Cermica de beta fosfato triclcico en fase pura (Cerasorb), para la regeneracin sea de la ciruga moral y la reconstruccin de los maxilares.

Estudio clnico prospectivo soportado por la literatura actual H.-H. Horch, R. Sader, A. Kolk El fosfato triclcico se comercializa actualmente por sus caractersticas de alta biocompatibilidad, reabsorcin y osteoconductividad. La cermica de beta fosfato triclcico ( TCP) (Cerasorb), esta disponible desde el ao de 1997 en el mercado. Esta cermica es completamente sinttica, no reacciona con los tejidos aledaos y cumple con los requisitos de rpida reabsorcin y buena osteoconduccin. El inters clnico del presente estudio prospectivo radica en las indicaciones como material de relleno seo para la reconstruccin de los rebordes alveolares y como un medio para la reconstruccin de los rebordes alveolares causados por el paladar hendido. En esta rea de la ciruga plstica solo se haba usado hueso esponjosos autlogo del paciente y en este estudio se propone el uso de esta cermica sinttica. Bajo un estricto protocolo de investigacin, se ha colocado el TCP como sustituto seo en 152 pacientes desde 1997. Las principales indicaciones en las cuales se aplico este sustituto seo fueron en el relleno de quistes mandibulares grandes (n = 52); reconstrucciones secundarias y terciares del reborde alveolar (n = 38); reconstruccin en ciruga periodontal (n = 24) y en el aumento del piso del seno maxilar (n = 16). S el defecto tena un dimetro radiogrfico mayor a 2 cm2, se combinaba el TCP con hueso esponjosos autlogo, obtenido a partir de la regin retromolar, la tuberosidad del maxilar o del mentn. Estos sitios donantes se usaron con el fin de evitar una segunda intervencin en el rea de a cresta iliaca. Se realizaron evaluaciones radiogrficas, clnicas, ultrasonogrficas y en los casos en que se requiri una segunda intervencin se realizaron estudios histolgicos. Las evaluaciones se hicieron a los 4, 12 y 52 semanas posteriores a la ciruga. El ndice de complicaciones observado fue de 5,9%. El reemplazo completo del TCP por hueso del sitio de aplicacin fue aproximadamente hacia el mes 12. esto se comprob mediante radiografas. Dado las posibilidades tan amplias de su uso y el ndice tan bajo de complicaciones, se puede tener el TCP de tipo sinttico como una excelente alternativa para defectos seos grandes. Se puede considerar el TCP como un suplemento de los injertos de hueso esponjoso autlogo. Palabras Claves: Regeneracin sea, sustitutos seos, reconstruccin del reborde alveolar 1. Introduccin La necesidad de hueso y sustituto seo presenta un incremento progresivo, tanto que en los Estados Unidos de Amrica anualmente se estn haciendo un promedio de 250000 injertos seos (19). Dentro de los materiales de regeneracin sea sigue siendo el hueso esponjoso autlogo el ms importante y de mayor valor biolgico. La aplicacin clnica de este tipo de injerto sigue

