Prefa

Incursiunea mea n domeniu a nceput n 1994 prin participarea la un curs inut de doi colegi din Lyon dintre care, profesorul Pierre Duhaut mi-a rmas mentor i bun prieten fcnd parte din Reeaua Internaional de Epidemiologie Clinic Francofon. Au urmat o Diplom Universitar de Epidemiologie clinic de un an la Universitatea Claude Bernard din Lyon (1995-1996), i cursurile de var (din nou, epidemiologie clinic) la Universitatea Erasmus din Rotterdam. Dup care nu a mai fost dect studiu individual dintr-un raft ntreg de cri de epidemiologie clinic, statistic i medicin bazat pe dovezi, la care se adaug articole de specialitate sau pur i simplu articole medicale i, de ce nu, ntlnirile de fiecare zi cu reprezentanii firmelor farmaceutice. Cartea de fa se bazeaz pe articolele lunare pe care le-am scris timp de trei ani n revista Stetoscop (le mulumesc tuturor celor de acolo, dac n-ar fi existat ei, nu tiu cnd a fi scris-o!), la care se adaug cteva articole scrise pentru Revista de Cardiologie. n acelai timp, ea este sinteza cunotinelor de medicin bazat pe dovezi acumulate de-a lungul cursurilor predate (epidemiologie clinic iniial n colaborare cu RECIF, apoi curs postuniversitar de o sptmn n fiecare noiembrie; epidemiologie clinic pentru doctoranzi modulul de metodologia cercetrii din cadrul colii doctorale; de doar cteva sptmni: cursul de metodologia cercetrii pentru studenii de anul IV; la care se adaug cursul postuniversitar anual de o sptmn fiecare martie de medicin bazat pe dovezi i cursurile de medicin bazat pe dovezi din cadrul celor dou conferine organizate sub egida Societii de Medicin Intern). S nu uitm Dicionarul de Epidemiologie clinic i Medicin bazat pe dovezi aprut la Editura Medical n 2002 i care este, cred, prima carte romneasc din domeniu. n cartea de fa sunt lucruri pe care ar trebui s le cunoasc fiecare medic practician i care ar trebui predate fiecrui student la medicin. Voi primi cu recunotin orice comentariu sau sugestie la adresa cbaicus@clicknet.ro.

18 martie 2007 Cristian Bicu

Cuprins I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII. IX. X. XI. XII. XIII. XV. Medicina bazat pe dovezi introducere Informaia medical Tipurile de studii n cercetarea epidemiologic Tipurile de variabile i testele statistice Semnificaie statistic; p i intervale de ncredere; semnificaie clinic Ierarhia dovezii: nivelul dovezii i gradele de recomandare Studiile terapeutice fr grup martor Studiile clinice randomizate Exprimarea riscului Din nou despre msura efectului, semnificaie clinic i semnificaie statistic Erorile de tip I i II, puterea i mrimea eantionului Ct de precis este estimarea efectului tratamentului? Studiile N-of-1 (studiile pe un singur caz) Care sunt cele mai bune dovezi pentru terapie i cum interpretm marile studii terapeutice?

XIV. Studiile care sintetizeaz studii: analiza sistematic i metaanaliza

XVI. Comunicarea riscului XVII. Evaluarea testelor diagnostice: criterii de validitate XVIII. Parametrii unui test diagnostic (I): sensibilitatea i specificitatea. XIX. Valorile predictive ale testelor i teorema lui Bayes XX. Parametrii unui test diagnostic (II): raportul de probabilitate. XXI. Studiile diagnostice ierarhia dovezii XXII. Studiile prognostice XXIII. Un punct de vedere economic

I. Medicina bazat pe dovezi - introducere Trisha Greenhalgh a definit Medicina Bazat pe Dovezi (MBD) ca fiind tiina descoperirii, evalurii i aplicrii rezultatelor cercetrii medicale1. MBD este folosirea raional i judicioas a celor mai bune dovezi actuale din cercetarea clinic n ngrijirea fiecrui pacient. Termenii cheie sunt aici raional, care nseamn c aceste cunotine vor fi aplicate acelor pacieni pentru care ele sunt relevante, i judicioas, care implic utilizarea priceperii clinice a fiecaruia dintre noi, pricepere care cntrete riscurile i beneficiile fiecrui test diagnostic sau tratament alternativ, lund n considerare particularitile pacientului (ali factori de risc i condiii morbide concomitente, ori pur i simplu preferine). n sfrit, cele mai bune dovezi din cercetarea clinic vrea s spun c, din multitudinea de studii ale cror rezultate uneori se contrazic, practicianul poate s aleag, prin evaluarea critic, pe acelea de o calitate metodologic bun. Exist o legtur important ntre cercetarea clinic i cea fundamental; cercetarea de laborator a pus fundamentul cunotinelor noastre despre patologie i pe ea se bazeaz cele mai multe proceduri diagnostice i intervenii terapeutice. i totui, pentru a vedea dac acestea produc n final mai mult bine dect ru, este nevoie de studii clinice ale aplicrii lor la pacieni. MBD se concentreaz asupra studiilor clinice deoarece numai acestea ne pot spune, n final, dac ipotezele nscute pe baze fizio(pato)logice se confirm la pacientul n sine, dac interaciunile de la nivel molecular duc ntr-adevar la prelungirea vieii sau mcar la mbuntirea calitii acesteia. Deciziile clinice rezult din intersecia celor trei componente: priceperea clinic, dovezile tiinifice i preferinele pacientului. De notat c uneori experiena clinic i preferinele pacientului pot prevala asupra dovezilor rezultate din cercetarea clinic (de exemplu, medicul decide pe baza experienei c pacientul este prea slbit pentru a suporta o operaie care, conform studiilor, i-ar prelungi viaa comparativ cu tratamentul medicamentos, sau pacientul pur i simplu nu vrea s accepte un tratament, chiar dac acesta este mai eficient dect cel alternativ). Necesitatea MBD vine din contientizarea mai multor elemente2: 1. avem nevoie zilnic de informaie privind diagnosticul, prognosticul, tratamentul i prevenia (unii au constatat c au nevoie s caute informaie de pn la cinci ori pentru fiecare pacient internat i dou ori pentru fiecare trei pacieni vzui n ambulator). 2. sursele tradiionale pentru aceast informaie nu sunt adecvate: unele sunt depite (tratatele), altele greesc frecvent (experii), altele sunt ineficiente (educaia medical continu), iar altele ne copleesc prin volum i sunt prea inegale n ce privete calitatea pentru a le putea folosi n practica clinic (revistele medicale). 3. neconcordana dintre aptitudinile noastre diagnostice i judecata clinic ele cresc odat cu experiena - i cunotinele la zi i randamentul clinic acestea sunt n declin continuu. 4. criza permanent de timp, care nu ne las s dedicm dect puin timp studiului. Iat i paii pe care trebuie s-i facem de fiecare dat cnd cutm rspunsul la o intrebare2: 1. convertirea nevoii de informaie n ntrebri (formularea problemei)

2. cutarea, cu maxim eficien, a celor mai bune dovezi care s rspund ntrebrii 3. evaluarea critic a dovezilor 4. aplicarea rezultatelor n practica clinic. Dac ne cutm informaiile direct n baze de date ce conin articole a cror validitate a fost deja evaluat (Cochrane Review, Best Evidence, InfoRetriever etc.), nu mai este nevoie de evaluarea noastr i srim punctul 3.
Figura I.1. Pentru a face o cercetare corect, ai nevoie de cunotine de metodologia cercetrii clinice (epidemiologie clinic) i biostatistic. De aceleai cunotine ai nevoie i pentru a evalua rezultatele cercetrii altora, numai c atunci poart numele de medicina bazat pe dovezi. metodologia cercetrii (validitate) = EPIDEMIOLOGIE CLINIC

Cercetare clinic I BIOSTATISTIC articol, prezentare

cercettor

practician, manager evaluare critic M EDICINA BA ZAT PE PE DOVEZI MEDICINA BAZAT

DOVEZI MBD a fost teoretizat de un grup de clinicieni care erau i specialiti n Epidemiologie Clinic (metodologia cercetrii clinice) de la Universitatea McMaster din Hamilton, Canada. Dac pentru a face cercetare clinic de calitate trebuie s cunot i metodologia necesar (cu aceasta se ocup epidemiologia clinic), s-a nscut ideea c i consumatorii de cercetare medical (adic practicienii care citesc studiile din revistele medicale i responsabilii cu politicile de sntate public, programele na ionale, listele de medicamente compensate i achiziiile de aparatur medical pentru terapie sau diagnostic) trebuie s cunoasc aceast metodologie, tocmai pentru a discerne, din noianul de articole, care sunt cele valide, ale caror rezultate merit a fi luate in seama (n primul rnd, care sunt articolele care merit citite). Iat de ce aproape toi corifeii MBD provin epidemiologia clinic i am s dau doar exemplul autorilor crii Clinical epidemiology. A basic science for clinical medicine (Little, Brown, 1991), carte pe care o recomand tuturor, pentru c schimb viziunea despre medicina clinic: David Sackett, Brian Haynes, Gordon Guyatt si Peter Tugwell, profesori de Epidemiologie Clinic i Biostatistic, primii doi interniti, al treilea ortoped, iar ultimul reumatolog. Bibliografie 1. Greenhalgh T. How to read a paper. BMJ Publishing Group London, 1997, p.XV. 2. Sackett DL, Richardson S, Rosenberg W, Haynes B. Evidence-based medicine. How to practice and teach EBM. Churchill Livingstone Edinburgh, 1997, p.5.

VI. Ierarhia dovezii: nivelul dovezii i gradele de recomandare ntr-un capitol trecut am vorbit despre tipurile de studii n cercetarea clinic, (A) studii observaionale 1)studii descriptive: seria de cazuri i 2)studii analitice: studiile caz martor i de cohort, B)studiile experimentale: studiul clinic randomizat i C) studiile secundare, rezultate din combinarea i sinteza mai mulor studii primare: recenzia sistematic i metaanaliza. Evaluarea standard asupra greutii diferitelor tipuri de studii (atunci cnd pe baza lor trebuie s lum o decizie de intervenie clinic) le situeaz pe acestea ntr-o anumit ordine (de la cele mai valide la cele mai puin valide), ordine exprimat prin calificative care seamn cu cele date de organizaii precum Standard & Poors sau Moodys pentru ri sau firme. Problema este c exist mai multe organisme care acord astfel de note, iar sistemele de notare difer, chiar dac ordinea n funcie de validitate este aceeai (Tabelul VI.1); din acest motiv exist un grup (GRADE Working Group), foarte activ n ultimul an, care susine pe de o parte transformarea notelor n simboluri (de exemplu stele, ca pentru hoteluri), iar pe de alt parte creterea simplitii i a claritii nivelului dovezii i al gradelor de recomandare1.
Tabelul VI.1.Cel mai nalt nivel al dovezii i cel mai puternic grad al recomadrii pentru patru ierarhii ale dovezii. Sursa Canadian Task Force Preventive Health care on Cel mai nalt nivel al dovezii pentru un tratament 1 = cel puin 1 RCT* 1+ = SR sau MA a mai multor RCT 1 = 1 RCT cu putere adecvat 1a = SR de RCT omogene 1b = 1 RCT cu interval de ncredere ngust 1c = serie de cazuri toi sau niciunul 1++ = MA de nalt calitate, SR de RCT sau RCT cu risc foarte mic de eroare sistematic 1+ = MA, SR sau RCT bine fcute, sau RCT cu risc mic de eroare sistematic 1- = MA, SR sau RCT cu risc mare de erori sistematice Condiii pentru recomandare de grad A Un studiu (inclusiv MA sau SR) care ndeplinete toate criteriile de validitate Are la baz dovezi de nivel 1+ sau 1 i consens Mai multe studii de nivel 1

Scientific Advisory Council for the Osteoporosis Society of Canada Centre for Evidence-Based Medicine Oxford

Scottish Intercollegiate Guidelines Network

Cel puin 1 MA, SR sau RCT clasificate ca 1++ i referindu-se direct la populaia int; sau 1 SR de RCT sau dovezi constnd n studii clasificate ca 1+ referinduse direct la populaia int i avnd rezultate omogene.

