I. Introducere I.1.Definitia si Clasificarea hormonilor I.2.Receptori hormonali I.2.1.Receptori membranari I.2. 2.Receptori intracelulari I.3.

Transportul i reglarea secreiei hormonilor I.4. Mecanismul de aciune al hormonilor I.4.1. Mecanismul de aciune al hormonilor hidrofili I.4.2. Mecanismul de actiune al hormonilor hodrofobi II.HORMONII VERTEBRATELOR II.1.Hormoni cu structura poli-peptidica si proteica II. 1.1.Hormoni pancreatici II.1.1.1.Insulina II.1.1.2. Glucagonul II.1.1.3. Somatostatina II.1.2.Hormoni hipotalamici si hipofizari II.1.2.1. Hormoni hipotalamici II.1.2.2. Hormoni adenohipofizari II.1.2.3. Hormoni neurohipofizari II. 1.3.Hormoni care regleaz homeostazia calciului II.1.3.1. Parathormonul (PTH) II.1.3.2. Calcitonina II.1.3.3. Calcitriolul II.1.4.Hormonii glandei timus II.1.5.Hormonii gastro-intestinali II.1.6.Eritropoetina II.1.7.Inima- organ endocrin? II.2.Hormoni derivati de aminoacizi II.2.1.Hormonii glandei tiroide (Tiroidieni) II.2.2. Hormoni suprarenalieni II.2.2.1. Hormoni medulosuprarenalieni II.2.2.2. Hormoni corticosuprarenalieni II.2.3.Hormonii epifizei II.3.Hormoni sexuali II.3.1. Hormoni androgeni II.3.2. Hormoni estrogeni II.4.Hormoni tisulari II.4.1.Neurotransmitatori II.4.2.Hormoni derivati de la acizi grasi II.4.2.1.Prostaglandinele(PG) II.4.2.2.Tromboxanii(TX) II.4.2.3.Leucotrienele(LT) III.HORMONII NEVERTEBRATELOR III.1.Hormonii crustaceelor III.2.Hormonii insectelor IV.FITOHORMONII

I.Introducere Introducerea termenului de hormon a fost fcut de E.Starling pentru a desemna acele substante sintetizate in organism care au proprietetea de a stimula sau excita diferite organe,tesuturi sau procese biochimice si fiziologice.HORMONII sunt definiti ca fiind substane chimice elaborate de o celul sau grup de celule specializate (numite celule endocrine) i care sunt transportat e prin sistemul circulator la o celul int care rspunde printr-o modificare a funciei sale. Celulele int sunt acele celule care sunt capabile s recepteze i s rspund la un mesaj hormonal. In 1909 C.I.Parhon a publicat prima carte de endocrinologie din lume care cuprinde glandele cu secretie interna. In 1999 ,D.C Cojocaru sustine ca la acea vreme(1905),denumirea de hormon este justificata daca tinem cont de faptul ca nu se cunostea decat foarte putini reprezentanti ai acestei clase(secretina,adrenalina etc.)care manifestau actiunea de excitare.Mai tarziu ,dupa descoperirea altor hormoni,s-a demonstrat faptul ca actiunea lor nu consta numai in stimularea diferitelor procese din organism ci,deseori, le pot inhiba. Dar,pentru ca termenulhormona intrat deja in uz,el este folosit in continuare chiar daca denumirea generica a acestor compusi nu concorda deseori cu actiunea lor. Hormonii reprezint clasa de compui chimici prin intermediul crora se realizeaz principala cale de comunicare intercelular. Aceast comunicare se impune la organismele pluricelulare deoarece este necesara coordonarea diferitelor funcii ale unor celule ndeprtate. Din aceste considerente aceast clas de compui chimici se mai numesc i mesageri,reglatori chimici sau molecule semnal fiind sintetizai i eliberai de anumite celule i care transport o anumita informaie de la o celul la alta. Pentru acelai hormon, diferite celule pot rspunde diferit, n funcie de receptorul hormonal cu care a interacionat hormonul. Coordonarea rspunsurilor diverselor celule la semnalele venite din exterior (sau interior) se face att de sistemul hormonal cat i de sistemul nervos. Comunicarea nervoas se face ntr-un timp foarte scurt (milisecunde) pe cnd comunicarea hormonal se face intr-un timp mai ndelungat (secunde, minute sau chiar ore), dar ambele sisteme opereaz cu ajutorul moleculelor semnal. Sistemul format din hormonii produi de glandele endocrine i esuturile (celulele) int alctuiesc sistemul endocrin, sistem ce asigur comunicarea ntre diferite esuturi (celule) componente ale organismului. In 1978,prof,dr.doc.L.Enescu scrie ca hormonii au actiune biocatalitica ca si vitaminele ,dar se deosebesc de acestea intrucat au origine endogena(fiind produsi de insusi organul asupra caruia actioneaza)si structuri chimice diferite.Ca si vitaminele,hormonii pot fi extrasi dintr-un organism si administrati altuia sau pot fi preparati sintetic si administrati organismelor deficiente.

I.1.Definitia si clasificarea hormonilor Hormoni care respect definiia clasic, c sunt .sintetizati si secretati de ctre celulele productoare (endocrin) i ajung la celula tinta prin sistemul circulator se numesc hormoni endocrini. Hormonii paracrini, nu respect conceptul clasic de hormoni in sensul c sunt sintetizai i secretai de o celul, acionnd asupra celulelor invecinate, fr a ajunge n torentul circulator (ex. somatostatina produs de celulele D pancreatice, acioneaz asupra celulelor A sau B pancreatice invecinate). Hormonii autocrinl, sunt secretai de ctre o celul n spaiul extracelular i de aici acioneaz ca mesager asupra propriei celule productoare (ex. interleukina se sintetizeaz in limfocitele T i determin proliferarea lor). Hormonii paracrini i autocrini sunt considerai hormoni locali. Linii hormoni pot fi endocrini pentru un esut i paracrini pentru alt esut. Neurohormonii sunt o categorie special de substane chimice produse de ctre celulele nervoase eliberate n snge prin terminaiile axonalc si apoi vehiculate prin sistemul circulator pn la celulele int. Prin intermediul neurohormonilor sistemul nervos este legat de sitcimil endocrin. Datorit heterogenitii structurale ct i varietii rspunsului celular nu exist un criteriu unic de clasificare a hormonilor. De aceea sunt mai multe criterii de clasificare a hormonilor. I) In 2005 Valeriu Atanasiu clasifica hormonii astfel: Clasificarea hormonilor dup solubilitate: a) hormoni hidrosolubili hormonii peptidici hormonii proteici hormonii derivai din aminoacizi b) hormoni liposolubili (hidrofobi) - hormonii stcroizi - hormonii tiroidieni

Clasificarea hormonilor dup structura chimic: hormonii derivai din aminoacizi: Tabelul 2.1 Hormonul Aminoacidul Locul de sintez precursor Dopamina Tyr hipotaiamus, medulosuprarenal medulosuprarenal medulosuprarenal, nervii periferici bazosofile, celule ce se regenereaz ficat, nervi simpatici glanda tiroid, esuturi periferice care realizeaz conversia T3 la T4

Epinefrina (adrenalin) Tyr ;,.n-| liii-jfrina Tyr (noradrenalin) Histamina His Serotonina 3,5,3 Triiodotironina Trp Tyr

hormoni polipeptidici, proteici i glicoproteici Tabelul 2.2 Hormonul Numrul de resturi aminoacidice Hormonul eliberator al 3 tireotropinei (TRH) Met-encefalina 5 Leu-encefalina 5 _______ Angiotensina 8 II _____ Vasopresina 9 (ADH) Oxitocina 9 Hormonul eliberator al 10 gonadotropinelor Somatostatin 14 Gastrina 17 Hormonul melanocitostimulator Secretina Polipeptidul intestinal vasoactiv (VIP) 27 27 28

Locul de sintez Hipotalamus Hipotalamus Hipotalamus Snge Neurohipofiz Neurohipofiz Hipotalamus Hipotalamus Mucoasa gastric i duodenal Hipofiza anterior Duoden i jejun Duoden i jejun

Glucagonul B-endorfma Calcitonina Colecistokinina Polipeptidul pancreatic Hormonul adenocorticotropic (ACTH, corticotropin) I lormonul eliberator de

29 31 32 33 36 39 41

Celulele A(a) pancreatice Hipofiza anterioar Celulele C tiroidiene Duoden i jejun Celulele F pancreatice Hipofiza anterioar Hipotalamus

corticotropin (CRH) Peptidul inhibitor 43 gastric Hormonul eliberator al 44 hormonului de cretere (GRH) Insulina 51 Factorul de cretere epiderma! Factorul de cretere asemntor insulinei (IGF II) Somatomedina (IGF-I) Hormonul paratiroidian (parathormonul) Interleukine Prolactina Hormonul tiroidostimulator (TSH) Hormonul luteinizant (LH) Gonadotropina corionic (hCG) Hormonul foliculostimulator 53 67 70 84 Variabile 198 209 215 231 236

Duoden i jejun Hipotalamus Celulele B ((3) pancreatice Glandele salivare Ficat Ficat Celulele paratiroide Celulele albe din snge Hipofiza anterioar Hipofiza anterioar Hipofiza anterioar Placenta Hipofiza anterioar

 hormoni steroizi: estradiolul estrona testosterona 1.25 dihidroxicolecalciferolul cortisol aldosteron hormoni eicosanoizi (derivai de la acidul arahidonic): prostaglandinele primare (clasice, PG) endoperoxizi prostaglandinici (PGG2 i PGH2) prostaciclina (PGL) - tromboxani (TX) leucotrienele (LT) Clasificarea hormonilor dup locul (organul) de producere: a) hormoni hipotalamici: -hormoni eliberatori ai tireotropinei(TRH) - hormoni eliberatori ai somatostatinei(GH-RIH) -hormoni eliberatori aigonadotropinelor(Gn-RH) -hormoni eliberatori ai corticotropinei (CRH) -hormoni eliberatori ai somatotropinei (GH-RH)

b) hormoni hipofizari: somatotropina (GH, growth hormone) - corticotropina (ACTH, adenocorticotripic hormone) gonadotropina (Gn) (LH, luteinizing hormone; FSH follicle stimulating hormone) - tireotropina, TSH (thyroide stimulating hormone) prolactina (PRL) c) hormoni gastrointestinali; gastrina, colecistokinina, secretina, etc. d) hormoni pancreatici; insulina, glucagonul e) hormoni trombocitari: tromboxan f) hormoni limfocitari: leucotrienele g) hormoni suprarenalieni: epinefrina, norepinefrina, corsitol, aldosteron h) hormoni din rinichi; renina i) hormoni din esutul miocardic atrial: polipeptidul natrinuretic Clasificarea dup interdependent sistem endocrin cu cel nervos Sistemul endocrin cuprinde trei nivele ierarhice:

Nivelul I cuprinde hormoni hipotalamici i ali hormoni care provin (embriologic) din esut nervos (ex. medulosuprarenale, celulele C din tiroid i multe celule ale mucoasei gastrointestinale) Nivelul II cuprinde hormoni ce sunt influenai direct sau indirect de sistemul nervos (adenohipofiza, insulele pancreatice i paratiroidele) Nivelul III cuprinde hormonii elaborai n cortexul adrenalelor, tiroid i gonade, care sunt dependeni de hipofiza anterioar.

Majoritatea hormonilor sunt sintetizai i secretai n form activ. Exist i hormoni ce sunt sintetizai i depozitai n glanda respectiv ntr-o form inactiv de pro-hormon sau chiar prepro-hormon, din care prin modificri mici (proteoliz) se elibereaz fragmentul pre- i apoi cel pro-, rezultnd hormonul activ. II ) In 1999,Prof.dr.D.C.Cojocaru clasifica hormonii astfel:
1) In functie de originea lor,hormonii se impart in doua clase:Hormoni propriu-zisi si

hormoni tisulari. Hormonii propriu-zisi sunt sintetizati si secretati numai de catre tesuturi specializate ale organismului anumal,numai de glande endocrine.Uneori,hormonii exercita actiunea in organul in care au fost sintetizati.De cele mai multe ori ei sunt transportati de catre sange spre alte organe si tesuturi ale caror functii biochimice si fiziologice le influenteaza. Hormonii tisulari sunt sintetizati si secretati de catre alte tesuturi a caror a caror functii sunt total diferite de cele ale glandelor endocrine.De exemplu hormonii gastro-intestinali. 2)In functie de glanda care ii secreta.Din acest punct de vedere se disting mai multe clase de hormoni:tiroidieni,adenohipofizari,neurohipofizari,hormonii hipofizei intermediare,medulosuprarenali,corticosuprarenali,epifizei ,timusului,paeatiroidieni,pancreatici si gonadali

3)Dupa natura lor chimica hormonii se impart in 3 clase: a)Hormoni derivati de la aminoacizi.Acestia sunt utilizati fie sub forma legata in catene polipeptidice,fie sub forma libera.In urma acestor procese ei sunt transformati in hormoni capabili sa-si indeplineasca functiile lor specifice. b)Hormoni cu structura pilopeptidica si proteica.Din aceasta clasa fac parte hormonii reglatori ai hipotalamusului,hormoni hipofizari,hormoni pancreatici si hormoni paratiroidieni c)Hormoni cu structura steroidica sunt hormonii corticosuprarenali si cei gonadali. d)In afara de aceste trei clase ,unii autori mai diferentiaza si a patra categorie de hormoni,ceiderivati de la acizii grasi.Acestia sunt mai putin numerosi,fiind mai degraba substante cu actiune hormonala. e)In prezent se mai utilizeaza o clasificare a hormonilor in functie de regn si apartenenta sistematica a organismelor la care se face referire ,existand din acest punct de vedere hormoni specifici vertebratelor ,hormonii insectelor,fitohormoni etc f)O alta clasificare se face in functie de procesele asupra carora actioneaza.Astfel se impart in trei clase: 1)hormoni metabolici 2)hormoni morfogenetici 3)hormoni cinetici sau organotropi 4)hormoni endocronicinetici I.2. Receptori hormonali Receptorul-este un element structural al celulei tinta care primeste mesajul declansat,reprezentand deci vectorul de transmisie intre semnalul primit si primul raspuns. Receptorii hormonali pot fi de dou tipuri: .receptori membranari si receptori intracelulari I.2.1 Receptorii hormonali membranari sunt de obicei de naturii glicoproteic i sunt componente ale celulelor int. Rceptorul hormonal trebuie s aib proprietatea c recunoate hormonul, l fixeaz i apoi iniiaz evenimentele care se constituie drept rspuns celular specific, la mesajul hormonal. innd cont de faptul c n fluidul extracelular hormonii sunt prezeni n concentraie mic (aproximativ 10 -15 10 -9mol/l) rezult c receptorii hormonali din membrana plasmatic trebuie s aib o mare specificitate pentru a putea distinge dintre multe alte molecule pe cea a hormonului fa de care are o mare afinitate (fig.2. l.)

Fig.2.1. Specificitatea receptorilor hormonali Hormonii iniiaz efectele lor biologice la nivelul celulelor int dup ce hormonul se leag la receptorul corespunztor. Receptorii sunt proteine ce difer prin specificitatea lor pentru liganzi (hormoni) i prin localizarea lor n celul. Prof.dr.Elena Cristea sustine in 1991 ca interaciunea hormon-receptor este aseamanatoare interactiunii unei enzime cu substratul ei,legarea hormonului la receptor facandu-se prin forte slabe,necovalente,specificitatea interactiunii fiind asigurata de complementaritatea sterica a hormonului si a situsului de legare de pe receptor. Receptorii membranari au dimensiuni mai mari decat ale hormonilor. Legea hormonilor este ireversibila: In complexul hormon receptor se produc modificri conformaionale, care se transmit altor intermediari pentru obinerea unui rspuns celular. n structura proteinei cu rol de receptor hormonal se afl cel puin dou domenii active, unul pentru fixarea hormonului i cellalt care transduce (prelucreaz i transmite) semnalul extern unui mecanism efector intracelular. Prin acest mecanism se va genera rspunsul celular. Multe proteine receptori hormonali sunt proteine oligomere sau proteine multidomeniale. Pentru echilibrul chimic, scris mai sus, ntre hormon i receptor se poate calcula constanta de disociere a complexului HR astfel:

Cu cat valoarea acestei constante este mai mica cu atat afinitatea receptorului pentru hormon este mai mare. Interacia ntre hormon i receptor se realizeaz prin fore slabe, necovalente, asemntor interaciei enzimei cu substratul. Hormonii hidrosolubili au receptori n membrana plasmatica. Intensitatea rspunsului celular la aciunea unui hormon depinde de numrul de receptori i de gradul lor de ocupare cu ligandul. Procesul de ocupare a receptorilor cu hormon (ligand) prezint fenomenul de saturaie. Dac se reprezint fraciunea de receptori ocupai n funcie de concentraia hormonului liber (nelegat) se obine:

Curba obinut este un arc de hiperbol. Palierul curbei corespunde ocuprii cu ligand a tuturor situsurilor de legare. Concentraia hormonului corespunztoare situaiei cnd 50% din situsurile de legare sunt ocupate,conduce la valoarea numeric a lui Kd. Numrul de receptori de pe suprafaa unei celule variaz ntre 4 X l O3-105. Dei specificitatea rceptorilor pentru anumii hormoni este mare, este posibil ca un receptor s lege i alte substane analoage. Se poate astfel defini drept agonisi, un compus chimic, altul dect hormonul specific, care se leag la un receptor iar legarea acestuia determin un rspuns celular. Prin contrast cu acetia se definesc antagonistii, care sunt compui chimici, alii dect hormoni care se pot lega la un anumit receptor,dar legarea sa nu declanseaza raspuns celular. De regul, exist o proporionalitate ntre gradul de ocupare a receptorilor i intensitatea rspunsului biologic. Exist situaii, pentru unii hormoni, la care rspunsul celular maxim este obinut chiar atunci cnd numai o fraciune din receptori sunt ocupai. Receptorii ce sunt ocupai cnd concentraia hormonului crete peste cea corespunztoare obinerii unui rspuns biologic maxim, se numesc receptori de rezerv.Numrul de receptori pentru un anumit hormon poate fi reglat de ctre nivelul concentraiei hormonului corespunztor n snge. Scderea numrului de receptori datorat creterii concentraiei hormonului (n mod prelungit) determin o desensibilizare a esutului. Aceast situaie cunoscut ca down regulation" este ntlnit la muli hormoni, ca de exemplu: FSH, LH, GH, TRH, catecolamine, glucagonul, insulina. Situaia n care crete numrul de receptori la creterea concentraiei hormonului este cunoscut ca up regulation". Prolactina i angiotensina II sunt hormonii la care s-a remarcat acest fenomen. Fenomenul de down regulation" se poate explica prin aceea c scderea numrului de receptori la o stimulare celular prelungit se face prin endocitoza complexelor hormon-receptor (HR) urmat de degradarea intracelular a receptorului. O interpretare ce ar putea fi dat scderii numrului de receptori este aceea c reprezint un mijloc de adaptare a rspunsului esuturilor int la prezena unor concentraii hormonale mai mari dect cele normale.

Unul din mecanismele cunoscute de reglare a activitii receptorilor este modificarea lor prin fosforilare reacie catalizat de proteinkinaza specific. Mecanismul acesta de fosforilare a receptorilor este valabil pentru majoritatea receptorilor, dar cel mai bine caracterizat este cel al receptorului P-adrenergic. Receptorul p-adrenergic prezint proprietatea c fr ligand (liber) nu este substrat al kinazei, deci nu se fosforileaz. Prin fosforilare receptorul (3-adrenergic se inactiveaz. Reacia de fosforilare se produce la resturi de serin din structura complexului hormonreceptor. Complexul hormon-receptor dup fosforilare (inactivare) este internalizat prin endocitoza. In veziculele n care are loc endocitoza, receptorul este defosforilat i astfel dac concentraia hormonului circulant scade, receptorii pot fi redistribuii pe membrana plasmatic asigurndu-se astfel recircularea lor. Receptorul P-adrenergic este o protein transmembranar care arc captul N-terminal n spaiul extracelular, iar captul C-terminal n spaiul citosolic. n poriunea extracelular prezint dou lanuri oligozaharidice (glicozilare la resturi de asparagin). n grosimea membranei cuprinde 7 segmente elicoide, hidrofobe, paralele (Fig.2.3.)

