GLANDA TIROID Rapel anatomic, histologic i embriologic Glanda tiroid este alctuit din doi lobi, situai la nivelul

feei ventrale a traheei, de fiecare parte. Cei doi lobi sunt conectai printr -un istm, din care poate pleca n 30% din cazuri un al treilea lob, denumit piramidal, rest al ductului tireoglos. Fiecare lob are o lungime aproximativ de 4 cm i o grosime de 2 cm, ns volumul tiroidian se coreleaz cu sexul, vrsta, greutatea corporal i cu aportul de iod. Cu o greutate ce variaz ntre 15 i 30 grame, tiroida este una dintre cele mai mari organe endocrine din organismul uman, beneficind totodat de una din cele mai abundente vascularizaii: Arterele tiroidiene superioare ramuri ale arterei carotide externe, Arterele tirodiene inferioare ramurile trunchiului tireocervical, Artera tiroidian ima inconstant- desprins direct din artera aort. Drenajul venos se face prin intermediul venelor tiroidiene n vena jugular extern iar limfaticele dreneaz predominant n ganglionii limfatici jugulari interni. Tiroida este nvelit ntr-o capsul subire i fibroas ce trimite septe n interiorul glandei determinnd o lobulaie incomplet i neregulat. Unitatea morfofuncional a tiroidei este foliculul tiroidian, sferic, cu variaii considerabile de mrime. Diametrul mediu este de 300 m. Peretele foliculilor tiroidieni este alctuit din celule epiteliale unistratificate, denumite i tireocite, de form cuboidal n mod normal. n cazul n care tiroida devine inactiv epiteliul se turtete, iar stimularea cronic cu TSH (de exemplu n situaia deficitului de Iod) determin o cretere a nlimii lor. Lumenul foliculului este plin cu coloid, o substan gelationas alctuit din proteine, n principal tireoglobulina dar i alte iodoproteine sau albumine serice. Interfolicular pe lng fibroblaste i celule endoteliale se gsesc celule clare, individuale sau n grupuri, denumite celule C sau parafoliculare, derivate din creasta neural. Ele secret calcitonina, ca rspuns la creterea calciulu i seric, funcia lor principal, hipocalcemiant, se realizeaz prin scderea resorbiei osoase. Celulele C pot conine somatostatin, peptidul nrudit calcitoninei (calcitonin gene related peptide) i alte proteine ce pot avea efect stimulator sau inhibitor asupra secreiei de hormoni tiroidieni, totui relevana lor fiziologic este discutabil. Sunt numeroase n copilrie dar nu depesc 1% din totalul celulelor tiroidiene la vrsta adult. Din celulele C parafoliculare poate lua natere carcinomul medular tiroidian. Tiroida se formeaz la nivelul foramen caecum ca o prelungire endodermal pornit de la baza limbii. La sfritul celei de a treia sptmni de dezvoltare intrauterin, primordiul tiroidian poate fi evideniat n embrionul uman. n sptmna 7 tiroida are forma definitiv i a atins destinaia final de la baza gtului, ductul tireoglos fiind n mare parte resorbit la aceast vrst. Foliculii tiroidieni conin coloid iar tiroida este capabil s acumuleze i s lege iodul la sfritul sptmnii 12, numrul foliculilor crescnd pn cnd embrionul atinge
1

aproximativ 16 cm, dup care numrul lor nu se mai modific, dar cresc n dimensiuni. La adulii n cazul unei stimulri intense, numrul foliculilor poate crete. Glandele paratiroide se dezvolt din endoderm, cele superioare din a 4 a pung branhial iar cele inferioare deriv ca i timusul din a 3 a pung branhial. Embriologia comun a acestor glande are trei implicaii clinice: Apariia chisturilor de duct tireoglos datorit resorbiei in complete a tractului. Conexiunea cu baza limbii se evideniaz prin ascensiunea acestor formaiuni situate pe linia median la protruzia limbii. Posibila evideniere a esutului ectopic tiroidian i paratiroidian, de exemplu la baza limbii sau la nivel toracic. Intervenia chirurgical la nivel tiroidian poate ndeprta i glandele paratiroide cu aparia hipoparatioidismului. Biosinteza hormonilor tiroidieni: Exist dou forme active de hormoni tiroidieni: tiroxina (T4) i 3,5,3 triiodotironina (T3). Glanda tiroid trebuie s genereze o cantitate suficient de hormoni tiroidieni esuturilor periferice. Sinteza acestora implic: 1. Captarea sau transportul activ al iodului anorganic ionic n celulele foliculare prin intermediul unui mecanism de transport, cu consum de energie i dependent de ATP-aza care permite preluarea iodului din sangele capilar n schimbul Na+ (NIS- natrium iod symporter). Acest mecanism permite o concentrare a iodului la nivel tiroidian de 30-50 mai mare fa de nivelele circulatorii i este stimulat de ctre TSH, PRL. Ali ioni precum cloratul sau bromidul pot competiiona cu I la acest transport. Iodul n sine are un efect de autoreglare a funciei tiroidiene. 2. Iodul ptruns n tireocite este rapid transportat la polul apical al celul ei unde este oxidat la forma activ de ctre peroxidul de hidrogen, reacie catalizat de ctre o enzim ce conine o grupare hem tiroid peroxidaza (TPO). Un proces activ al de transport al iodului activat se realizeaz la nivelul membranei apicale n principal prin intermediul pendrinei, o glicoprotein de transport membranar. 3. Iodul ajuns n veziculele exocitare de la nivelul interfaei membranei apicale cu coloidul este legat covalent la cteva din rezidurile tirozinice ale tiroglobulinei proces denumit organificare. Tireoglobulina (TG) se sintetizeaz i glicozileaz n celule foliculare, la nivelul reticolului endoplasmatic. Este un homodimer de 660-kd i 134 reziduuri tirozinice din care numai 25-30 sunt iodinate. Antitiroidienele de sintez (metimazol, propiltiouracil) inhib procesul de organificare.
2

4. Cuplarea reziduurilor iodotirozinice din tireoglobulin este catalizat tot de TPO i culmineaz cu formarea tiroxinei (T4) n cazul unirii a dou molecule de diiodotirozine (DIT+DIT) i a T3 n cazul cuplrii unei molecule de monoiodotirozin cu una de diiodotirozin (MIT+DIT). n mod normal TG conine 6 MIT, 4 DIT, dou T4 i 0,2 T3/ molecul Glanda tiroid este singura gland endocrin care are un important depozit hormonal, suficient pentru pstrarea statusului eutiroidian timp de 50 de zile; la nivel tiroidian se descrie i o rat a turn-overului hormonal redus (aproximativ 1%). Secreia hormonilor tiroidieni implic resorbia coloidului sub forma unor picturi printr-un proces de pinocitoz n celulele foliculare. Cuplarea acestor picaturi cu lizozomi, formeaz fagolizozom ii, n interiorul crora proteoliza TG se nsoete de formarea T3, T4 i a iodotirozinelor. La acest nivel aproximativ 1020% din T4 este deiodinat cu formare de T3. Hormonii tiroidieni sunt eliberai n capilarele sanguine perifoliculare iar iodul din MIT i DIT va fi reutilizat (prin intermediul iodotirozin-dehalogenaza) Eliberarea T4 este inhibat n primul rnd de iod, mecanism responsabil de mbuntirea rapid a funciei tiroidiene n hipertiroidii, odat cu administrea acestuia. Litiul are un efect similar, printr-un mecanism neelucidat deocamdat. T3 este de zece ori mai activ dect T4. Aproximativ 20% din T3 este produs n tiroid iar restul de 80% se formeaz prin deiodinarea extratiroidian a T4, reacie catalizat de 5-deiodinaza. Exist dou tipuri de enzim: Tipul I de T4-5-deiodinaz, sensibil la propiltiouracil, predomin la nivelul ficatului, rinichiului i tiroidei; Tipul II se regsete la nivelul muchilor, creierului, hipofizei i placentei. Nu este inhibat de PTU. Corticosteroizii i beta blocantele au efect inhibitor asupra 5 -deiodinazei. Enzima conine selenocistein, de aceea lipsa seleniului poate determina tulburri funcionale. rT3 este biologic inactiv i provine din conversia periferic a T4 catalizat de 5-deiodinaza, enzim cu distribuie ubicuitar. Metabolizare hormonilor tiroidieni Rata de producie a T4 este de 80-100 g pe zi, ntreaga cantitate fiind produs la nivelul tiroidei. Rata de degradare a T4 este de aproximativ 10% pe zi. Aproximativ 80% sufer deiodinare, cu formarea T3 i rT3 n procente echivalente, restul de 20% este conjugat cu glucuronid sau sulfat, dezaminat sau decarboxilat cu formarea acidului tetraiodothyroacetic (TETRAC). Rata produciei totale zilnice de T3 este de 30-40 g. Degradarea T3 se realizeaz mai ales prin deiodinare, mult mai rapid dect T4 aproximativ 75% pe zi. Transportul hormonilor tiroidieni
3

Att T4 ct i T3 circul la nivel seric predominat legate de proteine, de exemplu tiroxine-binding-globuline (TBG), transtiretina (TTR), albumina sau lipoproteine. Fraciunea liber a T4 reprezint numai 0,05% din totalul T4 seric adic 2 ng/dl (20 pmol/L) iar fraciunea liber a T3 totalizeaz 0.5 % din totalul T3 seric, sau 0.4 ng/dL (6 pmol/L). Metodele de dozare ale concentraiei serice T4 i T3 totale (TT4 i TT3) msoar att fraciunea liber ct i cea legat. Ca atare, factori care afecteaz concentraia proteinelor de legare pot influena valoarea TT4 i TT3, dei fraciunile libere ale acesor hormoni (fT4 i fT3) nu sunt modificate i pacientul este eutiroidian. TBG crescut apare n: Forma ereditar, transmis hererozomal dominant legat de X; Creterea cantitii de estrogeni - la femeile gravide, la cele care folosesc anticonconcepionale orale (ACO), n tumori secretante de estrogeni etc; Hepatite; Administrarea de medicamente sau droguri: 5-flourouracil, clofibratul, heroina, metadona; Porfiria acut intermitent. Cauze ale scderii TBG i ca atare a TT4 i TT3: Deficitul ereditar, transmis heterozomal recesiv legat de X; Administrarea n doze mari de preparate cu efect androgen sau creterea concentraiei lor serice; Sindromul Cushing sau administrarea de glucocorticoizi; Acromegalia; Sindromul nefrotic; Medicamente: niacina, danazol; Nutriia deficitar. Reglarea produciei de hormoni tiroidieni Se realizeaz prin: Reglarea biosintezei i secreiei T3 i T4 de ctre TSH. Secreia acestuia este inhibat printr-un mecanism de feed-back de ctre hormonii tiroidieni i stimulat de TRH. Acest mecanism asigur o protecie foarte sensibil la cele mai mici modificri ale hormonilor tiroidieni periferici. Reglarea conversiei extratiroidiene a T4 n T3 de ctre factori nutriionali, hormonali sau ali factori legai de patologia nontiroidian. Acest mecanism este responsabil de modificrile rapide n disponibilitatea hormonilor tiroidieni ca rspuns la bolile nontiroidiene.
4

TSH stimuleaz toate etapele formrii i secreiei hormonilor tiroidieni dar i metabolismul intermediar, expresia multor gene din esutul tiroidian i determin hiperplazia i hipertrofia tiroidei. Aciunea lui la nivelul tiroidei se iniiaz dup legarea sa la un receptor membranar plasmatic, stimularea adenilat ciclazei i creterea consecutiv a AMP ciclic. Factorii endogeni i exogeni ce pot influena secreia TSH sunt descrii n tabelul 2.1. Alte substane cu rol stimulator la nivelul glandei tiroide sunt IGF-1 (insulin growth factor 1) i EGF (epidermal growth factor), pentru ambele exist receptori la nivelul celulei foliculare i sunt implicate n guogenez. STIMULATOR TRH Opioide INHIBITOR Dopamina i agoniti dopaminergici Somatostatina i analogii somatostatinei (octreotidul) Dobutamina Glucocorticoizi administrai n doze mari Interleukina-1, interleukina-6 Tumor necrosis factor- (TNF) Fenitoina Tabel nr. 2.1. Factorii stimulatori i inhibitori ai secreiei de TSH n reglarea produciei extratiroidiene de T3 sunt implicai toi factorii care afecteaz iodotironindeiodinazele: tipul I i II (sunt 5deiodinaze, determina transformatrea T4 n T3) sau tipul III (5 deiodinaza, rspunztoare de inactivarea T4 prin formare de rT3) enumerai n tabelul 2.2. Autoreglarea tiroidian Se refer la capacitatea tiroidei de a-si modifica funcia pentru a se adapta la schimbrile n disponibilitatea iodului din diet, independent de TSH. Principala adaptare la o concentraie redus de iod n alimentaie este sinteza preferenial intratiroidian de T3 n loc de T4.

Leptina Agonisti alfa adrenergici Estrogeni

Tabel nr. 2.2. Factorii care afecteaz iodotironindeiodinazele. Afeciunea / starea Viaa fetala Hipotiroidie Hipertiroidie Malnutritie Diabet zaharat Uremie PTU Amiodarona Propranolol Tipul I Tipul II normal normal normal normal ? Tipul III -

Pe de alt parte, o cantitate excesiv de iod administrat unei persoane cu eutiroidie determin o reducere iniial n sinteza i secreia hormonilor tiroidieni, dar i n transportul iodului, generarea de AMPc sau formarea peroxidului. Efectul inhibitor este denumit Wolff-Chaikoff. Dup aproximativ 2-4 sptmni se descrie o scpare de sub acest efect, tiroida normal relundu-i producia de hormoni. O susceptibilitate crescut la efectul Wolff-Chaikoff apare n: Afeciuni autoimune: tiroidita Hashimoto; n timpul vieii fetale ca urmare a organificrii inadecvate a iodului; Administrarea iodului radioactiv n boala Basedow sau iradierea extern a tiroidei. n astfel de situaii poate aprea gu i hipotiroidism sever n urma administrrii iodului n exces, pe o perioad ndelungat. Efectul Wolff -Chaikoff este folosit n practica medical pentru reducerea rapid a funciei tiroidiene prin doze farmacologice de iod. Administrarea iodului preoperator cu 10-14 zile, are i un efect de reducere important a vascularizaiei tiroidiene. Trebuie subliniat ns efectul de inducere sau exacerbare a unei hipertiroidii de ctre excesul de iod la pacienii cu gu multinodular toxic, boala Baseow Graves latent sau chiar la persoane fr patologie tiroidian aparent Mecanismul de aciune al hormonilor tiroidieni Hormonii tiroidieni (HT) sunt disponibili pentru captarea la nivelul celulelor la orice moment, traversnd membrana celular prin difuziune, ca urmare a caracterului lor liposolubil, sau prin transport mediat. HT ii exercit aciunea prin dou mecanisme: 1. Aciunea genomic - legarea T3 la receptorii nucleari specifici i reglarea activitii altor gene. 2. Aciunea nongenomic interaciunea T3, T4 cu anumite enzime (de exemplu calciu ATP-aza, adenilat ciclaza), proteine mitocondriale sau facilitarea transportului glucozei sau unor aminoacizi.

T3 interacioneaz cu receptorii specifici nucleari (thyroid hormone receptor TR) care la rndul lor se leaga la nivelul ADN-ului i acioneaz prin interaciunea cu receptorul X retinoid (RXR). Aceti receptori specifici nucleari prezint urmtoarele caracteristici: Leag T3 cu o afinitate de 15 ori mai mare dect cea pentru T4, de aceea T4 este considerat n mare parte un prohormon, cu activitate biologic redus. In vivo practic numai T3 se leag la nivelul TR. Exist dou tipuri de TR, fiecare cu mai multe variante aprute n urma matisrii alternative a ARNm: o Alfa - 1,2, 3; o Beta - 1, 2. Distribuia lor este variabil de exemplu receptorii de tip beta 2 se gsesc numai la nivelul hipofizei i hipotalamusului.

