INTOXICACIN POR PARACETAMOL

Protocolo elaborado por Servicio de Farmacia, Servicio de Urgencias Generales y Servicio de Urgencias Peditricas Hospital General Universitario de Alicante

Versin NOV 2009

0. INTRODUCCIN La intoxicacin por paracetamol suele ocurrir dentro de distintos contextos, siendo la ms frecuente, la ingestin intencionada aguda en grandes dosis con fines suicidas. Tambin se ha descrito la ingestin accidental y la coingestin de gran dosis, no intencionada, con frmacos opiceos como la codena. Otras formas de sobredosificacin son el clculo errneo de la dosis, excesiva automedicacin por parte del enfermo y el uso de frmulas de adultos para nios. Es importante realizar un diagnstico precoz porque se encuentra entre el tipo de intoxicaciones ms frecuentes, y porque puede ser difcil ya que los primeros sntomas de sobredosis, es posible que no aparezcan hasta las 24 horas despus de la ingestin. PRESENTACIONES DISPONIBLES Forma farmacutica Cpsulas Comprimidos Compr. bucodispersables Compr. efervescentes Sobres granulado efervescente Sobres solucin oral Dosis 500 mg 500 mg 650 mg, 1000 mg 250 mg 1000 mg 1000 mg 650 mg

PRESENTACIONES PEDITRICAS Forma farmacutica Solucin Solucin Solucin Solucin Suspensin Concentracin 100 mg/mL 100 mg/mL 150 mg/5 mL (30 mg/mL) 24 mg/mL 120 mg/5 mL (24 g/mL) Volumen envase 30 mL 60 mL 90 mL 120 mL 120 mL Dosis total envase 3000 mg 6000 mg 2700 mg 2880 mg 2880 mg

1. MECANISMO DE TOXICIDAD. 1.1. TOXICOCINTICA El paracetamol se absorbe por va digestiva, alcanza un pico plasmtico a los 40-60 minutos. En sobredosis, la mayor parte de paracetamol se absorbe en 2 horas, pero no alcanza el pico plasmtico hasta las 4 horas. Atraviesa la barrera hematoenceflica y placentaria. Cuando el paracetamol es administrado a dosis teraputicas en adultos, el 95% es metabolizado en el hgado y el resto se excretan inalterada por la orina. De la fraccin metabolizada por el hgado, el 90% sufre conjugacin con cido glucurnico o sulfatos y el resto es metabolizado por el citocromo P-450 en un metabolito txico: N-acetil-pbenzoquinoneimida (NAPBQ). Este metabolito es rpidamente detoxificado gracias a la conjugacin con glutatin.

1.2. ACCIN TXICA HEPTICA Tras una ingestin aguda de paracetamol, la glucuronidacin y sulfatacin se saturan, siendo la principal va de metabolizacin la del CYP-450. Como resultado hay un incremento en la produccin y acumulacin de NAPBQ que excede la capacidad de regeneracin de las reservas hepticas de glutation. La gran reactividad de NAPBQ le permite unirse covalentemente a las protenas de la superficie de los hepatocitos hasta causar necrosis del tejido.

PARACETAMOL

DOSIS SUPRATERAPUTICAS

M E T A B O L I T O S

NAPBQ

Para poder tratar correctamente la intoxicacin por paracetamol, es muy importante conocer tanto la dosis ingerida como el tiempo transcurrido desde su ingesta. Dosis de Paracetamol relacionadas con el dao heptico: Adultos y nios > 6 aos Ingestin aguda nica Nios < 6 aos

> 150 mg/Kg o 7.5 gr si se ha >200 mg/Kg si se ha ingerido ingerido en las 8 horas en las 8 h anteriores anteriores >200 mg/ Kg durante un nico perodo de 24 h > 150 mg/Kg durante un periodo de 24 horas en las 48 horas previas > 100 mg/Kg durante un periodo de 24 horas en las 72 horas previas

> 200 mg/Kg o 10 gr durante un nico periodo de 24 h > 150 mg/Kg o 6 gr durante un periodo de 24 horas en las 48 horas previas > 100 mg/Kg o 4 gr/da en pacientes con factores de riesgo* * Ver pgina 8: Factores de Riesgo