Fig.2.3 Receptor -adrenergic (model) n membrana plasmatic Resturile de serin ce se fosforileaz n prezena kinazelor specifice se gsesc n segmentul Cterminal, intracelular. Hormonul are situsul de legare ntr-un buzunra delimitat de elicele transmembranare i este localizat pe faa extern. Se cunosc urmtoarele tipuri de receptori membranari: Receptori legai de proteinele G

Se numesc proteinele G deoarece fixeaz nucleotide cu guanin. Aceti receptori din punct de vedere structural conin apte segmente elicoidale transmembranare asemntor receptorului Padrenergic. Complexul hormon-receptor transmite semnalele prin intermediul proteinei G unui sistem elector. Sistemul efector este responsabil de sinteza mesagerilor secunzi(AMPc,GMPc, IPs, DAG, Ca2+). Mesagerii secunzi vor conduce la obinerea rspunsului celular.

Receptori legai de canale ionice Fixarea li gndului (H) induce modificarea conformaional a acestui tip de receptor, fapt ce va permite trecerea unor ioni specifici. Aceast trecere produce o modificare a potenialului electric membranar -exemplu: receptorii pentru acetilcolin de la nivelul jonciunilor neuromusculare. Prin legarea acetilcolinei la un asemenea receptor se va permite Na+ s treac n interior, iar K+ n exteriorul celulei int. Receptori asociai cu proteinkinaze tirozin specifice Aceti receptori prezint proprietatea c au activitate intrinsec de tirozinkinaze (fosforileaz resturile de tirozin) i n aceelai timp sunt substratul acestor enzime. Fosforilarea la resturile de tirozin nu se face n mod curent n prezena diferitelor kinaze, din aceste considerente aceast fosforilare este un eveniment" ce se asociaz cu procesul de proliferare celular. Receptorii insulinei i ai unor factori de cretre ( PDGF, EGF, etc) dispun de un astfel de mecanism de reglare. Prin fixarea hormonului de receptor se declaneaz autofosforilarea la

resturi de tirozin ce are drept consecin alterarea funciei sale. n ceea ce privete receptorul insulinei acesta din punct de vedere structural este un heterotetramer 22(Fig.2.5.).

Fig.2.5. Receptori asociai proteinkinazelor tirozin specifice 1. receptor insulinic i IGF-1 . 2. receptor EGF i NGF 3. receptor PDGF i VEGF Subunitile a sunt extracelulare, subunitile P au capetele N-terminale extracelulare, urmate de un segment transmenbranar, i apoi captul C-terminal n citoplasm. Punile disulfurice leag subunitile a i p. Subunitile P conin dou domenii ce prezint activitate proteinkinazic. Legarea insulinei la receptor se face la nivelul lanurilor a. Prin aceast legare a hormonului de receptor se produc modificri conformaionale ale receptorului, urmate de autofosforilarea resturilor de tirozin din domeniul catalitic citosolic al subunitilor .Prin reacia de autofosforilare a receptorului crete efeiciena acestuia ca proteinkinaz, astfel sunt fosforilate unele proteine celulare, care reprezint rspunsul celular.Prin fixarea ligandului (insulina, factor de cretere asemntor insulinei (IGF-1), factorul de cretere epidermal (EGF), factorul de cretere al nervilor (NGF), factorul de cretere derivat din plcue (PDGF), factorul de cretere al endoteliului vascular (VEGF) la receptorul specific se produc modificri conformaionale ale acestuia care determin activarea domeniului catalitic localizat in partea citosolic a receptorului. Fosforilarea resturilor de tirozin din proteinele int activeaz proteinele care induc proliferarea i diferenierea celular. Activitatea tirozinkinazic persistent datorit mutaiilor, face ca aceti receptori s faciliteze i proliferarea malign (aberant) a celulelor, situaie ntlnit la diferite tipuri de cancere.

I.2.2 Receptori intracelulari Aceti receptori sunt specifici pentru hormonii steroizi i tiroidieni. Aceti hormoni fie penetreaz membrana plasmatic a esuturilor .int prin difuzie fie sunt ajutai de anumite proteine. Receptorii acestor hormoni sunt nucleari. Exist posibilitatea ca unii receptori de acest tip s se gseasc i n citoplasm celulelor, dar n acest caz complexul hormon-receptor ce se formeaz n citoplasm trebuie s se transfere n nucleu. Pentru aceti hormoni exist receptori ce fixeaz hormonul ntr-un domeniu dinspre captul C-terminal. In structura receptorului exist un domeniu central care permite fixarea receptorului la cromatina nuclear (ADN). Ctre captul N-teminal al acestor receptori exist un domeniu imunogenic. Ca regul, numai complexele hormon-receptor se pot fixa pe anumite poriuni ale unei gene, denumite hormon-responsive element", de unde complexul format regleaz viteza de transcriere a genei. Poriunile de ADN la care se leag complexele receptor-hormon au fost evideniate experimental, constatndu-se c glucocorticoizii, aldosterona, progesterona i androgenii se leag n aceelai loc pe ADN. n schimb hormonii tiroidieni i estrogenii au poriuni diferite de legare pe ADN. Receptorul si chiar hormonul dup producerea rspunsului celular pot s se desprind din complex putnd fi astfel recirculate. I.3. Transportul i reglarea secreiei hormonilor Hormonii hidrosolubili circul liber n snge. Hononii hidrofili circul n snge liber sau legai de proteine transportoare (horun-binding globulin). Hormonul liber este cel activ biologic, din aceasta cauza legarea hormonilor de proteine transportoare este o alternativ de inactivare o perioad de timp. Capacitatea de legare a proteinei transportoare determina indirect numrul de molecule de hormon libere (active biologic). Viaa hormonilor este relativ scurt, de la secunde pn la ore. In principal hormonii se catabolizeaz n ficat sau in rinichi. Reglarea secreiei de hormoni se face nprincipal mecanisme de tip feed-back. Multe glande endocrine (tiroide, cortexul a dreilelor, gomidcle) sunt controlate prin intermediul hipofizei anterioare, care probe hormoni (liopind cu rolul de reglare a glandei periferice. Tropinele hipofizare se gsesc n concentraie invers proportionala cu cea a hormonului periferic reglat. Feedback-ul ntre adenohipofiz i glandele endocrine aflate sub controlul acesteia se stabilesc fie direct, fie prin intermcdiul hormonilor hipotalamici care stimuleaz eliberarea tropinelor sau inhiba elibererea acestora. Secreia hormonilor hipotalamici (RH/RIH) este controlata prin feedback negativ att de concentraia tropinei hipofizare ct si cea a hormonului glandei periferice.

I.4. Mecanismul de aciune al hormonilor Hormonii i produc efectele la nivel celular fie prin reglarea funciei nucleare (reglare cantitativ) fie prin modificarea activitii unor enzime existente n celule (reglare calitativ). I.4.1. Mecanismul de aciune al hormonilor hidrofili Hormonii hidrosolubili nu pot traversa membrana celulelor int i interacioneaz cu receptorii membranari. Fixarea hormonului pe receptor activeaz un sistem transductor care transform semnalul extern (mesagerul prim) ntr-unul intracelular (mesager secund). Mesagerul secund reprezint hormonul n celul. Mesagerul secund este un compus chimic ce interacioneaz n interiorul celulei, iniiind evenimente care duc la activarea sau inactivarea enzimelor, secreiei, contraciei, etc. Cu toate c hormonii sunt ntr-un numr mare totui mesagerii secunzi, intracelulari sunt ntr-un numr redus. Formarea mesagerilor secunzi implic existena unor sisteme transductoare a mesajelor externe. Pe ansamblu acest sistem mesagerial cuprinde: - receptorul hormonal - sistemul de cuplare a complexului hormon-receptor cu sistemul efector - sistemul efector care genereaz mesageri secunzi - aciunea mesagerului secund asupra unor proteine int, care determin rspunsul biologic.

Sistemele de cuplare sunt reprezentate de proteinele G. Proteinele G sunt proteine membranare ce cuplez funcional receptorii hormonali de sistemul efector generator de mesageri secunzi.

O situaie patologic n care este incriminat proteina G este holera. Toxina holeric este o enzim produs de vibrionul holeric. Toxina are proprietatea c anuleaz activitatea GTPhidrolazic meninnd astfel subunitatea as n stare permanent activ, care genereaz continuu mesager secund (AMPc), activeaz permanent pompa de Na+ din celulele mucoasei intestinale determinnd pierderi masive de ioni de Na+ i ap. Clinic se manifest prin scaune diareice, colici abdominale i deshidratare. Netratat este letal. Modul de aciune al toxinei holerice a permis elucidarea mecanismului de aciune al proteinelor G. Sistemele efectoare generatoare de mesageri secunzi sunt: -sistemul adenilat ciclazei -sistemul fosfolipazei C -sistemul guanilat ciclazei - sistemul tirozin-kinazei

Sistemul efector al adenilat ciclazei cuprinde: receptorii hormonali, proteinele Gs i Gi, adenilat ciclaza i fosfodiesteraza. Adenilat ciclaza este o enzim situat n membrana celular a celulelor eucariote, fiind activat de Gs i inhibat de Gi. Sub aciunea adenilat ciclazei din ATP se sintetizeaz AMPc (acid adenozin monofosforic ciclic). Mesagerii secunzi au capacitatea de a modifica activitatea unor proteine intracelulare.

Hormonii care activeaz adenilat ciclaza sunt: glucagonul, ACTH, parathormonul, adrenalina prin receptori P -adrenergici, etc. Hormonii care inhib activitatea adenilat ciclazei sunt: catecolaminele prin receptori a2adrenergici, angiotensina II, somatostatina, opiaceele, etc. AMPc are o via scurt deoarece este descompus rapid prin hidroliza la AMP. Fosfodiesteraza este enzim ce catalizeaz aceast reacie de hidroliza:

Fosfodiesteraza este activat de: Ca +, prostaglandine, insulina, IGF, etc i este inhibat de hormonii steroizi, hormonii tiroidieni, metilxantine (cafeina, teofilina, etc). Teofilina din ceai i cafeina din cafea ca inhibitori ai fosfodiesterazei, explic efectul stimulator al acestor produi, n sensul c pentru AMPc ele mimeaz n celul efectul hormonului prelungind aciunea acestuia. Durata de via a AMPc depinde att de activitatea adenilat ciclazei ct i de cea a fosfodiesterazelor. Rolul AMPc este de a controla exprimarea unor gene, prin legarea sa la o protein reglatoare (la procariote) sau activeaz protein-kinaze specifice, de exemplu proteinkinaza A (la eucariote) AMPc-ul a fost descoperit in 1950 de catre Earl Sutherland si a fost primul compus cu rol de mesager secundar.

Hormoni care utilizeaza AMPc ca mesager secund sunt :

Semnal extern esut Glucagon Catecolamine (prin receptori ) Catecolamine (prin receptori 2) Parathormon TSH Gonadotropine (LH, FSH) ACTH Ficat Ficat esut adipos Os Tiroid Gonade Corticosuprare nal

Rspuns

Glicogenolizii, gluconeogencz Glicogenoliz Lipoliz Hipercalcemie Secreie de T4 i T3 Secreie de hormoni sexuali Secreie de cortisol

Protein kinazele AMPc dependente: Protein kinazele activate de AMPc sunt cunoscute ca proteinkinaze A (I i II), avnd specificitate pentru resturile de serin sau treonin din proteina ce o regleaz. Proteinkinaza A este un reglatoare (R) Tetramerul R2C2 este inactiv, centrul catalitic fiind mascat de subunitatea R. Subunitatea reglatoare prin legarea a dou molecule de AMPc sufer o tranziie alosteric i se disociaz din complex:

. Dei diveri hormoni determin formarea aceluiai mesager secund, totui rspunsul celular poate fi mai mult sau mai puin specific, depinznd de natura proteinelor care sunt substrat al proteinkinazei A. De exemplu, prin fosforilare se mrete sau se micoreaz activitatea catalitic a unei enzime. Dac proteina fosforilat este es nsi o kinaza are loc o amplificare n cascad a semnalului

iniial. Fosforilarea poate modifica concentraia unor metabolii reglatori (exemplu: fructozo 2,6 bisfosfat, reglator al glicolizei i gluconeogenezei).

Fig. 2.7. Mecanismul de aciune al hormonilor cuplai cu proteine Gs Fosfoproteinfosfatazele Aceste enzime catalizeaz defosforilarea proteinelor fosforilate de ctre proteinkinaza A. Prin aceast transformare se stinge semnalul hormonal, proteinele revenind la forma anterioar receptrii mesajului hormonal. Proteina-O-(P) +H2 O - > Protema-OH + Pi Stingerea semnalului hormonal care determin creterea AMPc se poate realiza i pe alte ci, astfel: - autohidroliza GTP din ocs-GTP i inactivarea proteinei G - intervenia fosfodiesterazei care hidrolizeaz AMPc la AMP Ciclul fosforilare-defosforilare a proteinelor, intervine i n procesele de diviziune celular, transcriere i traducerea unor gene, etc

Sistemul efector al fosfolipazei C Acest sistem efector este alctuit din: -receptori hormonali, -proteine Gp, -fosfolipaza C - si proteinkinaza C. Fosfolipaza C (PLC), este o enziin din membrana plasmatic care catalizeaz reacia de hidroliz a fosfatidil inozitol 4,5-bisfosfat (PIP2) ce este un fosfolipid membranar:

Cei doi produi de reacie IP} i DAG acioneaz ca mesageri secunzi pentru hormonii ai cror receptori sunt cuplai cu proteinele Gp. IP3 este la pH-ul fiziologic un polianion, puternic hidrofil, difuzeaz n citosol unde prin deschiderea unor canale ionice determin eliberarea de Ca2+ din reticulul endoplasmatic n citosol. Diacilglicerolul (DAG) este un compus liposolubil, rmne ancorat de membrana plasmatic de unde activeaz proteinkinaza C. Hormonii ce au ca mesageri secunzi IP3, DAG, Ca2+ sunt: catecolaminele prin receptori otiadrcncrgici, acetilcolina prin receptori muscarinici, gastrine, colecistokinina, hormonul eliberator al gonadotropinelor, etc. Proteinkinaza C este o protein ce se gsete n membrana plasmaticA. Prezint mai multe izoforme. Unele sunt activate numai de DAG, altele necesit pentru activare i ioni de Ca2+. Are specificitate pentru resturile de serin sau treonin, dar diferite de cele fosforilate de proteinkinaza A. Ca2+ mediaz efectele intracelulare ale multor hormoni sau a unor semnale nervoase. Concentraia citosolic este foarte mic, aproximativ l 0-7- l O -6M, iar concentraia calciului extracelular este de 10 -3 M. Concentraia calciului intracelular este meninut mic prin funcionarea unor pompe de Ca2+, care scot calciul din celul. Deasemenea n aceelai scop funcioneaz mecanisme ce depoziteaz Ca2+ n mitocondrii i n reticulul endoplasmic i nu trebuie neglijat faptul c n mod natural membranele biologice au permeabilitate foarte mic pentru cationi. Rolurile reglatoare ale Ca2+sunt mediate de proteine specifice.

Fig. 2.8. Mecanismul de aciune al hormonilor cuplai cu Gp. Calmodulina, este o protein mic ce conine 148 aminoacizi, fiind prezent n toate celulele eucariote. Poate fixa 4Ca2+/molecul. Fixarea celor 4Ca2+ de ctre calmodulin determin trecerea acesteia ntr-o conformaie mai compact, activ, capabil s interacioneze cu o alt protein n care induce o tranziie conformaional i astfel se modific funcia proteinei. Complexul Ca2+-calmodulin regleaz: contracia musculaturii netede, activeaz pompa de Ca2+ din membrana plasmatic, regleaz activitatea unor proteinkinaze, interfera n celelalte sisteme mesageriale prin reglarea activitii adenilat ciclazei, guanilat ciclazei, fosfodiesterazelor, etc. Sistemul efector al guanilat ciclazei, este alctuit din guanilat ciclaza, proteinkinaze -GMPc dependente. Guanilat ciclaza este o enzim ce prezint dou izoforme: una membranar i alta citoplasmatic. Guanilat ciclaza membranar, are att funcie de receptor (domeniu cxtracelular) cat i funcie de sitem efector ce genereaz mesagerul secund GMPc. Factorul atrial natriuretic (un hormon ce conine 28 de aminoacizi) este secretat de celulele cardiace atriale la diverse semnale i acioneaz la nivelul rinichiului i a zonei glomerulare a medulosuprarenalelor. Rspunsul celular ca urmare a aciunii hormonale este reprezentat de creterea volumului urinar, creterea eliminrii de Na+, scderea secreiei de renin i aldosteron. Guanilat ciclaza citosolic , este solubil i reprezint sistemul efector pentru monoxidul de azot (NO). NO a fost identificat cu factorul de relaxare derivat din endoteliu (endothelium derived relaxing factor, EDRF). Acesta este hormon paracrin i acioneaz asupra multor celule, fiind un factor reglator al presiunii sanguine, mediaz citotoxicitatea i este implicat n neurotransmisie. Monoxidul de azot se sintetizeaz de ctre un sistem enzimatic cu funcie oxidazic (NOsintetaza), folosind ca precursor arginina. Monoxidul de azot activeaz n celulele int guanilat ciclaza citoplasmatic cu formare de GMPc, care mediaz relaxarea muchilor netezi.

GMPc, este sintetizat prin reacia catalizat de guanilat ciclaza din GTP i este descompus prin reacia catalizat de GMPc-fosfodiesteraza. Efectele GMPc n multe cazuri antagonizeaz cu cele produse de AMPc. GMPc este mediatorul semnalelor luminoase n celulele retiniene (cu cornuri i bastonae). Semnalul luminos receptat de rodopsin prin intermediul unei proteine din familia G (transducina) determin activarea GMPc-fosfodiesterazei i are loc scderea concentraiei intracelulare de GMPc. n urma acestui proces are loc nchiderea canalelor pentru Na+, crete concentraia acestora intracelular i are loc o hiperpolarizare a membranei care se va constitui n senzaia de lumin.

I.4.2. Mecanismul de aciune al hormonilor hidrofobi Receptorii acestor hormoni sunt intracelulari, deci hormonii hidrofobi ptrund n celula int prin difuzie i n citoplasm sau nucleu i gsesc receptorii specifici cu care formeaz complexul hormon-receptor. Legarea hormonului la receptor modific conformaia receptorului, facndu-1 apt s interacioneze cu o poriune din cromatina nuclear, n nucleu complexul hormon-receptor este recunoscut i legat specific de o anumit poriune a ADN-ului, numit element de rspuns hormonal. Interaciunea hormon-receptor-element de rspuns hormonal are repercursiuni asupra promotorului care va modula iniierea transcrierii unor gene specifice, fie stimulnd iniierea transcrierii, fie blocnd-o. Astfel, dac iniierea transcrierii a fost favorizat, gene specifice din ADN vor fi transcrise sub form de ARNm care eliberai n citoplasm vor genera prin traducere, la nivelul ribozomilor, proteine cu funcii specifice.

Fig.2.9. Mecanismul de aciune al hormonilor hidrofobi

Dup acest mecanism acioneaz hormonii steroizi i tiroidieni. Complexul hormon-receptor dup interacia cu receptorul i obinerea rspunsului celular, sufer un proces de disociere, hormonul trece n snge de unde este luat de ficat i catabolizat, iar receptorul se recicleaz. Prin aciunea la nivelul membranei celulare hormonii tiroidieni stimuleaz ptrunderea aminoacizilor cu radical hidrofob i a glucozei n celule. II.Hormonii Nevertebratelor II.1.Hormoni cu structura poli-peptidica si proteica II.1.1. Hormonii pancreatici Pancreasul este reprezentat de dou organe diferite coninute n aceeai structur. Poriunea acinar are o funcie exocrin, secretnd n duoden enzime i ioni folosii n procesul digestiv. Poriunea endocrin const din insule Langerhans. Diverse tipuri de celule insulare A, B, D, F, secret fiecare cte un anumit hormon. Celulele B (70% din numrul total de celule) secret insulina, celulele A (25%) secret glucagon, celulele D (5%) somatostatin i celulele F polipeptidul pancreatic. Insulina si glicagoul sunt sprincipalii factori reglatori ai homeostaziei glicemiei. II.1.1.1. Insulina Insulina este hormonul ce domin etapa anabolic a metabolismului. Este principalul hormon cu aciune hipoglicemiant, favoriznd n perioadele de alimentare depozitarea excesului caloric sub form de lipide, glucide i proteine. Insulina este incriminata n aciuni mitogene specifice factorilor de cretere, influeneaz creterea fetal, regenerarea esuturilor, etc. Structura Este o protein mic cu 51 resturi aminoacidice. Este format din dou lanuri polipeptidice, unite prin puni disulfurice: lanul A, format din 21 aminoacizi lanul B, format din 30 aminoacizi. Cele dou lanuri sunt legate prin puni disulfurice (A7-B7 i A2o-B 19), o a treia punte disulfuric leag restul Cys-A6 cu Cys-An. Diferenele cele mai mici sunt ntre insulina uman i cea de porc. n prezena ionilor de Zn2+ insulina formeaz agregate (dimeri, tetrameri, hexameri). n pancreas insulina este sub form de hexamer. Biosinteza Insulina este sintetizat de ctre celulele B sub forma unui precursor reprezentat de un lan polipeptidic pre-pro-insulin (109 aminoacizi). Aceast etap are loc n ribozomi. Ulterior la nivelul reticulului endoplasmatic are loc ndeprtarea peptidului semnal (23 de aminoacizi) numit pre" de la captul N-terminal. Apoi n aparatul Golgi este ndeprtat peptidul de legtur C (31 aminoacizi) numit "pro" precum i dou dipeptide de la nivelul jonciunii peptidului C cu cele 2 catene A i respectiv B.

