NON HOKINSKI LIMFOMI Non Hokinski limfomi (NHL) su heterogena grupa tumora limfnog tkiva.

UESTALOST ovih neoplazmi je 1,6 do 17,1 sluajeva na 100 000 stanovnika meu mukarcima i 0,7 do 11,7 sluajeva na 100 000 stanovnika meu enama. Tokom 1980. 1990.g. uestalost ovih limfoma je bila u porastu, da bi najnoviji podaci pokazali poetak stagnacije daljeg rasta. Fenomen porasta se dovodio u vezu sa epidemijom SIDE, boljom dijagnostikom i unapreenim registrima bolesti. Novi podaci takoe pokazuju razliitu geografsku zastupljenost non Hokinskih limfoma, tako u zapadnim zemljama preovlauju difuzni krupnoelijski B tip i folikularni tip, dok u istonim zemljama glavni tipovi su T limfomi. U ETIOLOGIJI kao mogui faktori nastanka ovih limfoma se navode genetski faktori (npr. poveana familijarna uestalost hronine limfatine leukemije), stanja imunosupresije (autoimune bolesti sistemski lupus, Sjogrenov sindrom, celijana bolest, psorijaza, Kronova bolest i ulcerativni kolitis, herpetiformni dermatitis, i retke uroene imunodeficijencije),ranije infekcije virusima (HIV, HTLV 1, HCV, EBV, HHV 8) i bakterijama (Helicobaceter pylori, Campylobacter jejuni, Borrelia burgdorferi, Chlamydophila psitaci ), jonizujua i nejonizujua zraenja (UVB), faktori radne sredine (izlaganje benzenu, pesticidima, zatim stirenu, etilen oksidu, butadienu i tetrahloroetilenu, u radnika u industriji: gume, hemije i boja, tampe, koe, suvog ienja), faktori vezani za stil ivota (povien bodi mas indeks se dovodi u vezu sa eim nastankom folikularnih limfoma, nasuprot tome manja incidenca limfoma se dovodi u vezu sa poveanim unosom voa i povra u ishrani i umerenog konzumiranja vina), faktori vezani za korienje nekih lekova (povean rizik od nastanka limfoma kod pacijenata predhodno leenih hemio i radioterapijom). Najei HISTOLOKI TIPOVI NHL su: difuzni krupnoelijski B tip i folikularni tip, koji zajedno ine vie od polovine svih NHL. Generalno su ei B limfomi (porekla B limfocita). DIJAGNOZA NHL se postavlja nakon biopsije uveane limfne lezde (koja perzistira kao uveana u najmanjem promeru preko 1,5 cm, u kontinuitetu duem od tri nedelje, sa ili bez predhodno primenjene probne antibioterapije). Ree se dijagnoza postavlja nakon biopsije drugih vanlezdanih organa (npr. slezine, eluca, kosti i kostne sri, mozga, pljuvane lezde, koe, testisa...). U postavljanju dijagnoze histopatolog koristi standardna bojenja preparata (HE i Giemsa) i imunohistohemijska bojenja (CD obeleivai), sa tipinom pozitivnou CD 20, 79 alfa, a negativnou CD 5, 10, 23, za difuzni krupnoelijski limfom, i pozitivnou CD 10, 20, 79 alfa, i negativnou CD 5, 23 za folikularne limfome, uz pozitivnost markera bcl 2. Odreivanje STADIJUMA BOLESTI se vri na osnovu: anamneze (upitnika o postojanja znakova bolesti) i pregleda od strane lekara, labaratorijskih analiza (sedimentacija, krvna slika sa leukocitarnom formulom, biohemijske analize, i neke druge specifine analize), snimanja na rentgenu (plua, kotani sistem), na ultrazvuku (vrat, stomak i karlica), na skeneru (grudni ko i stomak i karlica, ree mozak), na magnetnoj rezonanci (kotano zglobni sistem, mozak). Na osnovu