siendo limitado por la necesidad de una segunda intervencin y por la limitacin en la cantidad del hueso disponible(22). La otra limitante es las complicaciones causadas por la segunda intervencin (9,29,36). Como un medio alternativo de sustituto seo se encuentran disponibles hueso de banco, criprecipitado y algeno, protenas bovinas complejas (25), cementos (52) o cermicas (27,40). La desventaja del banco de huesos es el riesgo potencial de infeccin (17). Las cermicas aloplsticas como son materiales inorgnicos no tienen ninguna actividad biolgica propia (28). El desarrollo de materiales aloplsticos para regeneracin sea sintticos o combinados biolgico sintticos han ganado ms espacio en los ltimos aos. Este tipo de materiales pueden integrarse completamente o reabsorberse completamente y formar hueso lamelar en el sitio. Las cermicas inorgnicas relacionadas con el fosfato de calcio ( fosfato triclcico, fosfato triclcico e hidroxiapatita) se contraponen con los materiales de regeneracin sea de origen biolgico (Bio-Oss, Frios, Algipore, Interpore 200) en que los materiales sintticos tienen claramente definido sus propiedades fsicas y cristalogrficas como tambin las propiedades qumicas (composicin qumica y pureza). Esto permite predecir mejor las reacciones biolgicas. Adems de todo no son txicos con el medio, inmunolgicamente inerte , no es cancerognico ni teratognico. Por medio de su estructura porosa se cumple con las propiedades de osteoconduccin. Una gran desventaja de las hidroxiapatitas es su bajo indice de biodegradacin. Actualmente existe gran inters en las cermicas reabsorbibles, que tengan fase pura fosfato triclcico o fosfato triclcico, como materiales de regeneracin sea. Las dos modificaciones de los fosfatos triclcicos (TCP) se diferencian por su modificacin en lo relacionado con la temperatura. La modificacin de fosfato triclcico se hace a alta temperatura (-Ca3(PO4)2) a un nivel de 1125C y luego existe la otra modificacin que es el fosfato triclcico ( -Ca3(PO4)2) que se obtiene a baja temperatura, por debajo de 1125 C y es muy estable hasta llegar a una temperatura normal (12). Los - TCP se comportan en el medio biolgico en una forma inestable desde el punto de vista termodinmico, mientras que en este aspecto los TCP son estables. 2. Materiales y Mtodos Durante el tiempo de enero de 1997 hasta Septiembre de 2001 se trataron 152 pacientes con 156 defectos seos en un estudio prospectivo. Se trataron los defectos seos de nuestros pacientes o pacientes remitidos con defectos seos en la regin de los maxilares. Se utilizo en todos los pacientes cermicas de fase pura en forma de grnulo (grnulo esfrico, 1000 a 2000 m, micro poroso a modo de Cerasorb). Este material se coloco dentro del defecto seo mezclado con sangre del defecto en forma suave y sin presin (Fig.1). Las indicaciones para las cuales se utilizo el material fue para el relleno de defectos seos posteriores a eliminacin de quistes, en la reconstruccin sea dent alveolar, en la elevacin del piso del seno maxilar, en los desprendimientos del maxilar y en la regeneracin de defectos seos periodontales. Las dems aplicaciones para los cuales se uso fueron para el relleno de defectos seos posteriores a la extirpacin de lesiones tumorales de tipo benigno, lesiones seas posteriores a lesiones apicales y en casos de geniplasta. El tipo de granulometra utilizado se escogi d acuerdo con el tamao total del defecto. S radiograficamente el defecto superaba los 2 cm2, se le adicionaba esponjosa

autloga del paciente. Este hueso se tomaba de la zona retromolar, la tuberosidad o el mentn. La proporcin de mezcla fue de un 30% a 50% de hueso autlogo y de un 50% a 70 % de material de regeneracin sea. Los sitios de donde se tomo el hueso autlogo se rellenaron en su totalidad con TCP, para evitar con ello la morbilidad adicional del sitio. En aquellos casos en los cuales haba una historia previa de una intervencin en el sitio se utilizo una terapia profilctica con antibiticos de amplio espectro desde 5 das antes de la ciruga. Los controles postoperatorios clnicos, radiolgicos y sonogrficos se realizaron por un periodo de 5,25 aos (febrero de 1997 hasta septiembre de 2002). En casos de que se requiriese una segunda intervencin en el sitio (eliminar restos metlicos, colocacin de implantes en el seno maxilar) se tomaron muestras del lugar para que posteriormente fueran procesadas y evaluadas histomorfometricamente. Se pudo realizar en 16 casos. En ellos se valoro el grado de degradacin del -TCP, y la cantidad y calidad del nuevo hueso formado. Para valorar la densidad del hueso en la regin del implante se utilizaron imgenes radiogrficas planas como la ortopantomografa. Todas las imgenes se escanearon y luego se valoraron con un programa obtenido de GE (General Electric). En cada una de las imgenes radiogrficas se marco una regin de inters (ROI). De ese sitio seleccionado se obtiene un rango de claridad y luego se compara con el lado contralateral para dar un valor final. Los quistes tratados en el maxilar inferior estuvieron limitados todos por tres paredes seas. Histomorfolgicamente se pudieron definir que los quistes retirados eran 22 quistes radiculares, 24 quistes foliculares, 5 queratoquistes y 1 un quiste residual (Fig. 2). FIGURA 1 Distribucin de las diferentes indicaciones para el uso de -TCP. Frecuencia de la utilizacin en las 156 intervenciones en 156 pacientes (n= 156)

FIGURA 2 Distribucin de los diferentes tipos de quistes dentro del grupo de pacientes. Frecuencia histolgica de los quistes evaluados (n= 52)

FIGURA 3 Nmero de las cirugas de la separacin del maxilar dentro del grupo total de pacientes (n= 38).