Efectele fiziologice ale hormonilor tiroidieni Reglarea expresiei genice de ctre T3 se manifest dup o perioad de laten de ore sau zile i determin o serie ntreag de efecte vitale precum creterea tisular, maturarea creierului, creterea calorigenezei sau consumului de O2 (prin stimularea Na/K ATP-azei n aprope toate esuturile) dar i efecte specifice asupra mai multor aparate i sisteme: 1. Aparatul cardiovascular. HT cresc rata relaxrii diastolice i intensific funcia sistolic a miocardului, avnd un efect pozitiv as upra expresiei receptorilor adrenergici. Rata depolarizrii i repolarizrii nodului sinoatrial este de asemenea crescut ceea ce explic efectul inotrop i cronotrop pozitiv al HT. 2. Aparat respirator. HT menin rspunsul ventilator la hipoxie i hipercap nie prin aciunea la nivelul centrului respirator al trunchiului cerebral. Prin urmare n mixedem poate aprea hipoventilaie. 3. Aparatul digestiv. HT cresc motilitatea intestinal i pot determina hiperdefecaie n hipertiroidie sau constipaie n mixedem. 4. Sistem osos. HT determin creterea turnover-ului osos, a resorbiei osoase i ntr-o proporie mai redus i a formrii osoase. Hipercalciuria i mult mai rar hipercalcemia pot fi prezente n hipertiroidism, dar i o pierdere semnificativ clinic a masei mineral osoase. 5. Sistem neuromuscular. HT sunt eseniali pentru dezvoltarea i funcia normal a SNC, insuficiena tiroidei fetale se nsoete de retard mintal sever, ireversibil. La adult excesul de HT determin afectarea masei musculare i chiar miopatie proximal, reflexe exagerate, tremor, hiperactiviate, anxietate. Hiporeflexia, depresia, somnolena sunt descrise frecvent n mixedem. 6. Metabolism glucidic i lipidic. HT determin creterea glicogenolizei i a gluconeogenezei hepatice, favoriznd totodat absoria glucozei la nivel intestinal. n hipertiroidism poate aprea o nrutire a controlului glicemic
7

la persoanele cu diabet zaharat. Sinteza i degradarea colesterolului (n special prin creterea numrului de receptori hepatici ai LDL colesterolului i a cleararace-ului acestuia) sunt influenate pozitiv de ctre HT. n hipotiroidism se remarc frecvent creterea colesterolului total i a fraciunii LDL. 7. Sistemul endocrin. HT afecteaz producia hormonal, sensibilitatea receptorilor sau degradarea metabolic a unor hormoni. n hipotiroidism, la copil, creterea longitudinal este profund afectat ca urmare a scderii eliberrii hormonului de cretere. Att pubertatea ntrziat (prin afectarea eliberrii GnRH i a gonadotropilor) ct i cea precoce (ca urmare a efectului TSH-ului crescut asupra receptorilor LH, FSH) sunt descrise n hipotiroidism. La adult, mixedemul poate determina hiperprolactinemie, menometroragii, amenoree, anovulaie i infertilitate consecutiv. Rspunsul la stres al axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian poate fi inhibat n hipotiroidism. n hipertiroidie, ca urmare a creterii aromatizrii androgenilor i a nivelelor de SHBG, la brbai poate aprea ginecomastia. Toate disfunciile endocrine sunt reversibile prin tratament adecvat i restabilirea eutiroidismului. Explorarea morfo-funcional a glandei tiroide Explorarea funcional in vitro. Determinri bazale. 1. Dozarea TSH seric reprezint cel mai frecvent test utilizat pentru estimarea funciei tiroidiene. Se poate determina prin metode imunometrice (IMA) sau radioimune (RIA). La ora actual majoritatea laboratoarelor folosec metode a cror limit de detectare este de sub 0,02 mUI/L (UI/ml). Valorile normale ale TSH=0,5-4,5 mUI/L. 2. Hormonii tiroidieni periferici se pot doza sub form total inclusiv cea legat de proteine TT4 i TT3 i sub forma liber fT4, fT3 (free T4 i T3 - fT4, fT3), cu utilizare din ce n ce mai larg. Valori normale ale fT4 = 9 -30 pmol/L (0,7 2,5 ng/dL) i fT3 = 3 - 8 pmol/L (0,2 0,5 ng/dL).Exist o relaie logaritmic invers ntre TSH i nivelele hormonilor periferici liberi. O valoare crescut () a TSH, nsoit de valori sczute () ale fT4 i fT3 semnific hipotiroidia primar, n timp ce un TSH sub 0,1 mU/L asociat cu valori crescute ale fT4 i fT3 se regsete n hipertiroidii.Exist i situaii n care valoarea TSH nu se coreleaz cu hormonii periferici, cele mai frecvente fiind: Hipotiroidia central (hipofizar sau hipotalamic) cu TSH normal sau doar uor i fT4 i fT3 . Hipotiroidia subclinic TSH , fT4 i fT3 normale. Hipertiroidia subclinic TSH , fT4 i fT3 normale. TSH i hormonii periferici - adenom hipofizar secretant de TSH sau sindromul de rezistena la hormonii tiroidieni.
8

Pe parcursul unor boli nontiroidiene sistemice (fT4 normal sau ; TSH n faza acut i ulterior n faza de recuperare). Administrarea de dopamin, glucocorticoizi (TSH, fT4 normal, fT3). 3. Dozarea tireoglobulinei se folosete n practic n urmtoarele situaii: Monitorizarea posttiroidectomie a esutului tiroidian restant sau recurent n cancerele tiroidiene; Diagnosticul diferenial al hipertiroidiei prin administrarea n exces de HT exogeni (TG este sczut), de cauzele tiroidiene de hipertiroidie, n care valorile TG sunt normale sau chiar crescute. Stabilirea etiologiei n mixedemul congenital- agenezia tiroidian se nsoete de nivele nedozabile ale TG. 4. Antigenele tiroidiene mpotriva crora se pot dezvolta anticorpi specifici cu implicaii n diagnosticul unor afeciuni tiroidiene autoimune sunt: Tireoglobulina (anticorpii anti Tg); Receptorul pentru TSH (anticorpii stimulatori, inhibitori sau de legare ai receptorului TSH); Tiroid-peroxidaza (anticorpii anti TPO, denumii n trecut anti microzomali). Teste dinamice 1. Testul la TRH, const din administrarea i.v. a 200 g de TRH i dozarea TSHului naintea administrrii i la 30 i 60 de minute dup administrare. Absena unei creteri a TSH (peste 7mUI/L) semnific o cauz central, hipofizar de hipotiroidism sau adminstrarea exogen a hormonilor tiroidieni. Un rspuns exagerat dar tardiv se descrie n hipotiroidia teriar hipotalamic. Testul este folosit foarte rar la ora actual ca urmare a metodelor ultrasensibile de dozare aTSH i hormonilor periferici. 2. Testul de stimulare cu TSH permite diagnosticul diferenial ntre hipotiroidiile primare i secundare dar poate fi folosit i pentru evidenierea prezenei scintigrafice a esutului tiroidian inhibat n caz de autonomie tiroidian. Explorarea funcional in vivo Radioiodocaptarea (RIC) permite diagnosticul diferenial al tireotoxicozei n special dac se folosete n combinaie cu scintigrafia tiroidian. Izotopul ideal este I123 cu un timp de njumtire de 13 ore, n lipsa lui se poate folosi i I 131 (a crui timp de este de aproximativ 8 zile). Dup administrarea oral a iodului, radioactivitatea acestuia la nivelul tiroidiei se determin cu ajutorul unui scintilator la 4 sau 6 ore i la 24 respectiv 48 ore ( daca se folosete I131). Valorile de captare ale iodului variaz cu aportul recent de iod din diet. Valorile normale n rile cu aport suficient de iod sunt de 5-15% la 6 ore i 8-30% la 24 de ore (pentru I123) i respectiv de 20+/- 5% la 2 ore, 40 +/- 5% la 24 de ore i cu 10-15% mai puin fa de valoare precedent la 48 de ore dac se folosete I131.
9

n hipertiroide valorile la 24 ore ajung la 60-90% iar n formele cu turn-over crescut al iodului, precum i n anomaliile de sintez hormonal sau n cazul unui aport insuficient de iod, valoarea de la 6 ore a radioiodocaptrii I123 o depete pe cea de la 24 ore. Tireotoxicozele care se asociaz cu valori reduse ale RIC se descriu n: Tiroidita subacut sau postpartum inflamaia local determin eliberarea crescut de hormoni preformai; Administrarea exogen de hormoni tiroidieni n exces (iatrogenie); Folosirea substanelor de contrast sau a unor medicamente cu coninut crescut de Iod (de exemplu Amiodarona). n cazul n care esutul funcional are alt localizare (tiroid lingual sau mediastinal, struma ovari, metastaze funcionale ale unui carcinom tiroidian), RIC la nivel cervical anterior va fi de asemenea sczut. Defectele de organificare ale iodului pot fi evideniate n contextul existenei unei gui prin testul la perclorat. Percloratul de po tasiu, KClO4, blocheaz NIS dar permite scurgerea de iod neorganificat din celula folicular. Practic, dup determinarea RIC la 4 ore, se administreaz 0,5 g KClO4 i se determin din nou RIC o or mai trziu. O scdere cu 5% fa de prima valoare semnific un defect de organificare a iodului. Un test pozitiv la perclorat apare n defectele congenitale de organificare (sindromul Pendred care asociaz i hipoacuzie sau surditate) dar i n tiroiditele autoimune sau dup administrea de antitiroidiene. Scintigrafia tiroidian se realizeaz la 8-24 ore de la administrarea orala a 50 Ci I131 sau a 200-300 Ci I123. Se poate folosi i Tcm99, captat de NIS dar neorganificat i nereinut la nivelul tiroidei. Administrarea sa intravenoas este urmat de obinerea cu ajutorul unei gama camere sau a unui scaner rectiliniu a unei imagini scintigrafice tiroidiene la 30-60 minute. Tireoscintigrama d informaii asupra mrimii i formei glandei tiroide fiind util n special pentru evidenierea zonelor autonome din interiorul tiroidei i diagnosticul diferenial al hipertiroidiilor. La scintigrafie un nodul poate fi: izocaptant (izofuncional) sau cald; captarea la nivelul nodulului este egal cu cea din restul tiroidiei. hipercaptant (hiperfuncional) sau fierbinte, captarea la nivelul nodulului este mai mare dect n restul esutului tiroidian. Aceti noduli sunt dovada unei autonomii tiroidiene ce determin supresia esutului tiroidian adiacent i se asociaz cu scderea valorii TSH. n majoritatea cazurilor sunt benigni. nefuncional (hipocaptant sau necaptant), denumit nodul rece, captarea la nivelul nodulului este absent sau mai redus comparativ cu cea a esutului tiroidian adiacent. Proba WERNER, de supresie cu T3, se poate folosi pentru estimarea autonomiei esutului funcional. La persoanele sntoase administrarea timp de 5 zile a 75-100 g T3 determin o scdere cu 50% a captrii iodului la 24 ore fa de valoarea bazal. n caz de esut autonom, aceast scdere nu apare. Totodat, n faza compensat a adenomului toxic tiroidian (scintigrafic: nodul cald) aceste doze mari de T3 vor suprima TSH-ul i prin aceast supresie, captarea iodului de ctre
10

esutul tiroidian indemn din vecintatea adenomului va disprea, nodulul autonom nefiind afectat de supresia TSH. Datorit faptului ca majoritatea nodulilor tiroidieni sunt reci sau hipofuncionali, tireoscintigrafia are o valoare redus n identificarea cancerului tiroidian. n schimb scintigrafia ntregului corp se dovedete util n urmrirea pacienilor cu tiroidectomie total diagnosticai cu unele forme de carcinom tirodian difereniat pentru evidenierea eventualelor metastaze periferice. Ultrasonografia tiroidian de nalt rezoluie reprezint metoda de elecie pentru stabilirea mrimii glandei tiroide (volumul tiroidian normal este 15-18 ml la brbai i 12-15 ml la femei), identificarea leziunilor nodulare unice sau multiple, a naturii chistice sau solide a unui nodul, urmrirea dimensiunilor acestora i detectarea adenopatiilor laterocervicale. Poate fi utilizat i pentru ghidarea punciei tiroidiene. Exist cteva trsturi ecografice sugestive pentru o leziune nodular malign: Aspectul hipoecogen al nodului; Marginile neregulate; Halou incomplet (margine sonolucent ce ncojoar un nodul reprezentnd de obicei capsula sau edemul perinodal); Vascularizaia central; Creterea dimensional la examinri repetate; Prezena de microcalcificri n interiorul nodulului. Pentru adenopatiile cervicale caracterele suspecte sunt reprezentate de hipervascularizaie, degenerarea chistic, microcalcificri. Ultrasonografia regiunii cervicale anterioare evideniaz frecvent noduli tiroidieni de dimensiuni reduse, sub 1 cm, nepalpabili, a cror semnificaie clinic nu este pe deplin elucidat i care au primit denumirea de incidentaloame. De cele mai multe ori, aceste leziuni necesit monitorizare periodic deoarece studii recente evideniaz o prevalen similar a cancerelor tiroidiene n nodulii palpabili i n incidentaloame dac sunt prezente caracteristicile ecografice de suspiciune pentru malignitate. Rezonana magnetic nuclear (RMN) i computer tomografia (CT) se utilizeaz pentru estimarea extensiei retrosternale sau posterioare a guilor voluminoase sau pentru identificarea metastazelor la distan n cazul cancerelor tiroidiene. Puncia biopsie tiroidian cu ac fin (FNAB) reprezint metoda de elecie n diferenierea nodulilor benigni de cei maligni. Se poate efectua ambulator, fr anestezie local, cu ajutorul unui ac de 27 sau 25 G prin care se aspir de la nivelul leziunii nodulare o cantitate de lichid pentru examenul citopatologic. Leziunile chistice pot fi evacuate aproape n totalitate dar recidivele sunt desc rise n peste 50% din cazuri. Rezultatele FNAB se pot ncadra n una din urmtoarele categorii: Benign: reprezint aproximativ 70 % din rezultate; Malign: 1- 5 %; Suspect, leziuni foliculare: 11-13%;
11

 Inadecvat, nondiagnostic: 11-13%. Sensibilitatea i specificitatea acestei metode depesc 90%. HIPERTIROIDISMUL I TIREOTOXICOZA Termenul de tireotoxicoz se refer la sindromul clinic asociat expunerii tisulare la un nivel crescut de HT care se asociaz cu o accelerare a tuturor proceselor metabolice. Cea mai frecvent cauz este hiperproducia de HT de la nivelul tiroidei sau hipertiroidia. Etiologia hipertiroidismului: Boala Basedow Graves; Adenomul toxic tiroidian; Gua polinodular toxic i autonomiile disemniate; Hipertiroidia indus de gonadotropina corionic (hCG are activitate intrinsec asemntoare TSH-ului): i. Hipertiroidia gestaional tranzitorie; ii. Tumori trofoblastice mola hidatiform; Hipertiroidismul indus de iod Iod-Basedow; Struma ovarii teratom ovarian cu esut tiroidian hiperfuncional, curabil prin extirparea tumorii; Carcinom tiroidian folicular metastatic hiperfuncional; Adenomul hipofizar secretant de TSH; Sindromul de rezisten periferic la HT (forma cu afectarea predominat a hipofizei); Hipertiroidia ereditar nonautoimun ca urmare a mutaiilor n receptorul pentru TSH. Alte cauze de tireotoxicoz: Tiroiditele: o Autoimune (limfocitar, postpartum, nedureroas); o Subacute (postvirale); o Induse de medicamente: Amiodarona, Interferonul, Interleukina 2, Litiu etc; o Acute (infecioase). Excesul de HT exogeni: o Supradozarea HT iatrogenie; o Tireotoxicoza factitia - utilizarea hormonilor tiroidieni fr indicaie medical; o Ingestia de produi alimentari cu coninut crescut de HT animali: hamburger tiroidita sau tireotoxicoza. Boala Basedow- Graves (BBG) Este considerat o boal autoimun, fiind cea mai frecvent cauz de tireotoxicoz, cu o prevalen de 5 ori mai mare la sexul feminin fa de cel
12

masculin. Incidena maxim a bolii este ntre decada a doua i a patra de via dar poate aprea la orice vrst. Se manifest prin una sau mai multe din urmtoarele aspecte clinice: Tireotoxicoz; Oftalmopatie; Gu; Dermopatie (mixedem pretibial). Etiopatogenie n imunopatogeneza acestei boli un rol cheie l joac anticorpii mpotriva receptorului pentru TSH (TRAb, TSH receptor antibodies). Acetia sunt sintetizai la nivelul limfocitelor B tiroidiene i pot avea un efect stimulator determinnd creterea sintezei i secreiei de HT dar i proliferarea celular i captarea iodului. Exist i anticorpi blocani sau neutrii ai receptorului pentru TSH, unii pacieni avnd concomitent n ser att anticorpi blocani ct i cu efect stimulator, statusul lor clinic depinznd de raportul dintre acetia. n tiroida bolnavilor se regsesc toate tipurile de limfocite T (LT) ns predomin LT helper (cu rol esenial n stimularea produciei de anticorpi) n detrimentul LT citotoxice. Predispoziia genetic este un factor unanim acceptat n BBG. Boala apare frecvent la mai muli membrii ai aceleai familii dar transmiterea este una multifactorial. Exist o asociere ntre BBG i anumite haplotipuri HLA precum i cu unele polimorfisme ale genei tireoglobulinei. Principalii factori precipitani ai BBG sunt: Anumite infecii virale sau bacteriene (de exemplu cu Yersinia enterocolitica); Stresul psihologic; Fumatul; Estrogenii i perioada postpartum; Administrarea n exces a Iodului (n special n zonele cu deficit de Iod) sau a unor medicamente precum Amiodarona. Manifestri clinice Principalele simptome asociate BBG sunt: nervozitate, hipersudoraie, termofobie, palpitaii, stare de slbiciune i oboseal, pierdere n greutate cu apetit pstrat i polifagie, dispnee, tranzit intestinal accelerat. La tineri, principalele manifestri clinice sunt nervozitatea i sindromul hiperkinetic cardiac, la copii creterea liniar i maturarea osoas este accelerat, iar la persoanele peste 60 de ani manifestrile cardiovasculare i musculare (frecvent miopatie) sunt mai des descrise, tabloul clinic la acetia fiind atipic. Examenul obiectiv poate evidenia diferite modificri la nivelul mai multor aparate i sisteme: 1. Pielea i fanerele: Tegumente calde, umede, catifelate, pr friabil; Onicoliz, unghii subiri i moi;
13

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Vitiligo, alopecie areat; Dermopatie sub forma mixedemului pretibial de culoare livid i cu aspect de coaj de portocal; Hiperpigmentaie la nivelul pleoapelor (semnul Jellinek), ca urmare a accelerrii metabolismului cortizolului i creterii ACTH. Aparatul cardiovascular: Debit cardiac crescut prin creterea contractilitii cardiace i creterea necesarului periferic de O2; Lrgirea presiunii pulsului i hipertensiune sistolic; Puls celer et altus, zgomote cardiace accentuate Scderea rezistenei periferice prin vasodilataie; Creterea frecvenei cardiace; Insuficien cardiac cu debit cardiac normal sau crescut n hipertiroidiile severe; Fibrilaie atrial, flutter atrial i aritmie extrasistolic. Aparatul respirator: Dispnee prin creterea consumului de O2 i hipercapnie; Astenia musculaturii respiratorii; Exacerbarea unui astm bronic preexistent. Aparatul digestiv: Scdere n greutate datorit accenturii calorigenezei; Malabsorbie, hiperperistaltism, hiperdefecaie uneori steatoree; Hiperfagie, la personele n vrst, anorexie; Boala celiac apare mai frecvent la cei BBG; Colestaz. Aparat genitourinar: Poliurie, nicturie, la copii enurezis nocturn; La femei, oligomenoree, anovulaie i inferitilitate; La brbai, scderea libidoului, ginecomastie i disfuncie erectil. Sistem osteo-articular: Periartrit scapulo-humeral; Osteoporoz i creterea riscului de fracturi la femeile n menopauz; Acropachie formare de esut osos periostal la nivelul falangelor i metacarpienelor. Sistem neuro-muscular: Modificri de comportament i personalitate: iritabilitate, anxietate, agitaie, insomnie, termofobie, labilitate psihoafectiv uneori psihoze; Reflexe osteotendinoase vii; Tremor fin al membrelor superioare, cu frecven mare i amplitudine redus;
14