ovih nalaza odreuje se stadijum bolesti po klasifikaciji koja se naziva Ann Arbor (AA): Stadijum I jedna lezdana ili vanlezdana lokalizacija, Stadijum II dve ili vie lezdane lokalizacije sa iste strane dijafragme ili jedna vanlezdana lokalizacija i jedna ili vie lezdanih lokalizacija sa iste strane dijafragme, Stadijum III - lezdane lokalizacije sa obe strane dijafragme ili +/- zahvatanje lokalizovanog tipa vanlezdanog organa. Stadijum IV difuzno zahvatanje jednog ili vie vanlezdanih organa. Uz ove stadijume dodaju se oznake: B (ukoliko postoje gubitak na teini vie od 10% standardne teine za zadnjih 6 meseci, nona preznojavanja, temperature vie od 38 C), i X (ukoliko su prisutne limfne lezde periferno vee od 10 cm ili masa limfnih lezda u sredogruu vea od 1/3 promera grudnog koa na rentgen snimku). Posebne analize koje se vre su: punkcija i biopsija kostne sri iglom sa histopatolokom analizom i imunohistohemijskom analizom. Uz stadijum bolesti odreuju se i RIZINI FAKTORI u koje spadaju : AA stadijum uznapredovali (III i IV), godite pacijenta (60 i vie),povien nivo enzima LDH (laktat dehidrogenaze), vie od

jedne vanlezdane lokalizacije bolesti, smanjena opta sposobnosti pacijenta da radi i stara se o sebi (performans status 2). Na osnovu odnosa pomenutih rizinih faktora se odreuje prognoza bolesti. TERAPIJSKI PRISTUP zavisi generalno gledano od stadijuma bolesti i histolokog tipa NHL. Kod AA stadijuma I i II difuznog krupnoelijskog B limfoma primenjuju se 3 do 4 ciklusa standarne polihemioterapije po emi CHOP (Ciklofosfamid Doksorubicin Vinkristin Pronison), u kombinaciji sa anti CD 20 monoklonskim antitelom (Rituksimab), zatim u nastavku leenja radioterapija tehnikom zahvaenih polja (IF). Kod AA stadijuma III i IV ( i stadijuma I i II X) difuznog krupnoelijskog limfoma se primenjuje ista kombinacija lekova, 6 do 8 ciklusa ( sa procenom efekta nakon III ili IV ciklusa terapije). Kod AA stadijuma I i II folikularnog limfoma se primenjuje zrana terapija tehnikom zahvaenih polja (IF), a kod stadijuma III i IV u sluaju asimptomatske bolesti (bez B simptomatologije ili funkcionalnih smetnji od strane uveanih limfnih lezda npr. kompresivnih tegoba, i bez znakova oteenja funkcije kostne sri), pacijent se kontrolie ambulantno bez terapije. U sluaju nastanka pomenutih tegoba ili naglog porasta limfnih lezda (uveanja tumorske mase), primenjuje se jedna od terapijskih kombinacija : Rituksimab CHOP, CVP (Ciklofosfamid Vinkristin Pronison), MCP (Mitoksantron Ciklofosfamid Pronison). ISHOD LEENJA kod AA stadijuma I i II difuznog krupnoelijskog limfoma u smislu petogodinjeg preivljavanja se postie u 60 70 - 95% ( u zavisnosti od prisustva 3, 1 ili 0 navedena rizina faktora), a kod stadijuma III i IV u oko 70% pacijenata. Ishod leenja u AA stadijumima I i II folikularnog limfoma se postie u oko 40% sluajeva (potencijalno izleeni pacijenti), dok se uznapredovali stadijumi (III i IV) smatraju neizleivim sa prosenim preivljavanjem od 7 do 9 godina. Sa navedenim protokolima leenja se postie povlaenje bolesti u 80 do 90% pacijenata, sa prosenim vremenom do ponovne pojave bolesti oko 30 meseci.

