Sistim penghantaran obat dermal & transdermal

Susana Elya Sudradjat, MFarm., Apt

Tujuan Pembelajaran
Menjelaskan konsep dasar fisiologi kulit dan mekanisme penyerapan obat perkutan. Mengklasifikasi berbagai jenis sistem penghantaran dan pelepasan obat topikal dan transdermal. Membandingkan keuntungan dan kerugian dari berbagai bentuk sediaan topikal dan transdermal. Memilih sistem penghantaran obat yang paling tepat untuk terapi yang efektif. Penanganan yang tepat dan penyimpanan produk topikal dan transdermal.

Struktur Kulit Manusia

Ketebalan 0,5-5 mm Pertahanan paling luar

Absorpsi Perkutan
Obat masuk dari luar kulit melewati jaringan kulit sirkulasi sistemik Tiga jalur penetrasi potensial: -kelenjar keringat, -minyak atau folikel rambut -tembus stratum korneum

 Jalur appendageal tidak efektif hanya 0,1% luas permukaan kulit Jalur utama penetrasi obat lapisan epidermis melewati stratum korneum Jumlah obat yang berpenetrasi tergantung luas permukaan tempat yang dioleskan dan tebal membran. Luas permukaan epidermis 100 sampai 1000 kali lebih luas dari permukaan kelenjar lemak atau keringat utama

 Lapisan penentu: Stratum Korneum Adanya lemak, keratin, dan lapis ganda yang bermuatan listrik dapat menghambat proses absorpsi obat. Molekul polar membentuk ikatan hidrogen dengan bagian protein dalam lapisan filamen protein Molekul non polar larut dalam lemak yang terdapat pada filamen. Jalur difusi melalui stratum korneum melalui dua jalur yaitu : jalur transeluler dan jalur antar sel.

Bagan mekanisme difusi melalui stratum korneum

7

 Kondisi pH akan mempengaruhi tingkat disosiasi serta kelarutan obat yang bersifat lipofil. Profil pelepasan obat dari pembawanya, tergantung dari afinitas obat terhadap pembawa, kelarutan obat dalam pembawa, dan pH pembawa. Pembawa yang dapat meningkatkan kelembaban kulit akan mendorong terjadinya absorpsi perkutan dari obat.

 Vasodilatasi pembuluh darah juga dapat meningkatkan kelarutan obat. Waktu kontak obat dengan kulit. Luas permukaan tempat obat dioleskan. Obat >> jika luas permukaan obat dioleskan>> (Contoh menggunakan sediaan transdermal yang lebih besar). Usia. Semakin tua, kulit akan menjadi semakin rapuh dan sensitif.

PENINGKAT PENETRASI

Interaksi Obat/Pembawa
Drug/Prodrug
dapat meningkatkan penghantaran obat yang memiliki koefisien partisi yang kurang baik secara dermal dan transdermal. meliputi penambahan gugus untuk meningkatkan koefiesien partisi dan meningkatkan kelarutannya dan transport obat induk di dalam stratum korneum.

 Contoh :
6-mercaptopurine yang merupakan obat yang sangat polar dapat meningkat permeabilitasnya 240 kali dengan penggunaan S6-acyloxymethyl dan 9-dialkylaminomethyl; serta 5-fluorouracil dimana merupakan obat yang polar, permeabilitasnya meningkat 25 kali dengan penggunaan turunan N-asil.

Interaksi Obat/Pembawa
Ion Pairs
Obat-obat yang bermuatan sulit untuk berpenetrasi ke dalam kulit. Dengan adanya pembentukan pasangan ion lipofilik dapat meningkatkan penetrasi obat yang bermuatan ke dalam stratum korneum.

Modifikasi Stratum Korneum

Hidrasi
metode yang paling aman untuk meningkatkan penetrasi dari senyawa hidrofilik dan lipofilik. Kandungan air dari stratum korneum sekitar 1520% dari berat kering,
bervariasi tergantung pada kelembaban lingkungan sekitar.

Chemical structure of typical chemical penetration enhancers

17

Iontophoresis
Iontophoresis adalah salah satu teknik untuk meningkatkan penetrasi obat melalui kulit secara fisika dengan menggunakan medan listrik yang berkekuatan lemah Zat aktif yang baik untuk teknik iontophoresis ini adalah zat aktif yang polar dan dapat terionisasi

Gambar model peralatan teknik iontophoresis dan gambaran yang terjadi pada kulit apabila digunakan teknik iontophoresis

 contoh zat aktif yang telah diteliti untuk dihantarkan secara transdermal dengan cara iontophoresis, yaitu:
calcitonin corticotrophin-releasing hormone oligonucleotides inulin insulin gonadotropinreleasing hormone parathyroid hormone growth homone-releasing factor

Electroporation
Teknik electroporation menggunakan listrik dengan tegangan tinggi dalam waktu singkat yang akan menyebabkan pembentukan pores.

Gambar model peralatan teknik electroporation (A). Gambaran yang terjadi pada kulit apabila digunakan teknik electroporation (B).

