (81 MHz, D2O): δ = 26.71 (s).
HRMS (ESI negativ, MeOH/H2O), m/z: = 1366.2976 (M + 4H+)2-, 1607.5826 (M + 3H+ +
Bu4N+)2-, 1849.8646 (M + 2H+ + 2 Bu4N+)2-, 2091.1340 (M + H+ + 3 Bu4N+)+,
berechnet: M6- = 1362.28 g/mol.
 Experimenteller Teil 41

4.6 Tabellen

Titration Calix[6]arenphosphonat 9 vs. Azakrone 13

Wirtlösung: 3.83 mg 9 in 7.0 mL D2O, Gastlösung: 3.11 mg 13 in 1.04 mL D2O.

Probe Wirtlösung Gastlösung δ (Ar-H) δ (ArCH2-) δ (POCH3) δ (CH2-P)

µL µL ppm ppm ppm ppm
1 700 0 6,9275 3,9124 3,4394 2,8658
2 700 10 6,9054 3,9113 3,4595 2,8161
3 700 20 6,8689 3,9102 3,4151 2,7431
4 700 30 6,8325 3,9080 3,4018 2,6735
5 700 40 6,8678 3,9202 3,4051 2,6856
6 700 50 6,9187 3,9290 3,4184 2,7232
7 700 60 6,9684 3,9467 3,4617 2,7652
8 700 80 7,0469 3,9434 3,4505 2,8315
9 700 120 7,0646 3,9644 3,4527 2,8415

Titration Azakrone vs. 13 Calix[6]arenphosphonat 9

Wirtlösung: 3.79 mg 13 in 7.0 mL D2O, Gastlösung: 19.77 mg 9 in 662 µL D2O.

Probe Wirtlösung Gastlösung δ (Ar-H) δ (Ar-CH2-)

µL µL ppm ppm
1 700 0 7,4448 4,2705
2 700 10 7,4271 4,2506
3 700 20 7,3895 4,2053
4 700 30 7,3718 4,1335
5 700 40 7,3773 4,1003
6 700 50 7,3718 4,0683
7 700 60 7,3707 4,0661
8 700 80 7,3652 4,0539
9 700 120 7,3541 4,0252
 Experimenteller Teil 42

Titration Pyrazoliumcalix[6]aren 7 vs. Calix[6]arenphosphonat 9

Wirtlösung: 1.86 mg 7 in 7.22 mL d4-MeOH, Gastlösung: 20.09 mg 9 in 2.164 mL d4MeOH.

Probe Wirtlösung Gastlösung δ (Pyrazol-H1) δ (Pyrazol-H2) δ (Ar-H in 9)

µL µL ppm ppm ppm
1 720 0 7,4982 6,2692
2 720 10 7,4977 6,2692 6,8241
3 720 20 7,4618 6,2416 6,8274
4 720 30 7,4452 6,2328 6,8915
5 720 40 7,4496 6,2328 6,9324
6 720 50 7,4430 6,2316 6,9445
7 720 60 7,4474 6,2316 6,9556
8 720 80 7,4496 6,2316 6,9722
9 720 120 7,4474 6,2305 6,9788
10 720 200 7,4463 6,2294 6,9788

JOB-Experiment Pyrazoliumcalix[6]aren 7 vs. Calix[6]arensulfonat 11

Wirtlösung: 1.88 mg 11 in 7.0 mL d4-MeOH/H2O, 10:1 (v/v), Gastlösung: 2.89 mg 7 in 695 µL

d4-MeOH/H2O, 10:1 (v/v).