HOKINOV LIMFOM Hokinov limfom (HL) je tumor limfnog tkiva. UESTALOST ovog tipa limfoma je 0,2 do 5,7 na 100 000 stanovnika meu mukarcima, i 0,1 do 4,9 na 100 000 stanovnika meu enama, generalno ei meu mukarcima. Grafikon uestalosti bolesti pokazuje dva vrha, prvi od 15. do 34. godine i drugi nakon 60. godine ivota. Dva vrha bolesti su tipina za ekonomski razvijene zemlje, dok u zemljama u razvoju vei broj sluajeva pripada drugom vrhu. U ETIOLOGIJI kao faktor za nastanak HL u prvom vrhu uestalosti dokazuje se u biopsiranim uzorcima limfoma, Epstein Barr virus (EBV), i to u prvom vrhu bolesti EBV pozitivni HL obuhvataju 30 do 50% sluajeva u razvijenim zemljama, a u 95% sluajeva u zemljema u razvoju. Infekcija EBV je fizioloki kontrolisana elijskim imunitetom (tzv. citotoksini T limfiociti CTL), tako da se HL moe javiti kod inficiranih osoba koji imaju uroeno ili steeno oteenje ovog tipa imunosti, a kod kojih se infekcija EBV om dogodila u ranijem ivotnom periodu, bilo kao kliniki neprimeena infekcija ili kliniki ispoljena infekcija tipa infektivne mononukleoze. Steeno oteenje ovog tipa imniteta se sree kod transplantiranih pacijenata ili kod HIV pozitivnih. Etiologija drugog vrha bolesti je nepoznata, a neki virusi kao to su humani herpes virusi (HHV) tipa 6,7 i 8, a iji markeri se dokazuju u biopsiranim uzorcima tkiva limfoma, se smatraju prolaznicima, odnosno njihovo prisustvo se smatra posledicom loeg imunolokog nadzora, i najverovatnije nisu primarni uzrok nastanka HL. Postoji 6 HISTOLOKIH podtipova Hokinovog limfoma: nodularna limfocitna predominacija, klasian Hokinski limfom, limfocitima bogat klasian Hokin limfom, meovita celularnost, nodularna skleroza i limfocitna deplecija. U KLINIKOJ PREZENTACIJI BOLESTI u 60 70% sluajeva se bolest u poetku prikazuje kao bezbolno uveanje vratnih ili nadkljunih limfnih lezda, ree pazunih limfnih lezda (u oko 30%). Zahvatanje limfnih lezda u sredogruu se registruje radiografski u oko polovine pacijenata (najee u tzv. klasinom tipu HL), zahvatanje slezine u jedne treine a zahvatanje trbunih limfnih lezda u 20 do 40% sluajeva. Oko 40% pacijenata ima tzv. B simptome (poviena temperatura preko 38C, nona preznojavanja, gubitak na teini preko 10% u periodu najmanje 6 meseci, ili retke simptome

svrab po koi, bolove u kostima kod konzumiranja alkohola). DIJAGNOZA bolesti se postavlja biopsijom celog limfnog vora sa histopatolokom i imunohistohemijskom obradom, sa tipinom pozitivnou hokinskih elija na CD 15 i 30. Odreivanje STADIJUMA BOLESTI se vri prema prilagoenoj Ann Arbor (AA) klasifikaciji za ovaj tip limfoma (Cotswolds klasifikacija), sa stadijumom III., koji je subklasifikovan kao III 1 i III 2 (zahvatanje limfnih lezda u gornjem i donjem delu trbuha). Definisani su RIZINI FAKTORI za rane stadijume I i II, i to su : B stadijumi, ubrzana sedimentacija preko 50 za I sat, voluminozna bolest (periferne l. lezde preko 10 cm i/ili l. lezde u sredogruu preko 1/3 poprenog promera na radiografiji grudnog koa), 3 ili vie lezdanih lokalizacija, vanlezdana bolest. Ukoliko je prisutan najmanje jedan faktor, rani stadijum se smatra ranim nepovoljim ili intermedijarnim tipom, u odsustvu rizinih faktora ranim povoljim tipom. Rizinim faktorima sa uznapredovale stadijume III i IV se smatraju : muki pol, dob preko 45.g., stadijum IV, nivo serumskog hemoglobina manji od 105 gr/l., nivo leukocita u krvi preko 15 x 10 (na 9.), nivo limfocita periferne krvi manji od 0,6 x 10 (na 9.) ili manje od 8% u Le formuli, nivo serumskog albumina ispod 40 gr/l. Vie od 2 prisutna rizina faktora se smatra loim