Ingestin repetida suprateraputica

2. EVOLUCIN CLNICA 2.1. INTOXICACIN AGUDA

La intoxicacin por paracetamol produce un cuadro clnico dominado por el desarrollo de una insuficiencia heptica por necrosis. Este cuadro puede ser dividido en cuatro etapas, segn el intervalo de tiempo que transcurre desde el momento de la ingesta: Estado I (0-24 horas post-ingestin): Los enfermos suelen encontrarse completamente asintomticos. Es posible la aparicin de nuseas, vmitos y malestar general. Tambin pueden presentar epigastralgia y dolor en hipocondrio dcho. A veces se observan descensos del ndice de Quick sin aumento de las transaminasas, que no indican necesariamente el desarrollo de hepatotoxicidad. En casos de intoxicaciones muy graves: > 20 gr o concentraciones sricas > 240 mcg /ml, las manifestaciones clnicas pueden ser coma, shock y ECG con signos de isquemia miocrdica. El paciente puede evolucionar favorablemente o entrar en el siguiente estado. Estado II (24-48 horas post-ingestin): El paciente puede seguir asintomtico o iniciar sntomas relacionados con la hepatotoxicidad como hepatomegalia dolorosa y subictericia muco-cutnea. La elevacin de las transaminasas comienza entre las 24 y 36 horas, pero en algunos casos puede ocurrir a las 16 horas o antes. La bilirrubina, el tiempo de protrombina (TP) y el ndice de Quick pueden ser normales o se encuentran ligeramente alterados: aumento de la bilirrubina total (a expensas de la bilirrubina indirecta) y descenso del ndice de Quick. Marcadas elevaciones de niveles de transaminasas (mayores de 1000 UI/L en las primeras 24 horas), bilirrubina o TP en las primeras 36 horas, sugieren que el tiempo de ingestin es previo al mencionado. En esta fase pueden aparecer ya signos de disfuncin renal (por necrosis tubular) aunque la uremia pueda ser normal, ya que en presencia de dao heptico hay una disminucin de su sntesis. El paciente puede evolucionar favorablemente hacia la normalizacin en 3-4 das o entrar en el siguiente estado. Estado III (72-96 horas post-ingestin): Es la fase de mayor lesin heptica. El paciente puede mostrarse asintomtico o sufrir un fallo heptico fulminante con encefalopata y coma. Los niveles de transaminasas (ALT y AST) pueden superar hasta 100 veces los valores normales. El pico de elevacin del TP se presenta a las 72-96 horas. La mayora de los pacientes se recuperar completamente con el tratamiento adecuado, y si el paciente fallece generalmente ocurrir de tres a siete das tras la ingestin de paracetamol. La muerte en estos pacientes es debida a la encefalopata heptica, hemorragia por coagulopata y fallo multiorgnico. Aunque el fallo renal sea severo, es casi siempre reversible. Estado IV (4 das-2 semanas post-ingestin): Si el dao generado durante el estado III no ha sido irreversible, los hepatocitos pueden regenerarse y el paciente sobrevive. La
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recuperacin es a menudo completa en 5-6 das, pero si la toxicidad ha sido importante la recuperacin puede prolongarse durante ms de dos semanas. La mayora de los pacientes que sobreviven a una intoxicacin por paracetamol no presentan ninguna disfuncin heptica crnica.

2.2.

INTOXICACIN SUBAGUDA

Ocurre en aquellos casos en los que la ingestin de dosis fraccionadas de paracetamol se produce durante un corto periodo de tiempo, por ejemplo, 1-2 gr cada 3-4 horas durante 24-48 o 72 h por un proceso odontolgico. Estos pacientes pueden desarrollar tambin cuadro clnico grave con nauseas, vmitos, dolor abdominal y afectacin hepatocelular. Los alcohlicos crnicos son especialmente sensibles a este tipo de intoxicacin.

3. DIAGNSTICO Para la evaluacin del riesgo de toxicidad, se debe tomar como referencia el nomograma adaptado de Rumack-Matthew (Figura 1: Nomograma 150 de Rumack-Matthew). Este nomograma relaciona: Concentraciones plasmticas de paracetamol Tiempo transcurrido desde la ingesta de paracetamol Probabilidad de dao heptico