BBG se poate asocia cu miastenia gravis; Paralizia periodic tireotoxic, manifestare de 10 ori mai frecvent la populaia asiatic; Miopatie. 8. Sistem endocrin: creterea secreiei de ACTH, insuficien paratiroidian cu hipocalcemie, instalarea unui diabet zaharat. Tiroida este mrit de volum simetric sau pe seama unui singur lob, de consisten elastic sau renitent, mobil, nedureroas, poate prezenta sufluri. 9. Manifestri oculare: Fenomene de tip simpaticoton: asincronism oculo-palpebral (semnul Graefe), cu retracia palpebral (semnul Dalrympl), clipit rar (semnul Stellwag), semnul Geoffroy (lipsa ncreirii frunii la privirea n sus) ; Exoftalmia vezi oftalmopatia endocrin. Oftalmopatia endocrin Graves (orbitopatie, OG) Apare la 20-40% din bolnavii de BBG, nainte de manifestrile tireotoxicozei, concomitent cu ele sau la distan de debutul bolii. Poate fi uni sau bilateral. Etiopatogenia orbitopatiei este n mare parte similar cu cea a BBG. Activarea iniial a celulelor T n OG este determinat de prezena antigenului reprezentat de receptorul pentru TSH la nivelul fibroblastelor i adipocitelor esutului retrobulbar. Atc TSH-R joac de asemenea un rol important n OG. Apare hipertrofia musculaturii extrinseci i intrinseci oculare dar i creterea n volum a esutului conjunctiv i adipos retrobulbar prin inflamaie i acumularea de glicozaminoglicani hidrofilici (GAG), n principal acid hialuronic. GAG, secretai de fibroblaste n urma aciunii citokinelor (TNF , interferon ) secretate la nivelul celulelor T activate, determin modificarea presiunii osomotice intraorbiare, urmat de acumulare de lichide i protruzia globilor oculari. Exist factori de risc pentru apariia OG la pacienii cu BBG: Predispoziia genetic anumite alele HLA se asociaz cu un risc mai mare pentru OG; Sexul feminin; Fumatul; Tipul de tratament utilizat pentru BBG: radioiodoterapia poate crete riscul i severitatea OG; Titrul atc TSH-R Manifestrile clinice pot fi absente sau poate aprea senzaie de corp strin, lcrimare excesiv, senzaie de presiune intraocular, durere, diplopie sau chiar pierderea vederii. Examenul obiectiv poate evidenia modificri ale conjunctivei de tip eritem, sau chemosis, edemul palpebral. Retracia palpebral poate fi important i produce uscarea i ulceraiile corneei. Imposibilitatea obinerii i meninerii convergenei (asinergismul de convergen) este un semn al afectrii musculaturii extrinseci oculare (cel mai frecvent sunt afectai muchii oculomotori drepi inferiori
15

i interni). Exoftalmia sau protruzia globilor oculari se evideniaz obiectiv cu ajutorul exoftalmometrului Hertel. Limita superioar a normalului este 19-20 mm la rasa alb i 22 mm la cea neagr. Pentru creterea obiectivitii evalurii OG s-a introdus clasificarea denumit NO SPECS, un acronim cu urmtoarea semnificaie: Stadiu 0 No symptoms or signs absena semnelor clinice i a simptomelor; Stadiu I Only signs, no symptoms - retracie palpebral sau alte semne de simpaticotonie; Stadiu II Soft tissue involvement fenomene infiltrative, chemosis; Stadiu III Proptosis exoftalmia; Stadiu IV Extraocular muscle involvement afectarea musculaturii oculare extrinseci (cel mai frecvent muchii oculomotori drepi inferiori i interni); Stadiu V Corneal involvement leziuni sau ulceraii corneene datorit lagoftalmiei; Stadiu VI Sight loss - pierderea vederii ca urmare a afectrii nervului optic. Explorri de laborator i paraclinice Dozri hormonale: TSH-ul este de obicei sub 0,05 mU/L iar fT4 i fT3 au valori crescute. n fazele incipiente ale bolii, TSH este sczut, fT4 poate fi normal dar fT3 este crescut. Atc TSH-R sunt crescui la majoritatea pacienilor, 70-80% din bolnavii cu BBG au i atc anti TPO crescui, iar 20-40% au titrul anticorpiilor anti TG de asemenea mare. Alte examinri biochimice pot evidenia: glicemie cu valo ri crescute, fosfataza alcalin crescut, anemie normocrom, normocitar, status protrombotic, colesterol, HDL colestrol cu valori sczute. Scintigrafia i radioiodocaptarea evideniaz o tiroid mrit de volum, difuz, cu valori crescute ale RIC la 6 i 24 de ore. Ecografia tiroidian: tiroid hipoecogen cu arii pseudonodulare i hipervascularizat. CT sau RMN retrobulbar evideniaz infiltrarea muchilor extrinseci ai globului ocular i edemul retrobulbar. Este necesar i examenul oftalmologic de specialitate (acuitate vizual, fund de ochi, presiune intraocular) Diagnosticul diferenial Se face cu distonia neuro-vegetativ, sindroamele hipercatecolaminice, nevroze, neurastenie, psihoze. BBG trebuie difereniat de celelalte forme de tiretoxicoz cu sau fr hipertiroidie (vezi clasificarea hipertiroidiei). n formele cu scdere ponderal masiv, diagnosticul diferenial se face cu sindroamele de malabsorbie, tbc, gastrite, ulcer gastro-duodenal, sindroamele consumptive paraneoplazice, anorexie nervoas, diabet zaharat, feocromocitom.
16

OG bilateral trebuie difereniat de modificrile oftalmologice similare din boala Cushing, acromegalie, hashitoxicoz, feocromocitom, obezitatea sever, miozita orbital, infecii, boli granulomatoase (histiocitoza, sarcoidoza), amiloidoza, miastenia gravis, iradierea mediastinal, tumorile orbitare. n formele unilaterale trebuie excluse tumorile retroorbitare, metastaze sau chisturi, anevrisme cu aceast localizare. Evoluie, complicaii i prognostic BBG este o afeciune cronic care evolueaz cu perioade de activitate i faze de remisie, cauzele exacerbrilor i recidivelor nefiind pe deplin cunoscute. Complicaii cronice n hipertiroidiile de durat: caexie osteoporoza, cardiomiopatie, insuficien cardiac, tulburri de ritm cardiac (fibrilaie atrial) cu risc embolic n lipsa tratamentului anticoagulant (cardiotireoza). Crize tireotoxic reprezint o complicaie acut cu risc letal crescut. Tratament n BBG tratamentul urmrete att ameliorarea rapid a simptomatologiei prin msuri generale i administrarea de betablocante ct i blocarea sintezei de hormoni tiroidieni prin una din urmtoarele msuri: 1. Tratamentul medicamentos cu antitiroidiene de sintez ( ATS - derivai de tioamida); 2. Radioiodoterapia cu I131; 3. Ablaia chirurgical. Principalele avantaje i dezavantaje ale fiecrei opiuni terapeutice sunt prezentate n tabelul nr. 2.3. Administrarea betablocantelor reduce simptomatologia indus de tonusul crescut betaadrenergic: tahicardia, palpitaiile, anxietatea, intolerana la cldur sau tremorul. Se poate administra Atenolol 25-50 mg/zi n priz unic sau Propranolol 20-40 mg de 2-4 ori/zi (acesta din urm inhib i conversia T4 n T3). Alte msuri generale constau din evitarea suprasolicitrilor i stresului psihic, a expunerii la temperaturi crescute, odihn corespunztoare, alimentaie adecvat, bogat n vitamine, proteine. Se pot folosi i sedative, tranchilizante, anxiolitice. Antitiroididienele de sintez pot fi: Derivai de tiouree: propiltiouracil (PTU) 50 mg/tb sau Metiltiouracil (MTU) 50 mg/tb. Se administreaz iniial n doze de 300 -400 mg/zi (doza de atac- cteva sptmni) apoi se reduce la doza de ntreinere de 50-150 mg/zi. Derivai de imidazol: Carbimazol (necesit activare n metimazol la nivel hepatic), Metimazol sau Tiamazol, toate sub form de tablete a 5 mg. Doza de atac este de 30-60 mg/zi n trei prize, timp de 2-6 sptmni, cu scderea ulterioar la doze de ntreinere de 5 -15 mg/zi.

17

Terapia

Avantaje

Dezavantaje

Tioamide -ans de remise (administrare 1-2 permanent ani) -Evitarea hipotiroidismului permanent -Cost redus

Iod radioactiv

-Efecte adverse minore: erupii cutanante, eritme, artralgii, febr, simptome gastrointestinale, vasculite, hepatite (PTU), colestaza (metimazolul), -Risc (redus) de leucopenie, agranulocitoz sau trombocitopenie, anemie. -Risc de gu i hipotiroidism la ft n caz de administrare n sarcin, -Vizite frecvente la medicul specialist. Remisia permanent - Hipotiroidism permanent, a hipertiroidismului -Msuri de precauie cteva zile post terapie, evitarea contactului cu femei gravide i copii, -Tiroidita de iradiere rar. Cura rapid i permanent a hipertiroidismului -hipotiroidism permanent, -risc de hipoparatiroidism iatrogen i lezarea nervilor recureni, -cost ridicat.

Ablaia chirurgical

Tabel nr 2.3. Principalele avantaje i dezavantaje ale opiunilor terapeutice n hipertiroidii

18

Mecanismul lor de aciune este n principal legat de inhibarea organificrii iodului, PTU are i efect de inhibarea a conversiei T4 i T3 i a cuplrii iodotirozinelor. Ambele au efect imunosupresiv. Metimazolul este mai eficient, are durat mai lung de aciune i efecte secundare mai reduse. PTU este preferat la gravide i la femeile care alpteaz datorit faptului c traverseaz mai puin bariera placentar, efectul su se instaleaz mai repede. Monitorizarea terapiei se face prin dozarea fT4 (TSH poate rmne suprimat mai multe luni), la nceput la 2 -3 sptmni i apoi la 2-3 luni. Hemoleucograma se efectueaz sptmnal i apoi lunar, n cazul scderii numrului de leucocite sub 3000 se ntrerupe tratamentul cu ATS i se administreaz glucocorticoizi, carbonat de litiu, acid folic sau Neupogen (factori stimulatori ai coloniilor granulocitare). Tratamentul cu ATS este indicat 1-2 ani cu scopul de a reduce riscul recurenelor, uneori fiind necesar asocierea hormonilor tiroidieni, n special LT4 n doze care s menin eutiroidia. Alte msuri terapeutice medicale: Iodul n doze mari, sub forma soluiei Lugol se poate administra 3X1 pictur pe zi (cu creterea treptat a dozelor), n formele de severitate medie i numai n asociere cu ATS. Administrarea substanelor de contrast iodate, acidul iopanoic sau ipodatul de sodiu n doze de 1g pe zi se folosesc n special n criza tireotoxic datorit efectului rapid, sau n pregtirea preoperatorie. Litiul sub forma carbonatului de litiu (600-1000 mg/zi), inhib secreia HT dar se folosete foarte rar datorit toxicitii sale crescute. Percloratul de potasiu 800-1000 mg/zi, blocheaz NIS, se utlizeaz pe perioade scurte datorit reaciilor adverse frecvente (sindrom nefrotic, anemie aplastic). Radioiodoterapia (RIT) tratamentul cu iod radioactiv produce distrugerea tiroidei. Administrarea I131 se poate face innd cont de volumul tiroidei i de captarea iodului (dozimetrie), n unele centre se prefer administrarea unei doze fixe de de 5, 10 sau 15 mCi. Dei a existat suspiciunea legat de riscul de apariie a cancerului tiroidian sau de leucemii post RIT, prevalena acestora nu s-a dovedit a fi mai crescut la pacienii la care s-a optat pentru RIT. Reacii adverse posibile sunt: hipotiroidismul permanent care se poate instala i dup un an de la administrarea RIT i se dezvolt la aproximativ 80% din pacieni; tiroidita de iradiere; posibila exacerbare a oftalmopatiei. Sarcina i alptarea reprezint contraindicaii absolute ale RIT i este indicat evitarea unei sarcini pe o perioada de 4-6 luni post RIT. Nu se indic n caz de suspiciune a unui proces n eoplazic, fenomene compresive sau n contaminarea prealabil cu preparate de iod. Ablaia chirurgical de elecie n BBG este tiroidectomia total sau cvasitotal bilateral, cu pstrarea de esut restant minim pentru a se evita lezarea paratiroidelor i a nervilor recureni. Intervenia chirurgical se indic n guile mari cu fenomene obstructive, la persoanele cu alergie sau contraindicaii pentru ATS i RIT, la cele noncompliante sau n suspiciunea de carcinom tiroidian. Este necesar eutiroidizarea pacientului nainte de intervenia chirurgical pentru evitarea unei crize tireotoxice.Tiroidectomia se poate practica i la femeile nsrcinate cu hipertiroidie dar numai daca prezint agranulocitoz sau alergie la ATS. Tratamentul oftalmopatiei se face difereniat n funcie de clasa de gravitate. n formele uoare se indic doar msuri generale precum folosirea lacrimilor artificale, a soluiei of talmice de metilceluloz de 1%, guanetidin 5% sau purtarea ochelarilor fumurii i evitarea poziiei declive a capului n somn. Administrarea diureticelor poate fi benefic. Tratamentul prompt al hipertiroidiei dar i evitarea hipotiroidiei prelungite (se poate asocia LT4 la tratamentul cu tireostatice) sunt de asemenea importante. Avnd n vedere c RIT poate agrava OG, n scop preventiv, se pot administra glucocorticoizi cu cteva zile nainte i 2-3 sptmni dup administrarea I131.
19

Apariia proptozei i progresia sa, cu apariia de manifestri infiltrative face necesar administrarea glucocorticoizilor: Prednison 1-2 mg/kgcorp/zi n doze iniiale cu reducerea treptat a dozelor n funcie de rspuns durat administrrii poate ajunge la 6 luni. Se pot asocia cu Ciclosporin 3mg/kgcorp/zi Administrarea intravenoas de Metilprednisolon 0,5-1,0 g/sptmn - 6 sptmni sau 500 mg/zi timp de trei zile consecutive n cure repetate. n cazul n care administrarea glucocorticoizilor nu se nsoete de ameliorarea simptomatologiei i OG progreseaz, punnd n pericol vederea, se poate recurge la iradiere retrobulbar ( 2 Gy/zi - 10 zile, dar nu se indic n caz de neuropatie optic sau retinopatie diabetic) sau decompresie chirurgical (ndeprtarea unuia din pereii osoi ai orbitei care permite prolabarea esutului adipos intracavitar n sinusurile adiacente). Alte forme de hipertiroidie sau tireotoxicoz Adenomul toxic tiroidian (Boala Plummer) Mai poart denumirea de nodul solitar hiperfuncional, patogenia acestei leziuni n marea majoritate a cazurilor este reprezentat de prezena unei mutaii somatice punctiforme n gena receptorului pentru TSH ce va determina activarea constitutiv a acestuia n absena stimulrii TSH. Mutaii care s determine activarea constitutiv pot aprea i n gena proteinei G. Aceste mutaii se dezvolt n contextul unui deficit cronic, ndelungat de iod care este responsabil i de expresia inadecvat a unor factori de cretere la nivel tiroidian. Clinic, se prezint sub forma unui nodul palpabil, la un pacient cu TSH supresat, de obicei de sex feminin n decada a treia sau a patra de vrst. Manifestrile clinice sunt predominant cardiovasculare i sunt mai puin zgomotoase comparativ cu cele din BBG. Creterea acestui nodul se produce treptat, n decursul anilor, pn la un diametru de 3 cm fiind foarte rar hiperfuncional. n interiorul nodului poate aprea hemoragie sau necroz i ulterior macrocalcificri. Explorrile de laborator evideniaz n prima faz un TSH sczut asociat unor valori normale ale HT, ca apoi, odat cu creterea dimensional a nodulului s creasc i fT4 sau fT3 (se poate ntmpla ca fT4 s fie normal i doar fT3 s fie crescut- tireotoxicoz cu T3). RIC are valori mari, iar scintigrafia tiroidian n prima faz arat captare omogen (faza compensat) , ulterior prezint captare doar la nivelul nodului palpabil (decompensare). n faza compensat, dup proba de supresie cu T3 (Werner), leziunea rmne funcional, hipercaptant la TSG i dup administrarea HT n doze capabile s supreseze TSH (dovad a autonomiei fa de acesta), n timp ce esutul tiroidian normal dispare pe TSG. Ecografia tiroidian pune n eviden un nodul mixt sau solid (frecvent hipoecogen, mai rar izoecogen sau hiperecogen, uneori cu degenerare chistic central) . Diagnosticul diferenial include guile multinodulare endemice sau s poradice, BBG, tiroidita n focar, tiroidita acut, chistul hemoragic, cancerul tiroidian, agenezia parial (lobar) tiroidian sau alte formaiuni nodulare extratiroidiene: lipom, chist de duct tireoglos , adenoame paratiroidiene, teratoame etc. Asocierea autonomiei tiroidiene cu BBG sau hashitoxicoza se numete sindrom Marine Lehnhart. Nodulii mici, n faza compensat pot fi urmrii periodic ecografic i funcional fr a se interveni terapeutic dect n caz de decompensare. Tratamentul definitiv se poate realiza fie prin administrarea RIT (8-10 mCI sunt necesari pentru distrucia esutului autonom) fie prin ablaia chirurgical (lobectomie cu istmectomie) n caz de fenomene compresive. Prima variant are marele avantaj de a nu afecta esutul tiroidian indemn, contralateral care este inhibat, datorit supresiei TSH-ului i nu va capta iodul, de aceea este de preferat ca pacientul s se afle n hipertiroidie subclinic la momentul administrrii RIT.
20

O metod terapeutic controversat este injectarea intranodal percutan de etanol, cu avantajul evitrii hipotiroidiei, dar cu reacii adverse locale tranzitorii cu durere marcat i chiar disfonie. ATS se pot folosi pe termen scurt nainte de rezolvarea definitiv a adenomului (nu induc remisie de lung durat) sau dup administrarea RIT pn la instalarea aciunii complete a I 131. Gua polinodular toxic Reprezint o form de tireotoxicoz aprut la pacienii cu gu multinodular veche, rezideni n zone endemice. Etiopatogenia este complex, leziunie intratiroidiene fiind heterogene att din punct de vedere structural ct i funcional, autonomia dezvoltndu-se treptat. n unele cazuri se regsesc mutaiile descrise la adenomul tiroidian. Clinic, tireotoxicoza nu este att de sever, predomin semne le cardiovasculare cu tahicardie i fibrilaie atrial sau astenia muscular. Apare mai frecvent la femei, peste 50 de ani, cu gu multinodular de foarte muli ani, de obicei dup o expunere la o cantitate crescut de iod. La palpare, tiroida apare ferm, neregulat, de volum crescut. Fenomenele obstructive apar mai frecvent dect n BBG. Examinrile de laborator pun n eviden hipertiroidia uoar sau chiar subclinic, RIC este frecvent normal sau doar uor crescut iar tireoscintigrafia poate arat zonele autonome. Ecografia tiroidian este util pentru diagnosticul diferenial cu adenomul sau carcinoamele tiroidiene, siutaie n care se impune puncia biopsie cu ac fin.Tratamentul de elecie, n lipsa manifestrilor obstructive, este administrarea RIT care poate avea i efect de reducere a dimensiunilor nodulilor. n cazul indicaiei de ablaie chirurgical, pregtirea preoperatorie se face cu ATS, administrarea iodului pentru reducerea vascularizaiei nefiind indicat. Postoperator se instituie substituia cu LT4 pentru corectarea hipotiroidiei i prevenirea recidivei.