prognostikim skorom. TERAPIJSKI PRISTUP zavisi od stadijuma bolesti i nivoa rizika ( u odnosu na broj prisutnih rizinih faktora). Rani povoljni stadijumi bolesti se lee sa 2 ciklusa standarnog protokola ABVD (Doksorubicin Bleomicin Vinblastin Dakarbazin), i u nastavku se primenjuje zrana terapija tehnikom zahvaanih polja (IF) sa dozom zraenja od 30 Gy (posleih godina postoji tendencija smanjenja doze zraenja na 26 Gy), sa petogodinjim preivljavanjem od 94%. Izuzetak je rani povoljni stadijum histolokog podtipa nodularne limfocitne predominacije (koji se smatra bioloki najbenignijom formom HL), koji se moe leiti samo zranjem pomenutom tehnikom a bez uvoenja hemioterapije Rani nepovoljni stadijum se lei sa 4 ciklusa standardnog protokola ABVD i u nastavku sa zranom terapijom zahvaenih polja sa istom dozom, sa stopom etvorogodinjeg preivljavanja od 91%. Standard leenja uznapredovanih stadijuma bolesti bez obzira na skor rizika je protokol ABVD (6 do 8 ciklusa), sa petogodinim preivljavanjem od 82%. Znatno agresivniji polihemioterapijski protokol nove generacije eskalirani BEACOPP (Bleomocin Etoposid Doksorubicin Ciklofosfamid Vinkristin Prokarbazin Pronison), daje veu stopu preivljavanja (sedmogodinje preivljavanje od 90%), ali uz rizik od poveane neposredne i naroito odloene toksinosti terapije ( enska i muka nepolodnost trajnog tipa, sekundarne maligne bolesti, sa stopom rizika oko 5% ). HRONINA LIMFATINA LEUKEMIJA Hronina limfatina leukemija (HLL) je klonalna maligna bolest porekla B limfocita, pri emu se termin klonalan koristi u smislu da bolest nastaje od izvorine nezrele elije porekla iz kostne sri ili zrele B elije koja je zavrila proces sazrevanja u limfnom voru. Odnos ova dva izvorina tipa je 1 : 1. UESTALOST ove bolesti je 20 na 100 000 stanovnika starijih od 60. godina, dva puta ea u mukaraca. ETIOLOKI faktor koji se naroito pominje u poslednje vreme su genetske nenormalnosti, posebno: delecija (deoba) hromozomskog kraka 13p14, trizomija (triplikacija) hromozoma 12, delecije hromozomskih krakova 17p13 i 11q22-23. Takoe znaajan podatak je ea familijarna uestalost ovog oboljenja. KLINIKA PREZENTACIJA oboljenja varira od potpuno kliniki neme forme (bez tegoba i znakova bolesti), koja se sluajno otkriva na osnovu rutinske pretrage krvne slike sa leukocitarnom formulom, do sluajeva sa sporim ili brzim uveanjem broja limfocita, sporim ili ubrzanim uveanjem perifernih limfnih lezda ili sa znacima uveane slezine i jetre (sa bolom ispod rebarnih lukova), sluajeva sa prisutnim B simptomima (poviena temperatura preko 38 C, nona preznojavanja, gubitak na teini vei od 10% za zadnjih 6 meseci, svrab po koi sa ili bez konih promena), ili sa tzv. autoimunim pojavama (anemija ili trombocitopenija izazvane

autoantitelima) ili smanjenjem ispod normalnog nivoa imunglobuluina u serumu, tegoba izazvanih poremeajem funkcije organa zbog uveanih limfnih lezda (pritisak na jednjak, dunik, krvne sudove, nerve, creva, eludac...) ili kozmetskih poremeaja ( npr. uoljiva asimetrija vrata zbog jednostranog uveanja limfnih lezda). DIJAGNOZA bolesti se postavlja imunofenotipskom analizom limfocita periferne krvi sa tipinom pozitivnou odreenih CD markera ( 5, 23, 19, 20, 79 alfa, 43) i negativnou drugih CD markera (10, cyclin D1). Bojenje na bcl 2 protein je najee pozitivno, ili biopsijom perifernog limfnog vora sa istovetnim imunofenotipom, kao i sa tipinom morfologijom elija (mali limfocit). Kliniki STADIJUMI BOLESTI se razvrstavaju po: RAI klasifikaciji ( stadijum 0 limfocitoza preko 5 x 10 na 9. stepen po litru, stadijum I stadijum 0 + uveani