Anteil 11 δ (Ar-H in δ (Ar-H in

[%] δ (NCH-1) δ (NCH-2) 7) δ (NCCH) 11)
ppm ppm ppm ppm ppm
10 7,4668 7,4038 6,7650 6,2510 -
20 7,4977 7,4447 6,7771 6,2687 -
30 7,5176 .- 6,8047 6,2820 7,5176
40 7,5309 .- 6,8103 6,2764 7,5309
50 7,4988 7,4712 6,7970 6,2632 7,5563
60 7,4740 7,4303 6,7815 6,2544 7,5718
70 7,4657 7,4060 6,7738 6,2466 7,5762
80 7,4585 7,3883 6,7683 6,2433 7,5806
90 7,4585 7,3861 6,7694 6,2433 7,5861
100 7,4596 7,3795 6,7705 6,2444 7,5950
 Experimenteller Teil 43

JOB-Experiment an Calix[6]arensulfonat 11 mit Azakrone 12

Lösung A: 3.9 mg 11 in 4510 µL D2O, Lösung B: 1.2 mg 12 in 3700 µL D2O

Anteil 11 [%] δ (CH2N in 12) δ (Ar-CH2 in 11) δ (Ar-H in 11)

ppm ppm ppm
0 3.249 - -
10 3.157 - -
20 3.133 - -
30 2.349 4.094 7.665
40 2.326 4.080 7.624
50 2.318 4.048 7.572
60 2.284 3.998 7.547
70 2.261 3.991 7.553
80 2.171 3.973 7.550
90 2.113 3.966 7.527
100 3.981 7.533
 Anhang 44

5 Anhang

5.1 Abkürzungsverzeichnis

Äq. Äquivalente
Ar Aromat
ber. berechnet
br s Breites Singulett
d Dublett
DC Dünnschichtchromatographie
EA Elementaranalyse
ESI Elektronensprayionisation
FD Felddesorption
gef. gefunden
HRMS Hochaufgelöste (high resolution) Massenpektrometrie
ka Assoziationskonstante
m Multiplett
MeOH Methanol
MS Massenspektrometrie
NMR Nuclear Magnetic Resonance
PE Petrolether (Siedebereich 60-90 °C)
ppm Parts per million
RF ratio of fronts
RT Raumtemperatur
s Singulett
Smp. Schmelzpunkt
t Triplett
TMS Tetramethylsilan
v/v Volumenverhältnis
Zers. Zersetzung
 Anhang 45

5.2 Literaturverzeichnis

1
M. F. Perutz, Scientific American 1978, 239, 6.
2
J. Tame, B. Vallone, Brookhaven Protein Datenbank Struktur 1A3N, 1997.
3
Struktur als mitgeliefertes Beispiel in Accelrys ViewerLite 4.2
4
Die Bezeichnug „Calixarene“ wurde von Gutsche geprägt nach lat. calix crater: Kelch.
Umfassende Darstellungen der Calixarenchemie finden sich in: a) C.D. Gutsche, Calixarenes, The
Royal Society of Chemistry, Cambridge, England 1989, b) V. Böhmer, Angew. Chem. 1995, 107,
785-818, c) C.D. Gutsche, Calixarenes revisited, The Royal Society of Chemistry, Cambridge,
England 1998.
5
A. Zinke, E. Ziegler, Ber. 1941, 74B, 1729.
6
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11
T. Harada, S. Shinkai, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1995, 2231-2242.
12
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N. L. Allinger, Y. H. Yuh, J.-H. Lii, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8551, 8566, 8576.
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T. Harada, S. Shinkai, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1995, 2231-2242.
 Anhang 46