Sonophoresis
Sonophoresis adalah transportasi obat melalui kulit karena pengaruh dari ultrasound Energi dari ultrasound memiliki kemampuan meningkatkan tekanan udara diatas area pengaplikasian transdermal dan efek dari jaringan dimanfaatkan pada terapi medis

 Perubahan struktural tersebut menyebabkan perubahan permeabilitas dari kulit, sehingga zat aktif lebih mudah untuk masuk melalui kulit.

Gambar model peralatan teknik sonophoresis (A). Gambaran yang terjadi pada kulit apabila digunakan teknik sonophoresis (B)

Vesicular Enhancer
Transfersome Ethosome

Transfersome
Merupakan modifikasi dari liposom. Transfersome disebut juga ultradeformable liposome. Transfersome terdiri atas :
fosfolipid edge activator.
biasanya berupa surfaktan rantai tunggal yang mendestabilisasi lapisan lipid dari vesicle dan meningkatkan deformabilitas dari vesicle dengan menurunkan tengangan permukaannya.

 Transfersome dapat menembus kulit lebih baik dibanding liposome karena membran yang fleksibel. Transfersome dapat digunakan sebagai pembawa obat

anti inflamasi non

steroid seperti diklofenak, protein,

insulin, interferon, imunisasi, serta kortikosteroid.

Liposome

Keuntungan dari penggunaan ethosome

antara lain :

Ethosome meningkatkan kemampuan obat menembus kulit menuju sistemik. Ethosome dapat digunakan untuk menghantarkan berbagai macam bentuk obat (peptida, protein, molekul) Komposisi ethosome aman digunakan Penerimaan pasien yang tinggi. Ethosome tidak melukai kulit.

Obat
Acyclovir
Zidovudine Trihexypenidyl HCl Erythromycin Insulin

Aplikasi
Pengobatan infeksi herper
Pengobatan AIDS Pengobatan parkinson Pengobatan untuk infeksi kulit akibat S. Aureus Pengobatan diabetes

Testosterone
Cannabidol Minodixil Bacitracin

Pengobatan hipogonodism pada laki-laki

Pencegahan inflamasi dan udem Pertumbuhan rambut Pengobatan infeksi kulit

Transdermal drug delivery

Transdermal Delivery System Design

Pasta, krim, lotion atau dispersi kental yang digunakan langsung pada kulit Patch Microneedle Electrospun

Topikal

Transdermal
Sistemik

Lokal

Dermal VS Transdermal Delivery

Uptake into the systemic circulation ? Healthy or diseased skin ?

The Challenge
Physicochemical properties of drugs are not ideally suited to uptake into and through the skin

Patch

 Contoh : Climara (estradiol), Daytrana (mengandung methylphenidate) digunakan sebagai stimulan sistem saraf pusat, fentanil sebagai obat analgesik pada terapi kanker, vitamin B12 untuk mencukupi kebutuhan vitamin B12 dalam tubuh.

Microneedle
(Microstructured transdermal system)

Microneedle

Stratum Korneum Epidermis

Dermis Resptor sakit Pembuluh darah

Basic design of needle delivery devices. Needles of approximately with or without centre hollow channels are placed onto the skin surface so that they penetrate the stratum corneum and epidermis without reaching the nerve endings present in the upper dermis . 42

 Mekanisme penghantaran obat dari microneedle ini tidak berdasarkan proses difusi, melainkan disrupsi mekanis dari kulit dan penempatan obat atau vaksin di dalam epidermis, dimana akan memudahkan pencapaian obat ke lokasi aksi. dapat menghantarkan jenis obat dengan ukuran molekul besar dan senyawa lipofilik, termasuk obat peptide seperti insulin dan desmopressin; materi genetik seperti plasmid DNA dan oligonukleotida; dan vaksin untuk melawan hepatitis B, anthrax dan Japanese encephalitis.

Serat nano / nanofibers

Nanofibers dapat digunakan untuk berbagai aplikasi biomedik seperti penutup luka serta pembawa untuk sistem penghantaran lokal/transdermal

 Nanofibers dapat digunakan untuk berbagai aplikasi biomedik seperti penutup luka serta pembawa untuk sistem penghantaran lokal/transdermal
Polimer Poly(lactic acid) (PLA) dan poly(ethylene-co-vinyl acetate) (PEVA) Poly(lactic acid) (PLA) Poly(vinyl alcohol) (PVA) Tetrasiklin HCl Obat

Mefoxin Sodium salicylate (SS) Diclofenac sodium (DS) Naproxen (NAP) Indomethacin (IND) trans-retinoic acid atau vitamin A acid (Retin-A) -tocopheral or vitamin E (Vit-E) Naproxen (NAP) Indomethacin (IND) Ibuprofen (IBU) Sulindac (SUL) Curcumin (ektrak tanaman Curcuma longa L.) Asiaticoside (ekstrak tanaman Centella asiatica) Scopolamine

Cellulose acetate (CA)