Aici vom prezenta o ierarhizare clasic, efectuat de Centrul de Medicin Bazat pe Dovezi din Oxford, care este cea mai folosit (Tabelul VI.2).
Tabelul VI.2. Nivelul dovezii i gradele de recomandare Nivelul dovezii Nivelul 1. 1.a. Sintez sistematic a unor studii clinice randomizate (RCT)
*

RCT = studiu clinic randomizat SR = Systematic review (sintez sistematic) MA = metaanaliz http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp

1.b. Studiu clinic randomizat (RCT). 1.c. Studiu tip toi sau niciunul (serie de cazuri: naintea existenei acestui tratament mureau toi pacienii, acum mai scap unii, sau naintea existenei acestui tratament unii pacieni mureau, acum scap toi). Nivelul 2. 2.a. Sintez sistematic a unor studii de cohort. 2.b. Studii de cohort individuale (sau RCT de calitate slab, de exemplu cu urmrire < 80%). 2.c. Studii ecologice. Nivelul 3. 3.a. Sintez sistematic a unor studii caz -martor. 3.b. Studiu caz-martor individual. Nivelul 4: Serii de cazuri (sau studii de cohort ori caz-martor de calitate slab). Nivelul 5: Opinia expertului, sau bazat pe cercetarea preclinic. Gradele de recomandare Gradul A (echivalent cu Acesta-i tratamentul!): studii de nivelul 1. Gradul B (echivalent cu Poi aplica acest tratament): studii de nivelul 2 sau 3 sau extrapolri de la nivelul 1. Gradul C (echivalent cu Ar fi mai bine sa nu): studii de nivelul 4 sau extrapolri de la nivelul 2 sau 3. Gradul D (echivalent cu Nu trata, sau, dup mine, mai corect: nu exist nici o dovad c tratamentul e bun de ceva): dovezi de nivelul 5 sau studii neconcludente de orice nivel.

Vei observa cu mirare, citind diverse ghiduri de practic, faptul c numeroase recomandri sund de gradul D, adic bazate numai pe prerea experilor! Mai triste, nc, sunt acele ghiduri n care nici nu sunt indicate nivelul dovezii i gradul de recomandare atunci chiar tii c cei ce le-au creat nu se bazeaz pe nimic nafara prerii proprii! V propun un exerciiu notai, timp de dou sau trei zile, toate recomandrile terapeutice pe care le facei pacienilor (ori studenilor/rezidenilor), iar apoi cutai s descoperii ce grad de recomandare au avut v asigur c vei avea o surpriz neplcut! Cteva explicaii: Dup cum se vede, RCT este etalonul dovezii (fie singur, fie mai multe din care s-a fcut o sintez), i nici o dilem terapeutic nu i va avea rezolvarea pn la efectuarea unui RCT. n privina nivelului 1c, un exemplu este meningita herpetic, n care naintea apariiei aciclovirului mureau toi pacienii, iar un studiu pe 10 pacieni, din care au scpat 7 a fost suficient pentru a-i demonstara eficacitatea! Studiul caz-martor este singurul care poate fi efectuat atunci cnd sunt bnuite efecte adverse rare; din acest motiv sunt des folosite n farmacoepidemiologie. Cnd efectele adverse sunt mai frecvente (frecvena apropiat de cea a efectului benefic studiat, pentru a crui evideniere a fost calculat mrimea eantionului), i un RCT poate avea puterea statistic de a le evidenia; un caz relativ recent este cel al rofecoxibului, care s-a vzut c produce mai multe infarcte miocardice dect naproxenul nc din cursul studiului VIGOR, RCT publicat n 20002). Dovezile din cercetarea preclinic (fiziologie, fiziopatologie, biochimie etc.) sunt abia la ultimul nivel. Este adevrat c de aici se pornete ntotdeauna n sintetizarea un nou medicament trebuie s tii ce receptor sau mediator s blochezi sau s activezi, i care este structura sa chimic - dar de aici i pn la efectul clinic este un drum foarte lung, pe care numai un mic procentaj dintre medicamente reuesc s-l parcurg. Toate mecanismele moleculare pe care le invoc firmele farmaceutice la prezentarea unui produs sunt interesante, dar pe ultimul loc n ierarhia dovezii!

Seriile de cazuri sunt toate studiile tip nainte (de tratament) dup (tratament), care nu au grup martor i prin urmare nu pot beneficia nici de randomizare. Ca i n studiile etiologice, pn la consacrarea unui medicament prin unul sau mai multe RCT, se ncepe cu studii de nivel sczut (ipoteza fiziopatologic serie de cazuri, apoi eventual studiu observaional tip caz-martor dac medicamentul este deja folosit), ajungndu-se la studii observaionale de cohort i apoi la RCT-uri mai ieftine, cu efecte surogat, i n sfrit la studiile de calitate superioar care le consacreaz sau elimin. Foarte multe dintre medicamentele intens utilizate (unele aflate i pe listele de compensate) nu au nici un fel de dovezi.

Bibliografie 1. Schnemann HJ, Best D, Vist G, Oxman AD, for the GRADE Working Group. Letters, numbers, symbols and words: how to communicate grades of evidence and recommendations. CMAJ 2003; 169 (7):677-80. 2. Bombardier C, Laine L, Reicin L et al, for the VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343 (21): 1520-8.

XII. Ct de precis este estimarea efectului tratamentului? n timp ce n capitolele IX i X am vorbit despre semnificaia clinic a rezultatelor unui RCT (mrimea efectului), de aceast dat ne vom ocupa de semnificaia statistic, i n special de intervalele de ncredere. Nu putem niciodat cunoate care este reducerea riscului n realitate (la nivelul populaiei), ci avem la ndemn estimarea punctual (din studiul respectiv), pe care ncercm statistic s o extrapolm la nivelul populaiei - aceasta se face prin intermediul intervalului de ncredere, adic intervalul n care putem fi 95% siguri c se gsete parametrul respectiv la nivelul populaiei. Aadar, parametrul despre care vorbim (RR, RRR, RAR, OR etc.) se poate gsi n realitate oriunde n acest interval, este adevrat cu o probabilitate din ce n ce mai mic pe msur ce ne ndreptm spre capetele intervalului, i cu o probabilitate de 5% s se gseasc nafara lui (2,5% sub limita inferioar i tot 2,5% deasupra limitei superioare a intervalului - Figura XII.1).
Figura XII.1. Rezultatul unui studiu clinic randomizat, exprimat sub forma riscului relativ (RR cu CI 95%).

RR este de 0,5 (estimarea punctual), intervalul de ncredere 95% fiind [0,25 - 0,75], marcat prin liniile verticale scurte. Linia vertical lung este RR de 1 (tratamentul nu reduce riscul, nici nu -l crete). Aria neagr = probabilitatea ca RR s fie mai mic de 0,25 (stnga) sau mai mare de 0,75 (dreapta) (fiecare dintre aceste probabiliti este de 2,5%). Aria gri nchis = probabilitatea de 47,5% ca RR s fie ntre 0,25 i 0,5 (probabilitatea scade pe msur ce ne ndreptm spre marginea 0,25 a CI). Aria gri deschis = probabilitatea de 47,5% ca RR s fie ntre 0,5 i 0,75 (probabilitatea scade pe msur ce ne ndreptm spre marginea 0,75 a CI). Interpretare: tratamentul a sczut riscul la jumtate n studiul nostru, iar n realitate, cu o probabilitate de 95%, tratamentul scade riscul la ntre 1/4 i 3/4 din riscul bazal.

Pentru ca dou tratamente s fie diferite (s existe semnificaie statistic), trebuie ca intervalele de ncredere ale rapoartelor (RR, OR) s nu-l cuprind pe 1, ale diferenelor (RRR i RAR, sau diferena dintre scorurile de calitatea vieii, scoruri de durere sau pur i simplu diferenele dintre valorile TA, colesterolului etc.) s nu-l cuprind pe 0, iar al NNT s nu tind ctre infinit. n Figura XII.2 sunt prezentate rezultatele a trei studii terapeutice pozitive. Toate trei arat aceeai reducere absolut a riscului (RAR), de 4%, ns gradul de precizie al estimrii RAR este diferit, de la mic (studiul roz, cu CI95% cel mai larg, care cuprinde i valoarea 0, deci rezultatul nu este semnificativ statistic), la mare (studiul bleumarin, cu CI95% cel mai ngust). Din punct de vedere statistic, studiile bleumarin i portocaliu sunt semnificative (CI95% nu cuprind valoarea 0), deci suntem 95% siguri c tratamenul scade riscul. Din punct de vedere clinic (sau al sntii publice), ns, se

poate considera c, pentru boala i efectul (end-point-ul) respective, tratamentul nu merit fcut dac nu produce o RAR de cel puin 2%, i atunci nici studiul portocaliu nu este concludent, pentru c intervalul de ncredere cuprinde valoarea 2. Dintre toate, numai studiul bleumarin este clar pozitiv. n Figura XII.3 sunt prezentate rezultatele a dou studii terapeutice negative, n care estimarea punctual arat c tratamentul ar crete riscul absolut cu 2%. Dac ambele extremiti ale CI95% ar fi fost n stnga liniei roii, am fi putut spune c sigur tratamentul nu ajut (ba chiar mai mult, c sigur tratamentul face ru). Studiul portocaliu este negativ chiar n eventualitatea, destul de improbabil c, n realitate, RAR s-ar gsi ntre linia roie = RAR de 0 i extremitatea superioar a intervalului de ncredere, rezultatul tot n-ar fi depit limia semnificaiei clinice sau economice pe care ne-am fixat-o la 2% pentru acest tratament i efect, aadar nu ar fi meritat. Cellalt studiu, ns, cel bleumarin nu este clar negativ, deoarece nu este exclus posibilitatea ca tratamentul s scad, totui, riscul cu mai mult de 2% (extremitatea superioar a intervalului de ncredere depete valoarea de 2%). Aadar, deoarece intervalul de ncredere este prea larg, cuprinznd nu numai valoarea 0, ci i valori importante din punct de vedere clinic, putem spune c studiile portocaliu i roz din figura XII.2 i bleumarin din figura XII.3 nu sunt concludente, i trebuie fcute alte studii cu eantioane mai mari pentru a ngusta intervalul de ncredere i a cpta o siguran mai mare. Alt soluie este, atunci cnd dispunem de mai multe astfel de studii neconcludente, cu intervale de ncredere largi, s le cumulm i s facem o metaanaliz (care nu este dect o alt metod de mrire a eantionului, i deci a puterii statistice). n Tabelul XII.1 sunt prezentate rezultatele a patru studii ASCOT1, trei imaginare, efectuate pe eantioane de 50, 10 i 5 ori mai mici i cel real, efectuat pe 19.257 pacieni. Rezultatele se refer la unul dintre obiectivele secundare total evenimente i proceduri cardiovasculare. Se vede cum intervalul de ncredere devine din ce n ce mai ngust pe msur ce se crete eantionul. Dac studiul ar fi fost efectuat pe 385 pacieni (de 50 ori mai puin dect n realitate), intervalul de ncredere ar fi fost extrem de larg i nu s-ar mai fi obinut semnificaie statistic: RRR variaz de la cu 34,5% mai mare n ramura amlodipin fa de atenolol pn la cu 47,6% mai mic, iar NNT de la trebuie s tratm 10 pacieni cu amlodipin/peridopril n loc de atenolol/tiazidic petru a salva 1 pacient, pn la trebuie s tratm 22 de pacieni cu atenolol/tiazidic n loc de amlodipin/perindopril pentru a salva 1 pacient.
Tabelul XII.1. Variaiile intervalelor de ncredere ale riscurilor i NNT n funcie de mrimea eantionului (studiul ASCOT cu eantion real i eantioane imaginare mai mici) end point: total evenimente i proceduri cardiovasculare. Mrimea eantionul ui : 50 (385) : 10 (1926) : 5 (3.850) Real (19.257) Incidena n grupul atenolol 27/193 136/964 272/1927 1362/9639 Incidena n grupul amlodipin 32/192 160/962 320/1923 1602/9618 RR (CI95%) 0,85 (0,53-1,35) 0,85 (0,69-1,05) 0,85 (0,73-0,98) 0,85 (0,78-0,90) RRR (CI95%) RAR (CI95%) 2,5% [(-4,5)-9,9] 2,5% [(-0,7) 5,7) 2,5% (0,2-4,8) 2,5% (1,5-3,5) NNT (CI95%) 40 [10-(-22)] 40 [18-(-142)] 40 (21-500) 40 (29-67)

15% [(-34,5)-47,6] 15% [(-4,7) 31,3) 15% (1,6-27) 15% (10-22)

Figura XII.2. Rezultatele a 3 studii terapeutice ipotetice, exprimate sub forma RAR cu CI95%.

Tratamentul duneaz

Tratamentul ajut

RAR

-4

-2

10

Pentru efectul (end-point-ul) respectiv, considerm c o reducere absolut a riscului (RAR) de 2% (linia vertical gri) este cel mai mic beneficiu pe care pacienii l consider destul de important ca s merite s urmeze tratamentul. n fiecare caz, maximul nlimii clopotului reprezint estimarea punctual a RAR, iar extremitile sunt CI95%. Putem considera fie c este vorba de 3 RCT diferite din care din ntmplare a rezultat aceeai RAR de 4%, fie c este vorba despre acelai RCT, dar cu eantioane diferite, determinnd puteri statistice diferite ale studiului, de la eantionul cel mai mic (clopotul roz), cu CI95% cel mai mare, la studiul cu eantionul cel mai mare (clopotul bleumarin), cu CI95% cel mai ngust. Figura XII.3. Rezultatele a 2 studii terapeutice ipotetice negative, exprimate sub CI95%. Tratamentul duneaz Tratamentul ajut

forma RAR cu

-8

-6

-4

-2

RAR

Ambele studii au artat c tratamentul crete riscul absolut cu 2% (rezultat nesemnificativ statistic, deoarece intevalele de ncredere cuprind valoarea 0). Dac ambele extremiti ale CI95% ar fi fost mai mici dect 0, studiul ar fi artat clar c tratamentul duneaz. Considernd, ca i n Figura 2, RAR=2% ca valoare de prag a semnificaiei clinice i/sau economice (linia vertical gri), studiul portocaliu poate fi considerat clar negativ, nu ns i studiul bleumarin.