Fig. 2.10. Transformarea pre-pro-insulinei n insulina Complexitatea structural a proinsulinei este necesar stabilirii corecte a punilor disulfurice din insulina. Insulina, peptidul C i o cantitate mic de proinsulin sunt ncorporate n granulele secretorii i sunt eliberate mpreun n circulaie.

Reglarea secreiei

Principalul factor reglator al secreiei de insulina este glicemia., n mod normal, glicemia, este de 80-1 lOmg/dl. Secreia de insulina este influenat de o serie de factori, unii activnd secreia, iar alii inhibndo. Factorii mai importani care activeaz secreia de insulina sunt: - prezena aminoacizilor, n special arginina, lizina i leucina - creterea glicemiei, rspunsul maxim n ceea ce privete eliberarea de insulina se obine la o glicemic de 300-500 mg/dl - prezena altor monozaharide ca manoz, fructoz - GIP (gastric inhibitory polypeptid), polipeptid eliberat de mucoasa duodenal i jejunal la ingestia de glucoza. Prin aceasta se explic faptul c glucoza administrat oral induce secreia de insulina mai puternic dect glucoza administrat intravenos. Inhibitorii secreiei de insulina sunt: - somatostatina, produs de celulele D pancreatice, prin aciune paracrin - adrenalina prin oc-receptori Metabolizarea Timpul de njumtire al insulinei este de 3-5 minute, dup care este inactivat n ficat prin dou mecanisme: - desfacerea punilor disulfurice interlan printr-o reacie de schimb cu glutationul, enzima reaciei fiind glutation-insulin transhidrogenaza: 4 GSH + insulina - -^2 GSSG + lanul A + lanul B - hidroliza n prezena unei proteaze specifice. Mecanisme de aciune Insulina este un hormon important ce controleaz procesele fundamentale de stocare i mobilizare a rezervelor energetice. Nu exist un anumit esut int, specific pentru insulina. Toate celulele au receptori pentru insulina (5xl03 - 20xl03 ). Distribuia ubicuitar a receptorilor insulinei i efectele celulare foarte variate nu permit o explicare unitar a acestor aciuni, de aceea s-au adoptat mai multe modele privind mecanismul de aciune al insulinei: Insulina determin activarea unui sistem efector intracelular i formarea de mesageri secunzi. Mai muli mesageri secunzi au fost suspectai ca fiind mesageri intracelulari, independent de o protein G, prin activarea, printr-un mecanism nc neelucidat, a unei fosfolipaze C. Substratul acestei enzime este un glicozil-fosfatidil inozitol. Sub aciunea fosfolipazei C se formeaz diacilglicerolul i glicozil-fosfoinozitol din care ulterior se formeaz inozitol-1 -fosfat i glucozamin. Mesagerii formai activeaz o fosfoproteinfosfataza, enzim ce determin defosforilarea unor proteine. Multe din efectele metabolice ale insulinei sunt antagonice cu cele promovate de AMPc. Insulina scade coninutul intracelular de AMPc prin inhibarea adenilat ciclazei sau stimularea unei fosfodiesteraze, crete coninutul de GMPc. 2) Activitatea protein kinazic-tirozin specific a receptorului su activat determin fosforilarea a cte dou resturi de tirozin din domeniul catalitic al subunitilor p. Domeniul kinazic activat al

receptorului iniiaz o cascad de fosforilri i defosforilri care determin inducia sau represia sintezei unor proteine reglatoare. Aceste proteine exprim efectele celulare specifice insulinei. 3) Insulina determin prin endocitoz-exocitoz redistribuirea unor proteine ntre membrana plasmatic i citoplasm, proteine ce faciliteaz transportul substanelor nutritive n celul. Exemple n acest sens suntproteina transportoare a glucozei, cea pentru aminoacizi, receptorul LDL (lipoproteine cu densitate mic), etc. Efectele insulinei, pot fi grupate n: efecte asupra metabolismului glucidic, lipidic i proteic efecte asupra permeabilitii membranelor celulare efecte de cretere: proliferarea i diviziunea celular, diferenierea celular, regenerarea (repararea) celular. a) Efectele insulinei asupra metabolismului glucidic Una din modalitile prin care insulina acioneaz ca hormon bipoglicemiant este favorizarea ptrunderii glucozei din snge n esuturi (numite insulino-dependente). Asfel insulina mediaz transportul transmembranar de glucoza n esutul adipos, esutul muscular i altele. Acest efect este realizat prin redistribuirea proteinei transportoare de gluco/ di veziculele intracelulare pe suprafaa celulei (fig. 2.11).

ig.2.11. Translocarea transportorului de glucoza de ctre insulina (pentru esuturile insulino-dependente

Exist i esuturi insulino-independente, care pot capta glucoza din sange fr prezena insulinei, acestea sunt: creierul, eritrocitele, cristalinul, rinichiul celulele p-pancreatice, etc. Insulina, indirect, favorizeaz influxul de glucoza n hepatocite. In aceste celule transportorul pentru glucoza funcioneaz ca o poart dependent numai de gradienrul de concentraie a glucozei ntre spaiul extracelular i cel intracelular. n hepatocite insulina induce sinteza de glucokinaz. Fosforilarea rapid a glucozei n hepatocite determin influxul de glucoza n ficat i depozitarea ei ca glicogen sau convertirea n acizi grai. Acizii grai ncorporai n triacilgliceroli, sunt exportai ca VLDL (lipoproteine cu densitate foarte mic) n esutul adipos. In ficat, insulina reprim aciunea fosfoenolpiruvat carboxikinazei,. enzim determinant de vitez n gluconeogenez. Insulina favorizeaz toate cile de utilizare a glucozei n muchi, ficat, esut adipos.In esutul adipos glucoza furnizeaz glicerolfosfat ce este utilizat ca precursor n biosinteza triacilglicerolilor. b) Efectele insulinei asupra metabolismului lipidic In general pe metabolismul lipidic insulina exercit aciuni antilipolitice i lipogenetice. Insulina faciliteaz influxul de glucoza n adipocite precum i transformarea glucozei n glicerolfosfat. Se activeaz lipoproteinlipaza care hidrolizeaz triacilglicerolii transportai n VLDL sau chilomicroni. Este inhibat lipaza hormon sensibil. Insulina are aciune anticetogenic (scade producia de acid acetoacetic i acid -hidroxibutiric) c) Efectele insulinei asupra metabolismului proteinelor Pe metabolismul proteic insulina faciliteaz transportul aminoacizilor cu radical neutru n muchi i sinteza proteic. Insulina influeneaz sinteza unor proteine specifice, intervenind la nivelul transcrierii genelor. d) Efectele insulinei ca factor de cretere Insulina stimuleaz proliferarea unor tipuri celulare, acionnd ca factor de cretere. Att insulina ct i receptorul su prezint analogie structural cu IGF (I i II, insuline-like growth factors). Receptorul insulinic prezint activitate proteinkinazic, asemntor altor receptori ai factorilor mitogeni. Diabetul zaharat Absena insulinei cauzat fie de distrugerea celulelor p pancreatice, fie prin secreie defectoas, fie prin lipsa de rspuns a receptorilor tisulari la insulina, determin diabetul zaharat. Diabetul insulino-dependent, IDDM (insulino-dependent diabetes mellitus) Este cunoscut ca diabet al insuficienei insulinice (tip I). Aproximativ 10% dintre bolnavii de diabet au acest tip de diabet. Se dezvolt n copilrie sau adolescen printr-un proces autoimun. Producerea IDDM este n general motenit sau poate fi rezultatul unei infecii virale sau a unui episod traumatic. Deficiena de insulina poate fi prentmpinat prin injectarea de insulina. Secreia de glucagon este crescut n aceast situaie. Este favorizat proteoliza proteinelor musculare mai ales din muchii scheletici, iar aminoacizii rezultai sunt utilizai pentru gluconeogenez hepatic, n muchi glucoza este puin utilizat. Creterea concentraiei glucozei n snge este acompaniat de creterea eliminrilor urinare de glucoza precum i pierderea de ap prin diurez osmotic.

Prin lipsa insulinei n esutul adipos este favorizat hidroliza triacilglicerolilor cu formare de glicerol pentru gluconeogenez hepatic. Concentraia de corpi cetonici n snge n IDDM netratat crete. Prin aceasta pH-ul sanguin scade ceea ce conduce la cetoacidoz diabetic. Acumularea de glucoza, corpi cetonici n snge i starea de deshidratare duc la creterea osmolaritii sngelui. Toate acestea pot conduce la modificri n funcionarea creierului, care duc la com diabetic. Diabetul insulino-independent, NIDDM (noninsulin-dependent diabetes mellitus) Este cunoscut ca diabet al ineficientei insulinei (tip II). Aproximativ 90% din bolnavii de diabet au acest tip de diabet. Rezistena la insulina este o caracteristic a obezitii. Diferena care se stabilete fa de diabetul de tip I este aceea c n acest caz nu se dezvolt cetoacidoz. De obicei acest tip de diabet apare la persoane adulte. II.1.1.2 Glucagonul Hormonul este sintetizat n celulele A pancreatice. Are aciune antagonic insulinei, fiind hiperglicemiant. Asemntor insulinei se sintetizeaz dintr-un precursor pre-pro-glucagon. Timpul de njumtire al glucagonului este de 5 minute. Este degradat n ficat. Factorul reglator al secreiei este glicemia. Secreia de glucagon este stimulat de aminoacizi i agoniti Padrenergici. Factorii care inhib secreia de glucagon sunt glucoza i somatostatina. Glucagonul acioneaz n celulele int crescnd concentraia de AMPc intracelular. Aciunile metabolice ale glucagonului sunt opuse insulinei. Pe metabolismul glucidic este stimulat glicogenoliza i gluconeogeneza. Gluconeogeneza hepatic este stimulat prin activarea enzimelor cheie ale gluconeogenezei: fosfoenolpiruvat carboxikinaza, fructozo 1,6 bisfosfataza i glucozo 6-fosfataza. Ritmul glicolizei se micoreaz prin conversia enzimelor glicolitice n forme inactive. Pe metabolismul lipidic este stimulat lipoliza prin activarea lipazei hormon-sensibile. n hepatocit metabolismul lipidic este trecut pe p-oxidarea acizilor grai i cetogenez. Principalul stimul pentru glucagon este hipoglicemia. In diabet i inaniie nivelul glucagonului este crescut, iar cel al insulinei este sczut. Aciunii hipoglicemiante a insulinei i se opune aciunea mai multor hormoni (adrenalin, cortisol, hormonul somatotrop). Exist astfel un mecanism defensiv foarte bine pus la punct pentru c hipoglicemia este letal (afecteaz creierul). n muchi metabolismul glucidic nu este influenat de glucagon. In diabet glucagonul produce o serie de complicaii n lan, ca de exemplu: inhib glicoliza i stimuleaz gluconeogeneza, mobilizeaz triacilglicerolii din esutul adipos, astfel esuturile utilizeaz mai muli acizi grai dect glucoza. II.1.1.3. Somatostatina Se numete aa deoarece a fost descoperit nti n hipotalamus ca factor de inhibiie a eliberrii hormonului somatotrop (hormon de cretere). Ulterior a fost identificat i n pancreas (produs de ctre celulele D insulare), n tractul gastrointestinal, etc.

Este sintetizat sub forma unui precursor i dup unele prelucrri se transform n hormon activ. Exercit aciune paracrin, inhibnd secreia de glucagon i insulina n celulele pancreatice vecine. Somatostatina acioneaz i n celulele din esuturile tubului digestiv reglnd activitatea secretinei, colecistokininei, GIP (gastric inhibitory polypeptid). II.1.2. Hormonii hipotalamici i hipofizari II.1.2.1.Hormonii hipotalamici Pentru muli hormoni semnalul de aciune al unui hormon i are originea n creier i se sfrete n celulele int. Evenimentele ncepnd de la semnal (din exteriorul organismului sau din interior) i urmtoarele pn la celulele intse produc ntr-o anumit succesiune ce determin amplificarea n cascad, astfel nct rspunsul celular s fie adecvat i corespunztor semnalului primit. Semnalul poate fi transmis sub forma unui puls electric sau sub forma unui semnal chimic sau amndou, n multe cazuri semnalele ajung la nivelul hipotalamusului apoi la hipofiz i n sfrit la glandele periferice care secret hormonul. De la hipotalamus care secret hormonii corespunztori n cantiti foarte mici (ng) acetia vor coordona sinteza i secreia hormonilor hipofizari corespunztori (ntr-o cantitate de ordinul mg). Deci are loc o amplificare n cascad a a semnalului transmis (Fig.2.12)

Substanele eliberate de ctre terminaiile fibrelor nervoase hipotalamice n capilarele eminenei mediane sunt transportate prin sistemul vascular portal la hipofiz. Hormonii hipotalamici sunt peptide mici cuprinznd de la 3 resturi aminoacide (T-RH) la 44 resturi aminoacide (Gn-RH). Hormonii hipotalamici se mpart n 2 categorii: - RH (releasing hormone), hormoni de eliberare ce stimuleaz sinteza i secreia hormonilor adenohipofizari.

- R1H (release inhibiting hormone), hormoni inhibitori ai eliberrii tropinelor hipofizare Tabel 2.3. Hormonii hipotalamici Denumirea Nr.de Hormonul hipofizar Acronimul hormonului aminoacizi asupra cruia constitueni acioneaz "Hormonul 39 ACTH (LPH, CRH eliberator al MSH), endorfme corticotropinei Hormonul eliberator 3 TSH (PRL) TRH al tireotropinei Hormonul eliberator 10 LH, FSH GnRH al gonadotropinelor Hormonul eliberator 44 GH GH-RH al somatotropinei Hormonul care 14 GH (TSH, FSH, GH-RIH inhib eliberarea ACTH) somatotropinei (somatostatin) Concentraia hormonilor hipotalamici i a celor hipofizari corespunztori, este reglat prin mecanism de feedback direct sau de ctre concentraia plasmatic a hormonilor periferici. Mecanismul acesta const n urmtoarele: un nivel sczut al hormonului circulant constituie semnal pentru secreia unui hormon hipotalamic eliberator (RH), ajuns la hipofiz prin sistemul vascular port, stimuleaz secreia tropinei specifice, care acionnd la nivelul unei glande endocrine periferice (int) determin secreia hormonului circulant. Creterea concentraiei hormonului periferic, redreseaz un parametru biologic i n acelai timp inhib att secreia de tropin hipofizar ct i secreia de hormon de eliberare (RH) la nivelul hipotalamic. Exist i o bucl scurt inhibitorie ntre hipofiz i hipotalamus. II.1.2.2.Hormonii adenohipofizari Hipofiza (glanda pituitar) este situat la baza creierului (n aua turceasc) i este alctuit dintr-un lob anterior i unul posterior. Lobul intermediar la om este puin dezvoltat. Lobul posterior mpreun cu nucleul paraventricular i supraoptic din hipotalamus cu conexiunile nervoase aferente formeaz neurohipofiza. Lobul anterior ocup dou treimi din hipofiz i mpreun cu sistemul vascular port care se formeaz din capilarele eminenei mediane ce coboar pn la hipofiz anterioar formeaz adenohipofiza. Vasele sanguine amintite transport hormonii hipotalamici la adenohipofiza. Hormonii adenohipofizari sunt de natur peptidic (numii hormoni tropi sau tropine) regleaz dezvoltarea i funciile altor glande endocrine sau au rol n reglarea proceselor metabolice fundamentale din esuturile periferice.

Hormonii adenohipofizari sunt: - corticotropina ACTH (adrenocorticotropic hormon) - somatotropina, hormonul de cretere, GH (growth hormone) - gonadotropine, hormonul luteinizant (LH; luteinizing hormone), hormonul foliculostimulator (FSH, follicle stimulating hormone) - prolactina, PRL, hormonul lactogen. Dup nrudirile structurale i funcionale se clasific n: a) grupa hormonilor somatotropi b) grupa hormonilor glicoproteici c) grupa corticotropinei, cuprinde peptidele derivate dintr-un precursor comun, pro-opiomelanocortina (POMC) a) grupa hormonilor somatotropi n aceast categorie intr hormonul de cretere (GH) i prolactina. Somatotropina(sau Hormoni de crestere) Sinteza acestui hormon se face n celulele somatotrope care este cel mai abundent tip de celul adenohipofizar (35-40%). Hormonul uman este un polipeptid cu 191 de resturi aminoacide n structura sa. Aciunile importante pe care le exercit sunt: -regleaz metabolismul general (glucidic, lipidic, proteic) imineral n esuturile periferice -controleaz creterea postnatal, dezvoltarea scheletului i a esuturilor moi Aciunile acestui hormon sunt mediate de IGF I i II sau somatomedine. Aciunile hormonului de cretere au ecou asupra metabolismelor mari, facilitnd procesele anabolice, biosintetice prin asigurarea de materii prime i surse energetice. In metabolismul mineral, faciliteaz: - creterea oaselor prin poziionarea balanei calciului, magneziului i fosfailor - asigur sinteza condroitinsulfailor, compui eseniali n dezvoltarea cartilagiilor, etc. In metabolismul lipidic: crete lipoliza crescnd astfel producia de acizi grai liberi n snge. In metabolismul glucidic: acioneaz opus insulinei provocnd hiperglicemie. Hiperglicemia se realizeaz prin: - micorarea utilzrii periferice a glucozei - stimularea gluconeogenezei hepatice - inhib glicoliza. In metabolismul proteic: - favorizeaz transportul intracelular al aminoacizilor - crete sinteza de ARNm - accelereaz biosinteza proteic. Exist o reglare extrem de eficiet a producerii de hormon de cretere prin mecanism feedback, prin hormonul circulant, dar i prin IGF I:

Secreia de GH este pulsatil - GH-ul circulant inhib propria secreie prin promovarea secreiei de somatostatin. IGH-I inhib prin acelai mecanism secreia de GH. Factorii care stimuleaz secreia de GH sunt: somnul, stressul (traumatisme, emoii), antagonitii p-adrenergici, hipoglicemia, GH-RH, nivelul sczut al IGF-I, estrogenii, glucagonul, vasopresina, etc. Factorii care inhib secreia de GH sunt: obezitatea, hipoparatiroidismul, somatostatin, etc. Hipersecreia de GH produce gigantismul la copii, iar la adult acromegalia (dezvoltarea anormal a oaselor la mini i mandibul). Hiposecreia de GH conduce la nanism hipofizar (oprirea creterii, fr afectarea dezvoltrii psihice). Prolactina numit i mamotropin. Sinteza i secreia acestui hormon se face de ctre celulele lactotrope hipofizare (10-25% din totalul celulelor adenohipofizare). Este un polipeptid cu 199 resturi aminoacide n structura sa. Nu s-a identificat un factor de eliberare hipotalamic. Dopamina inhib sinteza prolactinei. Aciunile prolactinei sunt: - iniiaz i ntreine lactaia - aciunea lactogen a prolactinei se manifest dup natere cnd scade nivelul estrogenilor i al progesteronei, care antagonizeaz efectul prolactinei. Hipersecreia de prolactin la femei conduce la amenoree, iar la brbai la impoten. b) Grupa hormonilor glicoproteici Din acest grup fac parte gonadotropinele (FSH i LH) i tireotropina (TSH). Toi hormonii glicoproteici au o structur dimeric ap. Cele dou subuniti sunt polipeptide, a are 96 resturi aminoacide, iar p are un numr variabil de resturi aminoacide 115 resturi la FSH i LH i 110 resturi la tireotropina). Deasemenea conin resturi glucidice (a cuprinde 2 uniti oligozaharidice, iar subunitatea p conine 5 resturi oligozaharidice pentru FSH i LH i dou uniti oligozaharidice pentru FSH). Capacitatea de legare la recptorii celulari este asigurat numai de dimerul o.p, dar activitatea biologic aparine numai subunitii p.

