MACRÓLIDOS

Introducción
Los macrólidos son antibióticos naturales, semisintéticos y sintéticos que ocupan un
lugar destacado en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias intracelulares.
Integran este grupo: eritromicina, claritromicina, azitromicina, espiramicina y
roxitromicina.

Origen y estructura química

En 1952, a partir de Streptomyces erythreus se obtuvo eritromicina, que es el
antibiótico tipo del grupo. A partir de otras especies de Streptomyces se obtuvieron
otros macrólidos.
Los nuevos macrólidos: roxitromicina, claritromicina y azitromicina son derivados
semisintéticos de la eritromicina, con modificaciones estructurales que mejoran la
penetración tisular y amplían el espectro de actividad.
La estructura química de todos los macrólidos se compone de un anillo lactónico
macrocíclico unido por un enlace glucosídico a diversos desoxiazúcares aminados.
Se clasifican según el número de átomos de carbono presentes en el anillo lactónico.
Eritromicina y claritromicina poseen 14 carbonos en el anillo lactona, mientras que
azitromicina es una mólecula de 15 carbonos, también conocida como aziálido.

Mecanismo de acción
Actúan inhibiendo la síntesis proteica de los microorganismos sensibles, al unirse
reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. No se unen a ribosomas
de células de mamíferos. Interfieren con la unión de otros antibióticos como
cloranfenicol y clindamicina.
Al igual que otros antibióticos que inhiben la síntesis proteica son generalmente
bacteriostáticos. Sin embargo pueden ser bactericidas dependiendo del
microorganismo, de las concentraciones del antibiótico y del tiempo de exposición.
Se concentran dentro de macrófagos y polimorfonucleares, lo que resulta favorable
para el tratamiento de infecciones producidas por patógenos intracelulares.
Todos los fármacos de esta familia producen un efecto post-antibiótico prolongado.
No se recomiendan para infecciones bacteriémicas por sus escasos niveles en sangre.

Mecanismo de resistencia

Diversos mecanismos de resistencia han sido descritos:

1. Impermeabilidad de la pared celular: se observa por ejemplo en enterobacterias

y Pseudomonas spp. Azitromicina penetra mejor la membrana externa de la
pared de bacterias gram negativas.
2. Eflujo o bombeo activo de la droga al exterior, puede ser de origen plasmídico.
3. Inactivación de la droga., mediante enzimas bacterianas que hidrolizan el anillo
lactónico. Descrita en bacilos gramnegativos,
4. Alteración en el sitio de unión del antibiótico: El cambio de un solo aminoácido a
nivel de la proteína blanco del ribosoma determina una disminución de la
afinidad para eritromicina y a menudo también para otros macrólidos y
lincosaminas Este tipo de resistencia se debe a una mutación y ha sido
demostrado en S. pyogenes, S.aureus y Campylobacter spp. La resistencia
denominada MLS se debe a alteraciones en el RNA y afecta tanto a macrólidos,
lincosamidas y streptograminas. Puede ser constitutiva (toda la población la
 expresa) o inducible, se expresa al exponer a las bacterias a concentraciones
subinhibitorias de la droga.

ERITROMICINA

Farmacocinética
Se absorbe bien por vía digestiva, lo que mejora con el ayuno. Difunde fácilmente
hacia la mayoría de los tejidos. La concentración en líquido ascítico y pleural es de 50%
de la alcanzada en plasma. Sin embargo las concentraciones en líquido sinovial y LCR
son escasas en ausencia de inflamación. Atraviesa la barrera placentaria y está
presente en la leche materna donde alcanza concentraciones que son
aproximadamente 50% de la plasmática.
Se excreta en forma activa por la bilis donde alcanza concentraciones mayores a las
plasmáticas. Aunque sufre reabsorción intestinal se elimina mayoritariamente por las
heces. Entre 2 %- 5% de una dosis oral y entre 15% - 20% de una dosis i.v. se
elimina en forma activa por orina, principalmente por filtración glomerular.
La vida media es de 1,4 horas y los niveles en plasma se mantienen hasta 6 horas.
En caso de insuficiencia renal no es necesario ajustar su posología. No se elimina
significativamente por hemodiálisis ni diálisis peritoneal, por lo cual no es necesario
administrar una dosis adicional.