Si conocemos el tiempo transcurrido desde la ingesta: Determinar la concentracin plasmticas de paracetamol a partir de 4 horas tras la ingesta o Especificar en la Hoja de Monitorizacin Farmacocintica: Fecha y hora de ingesta Hora de extraccin de la muestra plasmtica o No es necesario realizar determinaciones adicionales de niveles plasmticos posteriores porque se calcula la probabilidad de toxicidad heptica, con el nomograma de Rumack-Matthew Si no conocemos el tiempo transcurrido desde la ingesta: Debemos realizar una determinacin inicial (al ingreso) de niveles plasmticos de paracetamol y otra 4 horas despus. o Especificar en la Hoja de Monitorizacin Farmacocintica: Hora de extraccin de la muestra plasmtica Aunque en los pacientes que han tomado dosis mltiples a lo largo de varias dosis o das, no se puede aplicar el nomograma de Rumack-Matthew, es recomendable la determinacin de niveles de frmaco en sangre.

Figura 1: Nomograma 150 de Rumack-Matthew

Se deber iniciar tratamiento, con N-acetilcisteina, en aquellos pacientes cuyas concentraciones sricas se encuentren por encima de la lnea 150 del nomograma: 150 mg/L a las 4 horas y 37.5 mg/L a las 12 horas (es lo que se conoce como la lnea de tratamiento rebajada o nomograma 150de Rumack-Matthew: Figura 1). El nomograma 150 de Rumack-Matthew no predice el grado de supervivencia y slo ha sido validado en pacientes adultos no alcohlicos, sin disfuncin heptica previa, tras una ingesta masiva (intoxicacin aguda). Factores de riesgo La lnea de tratamiento habitual puede modificarse cuando exista alguno de los siguientes factores de riesgo: Pacientes alcohlicos crnicos. Pacientes que toman frmacos inductores del CYP-450, como pueden ser los anticonvulsivantes, isoniacida, griseofulvina o barbitricos, puede existir un riesgo mayor de lesin heptica. Pacientes con desrdenes metablicos (malnutridos, anorexia nerviosa) porque el acmulo de glutation es menor. Enfermedad heptica concomitante.

En estos casos la concentracin plasmtica de inicio de tratamiento con NAC se reducir hasta 100 mg/L a las 4 horas y 15 mg/l a las 14 horas (Nomograma 100 de Rumack-Matthew)

4. TRATAMIENTO 4.1. MEDIDAS GENERALES

Las medidas generales son el lavado gstrico y el uso de carbn activado. Su uso va a depender de: Dosis de paracetamol ingerida Tiempo transcurrido desde la ingesta Nivel de conciencia y situacin clnica del paciente 4.2. LAVADO GSTRICO

Puede reducir la absorcin del frmaco si se realiza dentro de las primeras 2 horas posteriores a la ingesta.

4.3.

CARBN ACTIVADO

Es la mejor opcin para reducir la absorcin del frmaco. Debemos administrar una dosis de carbn activado durante las dos primeras horas posteriores a la ingesta. Pauta posolgica: La dosis que se debe administrar es de 50 gr. En ingestas de paracetamol superiores a 250 mg/Kg, se recomienda administrar una segunda dosis de 50 gr de carbn activado. La administracin de carbn activado, no provoca una variacin significativa en las concentraciones de N- acetilcistena, cuando sta se administra por va oral. Presentaciones disponibles: Carbn activo frascos 25 g/200 mL

*: si el paciente est en coma, shock o con riesgo de convulsiones: el lavado gstrico debe hacerse intubando previamente al paciente. Ver protocolo de descontaminacin digestiva en la ingesta medicamentosa aguda

4.4.

ANTDOTOS ESPECFICOS: N- ACETILISTENA

El N-acetilcistena (NAC) es el antdoto de eleccin, fundamentalmente por ser bien tolerado y porque se ha demostrado que puede aportar beneficio teraputico iniciando su administracin hasta 24 horas tras la ingesta de paracetamol (se obtienen mejores resultados si la administracin se inicia antes de las 15 horas post-ingesta). Se debe iniciar el tratamiento con NAC lo antes posible, sin esperar a conocer los niveles plasmticos de paracetamol. Se puede administrar por va oral e intravenosa. Tambin se debe administrar NAC en los pacientes que han desarrollado hepatotoxicidad despus de una sobredosis de paracetamol, con independencia de la dosis ingerida y del tiempo transcurrido desde la ingesta. En Espaa, se prefiere la administracin intravenosa de NAC, porque con la administracin oral muchos pacientes presentan nuseas y vmitos, y adems no se dificultan las medidas de vaciado gstrico y administracin de carbn activado.