Dentro de las 38 cirugas de separacin del maxilar en 34 pacientes, 31 de ellas se debieron a desarreglos oclusales en el recambio dental en pacientes de 8 a 12 aos. 7 de las cirugas se hicieron en pacientes con denticin permanente a los 13 aos (Fig. 3). En 4 pacientes con labio y paladar figurado bilateral se hicieron dos reentradas en el reborde alveolar. Los defectos seos en estos pacientes estuvieron limitados por 2 paredes de hueso sano remanentes. En todos estos casos de labio y paladar figurado se utilizo el TCP mezclado con hueso autlogo obtenido a partir de mentn. 3. Resultados En todos los 156 casos pudo ser colocado en forma segura y sencilla el granulado cermico de beta fosfato triclcico (-TCP), en cada uno de los defectos seos tratados. En 14 pacientes (9,2%) se vio una reaccin adversa en la cicatrizacin de la herida a nivel superficial. De ellos 9 pacientes (5,9%) presentaron perdida parcial del material de relleno. Se logro una cicatrizacin por segunda intencin, mediante una limpieza cuidadosa de la cicatriz y de la utilizacin de enjuagues bucales. Adems de ello se utilizo tiras de gasa y/o tampones para ayudar a cerrar el defecto. En 3 pacientes (2%) con queratoquistes muy amplios en la mandbula, se produjo una perdida total del material de relleno debido a la presencia de una infeccin. En estos casos se requiri realizar una segunda intervencin para realizar el relleno del defecto y se realizo con hueso antlogo del paciente proveniente de la cresta iliaca. En estos tres pacientes se hizo la fijacin de la bolsa del queratoquiste antes de realizar la extirpacin del mismo con una solucin de CARNOY LSUNG. En los 135 pacientes restantes se observo la reabsorcin casi total en imgenes radiogrficas y en biopsias hacia los 12 meses. Esta reabsorcin se ve que

ocurri en forma paralela con la nueva formacin del hueso (Fig.4). La reabsorcin completa y la nueva formacin de hueso en el sitio resultan en una sustitucin. Anatmica y topogrficamente el -TCP, produjo un Restitutio ad integrum en el sitio del defecto. Histomorfolgicamente se pudo determinar que no se pudo identificar ninguna reaccin a cuerpo extrao que impidiera la funcin biolgica (Fig.5). Tanto clnica como sonogrficamente se observo que no haba presencia de grnulos del -TCP en el sistema regional linftico. En los sitios usados como reas donantes se observo hiperestesia temporal (mximo por 3 meses) del mentn. El crecimiento de los maxilares y la posicin de los dientes permanentes, contino sin ninguna alteracin en los pacientes que usaron aparatos de expansin maxilar. La oclusin en estos pacientes se observo que se desarrollo en normo posicin. Se han documentado 3 casos que sirven como ejemplo (Fig.6). Figuras 6 Caso clnico # 1

Paciente con un quiste radicular extenso a nivel del 43 hasta el 47. Imagen del quiste luego de haber sido eliminado quirrgicamente (a). Imagen a la semana de la colocacin de la cermica de -TCP (b); imagen a los 4 meses (c) e imagen a los 12 meses de la intervencin (d). Caso clnico # 2

Fractura del maxilar inferior, debida a un quiste folicular expansivo relleno con -TCP (a); Imagen a la semana de la colocacin de la cermica de -TCP (b); imagen a los 4 meses (c) e imagen a los 12 meses de la intervencin (d). Caso clnico # 3