Dac studiul ar fi fost efectuat pe 3850 pacieni (de 5 ori mai puin dect n realitate), sar fi obinut semnificaia statistic, ns intervalul de ncredere s-ar fi ntins pn la limita acesteia (0,98 pentru RR, 1,6% pentru RRR, 0,2% pentru RAR).

10

i acum trebuie s discutm despre o chestiune foarte delicat, care este semnificaia clinic (vezi i Capitolul X.Din nou despre msura efectului, semnificaie clinic i semnificaie statistic). Delicat pentru c este subiectiv i arbitrar. Recunosc c eu, care sunt obsedat de semnificaia clinic, am cutat n multe locuri s vedem dac a stabilit, vreodat, cineva nite praguri peste care s spunem c un rezultat este semnificativ clinic. n studiile de cost-eficien, acest prag este stabilit la 50.000 USD pentru un an de via ctigat (stabilit n rile dezvoltate, pentru cele mai srace sar putea s fie prea mult; unii nu concep s-i ia o main care nu are cinci stele NCAP la siguran, 6 air-baguri i ABS, EBD etc., alii nu au bani s-i cumpere nici una cu mult mai ieftin! Desigur, pentru idealiti o via este inestimabil i merit s plteti orict pentru ea, ns avem de pltit pentru mai multe miliarde de viei pe Pmnt i nu avem cu ce). Dup unii2, RRR devine destul de important dac este de mcar 25%, ns am vzut n capitolul IX c RR i RRR nu sunt msuri ale semnificaiei clinice, pentru c sunt aceleai indiferent de riscul bazal, semnificaia clinic fiind dat de RAR i NNT. De fapt nu s-a stabilit un prag universal, pentru c nu exist aa ceva, acesta depinde de multe lucruri. Pragul este stabilit, de la caz la caz de responsabilii cu politica sanitar i de pacieni (clinicienii sunt ultimii care s participe la aa ceva). Responsabilii cu sntatea public l stabilesc n primul rnd n funcie de costuri (una este s reduci riscul absolut cu 1% cu aspirin, sau un diuretic tiazidic, medicamente foarte ieftine, i alta este s realizezi acelai lucru cu clopidogrel, sau un trombolitic de ultim generaie, ori amlodipin sau perindopril; desigur, n costuri intr multe alte cheltuieli nafara preului tratamentului). Pentru pacient, pragul dincolo de care merit mai degrab s fac un tratament dect altul este stabilit lund n considerare preul pe care l pltete el, calitatea vieii (sczut de un tratament prin reaciile adverse, sau crescut de un medicament care este, poate, mai scump), elemente pe care fiecare pacient le evalueaz n felul su, n funcie de venituri i filozofia lui de via. De aceea, n timp ce responsabilii cu politica sanitar trebuie s gseasc ei informaia i s evalueze dac un tratament merit sau nu mai mult dect altul s fie compensat sau gratuit, pacientul trebuie s ia o hotrre n funcie de preferinele lui, dup ce medicul i explic ce obine de fapt n raport cu un alt tratament sau cu nici un tratament (RAR, NNT) vezi Capitolul XVI. Comunicarea riscului. Dac stabilim pragul de semnificaie clinic al RAR la 2% (pacientul consider c nu merit s cumpere, sau responsabilii cu politica sanitar consider c nu merit s compenseze amlodipin+perindopril n loc de atenolol+un tiazidic dect dac acest din urm regim scade riscul absolut cu cel puin 2%), studiul ASCOT imaginar pe un eantion de 3.850 de pacieni (de 5 ori mai mic dect n realitate) (Tabelul XII.1) nu este concludent, deoarece marginea inferioar a intervalului de ncredere trece destul de bine sub pragul de 2%. Cum studiul ASCOT a fost efectuat n realitate pe un eantion mult mai mare, iar intervalul de ncredere este mai ngust (1,5%-3,5%), cu o probabilitate foarte mare RRA real se afl mai sus de 2%. Rmne doar de judecat dac aceast diferen (ntre 1,5 i 3,5% dup 5,5 ani de tratament, cu un NNT corespunztor de 29-67, i am ales din articol end-point-ul cu semnificaia statistic cea mai mare) este destul de tentant, innd cont de preul cu mult mai mare al combinaiei amlodipin+perindopril. Chiar dac lum varianta optimist a intervalului de ncredere, din 29 de pacieni 28 dau diferena de pre degeaba, i poate c dac ar fi ntrebai ar prefera s o dea lunar pe o carte sau, de ce nu, pe o sticl de vodc. E viaa lor i au dreptul s aleag. Dintre pacienii pe care i vedem att de des la jurnalele de tiri n faa farmaciilor, descumpnii c nu li se mai compenseaz medicamentele scumpe pe care le luaser

11

pn atunci, niciunul nu tie care sunt RAR sau NNT. Normal, din moment ce nici medicii care le-au prescris habar nu au! Aceste lucruri sunt foarte sensibile din punct de vedere filozofic i politic acum puine luni a fost mare scandal n Marea Britanie cnd National Institute for Cinical Excellence (NICE) a hotrt s sisteze compensarea medicamentelor folosite n demen n stadiile incipiente, pentru c efectul lor nu merita cheltuiala (2,5 lire sterline pe zi)3. Bibliografie 1. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al, for ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertenive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in he AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm (ASCOTBPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366:895-906. 2. Sackett D, Haynes B, Guyatt G, Tugwell T. Clinical epidemiology. A basic science for clinical medicine. 2nd Edition. London: Little, Brown 1991. p. 203. 3. http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/6036519.stm (accesat ultima dat pe 18/01/2007)

12

XV. Care sunt cele mai bune dovezi pentru terapie i cum interpretm marile studii terapeutice? Atunci cnd cutm dovezi pentru o anumit terapie, n funcie de aceasta, vom gsi mai multe sau mai puine articole descriind studii care o privesc i va trebui s selectm pe cel(e) mai valid(e) dintre ele. Acest lucru se face relativ simplu, bizuindu-ne pe ierarhia dovezii i gradele de recomandare (vezi Capitolul VI). n plus, trebuie s mai inem seama i de alte lucruri, unele dintre ele evidente la nivelul bunului sim.
Tabelul XV.I. Ierarhia dovezii (vezi, mai detailat, n capitolul VI). I. Studii clinice randomizate II. Studii de cohort III. Studii caz-martor IV. Studii transversale V. Studii de caz & serii de cazuri

Aadar, ne vom uita n primul rnd la tipul studiului, avnd cu att mai mult ncredere n rezultate, cu ct acesta se afl mai sus n piramida medicinei bazate pe dovezi; gold standard-ul este studiul clinic randomizat, tot ce nu este un astfel de studiu fiind de calitate inferioar. Pentru fiecare nivel al dovezii, treapta cea mai nalt este reprezentat de sinteza sistematic a studiilor respective (sinteza sistematic a studiilor clinice randomizate, sinteza sistematic a studiilor de cohort, sinteza sistematic a studiilor caz -martor). Sinteza sistematic trebuie s sintetizeze studii de acelai fel, dei uneori pot fi ntlnite i amalgamuri heterogene (este adevrat, mai ales n domeniul etiologiei)1, 2. Studiile de calitatea cea mai joas (cu excepia prerii experilor) sunt seriile de cazuri, adic studiile nainte-dup, fr grup martor (Capitolele III i VII). Dup cum am mai spus, orice testare a unui medicament trece prin aceast faz (faza II de cercetare) nainte de a se ajunge la studii cu grup martor i mai ales la studii clinice randomizate (RCT); dac o terapie nu d rezultate n aceast faz, este inutil s se mearg mai departe. Dimpotriv, dac d rezultate, ele pot fi datorate altor elemente dect terapia (Capitolul VII vindecarea spontan, severitatea ondulatorie, efectul placebo, efectul Hawthorne, regresia ctre medie). Mai exist, nc, terapii care nu au alte dovezi mai bune dect acestea, cum ar fi cea cu hidroxiclorochin n sindromul antifosfolipidic din lupus3, 4, dar n bolile rare i grave este de neles. Mai puin de neles este efectuarea, n zilele noastre (adic zilele RCT), a unui studiu multicentric internaional pe mii de pacieni, ntr-o boal ubicuitar cum este insuficiena venoas profund, fr a avea grup martor5! n plus, n studiile tip nainte/dup nu pot fi evaluate dect efecte surogat (TA, durerea, numrul de crize anginoase, dispneea, colesterolul, calitatea vieii etc. cum se modific dup tratament), nu i efecte serioase (care sunt ireversibile) cum ar fi mortalitatea. n studiile caz-martor se pornete de la efect i se evalueaz, retrospectiv, expunerea. Acest tip de studii este folosit mai ales pentru evaluarea factorilor de risc n bolile cu frecven mic, iar din acest punct de vedere ele sunt foarte utile n farmacoepidemiologie, n evaluarea efectelor adverse, care de obicei sunt prea rare pentru a putea fi evideniate n studiile clinice randomizate (RCT). Studiile de cohort sunt tipul de studii observaionale cel mai utilizat (se numesc observaionale, fiindc doar observm indivizii care iau un tratament i i comparm cu cei care nu iau, fr s intervenim cu nimic, pe cnd n studiile experimentale cum sunt

13

RCT-urile, noi hotrm care dintre pacieni iau tratamentul i care nu, ideal prin tragere la sori=randomizare). Dup cum am artat, problema cea mai mare a studiilor observaionale i deci a lipsei de randomizare o constituie erorile sistematice de selecie (tratamentul nefiind alocat aleator, exist diferene sistematice ntre grupul tratament i cel netratat, altele dect tratamentul, care pot duce la diferenele constatate); am vzut c lipsa randomizrii afecteaz cel mai mult rezultatele unui studiu, tendina de supraestimare a efectului tratamentului fiind cuantificat la circa 40% (Tabelul VIII.I). Rezultatele multor studii observaionale au fost contrazise de RCT-urile care au aprut la un moment dat6, iar cazul cel mai ilustrativ este cel al hormonoterapiei de substituie, despre care studiile observaionale i o metaanaliz a lor artase c scade riscul de boal coronarian 7, pentru ca RCT-ul aprut dup zeci de ani de terapie de substituie s infirme aceast axiom8. Ale dou exemple sunt cu terapia antioxidant pentru prevenirea bolii coronariene i a cancerului, care prea promitoare dup studiile observaionale, dar a fost invalidat de studiile terapeutice randomizate9, 10. Asta nu nseamn, bineneles, c niciodat rezultatele studiilor observaionale nu sunt reale problema este c nu tim cnd sunt i cnd nu, iar n studiile randomizate putem avea mai mult ncredere11, 12. Pe de alt parte, un lucru interesant la studiile observaionale este aa numita lege a rezultatelor iniiale13, conform creia primele rezultate sunt ntotdeauna spectaculoase, dup care n studiile urmtoare cu acelai obiectiv devin mediocre sau chiar contradictorii, ceea ce nu prea se ntmpl cu RCT-urile, ale cror rezultate nu sunt modificare decisiv n timp. Dup cum am vzut, de obicei cunotine devenite clasice n urma studiilor observaionale pot fi date peste cap de RCT-uri. Se poate ntmpla i altfel, ns practici clasice fr prea multe dovezi, sunt puse sub semnul ntrebrii de studii observaionale de exemplu, de curnd un studiu observaional a artat c tratamentul diuretic n insuficiena cardiac scurteaz viaa14 . Neavnd un RCT (sau pn vom avea un RCT) ce vom face i ct crezare vom da acestui studiu? n sfrit, ajungem la cel mai bun study design n nici un caz perfect, sau ideal pentru c nu exist aa ceva studiul terapeutic randomizat. Este cel mai bun, pentru c prin modul n care este conceput, cade mai greu prad factorilor de confuzie i/sau erorilor sistematice. Ce ne facem ns cnd avem mai multe studii randomizate efectuate pe prea puini pacieni (deci fr suficient putere statistic), sau unele dintre ele arat c tratamentu l este bun, altul c nu? Atunci le punem pe toate la un loc ca i cum ar fi un singur studiu, i astfel cptm mai mult putere statistic (n loc de 10 studii pe cte 50 de pacieni, e ca i cum am avea un studiu pe 500 de pacieni). Problema este c studiile nu sunt identice unele au inclus pacieni mai gravi, altele mai puin gravi, unele au folosit medicamentul ntr-o doz mai mare, altele n una mai mic, unele au folosit un betablocant, altele altul, unele au urmrit pacienii o perioad, altele alt perioad etc., iar metaanaliza combin statistic datele tuturor acestor pacieni. Se vede, deci, c nici metaanalizele nu sunt lipsite de pericole, i din punct de vedere metodologic, un RCT cu destui pacieni este ntotdeauna mai credibil dect o metaanaliz, iat cocoarea acesteia deasupra RCT-ului simplu poate fi valabil numai atunci cnd nu avem RCT-uri cu destul putere statistic. Ce ne facem, de exemplu, cnd apare o metaanaliz care desfiineaz lucruri ce au devenit locuri comune? tim cu toii din articole, dar mai ales din nenumrate prezentri la congrese, simpozioane de firm i mese la restaurant (tot de firm), c statinele au, pe lng efectul de scdere al colesterolului, i alte efecte, pleiotrope