Hipertiroidismul indus de iod Administrarea suplimentelor de iod la persoanele cu gu endemic sau patologie tiroidian autoimun poate determina apariia unei hipertiroidii; efectul a primit denumirea de iod-Basedow i apare numai la o fraciune redus din persoanele aflate la risc. Exist dou posibiliti de apariie a hipertiroidiei n acest context, n funcie de vrst i de patologia preexistent: la persoanele tinere, cu gui difuze i atc TSH-R de obicei pozitivi; la persoanele n vrst, cu gui polinodulare, cu zone de autonomie, la care atc TSH-R sunt negativi. NB: Administrarea de medicamente cu coninut ridicat de iod precum anumite expectorante, dezinfectante, antiseptice, substane de contrast, Amiodarona, trebuie fcut cu precauie, inndu-se cont i de prezena patologiei tiroidiene, mai ales la persoanele n vrst. n cazul n care pacientul prezint risc crescut (gu polinodular sau antecedente de hipertiroidie, patologie autoimun) este indicat n contextul folosirii medicamentelor avnd coninut ridicat de iod administrarea preventiv de Perclorat de K (0,5 g/zi nainte de preparatele cu iod i 1-2 sptmni dup) asociat cu Metimazol, 20-40 mg/zi cu 1-2 zile nainte i apoi pe o perioad de dou sptmni. Amiodarona este un medicament antiaritmic deosebit de eficient n anumite aritmii cardiace severe, cu efecte complexe asupra tiroidei. Aproximativ 80% din pacienii care iau acest medicament rmn eutiroidieni. Timpul de njumtire este de 50-60 de zile, Amiodarona se acumuleaz la nivelul esutului adipos, ficatului, musculaturii i i exercit efectul toxic i dup ntreruperea tratamentului. Efectul asupra tiroidei const n: ncrcarea cu o doz mare de iod - din tableta de 200 mg aproximativ 6 mg de iod sunt eliberate i se absorb la administrarea zilnic; Inhibarea deiodinazei tipul I i probabil i tipul II;
21

Interaciunea posibil cu receptorii nucleari ai T3 prin competiie; Efect citotoxic direct asupra celulei foliculare prin promovarea apoptozei: Precipitarea apariiei tiroiditei autoimune, la persoanele susceptibile. Amiodarona poate s induc, pe de-o parte, hipotiroidism (cea mai frecvent complicaie n regiunile cu iod suficient) dar i tireotoxicoz prin dou mecanisme: efectul Iod-Basedow n regiunile cu deficit de iod - tireotoxicoza indus de Amiodaron, tipul I. tiroidit cu eliberare de HT datorit inflamaiei i distruciei tiroidiene -tireotoxicoza indus de Amiodarona, tipul II. Distincia dintre cele dou tipuri se poate face uneori prin ultrasonografie Doppler, n tipul I vascularizaia este crescut i tiroida mrit iar n tipul II vascularizaia este absent sau redus i tiroida de volum normal sau redus. RIC poate fi normal n tipul I (se poate efectua TSG) i redus n tipul II (TSG e imposibil de obinut). Uneori cele dou tipuri de tireotoxicoze se pot asocia. Tratamentul const din: ntreruperea tratamentului cu Amiodarona daca este posibil - cu avizul cardiologului; n tipul I, Metimazol 20-60 mg/zi pn la normalizarea funciei tiroidiene, la care se poate asocia Perclorat de potasiu 2X500 mg/zi pentru 1-2 sptmni (atenie la toxicitatea renal i medular); n tipul II, Prednison 20-40 mg/zi, 4-6 sptmni; exist situaii n care distincia dintre tipul I i II nu este posibil clinic i paraclinic , n aceste situaii este de preferat tratamentul combinat cu ATS i Prednison; n cazurile n care afeciunea cardiac nu permite ntreruperea tratamentului i s tarea pacientului nu se mbuntete, se opteaz pentru intervenie chirurgical. Tireotoxicoza tranzitorie (de nsoire) n mod caracteristic, n aceste forme apare distrucia parenchimului tiroidian i eliberare crescut de HT, cu tireotoxicoz tranzitorie, urmat apoi de o faz de revenire a funciei tiroidiene sau de apariia unei insuficiene tiroidiene tranzitorii sau permanente. RIC este ntotdeauna redus. Principalele forme sunt: 1. tiroidita autoimun (Hashimoto) care n faza de tireotoxicoz a primit denumirea de Hashitoxicoz; 2. tiroidita silenioas (painless) care se consider tot o form de tiroidit autoimun; 3. tiroidita postpartum; 4. tiroidita subacut (postviral sau de Quervain) apare la 2 -3 luni dup o infecie viral, se asociaz cu dureri locale, la nivelul lojei tiroidiene i VSH crescut. Evoluia funciei tiroidiene n tiroidita subacut: dup faza iniial de tireotoxicoz aprut ca urmare a eliberrii tireoglobulinei n circulaie, se instalez o faz scurt de eutiroidie, urmat de creterea tranzitorie a TSH-ului i apoi recuperarea total a funciei tiroidiene. 5. tiroidita bacterian sau fungic; 6. inflamaia tiroidei indus de medicamente precum: Litiu, Amiodarona, Interleukina-2, Interferon-, Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), Sunitinib (Sutent) folosit pentru tumori gastrointestinale, renale, Imatinib (Gleevec) folosit n leucemia granulocitar cronic. Criza tireotoxic Cea mai sever complicaie acut a hipertiroidiei este criza tireotoxic. Dei poate aprea i n contextul unei hipertiroidii cronice neglijate cel mai frecvent se declaneaz ca urmare a unui eveniment acut: Intervenie chirurgical tiroidian sau nontiroidian; Traumatisme;
22

Infecii; Administrarea unei doze mari de iod sau RIT; ntreruperea brusc a ATS; Alte boli grave: infarct miocardic, diabet zaharat necontrolat. Clinic se manifest ca o exagerare a manifestrilor tipice de tireotoxicoz: tahicardie cu frecven cardiac peste 140/minut sau fibrilaie atrial, insuficien cardiac. Hiperpirexia (temperaturi de peste 39 grade C) este constant. Apar i agitaie marcat, anxietate, delir, ulterior alterarea strii de contien, stupoare i coma, la care se asociaz modificri gastrointestinale severe (diaree, vrsturi), insuficien hepatic, icter. Decesul poate aprea n lipsa unui tratament adecvat (mortalitatea este ridicat dar depinde de stadiul i promptitudinea interveniei terapeutice). Tratamentul crizei tireotoxice include pe lng intervenia prompt asupra cauzei declanatoare: Reechilbrarea hidrovolemic (ser fiziologic sau glucoz 5%, 2-5 litri/zi) i cardiovascular, corectarea hipernatriemiei i tratamentul viguros al hiperpirexiei, tratament cu antibiotice n caz de infecii. Administrarea i.v. de propranolol n doze de 1-2 mg la 10 minute doz maxim 10 mg sau n caz de insuficien cardiac, astm sau alte contrindicaii ale betablocant elor se poate folosi verapamilul 5-10 mg IV. MTU sau PTU (400 mg), PO (eventual prin sond gastric) sau sub form de supozitoare intrarectale. Dup ATS se poate administra i iod sub form de soluie Lugol 4-6 X10 picturi/zi, Acid iopanoic 0,5-1 g/zi. Carbonat de litiu 600 mg/zi. Hemisuccinat de hidrocortizon 100 mg IV la 6 ore, Dexametazona 8 mg/zi per os, n doz unic sau 2 mg la 6 ore IV. Efectele benefice se datoreaz scderii secreiei de HT i a conversiei periferice a T4 n T3. Au i un efect antitermic. Sedative: fenobarbital sau diazepam. Digoxin sau Dobutamin 2,5-10 g/kgcorp/minut n insuficiena cardiac. Profilaxia evenimentelor trombotice n fibrilaia atrial cu heparin sau fraxiparin . Plasmaferez, dializ peritoneal dac starea clinic nu se amelioreaz sau chiar intervenie chirurgical (tiroidectomie total). HIPOTIROIDISMUL I TIROIDITELE Etiopatogenie Reducerea produciei de HT corespunde termenului clinic de hipotiroidism. Acesta poate fi primar (n 99% din cazuri), aprut ca urmare a pierderii sau distruciei permanente a esutului tiroidian, sau central (secundar sau teriar) datorit stimulrii insuficiente a glandei tiroide, urmarea unor boli hipofizare, hipotalamice sau al unui defect al TSH. Clasificarea hipotiroidiei: 1. Hipotiroidismul primar. Dobndit: i. Tiroidita autoimun Hashimoto (TAH). ii. Deficitul de iod (gua endemic). iii. Datorat unor medicamente care blocheaz eliberarea sau sinteza HT. iv. Folosirea de substane guogene. v. Distrucia tiroidei n contextual administrrii inhibitorilor de tirozin -kinaz (sunitinib) sau citokinelor (interferon-, interleukina -2) vi. Infiltrarea tiroidei (amiloidoz, hemocromatoz, sarcoidoz, scleroderma, tiroidita Riedel).
23

vii. Ablaie chirurgical sau post RIT. viii. Consumptiv: degradarea rapid a HT n hemangioamele de dimensiuni mari , datorit unei expresii crescute a 5 deiodinazei cu formarea rT3 biologic inactiv. ix. Defect al conversiei T4 n T3 n deficitul de selenocistein. x. Tranzitor (la adult): Tiroidite subacute, Tiroidite silenioase, Tiroidite postpartum. Congenital i. Agenezia, displazia sau ectopia tiroidian (85% din cazurile congenitale) . ii. Afeciuni ale sintezei i secreiei de hormoni tiroidieni: Defect al transportului sau utilizrii iodului (mutaii n gena NIS sau pendrinei), Deficiena iodotirozin-dehalogenazei, Afectarea organificrii (deficit sau disfuncii a TPO), variant: sindromul Pendred n care hipoacuzia este asociat guii i mixedemului congenital, Defect de sintez sau procesare a TG. iii. Tranzitor Deficitul sever sau excesul de Iod, Transferul de anticorpi blocani de la mam, Administrarea de ATS la mam. 2. Central: Dobndit i. Secundar, de cauz hipofizar, ii. Teriar (hipotalamic), iii. Administrarea de dopamin, iv. Boli grave de alt etiologie. Congenital i. Deficit sau anomalii structurale ale TSH; ii. Insuficiena hipofizar plurihormonal iii. Defecte ale receptorului TSH. 3. Rezistena la hormoni tiroidieni: Generalizat, Periferic. Deficitul de hormoni tiroidieni se manifest la nivelul tuturor esuturilor din organism, prin acumularea, ca urmare a scderii metabolizrii lor, de GAG, n special acidul hialuronic. Aceast acumulare de substane hidrofilice n esutul interstiial determin creterea permeabilitii capilare la albumin i edemul interstiial evident n special n piele, miocard i musculatura striat. Manifestri clinice la copil Depind ntr-o msur redus de cauza deficitului hormonal, dar sunt strict corelate cu gradul acestuia, perioada de instalare (acut sau cronic, lent progresiv) dar i de vrsta la care se manifest. Forma primar, sever poart denumirea de mixedem. Termenul de cretinism endemic a fost introdus pentru copiii nscui n zone endemice, cu retard mintal sever, statur mic, o infiltrare caracteristic a minilor i feei, la care frecvent se asociaz surdo-mutitate, anomalii neurologice piramidale i extrapiramidale. n zonele cu iod suficient, principalele cauze de mixedem congenital sunt agenezia sau ectopia tiroidian, defectele
24

de hormonogenez, administrarea iodului n exces sau ATS la mam. Incidena hipotiroidismului congenital variaz ntre 1:1000 i 1:4000 de nou- nscui, formele tranzitorii fiind mai frecvente. NB: Peste 90% din nou-nscuii cu hipotiroidism congenital nu prezint la natere semne clinice sau au doar semne minore, ceea ce justific introducerea programelor de screening neonatal pentru depistarea precoce. Nou nscutul cu mixedem are frecvent o vrst gestaional peste 42 de sptmni, greutatea, lungimea i perimetrul cranian sunt de obicei n limite normale dar pot fi mai mari i pot aprea urmtoarele semne clinice: dificulti respiratorii; letargie, somnolen, hipotonie; pr neonatal i lanugo abundent; cianoz, icter prelungit, piele uscat, hipotermie; incapacitate de hrnire i dezinteres fa de supt; hernie ombilical, abdomen de batriacian, edeme periferice; macroglosie, disfonie; constipaie; ntrziere marcat a maturrii osoase (absena epifizei proximale tibiale i a celei distale femurale la natere), fontanele largi; gu palpabil, la cei cu dishormonogenez de obicei apare dup cteva luni; malformaii congenitale asociate (mai ales cardiace, despicturi palatine) cu o frecven de patru ori mai mare dect n populaia general. Deficitul de HT n timpul vieii fetale sau la natere afecteaz dezvoltarea neurologic determinnd hipoplazia neuronilor corticali, ntrzierea mielinizrii i scderea vascularizaiei cerebrale. Necorectarea hipotiroidiei imediat postnatal (primele 4 luni), determin leziuni SNC ireversibile, clinic manifestat cu retard n dezvoltarea neuro-motorie i psihic. Reperele unei dezvoltri normale sunt mult ntrziate: copilul nu i ine capul ridicat la 3 luni, nu st n ezut la 6 luni i nu merge la 1 an. La copii i adolesceni, principalul semn clinic de hipotiroidism este retardul de cretere i hipotrofia statural, aprut ca urmare a scderii sintezei proteice n general dar mai ales a secreiei de GH i IGF-1. Nanismul disproporionat (gt i membre scurte, disgnezie epifizar ntrziere n apariia nucleilor de osificare) i tulburrile de dentiie apar constant la copii netratai. Scderea performanelor colare, tulburrile cognitive, sunt descrise frecvent. Poate fi prezent surdo-mutitatea sau balbismul. Maturarea sexual poate fi ntrziat sau se poate instala pubertatea precoce. Manifestri clinice la adult La adult hipotiroidismul este mai bine tolerat, mai ales dac se instaleaz treptat, gradat. Principalele semne i simptome i mecanismul determinant sunt descrise n tabelul nr 2.4. Manifestrile la nivelul fanerelor mai includ cderea prului, unghii friabile , care se rup uor. Scderea fluxului sangvin la nivel tegumentar explic aspectul palid i rece al acestora, iar scderea secreiei glandelor acinare i a calorigenezei determin reducerea transpiraiei. n hipotiroidismul central infiltraia tegumentelor este mai puin exprimat . Manifestrile cardiovasculare includ un debit cardiac/minut redus datorat scderii frecvenei cardiace i a contractilitii miocardului. La normotensivi, tensiunea arterial poate crete datorit creterii rezistenei periferice. Cardiomegalia poate aprea datorit edemului interstiial, acumulrii de lichid n pericard (fr semnificaie hemodinamic important), dilatrii ventriculare stngi. Modificrile EKG includ microvoltaj, alungirea distanei PQ, blocuri A-V i semne de boal coronarian (modificri ale segmentului ST i a undei T), frecvent descris n hipotiroidii ca urmare a creterii colesterolului total, a LDL colesterolului dar i a lipoproteinei a sau homocisteinei.

25

Mecanism ncetinirea proceselor metabolice

Acumularea GAG n spaiul interstiial

Simptome -Fatigabilitate i astenie, -Frilozitate, -Dispnee expiratorie, -Cretere n greutate, -Disfuncie cognitiv, -Constipaie. -Piele uscat, -Disfonie, -Edeme.

Semne -Bradilalie, bradipsihie, -ncetinirea micrilor, -Reflexe osteo-tendinoase ntrziate, -Bradicardie, -Carotenodermie. -Piele aspr, infiltrat, -Mixedem (nu las godeu), -Edeme periorbitale, -Pierderea treimii externe a spncenelor, -Macroglosie. -Hipertensiune diastolic, -Pleurezii i pericardite, -Ascit, -Galactoree -Densitate osoas crescut

Altele

-Hipoacuzie, -Mialgii, parestezii, -Pseudohipertrofie muscular -Depresie, -Menometroragii, -Artralgii.