Separacin del maxilar superior durante la fase de recambio dental. Imagen antes de la ciruga (a); relleno de la separacin del maxilar superior con -TCP y hueso autlogo obtenido del mentn (b) y finalmente el resultado a los 12 meses de la intervencin. 4. Discusin La estructura mineral del hueso se semeja biolgicamente a las cermicas de fosfato triclcico y a los slices ricas en calcio (biovidrios), los cuales producen reacciones especificas dentro del organismo, han sido utilizados como material de relleno seo desde hace muchos aos (8,16,21,32,39). En estos materiales inorgnicos son osteoconductivos. Estos materiales producen una unin qumica entre el hueso y el implante conocida como osteognesis de unin. Las hidroxiapatitas y los biovidrios se degradan parcialmente, y se reducen mediante lentamente mediante un proceso de fagocitosis celular. Los fosfatos triclcicos son solubles espontneamente en el cuerpo, por lo cual se han ofrecido como materiales osteoconductores para la formacin de hueso como soporte de la regeneracin sea. Se ha descrito una diferencia en el tiempo de degradacin entre las diferentes modificaciones de las cermicas de fosfato triclcico, tanto de la como la (10, 21,35). Se comprob la cintica de reabsorcin de la nueva cermica sinttica, de fase pura, de modificacin TCP (Cerasorb) tanto clnicamente como experimentalmente. De esta modificacin se sabe que tiene unas propiedades fsicas, qumicas y estequiomtricas bien definidas (31). En este estudio clnico prospectivo se valoro el material de relleno seo sinttico, de fase pura (Cerasorb), con micro porosidad y macro porosidad y alto grado de cristalizacin. Este material se presenta para mltiples indicaciones y no se observa que presente ninguna reaccin de rechazo inmunolgico o de cuerpo extrao. La complicacin post-operatoria fue de 5,9% dentro de la poblacin estudiada. La perdida de los grnulos de material de sustitucin sea superficiales fue tolerable para los pacientes en relacin con la

cicatrizacin posterior de la herida. La perdida total del granulado del -TCP solo ocurri en 2% de los casos estudiados. Estos casos parecen estar relacionados con la solucin utilizada para la eliminacin del quiste, el cual pudo haber variado el pH de la regin. En los casos de defectos seos que se puedan percibir radiograficamente mayores de 2 cm2 se cree que no es una indicacin absoluta para realizar rellenos seos. En estos casos se espera que la restitucin integra del lecho operativo es algo que se puede esperar luego de hacer la ciruga y de refrescar la lesin. Dado el xito que se observo en el relleno de los desprendimientos del maxilar superior se puede pensar que en el futuro no ser necesario mezclar el material de sustitucin sea -TCP con hueso autlogo de cresta ilaca o de mentn. Con esto se evitara la afeccin que puede resultar en el sitio donante. La perdida de densidad radiolgica del granulado de -TCP va paralelo con la observacin de la nueva formacin de hueso en el defecto. La densidad de la mezcla del -TCP con hueso autlogo que es un componente osteoinductivo tambin fue estudiado (Fig.4). Dado que en la combinacin con hueso autlogo se injertan clulas madre, factores de crecimiento y diferentes potenciales de protenas, muestran una inclinacin hacia la izquierda en la curva de disminucin de densidad de la cermica de -TCP. Se ve que el tiempo de reabsorcin se disminuye. Hacia el ao, se pudo observar radiograficamente que la densidad del -TCP combinado con hueso antlogo haba disminuido en un 85% y que el -TCP solo haba disminuido en un 65%. Esto se comparo con los hallazgos en las cermicas multifase en donde la densidad solo disminuyo en un 30% en el mismo lapso de tiempo (21). El cambio en este tipo de materiales ocurri mediante hidrlisis celular. Las valoraciones histolgicas realizadas al ao de haber aplicado el -TCP pudieron comprobar que el defecto seo se haba sido sustituido con hueso nuevo en su mayor parte. Fig. 4 Tendencia radiolgica de la disminucin de la densidad del granulado de TCP (TCP (1985) versus -TCP sin mezcla de esponjosos y versus -TCP mezclado con esponjosa) en el transcurso del tiempo.

Fig.5 Resultados histolgicos a los 3 y 12 meses luego de la implantacin del -TCP. En la imagen a) tincin Hematoxilina eosina bajo microscopio de luz. Formacin nueva de hueso a nivel del sitio de la reabsorcin del -TCP. En la imagen b) Hematoxilina eosina bajo microscopio de luz polarizada. Formacin de hueso lamelar junto con el -TCP.