14

antitrombotic, antiinflamator etc. Iat c apare o metaanaliz de RCT-uri care combate toat aceast teorie de care ne-am lovit aproape zilnic n ultimii ani (dac cineva va citi acest capitol peste civa ani, poate c nu va avea habar despre ce este vorba?)15. La fel, unanim acceptat este faptul c inhibitorii de enzim de conversie (ca i blocantele receptorilor angiotensinei II) protejeaz rinichiul n diabet prin alte mecanisme dect scderea tensiunii arteriale. Acum cteva luni am primit o metaanaliz* care infirma acest lucru nu, aceste substane protejeaz rinichiul prin simpla scdere a tensiunii arteriale, nu i prin alte mecanisme (concluzii: Beneficiile inhibitorilor de angiotensinconvertaz (ACE) sau blocantelor receptorilor angiotensinei (ARB) asupra rinichiului din studiile controlate cu placebo, provin probabil din efectul de scdere a tensiunii arteriale. La pacienii cu diabet, efectele adiionale ale acestor substane dincolo de scderea tensiunii arteriale rmn nedovedite, i nu avem nici o siguran asupra renoproteciei mai mari vzute la nefropatiile nediabetice) 16. Cutnd mai trziu aceast metaanaliz, pentru un curs de Medicin Bazat pe Dovezi, am dat n InfoRetriever de o alta, fcut de reeaua Cochrane, la care concluzia sun pe dos: O reducere semnificativ a riscului de a dezvolta microalbuminurie la pacienii diabetici a fost demonstrat numai la inhibitorii ACE. Se pare c efectul inhibitorilor ACE apare independent de tensiunea aterial bazal, funcia renal sau tipul diabetului17. Iat, aparent, rezultatele celor dou metaanalize se contrazic. Atunci cnd ne aflm n astfel de situaii, pasul urmtor este s citim n detaliu mcar abstractul, la care avem acces gratuit, urmrind ce au cutat i au msurat studiile respective. Fcnd asta, vedem c cele dou metaanalize nu se contrazic, ele doar au urmrit obiective diferite, ns dac ne referim la acelai obiectiv (dublarea creatininei a fost urmrit de amndou), rezultatele sunt superpozabile: nici n metaanaliza Cochrane, care avea concluzii pozitive, inhibitorii de ACE i ARB nu au redus riscul de dublare a creatininei nici comparativ cu placebo, i cu att mai puin comparativ cu alte antihipertensive. Acum, c am artat cum metaanaliza cu concluzii pozitive17, nu era de fapt n favoarea medicamentelor care ntrerup sistemul renin angiotensin, s vedem dac metaanaliza negativ16 este ntr-adevr aa. Citind din nou abstractul16 n ntregime, vedem c riscul relativ (RR) de dublare a creatininei sub tratament de ntrerupere a sistemului renin-angiotensin raportat la tratamentul cu alte antihipertensive este 0,71, cu CI95% (0,49-1,04). Dac aplicm acum cele nvate n Capitolul XII referitor la utilizarea intervalelor de ncredere la aprecierea puterii statistice a unui studiu, vedem c metaanaliza noastr nu a avut destul putere statistic (dac astfel stau lucrurile cu metaanaliza fcut pe 11 studii nglobnd 3.376 de pacieni, v dai seama care a fost puterea statistic a fiecruia dintre aceste 11 studii!). n Figura XV.2 vedem cum intervalul de ncredere 95% este aproape n totalitate n stnga RR=1 (deci tratamentul protejeaz), i probabil c dac eantionul ar fi fost mai mare, rezultatele ar fi cptat semnificaie statistic. Pentru analiza efectului protecia mpotriva apariiei uremiei, de exemplu, metaanaliza a putut sintetiza datele a 13 studii totaliznd 37.000 de pacieni, i a reuit s obin semnificaie statistic (e adevrat, la limit): RR= 0,87, CI95% (0,75-0,99). Metaanaliza lui Strippoli17 are nc i mai puin putere statistic intervalul de ncredere este foarte larg, ntins de ambele pri ale pragului de semnificaie RR=1 (Figura XV.1); rezultatul acestei metaanalize nu ne permite s tragem nici o concluzie, este ca i cum nu ar fi fost efectuat i bineneles c lucrurile stau i mai prost cu studiile individuale din care a luat ea natere (3 studii, 2683 pacieni).
*

Pe BMJ.updates (www.bmjudates.com). www.infopoems.com

15

Figura XV.1. Efectul tratamentului de ntrerupere a sistemului renin -angiotensin n raport cu alte tratamente antihipertensive la pacienii diabetici (riscul de dublare a creatininei) (metanaliza Strippoli) 17.

RR

Figura XV.2. Efectul tratamentului de ntrerupere a sistemului renin-angiotensin n raport cu alte tratamente antihipertensive la pacienii diabetici (riscul de dublare a creatininei) (metanaliza Casas et al.)16.

Un exemplu similar este i metaanaliza lui Saab18, una dintre concluziile acesteia fiind c ntre TIPS (unt porto-sistemic intrahepatic transjugular) i paracentez nu exist o diferen semnificativ privind mortalitatea, ceea ce sugereaz un studiu negativ. Dac privim ns mai mult dect concluziile i citim i seciunea Rezultate a abstractului, vedem c riscul relativ TIPS/paracentez de deces la 30 de zile este 1, cu CI95% (0,10 10,06), iar pentru mortalitatea la 24 de luni este 1,29, cu CI95% (0,65-2,56), ceea ce arat c aceast metaanaliz fcut pe 5 RCT nsumnd 330 de pacieni nu a avut destul putere statistic pentru a produce intervale de ncredere mai nguste. Este foarte probabil ca TIPS s nu influeneze mortalitatea (sau poate s o creasc puin la 24 de luni), dar nu putem fi siguri, pentru c intervalele de ncredere ne arat c la 30 de zile mortalitatea poate fi de la sczut cu 90% de ctre TIPS n comparaie cu paracenteza la sczut cu 90% de ctre paracentez n comparaie cu TIPS, iar la 24 de luni mortalitatea poate fi de la sczut la aproape jumtate de ctre TIPS n comparaie cu paracenteza, la sczut cu mai mult de jumtate de ctre paracentez n comparaie cu TIPS* (deci putem arunca la co rezultatele metaanalizei mpreun cu cele ale celor 5 RCT; cel puin deocamdat, pn vor mai aprea cteva studii care s ne permit s facem o metaanaliz cu mai mult putere statistic!).

Pentru a transforma RR TIPS/paracentez n RR paracentez/TIPS, calculm reciprocele: astfel, RR TIPS/paracentez mortalitate la 24 de luni = 1,26 CI95% (0,65 -2,56) devine RR paracentez/TIPS = 1/1,26 CI95% (1/0,65-1/2,56), adic 0,79 CI95% (0,39-1,54).

16

Ce ne facem ns cnd rezultatele mai multor metaanalize pe aceeai tem sunt clar diferite? Dau aici numai un exemplu, de care m-am lovit de curnd: cutnd* s vd dac hialuronatul este eficient n tratamentul gonartrozei, am dat de ase metaanalize aprute n ultimii trei ani, cu rezultate diferite: dou negative19, 20 i patru pozitive21, 22, 23, 24 . Cum procedm n aceast situaie (innd seama i de faptul c doza pentru o injecie intraarticular cost cteva sute de RON)? Concluzia pe care o putem trage n urma acestor metaanalize este c dac hialuronatul are vreun efect, atunci mrimea lui nu este important (ceea ce se confirm, dac le citim pe cele pozitive urmrind mrimea efectului Capitolul X). Pe de alt parte, bazndu-ne pe bunul sim, n-avem dect s ncercm cte o doz, la cte un pacient i s vedem cum i merge. Eu i-am fcut unei paciente ntr-un singur genunchi nu a avut bani pentru amndoi i i-a mers bine. Efecte hard i efecte surogat Pentru c tratamentele sunt pentru pacient, ele trebuie s ndeplineasc scopurile care l intereseaz pe el. i anume, s triasc mai mult i/sau mai bine (ideal, amndou n acelai timp, dac nu, mcar mai bine; n caz c nu putem s-i oferim dect mai mult i mai prost, trebuie s-l ntrebm dac vrea). Aadar, de cte ori tratm un pacient sau citim un articol, nu trebuie s pierdem din vedere scopurile tratamentului (unii le spun patient oriented outcomes, adic efecte care conteaz pentru pacient; sintezele din InfoRetriever/InfoPOEMS se numesc Patient Oriented Evidence that Matters (POEMS), iar pn de curnd BMJ publica un POEM n fiecare numr). Pe pacient nu l intereseaz ct are creatinina, sau colesterolul, sau tensiunea arterial (dect dac l doare capul), sau densitatea osoas, pentru c nu le simte n nici un fel. Am exagerat, desigur, pe muli i intereseaz de fapt, pentru c sunt sensibilizai de media i tiu c dac ai glicemia mare, faci complicaiile diabetului, dac ai colesterolul sau tensiunea mari, faci infarct miocardic sau accident vascular cerebral etc. i atunci muli vor sa-i scad colesterolul sau glicemia (pentru unii acest lucru chiar devine preocuparea vieii lor). Pentru noi, ca medici, pare i logic ca atunci cnd vrem s prevenim o boal, s acionm asupra factorilor de risc ai acelei boli, iar dac am dovedit c un medicament scade un factor de risc ne nchipuim poate c am dovedit i faptul c acel medicament protejeaz mpotriva bolii respective. Ceea ce, din pcate, nu este ntotdeauna adevrat. De ce? n unele cazuri pentru c factorii de risc asupra crora acionm nu sunt i factori cauzali (ci sunt asociai numai statistic bolii respective), iar n alte cazuri medicamentele, dei scad factorul de risc, probabil au i alte efecte negative uneori mai importante dect factorul de risc nsui i astfel, n loc s-i facem bine pacientului, de fapt i facem ru (de exemplu, este posibil ca scznd colesterolul, s cretem mortalitatea i acest lucru clofibratul chiar l-a fcut, zeci de ani25 - sau s scpm de extrasitolele ventriculare, cu preul provocrii unor aritmii mortale cum face flecainida dup infarct26 - ori crescnd densitatea osoas, s cretem de fapt riscul de fractur cum face fluorura de sodiu27). Am asistat de curnd la o prezentare despre ezetimib n care se arta cum adugnd acest medicament la o statin scdem mai mult LDL-colesterolul, acest lucru fcnd posibil chiar reducerea dozei de statin, care tim c poate da reacii adverse. Problema este c ezetimibul, un hipocolesterolemiant dint-o clas nou, are deocamdat studii doar pe efecte surogat (colesterolul) i nu serioase (morbiditate/mortalitate

Cutare efectuat pe 30 ianuarie 2007 (MEDLINE PubMed, prin Clinical Queries).