Tabel nr. 2.4. Semnele i simptomele hipotiroidiei La nivelul aparatului respirator apar frecvent rinite, infecii bronice, dispnee de efort i expiratorie, sindromul apneei obstructive de somn, n special datorit macroglosiei. Afectarea aparatului digestiv determin pe lng constipaie (poate determina chiar obstrucie intestinal), ca urmare a scderii peristaltismului intestinal; scderea sensibilitii gustative; hipotonie veziculei biliare, scderea secreiei gastrice. O creterea ponderal modest poate aprea datorit scderii ratei metabolice i edemului generalizat dar obezitatea morbid nu este caracteristic hipotiroidismului. Anemia este constant la pacienii cu hipotiroidie; se pot descrie patru mecanisme posibile: scderea sintezei de hemoglobin (anemie normocrom, normocitar) deficitul de fier (datorit menometroragiilor); deficitul de acid folic (afectarea absorbiei intestinale a acestuia); anemia pernicioas (n contextul altor afeciuni autoimune precum diabetul zaharat, tiroidita Hashimoto, insuficiena corticosuprarenalian cronic, de exemplu n sindromul autoimun poliglandular Schmidt ). La nivelul aparatului urogenital se descriu: amenoree sau bradimenoree, dar i metroragii i menometroragii la femeile cu mixedem. Anovulaia i creterea riscului de avorturi spontante pot determina infertilitate. Creterea prolactinemiei ca urmare a creterii TRH este responsabil de galactoree. SHBG poate scdea, iar la brbai reducerea libidoului, disfuncia erectil i ntrzierea ejaculrii sunt constante, dar reversibile sub tratamentul cu HT. Scderea ratei filtrrii glomerulare poate predispune la intoxicaia cu ap la pacienii cu hipotiroidie iar hiponatriemia este frecvent. Sistemul nervos central i periferic sunt n egal msur afectate n hipotiroidism. Toate funciile intelectuale sunt ncetinite, apare pierderea iniiativei, letargia, somnolena, scderea memoriei, a performanelor intelectuale i chiar demena. Afeciunile psihiatrice de tip paranoid sau depresiv sunt mai frecvente, dar rar se descrie i agitaie. Alte manifestri includ: cefalee, parestezii, sindrom de tunel carpian, polineuropatii,
26

diminuarea reflexelor osteotendinoase, pseudohipertrofie muscular cu for muscular sczut, hipoacuzie, atacuri confuzionale, sincop (ca urmare a hipoxiei cerebrale) i chiar stupoare i com. Encefalopatia Hashimoto care apare n contextul tiroiditei autoimune, rspunde la administrarea de corticosteroizi. n hipotiroidismul primar netratat, funcia hipofizar i adrenal pot fi n mod secundar afectate iar insuficiena corticosuprarenalian poate fi precipitat de o substituie rapid a HT. Activitatea reninei plasmatice este sczut. Explorri paraclinice i de laborator n condiiile scderii valorilor fT4 i T3, dozarea TSH va diferenia hipotiroidismul primar (TSH crescut peste 10 mUI/L) de cel central (TSH normal sau sczut) n ce le mai multe situaii cu excepia hipotiroidismului posttratament pentru hipertiroidism n care TSH poate rmne supresat sptmni sau chiar luni. Dozarea anticorpilor anti TPO sau anti TG este de multe ori util deoarece daca sunt crescui, diagnosticul de tiroidit Hashimoto este cert, iar daca sunt negativi, o form tranzitorie de hipotiroidism, posttiroidit sau datorat infiltrrii tiroidei poate fi suspicionat. Hipotiroidismul congenital necesit n primul rnd screening neonatal (dozarea din pictur uscat de snge pe hrtie de filtru, fie a TSH, fie a T4, n ziua 3-5 de via). Sunt necesare i dozarea tireoglobulinei (nivele nedozabile n agenezia tiroidian), investigarea ultrasonografic, RIC cu TSG (cu 99Tc sau I123) i testul la Percloratul de K. Determinarea vrstei osase, efectuarea curbei de cretere i a morfogramei completeaz investigaiile n formele congenital sau cu debut n copilrie. Teste psihomotorii sau determinarea IQ se efectueaz pentru supravegherea dezvoltrii neuro psihice Explorrile biochimice evideniaz hiponatriemie, hipoglicemie (prin ICSR), anemie, profilul lipidic aterogen descris. Poate aprea hiperuricemie iar bilanul calcic este pozitiv. RIC este rareori necesar n diagnosticul hipotiroidiei la adult, dar poate diferenia formele tranzitorii. Ecografia d relaii despre coexistena unor noduli i evoluia lor. n hipotiroidismul primar, la RMN se poate evidenia o cretere n volum a glandei hipofizare , prin hipertrofia i hiperplazia celulelor tireotrofe (reversibil prin tratament substitutiv), care poate fi interpretat greit ca adenom hipofizar. Diagnosticul diferenial La copil se face cu alte tipuri de nanisme asociate cu retard mintal: sindromul Down, mucopolizaharidozele (sindromul Hurler, Hunter), dar i cu nanismul hipofizar, sindromul Turner, pseudohipoparatiroidismele. La adult hipotiroidismul trebuie difereniat de sindromul nefrotic sau de insuficiena renal n care prezena edemelor este de asemenea constant. Insuficiena cardiac, sindroamele depresive, ihtioza, acromegalia la debut, guta sau hiperuricemia i dislipidemiile reprezint alte boli ce trebuie difereniate de hipotiroidism. fT4 fals sczut poate aprea dup administrarea de fenitoin, corticosteroizi, salicilai sau carbamazepin iar la pacienii cu afeciuni foarte grave modificrile HT i TSH, secundare afeciunii de baz trebuie luate n considerare. Cea mai bun metod de difereniere a hipotiroidiei centrale secundar (de cauz hipofizar) de cea teriar (hipotalamic) este RMN-ul regiunii selare i supraselare. La pacienii suspeci de forma central trebuie investigate concomitent i funcia suprarenalian, gonadic iar la copii secreia GH. Evoluie, complicaii i prognostic Hipotiroidismului netratat determin o deteriorare progresiv, gradat a tuturor metabolismelor cu posibila apariie a comei mixedematose i a decesului. Cu tratament ade cvat, prognosticul pe termen lung este unul excelent. Exist ns riscul supradozrii care poate determina palpitaii, aritmii cardiace, fibrilaie atrial, tahicardii supraventriculare i creterea totodat a riscului de osteoporoz.
27

Apariia bolii coronariene ca i complicaie a hipotiroidismului fr tratament ndelungat necesit o abordare terapeutic specific, revascularizaia coronarian fiind uneori necesar nainte de nceperea tratamentului substitutiv deoarece acesta , prin creterea consumului de oxigen la nivel miocardic i periferic, poate agrava cardiopatia ischemic. Tratament Tratamentul hipotiroidiei att la adult ct i la copil const n terapia de substituie cu hormoni tiroidieni. Necesarul de hormoni tiroidieni variaz cu vrsta i cu greutatea corporal ( tabelul nr 2.5.). La copii monitorizarea tratamentului se face la 2-4 sptmni la nceput, apoi la 3-6 luni. La vrsta de 2 ani se indic o ntrerupere de 4-6 sptmni i reevaluarea funciei tiroidiene i a diagnosticului (n formele tranzitorii, ce se nsoesc de normalizarea valorilor hormonale, nu va mai fi nevoie de tratament). Preparatul de elecie este levothyroxina (LT4), administrat odat pe zi nainte de micul dejun, absoria fiind de aproximativ 80%. Timpul de njumtire plasmatic este de 7 zile, LT4 reprezint de fapt un prohormon, cu o activitate intrinsec deosebit de redus, de iodinat n esuturile periferice n T3, ceea ce constituie un avantaj comparativ cu alte preparate, deoarece sunt folosite propriile mecanisme fiziologice de control asupra produciei hormonului activ. Preparate folosite: Euthyrox (tablete de 25, 50, 100 g), L-Thyroxin, Thyro 4. Vrst 0-6 luni 7-11 luni 1-5 ani 6-10 ani 11-18 ani aduli Doz (g/kgcorp/zi) 10-15 6-8 5-6 4-5 1-3 1-2

Tabel nr. 2.5. Dozele de L thyroxin folosite n tratamentul hipotiroidiei Alte preparate de HT includ tabletele ce conin tiroid desicate foarte rar folosite, preparatele coninnd T3 i T4 n diferite proporii (Tireotom, Novotyral cu 75 g LT4 i 15 g T3) sau numai T3 (Tiroton cu 20 g T3). Acestea din urm au fost abandonate din cauza variaiilor mari ale T3 plasmatic n decursul zilei ca urmare a absorbiei rapide i timpului de njumtire mult mai redus (aproximativ 24 ore). Se mai folosesc n urgene sau n cancerele tiroidiene pentru supresia optim a TSH. La majoritatea pacienilor aduli se poate ncepe tratamentul cu doza estimat total, dup 4-6 sptmni doza final este ajustat n funcie de nivelul TSH plasmatic. Scopul tratamentului este normalizarea TSH i fT4 i desigur nlturarea semnelor i simptomelor bolii. La pacienii n vrst sau la cei cu afeciuni coronariene doza iniial nu trebuie s depeasc 0,025 mg cu cret ere ulterioar la 4 sptmni. Tratamentul prealabil al afeciunii cardiace se impune. Contraindicaiile medicaiei sunt: infarctul miocardic acut, afeciuni cardiovasculare netratate, hipertiroidia. Monitorizarea terapiei se face la intervale de 6 luni, un an prin dozarea TSH, fT4. Restabilirea eutiroidiei poate determina creterea clearance-ului T4 i necesit ajustarea dozelor. Exist cteva situaii n care necesarul de Thyroxin crete: Sarcina; Afeciunile gastro-intestinale asociate cu malabsorbie; Tratamentul cu diferite medicamente sau substane care mpiedic absoria T4: o Colestiramin,
28

o Sucralfat, o Hidroxid de aluminiu, o Carbonat de calciu, o Sulfat feros. Tratamentul cu substane ce cresc clearance-ul T4: o Carbamazepin, o Estrogeni, o Fenitoin. Inhibarea sintezei deiodinazei n: o Deficitul de seleniu, o Ciroz. Scderea necesarului de LT4 apare odat cu naintarea n vrst sau administrarea de androgeni la femei. n forma subclinc (TSH peste 4,5 mU/L i fT4 i fT3 cu valori normale) exist anumite controverse legate de oportunitatea tratamentului substitutiv, totui el este indicat n una din urmtoarele situaii: Prezena unor simpotme de intensitate redus sau moderat (depresie, constipaie etc); n sarcin sau infertilitate; Dislipidemie (de obicei hipercolesterolemie); Atc anti TPO cu titru mult crescut i gu. Coma mixedematoas Cea mai redutabil complicaie a hipotiroidismului este coma mixedematoas, a crei mortalitate depete 50%. Factorii predispozani pentru com sunt: expunerea la frig; infecii, pneumonii; traumatismele; infarctul miocardic, hemoragiile gastrointestinale; administrarea unor droguri, n special sedative sau opiacee. Clinic, se prezint cu semne de mixedem cu evoluie insidioas spre torpoare, slbiciune extrem, letargie marcat i com. Bradicardia, hipoventilaia (cu acidoz respiratorie consecutiv) i hipotermia sunt semne clinice nelipsite. Analizele de laborator: TSH mult crescut n forma primar i de obicei atc anti TPO cu titru mult crescut; ser lactescent cu colesterol seric mult crescut; creterea coninutului proteic n LCR; hipoglicemie, hipo sau hipercalcemie, hiponatriemie, TGP, LDH, CPK. Starea de contien este marcat afectat, cu obnubilare sau rareori agitaie. Pot aprea convulsii epileptice sau numai modificri EEG. Tratamentul comei mixedematoase reprezint o urgen i trebuie tratat ntr-un serviciu de terapie intensiv; bolnavul necesit monitorizare periodic n ceea ce privete gazele sangvine i ventilaie mecanic. n coma mixedematoas, HT trebuie administrai intravenos (absoria pe cale oral este profund alterat), n doze iniiale mari de 300 -400 g apoi 100 g/zi. n cazul n care acest tratament nu se nsoete de ameliorare clinic evident, se administreaz T3 tot intravenos n doze de 5 g la ase ore.Tratamentul simptomatic (nclzire pasiv, cu 1C/or) i a afeciunii declanatoare sau precipitante este obligatoriu. Precauii maxime trebuie luate la administrarea de lichide datorit riscului de hiponatriemie. Insuficiena corticosuprarenalian (de cauz primar sau hipofizar) se poate asocia i de aceea se administreaz Hidrocortizon hemisuccinat n doz de 100
29

mg IV, cu repetarea dozei de 50 mg la 6-8 ore. n cazuri severe se impune respiraia artificial sau implantarea unui pacemaker. Tiroidita cronic autoimun Hashimoto (TCH) Reprezint cea mai frecvent cauz de hipotiroidism n zonele cu aport suficient de iod, afecteaz aproximativ 3% din populaia adult, predominat sexul feminin, dar se manifest i la copii sau adolesceni. Mixedemul idiopatic se consider stadiul final al TCH, cu tiroid atrofic prin distrucia total a parenchimului folicular. Etiopatogenia TCH TCH este considerat o afeciune multifactorial, aprut ca urmare a unei interaciuni ntre factorii genetici, responsabili de susceptibilitatea la aparia acestei boli i factorii de mediu. Existena unei asocieri familiale frecvente cu BBG i chiar tranziia BBG n TCH i viceversa la unii pacieni, indic o strns interrelaie fiziopatologic. De altfel, se poate considera c spectrul bolilor autoimune tiroidiene are dou extreme, reprezentate de mixedemul idiopatic i respectiv de BBG cu multiple variante intermediare. Din punct de vedere histologic, tiroida n TCH prezint o infiltraie masiv limfocitar (att LT ct i LB) i plasmocitar care distruge arhitectura folicular normal. Celulele foliculare sunt mrite i pot conine citoplasm eozinofil (celule Hrthle), apare fibroza. Limfocitele B intratiroidiene sunt activate i au capacitatea de a secreta anticorpi mpotriva unor antigene specifice. Aceti anticorpi sunt: anti TG, anti TPO, i anti TSH-R. Majoritatea pacienilor cu TCH au un titru crescut de anticorpi anti TG n fazele incipiente, ulterior acetia pot disprea, n schimb atc anti TPO sunt prezeni nc de la debut i persist muli ani. Ei pot avea un efect citotoxic direct asupra tireocitelor, dar importana acestuia este redus comparativ cu citotoxicitatea indus de LT. n TCH predomina LT helper Th1 CD4+ care prin secreia de interleukina -2 (IL-2), interferon gamma i TNF (tumor necrosis factor-beta), induc distrucia apoptotic a celulelor tiroidiene. Dintre factorii precipitani posibili ai TCH descriem: anumite infecii virale; stresul psihic; hormonii sexuali; suplimentarea cu iod; expunerea la radiaii. Manifestri clinice Chiar dac TCH poate debuta cu tireotoxicoz fie prin distrucie, fie prin aciunea anticorpilor cu efect stimulator ai receptorului pentru TSH - evoluia acestei afeciuni este invariabil, spre pierderea treptat, lent a funciei tiroidiene. Fazele iniiale se manifest sub forma hipotiroidiei subclinice n care numai TSH este crescut, fT4 i fT3 au valori normale, ns treptat de instaleaz hipotiroidia clinic manifest avnd un caracter permanent la majoritatea pacienilor. Manifestrile clinice ale formei juvenile (cu debut n copilrie sau adolescen) constau din afectarea creterii i maturrii osoase, scderea performanelor colare, modificri infiltrative. Gua este prezent nc din primele stadii i are o consisten caracteristic, ferm n care se pot descrie noduli. Exist i o form atrofic, fr gu, care poart denumirea de mixedem pr imar al adultului (denumit i idiopatic, dei etiologia autoimun este evident) . Tiroida nu este palpabil iar funcia tiroidian este grav afectat. Explorri de laborator i paraclinice
30

Explorrile de laborator necesit analize hormonale: TSH, fT4 dar diagnosticul pozitiv este dat de titrul crescut al anticorpilor tiroidieni. Scintigrafia nu este necesar dar poate evidenia un aspect caracteristic, heterogen, mncat de molii. Ecografie relev frecvent un aspect hipoecogen, putnd da detalii asupra formaiunilor nodulare. Puncia biopsie poate fi uneori necesar i evideniaz celule limfocitare sau Hrthle. Forme clinice Variante ale TCH sunt considerate i urmtoarele entiti: Tiroidita silenioas (painless). Mai frecvent la femei,debuteaz ntotdeauna cu o form uoar de tireotoxicoz tranzitorie (cu durat de 1 -3 luni), urmat de o faz de eutiroidie, apoi hipotiroidie (poate dura cteva luni) i recuperarea funciei tiroidiene. Nu se descrie sensibilitate dureroas la nivelul lojei tiroidiene, care este mrit difuz n volum dar VSH este uneori moderat crescut. RIC prezint hipocaptare iar TSG nu se poate efectua. Aproximativ jumtate din pacieni pot dezvolta mai trziu TCH cu sau fr gu, dar cu hipotiroidism. Tiroidita postpartum se poate prezenta clinic ca i forma silenioas dar este descris n primul an dup o natere sau un avort spontan (debutul tirotoxicozei este de obicei la 3 -4 luni postpartum). Trebuie difereniat de BBG care poate debuta postpartum, dar la care disfuncia tiroidian este mult mai accentuat i se asociaz oftalmopatia. Riscul de recuren a tiroiditei postpartum la sarcinile urmtoare este mare. Administrarea de Seleniu (200 mcg/zi) la femeile nsrcinate, cu atc anti TPO pozitivi poate reduce riscul de apariie a tiroiditei postpartum. Tiroidita Riedel reprezint o variant foarte rar de TCH cu fibroz extensiv sclerozant care invadeaz nu numai tiroida ci i esuturile musculare nvecinate. Clinic , tiroidita Riedel se prezint ca o gu dur, lemnoas care face dificil evaluarea marginilor glandei tiroide i prezint fenomene compresive. Scintigrafia poate arta o captare neomogen sau absena ei. Se nsoete i de alte afeciuni fibrozante retroperitoneale sau mediastinale.