limfni vorovi, stadijum II stadijumi 0 i I + uveana slezina ili jetra, stadijum III stadijumi 0, i i II + nivo serumskog hemoglobina ispod 100 gr/l, stadijum IV - stadijumi 0, I, II ili III + nivo triombocita u cirkulaciji ispod 100 x 10 na 9. stepen po litru), ili BINET klasifikaciji ( stadijum A manje od 3 regiona zahvaenih uveim limfnim lezdama a bez anemije i trombocitopenije, stadijum B vie od 3 regiona zahvaenih uveanim limfnim lezdama bez anemije i trombocitopenije, stadijum C serumski hemoglobin ispod 100 gr/l ili trombociti periferne krvi ispod 100 x 10 na 9. stepen po litru). RIZINI FAKTORI sedele na klasine : RAI ili BINET stadijumi bolesti (oekivano preivljavanje od 10 do 12 godina kod pacijenata u RAI 0 ili BINET A stadijumu, oekivano preivljananje oko 7 godina kod pacijenata u RAI I i BINET B stadijumima i oekivano preivljavanje od 1,5 do 4 godine u pacijenata u RAI III i IV i BINET C stadijumima), kratko vreme udvostruavanja broja limfocita periferne krvi (ustanovljeno preko aktivnosti enzima timidin kinaze)i povieni nivoi laktine dehidrogenaze i beta 2 mikroglobulina (svi pomenuti su faktori loe prognoze). Druga grupa faktora rizika koji se smatraju inovativnim su : povieno ispoljavanje markera CD 38 i povieno ispoljavanje specifinog markera ZAP 70, citogenetske studije koje pokazuju vei procenat elija sa delecijom kratkog kraka hromozoma 17 (l7p -), nemutiran gen za teke lance imunoglobilina (IgVH) (svi pomenuti su faktori loe prognoze). TERAPIJSKI PRISTUP je odreen prisustvom ili odsustvom simptoma pobrojanih u klinikoj prezentaciji bolesti. U sluaju asimptomaskih formi i formi bez drugih znakova bolesti specifino leenje nije potrebno, ve periodine kontrole. U sluaju postojanja simptoma i znakova bolesti primenjuje se hemioterapijsko leenje, ree radioterapija tehnikom zahvaenih polja (kod pomenutih kompresivnih tegoba). Ranije najee koriena monohemioterapija sa tzv. alkilirajuim citostaticima (Hlorambucil i Ciklofosfamid) u novije vreme se ograniava na grupu pacijenata starijih od 70. godina i grupu pacijenata koji imaju ispoljene pridruene bolesti (npr. hronine kaordiomiopatije, dijabetes), dok se za mlae pacijente ili starije pacijente ali bez pridruenih bolesti u novije vreme koriste novi lekovi, kao to je Fludarabin, sa veom stopom kompletnih klinikih odgovora (potpunim povlaenjem simptoma i znakova bolesti) od oko15%, i duim vremenom do progresije bolesti (periodom od uvoenja u kliniki odgovor na terapiju pa do ponovne pojave simptoma i znakova bolesti), od oko 18 do 24 meseca. Najbolji rezultati se postiu kombinovanjem lekova, kao to je kombinacija Fludarabin Ciklofosfamid uz anti CD 20 monoklonsko antitelo (Rituksimab), tzv. FCR protokol leenja, sa visokim procentom klinikom odgovora (ukupni odgovor 95%, kompletan kliniki odgovor 72%). Novo monklonsko antitelo, anti CD 52 (Alemtuzumab) se koristi kao terapija druge ili tree linije ili kao konsolidacija (odravanje postignutog efekta terapije predhodnom primenom drugih lekova). MULTIPLI MIJELOM Multipli mijelom (MM) je hronino maligno oboljenje plazmocita (elija sa funkcijom tzv. humoralnog imunolokog odgovora produkcije specifinih antitela). UESTALOST ove bolesti je 4,4 na 100 000 stanovnika, ili 1% svih malignih bolesti. Najvei broj obolelih je iznad 60. godina starosti, bolest je l,4 puta ea u mukaraca. ETIOLOGIJA bolesti je nepoznata. Kao i u drugim hematolokim bolestima i u pacijenata sa multiplim mijelomom se registruju citogenetske nenormalnosti: delecija hromozoma 13, hiperploidija (povean broj hromozoma), hromozomske translokacije (premetanje fragmenata

