Propofol

Bulqis Vellaya Jos Arno M.S Wan Gilang

Bagian Anastesi dan Reanimasi Fakultas Kedokteran Universitas Riau 20012

Pendahuluan

 Propofol merupakan obat anastesi IV

yang paling banyak digunakan saat ini. Penelitian klinis pertama kali dilakukan oleh Kay and Rolly pada tahun 1977 mengkonfirmasi bahwa propofol memiliki kemampuan menginduksi anestesia. Propofol biasa digunakan untuk induksi dan maintenance anestesi dan sedasi baik di ruang operasi atau diluar ruang operasi.

Karakteristik physicochemical
Propofol merupakan salah satu grup

alkilfenol (alkylphenols) yang memiliki efek hipnotik pada binatang. Alkilfenol berwujud minyak pada suhu ruangan, tidak larut pada pelarut air dan sangat larut dalam lemak. Berbagai formula di jual di pasaran saat ini: Formula terbaru tanpa cromophor terdiri atas 1 % propofol, 10% minyak kedelai, 2,25% glycerol, dan 1,2% purified egg phosphatide. Selain itu ditambahkan juga disodium edentate (0,005%) sebagai penghambat pertumbuhan bakteri.

 Semua formula yang tersedia di pasaran

stabil pada suhu ruangan, dan tidak sensitive terhadap cahaya. Apabila pengenceran propofol diperlukan, maka pengencer yang digunakan adalah dextrose 5%. Penggunan pengencer yang lain dapat menyebabkan perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik obat, merusak emulsi, dan menurunkan efek propofol.

Metabolisme
Propofol dimetabolisme dengan cepat

oleh hati dengan mengkonjugasikan propofol dengan glucoronide dan sulfat untuk membentuk metabolit yang larut dalam air. Kemudian komponen ini akan dikeluarkan oleh ginjal. 1% hasil metabolisme propofol yang dikeluarkan ginjal masih dalam bentuk utuh, dan hanya 2% yang dieksresikan pada feses.

Efek pada sistem saraf pusat

Efek hipnotik propofol terjadi akibat peningkatan

aminobutyric acid yang menginduksi klorida. Proses ini terjadi dengan cara propofol berikatan dengan reseptor sub unit GABA, pengikatan sub unit 1, 2 dan sub unit 3 merupakan faktor yang penting untuk menimbulkan efek hipnotik pada propofol, selain itu sub unit dan sub unit 2 juga berkontribusi memodulasi efek propofol pada reseptor GABA. Propofol berinteraksi dengan reseptor GABA pada hipocampus kemudian menghambat pelepasan acetilkolin pada hipocampus dan korteks prefrontalis.

 Propofol juga menghambat pelepasan N-metil-D-

aspartat (NMDA) yang merupakan sub tipe reseptor glutamat yang memodulasi chanel natrium, aksi ini berkontribusi pada central nervus system. Penelitian menunjukan bahwa propofol mempunyai efek depresan langsung pada neuron di medula spinalis. Berkebalikan dengan barbiturat, propofol tidak memiliki efek analgesik. Efek samping propofol yang sering ditandai adalah mempunyai efek emetik. Onset hipnotik setelah pemberian dosis 2,5 mg/kgBB berlangsung sangat cepat, dengan puncak efek terlihat pada detik 90-100.

 Dosis maintenense propofol untuk

menghilangkan kesadaran yaitu 1-1,5 mg/kgBB IV. Durasi hipnosis sangat tergantung pada dosis, pemberian dosis 2-2,5 mg/kgBB menyebabkan hipnosis selama 5-10 menit. Umur juga mempengaruhi dosis induksi, umur diatas 2 tahun menyebabkan efek hipnosis meningkat, sedangkan peningkatan umur menyebabkan penurunan efek hipnotik.