Diagnosticul diferenial Trebuie fcut cu carcinomul tiroidian nedifereniat sau alte forme de carcinoame tiroidiene difereniate, tiroidite subacute, acute sau cu guile netoxice din zonele endemice Tratament Indicaiile de tratament sunt prezena guii i hipotiroidismul. Formele subclinice necesit 2550 g/zi LT4 iar hipotiroidia clinic manifest 100-150 g/zi LT4. n condiile existenei doar a unui titru crescut de anticorpi antitiroidieni, tratamentul nu este necesar. Administrarea preparatelor cu iod este de evitat. n fazele de tireotoxicoz din tiroiditele postpartum sau sileioase administrarea betablocantelor este suficient (Propranolol 40-80 mg/zi sau Atenolol 25-50 mg/zi). Tiroidita Riedel poate necesita tratament chirurgical, de decompresie. Tiroidita cronic poate reprezenta doar una din manifestrile unei boli autoimune multisistemice, de aceea monitorizarea pacientului pentru alte afeciuni precum anemia pernicioas, insuficiena corticosuprarenalian, diabetul zaharat tipul I sau hipofizita limfocitar (n special n forma pospartum) i tratamentul lor adecvat sunt necesare. Tiroidita subacut, granulomatoas, de Quervain (TSA) Reprezint de fapt o inflamaie acut (alte denumiri: tiroidita cu celule gigante, postviral, acut nonsupurativ) a parenchimului tiroidian, de cele mai multe ori n contextul unei infecii virale. Apare mai frecvent la femei, cu haplotipul HLA B35 i are o evoluie sezonier, predominant n anotimpurile calde. Infecia viral (cu Coxsackie virus, Adenovirus sau altele) este constant descris cu aproximativ 2-8 sptmni nainte de debutul TSA.
31

Histopatologic tiroida este crescut n volum, cu reacie inflamatorie moderat , afectnd i capsula tiroidian, distrucia parenchimului tiroidian i multiple celule gigante alt uri de limfocite, histiocite, neutrofile. Manifestrile clinice debuteaz cu febr, frison sau subfebrilitate urmat de creterea n volum a tiroidei (poate aprea numai la nivelul unui singur lob) care devine dureroas spontan i la palpare cu iradiere retroauricular, la baza gtului, n umr sau n unghiul mandibular. Pot aprea semne clinice de tireotoxicoz cu transpiraii, palpitaii, nervozitate (prin distrucie folicular i eliberare de HT). Examenul obiectiv evideniaz o tiroid deosebit de sensibil la palpare, dar fr semne de inflamaie local (eritem, cldur local). Oftalmopatia este absent dar apare tahicardia, tremor, accentuarea reflexelor osteotendinoase. Explorrile de laborator evideniaz: fibrinogen, proteina C reactiv, VSH mult crescute (uneori VSH peste 100 mm/h); TSH, fT4 i fT3 (tireotoxicoz de nsoire) n faza iniial, dup care urmeaz a o a doua faz scurt de eutiroidie. A treia faza corespunde instalrii unei perioade de hipotiroidie tranzitorie iar n ultima faz, de recuperare, se restabililete eutiroidia. RIC mult sczut (functio lesa), scintigrafia imposibil de realizat; Ecografie: hipoecogenitate marcat a zonei afectate; Puncia biposie de obicei nu este necesar (poate fi extrem de dureroas) , dar poate evidenia infiltraia tiroidei cu celule gigante. Diagnosticul pozitiv se face pe baza simptomatologiei, RIC sczute i prezenei parametrilor de inflamaie. Diagnosticul diferenial trebuie s ia n considerare alte forme de tiroidite (acute, TCH), formaiunile chistice tiroidiene, hemoragiile intrachistice, BBG i cancerele tiroidiene. Evoluia este de obicei autolimitat cu restituirea funciei tiroidiene dup 1-2 luni. Exist i forme recidivante iar hipotiroidia permanent posttiroidit subacut apare n unele cazuri, ceea ce impune monitorizarea funciei tiroidiene la aceti pacieni cel puin 1 -3 ani. Tratamentul const din administrarea AINS n formele uoare (Fenilbutazona, Paduduen, Ibuprofen, Indometacin) pentru o perioad de 2-3 sptmni. Dac nu exist nici o mbuntire dup 2-3 zile se trece la corticoterapie: Prednison 40 mg/zi timp de 10-14 zile, cu scderea progresiv a dozelor n funcie de VSH. Tratamentul antiinflamator este necesar aproximativ 2-3 luni. Tireotoxicoza de nsoire se trateaz cu betablocante i sedative. Hipotiroidismul tranzitor nu necesit de obicei tratament, dar dac apar simptome, LT4 este administrat pentru o perioada de 36 luni, dup care se ntrerupe i pacientul se reevalueaz la 4-6 sptmni de la ntrerupere. Alte forme de tiroidite Tiroiditele acute, infecioase, bacilare sau micotice cu formare de abcese tiroidiene apar mai ales la imunodeprimai prin disemniare hematogen. Germenii cei mai frecvent implicai n acest caz sunt Aspergillus, Mycobacteria sau Pneumocystis dar pot fi i germeni piogeni obinuii (streptococ, stafilococ) sau bacilul Koch. Exist toate semnele locale de inflamaie: tumor, rubor, calor, dolor, functio lesa. Puncia aspirativ pune diagnosticul i identific agentul patogen. RIC este sczut, TSG necaptant, la ecografie aspectul este hipoecogen, neomogen. VSH, proteina C reactiv, fibrinogenul au valori crescute, apare lecucoitoza cu neutrofilie.Tratamentul se face ntotdeauna cu antibiotic, antimicotice i/sau drenaj chirurgical n caz de abces Tiroidita de iradiere apare n iradierea extern a regiunii cervicale sau n hipertiroidiile la care s-a optat pentru RIT, la 5-10 zile dup administrarea I131. Histologic apare necroz tisular, edem, infitrat inflamator local sau hemoragii i tromboze. Clinic apare durere local i
32

exacerbarea hipertiroidiei. Vindecarea apare spontan dar poate fi nevoie de administrarea de AINS sau glucocorticoizi. Tiroidita de palpare apare dup manipularea viguroas a tiroidei n decursul examinrii, interveniilor chirurgicale, punciei aspirative sau posttraumatic (cauzate de exemplu de centura de siguran n accidentele rutiere). Se manifest clinic cu durere, sensibilitate n loja tiroidian i semne clinice uoare de tireotoxicoz tranzitorie. TUMORILE TIROIDIENE

Nodulii tiroidieni palpabili sunt foarte frecveni - aproximativ 4% din populaia general poate prezenta unul sau mai muli noduli tiroidieni. Datorit folosirii la scar din ce n ce mai larg a ultrasonografiei ultraperformante se estimeaz c la aproximativ 60% din populaie sunt evideniai noduli tiroidieni, marea majoritate fiind infracentrimetrici, nepalpabili. Acetia au primit denumirea de incidentaloame, de cele mai multe ori sunt benigni, dar necesit urmrire, deoarece poate aprea progresia lor spre diferite tipuri de carcinom tiroidian. Tumori Benigne Gu multinodular (sporadic), " adenom coloid " Tiroidita Hashimoto Chist: coloid, simplu, hemoragic Adenom folicular: macro/microfolicular (celular) Adenom cu celule Hrthle (oxifile): macro/microfolicular Tabel nr. 2.6. Cauze benigne ale nodulilor tiroidieni Incidena cancerului la nivelul nodulilor palpabili este de 5 -10%. Cancerul tiroidian este o afeciune considerat rar, reprezint 1% din tumorile maligne, cu o incidena estimat la 20-25 la un milion de locuitori. Apare de 2-3 ori mai frecvent la femei. Principalele cauze de apariie a nodulilor tiroidieni sunt sumarizate n tabelul nr. 2.6 i 2.7. Carcinoamele difereniate cu origine n celula folicular sunt cele papilare (80% din totalul tumorilor maligne ale tiroidiei) i foliculare (10%), cele slab difereniate cu origine n celula folicular sunt cele insulare i nrudite. Carcinoame nedifereniate cu origine n celula folicular sunt carcinoamele anaplazice (3% din totalul tumorilor maligne tiroidiene) iar carcinoamele cu celule C sunt carcinoamele medulare (5% din cancerele tiroidiene). Alte tumori tiroidiene rare sunt limfomul tiroidian, fibrosarcomul, teratomul, hemangioendoteliomul malign, metastaze ale altor forme de cancere. Tumori maligne Carcinom papilar (CP) Carcinom folicular (CF) Carcinom medular (CM) Carcinom anaplazic (CA) Limfom primar tiroidian Metastatic (Sn, renal etc) Tabel nr. 2.7. Cele mai frecvente cauze maligne ale nodulilor tiroidieni

33

Etiopatogenia tumorilor tiroidiene Cauza majoritii tumorilor tiroidiene rmne necunoscut, dar o expunere n copilrie a regiunii cervicale la doze crescute de raze X sau iradierea intern cu iod radioactiv crete semnificativ riscul de cancer tirodian la 10-25 de ani postiradiere. Accidentul de la Cernobl s-a nsoit de o cretere a numrului de CP (de 10-30 de ori fa de perioada de dinainte de 1986), n regiunile contaminate (mai ales n Belarus). Ali factori etiologici sunt deficitul i excesul de iod. n zonele n care s-a introdus profilaxia iodat a crescut i incidena carcinomului papilar dar s -a redus cea a carcinoamelor foliculare. Tiroidita autoimun reprezint un factor de risc pentru limfomul tiroidian n timp ce leziunile de tip tiroidit regsite frecvent la contactul cu un CP ar putea reprezenta modificri reactive i nu inductoare. Numeroase studii au evideniat anomalii genetice, de tip mutaii genice sau rearanjamente cromozomiale, n multe din tumorile tiroidiene benigne sau maligne (descrise n tabelul nr. 2.8.). Neoplasmul Nodul toxic autonom Gene implicate frecvent Receptorul TSH Localizare cromozomial 14q31 Anomalie genetic/implicaie prognostic Mutaie punctiform activatoare Mutaie punctiforme Mutaii punctiforme

Subunitatea Gs-alfa Adenom folicular Carcinom papilar H-RAS K-RAS N-RAS RET/PTC

20q13.2

11p15.5 12p12.1 1p13.2 10q11.2

TRK (NTRK1) BRAF Carcinom folicular PAX8PPAR 1 H-RAS K-RAS N-RAS Carcinom anaplazic p53

1q 23 7 2q13, 3p25

Rearanjamente de tip inversii, translocaii/evoluie favorabil Rearanjamente Mutaii activatoare/risc de recuren Translocaie/invazie vascular frecvent, apare la tineri Mutaii punctiforme activatoare/metastaze la distan Mutaii punctiforme, deleii, inserii Mutaii activatoare Mutaii punctiforme

11p15.5 12p12.1 1p13.2 17p13

BRAF Carcinom medular RET

7 10q11.2

34

Tabel nr 2.8. Modificri genetice n tumorile tiroidiene Manifestri clinice, explorri paraclinice i de laborator Pentru diferenierea nodulilor maligni de cei benigni este nevoie de o anam neza i un examen fizic minuios dar i de completarea acestora cu ecografia tiroidian, scintigrafia n unele cazuri i mai ales de puncia biposie cu ac fin investigaia considerata gold standard-ul n identificarea nodulilor maligni. Principalele caracteristici fizice i anamnestice care pledeaz pentru malignitate n contextul unui nodul tiroidian sunt: Vrsta sub 20 de ani sau peste 60 de ani; Sexul masculin; Iradierea n regiunea capului sau gtului n copilrie sau adolescen; Iradierea total accidental sau n scop terapeutic (de exemplu pentru transplantul medular); Istoric familial pozitiv pentru carcinom tiroidian sau neoplazie endocrin multipl; Cretere rapid a nodulului sau creterea volumului acestuia sub tratamentul cu HT; Apariia recent a disfoniei (prin paralizia corzilor vocale), dispneei sau disfagiei; La palpare: nodul neregulat (margini imprecis delimitate), imobil (fixat de esuturile adi acente), de consisten ferm sau dur; Adenopatie laterocervical. Descrierea rezultatelor citologice ale punciei biopsie cu ac fin precum i trsturile ecografice ale unui nodul care ridic suspiciunea de malignitate sunt prezentate n capitolul explo rarea tiroidei in vivo. La tireoscintigrafie nodulii maligni sunt noduli reci, necaptani. Nodulii hipercaptani sunt, cu extrem de rare excepii, benigni. Scintigrafia nu mai este considerat o metod sensibil de difereniere a nodulilor benigni de cei maligni, locul ei n algoritmul investigaiilor nodulilor tiroidieni a fost luat de FNAB. Se mai pot folosi CT, RMN, scintigrafia ntregului corp, dozarea tireoglobulinei i calcitoniei Din punct de vedere clinic un algoritm de abordare a pacienilor cu no duli tiroidieni este prezentat n figura 2.7.

35

Figura 2.7.Algoritm de diagnostic i urmrire a nodulilor tiroidieni

adaptat dup Gardner DG, Shobank, Greenspans Basic and Clinical Endocrinology ediia a 8-a

Carcinomul papilar (CP) Cel mai frecvent se prezint clinic ca un nodul solitar, ferm, necaptant , rece la TSG, solid la ecografie sau cu mici zone de ramolire, hemoragie. Poate aprea i ntr -o gu multinodular sub forma unui nodul dominat cu structur net diferit de restul nodulilor i glandei. La copii poate debuta cu adenopatie laterocervical. Carcinomul papilar este nalt difereniat i radiosensibil. CP asociaz n proporie variabil papile i foliculi, contingentul folicular putnd deveni predominant sau chiar exclusiv. Papilele CP sunt structuri ramificate, ce au un ax conjunctivovascular i un nveli unistratificat. Celulele prezint modificri nucleare caracteristice (mari, palizi, cu incluziuni intranucleare caracteristice) i alte semne inconstante: mod de cretere invaziv, calc osferite i stroma fibroas. Se extind mai ales prin invazie local i limfatic, dar cresc foarte ncet. La persoane n vrst pot deveni mai agresive, invadnd traheea i esutul muscular adiacent ulterior diseminnd n plmn, os, SNC. Celulele tumorale pot secreta tireoglobulin ce poate fi folosit ca marker al eficienei terapeutice sau recidivei. Carcinomul folicular (CF) Vrsta de apariie este n general n jur de 50 de ani, mai precoce pentru formele ncapsulate, cu un raport pe sexe de 1,5:1 n favoarea sexului feminin.
36

Frecvena carcinomului folicular este n scdere constant; conform ultimelor statistici, el reprezint 5-10% din totalitatea carcinoamelor tiroidiene. Aceast diminuare se poate datora instituirii profilaxiei cu iod zonele n care exist carene iodate sunt zone n care CF apare cu predilecie. Clinic, modul de prezentare se aseamn cu al CP sau cu cea a unui adenom folicular diagnosticul diferenial cu acesta nefiind posibil citologic, ci doar n condiiile evidenierii invaziei capsulare i vasculare. Celulele tumorale au morfologia foarte apropiat de a celor normale cu excepia variantelor CF (de exemplu carcinomul oncocitar, cu celule oxifile sau cel cu celule clare), iar nucleii sunt mrii de volum, rotunzi, nucleolai. Extensia tumoral se face centrifug, prin ruptura limitat a capsulei ce delimiteaz nodulul, apoi prin extensie din aproape n ap roape. Celulele tumorale i pstreaza capacitatea de sintez a TG i chiar a HT, de aceea metastazele hiperfuncionale sunt ntotdeauna ale unui CF. Dei mai agresiv ca i CP, rspunde totui la terapia cu iod radioactiv. Diseminarea carcinomului folicular se face mai ales pe cale hematogen cu metastaze osoase, pulmonare, cerebrale. Carcinomul medular (CM) Are originea n celulele C (sau parafoliculare). Acestea iau natere din crestele neurale, migreaz n corpul ultimo-branhial care le va servi drept vector pentru ncorporarea n lobii tiroidieni. Nu vor ncorpora iodul radioactiv. Pot secreta ACTH, VIP, prostaglandine, serotonina, antigen carcino-embrionar, dar principalul produs de secreie al celulelor C este calcitonina (CT). Este un hormon cu efect hipocalcemiant prin diminuarea resorbiei osoase osteoclastice i reglarea excreiei urinare a calciului. Secreia calcitoninei serice este stimulat de Pentagastrin (PG), produs ce poate fi utilizat n clinic pentru stimularea secreiei de CT. CM reprezint aproximativ 4-5% din cancerele tiroidiene, cu un raport egal pe sexe. Vrsta de depistare este foarte variabil: 50 de ani pentru forma sporadic, mai precoce pentru formele familiale. Se descriu dou forme clinice : CM sporadice aproximativ 75% - unilaterale; CM familiale aproximativ 25%, ereditare, cu transmitere autozomal dominant (mutaii germinale activatoare ale protooncogeni RET) avnd la rndul ei dou forme : o o form de CM izolat, fr poliendocrinopatie, sau CM-F, o o form asociat unei neoplazii endocrine multiple (NEM) de tip II (a sau b): NEM IIa cuprinde: CM tiroidian bilateral, feocromocitom bilateral, precedat de o hiperplazie a medulosuprarenalei, hiperparatiroidism (mai curnd hiperplazie dect adenom). NEM de tip IIb este foarte rar i cuprinde: CM bilateral, aprut precoce (n 90% din cazuri nainte de 20 de ani) i cu evoluie rapid, feocromocitom (n 50% din cazuri), dismorfism (anomalii de tip marfanoid sau scheletice), anomalii ale fibrelor nervoase: neuromatoz digestiv (sindrom pseudo -Hirschprung), bucal sau gingival (Sindromul Gorlin). Nu exist hiperparatiroidism. Sindromul NEM tip IIb pare a fi cel mai adesea sporadic (mutaii de novo). Este recomandat ca diagnosticul de CM s se fac preoperator, deoarec e tumora necesit o extirpare chirurgical extins de prim intenie, ce trebuie efectuat de o echip specializat. De altfel, poate exista riscul unui feocromocitom neidentificat, ce poate antrena riscuri anestezice majore. Acest diagnostic preoperator se face prin examenul citologic sau prin dozajul CT serice bazale i dup stimulare cu pentagastrin. Msurarea CT serice de rutin n evalularea nodulilor tiroidieni se practic n multe centre medicale, cu toate c exist multe cazuri fals pozitive. Celulele tumorale sunt poliedrice, fusiforme sau rotunjite, arhitectura tumoral este variabil iar stroma, n cantitate i repartizare foarte inegal, este fibro-hialin, coninnd plaje de substan amiloid (Rou Congo pozitiv), cu calcificri frecvente. Diagnosticul citologic sau morfopatologic de CM impune screeningul clinic i paraclinic pentru unul din sindroamele familiale dar i cutarea mutaiilor n proto-oncogena RET.
37