Gonadotropinele (LH i FSH) Ambele gonadotropine controleaz funciile glandelor sexuale. Sinteza i secreia lor se face de ctre celulele gonadotrope (5-9% din totalul celulelor adenohipofizei) Sinteza ambilor este promovat de ctre Gn-RH hipotalamic. Aciunile FSH(Filotropinei) sunt: la femei: - promoveaz dezvoltarea foliculilor mamari pregtete foliculul pentru ovulaie mediaz eliberarea de estrogeni indus de LH la brbai: acioneaz asupra celulelor Sertoli din testicul i induce sinteza proteinei transportoare de testosteron ABP (androgen binding protein) stimuleaz spermatogeneza Aciunile LH(Lutropinei) sunt: la femei: stimuleaz sinteza de estrogeni, progesteron i iniiaz ovulaia la brbai: stimuleaz sinteza testosteronei Hormonii placentari In urina femelelor gestante si a femeilor gravide au fost evidentiati o serie dce hormoni cu o actiune asemanatoare cu cea a hormonilor gonadotropi care au primit numele de gonadotropine urinare.Din punct de vedere structural ,ei sunt glicoproteine cu mase moleculare de aproximativ 30kDa cu o structura foarte asemanatoare cu cea a hormonului luteinizant. In seria gonadotropinelor utinare ,cea mai importanta este gonadotropina urinara corionica(human chorionic gonadotrophin-GCH)a carei molecula contine 231 resturi de aminoacizi si 55 resturi de monoglucide. In afara de GCH,placenta mai secreta si alti hormoni tisulari cum ar fi:hormonul lactogenic placentar (HPL) si tireotropina corionica(HGT),iar ovarele sintetizeaza relaxina. Hormonii placentari apar in urina incepand cu a 30-a zi de sarcina si atng valorile maxime in luna a-III-a(aproximativ in a70-a zi de sarcina) Functiile biochimice si fiziologice ale gonadotropinelor urinare sunt asemanatoare cu cele ale hormonilor gonadali de origine hipofizara.In cadrul unui ciclu uterin ,HCG favorizeaza implantarea ovulara,iar HPL activeaza continu biosinteza si secretia de insulina,chiar si in inanitie.In perioada de sarcina.HPL stimuleaza acumularea delactozei in lapte actionand ca un factor diabetogen,iar relaxina stimuleaza expulzarea fatului. Tireotropina Sinteza tireotropinei se face n celulele tireotrope. Eliberarea TSH se face printr-un mecanism de feedback la care particip hormonul hipotalamic eliberator (TRH) ct i Ta i T4 hormonii glandei periferice. Hormonii tiroidieni inhib att sinteza i secreia TRH ct i pe cea de TSH. Deasemenea hormonii tiroidieni stimuleaz sinteza de somatostatin ce inhib TSH. Aciunile TSH sunt: -stimuleaz sinteza T3 i T4 de la nivelul glandelor tiroide -activeaz toate etapele biosintezei hormonilor tiroidieni c) Grupa peptidelor derivate din pro-opiomelanocortina (POMC)

Spre deosebire de ceilali de pn acum, aceti hormoni se sintetizeaz dintr-un precursor polipeptidic ce conine aproximativ 250 de resturi aminoacidice. Acest peptid se sintetizeaz n celulele corticotrope din adenohipofiz, ct i n celulele din creier, placent, testicul, etc. Polipeptidul este prelucrat sub aciunea unor peptidaze cu specificitate pentru legturile peptidice formate ntre aminoacizii bazici (lizin, arginin). Fragmentele peptidice rezultate sunt transformate n continuare, prin metilare, acilare, amidare, etc. astfel nct activitatea biologic a acestora este stimulat sau inhibat. Prin aceste prelucrri i transformri rezult peptide active din punct de vedere biologic cum sunt: ACTH, endorfme, encefaline i dinorfine (fig. 2.14.)

Printr-o prelucrare primar se obine peptidul N-terminal, ACTH i P-LPH (hormon lipotrop). Hormonul P-LPH poate fi seretat ca atare sau este scindat n continuare la y-LPH i p-endorfin. De remarcat c p-endorfina n adenohipofiz se inactiveaz prin acetilare. Unele specii care au lobul intermediar al hipofizei dezvoltat prin prelucrarea POMC, se formeaz melantropina (MSH, hormonul melanocitostimulator). Melanotropina are rolul de a dispersa pigmenii melanici n celulele melanofore, determinnd nchiderea culorii pielii (acest mecanism este dezvoltat la amfibieni unde schimbarea culorii este un mijloc de aprare). Funciile MSH la om probabil aparin ACTH i y-LPH. n ceea ce privete rolul peptidului N-terminal, acesta se presupune c are rol n reglarea activitii steroidogenetice a ACTH-ului. Corticotropina (ACTH) Este un polipeptid cu 39 resturi aminoacidice. Activitatea biologic este localizat n segmentul N-terminal ntre aminoacizii 1-24. reglarea sintezei i secreiei de ACTH se face de ctre hormonul hipotalamic eliberator (CRH). Creterea concentraiei hormonului glandei periferice (cortisol) inhib att secreia de CRH ct i pe cea de ACTH. Secreia ACTH prezint un bioritm (maximum secreiei are loc ntre ora l i 4 noaptea). Aciunile ACTH mai importante sunt: -controleaz dezvoltarea cortexului adrenalelor i sinteza de steroizi -activeaz etapa iniial a steroidogenezei de transformare a colesterolului n pregnenolon

-n condiii de stres stimuleaz adrenalele, determinnd sinteza de cortisol, ce are efecte metabolice adaptative - n esutul adipos stimuleaz lipoliza -stimuleaz captarea glucozei i aminoacizilor n muchi - stimuleaz secreia de insulina n pancreatice -endorfina Numeroase peptide cu roluri reglatorii asupra funciei creierului au fost identificate. Unele dintre aceste substane sunt prezente i n alte regiuni ale corpului, ndeplinind diverse funcii n procese legate de: comportament, memorie, nvare, durere, somn, etc.Endorfinele sunt neuropeptide cu aciuni asemntoare morfinei (substan activ extras din opiu cu efect analgezic i euforic). Denumirea ar sublinia proveniena ,.endogen" a acestora i efectul asemntor morfinei". Dou pentapeptide au fost descoperite iniial Met-encefalina i Leu-encefalina. Apoi s-au mai descoperit: - endorfina, donorfina, etc. Toate aceste peptide rezult prin prelucrarea unor precursori. POMC formeaz -endorfina i Met-encefalin. Precursorul proencefalina A, formeaz Met-encefaline i Leu-encefaline. Distribuia acestor endorfine se face difereniat n diveri neuroni, endorfmele formndu-se difereniat n diferite arii ale creierului. II.1.2.3. Hormonii neurohipofizari Hormonii neurohipofizari sunt vasopresina i oxitocina. Structural ambii hormoni sunt monopeptide ce difer doar prin dou resturi aminoacidice. Vasopresina sau hormonul antidiuretic (HDH) are; caracter bazic foarte pronunat (Arg-vasopresina), avnd punctul izoelectric de 10.9. Sinteza hormonilor neurohipofizari se face sub forma unor precursori n hipotalamus, vasopresina n nucleul supraoptic, iar oxitocina n nucleul paraventricular. In urma prelucrrii acestor precursori rezult vasopresina, neurofizina II, oxitocina i neurofizina I. Hormonii maturi mpreun cu neurofizinele corespunztoare sunt apoi transportai de-a lungul axonilor i depozitai n hipofiza posterioar. Hormoni neurohipofizari au via biologic scurt, avnd timpul de njumtire de 2-4 minute. Sunt catabolizai n esuturile periferice, iar vasopresina poate fi eliminat ca atare urinar. II.1.2.3.1.Vasopresina Aciunile vasopresinei sunt mediate de AMPc. Aciunile biologice ale vasopresieni sunt: - particip la homeostazia osmolariti i a volumului fluidului extracelular. Mecanismul este reprezentat de creterea permeabilitii pentru ap a membranei luminale a epiteliului tubular renal (probabil prin creterea numrului de canale pentru ap) - glicogenoliza hepatic - eliberarea de ACTH n hipofiza Vasopresina prin retenia de ap restabilete volumul i concentraia sngelui. Creterea volumului fluidului extracelular sesizat de osmoreceptorii din hipotalamus i baroreceptorii din sistemul circulator sunt stimuli pentru vasopresina. Secreia anormal de ADH poate conduce la situaia patologic de diabet insipid care este caracterizat de excreia unui volum de urin diluat. Diabetul insipid primar datorat unei sinteze

i secreii este determinat de o distrugere a tractului hipotalamo-hipofizar de ctre o tumor, infecii sau poate chiar i ereditar. In diabetul insipid ereditar, ADH este secretat n cantitate normal, dar celulele tinta sunt incapabile de rspuns din cauza unui defect la nivelul receptorilor. Defectele de secreie ale ADH pot fi asociate cu diferite cancere (mai ales pulmonar), ct i cu tumori cerebrale, infecii pulmonare sau hipotiroidismul. Vasopresina sau hormon antidiuric (ADH)este o nonapeptida a carei structura primara difera putin de la o specie de mamifere la alta ,denumirera acesteia depinzand de restul de aminoacid din pozitia 8. II.1.2.3.2.Oxitocina(OC) Actiunile biologice ale oxitocinei sunt: -exercit aciune contractil asupra musculaturii netede din uter, declansand travaliu la femeia gestant i facilitnd expulsia ftului - contracia celulelor mioepiteliale i ejecia laptelui. Este o nonpectina care difera structural de vasopresina prin doua resturi de aminoacizi:Il3 si Leu8.Ea este secreta ,in principal, de neuronii paraventriculari si in mai mica masura cei supraoptici. La femei, concentratia placentara normala a ocitocinei este de ordinal a catevaU.I./ml,iar timpul sau de injumatatire este de aproximativ 3 minute.

II.1.2.3.3.Hormonii neurohipofizari si comportamentul Hormonii neurohipofizari se regasesc si in alte zone ale encefalului unde functioneaza ca neuro-modulari. Se pare ca oxitocina ar avea,din acest punct de vedere,oactiune asupra proceselor membranare,antagonista actinii hormonului antidiuretic. Astfel,unii autori considera ca in timp ce ADH favorizeaza memoria ,oxitocina ar fi un hormon amneziat.Aceasta ipoteza a fost emisa in urma unor experimente pe sobolani care au fost invatati a nu intre intr-o camera obscura printr-un socelectric suferit la intrare.Rezultatele au fost pozitive la subiectii carora li s-a injectat subcutanat ADH si negativ la cei carora li s-a administrat oxitocina .

II.1.2.3.4.Neurofizinele Neurofizinele sunt proteine specifice ce contin in molecula lor cate 93 resturi de aminoacizi.In functii de hormonul transportat,ele se impart in doua grupe:

a)MSEL-neurofizine cu rol in transportul vasopresinei. b)VLDV-neurofizine capabile sa lege oxitocina.Acestea din urma difera doar la nivelul secventei1-9,in timp ce succesiunea de aminoacizi 10-75 este constanta. Neurofizinele constituie de fapt fragmente polipeptidice cu originea intr-un precursor comun cu cel al hormonului pe care il transporta.Astfel ,precursorul MSEL-neurofizinele este acelasi cu al hormonului antidiuretic si este unpre-pro-hormon cu masa moleculara de aproximativ 20kDa,iar precursorul VLDV-neurofizinelor este comun cu cel al oxitocinei. II.1.3.. Hormonii care regleaz homeostazia calciului In organismul uman se afl IKg de calciu, cea mai mare parte (99%) este n oase i dini sub form de hidroxiapatit insolubil. Calciul din oase, pe lng rolul structural, reprezint o surs de calciu pentru asigurarea homeostaziei extracelulare. Calciul plasmatic este alctuit din 3 fraciuni: - Ca2+difuzabil, ionizat, care reprezint aproximativ 50% din calciul plasmatic, este forma activ, intervenind n excitabilitatea neuromuscular, n coagularea sngelui i n mecanismele de osifiere, secreie celular, etc. - Ca2+ difuzabil, neionizat,, complexat de anioni cu molecul mic (citrat, fosfat, etc.). - Ca2+ intracelular (10-7- 10-6 M) este n concentraie de aproximativ 1000 de ori mai mic dect concentraia calciului extracelular (10 -3M). Multe procese intracelulare sunt mediate de fluctuaiile ample i rapide ale calciului intracelular, prin influx de calciu extracelular sau prin eliberarea sa din depozitele intracelulare (din mitocondrii i reticul endoplasmatic). Calcemia este cuprins ntre 8.5-11 mg/dl. n ciuda fluctuaiilor n aport, excreie i depozitare a calciului n oase, concentraia calciului n fluidul extracelular i calcemia sunt meninute la valori aproximativ constante. Homeostazia calciului extracelular este asigurat de: hormonul paratiroidian calcitriolul (1,25 dihidroxicolecalciferol) calcitonina II.1.3.1.Hormonul paratiroidian/Parathormonul (PTH) Hormonul paratiroidian este secretat de glandele paratiroide, situate n partea posterioar a capsulei tiroidiene. Structur, biosintez, controlul secreiei PTH este un polipeptid cu 84 resturi aminoacidice. Este sintetizat sub forma unui precursor la nivelul ribozomilor, format din 115 resturi aminoacide (pre-pro-PTH). Fragmentul pre- are 25 resturi aminoacidice i este ndeprtat prin prelucrarea de la nivelul reticulului endoplasmatic, iar fragmentul pro- are 6 resturi de aminoacizi n structur i este ndeprtat n aparatul Golgi. PTH poate fi secretat imediat ce a fost sintetizat, poate fi stocat n granule de depozit sau poate fi degradat de ctre peptidaze specifice, intracelulare. Reglarea secreiei se face la nivelul degradrii intraglandulare. Viteza degradrii PTH este n funcie de calcemie. Hipercalcemia accelereaz degradarea, iar hipocalcemia diminueaz degradarea. Eliberarea hormonului n snge este stimulat de scderea calcemiei. Metabolism i aciuni biologice Timpul de njumtire a PTH este scurt (aproximativ 10 minute). Degradarea sa are loc n esuturi periferice, n special n ficat. Fragmentele inactive biologic au timpul de njumtire mult mai mare (20-40 de minute).

Aciunile biologice ale PTH sunt: - prin interacia cu receptorii din membrana celulelor int PTH crete concentraia de AMPc intracelular - are aciune hipercalcemiant, stimulnd eliberarea calciului i ionilor fosfat din oase - la nivel renal crete reabsorbia calciului pn aproape de 100% i inhib reabsorbia ionilor fosfat (aciune fosfaturic). Efectele osoase i renale cresc calcemia fr o cretere corespunztoare de fosfai - la nivel intestinal, PTH favorizeaz absorbia calciului printr-un mecanism indirect. Favorizeaz transformarea 25-hidroxi D3 inactiv n1, 25 dihidroxi D} activ, prin activarea l hidroxilazei renale. PTH produce la nivel renal un efect hipercalcemiant foarte rapid, rspunsul osos este n schimb mai lent, dar de o amploare mult mai mare. Efectele osoase ale PTH sunt independente de cele asupra rinichiului. II.1.3.2.. Calcitonina si vitaminele D Actiunea parathormonului asupra meyabolismului fosfo-calcic este in stransa interdependenta cu actiunea specifica a calcitoninei (hormon polipeptidic secretat de glanda tiroida )si vitaminele D. Calcitonina(CT) -este un hormon cu actiune hipocalcemiana sintetizat in celulele parafoliculare (sau celulele C ) ale tiroidei.Aceste celule secreta de fapt doi hormoni calcitonina si katacacina-precum si o serie de neuromediatori printre care seretonina si DOPamina. Structur, biosintez i reglarea secreiei Este un polipeptid cu 32 resturi aminoacidice n structur. Este sintetizat sub form de pre-pro-hormon. ntre resturile aminoacidice l i 7 are o punte disulfuric. Secreia de calcitonina depinde de concentraia plasmatic a calciului ionizat. Concentraia tisular a calcitoninei sufer variaii circadiene. Secreia de calcitonin este stimulat de calciu din gastrin. Nu prezint un control hipotalamo-hipofizar.

Calcitonina de porc i bou, precum i cea uman este o polipeptid ce conine 32 resturi de aminoacizi i are o mas molecular de 3,4 kDa. Timpul de njumtire este de aproximativ 16 minute, iar concentraia plasmatic normala se situeaz n jurul valorii de 60 ng/1. La captul C-terminal al catenei se afl un rest de cistein care formeaz o punte disulfidic intracatenar cu restul Cys? (fig. 19),

Experimental s-a constatat o secreie de calcitonina ca rspuns la hipercalcemia provocat, stimulentul specific fiind calciul ionic (Ca2+). Calcitonina acioneaz n mod specific asupra sistemului osos n sensul inhibiiei catabolis-mului la acest nivel, n timp ce osteogeneza nu este modificat. Aceste dou fenomene conjugate explic hipofosfatemia i hipocalcemia provocate de aciunea calcitoninei.

In acelai timp ns, calcitonina acioneaz i la nivel renal unde inhib activitatea 1-ahidroxilazei determinnd o accelerare a excreiei urinare de calciu, fosfat, sodiu i potasiu. La nivelul tubului digestiv, calcitonina favorizeaz absorbia calciului. Dup cum este cunoscut, un rol extrem de important n metabolismul fosfo-calcic l joac i vitaminele D. Aceasta nseamn c se realizeaz o aciune conjugat a parathormonului, calcitoninei i vitaminelor D n bilanul fosfo-calcic. Se pare c aceast conjugare are loc la nivelul modulrii activitii 1-oc-hidroxilazei, enzim ce catalizeaz conversia 25-hidroxicolecalciferolului, format la nivel hepatic, n 1,25-dihidroxi-colecalciferol (calcitriol), forma cea mai activ a vitaminei D3. Bilanul fosfo-calcic asigur un echilibru optim ntre aportul i eliminarea calciului i a fosforului n aa fel nct s realizeze o mineralizare normal a scheletului. Absorbia este favorizat de vitaminele D i parathorinon cure acioneaz ca doi factori sinergici, iar eliminarea acestor ioni este controlat de trei factori: a) vitaminele D care stimuleaz reabsorbia lor n tubul proximal, cletcrminnd astfel o diminuare a fosfaturiei i calciuriei, b)partathormonul care are o aciune opus la nivelul tubului proximal dar care favorizeaz reabsorbia calciului i c)calcitonina care inhib reabsorbia Ca i P0 4 3-, determinnd creterea calciuriei i fosfaturiei. Aciuni biologice Calcitonin are efecte antagoniste cu ale PTH, se opune creterii calciului i fosfatului n plasm: la nivel osos inhib resorbia osoas la nivel renal mrete secreia urinar de calciu, fosfai, sodiu i potasiu Deficitul sau excesul de calcitonin nu produce tulburri ale metabolismului calciului, prin contrast cu efectele dramatice ale hipo sau hiperparatiroidismului.
II.1.3.3.. Calcitriolul (1,25 dihidroxicoiecalciferolul sau 1,25 dihidroxi D 3 sau 1.25 (OH) 2 D3 i din denumirea sa rezult c este un derivat din vitamina D3 (colecalciferolul). Structur, biosintez i reglarea secreiei Activitatea biologic a vitaminei D provenit din alimente, n organismul uman, este rezultatul combinrii efectelor derivailor hidroxilai ai vitami 2 (ergocalciferol) i D 3 (colecalciferol). Vitamina D3 este sintetizat n organism din colesterol. Precursorul vitaminei D este 7dehidrocolesterol. Transformarea 7-dehidrocolesterol n vitamina D 3este o reacie de fotoliz ce are loc n stratul malpighian al epidermului sub aciunea radiaiilor ultraviolete. Etapele transformrii colesterolului n vitamina D 3sunt prezentate n figura 2.22.