17

cardiovascular), i este prematur s scdem dozele de statine, singurele despre care tim cu siguran c scad riscul de morbiditate/mortalitate cardiovascular. n concluzie, chiar dac avem o sut de studii care arat c un medicament scade colesterolul, dac vrem s scdem morbiditatea cardiovascular ne trebuie mcar un studiu care s dovedeasc faptul c medicamentul respectiv scade morbiditatea cardiovascular. Dac este vorba de un medicament dintr-o nou clas, putem temporar s ne mulumim cu efecte surogat, ateptnd ns cu nerbdare STUDIUL care s dovedeasc ceea ce pe noi ne intereseaz de fapt, adic protecia mpotriva unui efect serios (hard). Dac acest studiu ntrzie prea mult, putem pe bun dreptate s suspectm c efectul n cauz nu exist fie firma farmaceutic a fcut deja un studiu care s-a dovedit negativ i din acest motiv nu l-a publicat = publication bias (ceea ce era deseori cazul nainte, cnd nu era obligatorie nregistrarea RCT-urilor nc de la demararea lor), fie din datele pe care le are, firma farmaceutic nu crede c acest efect hard exist ntr-adevr, i atunci vinde i ea ct poate pe baza efectelor surogat, neavnd nici un interes s purcead la un RCT care nafar de faptul c ar costa-o bani, i-ar arunca i medicamentul de pe pia (fie, cum mi explicau reprezentanii unei firme, au aprut deja generice pe pia i, dac firma investete bani ntr-un astfel de RCT, nu i-i mai recupereaz pentru c rezultatele eventual pozitive le mparte cu productorii de generice). Aadar, trebuie s fim circumspeci ori de cte ori ni se servesc drept argumente studii cu efecte surogat n cazul unor medicamente care sunt de mult pe pia (de exemplu trimetazidina, fibraii ori antidiabeticele orale), sau medicamente noi din clase n care avem deja medicamente cu efecte hard dovedite (de exemplu, o reprezentant mi arta cum crete densitatea osoas un nou bisfosfonat; cum bisfosfonaii mai vechi aveau deja studii cu obiectivul reducerea fracturilor, am ntrebat-o dac medicamentul reduce fracturile nonvertebrale; mi-a rspuns c nu exist nc studii am cutat i am gsit: exista un studiu, iar medicamentul nu reducea fracturile nonvertebrale28). Exist multe brouri de reclam n care efectele moleculare sau biochimice ale medicamentelor sunt reprezentate colorat i tridimensional. Trebuie s rmnem ns contieni c pacientului nu-i pas ce receptor sau mediator i blocm, sau dac se sintetizeaz sau nu vreo substan chimic: el vrea s triasc mai mult, s respire mai bine, sau s-l doar mai puin. Este adevrat c cercetrile oricrei molecule terapeutice pornesc de la un model fiziologic ori fiziopatologic, ns din pcate de aici i pn la efectul clinic este un drum lung, pe care puine medicamente reuesc s-l parcurg. S nu uitm c argumentele fiziopatologice sunt situate cel mai jos n ierarhia medicinei bazate pe dovezi, i pn nu avem un studiu asupra unor efecte hard, s lum informaiile cu titlu de inventar. De ce se fac studii cu efecte surogat? Foarte simplu pentru c ele necesit eantioane i durate mai mici, deci sunt mult mai ieftine. Este mult mai simplu s demonstrezi c un medicament scade colesterolul dect c el scade mortalitatea cardiovascular, i orice tratament destinat scderii acesteia prin intermediul scderii colesterolului, va trece mai nti prin faza unui studiu cu efecte surogat; important este ca cercetrile s nu se opreasc aici. Obiective primare/secundare, efecte compozite, subgrupuri Un principiu important n epidemiologia clinic este un obiectiv = un studiu (adic pentru fiecare ipotez de cercetat avem nevoie de un studiu, iar rezultatele acestuia sunt valabile doar pentru ipoteza respectiv). Dup cum ai vzut, ns, studiile (i ndeosebi cele mai valide, prospective) sunt greu de fcut i cost mult. Din acest motiv, cam orice studiu are, la natere atunci cnd se scrie protocolul un obiectiv (end point) principal i mai multe obiective secundare. La sfritul studiului, rezultatul privind obiectivul
18

principal este cel mai valid, iar rezultatele privind obiectivele secundare sunt mai puin valide, i trebuie luate mai mult sau mai puin cu titlu de inventar. De exemplu, stabilim ca obiectiv primar al studiului asupra unui medicament modificarea riscului de infarct miocardic, iar ca obiective secundare modificarea riscurilor de accident vascular cerebral, moarte subit cardiac, mortalitate cardiovascular i mortalitate total. Dac demonstrm c medicamentul nostru scade toate aceste riscuri, sau le scade pe majoritatea, ne putem ncrede n rezultate, chiar i n cele privind obiectivele secundare, pentru c ele au sens; dac, ns, medicamentul nu ajut dect la scderea unuia dintre riscuri (s zicem moarte subit cardiac), atunci nu putem fi siguri de acest rezultat i ne trebuie un alt studiu cu obiectiv primar moartea subit cardiac, care s confirme rezultatul (ori este adevrat, i am descoperit o aciune a medicamentului la care nu ne ateptam, ori rezultatul a fost pozitiv din ntmplare). Progresele din medicina ultimelor decenii a sczut frecvena cu care pacienii cu suferine obinuite cum ar fi infarctul de miocard sufer complicaii severe. Dei din punctul lor de vedere acest lucru este binevenit, incidena sczut a evenimentelor erodeaz la rndul ei puterea statistic i atunci, pentru a vedea dac un medicament amelioreaz riscul de mortalitate cardiovascular, un RCT trebuie s includ mult mai muli pacieni. Acest impediment a fost rezolvat de cercettori prin utilizarea efectelor compozite (de exemplu deces cardiovascular, infarct miocardic i oprire cardiac resuscitat29), care permit numrarea mai multor pacieni care sufer oricare dintre efectele componente ale end point-ului compozit. Utilizarea acestor efecte compozite este de obicei justificat de presupunerea c tratamentul respectiv acioneaz la fel pe fiecare dintre componente i c ele sunt la fel de importante pentru pacient, ceea ce nu este ntotdeauna cazul30. Aadar, pentru ca un end point compozit s fie valid, el trebuie s ndeplineasc trei condiii: componentele s aib o importan similar pentru pacieni; dac acest lucru nu se ntmpl, i exist unele componente mai importante dect celelalte, atunci trebuie, pe de o parte, ca frecvenele cu care apar efectele componente s fie ct de ct egale sau mai mari n cazul celor mai importante, iar tratamentul s amelioreze riscul n mod egal pentru fiecare dintre componente sau mai mult pentru cele mai importante. Principiile expuse mai sus sunt valabile i n privina analizei pe subgrupuri: dac la nivelul unui subgrup apar rezultate discordante fa de restul participanilor la studiu, ne putem afla fie n prezena unei descoperiri, fie a unei ntmplri. Pentru confirmare, avem nevoie de un studiu separat, avnd ca obiectiv principal efectul la nivelul subgrupului respectiv. De exemplu, rezultatele studiului UKPDS31 au fost decepionante n ceea ce privete efectul controlului strict fa de controlul mai lax al gicemiei n diabetul zaharat de tip II: a aprut doar o mic diferen la nivelul complicaiilor microvasculare, 80% din acest beneficiu fiind datorat scderii necesitii fotocoagulrii (dar nu i a orbirii). Totui, n subgrupul pacienilor obezi, cei tratai de la nceput cu metformin au avut o inciden mai mic a complicaiilor cardiovasculare, indiferent de nivelul glicemiei32. Posibil ca metforminul chiar s aib un astfel de efect la pacienii obezi, dar nu putem ti exact dect dup ce vom face un studiu care s aib ca obiectiv principal aceast ipotez (care pn atunci, nu rmne dect o ipotez, cu att mai mult cu ct pacienii la care metforminul a fost adugat la o sulfoniluree au avut, dimpotriv, o cretere cu 96% a mortalitii fa de cei care au rmas numai sub tratament cu sulfonilureea). Dup cum se vede, dup fiecare studiu se fac multiple analize statistice: pentru obiectivul principal i restul obiectivelor secundare, pentru efectul compozit i efectele componente, pentru toi pacienii participani i multiple subgrupuri. Problema este c

19

dac stabilim pragul de semnificaie statistic =0,05, pentru fiecare 20 de comparaii vom avea una care va iei semnificativ statistic din ntmplare, aadar cu ct facem mai multe comparaii, riscul de a obine false rezultate semnificative statistic crete i el. Din acest motiv, putem fi siguri numai de rezultatul obinut pe pacienii inclui n studiu, pentru obiectivul principal; restul rezultatelor privind obiectivele secundare i/sau subgrupurile nu pot dect s constituie ipoteze pentru viitoare studii. Unde a fost publicat studiul, sponsorul, conflicte de interese Este o chestiune de bun sim faptul c, atunci cnd ne ntrebm care este validitatea unui studiu, dm o mai mare crezare celor publicate n marile reviste medicale, care le public dup ce acestea au fost supuse unei analize serioase din punctul de vedere al metodologiei i statisticii (peer review), dect studiilor aprute n reviste mici, necunoscute, care eventual nu au un astfel de comitet critic. Acest fapt rmne valabil, cel puin statistic nu este imposibil s mai scape i rebuturi n marile reviste, fie din greeal, fie sub presiunile oligarhiei farmaceutice care reuete uneori chiar s schimbe redactori efi reputai. De asemenea este recunoscut faptul c studiile sponsorizate de industria farmaceutic au mai mari anse s demonstreze eficacitatea unei terapii dect studiile independente, finanate prin granturi de cercetare (nici nu mai dau bibliografie aici, fiecare poate gsi pe MEDLINE sute de articole) tematica este larg discutat, uneori i sunt dedicate numere de revist, dei exist i sinteze sistematice care pun la ndoial existena acestei erori sistematice (industry bias)33. n mod cert exist eroarea sistematic de marketing (marketing bias) prin care firmele prezint rezultatele studiilor ntr-o lumin favorabil (prezentarea sub form de RRR, omisiuni etc.). Orice cercettor are o prere preformat despre un tratament cnd ncepe un stu diu este normal, suntem oameni i deci suntem subiectivi; cnd ns un articol este semnat de un prim autor care are aciuni la o firm farmaceutic, iar restul autorilor lucreaz pentru acea firm34, credibilitatea rezultatelor scade vertiginos nchipuii-v c n funcie de ceea ce scriei ntr-un articol economiile voastre pot crete nt-o singur zi cu 10-15%, sau dimpotriv s scad cu acelai procent: ce ai scrie35? nainte, atunci cnd un studiu nu era favorabil unei terapii, compania farmaceutic finanatoare nici nu l mai publica, dnd natere la ceea ce se cheam eroare sistematic de publicare (publication bias), adic studiile pozitive aveau mult mai multe anse de publicare. Metaanalizele ncearc s depisteze aceast eroare sistematic prin metode statistice i grafice (funnel plot), care ns nu sunt perfecte normal c metaanaliza va arta c tratamentul este eficace, dac nu a inclus i studiile negative, din simplul motiv c ele nu au fost publicate. Din fericire, acum orice RCT trebuie s fie nregistrat nainte de debut, pentru a nu i se pierde cumva urma n caz de rezultate negative 36. Acest fapt mai duce i la alte consecine pozitive: avnd acces la protocolul iniial, putem verifica obiectivele primare i secundare stabilite iniial, i s ne ntrebm de ce unele dintre ele lipsesc din articolul final37. Bineneles c nu avem timpul i rbdarea s verificm de fiecare dat protocoalele, dar uneori informaii pot iei la iveal din ntmplare de exemplu, n 2000, la o prezentare de firm privind efectul fluticazonului n BPOC34, o coleg pneumolog a ntrebat de ce nu apare i rezultatul distanei parcurse n 6 minute, prevzut a fi efectuat n protocol. Rspunsul nostru este simplu: pentru c rezultatul nu era semnificativ statistic. De unde tia colega despre protocol? Uneori protocoalele sunt prezentate chiar de firmele n cauz, cnd lanseaz cte un studiu cu surle i trmbie. Iar cnd apar rezultatele studiului, trebuie s facem abstracie de aceleai surle i trmbie38 ceea ce ar trebui s reuii, dac ai citit ce este scris pn aici.

20

Bibliografie 1. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood 2003; 101:1827-1832. 2 Janowsky EC, Kupper, LL, Hulka BS. Meta-analysis of the relation between silicone breast implants and the risk of connective tissue diseases. N Engl J Med 2000; 342:78190. 3. Wallace DJ, Linker-Israeli M, Mezger AL, Stecher VJ. The relevance of antimalarial therapy with regard to thrombosis, hypercholesterolemia and cytokines in SLE. Lupus 1993; 2:S12-S15. 4. Petri M. Hydroxychloroquine use in Baltimore lupus cohort: effects on lipids, glucose and thrombosis. Lupus 1996; 5:S16-S22. 5. Jantet G. Chronic venous insufficiency: worldwide results of the RELIEF study. Reflux assEssment and quaLity of lIfe improvEment with micronized Flavonoids. Angiology. 2002;53:245-56. 6. Lacchetti C, Guyatt G. Therapy and validity. Surprising results of randomized controlled trials. n: Guyatt G, Rennie D (Editors): User guides to the medical literature. A manual for evidence-based clinical practice. AMA Press, Chicago, 2001, p.255-261. 7. Stampfer MJ, Colditz GA. Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitative assessment of the epidemiologic evidence. Prev Med. 1991; 20:47-63. 8. Hulley S, Grady D, Bush T et al. randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA. 1998; 280:605:613. 9. Lonn EM, Yusuf S. Is there a role for antioxidant vitamins in the prevention of cardiovascular disease? An update on epidemiological and clinical trials data. Can J Cardiol 1997;13:957-965. 10. Patterson RE, White E, Kristal AR, Neuhouser ML, Potter JD. Vitamin supplement and cancer risk: the epidemiological evidence. Cancer Causes Control 1997;8:786-802. 11. Concato J, Shah N, Horwitz RI. Randomized, controlled trials, observational studies, and the hierarchy of research designs. N Engl J Med 2000;342:1887-1892. 12. Benson K, Hartz AJ. A comparison of observational studies and randomized, controlled trials. N Engl J Med 2000;342:1878-1886. 13. Ioannidis J. Contradicted and initially stronger effects in highly cited clinical research. JAMA 2005; 294:21828 14. Ahmed A, Husain A, Love TE, et al. Heart failure, chronic diuretic use, and increase in mortality and hospitalization: an observational study using propensity score methods. Eur Heart J. 2006; 27:1431-9. 15. Robinson JG, et al. Pleiotropic effects of statins: benefit beyond cholesterol reduction? A meta-regression analysis. J Am Coll Cardiol. 2005.