Espectro de actividad
la Posee actividad elevada frente a Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae. A pesar
de aparición de resistencia de estos gérmenes en los últimos años, es un antibiótico de
alternativa en pacientes alérgicos a penicilina.
Su actividad frente a otros gram positivos es variable. S. aureus meticilino-resistente
usualmente es resistente a eritromicina y muchas cepas de S.aureus meticilino
sensible, por lo que en general no son de primera línea para tratar infecciones
estafilocóccicas severas. Son resistentes un alto porcentaje de S. epidermidis,
Enterococcus spp. y alrededor de 20% de Clostridium spp. y cocos anaerobios. Tienen
actividad frente a algunos bacilos gram negativos: M. catarrhalis, Neisseria spp.,
Bordetella pertussis, Haemophilus ducrey y Campylobacter jejuni. También es activa
frente a Treponema pallidum y Gardnerella vaginalis, aunque no es apropiada para
tratar las vaginosis bacterianas porque se inactivaría en el medio ácido de la vagina.
H. influenzae tienen un alto nivel de resistencia.
Tiene buena actividad frente a gérmenes de crecimiento intracelular o poco sensibles a
otros antibióticos: Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp.,
Ureaplasma urealyticum y algunas ricketsias.

Usos clínicos y dosis recomendadas

-Infecciones respiratorias: Eritromicina es la droga de elección para tratar infecciones

causadas por bacterias intracelulares como: neumonias por M. pneumoniae, Legionella
pneumophila, , Chlamydia spp.; conjuntivitis por Chlamydia trachomatis, Bartonella
henselae (agente de angiomatosis bacilar).
Tos convulsa: Eritromicina es útil al inicio de la infeccion por Bordetella pertussis y para
la profilaxis de niños expuestos no vacunados.

-Otitis media y faringitis: Es útil en infecciones estreptocócicas y causadas por

Arcanobacterium haemoliticum en pacientes alérgicos a la penicilina. Puede utilizarse
para tratamiento de otitis media aunque habitualmente se prefieren otros macrólidos.
- Infecciones de piel y partes blandas: causadas por S. pyogenes, cepas de S. aureus
sensibles y C. tetani en pacientes alérgicos a penicilina

- Infecciones gastrointestinales: Se usa en el tratamiento de la gastroenteritis por C.

jejuni, aunque no parece alterar el curso clínico de la enfermedad si el tratamiento se
inicia 4 días después del inicio de los síntomas.

- Infecciones genitales: Por ejemplo infección por N. gonorrhoeae, Ureaplasma

urealyticum o Chlamydia trachomatis. En todos los casos azitromicina presenta
actividad comparable o mejor.
Es una alternativa de tratamiento en las embarazadas con enfermedad inflamatoria
pélvica. Esta droga atraviesa la placenta y puede encontrarse en la leche materna,
aunque no se han descrito efectos teratogénicos
No se aconseja para el tratamiento de la sífilis, especialmente en embarazadas porque
se han observado fracasos terapéuticos.

La dosis oral recomendada es de 250mg a 1 g c/6 horas. La dosis i.v. es de 500 mg a 1

g. c/6 horas, pero su uso por esta vía está limitado por la frecuencia con que causa
flebitis.