En la imagen a) tincin Hematoxilina eosina bajo microscopio de luz. Formacin completa de hueso a nivel del sitio de la reabsorcin del -TCP. En la imagen b) Hematoxilina eosina bajo microscopio de luz polarizada. Regeneracin completa de hueso lamelar junto con el -TCP. Los resultados obtenidos en este estudio prospectivo vienen a comprobar las observaciones ms importantes de los otros estudios clnicos y experimentales realizados por otro grupo de profesionales (30, 31, 44). Se evidencio claramente que la sustitucin sea completa del -TCP de fase pura, no solo estaba influenciado por los factores intrnsecos del producto sino por caractersticas individuales de los pacientes. Dentro de estas individualidades podemos mencionar el tamao del defecto, el tipo del lecho seo y el potencial osteognetico del hueso. Esto son variantes que debemos contemplar al dar un pronstico sobre cada caso en particular. Clnicamente existe dificultad de realizar valoraciones histolgicas que en casos experimentales son posibles. En este caso a las 86 semanas se comprob que todava existan pocas partculas de -TCP (3%) dentro de las trabculas seas recin formadas. Esto pudo ser visto en imgenes radiogrficas convencionales. Se comprob que la remodelacin continua hasta que ocurri una completa reabsorcin (31). En el caso de elevaciones del piso del seno maxilar, se debera evitar la colocacin inmediata de los implantes, debido a la fase progresiva de degradacin. El cambio de la -TCP puede ir acompaado por una acumulacin de material fagocitado que pueden producir acumulacin de tejido conectivo alrededor de los implantes. Es por ello que es aconsejable que los implantes dentales se coloquen hacia el quinto o sexto mes en el cual ya se observa una nueva formacin de hueso. Dado que esta investigacin muestra que la adicin de sustancias osteoconductivas mejora el curso de la nueva formacin de hueso y la regeneracin del mismo, se sugiere la utilizacin de los BMP recombinantes (protena sea morfogentica). Los recombinantes de BMP ayudan en la diferenciacin de clulas madre mesenquimales, como tambin en el uso de

factores de crecimiento (mitognesis). Estos factores de crecimiento se encuentran primordialmente en la matriz extracelular como factores polipptidos. Un ejemplo de ellos puede ser el factor de crecimiento insulnico tipo 1 y 2 (IGF-1; IGF-2), el factor de crecimiento de transformacin (TGF-1; TGF-2 y TGF-3 ), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y los factores de crecimiento cidos y bsicos de los fibroblastos ( aFGF y bFGF). Todos estos factores pretenden inducir mediante tecnologa gentica el crecimiento seo. Dado que los factores recombinantes de BMP y los mitgenos provenientes de proteasas de diferentes tejidos se destruyen rpidamente, se difunden en los tejidos vecinos como materiales de poca utilidad y requieren de un medio de transporte. El medio de transporte tiene la funcin de repartir rpidamente las sustancias osteoconductivas y de esta forma mantiene concentrados los factores de crecimiento. El propsito de esto, es que por medio de una exposicin prolongada de las clulas madre y de la interaccin de las protenas con otros factores de crecimiento se logre la diferenciacin de los factores. El otro significado del material de transporte es el de mantener el espacio dentro del hueso para evitar que el tejido blando se introduzca dentro del espacio. El material de transporte osteoconductivo debe servir a los osteoblastos como matriz temporal. Esto quiere decir que debe servir como una gua para la formacin del nuevo hueso tanto en forma como cantidad. En este sentido se han estudiado cermicas de TCP y otros biomateriales, como materiales de transporte para la induccin de las protenas seas y los factores de crecimiento (2,3,6,33,48).Aun cuando esto solo se puede traspolar a los humanos en forma parcial, se debe mostrar en futuros estudios clnicos y experimentales si realmente las partculas de TCP biolgicamente activo, de fase pura es un material transportador til para los factores de crecimiento recombinantes y de las sustancias osteoinductivas. Ahora lo importante es poder determinar cual es la dosis necesaria para la liberacin de los promotores del crecimiento seo as como determinar la tcnica de aplicacin. Adems se debe determinar la combinacin exacta de la cantidad de cada uno de los factores que intervienen en la regeneracin sea natural y el tiempo en que cada uno de ellos se hace presente. Los materiales de regeneracin sea o los materiales de sustitucin sea que se llaman materiales desproteinizados como los injertos algenos o xengenos no pueden ser utilizados como materiales de transporte de factores de crecimiento. Este tipo de materiales deban excluirse del uso, dado el riesgo de transmisin de enfermedades como podra ser la encefalopata espongiforme y su actual variante la enfermedad de Creutzfeldt Jacob. Tambin podra relacionarse con la antigenicidad, alergias y enfermedades inmunolgicas. La promulgada ausencia de riesgo de los materiales de sustitucin sea de tipo bovino, no es muy clara puesto que se han realizado estudios en los cuales se ha visto actividad de las protenas e incluso de los factores de crecimiento (BMP, TGF) que en ellos se encuentran (43).Estos hallazgos fueron comprobados posteriormente por otros estudios (20,45). Eso permite sugerir que incluso los factores de crecimiento que son factores inestables desde el punto de vista de su origen mantienen su actividad en estos materiales de regeneracin sea de origen bovino (7, 11). ltimamente se ha podido comprobar que en los injertos de materiales de sustitucin sea de origen bovino permanecen priones en el colgeno tipo I (45). Estos hallazgos se