7-dehidrocolesterolul se transform n colecalciferol printr-o reacie neenzimatic, n piele, sub aciunea radiaiilor UV (la lumin). Are loc astfel deschiderea ciclului B prin ruperea legturii dintre atomii de carbon 9 i 10. Transformarea colecalciferolului n 25-hidroxicolecalciferol cu activitate slab biologic se face n ficat sub influena 25-hidroxilazei, o enzim mitocondrial care necesit prezena oxigenului i NADPH + H+. Acest metabolit trece din nou n circulaie i la rinichi sufer o nou hidroxilare sub aciunea l a-hidroxilazei i se formeaz 1,25 dihidroxicolecalciferol, care este forma activ biologic a hormonului. Transformarea 25-hidroxicalciferol n 24, 25 dihidroxicolecalciferol, forma biologic inactiv se face tot la nivel renal. Reglarea secreiei de calcitriol se face prin: -mecanism feedback, produsul final, calcitriolul inhib propria sa formare prin activarea l a-hidroxilazei stimuleaz sinteza de calcitriol. PTH scade activitatea 24 hidroxilazei. Metabolism i aciuni biologice Timpul de njumtire al calcitriolului este de 3 ore. Este inactivat n rinichi prin hidroxilri suplimentare n poziiile 23, 24, 26. Se elimin prin bil. Acioneaz la nivel intestinal unde crete absorbia calciului i a fosfailor. Acioneaz asemntor hormonilor steroizi la nivel nuclear, stimulnd sinteza de proteine activatoare a pompei de calciu. La nivel intestinal stimuleaz absorbia calciului i fosfailor. Acest proces are loc n 3 timpi (Fig.2.23.): 1) traversarea marginii n perie a membranei microvilare 2) transportul prin celul 3) traversarea membranei bzie Stimuleaz mobilizarea calciului din oase, aciune opus calcilomnci care inhib eliberarea calciului probabil prin creterea glicozilrii diferitelor glicoproteine din esuturi.

II.1.4.Hormonii glandei timus

Timusul este o gland de origine endobranhial care atinge 35-38 grame la pubertate dup care regreseaz la adult dar nu se atrofiaz complet. Limfocitele precursoare T dobndesc proprieti imunologice depline dup trecerea lor prin timus sub efectul unor factori cu aciune hormonal, de natur polipeptidic. -Timozina este o polipeptid ce conine 28 resturi de aminoacizi i are o mas molecular de 3,1 kDa. Ea este sintetizat sub form de pro-timozin (113 resturi de aminoacizi, M = 12 kDa) care, paradoxal, este adevratul hormon. Deoarece pro-timozina se ntlnete i n alte organe i esuturi (splin, plmni, ficat, rinichi etc.) se consider c ea nu este un hormon specific doar timusului. Timulina (factorul seric al timusului - FTS) este o nonapeptid cu masa molecular de 860 Da. Activitatea sa nu se manifest dect dup eliminarea factorului seric inhibitor Timulina este reprezentat de secvena Glu-Glu-Ala-Lys-Ser-Glu-Gly-Ser-Asp si deriv probabil de la o serie de precursori proteici cu mase moleculare cuprinse ntre 48 -54kDA. Timopoietina II este un alt factor cu aciune hormonal secretat de timus a crei molecul conine 49 resturi de aminoacizi. S-a demonstrat c n afar de rolul su imunologic, timusul joac i un rol endocrin pn la maturitatea sexual. Acest rol este ndeplinit de factorii amintii mai sus i este orientat asupra secreiei hipofizare de GH, LH i ACTH, precum i asupra secreiei de glucocorticosteroizi de ctre corticosuprarenale. Aceste aciuni au fost demonstrate, printre altele, prin experimente de timectomie la obolani de o lun cnd s-a observat o scdere brusc a concentraiei plasmatice de ACTH i corticosteron i o cretere a nivelului sanguin de LH i testosteron.
II.1.5.Hormoni gastro -intestinali

Diferite segmente ale tubului digestiv conin 15 tipuri de celule "endocrine" capabile s sintetizeze i s secrete polipeptide cu aciune hormonal care ndeplinesc mai multe funcii. n primul rnd ele acioneaz n sensul reglrii activitii glandelor exocrine. Astfel de funcii snt ndeplinite de gastrin (ce acioneaz la nivelul stomacului), colecistokininpancreozimin (pentru vezica biliar) etc. Gastrina este o decapeptid secretat sub forma unui precursor cu 34 resturi de aminoacizi. Activitatea hormonal este determinat de fragmentul C-terminal. Gastrin este secretat de celulele G din ansa gastric i zona proximal ii duodenului. Principala sa funcie const n stimularea secreiei ionilor de H+ de ctre celulele parietale piinir-un mecanism AMPcdependent .Gastrina mai activeaz motricitatea gastro-intestinala si relaxeaza sfincterul piloric i sfmcterul ODDI. Acest hormon mai are efecte trofice asupra mucoasei gastrointestinale i a pancreasului.La rndul ei, secreia de gastrin este stimulat de polipeptidele i aminoacizii de origine alimentar, factori de natur nervoas, factori gastrici etc. Secretina este o polipeptid monocatenar cu 27 resturi de aminoacizi secretat de celulele S din duoden. Ea stimuleaz secreia apei i a bicarbonailor i diminueaz secreia ionilor de Cl- la nivelul celulelor epiteliale ale canalelor intra-pancreatice, secreie ce nu depinde de
2

sistemul nervos parasirnpatic. Secretina mai stimuleaz secreia de pepsin i tonusul sfmcterului esofagian inferior i inhib motilitatea gastric. Cel mai important factor care stimuleaz biosinteza secretinei l reprezint pH-ul sucului duodenal. Colecistokininapancreozlmina (CCKPZ) este o polipeptid monocatenar cu 33 resturi de aminoacizi secretat de celulele peretelui duodenal. Fragmentul absolut indispensabil activitii hormonale este cel situat la extremitatea C-terminal.CCK -PZ stimuleaz contracia vezicii biliare i secreia a-amilazei de ctre celulele acinoase pancreatice. In acelai timp ea activeaz secreia pepsinei i a ionilor de H + nivel gastric, motilitatea intestinului subire i a colonului, secreia de insulina, glucagon i calcitonin etc.
II.1.6.Eritropoetina Plasma sanguin a mamiferelor anemice conine un factor capabil s activeze eritropoeza dac este administrat unui animal normal. Aceast substan, care este secretat de rinichi, a primit numele de eritropoietin. Exist ns o secreie iniial de eritropoietin la nivelul ficatului n timpul vieii fetale, iar n rinichi ea este secretat la nivelul aparatului juxta-glomerular. Eritropoietina nu este activ dect n prezena serului sau plasmei sanguine fie datorit faptului c sngele conine un activator al unui factor de origine hepatic, fie datorit faptului c plasma neutralizeaz un inhibitor al eritropoietinei. Mecanismul de aciune al eritropoietinei const n stimularea receptorilor membranari care declaneaz transcripia genei p-globulinelor, iar secreia acestui hormon este reglat, la rndul ei, de o serie de factori endocrini (tiroxin, androgeni, insulina, prolactin, sistemul renin angiotensin etc.). II.1.7.Inima-organ endocrin? O serie de celule prezente n atrii secret un hormon hipotensiv de natur polipeptidic a crui molecul conine 28 resturi de aminoacizi. El a primit numele de factor natriuretic atrial (ANF) sau atriopeptid.

este sintetizat sub forma unui precursor ce conine 152 resturi de aminoacizi (fig. 20), iar conversia acestuia n hoimon activ se realizeaz prin clivarea fragmentelor polipeptidice 1-98 de la extremitatea N-terminal i icspcctiv 127-152 de la cea C-terminal.

Atriopeptida interacioneaz cu receptorii si specifici din rinichi, suprarenale, vasele sanguine i hipotalamus, iar mecanismul de aciune este AMPc-dependent. Aciunea atriopeptidei const n stimularea diurezei prin reglarea hemodinamicii glomerulare, a natriurezei prin aciunea asupra tubului distal etc. Atriopeptida are i o aciune vasodilatatoare prin blocarea angiotensinei II i catecolaminelor. Concentraia sa normal n snge oscileaz ntre 65 - 68 pmoli/ml, iar timpul su de njumtire este de 2,5 minute. Dei excreia renal de sodiu este favorizat, n principal, de ACTH, n cazul ANF nu exist nici o aciune inhibitoare asupra pompelor ionice celulare, atriopeptida asigurnd funcionarea normal a musculaturii netede din pereii arteriali. De aceea, presiunea arterial normal reprezint rezultatul echilibrului ntre secreiile de ADH i ANF i, implicit, al aciunii lor sinergice asupra excreiei sodiului i antagoniste asupra musculaturii vaselor sanguine. II.2.Hormoni derivati de la aminoacizi

Din aceast clas fac parte hormonii, pentru a cror biosintez, se utilizeaz diferii aminoacizi n calitate de precursori. Hormonii derivai de la aminoacizi snt sintetizai i secretai de ctre glanda tiroid, medulosuprarenale, epifiz etc.
II.2.1 Hormonii glandei tiroide(Tiroidieni) Glanda tiroid este aezat n partea anterioar a gtului, fiind alctuit din 2 lobi unii printrun istm. Foliculii tiroidieni sunt unitile funcionale ale tiroide, fiind alctuii dintr-un strat de celule e piteliale care delimiteaz un miez gelatinos denumit coloid. Coloidul este reprezentat de o soluie concentrat de tireoglobulin. Tireoglobulina este o glicoprotein ce conine n structura sa multe resturi de tirozin. Glanada tiroid secret 2 hormoni: tetraiodotironina i triiodotironina .Tetraiodotironina se mai numete i tiroxin.

Tiroida este o gland impar, localizat n zona anterioar a regiunii laringo -traheale i are o mas de 25 -30 grame la om (adult). Glanda tiroid are un metabolism specific i un mecanism de reglare asemntor cu cel ntlni la alte glande endocrine hipofizo-dependente cu excepia faptului c este strict dependent i de aportul de iod exogen, un oligoelement rar ce ptrunde n organism n cantiti extrem de diverse de la o zi la alta, n funcie de diet. Din aceast cauz tiroida este capabil s stocheze o anumit cantitate de hormoni pe care-i sintetizeaz n vederea asigurrii continue a unui nivel plasmatic constant. Capacitatea de biosintez a hormonilor tiroidieni se afl sub controlul adenohipofzei (prin intermediul hormonului tireotrop TSH). Mai exist ns i un alt mecanism de autoreglare intratiroidian, care ns nu este pe deplin elucidat.

Mult timp s-a considerat c glanda tiroid secret doar hormoni iodurai. Astzi se cunoate ns faptul c tiroida mai produce i un hormon cu structur polipeptidic numit calcitonin, cu rol n metabolismul calciului . Hormonii tiroidieni iodurai snt derivai ai tirozinei. Doi dintre acetia prezint activitate hormonal: 3,5,3' - triiodtironina (T3) i 3,5,3',5' - tetraiodtironina sau tiroxina (T4).

Structura hormonilor tiroidieni se caracterizeaz prin existena radicalului difenil eter. n pozii i le petra fal de oxigenul eteric se ntlnesc un hidroxil fenolic i respectiv un rest de alanin. Cele dou nuclee benzenice formeaz ntre ele un unghi de aproximativ 120, iar conformaia cea mai stabil este atunci cnd planurile nucleelor aromatice snt perpendiculare unul pe cellalt. Glanda tiroid mai conine i doi derivai iodurai ai tirozinei, fr activitate hormonal, care joac un rol extrem de important n procesul de biosintez a hormonilor tiroidieni: 3- monoiodtirozina (MIT) i respectiv 3,5- diiodtirozina (DIT)

Au mai fost identificai n tiroida i ali aminoacizi iodurai, n cantiti mult mai mici, printre care 2,4-diiodhistidina, 3,3'-diiodtironina, 3',5'-diiodtironina i respectiv 3,3',5'triiodtironina. Nici unul din aceti derivai nu posed activitate hormonal. Ei snt considerai ca fiind produi secundari ai reaciilor de iodurare a tiroglobulinei. Iodul necesar biosintezei hormonilor tiroidieni este de origine alimentar. Pentru om se consider c aportul optim este de aproximativ 200 g/zi. In unele regiuni muntoase el poate scdea foarte mult (sub 10 g/zi) din cauza concentraiei sczute n ap i sol, n timp ce n alte zone geografice poate fi mult mai mare dect cel normal (pn la 1000 g/zi). Cea mai mare parte a iodului alimentar este sub form de iodur (I -). Celelalte forme se transform n iodur la nivelul intestinului subire. Dup absorbie, odul rmne n compartimentul extracelular n cea mai mare parte, fiind vehiculat de snge. Glanda tiroid

posed un mecanism foarte eficient de concentrare a iodului plasmatic cunoscut sub numele de pomp de iod. In condiii fiziologic normale, se stabilete un gradient de concentraie cnd nivelul iodului tiroidian este de 20 - 40 de ori mai mare dect n plasm, iar fata de alte organe i esuturi este mai mare de circa 200 de ori.

Captarea i concentrarea iodului se realizeaz printr-un transport activ deosebit de eficient (25 grame tiroid, adic 1/3000 din masa corpului fixeaz 1/3 din ntreaga cantitate de iod din organism) ceea ce face ca tiroida s capteze zilnic aproximativ 100 g de iod. Aceast etap de concentrare a iodului se afl sub controlul TSH, dar poate fi blocat de anionii perclorat (CIO4 -) i tiocianat (SCN-) care snt inhibitori competitivi. Astzi se tie cu precizie c fenomenul acumulrii iodului in glanda tiroid se realizeaz prin transport activ dar nu este elucidat nc natura transportorului implicat n acest proces.
.2) Oxidarea iodului Prima transformare pe care o sufer iodul n glanda tiroid l constituie oxidarea iodurii n iod elementar de ctre o peroxidaz tiroidian a crei aciune este cuplat cu cea a glucozoxidazei sau a altei enzime generatoare de H 2O2 . Oxidarea iodului are loc pe suprafaa apical a celulelor tiroidiene unde este localizat tireoperoxidaza care catalizeaz reacia: Sistemul peroxidazic ce folosete H2O2 drept agent oxidant se formeaz intracelular, sub aciunea unei oxidaze NADPH-dependente:

Oxidarea iodurilor se realizeaz foarte rapid, n cteva minute datorit activitii crescute a peroxidazei tiroidiene. Acest proces de oxidare este blocat de tiouree, tiouracil i cianuri care snt inhibitori ai peroxidazei.

3) lodurarea tireoglobulinei (organifierea iodului)

Imediat dup oxidare, iodul elementar este ncorporat n tiroglobulin (TGB), componenta proteic major a tiroidei In acelai timp, tiroglobulin reprezint suportu molecular al biosinte/ei hormonilor tiroidieni, ea fiind stocat n lumenul ibliculilor ntr-o concentraie de 20 30% sau chiar mai mult. Tiroglobulina este o glicoprotein iodurat cu un coeficient de sedimentare de aproximativ ! 9 S i o mas molecular de 660 kDa, avnd molecula format din dou subuniti identice de 330 kDa. Componenta glucidic reprezint 8 - 10% din molecul i conine dou tipuri de uniti heteropolizaharidice; una din ele are o mas molecular de aproximativ 1000 Da i conine N-acetil-glucozamin i manoz, iar cealalt, cu masa molecular de 3000 Da conine, n principal, galactoz, fucoz i acid siaic n poziii terminale. Cele dou subuniti se leag de catenele polipeptidice prin legturi (3-glicozidice

ce se formeaz ntre resturi de asparagin i de N-acetil-glucozamin. Cercetri efectuate n dou mari laboratoare (Roche n Frana i Pitts-Rivers n Marea Britanic) au demonstrat faptul c biosinteza hormonilor tiroidieni are loc n patru etape principale: a) captarea i concentrarea iodurilor n tiroid (trapping), b) oxidarea iodurilor cu formare de iod elementar, c) ncorporarea iodului molecular n tiroglobulin i d) proteoliza tiroglobulinei.
I+ generat anterior atac nucleele aromatice ale resturilor de tirozin ale tireoglobulinei i formeaz monoiodotirozina (MIT) i diiodotirozina (DIT), astfel:

Aceast etap se mai numete i organifierea iodului deoarece iodul anorganic intr prin acest proces n componena unui compus organic. 4) Incorporarea iodului molecular in tiroglobulina se realizeaz, de asemenea foarte rapid sub form de MIT t DIT i, mult mai lent, sub forma celorlali derivai iodurai ai 1 irozi nei. Halogenarea tirozinei are loc sub aciunea iod-peroxidazei, substratul reaciei fiind reprezentat de amino-acidul legat n catena polipeptidic a tiroglobulinei i nu tirozina liber. Dac formarea MIT i DIT la nivelul resturilor de tirozina din structura tiroglobulinei se realizeaz n cteva minute, condensarea acestor derivai pentru formarea hormonilor tiroidieni se desfoar mult mai lent, timp de cteva ore. Triiodtironina (Ta) se obine prin condensarea unui radical MIT cu un radical DIT, iar prin condensarea a doi radicali DIT se formeaz tiroxina (T4). Tiroglobulina ce conine cei doi hormoni este apoi reabsorbit prin endocitoz de ctre celulele tiroidiene din spaiul intracelular formnd vacuole ce fuzioneaz cu lizozomii. Cuplarea MIT cu DIT formeaz Ti si DIT cu DIT formeaz T4 Aceast cuplare se desfoar tot pe tireoglobulin i tot n prezena tireoperoxidazei, astfel:

n aceast form cu hormonii sintetizai, dar ancorai n strucluni proteic, tiroglobulin rmne n coloid ca rezerv de hormoni tiroidieni pn va avea loc stimularea hormonal a tiroidei prin TSH care va induce elapa urmtoare. 5) Eliberarea T 3i T 4din tiroglobulin este denumita si proteoliza tiroglobulinei. In aceast etap este nevoie s ptrund tireoglobulin din coloid n celulele tiroidiene. Suprafaa apical a celulelor nglobeaz picturi de coloid i prin endocitoz picturile sunt internalizate. Urmeaz fuziunea picturilor de coloid cu lizozomii i hidroliza tireoglobulinei. Aminoacizii rezultai prin hidroliza lizozomal vor intra n fondul metabolic celular. Se formeaz T 3i T 4 care se elibereaz n snge, iar MIT i DIT se deiodureaz n prezenta unei deioduraze NADP-dependent i iodul este recuperat ca I - i recirculat. Transportul plasmatic al hormonilor tiroidieni, se face de ctre proteine-transportoare, astfel: - TBG (thyroxine binding protein), glicoprotein ce se sintetizeaza in ficat, are afinitate mai mare pentru T 4. Leag i transport aproximativ 70% din hormonii tiroidieni. Sinteza acestei proteine este stimulat de estrogeeni si inhibat de androgeni i glucocorticoizi - TBPA (thyroxine binding prealbumin), leag numai T 3 capacitate mai mic dect TBG. - Serumalbumina transport 10% din T4 i 30% din T3,are afinitate mica dar capacitate mare. Metabolism Timpul de njumtire pentru T 4 este de 6-7 zile i de 1.5 zile pentru T 3 Calea major de matabolizare a hormonilor tiroidieni eslc ilcuuliiMic.i progresiv la nivelul esuturilor periferice ca: ficat, rinichi, muchi, ele. Prin monodeiodurare T4 conduce la doi compui T 4 hormonal mai mare dect T4 i r T 3 biologic inactiv. Aproximativ 30%din T 4 formeaz T3 i 50% trece in r T3 . T3 rezultat prin dcioclniarca periferici contribuie ntr-o proporie de 80-90% la realizarea nivelului plasmatic de T3 circulant. Distribuia T4 spre formareaT 3 sau r T3,depinde de activitatea 5 i 5' deiodurazei i constituie un mecanism de reglare a concentraiei hormonilor tiroidieni circulani. T 4 n proporie de 20%

se metabolizeaz i pe alte ci. Asfel, se conjug cu acid glucuronic sau acid sulfuric i este eliminat prin' bil sau fecale. Prin transformri ale catenei laterale (prin transaminare i decarboxilare oxidativ) T3 i T4 dau natere la acizii triiodo- i tetraiodo-tiroacetic, catabolii solubili, excretabili prin urin:

T3 format prin deiodurare din,T 4 sau captat ca atare din plasm are afinitate de aproximativ 10 ori mai mare pentru receptorul tiroidian dect T4. r T3 este un agonist (mimeaz aciunea hormonului dar rspunsul su este de intensitate slab). Din acesat cauz 5-deiodurarea lui T4 este considerat inactivare. Aciuni biologice Funcia metabolic general a hormonilor tiroidieni este cea de a controla metabolismul oxidativ, procesele de ardere prin care se obine energie metabolic i cldur. Favorizeaz la nivel nuclear transcrierea unor gene ce corespund enzimelor implicate n sinteza 2,3 bisfosfogliceratului care scade afinitatea hemoglobinei pentru oxigen, favoriznd astfel oxigenarea esuturilor. La concentraii normale sau mici hormonii tiroidieni manifest efecte anabolizante. La concentaii mari manifest efecte catabolizante. Crete viteza metabolismului bazai, se micoreaz rezervele energetice glucidice i lipidice, iar catabolismul proteic se intensific. Nivelul colesterolului scade n hipertiroidism. Mecanismul de aciune al hormonilor tiroidieni este la nivel nuclear, unde favorizeaz transcrierea genelor pentru: - pompele de Na+/K+-ATP-az (consum mult ATP) - hormonul de cretere - unele proteine ale lanului respirator. Reglarea secreiei Sinteza i eliberarea hormonilor tiroidieni este sub controlul tireotropinei hipofizare (TSH), care la rndul su se afl sub controlul hormonului hipotalamic eliberator TRH. Nivelul circulant al T3 i T3 se regleaz prin feedback negativ, n special pentru T3. Somatostatina inhib secreia de TSH. Secreia de somatostatin este stimulat de concentraii mari de T3 Reglarea hormonilor tiroidieni circulani se face i prin transformarea T4 n T3 i r T3. Conversia T4-r T3 este favorizat n inaniie pentru a diminua arderile i consumul de materiale energogene.