21

16. Casas JP, et al. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis.Lancet. 2005;366:2026-33. 17. Strippoli, GFM; Craig, M; Craig, JC; Strippoli, Giovanni. Antihypertensive agents for preventing diabetic kidney disease (Cochrane Review). The Cochrane Library 2006 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley and Sons, Ltd. 18. Saab, S; Nieto, JM; Ly, D; Runyon, BA. TIPS versus paracentesis for cirrhotic patients with refractory ascites (Cochrane Review). In: The Cochrane Library 2006 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley and Sons, Ltd. 19. Lo GH, LaValley M, McAlindon T, Felson DT. Intra-articular hyaluronic acid in treatment of knee osteoarthritis: a meta-analysis. JAMA 2003; 290:3115-21. 20. Arrich J, Piribauer F, Mad P, Schmid D, Klaushofer K, Mullner M. Intra-articular hyaluronic acid for the treatment of osteoarthritis of the knee: systematic review and meta-analysis. CMAJ 2005; 172:1039-43. 21. Wang CT, Lin J, Chang CJ, Lin YT, Hou SM. Therapeutic effects of hyaluronic acid on osteoarthritis of the knee. A meta-analysis of randomized controlled trials. J Bone Joint Surg Am. 2004;86-A:538-45. 22. Aggarwal A, Sempowski IP. Hyaluronic acid injections for knee osteoarthritis. Systematic review of the literature. Can Fam Physician. 2004;50:249-56. 23. Bellamy N, Campbell J, Robinson V, Gee T, Bourne R, Wells G. Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev. 2006; (2):CD005321. 24. Divine JG, Zazulak BT, Hewett TE. A Systematic Review of Viscosupplementation for Knee Osteoarthritis. Clin Orthop Relat Res. 2006 Dec 7; [Epub ahead of print]. 25. Sackett D, Haynes B, Guyatt G, Tugwell T. Clinical epidemiology. A basic science for clinical medicine. 2nd Edition. London: Little, Brown 1991. p. 164-166. 26. Ech DS, Liebson PR, Mitchell LB et al. Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide or placebo. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N Engl J Med. 1991;324:781-88. 27. Riggs BL, Hodgson SF, OFallon WM et al. Effect of fluoride treatment on the fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 1990; 322:802-9. 28. Chesnut CH, III, Skag A, Christiansen C, et al. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res. 2004;19:12411249. 29. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular eventsamong patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003; 362: 78288. 30. Montori VM, Permanyer-Miralda G, Ferreira-Gonzalez I, et al. Validity of composite end points in clinical trials. BMJ 2005; 330:5946.

22

31. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853 32. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-865. 33. Barden J et al. Bias from industry trial funding? A framework, a suggested approach, and a negative result. Pain 2006 121: 207-218. 34. Burge PS, Calverley PMA, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK on behalf of the ISOLDE study investigators. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320:1297303 35. Groza C. Actiunile Pfizer, n cdere liber dup suspendarea dezvoltrii unui medicament. Ziarul Financiar, 5 dec. 2006, p.6 36. Simes RJ. Publication bias: the case for an international registry of clinical trials. J Clin Oncol. 1986 Oct;4(10):1529-41. 37. Chan AW, Hrobjartsson A, Haahr MT, Gotzsche PC, Altman DG. Empirical evidence for selective reporting of outcomes in randomized trials: comparison of protocols to published articles. JAMA. 2004; 291(20):2457-65. 38. McCormack J, Greenhalgh T. Seeing what you want to see in randomised controlled trials: versions and perversions of UKPDS data. BMJ 2000;320;1720-1723.

23

XVI. Comunicarea riscului Dup un capitol (IX) privind exprimarea riscului, voi vorbi acum despre comunicarea lui. Aceast tem nu este abordat n crile de medicin bazat pe dovezi, ns mie mi se pare potrivit i important. n fond, de ce ncercm noi, clinicienii s vedem care este riscul, dac nu pentru a -l face cunoscut pacientului? Pentru c, zic eu, de fapt hotrrile bazate pe risc i pe posibila reducere a acestuia trebuie luate n ultimul rnd de clinicieni: cei care iau aceste decizii sunt fie managerii de la nivelul sntii publice (liste de medicamente sau tehnici terapeutice gratuite ori compensate, la fel pentru metodele diagnostice - fie ele screening sau nu, programe naionale de sntate n care merit sau nu investit etc.), fie de pacientul nsui, care n funcie de filozofia de via i valorile proprii, hotrte cnd merit s cheltuiasc banii lui sau timpul lui (cozi la medicul de familie pentru o reet compensat, cozi la farmacii pentru a mai prinde reete compensate etc.) pentru un medicament sau o tehnic diagnostic, sau cnd efectele benefice merit riscul celor adverse. Iar rolul nostru aici este informarea pacientului. Bineneles c vorbim despre un lucru teribil de dificil: n primul rnd, trebuie s existe studii care s evalueze un anumit risc (cu alte cuvinte, trebuie s avem de unde lua informaiile respective); n al doilea rnd trebuie s le cutm, iar odat gsite, dac validitatea lor nu este deja evaluat de alii (vezi Capitolul II. Informaia medical), trebuie s o evalum noi nine (conform criteriilor din aceast carte). Pn aici, dei este dificil i devorator de timp, mcat teoretic tot ar fi trebuit s pierdem timpul cu asta, pentru a fi noi nine informai. Dup care, n plus, trebuie s mai petrecem timp pentru a i explica pacientului respectiv ceea ce tim noi sau tocmai am aflat cutnd n literatur greu, dac ne gndim c de multe ori nu mai apucm nici s-i explicm la externare cum s i ia tratamentul pe care i-l trecem n reet, sau s i spunem n ce const cutare test diagnostic la care l programm! i totui, aa ar trebui s se petreac lucrurile! Dificultatea acestui demers mai vine dintr-o direcie: vedem cum, evalund noi nine riscurile sau probabilitile posttest, ne schimbm optica despre medicin i ncepem s gndim n probabiliti, dup ce nainte tiam sigur c un medicament salveaz (exist dovezi!), iar un test diagnostic, n general, pune sau exclude diagnosticul, iar acum nu putem dect s ne mirm cnd vedem c un pacient al colegei noastre se zbate s ajung la un test recomandat care, oricare ar fi rezultatul, nu va schimba nicicum decizia terapeutic i implicit prognosticul, iar altul pleac acas cu reete indecent de scumpe pentru care face sacrificii mari (apropo, tocmai a aprut o serie de studii n-of-1 - situate n vrful piramidei medicinei bazate pe dovezi1 - care arat c celecoxibul nu a fost n nici un fel superior paracetamolului n artroz2). Comunicarea riscului nseamn c i pacienii trebuie s nvee s triasc cu nesigurana3. Frumos titlu aprut ntr-un numr al BMJ dedicat comunicrii riscului. Aadar, ne-a fost nou greu s nelegem i s lucrm cu incertitudini i probabiliti, cum i va fi pacientului? Va putea el nelege? Pacienii sunt revoltai de fiecare dat cnd le spui c nu tii ce au. Un prieten de-al meu se mira cnd i-am spus c nu tiu ce a avut copilul meu, care fusese bolnav cteva zile; cum el se ocupa de computere, l-am ntrebat dac tia de fiecare dat cnd nu mergeau cum trebuie ce au, i mi-a rspuns c nu. i dei computerele i mainile sunt fcute de om, n timp ce omul este fcut de Dumnezeu, pacienii nu se mir cnd mecanicul nu tie ce are maina lor, ci doar dac medicul le spune c nu tie ce au ei! Este un drept i o datorie a pacientului s tie ce i se poate ntmpla i ct poate influena o anumit decizie riscul i prognosticul lui, i trebuie mcar s participe,

24

informat, la luarea deciziei care l privete (uneori i marcheaz viaa); mai mult, acest lucru mai ia de pe umerii notri din povara responsabilitii zilnice. De altfel, muli pacieni se apropie singuri de acest lucru, n era Internetului. Pe de o parte, pacientul are alt meserie i nu este pregtit i nici nu are timpul de a se ocupa de medicin, dar pe de alt parte el nu trebuie s se ocupe dect de o singur boal, a lui, i din acest punct de vedere uneori un pacient interesat poate ajunge s cunoasc mai mult despre boala lui dect un medic vom fi confruntai din ce n ce mai des cu astfel de ncercri, crora va trebui s le facem fa. Bineneles, vor fi i pacieni care dimpotriv, vor refuza s fie informai i s participe la actul decizional nici nu-i de mirare, cu attea incertitudini cerndu-i medicului s hotrasc, dar acest lucru trebuie s fie decizia pacientului! n Capitolul IX. Exprimarea riscului am artat cum, prezentnd efectul unei terapii sub forma reducerii relative a riscului (cum face ntotdeauna industria farmaceutic), acesta pare mult mai important dect dac l-am arta sub forma reducerii absolute a riscului, iar impactul fiecreia dintre cele dou modaliti de prezentare a riscului a fost diferit att la medicii care prescriau terapia, ct i la pacienii care erau poteniali beneficiari (vezi bibliografia capitolului respectiv). De aici rezult clar posibilitatea de manipulare a pacientului, fie ntr-un sens, fie n cellalt, ceea ce trebuie n primul rnd s evitm! Pentru a explica riscurile i opiunile asociate afeciunilor medicale avem nevoie de informaie i de prezentri grafice de bun calitate, care s fie folosite att de medici n timpul consultaiei, ct i de organizaiile care vor s ia n mini deciziile privind propria sntate. Exist presiuni din multe surse i medii care sftuiesc indivizii cum s se lupte pentru sntatea lor i s previn boala prin diferite stratageme, de la suplimente nutritive i pn la screening. De multe ori trebuie luate n considerare multiple riscuri asociate mai multor posibiliti terapeutice, pe care s le punem n balan cu posibilele beneficii, att pe termen scurt ct i lung. Studiile au artat (doar este o carte de MBD!) cum la consultaiile la care au fost folosite grafice ajuttoare pentru luarea deciziei (ajutoarele decizionale decision aids), coninutul consultaiei s-a schimbat, concentrndu-se pe acest aspect, iar pacienii au perceput mai bine deciziile luate4, 5 (Tabelul XVI.1).
Tabelul XVI.1. Modificarea calitii deciziilor pacienilor de ctre ajutoarele decizionale 4 Au mbuntit cunotinele pacienilor cu 19 puncte pe o scal de 100 de puncte (CI95% 13 - 24) Au crescut proporia de pacieni cu percepii realiste asupra anselor de beneficiu sau efecte adverse cu 40% (10 - 90%) Au sczut conflictul decizional (nesigurana) legat de faptul de a se simi neinformai cu 9 puncte din 100 (6 - 12) Au redus pasivitatea la luarea deciziilor cu 30% (10% - 50%) Au redus indecizia dup consiliere cu 57% (30% - 70%) Au mbuntit acordul dintre valorile i preferinele pacientului i opiunea sa terapeutic/diagnostic (trei studii au msurat acest acord n feluri diferite)

Ajutoarele decizionale sunt foi de hrtie sau brouri n care pacienilor li se descriu, n cuvinte i grafic, beneficiile i riscurile unui anumit test diagnostic i mai ales tratament. Descrierile n cuvinte nu sunt simpliste de loc, iar dac n rile civilizate se pune baz pe inteligena pacientului, de ce n-am face i noi acest lucru (de multe ori, n practica noastr medical, avem surprize plcute din acest punct de vedere ca i surprize neplcute, de altfel!). Pentru cei interesai, exemple de astfel de ajutoare decizionale pentru pacienii canadieni pot fi gsite la www.ohri.ca/decisionaid. Normal, pacienii care au beneficiat de o descriere clar a unui anume risc au avut percepii diferite: n timp ce unii considerau riscul acceptabil, alii nu ceea ce nu

