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MUTACIONES

Mutabilidad y Reparacin del ADN 5 fuentes principales de mutaciones: a) errores durante la replicacin (tautmeros) b) dao qumico y fsico c) inserciones (p. ej., transposones) d) deleciones e) inversiones

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Los errores en la replicacin y el dao al ADN tienen dos consecuencias: a) Cambios permanentes en el ADN (mutaciones, sustituciones) b) Impedir el uso del ADN como molde (transcripcin, replicacin)

Por lo tanto, el reto de la clula es doble: a) Debe revisar el genoma a los efectos de detectar errores en la sntesis y dao al b) Corregir las lesiones, volviendo al estado original del ADN

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La tasa global a la que surgen nuevas mutaciones espontneamente en un sitio determinado del genoma va desde 10-6 a 1011 por ronda de replicacin; con algunos sitios en los que stas ocurren en forma ms frecuente (hotspots mutacionales) y otros en los que ocurren alteraciones a una tasa notoriamente ms baja.

Los microsatlites (repetidos simples de di-, trio, tetranucletidos) son secuencias en las que habitualmente ocurren mutaciones. Ejemplos: CA, CGG, CAG. Polimorfismo en la poblacin, importancia para mapeo de mutaciones hereditarias que, por ejemplo, aumentan la propensin a determinadas enfermedades humanas. Ejemplos: distrofia muscular miotnica de adultos, sndrome de X frgil, enfermedad de Huntington (CAG, Gln).

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Mutacin, reparacin y recombinacin

Las mutaciones en los sistemas de reparacin conducen a enfermedades gentica como el xeroderma pigmentosum

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Base molecular de la mutacin espontnea

Errores espontneos durante la replicacin Las formas tautomricas producen transiciones Alineamiento incorrecto Lesiones espontneas del DNA

Despurinacin (prdida enlace glucosdico azcar)

Desaminacin (prdida grupo amino) Dao por oxidacin: radicales hidroxilos, superxido, perxido de hidrgeno

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Las formas tautomricas son formas de las bases nitrogenadas que no poseen los grupos funcionales correspondientes a la base a la que pertenecen pudiendo ocasionar mutaciones.

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Los desplazamientos tautomricos causan mutaciones

Las mutaciones que causan un desplazamiento del marco de lectura

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Lesiones espontneas
1.- Despurinizacin del DNA

Lesiones espontneas
2.- Desaminacin del DNA

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Lesiones espontneas
3.- Accin de los radicales libres sobre el DNA

Mutaciones inducidas
1.- Anlogos de bases
5-bromouracilo -> anlogo a la timina -> aparea con Guanina adems de Adenina 2-aminopurina -> anlogo adenina -> aparea Timina o Citosina

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Mutaciones inducidas
2.- Agentes qumicos
a) Modificacin de bases inducidas qumicamente (genera emparejamientos incorrectos) xido nitroso (desamina), metilmetano sulfonato (agente alquilante),

Agentes qumicos
b).- Agentes intercalantes: molculas planas que se intercalan en el DNA Proflavina, bromuro de etidio, dioxina

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Mutaciones inducidas
3.- Agentes fsicos
a) No ionizante -> UV -> Dmeros de timina

Mutaciones inducidas
Agentes fsicos
b) Radiaciones ionizantes Roturas cromosmicas - roturas de doble cadena (efectos letales) Apareamiento incorrecto roturas del enlace n-glucosdico

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Agentes mutagnicos in cancergenos

Reparacin de DNA

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Mecanismos de reparacin del DNA

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Mecanismos de reparacin del DNA

Reparacin directa
DNA fotoliasa: revierte los dimeros de timina - fotorreactivacin Transferasas de grupos alquilo: eliminan los grupos alquilo generados por mutgenos (metanosulfonato de etilo, nitrosoguanidina)

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Mecanismos de reparacin del DNA

Reparacin por escisin
Reparacin por escisin de bases: Son sistemas de reparacin dependientes de homologa. Reparan los daos causados por metilacin, desaminacin, oxidacin o prdida espontanea de bases (Glicosilasas DNA + Endonucleasas AP + Desoxirribofosfodiesterasa + Polimerasa + Ligasa)

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Mecanismos de reparacin del DNA

Reparacin por escisin
Reparacin por escisin de nucletidos: Corrige los errores voluminosos que la escisin de base no reconoce (bloqueo de la horquilla de replicacin o del complejo transcripcional).

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Mecanismos de reparacin del DNA

Reparacin por escisin
Reparacin por escisin de nucletidos: Corrige los errores voluminosos que la escisin de base no reconoce (bloqueo de la horquilla de replicacin o del complejo transcripcional).

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Mecanismos de reparacin del DNA

Reparacin por escisin
Reparacin postreplicativa: corrige emparejamientos errneos

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Mecanismos de reparacin del DNA

Reparacin propensa a error
Sistema SOS: evita el bloqueo en la replicacin mediante la adicin de bases no especficas (E. coli)

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Mecanismos de reparacin del DNA

Recombinacin a nivel molecular
Unin de extremos no homlogos - NHEJ (propenso a error) Recombinacin homloga - SDSA (libre de errores)

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Mecanismos de reparacin del DNA

Roturas de doble cadena
Proceso fundamental para la recombinacin meitica. Papel esencial de la protena SPO II (Levaduras)

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Mecanismos de reparacin del DNA

Modelo de decisin temprana

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Mecanismos de reparacin del DNA

Modelo de Holliday

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Alteraciones cromosmicas

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Las alteraciones cromosmicas corresponden en el nmero o en la estructura de los cromosomas Causas: errores durante la gametognesis o de las primeras divisiones del cigoto 60% de los abortos ocurridos en el primer trimestre de gestacin se deben a anomalas cromosmicas y un 0,5% de los recin nacidos presentan aneuploidas. Aneuploidias autosmicas Aneuploidas sexuales

Alteraciones cromosmicas estructurales

Deleciones Duplicaciones Inversiones Cromosoma en anillo Translocaciones Insercin

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Algunas enfermedades genticas Alteracin Mutacin Cromosoma Daltonismo P X Sndrome de Down C 21 Fenilcetonuria P Fibrosis qustica P 7 Hemofilia P X

Cariotipo

P - Mutacin puntual, o cualquier insercin / delecin de un gen o parte de un gen D - Ausencia de un gen o genes C - Un cromosoma entero extra, falta o ambos

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