22
Die Seite eines Calixarens mit den phenolischen Sauerstoffatomen bezeichnet man als „lower
rim“, die gegenüberliegende Seite als „upper rim“.
23
O. Mogck, V. Böhmer, W. Vogt, Tetrahedron 1996, 52, 8489.
24
K. D. Shimizu, J. Jr. Rebek, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 12403.
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J. Jr. Rebek, Chem. Comm. 2000, 637-643.
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a)T. Schrader, R. Zadmard, T. Grawe, Poster presentation, GDCh-Tagung Würzburg, 2001.
b) Thomas Grawe, Dissertationsschrift 2001.
28
F. Corbellini, P. Timmerman, D. N. Reinhoudt, Poster presentation, Eur. Symp. on Org. Chem.,
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29
A. Arduini, L. Domiani, L. Ogliosi, A. Pochini, A. Secchi, R. Ungano, J. Org. Chem. 1997, 62,
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30
J. J. González, R. Ferdani, E. Alberini, J. M. Blasco, A. Arduini, A. Pochini, P. Prados, J. de
Mendoza, Chem. Eur. J. 2000, 6, 73-80.
31
L. D. Costanzo, S. Geremia, L. Randaccio, R. Purrello, R. Laceri, D. Sciotto, F. G. Gulino, V.
Pavone, Angew. Chem. 2001, 113, 4375-4377.
32
M. J. Hardie, C. L. Raston, J. Chem. Soc. Dalton Trans. 2000, 2483-2492.
33
Einen guten Überblick über Synthese, Eigenschaften und Funktionalisierung von Resorcin-
arenen gibt: P. Timmerman, W. Verboom, D. N. Reinhoudt, Tetrahedron 1996, 52, 2663-2704.
34
D. M. Rudkevich, J. Jr. Rebek, Eur. J. Org. Chem. 1999, 1991-2005.
35
D. M. Rudkevich, J. Jr. Rebek, J. Chem. Soc. Dalton Trans. 2000, 2483-2492.
36
A. Shivanyhuk, J. Jr. Rebek, Chem. Comm. 2001, 2374-2375.
37
J. L. Atwood, L. J. Barbour, A. Jerga, Chem. Comm. 2001, 2376-2377.
38
T. Grawe, T. Schrader, M. Gurrath, A. Kraft, F. Osterod, Org. Let. 2000, 2, 29-32.
39
C. D. Gutsche, B. Dhawan, M. Leonis, D. Stewart, Org. Synth. 1990, 68, 238.242.
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H. M. Chawla, K. Srinivas, Indian J. of Chem. 1993, 32B, 1162-1164.
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44
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45
Thomas Grawe, persönliche Mitteilungen
46
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 Anhang 47

47
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48
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49
D. N. Reinhoudt et al., Chem. Eur. J. 1998, 4, 1225-1234.
50
A. Arduini, V. Böhmer, A. Pochini, F. Ugozzoli et al., Chem. Eur. J. 2000, 6, 2135-2144
51
S. Shinkai, K. Araki, T. Tsubaki, T. Arimura, O. Manabe, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1987,
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C. D. Gutsche, P. F. Pagoria, J. Org. Chem. 1985, 50, 5795-5802.
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H. E. Gottlieb, V. Kotlyar, A. Nudelman, J. Org. Chem. 1997, 62, 7512-7515.
57
L. Fielding, Tetrahedron 2000, 56, 6151-6170.
58
Wir danken Prof. Schneider für sein Programm zur Auswertung von 1:1-Komplexen.
59
P. Job, Compt. Rend. 1925, 180, 928.
60
M. T. Blanda, J. H. Horner, M. Newcomb, J. Org. Chem. 1989, 54, 4626.
61
MacroModel V7.0: F. Mohamadi, N. G. J. Richards, W. C. Guida, R. Liskamp, M. Lipton, C.
Caulfield, G. Chang, T. Hendrickson, W. C. Still, J. Comp. Chem. 1990, 11, 440.
62
W. L. Jorgensen, J. Tirado-Rives, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1657-1666.
63
J. P. Bowen, N. L. Allinger, Comp. Chem. 1991, 3, 81-97.
64
S. J. Weiner, P. A. Kollman, D. A. Case, J. Comp. Chem. 1986, 7, 230-252.
65
C. D. Gutsche, B. Dhawan, M. Leonis, D. Stewart, Org. Synth. 1990, 68, 238-242.
66
C.D. Gutsche, L. J. Bauer, J. Lorenz, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 6052-6059.
67
C. D. Gutsche, L.-G. Lin, Tetrahedron 1986, 42, 1633-1640.
68
M. Markowitz, V. Janout, D. G. Castner, S. L. Regen, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 8192-8200.
69
M. Almi, A. Arduini, A. Casnati, A. Pochini, R. Ungaro, Tetrahedron 1989, 2177-2182.
70
J. M. Harrowfield, M. Mocerino, B. J. Peachey, B. W. Skelton, A. H. White, J.Chem. Soc. Dalton
Trans. 1996, 1687-1699.