CM metastazeaz limfatic (cervical i/sau mediastinal), n ficat, plmn, os. Carcinomul anaplazic(CA) Tumora apare la bolnavi n vrst, cu o net predominan feminin. Se prezint ca o mas cervical de dimensiuni mari, cu fenomene compresive locale rspunztoare de disfagie i dispnee. Uneori este vorba de un nodul tiroidian cunoscut, care nu i -a schimbat caracterele de mai muli ani i care brusc ncepe s creasc, mrindu-i rapid volumul, nsoit uneori de o infiltraie cervical. Rareori primul semn clinic este apariia metastazelor limfonodulare i/sau pulmonare. Din punct de vedere histopatologic, tumorile sunt compuse parial sau n totalitate din celule nedifereniate, Carcinoamele nedifereniate sunt formate n proporie variabil din celule fusiforme, celule gigante i/sau poligonale care sunt n toate cazurile foarte atipice i au numeroase mitoze. CA are un prognostic rezervat, nu capteaz I131, este radiorezistent, cu recidive locale postoperatorii rapide. Se impune diagnosticul diferenial, prin puncie biopsie, n primul rnd cu tiroidita lemnoas Riedl dar i cu limfomul tiroidian, sau cu alte cauze de noduli tiroidieni unici sau multipli. Limfomul tiroidian esutul limfoid, absent n tiroida normal, apare n cursul diferitelor afeciuni precum gua nodular, unele tumori epiteliale, dar mai ales n cursul tiroiditelor cronice. Limfomul tiroidian poate fi primar, caz n care exist ntotdeauna o tiroidit cronic florid sau dezvoltat n contextul unui limfom generalizat. Tratamentul asociaz cel mai adesea intervenia chirurgical, chimioterapia i radioterapia. Tratamentul cancerului tiroidian Prima etap n tratamentul oricrei forme de carcinom tiroidian difereniat (CP i CF) este intervenia chirurgical. Aceasta poate fi de tip lobectomie cu istmectomie , n formele cu risc foarte redus (microcarcinoamele papilare, cu dimensiuni sub 10 mm) sau tiroidectomia total sau cvasitotal (se prezerv nervii recureni i vascularizaia paratiroidelor). Poate fi necesar disecia ganglionilor din compartimentul central al gtului. Uneori (mai ales la cazurile cu citologie preoperatorie incert sau suspect) se impune efectuarea intraoperatorie a examenului histopatologic extemporaneu. n urma examenului histopatologic complet, n asociere cu ali factori de prognostic, fiecare caz se ncadreaz n unul din urmtoarele grupe de risc: Risc foarte sczut: carcinoame difereniate, sub 1 cm fr extensie capsular sau metastaze limfatice. Risc crescut: boal persistent documentat (rezecie incomplet) sau risc de recuren. Risc sczut toate celelalte forme. n caz de tumori multifocale sau de dimensiuni mari i histologie puin difereniat, dac nu s -a efectuat la prima intervenie, se va reinterveni pentru totalizarea tiroidiectomiei. Pentru toi pacienii, cu excepia celor din grupade risc foarte sczut, se indic, n scop diagnostic dar i pentru reducerea ratei recurenelor, ablaia cu iod radioactiv. Acesta distruge prin emisia de radiaii beta, cu lungime de und redus, att esutul tiroidian restant ct i eventualele resturi tumorale locale sau la distan. Doza utilizat este de 30 mCi (pentru grupa de risc sczut, sub 18 ani) sau 100 mCi, ( pentru cei cu risc crescut), de aproximativ 10 ori mai mare dect doza utilizat pentru tratamentul hiperfunciei tiroidiene. n vederea ablaiei se impune o diet srac n iod i creterea nivelului TSH peste 30 mUI/L realizat fie prin ntreruperea tratamentului cu HT cu 3 -4 sptmni nainte de I131, fie prin administrarea a dou doze de 0,9 mg de TSH recombinant i administrarea iodului radioactiv la 48 de ore. La 3-5 zile de la administrarea dozei de ablaie se efectueaz scintigrama ntregului corp (whole body scan- WBS).
38

Prin ablaia cu iod radioactiv se urmrete pe lng distrugerea focarelor restante, creterea sensibilitii urmririi pe termen lung a pacienilor operai. Astfel, o cretere a valorilor TG la un pacient operat i iradiat ridic suspiciunea unei recurene sau diseminri la distan. Indiferent de utilizarea sau nu a ablaiei cu I 131, toi pacienii operai pentru carcinom tiroidian trebuie s beneficeze de tratamentul cu HT, att pentru prevenirea simptomatologiei i complicaiilor hipotiroidiei ct i pentru evitarea efectului stimulativ al TSH asupra creterii tumorale. Iniial la toi pacienii trebuie realizat supresia TSH la valori sub 0,1 mUI/L. Ulterior, la pacienii din grupa de risc foarte redus, cu risc de recuren mic, terapia se poate face cu doze care s scad TSH la valori cuprinse ntre 0,5 i 1 mUI/L, la ceilali supresia TSH trebuie s fie sub 0,1 mUI/L pentru 3-5 ani Supresia se realizeaz cu doze de 150-300 g de LT4. Reaciile adverse cardiace i osoase sunt inevitabile dar eficacitatea dozelor supresive n prevenirea recurenelor justic folosirea lor. Urmrirea evoluiei se face ulterior la 3 luni (apoi la 6 -12 luni) prin ecografie tiroidian i dozarea tireoglobulinei n condiiile unui TSH suprimat. Dac TG depete 10 ng/ml, se nt rerupe din nou tratamentul cu HT, putnd fi detectate recidive locale sau metastaze la distan i se administreaz o nou doz de radioiod de 100 -200 mCi, cu efectuarea la 3 zile a WBS. Explorarea izotopic se repet la 6-12 luni. Trebuie inut cont ns c dozele mari de I131, de peste 600 mCi, pot fi responsabile de apariie unei alte forme de boli maligne (n special leucemii) . n formele cu metastaze la distan ce nu rspund la ter apia cu I131, se poate administra Bleomicina, Adriamicina, Vinblastina, Methotrexat sau Cisplatin. Motesanib, o molecul activ per os ce acioneaz ca inhibitor al receptorilor pentru VEGF i PDGF, a adus beneficii n unele cazuri de carcinom tiroidian difereniat progresiv. Sunt n studiu o serie ntreag de ageni terapeutici capabil s re-diferenieze celulele tumorale, dintre acetia acidul retinoic i agoniti PPAR-gamma, au cele mai ncurajatoare rezultate. CM necesit doar intervenie chirurgical asociat cu disecia cervical , dac exist semne de metastaze ganglionare, urmat de terpie de substituie cu HT iar CA i limfomul tiroidian - intervenie chirurgical de multe ori doar paleativ asociat radioterapiei externe i chimioterapiei. Prognosticul carcinoamelor tiroidiene depinde de forma histologic, vrsta subiectului, sex (prognostic mai bun la sexul feminine), calitatea actului terapeutic. Cea mai bun supravieuire la 10 ani o are CP (80-95%), urmat de CF (50-70% n funcie de invazia minim sau franc a capsulei tumorale) i cele medulare cu metastaze ganglionare, (40-50%). Prognosticul cel mai sumbru l regsim n CA cu o supravieuire la 10 ani de numai 3%. GUA ENDEMIC I ALTE AFECIUNI DETERMINATE DE DEFICITUL DE IOD Afeciunile din aceast categorie se refer la aceea patologie determinat d e deficitul geoclimatic de iod (IDD Iodine deficiency disorders). Ele apar n special n regiunile muntoase ale globului unde, n trecut ca urmare a ploilor frecvente i masive, a zpezilor, iodul a fost splat de la nivelul solului. Toate culturile de plante i cereale din aceste zone nu vor ncorpora iod suficient. Cele mai importante efecte ale unui aport inadecvat de iod sunt: Gua endemic; Hipotiroidismul; Retardul mintal i cretinismul; Creterea mortalitii neonatale i infantile. Gua endemic Termenul de Distrofie Endemic Tireopat a fost introdus de tefan Milcu n 1957 i scoate n eviden afectarea ntregului organism. Din punct de vedere clinic o cretere n volum a lobilor tiroidieni ce depete mrimea ultimei falange a policelui se numete gu.
39

Ca s vorbim de o gu endemic hipertrofia tiroidian trebuie s apar la 10% din populaia unei zone geografice, relativ bine delimitate prin repere geografice. Exemple: vile Alpilor Elveieni i Francezi, Anzii sud-americani, Himalaya, Pirineii. n Romnia, frecvena guii endemice este relativ mare n regiunile submontane i montane, ca de exemplu ambele versante ale Carpailor, n special pe cursurile superioare ale rurilor, Maramure, podiul Transilvaniei i nordul Moldovei. Incidena ei este redus n zonele de cmpie. Peste 1,5 miliarde de oameni sunt considerai a avea risc de IDD, 10-12% din ei prezint gu ncorporarea iodului n sarea de buctrie a diminuat aceast patologie. Cea mai bun estimare a aportului de iod este determinarea ioduriei exprimat n micrograme/g creatinin (necesit recoltarea urinii pe 24 ore). O valoare sub 20 g/g creatinin se consider un deficit sever, valori ntre 20 i 49 g/g creatinin corespund unui deficit moderat iar cele ntre 50 i 99 g/g creatinin unuia uor. Valorile ntre 100-199 g/g creatinin sunt considerate normale. Etiopatogenia guii endemice Principala cauz a guii endemice rmne aportul exogen de iod sub 150 g/zi, la aduli. La acesta se poate asocia aciunea unor substane cu efect guogen, numai n condiiile unui aport suboptimal de iod sau dac administrarea lor este ndelungat. Dintre ele amintim: Substane cu efect guogen direct care: o Inhib transportul iodului n tiroid: percloratul, tiocianaii i izotiocianaii; o Interfer cu organificarea iodului sau cu reaciile de cuplare: compui fenolici, disulfidici i goitrina; o Interfer cu proteoliza TG i eliberarea HT: iodul anorganic n exces, litiul. Substane cu efect guogen indirect, prin creterea ratei metabolismului HT: o Soia, o Produi fenilici policlorinai i polibrominai. Plante cu efect guogen sunt cele din familia Brassicacae (varz, conopid) prin coninutul n tioglicozide sau tuber casava (maniocul) prin coninutul n tiocianai i precursorii si glicozidele cianogene. Relativ recent s-a pus n eviden rolul deficitului de seleniu asupra metabolismului HT i posibil asupra glandei tiroide prin: Afectarea funcionrii deiodinazei tipul I (o selenoprotein); Reducerea glutation peroxidazei care detoxific H2O2, abundent n celula folicular, cu posibil promovare a apoptozei. n apariia guii mai pot interveni i pierderea urinar sau prin materii fecale de HT i iod (sindrom nefrotic, enterocolite); perioadele cu necesar crescut de iod (sarcin, alptare, pubertate); creterea proteinelor serice (hiperestrogenism, sarcin, folosirea de anticoncepionale) sau deficitele de vitamina A sau fier. n sens strict, gua corespunde creterii numrului i volumului foliculilor tiroidieni. Aceast hiperplazie parenchimatoas apare n urma unei stimulri prin intermediul TSH -ului, determinat de diminuarea absolut sau relativ a nivelului circulant al hormonilor tiroidieni (diminuarea produciei de T4 i sinteza preferenial a T3) datorat privrii cronice de un aport normal de iod. Mai sunt implicate iodoproteine, iodolipide, factori de cretere locali precum EGF sau IGF-1 (promoveaz formarea guii) sau TGF (inhib guogeneza). n plan morfologic, se observ o hiperplazie i o hipertrofie celular , rarefierea coloidului, hipervascularizaie (etapa hiperplazic). Ulterior foliculii tiroidieni cresc i acumleaz coloid (stadiul de gu coloid). Cu timpul ns prin epuizarea unor poriuni din tiroid aceasta va conine att zone hipetrofice, ce pot deveni n condiiile creterii aportului de iod autonome, ct i zone atrofice, degenarative, precum i zone de aspect normal (stadiul de gu adenomatoas). n aceast faz se observ i fibroz, hialinizare, calcificri.
40

Dac la copii i persoanele tinere, gua este ntotdeauna difuz, la persoanele adulte, tiroida mrit de volum conine i noduli tiroidieni. Acetia reprezint individualizarea unuia sau mai multor teritorii ncapsulate, n cadrul unei gui pn atunci difuze (proliferare hiperplazic a unor grupuri de foliculi). Manifestri clinice Anamneza trebuie s urmreasc locul de provenien al pacientului (din zona cunoscut a fi endemic), eventualul consum de substane sau medicamente guogene, momentul apariiei i ritmul de cretere al guii. n majoritatea cazurilor, o gu redus n dimensiuni, la o persoan tnr, nu determin apariia unor acuze subiective, n afara aspectului estetic. Senzaia de nod n gt sau disconfort n regiunea cervical anterioar, tulburri de deglutiie sau dispnea sunt prezente n guile de dimensiuni mari. Examenul clinic prin inspecie i palpare trebuie s precizeze poziia, mrimea guii, prezena nodulilor, consistena lor i a tiroidei n ansamblu, mobilitatea, sensibilitatea dureroas, prezena ganglionilor limfatici laterocervicali i a fenomenelor compresive. Conform OMS, clasificarea guii cuprinde: Stadiul 0 -fr gu. Stadiul I - gu palpabil. o Ia - gua nu este vizibil n pozia normal a capului. o Ib gu vizibil la extensia capului. Stadiul II - gu palpabil i vizibil n pozia normal a capului, nu depete marginea intern a muchiului sternocleidomastoidian Stadiul III gu foarte mare, vizibil de la distana, depete marginea intern a muchiului sternocleidomastoidian, se extinde pn la marginea inferioar a gtului respectiv cartilajul tiroidian. Stadiul IV gu gigant. Consistena unei gui sau a nodulilor poate fi moale, elastic, ferm sau dur. Hipertrofia poate afecta tiroida n totalitate sau poate cuprinde doar un lob (gu lobar). Din punctul de vedere al localizrii ea poate fi situat la nivel cervical (cel mai frecvent), lingual (la baza limbii), plonjant (migrare intratoracic, nu se poate palpa polul inferior), mediastinal (retrosternal, de obicei fr conexiuni cu tiroida cervical). Mobilitatea guii cu deglutiia este de obicei pstrat iar ganglionii loco-regionali (laterocervicali, submandibulari, sub- i supraclaviculari) abseni. Explorri de laborator i paraclinice De cele mai multe ori pacientul este eutiroidian cu valori normale ale fT3, fT4, TSH sau fT3 i TSH sunt uor crescui i fT4 sczut; anticorpi anti TPO, anti TG, anti TSH R sunt negativi. RIC are valori crescute (tiroid avid de iod) iar TSG evideniaz un aspect pestri, heterogen. Ecografia tiroidian reprezint cea mai sensibil metod de evalulare a volumului tiroidian, de identificare i urmrire a eventulilor noduli. Uneori este nevoie i de alte metode imagistice: radiografie toracic, RMN (de exemplu pentru regiunea mediastinal). Diagnostic diferenial Se face n primul rnd cu alte gui sporadice (acestea apar n zone cu aport de iod suficient, datorit unor procese autoimune, substane guogene, medicamente sau chiar exces de iod). Diagnosticul diferenial al guii endemice se face i cu tumori benigne (n special adenomul toxic) sau maligne tiroidiene, n cazul n care dup o evoluie ndelungat n gua difuz apar unul sau mai muli noduli tiroidieni, dar i cu alte formaiuni tumorale aprute n regiunea cervical (chist de duct tireoglos, adenom paratiroidian, lipom, chist dermoid etc). Apariia durerii locale pune n discuie o
41