 Infus propofol sebanyak 2mg/kgBB/jam dapat

menstimulasi timbulnya amnesia. Propofol juga diperkirakan menimbulkan perasaan tenang pada pasien, halusinasi, fantasi sex, opistotonus. Efek propofol pada EEG setelah pemberian dosis 2,5 mg/kgBB diikuti dengan infus maintenance menunjukkan peningkatan gelombang diikuti dengan perubahan frekwensi gelombang dan . Infus dengan tetesan cepat menimbulkan burst suppression.

 Sama dengan anestesi IV lainnya, propofol tidak

mempengaruhi batang otak bagian auditory. Kejang setelah pemberian propofol pernah dilaporkan setelah pemberian induksi akan tetapi pada penelitian lainnya menunjukkan bahwa propofol memiliki efek anti-konvulsan yang tergantung dosis (dose dependent). Pada laporan beberapa kasus, propofol digunakan untuk mengobati kejang epilepsi.

 Pernah juga dilaporkan terjadi kejang setelah

pemberian propofol yang terjadi 6 hari setelah anestesi akan tetapi biasanya ini terjadi pada pasien dengan riwayat kejang sebelumnya(1:50.000 administrasi). Propofol menurunkan tekanan intrakranial pada pasien dengan tekanan intrakaranial yang normal atau meningkat. Penurunan TIK (30-50%) berhubungan dengan penurunan tekanan perfusi serebral, tapi bagaimanapun penggunaan propofol pada pasien cedera kepala harus dibatasi untuk menimbulkan sedasi sedang (konsentrasi propofol dalam darah 2g/mL, infusan 25-75 g/kgBB/ menit

 Propofol secara akut dapat menurunkan tekanan

intraokuler (30-40%) dibandingkan dengan tiopental, propofol memiliki efek yang lebih besar untuk menurunkan tekanan intraokuler. Efek neuroprotektif propofol masih kontroversial, menurut penelitian pemberian propofol untuk mengatasi burst suppression menyebabkan outcome neurologis yang lebih baik dan kusakan jaringan otak akibat inkomplit iskemik pada tikus lebih sedikit jika dibandingkan dengan fentanyl. . Penelitian terbaru mengindikasikan bahwa propofol dapat melindungi neuron dari iskemik injury melalui proses eksitotoksisiti, tapi efek neuroproteksi ini hanya akan bertahan apabila iskemik yang terjadi masih ringan.

Efek pada sistem respirasi

Apnoe terjadi setelah proses induksi propofol,

kejadian dan durasi apnoe tergantung pada dosis, kecepat injeksi dan premedikasi. Durasi apnoe yang terjadi akibat induksi propofol bisa cukup lama (>30 detik). Insiden prolong apnoe (>30 detik) biasanya dikarenakan penambahan opiad untuk premedikasi. Insiden apnoe akibat propofol lebih sering ditemukan dibandingkan pemberian induksi anestetik IV lainnya.

 Pada penelitian klinis yang terbaru, infus maintenance

propofol pada dosis 100g/kgBB/menit menurunkan 40% volume tidal dan meningkatkan frekwensi respirasi (perubahan menit ventilasi tidak dapat diprediksi). Respon resipirasi tehadapap CO2 juga menurun selama pemberian infus maintenance propofol. Pada dosis 100g/kgBB/menit terjadi penurunan sebanyak 58% respon CO2, ini setara dengan efek depresi akibat infusan 3mg/kgBB/menit tiopental.

Propofol (50-120g/kgBB/menit) menyebabkan depresi ventilasi terhadap hipoksia, mungkin ini disebabkan efek langsung kemoreseptor carotidbody. Propofol menginduksi terjadinya bronkodilatasi pada pasien dengan PPOK, propofol menginduksi refleks vagal pada konsentrasi rendah dan methacoline menginduksi bronkokonstriksi pada dosis tinggi. Penggunakan propofol secara preservatif penting untuk menimbulkan aktivitas bronkodilator.