Hiperfuncia tiroidian (hipertiroidismul) determin apariia bolii Basedow (gua exoftalmic) care se manifest prin accelerarea metabolismului bazai, hipertrofia tiroidei, exoftahnie, tahicardie, tremurturi ale extremitilor i o slbire puternic a organismului. In formele acute, concentraii foarte crescute ale hormonilor tiroidieni provoac starea de tireoloxicoz care poate fi chiar letal.

Hipofunctia tiroidian (hipotiroidismul) Se manifest n mod diferit, n funcie de vrsta la care intervine. Astfel, dac hipotiroidismul intervine n copilrie, el determin apariia bolii numit cretinism care se manifest prin stoparea dezvoltrii staturo-ponderale i intelectuale, napoierea fizic se manifest i prin disproporii ale diferitelor pri ale corpului (capul mare, membrele scurte etc.). La pubertate este stopat i dezvoltarea organelor genitale. La adult, hipotiroidismul induce apariia bolii numit mixedem care se manifest prin scderea metabolismului bazai, hipercolesterolemie, infiltraii ale tegumentelor cu substane de natur muco-proteic, scderea randamentului fizic i intelectual, obezitate, tulburri neuro-psihice etc. n regiunile muntoase n care solul i apa snt srace n iod exist probabilitatea apariiei hipotiroidismului secundar care determin boala numit gu endemic. Ea se manifest printr-o puternic hipertrofie a glandei tiroide, n formele grave glanda putnd avea chiar mrimea unui cap de copil. Mecanismul de aciune al hormonilor tiroidieni este n strns interdependen cu principalul lor rol biochimic -accelerarea reaciilor de oxidare celular. Stimularea creterii concentraiei oxidazelor celulare se realizeaz printr-o aciune relativ lent a hormonilor tiroidieni asupra transcripiei i una relativ rapid asupra translaiei, n ultima instan, efectul biochimic global al hormonilor tiroidieni pare a se realiza la nivel mitocondrial. Impactul mitocondrial este posibil datorit faptului c hormonii tiroidieni ptrund n celulele int unde se leag reversibil de o protein nuclear non^histonic asociat cu cromatina. Afinitatea receptorului fa de T3 este de 4 ori mai mare dect fa de T4. Interaciunea T 3 (T 4 ) receptor constituie etapa iniial a mecanismului de aciune care, dup 4-20 ore de laten, este urmat de accelerarea biosintezei de ARNm, transferul acestuia n citoplasm i, n fine, activarea enzimelor catenei respiratorii (tabelul II).
Tabelul II Principalele efecte biochirnice ale hormonilor Efectul Perioada de laten Durata efectului (ore) (ore) 4-6 22 Biosinteza ARNm 40 Activarea ARN-poIi- 10-12 merazei A 56 Activarea ARN-poli- 18-20 merazei B Incatenarea amino- 18-24 40-45 acilor 40 Biosinteza fosfolipide- 12-16 lor n microsomi Activarea cnzitnelor 20-30 50-60 mitocondriale

Degradarea hormonilor tiroidieni se realizeaz prin transaminare cu formarea derivailor pimvici corespunztori. Prin decarboxilarea acestora se formeaz derivaii acetici care rmn nc mult timp sub form legat deoarece afinitatea lor fa de proteinele nucleare este foarte mare. Activitatea glandei tiroide prezint multiple corelaii glandulare i umorale. Astfel, TSH stimuleaz toate etapele biosintezei hormonilor tiroidieni: fixarea iodurilor, formarea iodului

molecular, hidroliza tiroglobulinei i eliberarea hormonilor activi. Stimularea celulelor tiroidei de ctre TSH se realizeaz la nivelul a dou tipuri de receptori: receptorul adenilatciclazic AMPc-dependent pentru stimularea secreiei hormonilor tiroidieni i receptorul Cadependent pentru efectele trofice asupra celulelor glandulare. Funciile tiroidei snt n strns interdependen i cu funciile cortico -suprarenalelor sau cele gonadale. Pe de o parte, hormonii tiroidieni stimuleaz catabolismul cortizolului, iar pe de alt parte activitatea tiroidian crete n momentul ovulaiei. Hormonii tiroidieni mai stimuleaz catabolismul insulinei i poteneaz aciunile catecolaminelor.
II2.2. Hormonii suprarenalieni Glandele suprarenale (adrenale) sunt alctuite din dou regiuni distincte, r.iu- au structuri, funcii i origini embriologice diferite. Zona cortical (90%) arc o structur epitelial, iar medulara (10%) este de origine nervoas. II.2.2.1. Hormonii medulosuprarenalieni Zona medular este alctuit din celule cromafine (feocromocite). Celulele cromafine au origini embriologice comune cu celulele ganglionare ale sistemului nervos simpatic. Celulele cromafine se gsesc i n plmni, intestin, ficat (celulele cromafine ectopice). Hormoni elaborai de medulosuprarenal se numesc catecolamine. Medulara mpreun cu sistemul nervos simpatic i parasimpatic alctuiesc sistemul neuroendocrin - simpatoadrenal - ce are rol n adaptarea organismului la diverse solicitri. Numele de catecolamine provine de la elementul de structur comun i anume nucleul catecol (ortodifenol) i funcia aminic. Catecolaminele sunt: dopamina, noradrenalina (norepinefrina) i adrenalina (epinefrina).

Dopamina se gsete n anumite regiuni ale sistemului nervos central, avnd rol de neurotransmitor la nivelul terminaiilor nervoase dopaminergice. Dopamina este absent n snge. Noradrenalina reprezint aproximativ 20% din secreia total a medulosuprarenalei. ndeplinete rolul de neurotransmitor la nivelul terminaiilor nervoase postganglionare simpatice, iar sngele cuprinde o fraciune de noradrenalina eliberat pe aceast cale i care nu a fost recaptat la nivelul sinapselor. Noradrenalina din celulele ectopice este sintetizat in situ" sau captat din snge. Adrenalina reprezint aproximativ 80% din secreia total medulosuprarenalian. Nu se sintetizeaz n celulele ectopice, dar poate fi captat din plasm.

Biosinteza catecolaminelor Precursorul catecolaminelor este tirozina. Transformarea tirozinei n adrenalin cuprinde 4 reacii: - transformarea tirozinei n DOPA (3,4, dihidroxi fenilalanin), sub aciunea unei monoxigenaze (tirozin hidroxilaza) - decarboxilarea DOPA la dopamin ntr-o reacie piridoxal-fosfat-dependent - o nou hidroxilare la nivelul catenei laterale sub aciunea hidroxilazei dependent de ascorbat i Cu2 + rezultnd noradrenalin - formarea adrenalinei, prin metilarea la azot a noradrenalinei sub aciunea unei metil

transferaze specifice

Biosintez catecolaminelor se realizeaz prin utilizarea n calitate de precursor a tirozinei. La rndul ei, tiiozina poate pioveni din rezerva de aminoacizi a organismului, sau se poate forma prin hidroxilarea enzimatic a fenilalaninei. Sub aciunea tirozinhidroxilazei hepatice, tirozina este oxidat ntr-o reacie ireversibil cu formare de dihidroxifenilalanin (DOPA). O parte important din cantitatea de DOPA astfel format servete la biosinteza pigmenilor melaninici . Restul se decarboxileaz cu formare de DOP-amin care prin hidroxilare la catena lateral formeaz adrenalina. La acest nivel intervine o enzim specific numit N- metiltransferaza care metileaz gruparea aminic a noradrenalinei cu formare de adrenalin. Procesul de biosinteza a catecolaminelor prezint un mecanism de reglare la nivel molecular prin faptul c adrenalina i noradrenalina funcioneaz ca inhibitori alosterici ai tirozin-hidroxilazei realiznd astfel o inhibiie de tip feed back. n condiii fiziologic normale, organismul unui adult secret y.ilnic 6 10 mg de catecolamine, iar concentraiile plasmaticc normale se situeaz n jurul valorii de 0,5 ug/1 pentru adrenalin i respectiv 3-5 g/1 n cazul noradrenalinei. Degradarea catecolaminelor se face foarte rapid n cazul hormonilor exogeni administrai intravenos (n cazul adrenalinei exogene de exemplu, timpul de njumtire este de doar 10 -- 20 secunde). Catecolaminele endogene se degradeaz mai lent, fiind apoi eliminate pe cale renal sub form liber sau sub form sulfo- i respectiv glucurono-conjugat. Catabolismul catecolaminelor se realizeaz n dou etape: Etapa de 3-oxometilare are loc sub aciunea catecol-O -metil-transferazei (COMT) care transform adrenalina n 3-oximetil-adrenalin sau metadrenalin, iar noradrenalina n normetadrenalin; COMT este o enzim cu masa molecular de 24 kDa prezent n citosolul hepatocitelor i celulelor renale i posed o activitate catalitic foarte nalt. Etapa de dezaminare oxidativ are loc sub aciunea monoaminoxidazei (MAO) specifice. Aceast etap se realizeaz mult mai lent, iar produsul de degradare (acidul 3-metoxi-4-hidroxi-mandelic sau acidul vanil-mandelic)se elimin prin urin. Aceste etape de degradare snt distincte, metilarea putndu-se realiza att naintea ct i dup dezaminarea oxidativ. De aceea, inhibitorii specifici ai MAO nu pot bloca degradarea catecolaminelor, n schimb ei inhib catabolismul serotoninei cerebrale.

Reaciile ce au loc sunt:

MAO opereaz transformri ale gruprilor aminice care prin oxidare la grupa imino trec n aldehide i apoi n acid. Noradrenalin prin aceeai succesiune de transformri formeaz acelai produs final (acidul vanilmandelic) Catabolismul noradrenalinei se realizeaz astfel:

Acidul vanilmandelic se elimin prin urin i dozarea lui d indicaii asupra metabolismului catecolaminelor. La bolnavii cu feocromocitom (tumor a medulosuprarenalei) crete foarte mult nivelul urinar att cel al metanefrinelor ct i al acidului vanilmandelic. Catabolismul adrenialinei se realizeaz n mod asemntor. i n aceast situaie se poate realiza mai nti dezaminarea oxidatv i apoi metilarea produsului intermediar obinut sau, se realizeaz mai nti metilarea adrenalinei dup care are loc metilarea:

Catecolaminele din circulaia sanguin i cele eliberate la nivelul sinapselor din sistemul nervos central pot fi recaptate de ctre celule pentru a fi stocate sau degradate, In primul caz este vorba de neuronii adrenergici din SNC i sistemul nervos vegetativ cnd se ntrerupe stimularea stimularea adrenergica datorit absentei unei activiti enzimatice extracelulare similare cu acetilcolinesteraza. In cel de-al doilea caz,se realizeaz transportul catecolaminelor n in tesuturile periferice cxtra-neurale (muchi netezi, inim etc.) i degradarealor rapid
Rolul biologic al catecolaminelor Principalele efecte pot fi impartite in doua categorii in functie de natura receptorilor acestor hormoni. Efecte de tip .Adrenalina are efectele cele mai puternice ,ea actionand sinergic cu noradrenalina si fenilefrina ,iar fentolamina are actiune antagonista. Principalele efecte de tip constau in actiunea vasoconstrictoare cu cresterea presiunii arteriale ,actiunea asupra contractiei uterului si vezicii urinare ,stimularea eliberarii de acetilcolina la nivelul muschilor scheletici etc. Aceste efecte sunt datorate existentei a doua tipuri de receptori specifici :receptori 1 Care sunt Ca-dependente si intotdeauna post sinaptici,specifici pentru muschii netezi respectiv receptori 2 ce pot fi post-si pre-sinaptici,specifici sistemului nervos central.In acest din urma caz este implicata si actiunea inhibitoare a AMPC. Efecte de tip .Efectele de tip sunt diverse ,ele manifestandu-se la nivelul mai multor organe si tesuturi.Astfel,la nivelul inimii ,catecolaminele manifesta un efect inotrop pozitiv cu crestsrea frecventei contractiilor ,un efect cronotrop pozotiv.Se mai observa si o crestere a excitabilitatii si conductibilitatii cardiace. Asupra vaselor sanguine ,catecolaminele manifesta o actiune vasodilatatoare,iar la nivelul sistemului respirator o actiune bronhodilatatoare. La nivelul muscular ,acesti hormoni actioneaza in sensul relaxarii uterului ,vezicii urinare,si sfinctereelor

inestinale ,iar in muschii striati este stimulata glicogenoliza.Catecolaminele manifesta si o actiune lipolitica la nivelul tesutului adipos. Adenalina are si unele efecte metabolice si fiziologice specifice. La nivelul cardiac are loc o crestere a fortei sistolice si a debitului cardiac,iar efectele asupra vaselor sanguine sunt diferite,in functie de tesut sau organ. La nivelul musculaturii netede ,adrenalina manifesta o actiune bronhodilatatoare puternica,o actiune de inhibare a tonusului si peristaltismului intestinal cu spaeme ale sfincterelor ,splenocontractie si crestere diurezei. Cresterea brusca a secretiei de adrenalina are repercursiuni imediate asuora sistemului nervos central ,in special prin stimularea hipotalamusului cu cresterea secretiei de ACTH hipofizar,cand se instaleaza starea de stres.A cest efect a fost demonstrat prima data cand ,in urma injectarii de adrenalina,s-a instalat o stare de anxietate.Din punct de vadere metabolic,adrenalina stimuleaza hiperglicemia ca urmare a activarii glicogenolizei la nivel hepatic. Reglarea activitii medulosuprarenalelor Medulosuprarenala este singura gland endocrin supus unui control preponderent nervos. Principalii centri nervoi adrenalino-secretori snt localizai la nivel bulbar, excitarea lor determinnd o secreie abundent de catecolamine. Un exemplu al reglrii pe cale nervoas a secreiei de catecolamine l reprezint reglarea presiunii arteriale. Rspunsul medulosuprarenalei la modificarea presiunii arteriale nu este ns un rspuns direct. Aceste oscilaii acioneaz asupra unor receptori aortici specifici. Reacia umoral este tardiv i ea urmeaz rspunsului nervos. Medulosuprarenala nu este esenial pentru via, dar fr secreia medular organismul se adapteaz greu la diveri factori stresani. Rolul catecolaminelor, prin aciunile de la nivelul sistemului circulator ct i asupra metabolismului energetic sunt implicate n adaptarea organismului la agresiuni interne sau externe, fizice sau psihice (frig, emoii, hipoglicemie, fric, etc.). Adrenalina n principal mediaz efectele metabolice ce au ca rezultat creterea consumului de ATP, i de oxigen i eliberarea de cldur. In ficat este stimulat glicogenoliza i gluconeogeneza, care asigur glucoza pentru meninerea glicemiei i asigurarea combustibilului pentru creier. Inhibiia insulinei reduce consumul de glucoza n esuturile periferice. II.2.2.2.Hormonii corticosuprarenalieni Poriunea cortical a suprarenalei este alctuit din 3 zone distincte histologic: - zona extern (zona glomerular) productoare de mineralocorticoizi - zona median (zona fasciculat) productoare de glucocorticoizi - zona intern (zona reticulat) productoare de hormoni androgeni. Structural, hormonii corticali sunt steroizi (corticosteroizi) ce conin n molecul 21 atomi de carbon (C21) cei minerale- i gluco-corticoizi, iar hormonii androgeni conin 19 atomi de carbon (C 19). Din categoria steroizilor ce exercit aciuni hormonale fac parte: cortisolul (glucocorticoid), aldosterona (mineralocorticoid), dehidroepiandrosterona i androstendiona (androgeni). n biosinteza steroizilor precursorul utilizat este colesterolul, ce poate fi procurat din urmtoarele surse: -sinteza de novo" -captare din LDL (-lipoproteine)

-din rezervele de acilcolesterol ale glandei. Etapa iniial n biosinteza steroizilor, comun pentru toi steroizi, este transformarea colesterolului n pregnenolon sub aciunea unei enzime ce conine citocromul P 450. Aceast transformare are loc n mitocondrie. Prin hidroxilri succesive la C 22 i C 20 i sub aciunea unei enzime (desmolaz) i a citocromului P450, a oxigenului i a NADPH + H+ se scindeaz legtura C 22-C 20 eliberarea aldehidei izocaproice i formarea pregnenolonei (Fig. 2.15).

Aceast etap este reglat de ACTH n suprarenal i de ctre LH n testicule i ovare. Controlul secreiei prin ACTH implic: - creterea captrii de LDL. ca surs de colesterol n zona fasciculat - stimularea eliberrii colesterolului din esteri i inhibarea depunerii sale ca ester - activarea conversiei colestrol pregnelonon Calea care duce la cortisol ncepe fie prin hidroxilarea la C 17 (sub aciunea 17 - hidroxilazei) i formarea 17 -pregnelonon fie prin aciunea combinat a unei dehidrogenaze i a unei izomeraze (5 4 izomeraza) cu formarea de progesteron. 17 - hidroxilarea are loc numai n zona intern. Alte dou hidroxilri la C 21(sub aciunea 21-hidroxilazei) i la C11 (sub aciunea 11 -hidroxilazei) se formeaz cortisol. Calea care duce la aldosteron nu implic hidroxilarea la C 17Prin hidroxilare la C 21 i apoi la C 11se formeaz 11-dezoxicorticosterona ca aciune mineralocorticoid slab i respectiv corticosterona cu aciune glucocorticoid. Sinteza de steroizi C 19 este cantitativ redus i fr semnificaie, n acest sens pregnenolona prin hidroxilare la C 17urmat de oxidare i detaarea C 20i C 21 (sub forma unei molecule de acid acetic) se formeaz 17 -dehidroepiandrosterona sau 17 - hidroxiprogesterona se transform analog n androstendion. Compuii C 19 obinui n cortex nu au activitate hormonal ca atare dect dup transformarea n testosteron i dchidrotestosteron n esuturile int (fig. 2.16).