25

demonstreaz altceva dect ce am spus mai nainte, i anume c fiecrui pacient trebuie s i se comunice riscul, pentru ca s poat lua o hotrre n cunotin de cauz, fiindc noi nu avem de unde s tim care este viziunea lui. Cunoaterea i nelegerea frecvenei unui eveniment n populaie nu aduce nici o certitudine pentru individ, ci doar o orientare care poate fi folosit n funcie de preferinele, circumstanele i valorile sale. Pentru pacient, frica distruge echilibrul dintre comportamentul raional i cel iraional, iar asumarea responsabilitii deciziilor privind propria ngrijire nu este deloc uoar, dar poate beneficia de ajutorul unui medic sensibil i cu aptitudini n acest sens. Deciziile pot fi considerate eficiente sau influenate de preferine (Wennberg JE et al, citat de6). Primele sunt uor de luat att de pacient ct i de medic, deoarece au ca fundament dovezi clare, iar raportul risc/beneficiu este ridicat. Deciziile sunt greu de luat i sunt influenate de preferine fie cnd nu exist dovezi clare asupra raportului risc/beneficiu, fie cnd raportul este cunoscut, dar este influenat de valorile pacientului. Pentru a ghida medicii i pacienii s identifice care decizii au rspunsuri clare i care mai puin clare, opiunile sunt clasificate acum nu numai conform puterii dovezii tiinifice, ci i prin prisma mrimii raportului risc/beneficiu (n Tabelul XVI.2 vedem clasificrile lui Chalmers7 i ale US Preventive Task Force8).
Tabelul XVI.2. Scheme pentru clasificarea opiunilor medicale n funcie de puterea dovezii tiinifice i mrimea raportului beneficiu/risc Schema lui Chalmers din Clinical evidence7 Benefic Dovezi clare din RCT-uri; probabilitatea reaciilor adverse este mic n comparaie cu beneficiile. Pare a aduce beneficiu Mai puin dovedit ca n treapta superioar Compromis ntre beneficiu i risc Medicii i pacienii trebuie s cntreasc efectele benefice i cele adverse adaptat la circumstanele i prioritile individuale. Eficacitate necunoscut Date insuficiente Nu pare a avea beneficiu Dovezi mai slabe dect pentru nivelul pare a aduce beneficiu Pare a fi ineficient sau nociv Dovezi clare de nocivitate a interveniei Ghidurile US Preventive Task Force8 (gradele de recomandare vezi i Capitolul VI) ARecomandat cu trie (dovezi de bun calitate; beneficiul substanial mai mare dect efectele adverse) BRecomandare n favoarea utilizrii de rutin (dovezi rezonabile; beneficiu moderat) Cdecizie dificil, nu exist recomandare nici pro, nici contra utilizrii de rutin (dovezi bune sau rezonabile; mrimea beneficiului mic, sau sensibil la valorile pacientului) IDovezi insuficiente pentru o recomandare pro sau contra utilizrii de rutin (dovezi de calitate slab) DRecomandare mpotriva utilizrii de rutin (dovezi bune sau rezonabile; diferena dintre beneficiu i risc zero sau negativ)

Pentru deciziile eficiente, sfatul este mai uor de dat, este direct i clar i ia mai puin timp. n cazurile deciziilor influenate de preferine, nici nu este recomandat a se da vreun sfat, deoarece nu exist alegere bun sau proast6. Exprimrile calitative ale probabilitii, cum ar fi puin probabil, uneori, risc nalt sunt folosite totdeauna n medicina clinic pentru a descrie riscul. Problema cu acestea este c interpretarea lor variaz mult de la un individ la altul. Chiar mie mi s -a ntmplat

26

 cnd auzeam de hipertensiune cu risc foarte nalt, mrturisesc c m gndeam la un risc la zece ani cu mult mai nalt dect cel care am aflat c este de fapt. Aadar, i pacientului trebuie s-i dm, atunci cnd i comunicm riscul, valoarea exact a acestuia, pentru ca el s hotrasc singur dac este destul de nalt sau nu, ori dac tratamentul l scade destul de mult pentru a merita efectele adverse, banii dai, efortul i timpul de a alerga dup reeta compensat, apoi pe la farmacii, apoi de a lua medicamentele de cteva ori pe zi sau poate consider c este mai bine s slbeasc sau s fac micare, ori s se lase de fumat!
Figura XVI.1. Riscul cardiovascular rezultat din studiul populaiei din Framingham (calculat cu InfoRetriever9).

Mai jos avem trei exemple cu o diagram ce poate fi folosit pentru a reprezenta efectul unui tratament (ele sunt utile i s le artm unor colegi care prescriu prea des unele medicamente). Acestea se refer la studiile VIGOR10 (naproxen comparat cu rofecoxib), ASCOT-BPLA11 (combinaia amlodipin+prindopril comparat cu combinaia atenolol+ diuretic tiazidic) i EUROPA12 (perindopril comparat cu placebo la pacieni cu coronaropatie fr HTA sau insuficien cardiac) Pacienii cu verde sunt cei care, indiferent de tratament, nu sufer efectul de studiat; cei cu rou sunt pacienii care, indiferent de tratament, vor suferi efectul; iar cei cu albastru sunt pacienii care sunt salvai de la efectul urmrit de ctre tratamentul respectiv.

27

Figura XVI.2. Model de ajutor decizional: reducerea riscului de complicaii ale ulcerului (sngerare, perforaie, stenoz) de ctre tratamentul cu rofecoxib fa de cel cu naproxen (studiul VIGOR 10). Pacienii cu albastru sunt aceia care vor fi salvai de la o complicaie a ulcerului dac le dm rofecoxib n

loc de naproxen. Nu am figurat aici i riscul de infarct miocardic. Coxibii sunt de cteva sute de ori mai scumpi dect antiinflamatoarele obinuite. Se vede foarte bine cum, la 1000 de pacieni care iau rofecoxib n loc de naproxen, sunt salvai de la o complicaie a ulcerului gastro -duodenal 8, deci RAR=0,8%, iar NNT=125. Figura XVI.3. Model de ajutor decizional: reducerea riscului de deces cardiovascular de ctre tratamentul cu combinaia perindopril+amlodipin fa de combinaia atenolol+diuretic tiazidic la pacienii hipertensivi (studiul ASCOT-BPLA11).

Pacienii cu albastru sunt cei care vor fi salvai de la deces dac le dm combinaia perindopril+amlodipin n loc de atenolol+diuretic tiazidic . Se vede foarte bine cum, la 1000 de pacieni care iau primul tratament n loc de cel de-al doilea, sunt salvai de la deces cardiovascular 8, deci RAR=0,8%, iar NNT=125. Figura VI.4. Model de ajutor decizional: reducerea riscului de eveniment cardiovascular (efect compozit: mortalitate cardiovascular + infarct miocardic acut + stop cardiac resuscitat) de ctre tratamentul cu perindopril la pacienii cu coronaropatie i fr hipertensiune sau insuficien cardiac (studiul EUROPA12).

28

Pacienii cu albastru sunt cai care vor fi salvai de la efectul compozit de ctre tratamentul cu perindopril. Acesta este numai un exemplu, probabil c pe pacient l intereseaz mai degrab riscul de mortalitate n general, fiindu-i indiferent dac moare de inim sau de alt cauz n acest caz, vom avea i mai puine buline albastre (n studiu, pe mortalitatea total sau cardiovascular nu s -a atins semnificaia statistic).

Bibliografie 1. Guyatt G, Haynes B, Jaeschke R et al. Intoduction: the philosophy of evidence-based medicine. In: Guyatt G, Rennie D. Users guides to the medical literature. A manual for evidence-based medicine. American Medical Association Press, Chicago, 2002, p.7. 2. Yelland MJ, Nikles CJ, McNairn N, Del Mar CB, Schluter PJ, Brown RM. Celecoxib compared with sustained-release paracetamol for osteoarthritis: a series of n-of-1 trials. Rheumatology 2007;46:135-140. 3. Edwards A. Communicating risk means that patients too have to learn to live with uncertainity. BMJ 2003;327:6912. 4. OConnor AM, Stacey D, Entwistle V, et al. Decision aids for people facing health treatment or screening decisions. Cochrane Database Syst Rev 2003;(2):CD001431. 5. Thornton H, Edwards A, Elwyn G. Evolving the multiple roles of patients in health-care research: reflections after involvement in a trial of shared decision-making. Health Expectations 2003;6:189-97. 6. OConnor AM, Legare F, Stacey D. Risk communication in practice. BMJ 2003;327:73640. 7. Clinical evidence. Issue 2. London: BMJ Publishing, 1999. 8. Harris RP, Helfand M,Woolf SH, Lohr KW, Mulrow CD, Teuch SM, et al. Current methods of the US preventive services task force: a review of the process. Am J Prev Med 2001;20:21-35. 9. InfoRetriever, Wiley & Sons Inc. 2007 (www.infopoems.com). 10. Bombardier C, Laine L, Reicin L et al, for the VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343 (21): 1520-8. 11. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al, for ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertenive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in he AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm (ASCOTBPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366:895-906. 12. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular eventsamong patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003; 362: 78288.

29

XXIII. Un punct de vedere economic Cheltuielile pentru sntate sunt infinite, dar bugetul este limitat, i cu acest buget trebuie salvate ct mai multe viei. Fiecare cheltuial fcut ntr-un domeniu duce la diminuarea cheltuielilor ntr-un alt domeniu. n toate afeciunile, ncercm s reducem riscul la zero. Un risc zero este imposibil, pentru c suntem, totui, muritori; dar ambiia noastr ne conduce la cheltuieli din ce n ce mai mari pentru reduceri din ce n ce mai mici ale riscului. Cu ct ne apropiem de idealul riscului zero, cu att cheltuim mai multe fonduri pe care le-am fi putut folosi la prevenirea altor boli1. n domeniul sntii, termenul cost este indezirabil, iar includerea costurilor n ghiduri rmne controversat. i totui, cost nu nseamn doar bani, ci i alte tratamente pe care nu ni le putem permite dac utilizm resursele noastre finite pentru un anume tratament2. Compensare n funcie de eficacitate n Romnia, gratuitatea este oferit pentru anumite afeciuni, n timp ce compensarea se face n funcie de o list de medicamente. Ca n multe alte ri, toi pacienii care cumpr un medicament pltesc acelai pre. Dar eficacitatea acelui medicament nu este aceeai pentru toi pacienii, deoarece se tie c eficacitatea crete odat cu riscul. Aadar, Casa de Asigurri ar putea compensa medicamentele pe paliere de risc ncepnd cu compensare 100% petru pacienii la mare risc, pn la lipsa compensrii pentru pacienii al cror risc este sczut. De exemplu, pentru statine, gratuitate pentru coronarieni (eventual dup un prim infarct miocardic) i nici o compensare pentru pacienii care au doar hipercolesterolemie; sau palierele trebuie calculate cu formula Framingham. Este ciudat cum se dau gratuit antidiabeticele orale, cnd nu s-a demonstrat deocamdat nici un efect al controlului strns al glicemiei asupra mortalitii3 sau calitii vieii4, iar medicamentele care salveaz vieile diabeticilor insulinoindependeni (antihipertensivele i statinele)5, 6, 7, 8 nu sunt dect compensate. Statinele salveaz viei chiar i n prevenie primar, la pacienii cu colesterol normal. Aceste medicamente devin eficiente atunci cnd riscul anual depete 0,6% (reducerea relativ a riscului este de 33%). Dar dac s-ar ncepe prescrierea lor la pacienii al cror risc anual este de 3%, 10% din bugetul pentru sntate al Marii Britanii s-ar duce numai pe statine9 iar acest buget este mult mai mare dect ce al Romniei. Astfel, Marea Britanie nu-i poate permite s urmeze indicaiile propriilor ghiduri10, adic nceperea tretamentului de prevenie cardiovascular stunci cnd un pacient are un risc de 3% cred c Romnia ar trebui s-i stabileasc acest prag mult mai sus, altfel pragul nu ar fi dect teoretic, pe hrtie. Pe de alt parte, exist alte tratamente mult mai eficiente (antihipertensivele i aspirina) pntru reducerea acestui risc, la cer statinele adaug un pic, cu preul unei creteri dramatice a costurilor11. Am putea, n consecin, s ne ntrebm dac nu merit mai degrab s oferim gratuit tratamentul antihipertensiv (diuretic tiazidic i betablocantele; nefrixul are un pre incredibil de mic, i totui este foarte puin folosit) i aspirina pentru brbai, i s nu compensm deloc statinele. Totui, tratamentul cu statine pare mai eficient dect tratamentul cu antiinflamatoare selective COX-212 sau tratamentul cu bisfosfonai pentru osteoporoz (care este la mod n Romnia de asemenea; bineneles, i bisfosfonaii, i antiinflamatoarele COX-2 sunt compensate).