 Propofol juga memiliki efek pasien dengan ARDS

(Adult Respiratory Distress Syndrome). Propofol juga memperkecil efek vasokonstriksi akibat hipoksia paru. Efek propofol pada tonus vasomotor pulmonar dengan jalan menghambat asetilkolin sehingga terjadi induksi vasodilatasi pulmoner melalui metebolisme nitritoxyde sitokrom p450.

Efek pada sistem kardiovaskuler

Efek propofol yang paling sering terjadi yaitu

penurunan tekanan darah selama induksi anestesi. Dosis induksi 2-2,5mg/kgBB menyebabkan penurunan tekanan sistolik sebesar 25-40%. Perubahan yang sama juga terjadi pada tekanan arteri rata-rata dan tekanan diastolik. Meskipun terjadi penurunan tekanan sistemik setelah induksi propofol, efek depresan terhadap otot jantung oleh propofol masih kontroversial.

 Penurunan cardiac output setelah pemberian

propofol terjadi akibat hambatan saraf simpatis pada jantung. Efek vasodilator propofol terjadi melalui beberapa mekanisme diantaranya yaitu :hambatan pada aktivitas simpatis, efek langsung terhadap mobilisasi kalsium pada intrasel otot halus, menghambat sintesis prostacyclin pada sel endotelial, penurunan angiotensin 2 sehingga terjadi masukkan kalsium, aktivasi dari chanel K+ adenosintrifosfat dan stimulasi nitrit oxyde.

 Denyut jantung tidak dipengaruhi secara signifikan

setelah induksi propofol. Mekanismenya yaitu propofol menghambat barorefleks sehingga mengurangi respon takikardi terhadap hipotensi. Propofol memiliki efek langsung yang minimal terhadap fungsi nodus sinoarterial. Propofol memperkecil efek penurunan denyut jantung akibat pemberian atropin.

 Selama pemberian infus propofol 10mg/kgBB/jam

dan pemberian atropin 30g/kgBB meningkatkan denyut jantung 20x/menit hanya pada 20% subjek dibandingkan dengan tanpa pemberian propofol pada 100% subjek. Kombinasi propofol dan fentanyl merupakan stimulus yang potensial untuk memicu hipotensi. Penelitian dengan data terbatas menunjukkan bahwa ketamin 0,5mg/kgBB lebih baik dalam mencegah hemodinamik setelah induksi propofol baik diberikan sendiri maupun diberikan bersamaan dengan fentanyl.

 Pada anestesi maintenance dengan pemberian

infus propofol tekanan darah sistolik juga berkurang hingga 20-30% dibandingkan dengan denyut jantung preinduksi. Efek kardioprotektif dari propofol jika dibandingkan dengan anestesi inhalasi pada operasi jantung atau cardio pulmonari by pass masih diperdebatkan. Penelitian lain yang membandingkan desflurane dan propofol pada pasien yang akan dilakukan coronari arteri by pass menunjukkan hasil yang hampir sama.

 Akan tetapi penelitian lain dengan memberikan

propofol dosis tinggi (100g/kgBB/menit), propofol dosis rendah 60g/ kgBB/menit diberikan dengan pompa dan tetrasi isoflurane selama pembedahan menunjukkan hasil troponin level dan hemodinamik yang lebih baik pada pemeberian propofol dosis tinggi dibandingkan dengan isoflurane dan propofol dosis rendah. Jadi penelitian ini mengindikasikan efek kardioprotektif dari propofol tergantung pada dosis obat

Efek lainnya
Propofol serupa dengan tiopental, tidak

menyebabkan blokade neuromuskular. Propofol tidak membangkitkan elektromiogram atau twitch tension. Walaupun demkian pemberian propofol tunggal sebelum intubasi dilaporkan intubasi dapat berjalan baik. Propofol tidak memicu terjadinya malignant hiperthermy.