hicieron y se evaluaron en tejido muscular de ratones y de cobayos en donde los hallazgos de priones fueron muy altos (5). Hasta hoy no ha sido posible aclarar si el tejido muscular de las vacas es un rgano de alto riesgo como lo pueden ser el ganglio o el sistema linftico y el sistema nervioso. Se debe pensar tambin que existe una epidemia de BSE (encefalopata espongiforme bovina) que puede pasar los lmites continentales. Los pocos casos que se han visto en Estados Unidos y en Canad de enfermedades de tipo BSE siempre han terminado relacionadas con un donante de origen bovino. Actualmente se esta estudiando y evaluando si los pacientes que han recibido xenoinjertos debiesen excluirse por el resto de sus vidas de donar sangre. Dado que el uso de este tipo de materiales es siempre una eleccin voluntaria del profesional, se debera abandonar el riesgo innecesario de la colocacin de este tipo de injertos. En otros experimentos se ha plateado la pregunta de si al colocar el injerto de beta fosfato triclcico de fase pura se pudiese mezclar con receptores especficos superficiales de integrinas de tipo ligandos ppticos para el transporte de osteoblastos. Esto con el fin de poder estimular la regeneracin sea de una forma natural. Esto se trata de un nuevo mtodo de injerto por capas que ya ha sido utilizado en los polimetacrlatos de metilo (PMMA) con gran xito (24). Prximamente se buscara algn mtodo mediante el cual se puedan hacer regeneracin sea aplicando las tcnicas de ingeniera de tejidos. Esta tcnica se basara en la utilizacin de protenas osteoinductivas y factores de crecimiento como tambin clulas de origen periostio (18, 38). Para ello ser necesario de un material de sustitucin sea o de regeneracin sea que sirva como transportador de estos cultivos celulares tridimensionales. El propsito de estos materiales es la liberacin de estos factores recombinantes y de los factores de diferenciacin que se han introducido en ellos (4, 26, 41). Para ello se podra utilizar cultivos de tejidos obtenidos a partir de clulas peristicas del propio paciente, las cuales se cultivan. Esto tardara aproximadamente entre 6 y 7 semanas (BioSeed Oral Bone) (1,42). El producto final del cultivo sern cilindros pequeos con gran contenido en clulas seas, que pueden luego ser colocados en los defectos seos. Por medio de la variacin en la composicin celular (18), de la construccin de un complejo sistema capilar, de la variacin de la matriz biolgica (37) y de las condiciones del cultivo celular se van a poder realizar en el futuro grandes volmenes de tejidos optimizados ex vivos por medio de ingeniera celular (14, 23,34). En los ltimos aos se ha suscitado gran inters en la forma de accin de los factores de crecimiento trombocitarios tambin conocidos como Plasma Rica en Plaquetas (PRP). Estos factores de crecimiento han sido valorados en combinacin con materiales de relleno seo en un sinnmero de estudios (15,51). Los resultados no han sido del todo claros y es por ello que hoy en da todava no podemos saber si el PRP realmente produce un efecto estimulador adicional en la regeneracin sea (15, 50,51). Por ms que existen experiencias clnicas y experimentales de la colocacin de cultivos celulares (46, 47,49) como son los osteoblastos, podemos decir que la tcnica esta aun en sus inicios. Para poder popularizar esta tcnica ser necesario de una gran cantidad de nuevos estudios clnicos y experimentales

para poder determinar su adecuada utilizacin en la reconstruccin de los maxilares en la ciruga maxilofacial y dental. BIBLIOGRAFA