Cortisolul Fraciunea liber este cea activ biologic. Cortisolul este vehiculat (70%) de ctre CBG (cortisol binding globuline) sau transcortin i serubalbumina vehiculeaz 15%. Timpul de njumtire pentru cortisol este de 1.5-2 ore. Dup unele remanieri (hidrogenarea dublei legturi la C4 i reducerea gruprii cetonice de la Cs) are loc conjugarea cu acidul glucuronic i eliminarea prin urin a produilor de conjugare. Reglarea secreiei se face prin urmtoarele mecanisme: prin feedback pe axul hipotalamo-hipofizar. Aceasta nseamn c creterea concentraiei de cortisol plasmatic inhib secreia de CRH (hipotalamic) i de ACTH (adenohipofizar) variaie diurn (ritm circadian), nivelul maxim fiind atins la trezirea din somn, iar nivelul minim seara factorii de stres mediaz pe ci nervoase eliberarea de CRH i ACTH care -stimuleaz

secreia de cortisol. Evalund efectele se poate concluziona c rspunsul la stres, mediat de cortisol, este mai lent dect cel mediat de catecolamine, dar cu implicaii mai profunde n metabolism. Mecanism de aciune Cortisolul acioneaz la nivelul genomului celular prin intermediul receptorilor intracelulari prezeni n mai toate celulele. Cortisolul stimuleaz sinteza unor proteine care au rol antiinflamator (ex. lipocortina) care inhib procesul de sintez a eicosanoizilor (cu aciune proinflamatoare). Deasemenea cortisolul represeaz sinteza unor proteine cheie care accentueaz procesele inflamatorii (ex. interleukina1). Aciuni biologice n metabolismul intermediar exercit multiple aciuni anabolice i catabolice, n funcie de natura esutului, a strii organismului (nutriie sau foame) n funcie de concentraia altor hormoni, etc. Aciunea cea mai clar este stimularea gluconeogenezei hepatice i efluxul glucozei urmat de hiperglicemie. Aciunile sale metabolice sunt antagonice insulinei. Stimuleaz procesele catabolice la nivelul esuturilor periferice (lipoliza trigliceridelor din esutul adipos, proteoliza proteinelor din muchii scheletici, etc) cu eliberarea de substraturi pentru gluconeogeneza hepatic (glicerol, aminoacizi). La nivel hepatic stimuleaz gluconeogeneza prin aport crescut de substrat (aminoacizi, glicerol) precum i prin inducia enzimelor gluconeogenetice. Efectul hiperglicemiant al cortisolului este i rezultatul reducerii ptrunderii de glucoza n esuturile insulino-dependente (esutul muscular i adipos) prin micorarea afinitii receptorilor pentru insulina n muchi i esutul adipos. Cortisolul exercit aciune imunosupresoare. Este antiinflamator mai puternic dect aspirina. Lipocortina stimulat de cortisol, inhib fosfolipaza AI, ntrerupnd astfel cascada arahidonatului i producia de prosteaglandine i leucotriene (ce sunt mediatori ai rspunsului inflamator) Aidosterona Este hormonul corticosteroid (mineralocorticoid) ce particip la meninerea homeostaziei hidrice i electrolitice. Sinteza sa este controlat n principal de angiotensin i ntr-o msur mai mic de concentraia plasmatic a potasiului (K+) i de ACTH. Circul n snge liber nu legat de serumalbumine care au afinitate mic dar capacitate mare de legare. Reglarea secreiei Se face prin urmtoarele mecanisme: -sistemul renin-angiotensin prin concentraia ionilor de potasiu (K+)

Sistemul renin-angiotensin are un rol important n reglarea volumului fluidului extracelular i a presiunii arteriale. Renina este o enzim proteolitic sintetizat i secretat de celulele juxtaglomerulare (renale). Aceste celule sunt nzestrate cu baroreceptori. In plasm renina acioneaz asupra unei proteine plasmatice angiotensinogen (globulin sintetizat de ficat i secretat n snge). Angiotensinogenul n prezena reninei pierde un decapeptid de la captul N-terminal, numit angiotensina I. Angiotensina I, sub influena unei enzime (enzim de conversie) este transformat hidrolitic n angiotensina II prin pierderea a 2 aminoacizi de la captul C-terminal al angiotensinei I.

Angiotensina II este o substan vasoactiv foarte puternic producnd constricia arteriolelor. n zona glomerular, angiotensina II determin eliberarea aldosteronei. Creterea concentraiei plasmatice a aldosteronei determin retenia de sodiu i secundar creterea volumului i a presinuii sngelui. Angiotensina II acioneaz foarte scurt, fiind degradat rapid sub aciunea angiotensinazei (Fig.2.17). Sinteza aldosteronei este promovat att prin stimularea transformrii colesterolpregnenolon ct i prin stimularea transformrii corticosteronei n aldosteron.

Enzim de conversie este eliberat de membrana plasmatic a celulelor endoteliului vascular i inhib prin proteoliz peptide din clasa kininelor (ex. bradikinina), . antagoniznd astfel aciunea vasodilatatoare a acestora. Bradikinina produce relaxarea muchilor netezi. Angiotensina II stimuleaz secreia de aldosteron i produce vasoconstricie arterial. Prin aceste aciuni menine volumul i presiunea arterial. O alt cale de reglare a secreiei de aldosteron este prin concentraia ionilor de potasiu (K+) (Fig.2.18.)

Reglarea secreiei de aldosteron prin concentraia ionilor de potasiu (K+) este un sistem independent de sitemul renin-angiotensin. O uoar cretere a Kalemiei stimuleaz secreia de aldosteron care prin aciune kaliuric va restabili valaorea kalemiei. Scderea kalemiei inhib secreia de aldosteron. Aciuni biologice ale aldosteronei Particip la meninerea homeostaziei hidrice i electrolitice. La nivel renal, determin reabsorbia de Na+, antrennd prin aceasta retenia osmotic de ap i eliminarea renal a H+, K+, NH4+. La nivelul genomului celular, aldosteron induce sinteza unei proteine care este responsabil de transportul sodiului de-a lungul membranelor celulare. La nivelul tubilor renali aciunea aldosteronei const n stimularea transportului transcelular de sodiu din lumenul tubilor n spaiul interstiial, acest transport se face prin permearea pasiv a membranei apicale. Cnd reabsorbia sodiului nu se face concomitent cu reabsorbia unei cantiti corespunztoare de ap, atunci concentraia sodiului crete, iar creterea presiunii osmotice va activa eliminarea hormonului antidiuretic. Acesta acioneaz la nivel renal asupra pompei de ap, crescnd reabsorbia renal de ap. Aldosteron este inhibat de ctre hormonul natriuretic atrial. Aldosteron regleaz i transportul electroliilor prin celulele epiteliale de la nivelul intestinului i al glandelor salivare i sudoripare. II.2.3.Hormonii Epifizei

Epifiza, sau glanda pineal este localizat n zona posterioar a diencefalului (epitalamus). Aceast localizare n centrul creierului a condus n decursul timpului la diverse speculaii asupra rolului epifizei. Astfel, Descartes considera acest organ ca fiind "sediul" sufletului. Abia la sffitul secolului XIX s-a fcut o corelare ntre tumorile epifizare infantile i macrogenitosomie (pubertate precoce), n 1898, Heubner consider pentru prima dat glanda pineal ca fiind gland endocrin i i atribuie un rol inhibitor asupra sexualitii.

Astzi se cunoate cu certitudine c aceast aciune antigonadotrop reprezint unul din factorii importani ai blocajului prepubertar ai funciilor gonadotrope. Epifiza secret un hormon major, numit melatonin (MT) prin intermediul cruia glanda pineal i exercit funciile fiziologice specifice.
II.2.3.1.Metabolismul melatoninei

Pinealocitele sintetizeaz melatonin utiliznd triptofanul n calitate de precursor. Calea biosintetic a melatoninei implic aciunea a dou enzime cheie: N-acetil-transferaza care transform serotonina n acetilserotonin i respectiv hidroxiindolOmetil transferam care convertete acetilserotonin n melatonin. Acetil -transferaza reprezint un factor liinitant al procesului biosintetic deoarece activitatea sa este blocat la lumin. De aceea, la toate speciile, biosintez propriu-zis a melatoninei are loc n timpul nopii. Reaciile enzimatice prin care pinealocitele sintetizeaz melatonina snt urmtoarele:

II.2.3.2.Rolul biologic al melatoninei

Descoperirea melatoninei i a situsurilor sale de legare (n spe cele cerebrale i hipofizare) au reorientat cercetrile biochimice i fiziologice asupra funciilor glandei pineale. Melatonina prezint trei funcii principale, total diferite din punctul de vedere al transformrilor biochimice pe care le stimuleaz i al efectelor fiziologice, n primul rnd ea acioneaz ca antagonist al MSH prin reglarea pigmentogenezei. In copilrie, melatonina inhib dezvoltarea organelor sexuale, aceast funcie fiind anulat complet la pubertate cnd ncep s acioneze hormonii gonadali. Un alt rol important al melatoninei l reprezint aciunea de mediere ntre radiaiile luminoase, sistemul nervos central i diferite funcii biochimice i fiziologice cu realizarea ritmului circadian.
II.3Hormonii sexuali Androgenii sunt hormoni testiculari, iar estrogenii i progestinele sunt hormonii ovarieni. II.3.1. Hormonii sexuali masculini (androgeni) Hormoni sexuali masculini sunt sintetizai n celulele interstiiale (Leydig) din testicul. Testosterona este principalul hormon androgen testicular alturi de dihidrotestosterona care se secret n cantiti mai mici. Testosterona i dihidrotestosterona sunt steroizi C 19i au structurile:

Biosinlez, secreie si transport Testosterona se sintetizeaz n celulele interstiiale prin aceleai reacii intermediare ca i sinteza corticosteroizilor. Etapa limitant de vitez este cea de transformare colestrol > pregnenolon. Transformarea pregnenolonei n testosteron are loc pe dou ci diferite prin ordinea n care acioneaz 17 -hidroxilaza i cuplul 3 -hidroxisteroid-dehidrogenaza i 5 - 4 izomeraza (Fig.2.19.). Calea major (la om) de formare a testosteronei trece prin progesteron. Dihidrotestosterona se formeaz n testicul sau esuturile periferice prin aciunea unei 4 -reductaze NADPHdependent. Dup sintez, testosterona se elibereaz n snge de unde transportul plasmatic este asigurat de o globulin cu afinitate mare pentru testosteron (SHBG, sex hormon binding protein) i afinitate mic pentru estrogen. Estrogenii stimuleaz sinteza acestei proteine, iar hormonii tiroidieni o scad.

Metabolismul si reglarea secreiei Testosterona este catabolizat rapid n ficat i alte esuturi, la produi inactivi sau cu activitate slab. Principalii catabolii urinari ai testosteronei sunt androsterona i etiocolanolona (17cetosteroizi). Aceti catabolii se elimin prin urin ca sulfo i glucuronoconjugai.

Secreia de testosteron este reglat prin axul hipotalamo-hipofizar. Hipotalamusul prin hormonul eliberator al gonadotropinelor hipofizare LH i FSH. FSH controleaz spermatogeneza, iar LH stimuleaz sinteza de testosteron n celulele interstiiale. Creterea concentraiei testosteronei prin feedback negativ, inhib secreia de LH, FSH i GnRH. Aciunile biologice ale androgenilor: -controleaz apariia i meninerea caracterelor sexuale -primare i secundare masculine -controleaz spermatogeneza

-stimuleaz sinteza proteic, fapt ce duce la pubertate la -dezvoltarea oaselor i a esutului muscular. II.3.2. Hormonii sexuali feminini (estrogeni i progestine) Principalii hormoni estrogeni sunt: estradiolul, estron i estriol iar hormonul gestagen este progesterona. Pe lng biosinteza de la nivelul ovarului, estrogenii se mai formeaz n cantiti mici n adrenale, testicul, ficat, piele, n timpul gestaiei unitatea feto-placentar sintetizeaz cantiti mici de progesterona. Biosinteza i structur Precursorii estrogenilor sunt testosterona i androstendiona. Estrogenii sunt sintetizai prin aceleai reacii intermediare ca i androgenii. Transformarea androgenilor n estrogeni are loc sub aciunea unui sistem enzimatic denumit aromataz. Procesul debuteaz prin hidroxilarea la C19dup care urmeaz ndeprtarea acestui atom sub form de bioxid de carbon i apoi aromatizarea nucleului A. Prin aromatizarea testosteronei se formeaz 17 estradiol. Estrona i estradiolul se transform una n cealalt n prezena unei 17 -reductaze. Progesterona se obine ca mai nainte fiind intermediar n sinteza celorlali hormoni steroizi (Fig.2.20).

Estrogenii sintetizai sunt eliberai n snge i transportai la esuturile int de o globulin specific (sex-hormon-binding globulin). Progesterona se leag de aceeai protein transportaore ca i cortisolul. Degradarea estrogenilor se face n ficat. Catabolitul principal este estriolul care se elimin cu bila n intestin, sub form de sulfo- sau glucurono-conjugat. Sinteza i secreia hormonilor ovarieni este reglat de gonadotropinele hipofizare LH, FSH, ct i de factorul de eliberare hipotalamic Gn-RH. LH stimuleaz producia de estrogeni i progesteron de ctre ovar, controlnd ciclul ovarian. FSH stimuleaz producia de estrogeni i dezvoltarea foliculilor ovarieni. Aciuni biologice ale estrogenilor Controleaz dezvoltarea aparatului reproductor feminin apariia i meninerea caracterelor secundare de sex regleaz ciclul ovarian, fecundarea, gestaia, naterea i lactaia Progesterona intervine n meninerea gestaiei i dezvoltarea glandei mamare. Reglarea hormonula a ciclului menstrual. Modificrile ciclice din cadrul proceselor fiziologice snt adesea guvernate hormonal. Un exemplu n acest sens l ofer ciclul aparatului genital feminin, care se desfoar foarte diferit la diversele specii animale. Ciclul la roztoare a avut astfel o importan deosebit pentru studiul experimintal al hormonilor sexuali i gonadotropi; Cele mai importante teste biologice se efectueaz la aceste animale (oarece, obolan, iepure), n cele ce urmeaz ne vom referi ns numai la fenomenele observate n specia uman.

Fig.56-Ciclul menstrual.Cele 4curbe reprezinta ,de sus in jos:concentratia relativa a hormonilor hipofizari si activitatea ovariana( dedesubt),concentratia relativa a hormonilor sexuali ,starea fuctionala a mucoasei uterine pe cere acestia o determina si excretia metabolitilor hormonali(paralele concentratiei sanguine a hormonilor

respectivi)Dupa W.Dirscherl-Homonii sexuali,in Ammon si Dirscherl ,Fermente, Hormone,Vitamine,ed.a-III-a vol.II.Edit.Georg Thieme,Stuttgart.1960

Ciclul genital al femeii este caracterizat prin maturizarea periodic a foliculilor n ovar si prin modificri periodice ale mucoasei uterine (i vaginale N. T.}, n momentul hemoragiei menstruale se elimin n mare msur stratul superficial al acestei mucoase. Noul ciclu este declanat de hipofiz, care secret FHS i apoi LCSH;Primul dintre aceti hormoni acioneaz direct pe cerulele germinative, activnd maturizarea unui nou folicul. Sub influena celui de al doilea hormon, foliculul ncepe s prodiic estradiol; pe msur ce crete concentraia de ICSH, apare pe prim plan aciunea luteinizant". Gnd este realizat un anumit raport ICSH/FSH, are loc ovulaia (ruperea foliculului) i se formeaz corpul galben (fig. 56). In timp ce hipofiza acioneaz n primul rnd asupra ovarului, procesele de la nivelul -uterului snt dirijate de hormonii sexuali. Estrogenii determin formarea noii mucoase (faz proliferativ), proces care se termin cu puin nainte de oviulaie.Estrona acioneaz n acelai timp pe hipofiza, blocnd secreia de FSH i stimnlnd producia deprolactin i ICSH,care declaneaz ia rndul su formarea progesteronului. Acesta asigur transformarea mucoasei uterine n starea de pregraviditate i pregtete nidarea ovulului fecundat (faz secretoare). Att timp ct nu nceteaz producerea progesteronului, aceast din urin stare se menine ca atare. In cazul n care ovulul este fecundat, corpul galben se transform ntr-un corp galben de sarcin, i producia progesteronului crete, fiind preluat ulterior de ctre placent. Dac fecundaia nu are loc corpul galben se atrofiaz, deoarece secreia hormonului luteotrop hipofizar nceteaz ; probabil c n aceast faz lipsete influena stimulant a estro-genilor asupra eliberrii de LTH din hipofiza. n afar de aceasta proges-teronul inhibeaz producerea IGSH. Regresiunea corpului galben reduce ;mucoasa uterin de tip secretor nu se poate menine n absena progesteronului i este eliminat sub forma menstruaiei. O dat cu sngerarea menstrual, mucoasa revine n faza iniial, noul f olicul pe cale de maturizare produce estrona necesar proliferrii i ciclul rencepe. In desfurarea acestui proces intervine n primul rnd stimularea alternativ a ovarului prin hipofiza i retroaciunea hormonilor ovarieni asupra hipofizei. Blocarea ovulului. Dupa cum am menionat, secretia gonadolropinelor hipofizare este puternic influenat de steroizii circulani. In acest mod este posibil ca prin administrarea unor astfel de compui sa se inhibeze In mare msur eliberarea hormonilor gonadotropi. Pe acest principiu se bazeaz metoda anticoncepional hormonal", care este deja folosit pe scar larg n dirijarea naterilor. Preparatele folosite n acest scop conin un gestagen activ pe cale oral , care franeaz activitatea hipofizar; cum nu se mai poate produce ICSH,nu se mai ajunge la ovulatie in plus, se adaug un estrogen care stimuleaz endometrului.Intreruperea mcdicaiei determin o hemoragie de supresiune. In acest mod este ntreinut un ciclu oarecum artificial.

II.4.Hormoni Tisulari Denumirea de, hormoni tisulari" se aplic unei clase de substane care posed o serie de nsuiri comune cu hormonii produi de glande specializate, dar care folosind criterii foarte stricte nu pot fi considerai hormoni. In 1967 Prof. P Karlson clasifica si caracterizeaza hormonii tisulari astfel: Intr-o prim grup de hormoni tisulari vom ncadra substanele active produse de tubul digestiv; acestea nu iau natere n glande anumite, ci n mucoas, dar ptrund n torentul circulator, ajungnd astfel la organul efector (motiv pentru care au fost considerai adesea hormoni adevrai). O a doua grup cuprinde compui ca histamina, acetilcolina, serotonina i altele, produi n multe esuturi, n care i exercit pe loc aciunea, n acest caz se poate vorbi numai ntr-un sens foarte larg de hormoni i ar fi mai bine s se gseasc pentru toate aceste substane, importante din punct de vedere farmacologic, o alt denumire, separat. Hormonii" tubului digestiv stimuleaz activitatea glandelor digestiei. Deosebim n aceast grup : a) Secretina, al crei studiu de ctre Bayliss i Starling a dus la ncetenirea cnvntului de hormon", este produs de ctre mucoasa duodenal, sub aciunea chimului acid venit din stomac; substana stimuleaz secreia de ap i bicarbonat! a pancreasului. Din punct de vedere chimic, secretina face parte dintre polipeptide; a fost obinut n stare pur, iar structura este parial cunoscut. b) Gastrina, format n zona piloric, stimuleaz secreia sucului gastric. De curnd a fost izolat din stomacul de porc n form pur, fiind o protein cu dimensiuni relativ mici, care conine 107 molecule deamino-acizi. Au fost descrise i peptide mai mici, cu aciune identic. c) Coleeistokinina pancrcozimina ia natere de asemenea n duoden. Aciunea colecistokininic const n stimularea contraciei veziculei biliare (i deci a excretrii bilei). Pancreozimina mrete secreia enzimelor pan-creatice. Ambele activiti par a fi legate, dup cele ce tim pn n prezent, de o aceeai substan, cu structur polipeptidic. Existena unei serii de alte substane este presupus, dar diferiii compui nu snt suficient caracterizai din punct de vedere chimic i farmacologic, pentru a-i discuta aici. Hormonii" tisulari cu aciune local regleaz pe numeroase ci tensiunea arterial i contracia musculaturii netede. Angiotensina I (denumire mai recenf, rezultat din contractarea vechilor denumiri angiotonin" i hipertensina") este un decapeptid, care ia natere sub aciunea unei proteaze, renina renal; prin scindarea n continuare a nc doi aminoacizi se formeaz angiotensina II, care reprezint probabil substana activ propriu-zis. Structura angiotensinei este cunoscut i sinteza ei realizat, n doze mai mari acioneaz n sens hipertensiv (hipertensiune .,renal" N. T.); importana ei fiziologic pare s constea ns mai degrab n reglarea activitii corticosuprarenale : cantiti infime de angiotensina II stimuleaz producia de aldosteron. Despre histamin s-au scris volume ntregi. Substana poate fi evideniat constant n esuturi (piele) i n bazofilele i mastocitele mamiferelor, n care exist ns sub o form legat, inactiv. Principalele sale aciuni snt: dilatarea capilarelor sanguine, creterea secreiei gastrice i fenomene care corespund ocului anafilactic. Se presupune c histamin ar contribui la reglarea irigrii locale a organismului normal.