Efectos adversos
La eritromicina, al igual que los otros macrólidos, es relativamente atóxica. Algunos
efectos adversos se relacionan con determinada presentación de la droga por ejemplo
estearato o etilsuccinato. Las reacciones adversas más frecuentes de la eritromicina
son los trastornos digestivos. Cuando se emplea por v.o. a altas dosis o por infusión
i.v. rápida puede producir náuseas, vómitos, anorexia, meteorismo, dolor epigástrico y
diarreas. En personas jóvenes cuando se les administra una dosis elevada de
eritromicina i.v., el dolor epigástrico puede ser muy intenso y simular una pancreatitis
aguda. Con el tratamiento i.v. también se ha descrito sordera, que es más frecuente en
ancianos o pacientes con insuficiencia renal y reversible al suspender la medicación.
Con la administración i.v. se ha reportado taquicardia ventricular y alargamiento del
intervalo QT. Su administración i.v., incluso diluida, puede causar tromboflebitis.
El efecto secundario más notable por su gravedad es la hepatitis colestática. La
enfermedad comienza 10 a 20 días después de iniciado el tratamiento y se caracteriza
por: náuseas, vómitos, calambres abdominales, ictericia, fiebre, leucocitosis y aumento
del nivel de las transaminasas. Revierte con la suspensión del tratamiento aunque se
han descrito casos fatales.

Interacciones medicamentosas
La eritromicina inhibe el metabolismo de diversos medicamentos, al interactuar en el
citocromo P450 donde son metabolizadas estas drogas. De esta manera la eritromicina
puede aumentar los niveles sanguíneos de teofilina, warfarina, astemizol, terfenadina,
bromocriptina, carbamazepina y ciclosporina. Antagoniza los efectos del cloranfenicol y
la clindamicina.

CLARITROMICINA

Farmacocinética
La claritromicina es más estable en medio ácido que eritromicina, siendo el macrólido
de mejor absorción digestiva, lo que aumenta la biodisponibilidad oral, que es de 50%.
Cuando se administra con alimentos su absorción aumenta un 25%. Se distribuye bien
en tejidos y fluidos corporales. Alcanza concentraciones tisulares 2 a 20 veces mayores
que las séricas. Penetra y se concentra en los macrófagos alveolares y
polimorfonucleares. Altas concentraciones de claritromicina y azitromicina persisten en
el tejido pulmonar por más de 24 horas luego de la última dosis. Se metaboliza en el
hígado por el sistema del citocromo P450 dando lugar a un metabolito activo: 14
hidroxiclaritromicina.. Treinta a 40% de la dosis oral se excreta por la orina en
situación incambiada o como metabolito activo. El resto se elimina por la bilis. Su vida
media es de 4 a 5 horas.
En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (clearance de creatinina < 30
ml/min.) la dosis debería disminuirse. No es necesario cambiar la dosis en casos de
insuficiencia hepática moderada si la función renal es normal. En casos de disfunción
hepática severa no se debe usar, por la inadecuada producción del metabolito activo
por parte del hígado.

Espectro de actividad
Es 2 a 4 veces más activa que la eritromicina frente a especies de Staphylococcus
meticilino sensible y Streptococcus spp. S. pneumoniae con sensibilidad disminuida o
resistente a penicilina puede ser resistente a claritromicina y otros macrólidos.
Claritromicina es inactiva frente a S. aureus meticilino-resistente. Streptococcus spp. y
Staphylococcus spp. resistentes a eritromicina, también lo son a claritromicina y
azitromicina.
La mayor parte de bacterias gram negativas (enterobacterias y Pseudomonas) son
resistentes a claritromicina. Es más activa que eritromicina frente a H. influenzae
aunque están en aumento las cepas resistentes. También es activa frente a M.
catarrhalis.
Su mayor actividad la muestra contra Legionella pneumophila, Mycoplama pneumoniae
y Chlamydia pneumoniae.
Es más activo que otros macrólidos frente a micobacterias distintas de M. tuberculosis
Tiene gran actividad frente a Helicobacter pylori , aunque debe usarse con otros
fármacos porque la erradicación es incompleta.

También posee actividad frente a Toxoplasma gondii (en combinación con

pirimetamina) y Borrelia burgdorferi.
In vitro claritromicina es activa frente a agentes que causan enfermedades de
transmisión sexual: C. trachomatis, N. gonorrhoeae y Ureaplasma urealyticum.
Claritromicina tiene actividad in vitro frente a M. leprae, con efecto bactericida en
modelos animales.