30

Exemplul statinelor poate fi aplicat la orice tratament gratuitate pentru tratamentele cu mare eficien, i compensare 0% pentru cele puin eficace. Trebuie s alegem medicamentele de compensat de ctre Casa de Asigurri dup o analiz cost-utilitate, privilegiind tratamentele mai utile. Noile medicamente sunt mult mai scumpe, pentru o reducere absolut a riscului foarte mic. Aceste tratamente cu un raport cost-eficien mic trebuie s fie compensate de ctre sistemul privat de asigurri de sntate sau de bolnavul nsui9. Prevalena bolilor cadiovasculare este, n Romnia, printre cele mai nalte din Europa. Dar mai exist cel puin o afeciune la noi n ar cu o prevalen nalt i un cost enorm petru bugetul de sntate hepatita cronic de etiologie viral. Oare poate suporta bugetul tratamentul tuturor acestor bolnavi? Cnd finanatorii din Marea Britanie au hotrt, n aceast toamn, s nu mai ramburseze tratamentul mporiva demenei n fazele incipiente, considernd c nu este eficient, a izbucnit scandalul din partea industriei farmaceutice i a asociaiilor de pacieni/aparintori. Oare de ce nimeni nu se gndete s fac scandal i s revendice contribuia statului pentru a-i putea cumpra automobile mai sigure, cu 5 stele NCAP, maxim de airbaguri, ABS, EBD, TRC, VSC etc.? Cred c s-ar salva mai multe viei oricum mult mai muli QALY (Quality Adjusted Life Years) dect cu majoritatea tratamentelor utilizate n medicin. Prea scump pentru rile dezvoltate nu destul de scump pentru Romnia? Este adevrat, medicamentele despre care voi vorbi sunt mult utilizate (i compensate ) n rile dezvoltate. Dar, cel puin, exist specialiti care fac analize economice i care declar c aceste medicamente sunt prea scumpe n raport cu beneficiile pe care le aduc. Nu este cazul Romniei. Ne plngem permanent c bugetul este prea mic pentru a plti investigaii i tratamente eseniale, dar nimeni nu protesteaz atunci cnd medicamente considerate prea scumpe n rile dezvoltate se gsesc pe listele de medicamente rambursate de ctre Casa de Asigurri romneasc. Ajungem mereu la statine. Dar cel puin, acestea au un efect sigur. Fibraii, care sunt compensai i ei, mai ieftini, nu au mare efect asupra supravieuirii. Un alt exemplu de medicamente considerate prea scumpe n rile dezvoltate i compensate de ctre Casa noastr de Asigurri sunt antiinflamatoarele selective COX213, dintre care rofecoxibul producea un infarct miocardic la fiecare 2,6 paciei salvai de la o complicaie a ulcerului duodenal14. ntr-un studiu recent, celecoxibul nu a fost mai eficient dect paracetamolul pentru artroz15. Noile antidepresive, puin mai eficiente dect placebo i care cost sute de RON pe lun, sunt i ele pe lista de gratuiti16. Pentru clopidogrel exista un program naional, n cadrul cruia acest medicament beneficia de gratuitate timp de un an dup un eveniment cardiovascular important; un medicament prea scump n comparaie cu aspirina17, asupra creia are un avantaj clar numai n prima lun dup infarct miocardic cu sau fr intervenie coronarian percutan (PCI)18, 19, 20, iar n studiul care a artat beneficiu pe termen de un an21, NNT aproape c a egalat NNH (number needed to harm) n privina sngerrilor majore22. Tratamentele pentru hepatitele virale cronice B i C sunt finanate prin intermediul unui alt program naional - noroc c nu sunt depistai toi pacienii cu aceste boli. Dac i-am ti, m ndoiesc c ar mai rmne bani i pentru altceva dect pentru interferon! Ghidurile de practic S lsm deoparte ghidurile romneti ele sunt pe cale de a se nate. n rile cu tradiie n acest domeniu, ghidurile de prectic nu iau n calcul analiza economic a

31

tratamentelor. Imediat ce un rezultat de studiu terapeutic are semnificaie statistic, medicamentul este inclus n ghidurile societii de specialitate. Exemplele bineneles, aceleai ca mai sus (statine, clopidogrel, inhibitori COX-2 etc.). O pild edificatoare utilizarea corticoizilor inhalatori n bronhopneumopatia cronic obstructiv: mai multe RCT-uri nu au gsit nici un efect, ce excepia studiului ISOLDE23, care nu ndeplinete cele mai elementare criterii de validitate; i totui, Societatea European de Pneumologie att a ateptat ca s includ corticoterapia n ghidurile sale privind aceast boal (civa ani mai trziu l-am nlnit pe TRISTAN24 unde, observndu-se c tratamentul combinat salmeterol/fluticazon amelioreaz calitatea vieii cu 4 puncte, aceasta fiind i limita semnificaiei clinice pentru chestionarul St. George, autorii au uitat s scad cele 2 puncte reprezentnd ameliorarea adus de placebo; inutil s mai amintesc, aceast combinaie, foarte scump, este compensat). Probabil c multe dintre aceste probleme se datoreaz specializrii: n timp ce bugetul pentru sntate este unul singur pentru toi pacienii, cu toate afeciunile, fiecare specialitate este interesat numai de progresele din domeniul ei i dorete s trateze ct mai multe boli cu mijloace terapeutice ct mai sofisticate (adic moderne), nefiind interesat dac nite fonduri nu ar fi cumva mai eficient cheltuite ntr-o specialitate diferit. Fr s mai spunem c peste toate aceste jocuri de putere fie ea economic sau profesional se suprapun interesele industriei farmaceutice. Eficiena este proporional cu riscul Deja am vorbit mai sus, ca i n capitolul IX (Exprimarea riscului): statin ele sunt mai eficiente cnd riscul de infarct este mai mare, inhibitorii COX-2 sunt mai eficieni cnd riscul de ulcer duodenal este mai mare. Pe de alt parte, putem scdea riscul cardiovascular tratnd hipertensiunea cu tiazidice sau beta-blocante i cu aspirin, mult mai ieftine i atunci, scznd riscul, statinele i pierd din eficien. (Sau slbind, mncnd sntos i fcnd mcar 30 de minute de exerciii fizice pe zi, dar cine s se mai gndeasc i la asta - pentru pacient e prea greu, i nu aduce profit niciunei industrii!). Dup mine, compensarea ar trebui s se fac n funcie de risc, i nu de medicament sau boal: risc mare gratuitate, risc mic compensare 0%! n mod normal, exist patru motive pentru care un medicament nu ar trebui s se afle pe lista de compensate. Primul, eficiena sa comparat cu terapia actual este relativ mic (de exemplu, clopidogrel comparat cu aspirina pentru prevenirea accidentului vascular cerebral). Al doilea, preul noului medicament este mult prea mare, iar eficiena cu puin crescut (acelai exemplu). Al treilea, eficiena unui nou medicament nu a fost demonstrat de o manier convingtoare ceea ce se ntmpl cnd nu avem RCT-uri comparative cu tratamentul uzual sau cnd au fost utilizate efecte surogat fr importan clinic. Al patrulea motiv, medicamentul nu este eficient dect la un subgrup de pacieni, dar este utilizat i compensat pentru un grup de pacieni mult mai general (de exemplu, inhibitorii COX-2). Eficiena statinelor i a inhibitorilor enzimei de conversie a fost demonstat, iar folosirea lor este economic la muli pacieni, deci sunt compensate. i totui, nici mcar medicamentele cele mai cost-eficiente nu duc la economii n cadrul sistemului de sntate atunci cnd sunt utilizate de o mare parte a populaiei25. Exist prerea c, n cazul unor afeciuni foarte frecvente, chiar dac efectul este mic, aplicat la populaii largi numrul celor salvai este mare. Vorbind despre tratamentul antihipertensiv, combinaia perindopril+amlodipin salveaz, raportat la combinaia atenolol+diuretic_tiazidic cu 0,5% [CI: -0,1, 1,1]26 mai muli pacieni de moarte cardiovascular sau infarct miocardic. Vei spune c aceast reducere absolut a riscului

32

pare mic, dar hipertensiunea avnd o prevalen mare, dac tratm o sut de milioane de pacieni, vom salva un milion, ceea ce nu este puin. Iar eu a putea s v rspund: da, dar gndii-v i c tratai nouzeci i nou de milioane de pacieni cu combinaia mult mai scump n locul celei ieftine degeaba! Costul total este determinat de preul medicamentului, de numrul pacienilor care au boala pentru care medicamentul a fost demonstrat ca fiind cost-eficient i de numrul pacienilor care nu au boala, dar crora le este prescris medicamentul. Ultima situaie este ngrijortoare i este determinat de folosirea medicamentului n cazul unei afeciuni pentru care nu a fost demonstrat vreun beneficiu (nitrai sau trimetazidin la pacieni care nu au angor) sau la pacieni pentru care raportul cost-eficien nu este atractiv (salmeterol/fluticazon n BPOC, inhibitori COX-2 la pacienii cu risc sczut de ulcer gastro-duodenal)25. Raportul etic/economie n acest domeniu, un singur lucru este sigur: resursele sunt finite, iar utilizarea raional a resurselor este etic. Dar care este utilizarea raional a resurselor? n ceea ce privete analizele economice, ele sunt relative i folosind rezultatele unei analize cost-eficien, medicii trebuie s-i tempereze intepretrile cu bun sim, compasiune i sim justiiar27. Pentru ali autori28, lucrurile sunt clare dac urmm principiile economice explicaiile sunt un pic dificile pentru clinician. De ce cheltuim sume imense pentru terapii cu o eficien slab? Nu exist dect dou motive. Primul, factorii de decizie nu cunosc deloc analiz economic sau medicin bazat pe dovezi. i al doilea: presiunea industriei farmaceutice, la care este din ce n ce mai dificil s reziti n rile mai puin dezvoltate. Pentru ca statinele s devin cost-eficiente, ar trebui ca preul lor s scad cu 77%11. Toat lumea atepta genericele; iat-le, au sosit i n Romnia dar preul lor nu este cu mult mai mic dect al statinelor originale. Nici preurile originalelor nu erau justificate25 dar de ce s le scdem, atunci cnd piaa este bun: Casa de Asigurri pltete! Bibliografie 1. Warburton RN. What do we gain from the sixth coronary heart disease drug? BMJ 2003 ; 327 : 1237-1238. 2. Sackett DL, Richardson WS, Rosenberg WMC, Haynes RB. Evidence-based medicine: how to practice and teach EBM. New York : Churchill Livingstone, 1997. 3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853. 4. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Quality of life in type 2 diabetic patients is affected by complications but not intensive policies to improve blood glucose or blood pressure control (UKPDS 37). Diabetes Care 1999;22:1125-36. 5. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998;317:713-20

33

6. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253-9. 7. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364:685-96. 8. Huang ES, Meigs JB, Singer DE. The effect of interventions to prevent cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Med 2001;111:633-42. 9. Raithatha N, Smith RD. Paying for statins. BMJ 2004 ; 328 : 400-402. 10. Department of Health. National service framework for coronary heart disease. London: Stationery Office, 2000. 11. Marshall T. Coronary heart disease prevention: insights from modelling incremental cost effectiveness. BMJ 2003 ; 327 : 1264-1267. 12. Messori A. Economic appropriateness of the expenditure for alendronate: costeffectiveness analysis of national prescription data in Italy. http://bmj.com/cgi/eletters/327/7406/89#40333 (accesat ultima dat n iule 2004). 13. Spiegel BMR, Targownik L, Dulai GS, Gralnek IM. The Cost-Effectiveness of Cyclooxygenase-2 Selective Inhibitors in the Management of Chronic Arthritis. Ann Intern Med 2003 ; 138 : 795-806. 14. Baicus C. COX-2 inhibitors expensive and unsafe. http://bmj.com/cgi/eletters/324/7349/1287#24517 (accesat ultima oar n iulie 2002). 15. Yelland MJ, Nikles CJ, McNairn N, Del Mar CB, Schluter PJ, Brown RM. Celecoxib compared with sustained-release paracetamol for osteoarthritis: a series of nof-1 trials. Rheumatology 2007;46:135-140. 16. Kirsch I, et al. The emperors new drugs: an anlysis of antidepressant medication data submitted to US FDA. Prevention and Treatment, 2002;5:1-11. 17. Gaspoz JM, Coxson PG, Goldman PA, Williams LW, Kuntz KM, Hunink M, Goldman L. Cost effectiveness of aspirin, clopidogrel, or both for secondary prevention of coronary heart disease. N Engl J Med 2002 ; 346 : 1800-1806. 18. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005;352:1179-189. 19. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al., for the COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) Collaborative Group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366:1607-21. 20. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345:494-502.

34

21. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: A randomized controlled trial. JAMA 2002;288:2411-20. 22. Clopidogrel for 1 year reduces risks after PCI. InfoPOEMs summary, InfoRetriever, Copyright 2007, John Wiley & Sons, Inc. (www.infopoems.com) 23. Burge PS, Calverley PMA, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK on behalf of the ISOLDE study investigators. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000 ; 320 : 1297-1303. 24. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N, Gulsvik A, Anderson J, Maden C; TRial of Inhaled STeroids ANd long-acting beta2 agonists study group. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003 ; 361: 449-456. 25. Laupacis A. Inclusion of drugs in provincial drug benefit programs: Who is making these decisions, and are they the right ones? CMAJ 2002 ; 166 : 44-46 26. Dahlof B et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:895-906. 27. Naylor D. Cost-effectiveness analysis: Are the outputs worth the inputs? ACP Journal Club 1996 ; 124 : A12. 28. Gafni A. Economic evaluation of health care interventions: an economist's perspective. ACP Journal Club 1996 ; 124 : A12.

35