 Propofol setelah pemberian dosis tunggal atau

infus tidak mempengaruhi sintesis kortikostiroid atau meningkatkan respon terhadap stimulasi adrenokortikotropik hormon (ACTH). Propofol dalam bentuk emulsi tidak mempengaruhi fungsi hepar, hematologi dan fibrinolitik. Reaksi anafilaksis terhadap formula baru propofol pernah dilaporkan. . Pada beberapa pasien respon imun yang meningkat disebabkan oleh propofolnya bukan karena emulsi lipid.

 Pasien yang mengalami reaksi anafilaksis biasanya

memiliki riwayat respon alergi. Pada pasien dengan multiple drug alergi, penggunaan propofol harus hati-hati. Propofol menurunkan kemotaksis leukosit polimorfonuklear, tapi tidak meningkatkan fagositosis. Penelitian menunjukkan propofol menghambat fagositosis S.Aureus dan E.coli. Penelitian ini berkaitan dengan peningkatan resiko infeksi sistemik yang mengancam nyawa berhubungan dengan pengunaan propofol.

 Pemberian propofol berkaitan dengan

berkembangnya pankreatitis. Perkembangan pankreatitis ini berkaitan dengan hipertrigliserimia. Pada pasien ICU, propofol yang diberikan untuk sedasi yang lama terutama pada pasien tua, konsentrasi trigliserid serum harus dimonitor secara rutin.

Penggunaan
Induksi dan maintenance anestesi Propofol sangat tepat untuk induksi dan maintenence anastesi. Dosis induksinya yaitu 1-2,5 mg/kgBB. Kondisi fisiologis yang mempengaruhi dosis induksi yaitu umur, lean body mass dan central blood volume. Pemberian premedikasi dengan opiat atau benzodiazepine atau keduanya dapat menurunkan dosis induksi

 Pada pasien dengan umur lebih dari 60 tahun,

direkomendasikan dosis induksi propofol yaitu 1 mg/kgBB (dengan premedikasi) dan 1,75 mg/kgBB (tanpa premedikasi). Pada pasien dengan ASA III atau IV penggunaan propofol dengan opiat dapat menimbulkan hipotensi yang nyata. Untuk mencegah hipotensi pada pasien yang sakit atau pasien dengan pembedahan jantung, pemberian cairan harus diberikan terlebih dahulu untuk mentoleransi.

 Dilusi propofol hingga 0,5 mg/ml dapat

mengurangi efek terhadap hemodinamik. Pada anak-anak dosis induksinya ditingkatkan yaitu 2-3 mg/kgBB. Hal ini disebabkan perbedaan farmakokinetik. Propofol saat digunakan untuk induksi dapat menyebabkan proses recovery dan pengembalian fungsi psikomotor yang lebih cepat dibandingkan tioepental atau methohexital Kejadian mual dan muntah saat induksi propofol lebih kecil dibandingkan anastesi intravena lainnya disebabkan efek antiemetik propofol.

 Propofol juga menyebabkan proses recovery yang

lebih baik dan lebih cepat dibandingkan dengan barbiturat untuk anastesi maintenence. Proses recovery propofol sebanding dengan isoflurance, enflurance dan sevoflurance. Proses recovery desflurance lebih cepat dibandingkan propofol. Beberapa penelitian menyatakan bahwa penggunaan propofol untuk induksi dan infusan dengan dosis 50200 g/kgBB/menit diganbungkan dengan opioid untuk maintenance maka didapatkan hemodinamik yang tekontrol selama operasi dan episode iskemik yang sama ketika menggunakan enflurane atau opioid

Sedasi
Propofol digunakan untuk sedasi selama proses

pembedahan dan untuk pasien yang menggunakan ventilasi mekanik di ICU. Infusan propofol untuk mencapai efek sedasi biasanya menyebabkan recovery yang cepat setelah infusan dihentikan. Penelitian menunjukkan pasien yang disedasi di ruang ICU dengan penggunaan propofol akan pulih kesadaran dalam waktu 10 menit.