Uso clínico y dosis recomendadas

- Es útil para tratar infecciones respiratorias: faringitis, otitis media, sinusitis,

exacerbación de bronquitis crónica, bronquitis aguda si la sospecha etiológica es
Mycoplasma o una bacteria sensible; neumonía aguda comunitaria leve o cuando se
piensa que el agente causal es un germen atípico. En neumonías graves se usa
asociada a otros antibióticos.

- Puede emplearse en infecciones cutáneas leves o moderadas por S. pyogenes o S.

aureus, en pacientes alérgicos a otras drogas o en los que se ha documentados la
sensibilidad.

- En úlcera péptica relacionada a H. pylori, se recomienda claritromicina asociada a

omeprazol (o bismuto) más amoxicilina (o tetraciclina + metronidazol), por 14 días.
- Infecciones por Mycobacterias: Claritromicina representa un importante avance en el
tratamiento de estas infecciones.
Para el tratamiento de la micobacteriosis por M. avium-intracellulare, la claritromicina
mostró ser eficaz cuando se asoció a una o más de las siguientes drogas: etambutol,
clofacimina, ciprofloxacina, amikacina, rifabutina. También ha sido eficaz para tratar
otras micobacteriosis.
También es empleada en infecciones causadas por M. chelonae, M. marinum, M. leprae
y M. tuberculosis multirresistente.

- Profilaxias de infeccion por complejo Mycobacterium avium en pacientes con SIDA

- Asociada a pirimetamina es un plan de alternativa para el tratamiento de la

toxoplasmosis.

- También se la utiliza para tratar de angiomatosis bacilar, enfermedad de Lyme, y

cryptosporidiosis.

Se administra a la dosis de 250 a 500 mg 2 veces al día, por 7 a 21 días.

Efectos adversos
La claritromicina causa ocasionalmente náuseas, diarreas, dolor abdominal y cefalea,
aunque es mejor tolerada que la eritromicina. Los infectados por VIH pueden presentar
signos de mayor toxicidad, en particular dolor abdominal, vómitos, erupción, aumento
del nivel de transaminasas y leucopenia.

A diferencia de eritromicina y azitromicina no debe indicarse a pacientes embarazadas

Interacciones
Puede interferir en la absorción de zidovudina. Al inhibir el sistema del citocromo P450,
puede aumentar los niveles de teofilina, carbamazepina y de otros fármacos que
interactúan con eritromicina.

AZITROMICINA

Farmacocinética
Es más estable que eritromicina en el medio ácido gástrico. Cuando se administra con
alimentos disminuye su biodisponibilidad. Por eso se aconseja tomarla 1 hora antes o 2
horas después de los alimentos.
Al igual que claritromicina es lipofílica y tiene excelente distribución. La azitromicina
tiene una penetración tisular lenta, con una vida media larga (más de 60 horas).
Alcanza concentraciones tisulares altas y eficaces incluso cuando el nivel sérico es
menor a la CIM de microorganismos susceptibles. También se concentra en macrófagos
y polimorfonucleares. Como su actividad persiste puede administrarse en ciclos
terapéuticos breves de 3 a 5 días.
El fármaco se elimina principalmente por el intestino en forma incambiada. La
eliminación urinaria de la droga incambiada es menor. Azitromicina difiere de la
claritromicina en que no interactúa con el sistema del citocromo P450.
No es necesario hacer adaptaciones de las dosis en caso de disfunción renal o
hepática.
Espectro de actividad
Es el macrólido más activo frente a H. influenzae. Es más activo que la eritromicina
frente a especies de Mycoplasma, Chlamydia, Moraxella, Legionella, Neisseria y
Bordetella. Es menos activo que eritromicina frente a gérmenes gram positivos como
especies de Streptococcus y Staphylococcus. S. aureus meticilino-resistente y S.
epidermidis tienden a ser resistentes a azitromicina. Aunque S. pneumoniae suele ser
sensible a los macrólidos, las cepas de sensibilidad disminuida o resistentes a penicilina
es probable que sean resistentes a los macrólidos. La sensibilidad de S. viridans es
variable. Enterococcus spp. es resistente a los macrólidos.
También es eficaz contra M. catarrhalis y algunos patógenos entéricos: E. coli,
Salmonella spp., Yersinia enterocolitica y Shigella spp.; a diferencia de eritomicina y
claritromicina que no son activas frente a estos últimos. Es más activo que eritromicina
y claritromicina frente a Campylobacter jejuni, y menos que claritromicina frente a H.
pylori.
In vitro tiene actividad contra M. hominis, Cryptosporidium y Pneumocystis carinii.