tiroidit acut sau subacut. Tiroidita cronic se deosebete n primul rnd printr -o consisten mai ferm iar anticorpii antitiroidieni sunt pozitivi. Evoluie i complicaii O cretere marcat n volum a tiroidei poate determina fenomene compresive: traheale (cu dispnee, tuse seac, tiraj, cornaj); esofagiene (disfagie); venoase locale (accentuarea circulaiei colaterale cervico-toracice, edem ale feei); arteriale; nervoase (sindromul Claude Bernard Horner). Dezvoltarea guii spre mediastinul anterior poate determina ocluzie parial a aperturii toracice, ducnd uneori la obstrucia circulaiei venoase, astfel nct dac pacientul este rugat s ridice braele deasupra capului, aceast manevr ngustnd i mai mult apertura toracic va duce n cteva minute la distensia venelor jugulare interne i apariia pletorei faciale (semnul Pemberton). O alt complicaie care poate aprea n orice stadiu de dezvoltare a unei gui este inflamaia ei, denumit strumit. Nodulii din gua endemic pot suferi una din urmtoarele transformri: transformarea toxic a unuia dintre noduli apare mai ales prin aport excesiv de iod: administrarea unor medicamente cu coninut crescut, substane de contrast sau suplimentarea iodului n alimente i ap. transformarea chistic poate interveni adesea, evoluia ei ducnd la: o chisturi seroase adevrate, formate prin coalescena macrofoliculilor al cror perete s-a rupt i regreseaz; o chisturi sero-hemoragice (hematocelul tiroidian). Se constat creterea brutal a volumului unuia dintre noduli, adesea acut, dureros, prin ruperea capilarelor i ptrunderea sngelui n esutul conjunctiv edemaiat. transformare malign (foarte rar, poate aprea carcinomul folicular) Tratament Pentru reducerea volumului guii simple sau pentru oprirea creterii acesteia se po ate recurge la: tratament conservator: cu iod, HT sau combinat; intervenie chirurgical; mai rar, administrarea RIT. Doza de iod recomandat n tratamentul guii endemice, sub form de iodur de potasiu, este ntre 100 i 300 mcg/zi, aceast terapie fiind indicat numai n guile rece nte, oligosimptomatice, difuze i la vrste tinere (100-200 mcg/zi la copii, adolesceni, 200-300 mcg/zi la adulii tineri, n sarcin sau luzie). Durata tratamentului este ntre 6 i 18 luni n funcie de rspunsul terapeutic. Principala complicaie a acestei terapii este declanarea unei hipertiroidii prin autonomie tiroidian, n special la persoanel vrstinice. HT sunt administrai pentru supresia secreiei de TSH, care se realizeaz cu doze cuprinse ntre 0,1 i 0,2 mg/zi (mai ales la vrstnici se ncepe cu doze mici de 12 ,5-25 g/zi). Tratamentul este indicat n guile recente (endemice sau sporadice), mai ales dac se asociaz cu hipotiroidie, unde rspunsul terapeutic este maxim, cu reducerea semnificativ a volumului tiroidian (cu 30-40%), dar trebuie s dureze aproximativ un an. O alt indicaie o reprezint lipsa de rspuns la administrarea preparatelor de iod. Se poate folosi i terapia combinat: HT + iod. (75 -150 g/zi LT4 i 100-200 g/zi iod, de exemplu preparatul Jodthyrox cu 100 g T4 i 100 g iod). Se acioneaz astfel att asupra hipertrofiei ct i hiperplaziei tiroidiene i se previne scderea coninutului de iod intratiroidian (poate aprea daca se administreaz numai HT). La persoanele vrstnice i cu
42

afeciuni cardiace nu se poate obine ntotdeauna o supresie adecvat a TSH cu HT, fr apariia efectelor adverse. Tratamentul chirurgical se indic numai n condiiile prezenei fenomenelor compresive sau a suspiciunii de malignizare (clinic sau la puncie biopsie). Profilaxia recidivelor posttiroidectomie se face prin administrarea LT4 n doze de substituie la care se asociaz preparatelor de iod Gua endemic poate beneficia i de tratament cu iod radioactiv pentru reducerea volumului guii, n special la persoanele n vrst, cu contraindicaii pentru terapia chirurgical sau cu HT , pe considerentele prezenei afeciuniilor cardio-vasculare. Cretinismul endemic (CE) i alte forme ale IDD Termenul a fost introdus nainte de descrierea hipotiroidiei congenitale i de aceea exist confuzii ntre acest termen i cel de mixedem congenital. Tablourile clinice ale celor dou entiti, dei se suprapun n mare parte, nu sunt totui identice. Cretinismul endemic desemneaz un sindrom neurologic congenital ce apare la cel puin 1% din locuitorii unei zone n care apare i gua endemic. Exist trei forme: 1. Forma neurologic manifestat prin: o surditate sau surdo-mutitate; o tulburri neurologice cu spasticitate, contracturi ale membrelor i tulburri de coordonare; o strabism; o retard mintal sever; o de cele mai multe ori gu. 2. Forma mixedematoas prezint: o retard mintal dar mai puin sever dect n forma neurologic; o retard de cretere, o dismorfism facial cu macrocefalie, facies caracteristic; o modificri scheletice (digenezie epifizar), tulburri de dentiie ; o mixedem cu TSH mult , fT4 i atrofie tiroidian 3. Forma mixt Dezvoltarea incomplet a cohleei, neocortexului cerebral i a corpus striatum (mai ales putamen i globus pallidus), datorit lipsei de iod ntre sptmnile 12 i 30 de dezvoltare intrauterin sunt rspunztoare de apariia manifestrilor neurologice. Pentru aceast ipotez pledeaz corelarea severitii manifestrilor neurologice cu deficitul iodat i reducerea numrului de cazuri cu aceast patologie, odat cu suplimentarea adecvat a iodului n alimente i/sau ap. Pentru formele mixedematoase cu atrofie tiroidian, deficitul de iod se manifest mai trziu n timpul sarcinii i postnatal. Exist i ali factori ce pot contribui la aceste manifestri: deficitul de seleniu, consumul constant i exagerat de tiociani (cassava) i posibil intervenia unor mecanisme imunologice. Aportul insuficient de iod n perioada sarcinii poate determina retard mintal ca unic manifestare sau modificri neurologice discrete iar mortalitatea infantil i neonatal este mult mai crescut n zonele endemice. Profilaxie i tratament HT sunt indicai numai n contextul existenei hipotiroidiei sau a unei gui voluminoase. Pentru prevenirea IDD, OMS are urmtoarele recomandri n ceea ce privete necesarul zilnic de iod exprimat n micrograme sau mcg: copii pn la 5 ani: 90 mcg/zi; copii 6-12 ani 120 mcg/zi; aduli 150 mcg/zi; femei nsrcinate sau care alpteaz 250 mcg/zi.
43

Deficitul sever de iod apare n cazul n unui aport sub 20 mcg/zi dar chiar i un deficit uor de iod (aport de iod ntre 50 i 90 mcg/zi) se poate nsoi de creterea n vo lum a tiroidei i dificulti n procesele de nvare la copii. NB: n zonele cu iod suficient aceste modificri pot aprea i n condiiile n care femeia nsrcinat nu crete aportul de iod pe aceast perioada, corespunztor necesarului crescut. Suplimentarea iodului n alimentaie se poate face prin: Iodarea srii: introducerea a 20-50 mg de iod/kg clorur de sodiu, sub forma iodurii de potasiu sau KIO3. Este necesar i iodarea srii folosit pentru furajele animalelor i n industria alimentar. Folosirea de ulei iodizat (injectabil sau per os) sau tabletelor de iodur de potasiu n perioadele cu necesar crescut, prin administrare: o sptmnal (tablete de 1 mg: tb/sptmn pn la 6 ani; 1tb/sptmn ntre 7 i 14 ani, 2 tb/ sptmn la gravide i luze), o zilnic (tablete de 100-200 mcg). Iodarea apei potabile i de irigaii. Se impune monitorizarea suplimentrii adecvate cu iod la nivel populaional prin determinarea periodic a ioduriei, valorilor TSH i volumului tiroidian la un numr mare de persoane din diferite regiuni. Funcia tiroidei n bolile nontiroidiene La pacienii internai cu diferite boli nontiroidiene severe, n special la cei care necesit terapie intensiv, apar frecvent diferite modificri ale hormonilor tirodieni periferici i ale TSH. n primul rnd se descrie o inhibare a 5 deiodinazei cu reducerea consecutiv a T3. La aceasta se poate asocia o scdere a T4 i chiar a TSH. Pacienii erau considerai eutiroidieni (sindromul mai poate fi regsit cu denumirea de euthyroid sick syndrome), dei de fapt se pare c exist o hipotiro idie central dobndit, avnd un caracter adaptativ de reducere a catabolismului tisular excesiv. Cauza acestor modificri este complex: glucorticoizii endo- i exogeni pot contribui la inhibarea 5 deiodinazei periferice, administrarea medicaiei care influeneaz dozrile hormonale, citokinele eliberate etc. Tratamentul acestor pacienii cu HT nu a adus beneficii. Sindroamele de rezisten la hormoni tiroidieni sau TSH Sindromul de rezisten la HT (RHT) este un sindrom cu transmitere autozomal dominant care se manifest printr-o sensibilitate redus a esuturilor int la hormonul activ T3. Se suspicioneaz n situaia n care, la o persoan fr medicaie, att fT4 ct i fT3 sunt crescute, dar TSH este normal sau doar puin crescut iar administrarea de doze suprafiziologice de T4 sau T3 nu se nsoete de o supresie adecvat a TSH. Clasificarea clinic cuprinde: Rezistena periferic; Rezistena hipofizar; Rezistena generalizat. Din punct de vedere clinic pot aprea semne clinice de hipo - sau hipertirodie sau pacientul poate s nu aib nici un semn clinic. Cele mai frecvente semne i simptome sunt: Gua; Deficitul de atenie i hiperactivitate (ADHD); Disfuncii emoionale; Infecii recurente ale urechii i gtului. Mai pot aprea: Tahicardia;
44

 ntrziere n maturarea osoas; Hiperkinezie; Tulburri de nvare; Retard mintal (IQ<70); Statur mic i BMI redus. Diagnosticul diferenial se impune n primul rnd cu adenomul hipofizar secretant de TSH dar i cu defectele n transportul HT (de exemplu: hipertiroxinemia disalbuminemic familial, excesul de TBG etc). Majoritatea pacienilor nu necesit tratament, dar n cazurile n care rezistena este mai accentuat n periferie dect la nivel pituitar, administrarea HT poate fi benefic. De evitat folosirea ATS care poate nrutii simptomatologia! Sindromul de rezisten la TSH se transmite autozomal dominat sau recesiv i n mod caracteristic prezint o tiroid hipoplazic cu TSH crescut, fT4 i fT3 cu valori normale sau foarte puin sczute. Exist trei fenotipuri: Forma cu afectare parial a funciei receptorului, pacienii rmn eutiroideni datorit creterii TSH. Forma cu afectare funcional mai sever determin hipotiroidie subclinic. Absena total a funciei receptorului cu hipotiroidism sever. Tratamentul este indicat numai n ultimele dou forme. Afeciunile tiroidei n sarcin Principalele modificri fiziologice ce afecteaz funcia tiroidian la femeia gravid sunt reprezentate de: Dublarea concentraiei serice a TBG (thyroxine-binding-globuline) ca urmare a stimulrii de ctre estrogeni a produciei sale dar i a reducerii metabolizrii. Creterea TBG va determnina creterea TT4 i TT3 dar nu i a fraciunilor lor libere. Creterea hCG seric care are i o activitate slab de stimulare a tiroidei (TSH -like). hCG atinge un maxim la 10-12 sptmni. n aceast perioada fT4 i fT3 pot crete uor, de obicei fr a depi limita superioar a normalului iar concentraia TSH scade corespunztor. La ft, n sptmnile 10-12 de sarcin, apare TSH-ul fetal i tiroida fetal este capabil s concentreze iodul i s sintetizeze iodotironine, dar sinteza propriu zis de HT apare de abia n sptmnile 18-20, dup care secreia tiroidei fetale crete constant. Imediat dup natere TSH-ul seric la nou nscut crete la valori de 50 - 80 mU/L i apoi scade la 10 - 15 mU/L n decursul primelor 48 de ore, iar T3 i T4 seric cresc i ele la valori ce depesc uor valorile normale ale adultului. Suplimentarea cu iod pe perioada sarcinii la femeile gravide trebuie s se fac astfel nct aportul s nu depesc 300 mcg/zi. Un exces marcat de iod n sarcin poate determina gu i hipotiroidism la ft iar deficitul de iod este rspunztor de apariia cretinismului endemic sau a retardului mintal. Hipertiroidia n sarcin, la ft i nou-nscut Orice form clinic de hipertiroidism poate aprea n sarcin, ns BBG reprezint cea mai frecvent cauz (poate complica 0.2% din sarcini). Manifestrile clinice sunt aceleai: gu, oftalmopatie dar tahicardia, aspectul tegumentelor, scderea ponderal, dispneea sau termofobia sunt greu de difereniat de manifestrile nespecificice similare care apar n sarcin. n ultimele sptmni de sarcin, severitatea bolii se reduce dar poate recidiva dup natere. n sarcin ns poate s apar i hipertiroidismul mediat de hCG:
45

Tireotoxicoza tranzitorie gestaional, cu hipertiroidism subclinic poate dura pna la sfritul primului trimestru de sarcin dar nu necesit tratament. Hiperemesis gravidarum un sindrom ce asociaz greuri i vrsturi cu scdere concomitent cu mai mult de 5% din greutate. Nivelul estradiolului plasmatic i al hCG sunt mult crescute, n acest context apare i tireotoxicoza. Nu necesit tratament specific cu ATS. Hipertiroidismul trofoblastic apare n cazul prezenei molei hidatiforme (afeciune benign) dar care se poate transforma n coriocarcinom. n ambele se descriu nivele crescute ale hCG sau izoforme anormale, poate aprea i gua difuz i semne clinice de hipertiroidsm. Hipertiroidia gestaional familial. Diagnosticul de hipertiroidie n sarcin este dificil, trebuie fcut n context clinic i paraclinic (n primul rnd TSH < 0.01mUI/L). Sarcinile mamelor cu BBG necesit monitorizare embrio-fetal special (frecvena cardiac i urmrirea creterii). Hipertiroidia incorect tratat n sarcin poate determina apariia de: Avorturi spontane i mortalitate neonatal; Preeclamsie; Nateri premature; Insuficien cardiac; Greutate mic la natere. Tratamentul n formele de hipertiroidie nemediate prin hCG se face cu : Betablocante: Atenolol 50 mg -1 tb/zi, n formele uoare, pe termen scurt, deoarece crete riscul de avort spontan. ATS: este de preferat utilizarea Propiltiouracilului n doze minime (capabile s menin fT4 la limita superioar a normalului) cu monitorizare hormonal lunar. Administrarea iodului radioactiv este contraindicat. Ablaie chirurgical numai n situaii de excepie,de exemplu: contraindicaii pentru ATS dar numai dup cel de-al doilea trimestru de sarcin. Hipertiroidia fetal i neonatal apare la 2% din copiii femeilor cu BBG care rmn nsrcinate (indiferent de statusul hormonal al mamei). Frecvena cardiac fetal depete 160 bti/minut i apare i gu. Atc TSH-R care trec bariera feto-placentar sunt responsabili de aceast simptomatologie. Se impune administrarea ATS la mam. Hipertiroidia fetal poate determina apariia retardului mintal. La nou nscut manifestrile clinice sunt greutate redus, tahicardie, iritabilitate, hepatosplenomegalie, gu uneori cu fenomene compresive, agitaie marcat, insuficien cardiac. Dac mama nu este sub tratament cu ATS, manifestrile sunt de la natere. Nou nscuii ai cror mame iau ATS pot fi eutiroidieni sau chiar hipotiroidieni la natere i dezvolt ulterior, la cteva zile chiar sptmni, simptomatologia descris (pe msur ce ATS, care au ajuns la nou -nscut, sunt eliminate). Indiferent de debut, boala este autolimitat, dup 3 -12 sptmni, atc TSH-R materni dispar din circulaia copilului. Pe aceast perioad de hipertiroidie ns este nevoie de trat ament cu PTU 510 mg/kgcorp/zi sau Metimazol 0,5-1 mg/kgcorp/zi, Propranolol 1 mg/kgcorp/zi n 3 prize cu dozarea frecvent a fT4 i fT3 i reducerea treptat a dozelor n funcie de rspuns. Formele severe pot beneficia i de administrarea de glucocorticoizi sau de iod sub forma picturilor Lugol dup nceperea tratamentului cu ATS. Complicaii tardive descrise: craniosinostoz, retard de cretere, tulburri de comportament, hiperactivitate.

46

Mult mai rar hipertiroidia neonatal este persistent i se datoreaz unor mutaii activatoare a receptorului pentru TSH sau sindromului McCune Albright. n aceste cazuri se impun msuri terapeutice ablative (chirurgie sau RIT). Hipotiroidia n sarcin Hipotiroidia clinic manifest se nsoete de cicluri anovulatorii i de avorturi spont ane recurente. n situaia n care apare totui o sarcin, exist de asemenea riscul de: Preeclampsie i hipertensiune; Hemoragie postnatal; Nateri premature; Greutate mic la natere; Mortalitate i morbiditate perinatal; Afectarea neuropsihic i cognitiv. Aceasta din urm poate s apar la ft i n cazul n care exist doar o hipotiroidie subclinic la mam. Femeile cu hipotiroidie tratat nainte de sarcin trebuie s creasc doza de L-Thyroxin cu 25-50%, datorit creterii n greutate, creterii TBG, a activitii de tip deiodinaz placentar, transferului de T4 la ft. Monitorizarea tratamentului se face la 4-6 sptmni, avnd drept scop normalizarea TSH (se indic valori sub 3 mU/L) i fT4. Femeile cu eutiroidie, dar cu anticorpi anti TPO pozitivi, pot dezvolta hipotiroidie subclinic n sarcin i au un risc mai mare de avorturi spontane. Nodulii tiroidieni i guile n sarcin Excreia urinar a iodului n sarcin este crescut, iodul plasmatic poate scdea datorit transferului fetal dar i ca urmare a creterii cleararance -ului renal matern. Din aceast cauz, apariia guii n sarcin este frecvent, mai ales n zonele endemice. Profilaxia cu iod n sarcin i pe perioada alptrii este ca atare obligatorie, nu numai la femeile din zone considerate endemice (doze de 200-250 g/zi iod) Apariia unui nodul tiroidian la o gravid, beneficiaz de aceiai abordare diagnostic ca n lipsa sarcinii. (excepie RIC i TSG care sunt contraindicate). Ca urmare a evoluiei lente a carcinomului tiroidian difereniat, n cazul evidenierii la puncie bio psie a unei leziuni citologice suspecte sau maligne de cele mai multe ori intervenia chirurgical se temporizeaz pn dup natere. Dac totui aceasta este necesar, semestrul II de sarcin este perioada optim.

47