hromozoma) 4;14 i 14;16, 17 p (deficit kratkog kraka hromozoma 17). U KLINIKOJ PREZENTACIJI bolesti tipini znakovi bolesti su : promene na kostima skeleta (razreenje kotane strukture sa ili bez preloma kostiju), povien nivo kalcijuma u serumu, bubrena slabost (sa poveanjem koncentracije kreatinina u krvi), malokrvnost (anemija), drugi simptomi bolesti ( bakterijske infekcije najmanje dve epizode godinje, poveana gustina krvi hiperviskoznost, prisustvo patoloke belanevine amiloida u tkivima ). DIJAGNOZA ove bolesti se postavlja punktiranjem iglom kostne sri i uzimanjem uzorka kostne sri irokom iglom (biopsijom), sa tipinim nalazom vie od 10% patolokih plazmocita (na najmanje 100 pregledanih elija preparata) i nalazom patoloke belanevine (najee imunoglobulinskog tipa G i A ili tzv. lakih lanaca kapa ili lambda) u uzorku seruma i urina. STADIJUMI BOLESTI se odreuju na osnovu elemanata pobrojanih u klinikoj prezentaciji bolesti (stanje kotanog sistema, nivo kalcijuma u serumu, koncentracija hemoglobina u serumu) i koncentracije patolokih belanvina u serumu i urinu. Postoje tri klinika stadijuma bolesti tzv. mala, srednja i velika tumorska masa (klasifikacija po Salmon Durie). RIZINI FAKTORI koji predviaju srednje preivljavanje pacijenata su : serumska koncentracija specifinog tumorskog markera beta 2 mikroglobulina vea ili manja od 3,5 mg/l i koncentracija serumskog albumina vea ili manja od 3,5 gr/l. Odnosi koncentracija ova dva faktora ine tzv. Internacionalni stadirajui indeks (ISS), koji ima tri stadijuma bolesti: Stadijum I - serumski beta 2 mikroglobulin manji od 3,5 mg/l i serumski albumin vei od 3,5 gr/l, Stadijum III serumski beta 2 mikroglobulin vei od 5,5 mg/l, Stadijum II niti stadijum I, ni stadijum III. Srednje preivljavanje pacijenata u stadijumu I je 62 meseca, u stadijumu II 44 meseca, u stadijumu III 29 meseci. Ukupno srednje preivljavanje svih pacijenata sa multiplim mijelomom je oko 36 meseci. Standardni TERAPIJSKI PRISTUP je primena monohemioterapije sa Melfalanom kao osnovnim lekom. Ovaj lek se primenjuje u kombinaciji sa kortrikosteroidima (Pronison), protokol MP, u osoba starijih od 65.g. sa odgovorom na terapiju 50 do 60%. U osoba mlaih od 65.g. primenjuju se kao standardni polihemioterapijski protokoli : VAD (Vinkristin Doksorubicin Deksametazon) sa stopom odgovora na terapiju 50 70% ili VMCP (Vinkristin Melfalan Ciklofosfamid Pronison) sa stopom terapijskog odgovora 50 65%. Proseno trajanje terapijskog odgovora je slino kod svih standardnih terapijskih protokola, i iznosi 12 do 18 meseci. Inovativni terapijski pristup kod pacijenata starijih od 65.g. je dodavanje leka Thalidomide, koji deluje tako to spreava razvoj tumorskih krvnih sudova, na standardni protokol MP (tzv. MPT protokol), sa poveanom stopom terapijskog odgovora (76%) i duim vremenom do progresije bolesti nakon postizanja terapijskog odgovora (ostvareno u 54% pacijenata posmatrano u periodu od 2 godine). Inovativni terapijski pristup u pacijenata mlaih od 65.g. je primena Thalidomide ili slinog leka Lenalidomide, u kombinaciji sa Deksametazonom u visokim ili niskim dozama (tzv. TAL DEX i LEN DEX protokoli), zatim kod postizanja terapijskog odgovora (najmanje parcijalni terapijski odgovor), se provodi viskodozna hemioterapija sa transplantacijom zajednike matine elije krvnih loza kostne sri (najee se koristi metoda sakupljanja matinih elija krvnih loza iz periferne krvi samog pacijenta posebnom metodom i u posebnim uslovima). Ovakav terapijski pristup dovodi do poveanog petogodinjeg preivljavanja kod 52% pacijenata.