Uso clínico y dosis recomendadas

El uso de azitromicina está indicado en:
- Infecciones respiratorias: sinusitis, otitis, exacerbaciones agudas de bronquitis
crónica, bronquitis agudas, neumonías agudas comunitarias leves o moderadas. Es una
alternativa para alérgicos a la penicilina que padecen infecciones causadas por S.
pyogenes o S. agalactiae. Es especialmente eficaz para tratar neumonías por:
Mycoplasma, C. pneumoniae, C. psitacci y Legionella.

- Es útil para tratar enfermedades de transmisión sexual: causadas por Chlamydia

trachomatis, H. ducrey y U. urealitycum. Es uno de los antibióticos recomendados para
tratar infecciones gonocócicas no complicadas (cervicitis, uretritis, rectitis y faringitis).
Otros lo excluyen de las guías terapéuticas por la mala tolerancia y mayor costo .

- Es eficaz para tratar infecciones gastrointestinales por Campylobacter spp.

- La azitromicina puede usarse para tratar infecciones de piel y partes blandas.

- Es un fármaco prometedor en infecciones menos frecuentes como angiomatosis

bacilar, toxoplasmosis (en combinación con pirimetamina), Cryptosporidium spp.y M.
avium.

La dosis recomendada es de 500 mg el primer día seguido de 250 mg por 4 días más.
También pueden administrarse 500 mg/d por 3 días. La uretritis no gonocócica puede
tratarse con 1 g. en dosis única.

Efectos adversos
La azitromicina puede causar intolerancia gastrointestinal similar a la claritromicina.
Ocasionalmente produce cefalea y mareos. También se han observado erupciones,
ictericia colestática y anomalías en las pruebas de función hepática.

Interacciones
Estudios clínicos en humanos no han mostrado interacción con las drogas que
interactúan con los macrólidos mencionados anteriormente.

ROXITROMICINA
Es estable en medio ácido y se absorbe bien por vía digestiva. Tiene una
biodisponibilidad de 70% y una vida media de 12 horas, lo que permite administrarla 1
o 2 veces diarias.
Es menos activa in vitro que la eritromicina frente a la mayoría de los
microorganismos, con excepción de Legionella, ante la que presenta el doble de
actividad.
Es una alternativa para tratar empíricamente las neumonías adquiridas en la
comunidad, ocasionadas por patógenos típicos y atípicos.
La dosis habitual es de 150 mg administrados 2 veces en el día o 300 mg/día.

ESPIRAMICINA

Se absorbe bien y la presencia de alimentos no modifica su biodisponibilidad. Tiene

una vida media de 5,5 horas.
Posee mayor actividad que otros macrólidos frente a T. gondii.
Se usa para la profilaxis de la transmisión vertical de la toxoplasmosis cuando la madre
adquiere la infección aguda en el curso del embarazo. No cura al feto infectado pero
reduce el riesgo de transmisión a 50%.
Es un antibiótico de alternativa de otros macrólidos en infecciones comunitarias del
tracto respiratorias inferior.
La dosis es de 3 MUI (1 g.) por v.o., en 3 dosis/día.

Macrólidos disponibles en nuestro medio

Eritromicina: estearato de eritromicina en tabletas de 250 mg, etilsuccinato de
eritromicina en comprimidos de 500 mg y granulado.
Claritromicina: comprimidos de 250 y 500 mg, ampollas de 500 mg y granulado.
Azitromicina: suspensión y comprimidos de 250 y 500 mg.
Espiramicina: comprimidos de 3 millones de UI
Roxitromicina: comprimidos de 100, 150 y 300 mg.

Bibliografía
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