4.4.1.

VA INTRAVENOSA Las soluciones intravenosas de NAC se preparan extemporneamente. Entre las reacciones adversas relacionadas con la administracin intravenosa del frmaco cabe destacar: urticaria, angioedema y sntomas respiratorios como el broncoespasmo, aunque se presentan en raras ocasiones. Presentaciones disponibles: N-acetilcistena 20% (200 mg/mL vial 10 mL)

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4.4.1.1. ADULTOS La pauta posolgica habitual consiste en la administracin de NAC iv en 20 horas: Dosis de carga: o 1 infusin:

150 mg/kg en bolo lento o diluidos en 200 ml de glucosa al 5% durante 30 minutos.

Dosis de mantenimiento: o 2 infusin: 50 mg/kg en 500 ml de glucosa al 5% en infusin lenta durante 4 horas. o 3 infusin: 100 mg/kg en 1000 ml de glucosa al 5% en infusin lenta durante 16 horas

Dosis de mantenimiento Dosis de carga (1 infusin) 50 mg / Kg (2 infusin) 100 mg/Kg (3 infusin)

Volumen en ml de NAC al 20% que hay que aadir a:

Peso del paciente en Kg

200 ml de Glucosa al 5%

500 ml de Glucosa al 5%

1000 ml de Glucosa al 5%

Total ml de NAC administrados en 20 horas

50 Kg 60 Kg 70 Kg 80 Kg 90 kg 1 x Kg

37.5 45 52.5 60 67.5 0.75 x Kg

12.5 15 17.5 20 22.5 0.25 x Kg

25 30 35 40 45 0.5 x Kg

75 90 105 120 135 1.5 x Kg

4.4.1.2.

PEDIATRA

En nios, el volumen de la solucin de glucosa al 5% para la infusin debe ser ajustado en base a la edad y peso para evitar la congestin vascular pulmonar. Preparar solucin estndar: 50ml NAC 20% + 200ml SG5% solucin NAC 40mg/ml. o D* = 150mg/kg iv 15min 3,75ml x kg en 15min. o D2 = 50mg/kg iv 4h 1,25ml x kg en 4h. o D3 = 100mg/kg iv 16h 2,5ml x kg en 16h.

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4.4.2. VA ORAL Cuando por cualquier razn la va intravenosa no es practicable, por efectos adversos graves tras la administracin intravenosa de NAC, es necesario recurrir a la va oral. La pauta recomendada establece un esquema de 72 horas: Dosis de carga: 140 mg/kg Dosis de mantenimiento: 70 mg/kg cada 4 horas hasta un total de 17 dosis.

4.4.3. EMBARAZO. El paracetamol puede atravesar la barrera placentaria y es capaz de producir hepatotoxicidad y muerte del feto tras una intoxicacin materna. El riesgo de muerte fetal es directamente proporcional al retraso en el inicio de la terapia con NAC. Hasta la fecha no se han encontrado datos que sugieran que NAC sea daino para el feto, por lo que se recomienda seguir la misma pauta de tratamiento que en las mujeres no embarazadas.

4.5.

OTRAS MEDIDAS TERAPUTICAS

TRASPLANTE HEPTICO Reduce la mortalidad a corto plazo, sin embargo la mortalidad entre los pacientes trasplantados se aproxima al 28% y no se conoce la supervivencia a largo plazo. Adems, una proporcin importante de los pacientes en lista de espera de un trasplante, sobrevive con el tratamiento conservador. Tampoco hay que olvidar que, la decisin de proceder al trasplante, en el caso de pacientes que han intentado suicidarse es una tarea difcil, que puede limitar esta opcin teraputica.

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5. ALGORITMOS 5.1. INTOXICACIN AGUDA CON HORA DE INGESTA CONOCIDA

5.2 INTOXICACIN AGUDA CON HORA DE INGESTA DESCONOCIDA O SUBAGUDA

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6. DESTINO DEL PACIENTE El destino del paciente depender de su estado clnico y del tiempo de observacin hospitalaria, que inicialmente suponemos, va a precisar el paciente: Paciente estable - menos de 24 horas: ingreso en Observacin de UCE. - ms de 24 horas y menos de 48- 72 horas: ingreso en UCE. Paciente inestable o que va a precisar estancia superior a 72 horas: valorar interconsulta a UCI y hospitalizacin convencional.

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