 Tetesan infus yang digunakan untuk sedasi

sebagai tambahan atas anestesi regional pada pasien yang sehat lebih sedikit dibandingkan tetesan infus untuk general anestesi (3060g/kgBB/menit). Meskipun farmakokinetik propofol menjadikannya pilihan utama untuk sedasi yang lama, akan tetapi efek terhadap hemodinamik dan kejadian hipertrigliseridemia (potensial menimbulkan pankreatitis harus diperhatikan) serta sindrom infus propofol harus di awasi ketat.

 Berdasarkan guideline american college of critical

care medicine merekomendasikan pasien yang menerima propofol untuk sedasi jangka lama harus dimonitor atas kejadian asidosis metabolik ataupun aritmia. Secara umum infus propofol > 30 g/kgBB/menit dapat menyebabkan amnesia pada pasien. .Jika dibandingkan dengan midazolam sebagai sedatif, propofol memiliki kontrol yang baik dan waktu recovery lebih cepat

Efek samping dan kontraindikasi

Induksi anestesi mengggunakan propofol

berkaitan dengan beberapa efek samping diantaranya, nyeri saat injeksi, miotonus, apnoe, hipertensi dan tromboflebitis (jarang terjadi). Kejadian nyeri pada tempat injeksi lebih kurang sama dengan etomidate, methohexital, akan tetapi derajat nyerinya lebih berat dibandingkan dengan tiopental. Nyeri pada tempat penyuntikan dapat dihindari dengan memilih vena yang besar dan hindari menggunakan vena pada daerah dorsum tangan serta tambahkan lidokain sebelum penggunaan propofol.

 Fostropofol menyebabkan nyeri yang lebih kecil

pada tempat injeksi , tapi meningkatkan insidensi tingling (ketidaknyamanan pada daerah genital). Mioklonus lebih sering terjadi setelah pemberian propofol dibandingkan tiopental, tapi lebih sedikit kejadiannya dibandingkan etomidate dan methohexital. Kejadian apnoe akibat propofol sama halnya dengan kejadian apnoe setelah pemberian tiopental atau methohexital. Propofol menyebabkan kejadian apnoe >30 detik.

 Efek samping yang paling sering terjadi setelah

induksi propofol adalah hipotensi, apalagi jika diberikan bersamaan dengan opioid. Pada intubasi endotrakeal, perubahan MAP (Mean Arterial Pressure), denyut jantung dan resistensi vaskular sistemik tidak terpengaruh secara signifikan setelah pemberian propofol jika dibandingkan tiopental. Sindrom infusan propofol jarang terjadi, tetapi sindrom lethal ini berkaitan dengan infus propofol dengan dosis 40 mg/kgBB/jam selama >48 jam.

 Kejadian klinis lain yang berhubungan dengan

sindrom infus propofol adalah akut reflaktori bradikardi yang memicu asistol. Biasanya ditandai dengan gejala asidosis metabolik (base defisit >10mmol/L-1), rhabdomiolisis, hiperlipidemia, dan pembesarah hati atau perlemakan hati. Manifestasi lainnya yaitu kardiomiopati dengan gagal jantung akut, skeletal miopati, hiperkalemia, hepatomegali dan lipemia.

 Teori yang menyebabkan terjadinya sindrom infus

propofol diantaranya yaitu oksisitas mitokondria, defek mitokondria, kegagalan oksigenasi jaringan, defisiensi karbohidrat. Faktor resiko pertama memicu perkembangan sindrom ini yaitu distribusi oksigen yang buruk, sepsis, trauma serebral yang berat, dan dosis propofol yang tinggi. Pada penelitian yang lain, peningkatan lipemia kemungkinan disebabkan oleh kegagalan hati untuk meregulasi lemak, oksigenasi yang rendah, atau kekurangan glukosa.