Ba particip de asemenea n producerea reaciilor alergice; de aici importana terapeutic a unor substane care blocheaz aciunea biologic a histaminei antihistaminicele. Histamin este produs prin decarboxilarea enzimatic a histidinei, fiind catabolizat de diaminooxidaz (o flavoprotein), pn la aldehid i NH 3 i astfel inactivat. Reacia corespunde dezaminrii oxidative a aminoacizilor. Serotonina (5-hidroxitriptamin, enteramin) este larg rspnditn regnul animal i vegetal, lund natere din triptofan prin hidroxilare n poziia 5 i decarboxilare (succesiunea invers a acestor dou reacii,trecand peste triptamin, a putut fi exclus). Serotonina exercit o aciune vasoconstrictoare, fiind eliberat de exemplu n cursul hemostazei din trombocite n ser; n afar de aceasta se ntlnete n mucoasa intestinal, sti-mulnd perisbaltismul (este produs de celulele argentafine, a cror tumoare carcinoidulprezint simptomele unei intoxicaii cu serotonin N. T.), n plus, serotoniana a fost gsit i n sistemul nervos central" unde pare s intervin n anumite funcii psihice, nc insuficient precizate)

Tiramina crete tensiunea arterial i stimuleaz musculatura nated (de exemplu, a uterului). O importan mai mare prezint Hidro-tiramina, (dopamin), care se formeaz prin hidroxilarea i apoi decarboxilarea tiiozinei. Aceasta este pe de o parte substana-mam a adrenalinei i noradrenalinei ;pe de alt parte reprezint, poate, alturi de nor-adrenalin-, un alt mediator eliberat la nivelul terminaiilor nervilor simpatici, adrenergici . In sfrit, amintim i acidul -aminobutiric (GABA), produs de de decarboxilare al acidului glutamic. Aceast substan ia natere n primul rnd n creier. Funcia sa nu este cunoscut n amnunt, dar pare s fie vorba de o aciune blocant asupra sinapselor, n sistemul nervos exist att decarboxilaza, care produce acest compus, cit i transaminaza care l degradeaz. Iar in 2005,Prof.r.D.C Cojocaru imparte hormonii tisulari in neurotransmitatori si hormoni derivati de la acizi grasi,care la randul lor sunt clasificati in prostaglandine,tromboxani si leucotriene.Acestia sunt caracterizati astfel: II.4.1.Neurotransmitatori Neuronii snt capabili s sintetizeze substane fiziologic active ale cror celule int snt reprezentate fie de celulele vecine, fie de celule aflate la distan relativ mare de a-lulde productoare. In funcie de locul aciunii, aceste substane se numesc iieurotransmitori dac acioneaz asupra celulelor vecine i respectiv neurohormoni dac acioneaz la distan. Aceste substane pot avea att aciune excitatoare ct i inhibitoare. Din categoria neurotrans-mitorilor fac parte catecolaminele (analizate pe larg n cap.hormpni medulosuprarenali )acetilcolina, serotonina, acidul glutamic, acidul yaminobutiric, glicocolul .a.

Acetilcolina este mediatorul majoritii sinapselor i terminaiilor nervoase In afar de aceasta exercit i o aciune hipotensiv. Acetilcolina este esterul acetic al colinei ce se sintetizeaz din acetil-CoA i colin sub aciunea colin-acetiltransferazei (numit i colin transacetilaz):

Acetilcolina este larg rspndit n terminaiile nervoase parasimpatice i ale nervilor motori din sistemul somatic. Rolul biologic al acctilcolinei este datorat capacitii acesteia de a uieri o reacie de hidroliz a legturilor esterice sub aciunea pseudocilinesterazei (sau colinesterazei nespecifice), enzim localizat preponderent n snge (plasm), ficat i musculatura neted i respectiv a acetilcolinesterazei ntlnit n esutul nervos i snge (eritrocite). Acetilcolina este un neurotransmitor important pentru terminaiile nervoase parasimpatice, sinapsele din ganglioni, terminaiile nervoase din medulo suprarenal precum i pentru sinapsele din sistemul nervos central. Serotonina este 5 hidroxitriptamina i se sintetizeaz prin utilizarea triptofanului n calitate de precursor:

Serotonina se ntlnete n mucoasa intestinal, snge, splin, esutul nervos etc., iar funciile sale biologice nu snt nc pe deplin elucidate. Se presupune c Serotonina reprezint mediatorul chimic al peristaltismului intestinal i c ar fi implicat n procesul coagulrii

sanguine. Rolul de mediator chimic ;il serotoninei este demonstrat i de faptul c diminuarea concentraiei sanguine a acesteia este nsoit de instalarea strii de migren. Acidul glutmnic i acidul y-aminobutiric se gsesc preponderent n creier., primul fiind precursorul imediat al celui de al doilea:

Acidul glutamic este un neurotransmitor important mai ales la nevertebrate, iar acidul yaminobutiric este un mediator al inhibiiei n sistemul nervos central. Dintre neurohormoni, cei mai importani snt DOP-amina i noradrenalina (descrise pe larg n cap. 11.2.2.), histamiria .a. Histamina rezult prin decarboxilarea enzimatic a histidinei:

Histamina se gsete n toate esuturile n concentraii ce variaz de la o specie la alta, mai puin sub form liber i mai mult sub form legat, probabil de heparin. Funciile biologice ale histaminei nu snt nc pe deplin elucidate. Astzi se cunoate cu precizie c histamina stimuleaz secreia acid la nivel gastric, realizeaz activitatea sistemului nervos central mpreun cu serotonina i catecolaminele etc. Se consider c histamina mai este implicat n medierea unor stri de alergie prin implicarea sa n apariia senzaiilor de mncrime la nivelul pielii.
II.4.2.Hormoni derivati de la acizi grasi

Acizii grai polinesaturai cu 20 de atomi de carbon n molecul snt precursorii unor substane biologic active reunite sub denumirea generic de eicosanoizi. Cei mai importani reprezentani ai acestei clase snt prostaglandinele, tromboxanii i leucotrienele.
II.4.2.1.Prostaglandinele(PG)

Iniial, prostaglandinele au fost identificate n plasma seminal, iar ulterior n aproape toate organele i esuturile. Biosinteza prostaglandinelor se realizeaz prin utilizarea n calitate de precursori a acizilor grai nesaturai cu 20 de atomi de carbon i cu cel puin 3 legturi duble n molecul, n 1960 s-a demonstrat c acidul arahidonic, sub aciunea omogenatelor de vezicule seminale de berbec, poate fi transformat n prostaglandinele PGE2. Ulterior s-a clarificat mecanismul conversiei acizilor grai nesaturai n prostaglandine, existnd dou ci metabolice distincte: calea endoper oxizi lor i calea metabolic de tip lipoxigenazic. In prima cale, , cnd se utilizeaz de exemplu acidul arahidonic ca precursor., acesta se transform mai nti n doi endoperoxizi instabili (PGG2 i PGH2) care trec rapid n prostaglandinele PGE2, PGF2 i PGD2.

Intermediarii endoperoxidici determin agregarea ireversibil a trombocitelor i contracia muchilor netezi ai sistemelor respirator i vascular. In calea metabolic de tip lipoxigenazic, acidul arahidonic trece n acid 12- L hidroxieicosa-5,8,10,14-tetraenoic (HETE). Aceast cale metabolic nu este inhibat de aspirin sau de indometacin cum se ntmpl n calea endoperoxidazi c. Pn n prezent au fost izolate i caracterizate 16 prostaglandine clasificate n 6 grupe (li, A, B, C i D), n funcie de gruparea funcional din nucleul ciclopentanic al moleculei La acestea se mai adaug cteva prostaglandine obinute prin sintez chimic. Prostaglandinele ndeplinesc mai multe funcii n organism. In funcionarea sistemului nervos central, prostaglandinele formeaz un flux aproape identic cu cel al catecolaminelor i indolalchilaminelor din structurile simpatice. Se pare c ele ndeplinesc rol de mediatori chimici la nivelul sinapselor din sistemul nervos central, fiind sintetizate sub aciunea unor stimuli nervoi i apoi, dup ce i-au ndeplinit rolul, se inactiveaz fie la nivel cerebral, fie la nivel medular sau chiar periferic. La nivel renal, n celulele zonelor medulare, unele prostaglandine (PGA2, PGE2, PGF2 etc.) prezint o aciune antihipertensiv i antidiuretic. Prin utilizarea de esuturi adipoase s-a pus n eviden faptul c PGE2 i PGF2 particip la mecanismul de reglare a lipolizei prin care i exercit efectele metabolice unii hormoni glandulari. La baza acestui mecanism st capacitatea prostaglandinelor de a stimula activitatea adenilat-ciclazei din membrana adipocitar, provocnd n felul acesta creterea concentraiei celulare de AMPc, a activitii lipaze i a fosforilazei A din esutul adipos
II.4.2.2.Tromboxanii(TX)

Din punct de vedere structural, tromboxanii snt asemntori cu prostaglandinele, cu deosebirea c ciclul pentanic este nlocuit cu un heterociclu hexaatomic cu un heteroatom de oxigen. Precursorul tromboxanilor este reprezentat tot de acizii grai polinesaturai. De exemplu, acidul arahidonic trece n PGG2 sub aciunea unei endoperoxidsintetaze specifice dup care PGG2 trece n PGH2. Sub aciunea, prostaciclinsintetazei, PGfy formeaz prostaciclina (PG2) care trece m tromboxanul TXA? sub aciu nea tromboxan-sintetozei. Rolul biologic al romboxanilor const n aciunea vasoconstrictoare i stimularea agregrii plachetare fiind astfel implicai n hemostaz. Tromboxanii din seria 1X2 acioneaz ca antagoniti ai prostaciclinei. Intre aciunile PGI2 i TX2 exist un echilibru dinamic, iar perturbarea acestui echilibru st la baza patogeniei infarctului de miocard. Aceste aciuni snt demonstrate i de incidena bolilor de inim. Astfel, la eschimoi, datorit consumului de ulei de pete bogat n acid 5,8,11,14,17-eicosapentaenoic care este precursorul tromboxanilor din seria TXs, se constat o inciden foarte sczut a bolilor cardiovasculare.

II.4.2.3.Leucotrienele(LT) Aceti derivai eicosanoidici se sintetizeaz prin utilizarea acidului arahidonic n calitate de precursor. Acesta se transform n acid 5-hidroperoxieicosatetraenoic (HPETE) care formeaz leucotrienele din seria LTA4. Acestea genereaz apoi leucotrienele altor serii (LTB4, LTC4 etc.). Leucotrienele joac un rol important n calitate de mediatori chimici n procesele inflamatorii i n ocul anafilactic. Aciunea vasoconstrictoare la nivelul musculaturii bronhice pe care o manifest leucotrienele este mult mai puternic (de pn la 1000 de ori) comparativ cu aciunea histaminei i prostaglandinelor. III.HORMONII NEVERTEBRATELOR Hormonim reprezinta o clasa de substante biologic active specifice nu numai mamiferelor. Ele se intalnesc si la alte animale ,inclusiv la nevertebrate,in prezent,cel mai bine studiati sunt hormonii crustaceelor si cei ai insectelor. III.1.Hormonii Crustaceelor La crustacee,hormonii regleaza o serie de procese biochimice si fiziologice specifice acestor vietuitoare dintre care mai importante sunt reprezentate de reglarea proceselor de degradare si biosinteza,a cresterii si dezvoltarii caracterelor sexuale.etc. Fenomenul de naparlire caracteristici crustaceelor este influentat de 3 hormoni importanti:hormonuil naparlirii, hormonul inhibitor al naparlirii si respectiv hormonul accelerator al naparlirii . Hormonul naparlirii este sintetizat in organele Y ,iar rolul sau principal il constituie declansarea naparlirii.In acelasi timpel are rolul de acontrola mobilizarea calciului din vachea crusta in vederea reutilizarii la formarea celei noi. Hormonul inhibitor al naparlirii este sintetizat de organele X ale ganglionilor terminali si are o actiune opusa celei exercitate de hormonul naparlirii . Acesta functie se realizeaza prin actiunea de inhibitie exercitata supra organelor Y care ,in felul acesta,intrerup elaborarea unor noi cantitati de hormon al naparlirii. Hormonul accelerator al naparlirii are o actiune aparte ,in sensul ca el stimuleaza organele Y de asintetiza hormonul naparlirii la un moment determinat,concomitent cu intreruperea actiunii hormonului inhibitor.Aceleasi organe Y elaboreaza si hormonul gonadotrop cu rol in dezvoltarea gonadelor. Gonadele sinusale si organele postcomisurale ale crustaceelor sintetizeaza si secreta o serie de hormoni cu structura polipeptidica numiti hormoni cromatoforotropi ,al caror rol principal il constituie reglarea concentrarii si respectiv dispersarii pigmentilor in cromatofori. III.2.Hormonii Insectelor Ca si in cazul crustaceelor ,in organismul insectelor se sintetizeaza o serie de hormoni cu rol de control metabolic si de reglare a diferitelor procese fiziologice specifice lor cum ar fi cresterea ,naparlirea,metamorfoza etc.Din acest domeniu foarte larg alegem, pentru exemplificare, hormonii insectelor, care snt i cei mai bine studiai. Celulele neurosecretoare din din creier secreta trei hormoni principali cu rol de reglare si de control:hormoni protoracotropic(ecdisiotropina),hormon de activare si bursiconul.

Ecdisiotropina-are rol reglator asupra glandei protoracice controland astfel secretia ecdisonelor de catre acesta. Hormonul de activare regleaza biosinteza si secretia hormonului juvenil la stadiul larvar. Bursiconul-determina inchiderea culorii si intarirea cuticulei la insectele mature. Ciclul de dezvoltare a insectelor trece, pn la adult, printr-o seric de naparliri (naparlirea larvar, iar n grupa insectelor holometabolc i nprlirca pupei); exemplul cel mai cunoscut este metamorfoza omid-pup-fluture. La determinarea acestor transformri intervin trei hormoni, dup cum reiese din figura 57. Fiecare nprlire este indus de ctre celule neurosecretoare ale creierului, care produc un hormon cu rol in stimularea glandei proloracale ; aceasta secret hormonul de nprlire pro-priuzis, numit Ecdisona. Ecdisona este un hormon cu structura steroidica . Ecdisona se imparte in doua categorii: ecdisona si -ecdisona.Pentru prima data si ecdisona au fost identificate in pupele de Bombix mori. Aciunea izolat a ecdisonei asupra epidermului duce la metamorfozarea larvei n pup i a pupei n fluture. Nprlirca larvar (larva In larv) necesit In plus intervenia unui alt hormon, secretat de corpii alai (hormon juvenil"), care dirijeaz formarea caracterelor larvare. Pentru realizarea stadiului de larv snt necesari deci doi hormoni, in timp ce pentru dezvoltarea ulterioar este suficient numai primul din ei. Hormonul juvenil(HJ) numit si hormon larvar ,este reprezentat de mai multi esteri ai metanolului cu acizii sesquiterpenici. Rolul biologic hormonilor juvenili consta in stimularea gametogenezei si inhibitia metamorfozei datorita faptului ca stopeaza trecerea larvei in pupa si respectiv in insecta adult. Dintre hormonii amintii a putut fi izolat pn n prezent n form cristalizat pur numai ecdisona (Butenandt i Karison). Clarificarea structurii acestei substane a dus la constatarea surprinztoare c vorba de un derivat steroidic. Formula desfcut, prezentat la mite recunoaterea unei relaii strnse cu colesterolul. La larvele de musc, ecdisona determin formarea pupei, prin aciunea ei asupra metabolismului tirozinei (Karlson).

Primul efect decelabil este activarea anumitor gene; aceast descoperire a avut o mare importan pentru concepiile noastre asupra mecanismului de aciune a hormonilor .

Hormonul juvenil a fost obtinut sub forma unei substante liposolubila ,eventual poate tot un steroid.La diferite vertebrate au fost evidentiate substante cu actiune asemanatoare ;in doze mari sunt active si farnesolul si derivati sai. Feromonii Karlson i Luscher au denumit astfel o grup de substane active care mijlocesc o corelaie umoral ntre indivizii unei aceleiai specii. Exemplul clasic folosit n aceast privin l constituie substanele de atracie sexual de la insecte, care snt emise de femel i atrag masculii, adesea la distane foarte mari. La fluturii de mtase, substana ia natere n glandele odorifere, de unde poate fi extras i obinut n stare pur. Este vorba, din punct de vedere chimic, de un alcool cu dou duble legturi (Eutenandt, Hecker i Stamm).

Dispoziia steric la nivelul dublelor legturi este foarte important pentru determinarea aciunii biologice. Feromonul poate f i perceput de ctre mascul cu ajutorul mirosului ; probabil c snt suficiente doar cteva molecule pentru o celul senzorial, pentru a declana reacia biologic (Schneider) . IV.FITOHORMONII Factorii de cretere ntlnii n regnul vegetal poart i denumirea de fitohormoni In lumea vegetal se ntlnesc o serie de substane ale cror mecanism de aciune i rol biologic snt asemntoare cu ale hormonilor din lumea animal. Ei poart numele de hormoni vegetali sau fitohormoni i regleaz diferite etape ale morfogenezei i diferite funcii fiziologice ale plantelor. Fitohormonii cunoscui n prezent au fost clasificai n 5 grupe n funcie de structura lor chimic: auxinele, giberelinele, citokininele, grupa acidului abscisic i etilena.

Auxinele se sintetizeaz preponderent n punctele de cretere de unde se rspndesc n toat planta i n special n tulpin, unde inhib dezvoltarea mugurilor laterali. Auxin st de asemenea la baza diverselor tropisme ale plantei. Cel mai important reprezentant al acestei clase este acidul indolil-3-acetic pentru biosinteza cruia se utilizeaz triptofanul n calitate de precursor:

Acidul indolil -3 acetic mai poate fi sintetizat i pe o alt cale:prin transaminare, triptofanul este convertit n acid indolil--3-piruvic care prin decarboxilare formeaz aldehida indolilacetic. Ultima reacie (cea de oxidare a aldehidei) este comun cu cea a cii descrise mai sus. Giberelinele se ntlnesc n cantiti mari n seminele imature, n prezent se cunosc peste 60 de gibereline care, din punct de vedere structural, snt diterpenoide tetraciclice (fig. 26). n procesul de biosinteza, care este deosebit de intens n plastide, se utilizeaz n calitate de precursor acidul mevalonic.

Biosinteza giberelinelor este inhibat de substane specifice numite retardani a cror acliune determin deci indirect oprirea creterii tulpinii Citokininele snt fitohormoni implicai n reglarea diferitelor procese fiziologice pe parcursul ntregii ontogencze a plantelor superioare. In calitate de precursor pentru biosinteza citokininelor se utilizeaz izopentenilpiro-fosfatul i ATP-ul, acesta din urm furniznd att baza azotat (adenina) ct i energia necesar prosecului biosintetic. Din clasa citokininelor, cel mai intens studiat este zeatina:

Principala funcie a citokininelor const n stimularea diviziunii celulare i, ca toi fitohormonii, particip la reglarea proceselor fiziologice pe parcursul ntregii ontogeneze a plantelor superioare. Acidul abscisic este un alt fitohormon ce face parte din clasa sesquiterpenelor, ce poate fi sintetizat prin utilizarea n calitate de precursor fie a acidului mevalonic, fie a carotenilor. Structura sa chimic este urmtoarea:

Cantitatile cele mai mari de acid abscizic se intalnesc in frunzele batrane,fructele coapte,seminte.etc.Principalaactiune biologica a acidului abscizic este aceea de a inhiba cresterea plantelor,fenomen prin care se pregateste planta pentru repaus. Etilena (CH2=CH2)este o hidrocarbura nesaturata pe care plantele o sintetizeaza plecand de la S-adenozilmetionina care,prin dezamagire si decarboxilazare enzimatica trece in 5-tiometiladenozina ,etilena si acid formic.Actiunea sa biologica consta in accelerarea coacerii fructelor si imbatranirea fruzelor si tulpinilor.