Metabolisme Xenobiotik

Senyawa asing yg masuk kedalam tubuh (obat, zat aditif makanan, polutan, dll., > 200.000) Digestion Inhalation Transdermal Intra Venous

Route of Entry

METABOLISME

Metabolisme : 2 Fase

FASE I FASE II

Metabolisme Xenobiotik: Fase I

HIDROKSILASI Monooksigenase Sitokrom P450 Deaminasi Dehalogenasi Desulfurasi Epoksidasi Peroksigenasi Reduksi

ESTERASI

Metabolisme Xenobiotik: Fase II

KONJUGASI Asam Glukoronat Sulfat Asetat Glutation

METILASI

TUJUAN Meningkatkan Kelarutan/Polaritas EKSKRESI

Metabolisme Xenobiotik: Fase I: HIDROKSILASI

RH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O + NADP

Enzim: monooksigenase atau sitokrom P450 RH: obat, karsinogen, pestisida, polutan, petroleum products, komponen endogen (steroid, eikosanoid, asam lemak, retinoid). Reaksi dapat juga digambarkan sbb:

RH + O2
Cyt P450 tereduksi

ROH

+ H2O

Cyt P450 teroksidasi

SIFAT Cyt P450:

Suatu Hemoprotein Memiliki isoform yang banyak (kurang lebih 150) numenklatur sistematik Memiliki spesifitas substrat yang luas Terdapat pada banyak spesies, termasuk bakteri Terdapat dalam membran Retikulum Endoplasma Hati Produk dapat bersifat Mutagenik/Karsinogenik Dapat dirangsang Interaksi Obat CYP2C9 berperan pada metabolisme Warfarin (antikoagulan) Produksi CYP2C9 dapat ditingkatkan oleh Phenobarbital

SIFAT Cyt P450:

Konsumsi ethanol CYP2E1 k komponen asap rokok & beberapa macam pelarut karsinogenik CYP1A1 berperan pada metabolisme PAH (Polycyclic Aromatic Hydrocarbons) yg merupakan suatu karsinogen CYP1A1 = (aromatic hydrocarbon hydroxylase = AHH)

Rokok : reaksi hidroksilasi PAH menjadi aktif Ca Paru

plasenta: PAH meningkat Polimorfisme metabolisme obat i

CYP2D6 menurunkan metabolisme debrisoquin (obat antihipertensi) dan sparteine (antiaritmia & oksitosik) CYP2A6: nikotin konitin. Menghambat enzim ini dapat menolong perokok.

Substrat-substrat Sitokrom P450

CYP2D6 Substrates Antiarrhythmics: Flecainide, Mexiletine, Propafenone Antidepressants: Amitriptyline, Paroxetine, Venlafaxine, Fluoxetine (Prozac), Trazadone Antipsychotics: Clorpromazine, Haloperidol, Thoridazine Beta-Blockers: Labetalol, Timolol, Propanolol, Pindolol, Metoprolol Analgesics: Codeine, Fentanyl, Meperidine, Oxycodone, Propoxyphene

CYP3A4 Substrates Acetominophen (Tylenol) Codeine (narcotic) Cyclosporin A (an immunosuppresant), Diazepam (Valium) Erythromycin (antibiotic) Lidocaine (anaesthetic), Lovastatin (HMGCoA reductase inhibitor, a cholesterol lowering drug), Taxol (cancer drug), Warfarin (anticoagulant).

Humans have 18 families of cytochrome P450 genes and 43 subfamilies (Nelson, 2003): CYP1 drug metabolism (3 subfamilies, 3 genes, 1 pseudogene) CYP1A2 CYP2 drug and steroid metabolism (13 subfamilies, 16 genes, 16 pseudogenes) CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 CYP3 drug metabolism (1 subfamily, 4 genes, 2 pseudogenes) CYP3A4 CYP4 arachidonic acid or fatty acid metabolism (5 subfamilies, 11 genes, 10 pseudogenes) CYP5 thromboxane A2 synthase (1 subfamily, 1 gene) CYP7A bile acid biosynthesis 7-alpha hydroxylase of steroid nucleus (1 subfamily member) CYP7B brain specific form of 7-alpha hydroxylase (1 subfamily member) CYP8A prostacyclin synthase (1 subfamily member) CYP8B bile acid biosynthesis (1 subfamily member) CYP11 steroid biosynthesis (2 subfamilies, 3 genes) CYP17 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) 17-alpha hydroxylase CYP19 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene) aromatase forms estrogen CYP20 unknown function (1 subfamily, 1 gene) CYP21 steroid biosynthesis (1 subfamily, 1 gene, 1 pseudogene) CYP24 vitamin D degradation (1 subfamily, 1 gene) CYP26A retinoic acid hydroxylase important in development (1 subfamily member) CYP26B probable retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member) CYP26C probabvle retinoic acid hydroxylase (1 subfamily member) CYP27A bile acid biosynthesis (1 subfamily member) CYP27B vitamin D3 1-alpha hydroxylase activates vitamin D3 (1 subfamily member) CYP27C unknown function (1 subfamily member) CYP39 7-alpha hydroxylation of 24-hydroxycholesterol (1 subfamily member) CYP46 cholesterol 24-hydroxylase (1 subfamily member) CYP51 cholesterol biosynthesis (1 subfamily, 1 gene, 3 pseudogenes) lanosterol 14-alpha demethylase

Metabolisme Xenobiotik: Fase II: KONJUGASI

A. GLUKURONIDASI
Proses sama dengan glukuronidasi Bilirubin UDP-Asam Glukuronat Glukuronil
Glukuronil Transferase

YANG DIIKAT
2 Asetilimunofluoren Anilin Asam Benzoat Meprobamat Phenol Steroid

B. SULFASI
Donor Sulfat: 3 Phosfat 5 Phosfosulfat (PAPS) Yang diikat: Alkohol, Fenol, Arilamina

C. KONJUGASI DENGAN GLUTATION

Glutation = g-Glutamil Sisteinil Glisin = GSH R + GSHO RSG (Dalam Liver)
Glutation S-Transferase
Urine

Asetil-KoA

KoA

RSG

SG

As. MerkapturatR

 FUNGSI GLUTATION
1. Penguraian H2O2 (Enzim: Glutation Peroksidase)
NADPH + H+
Pentose Phosphat Pathway 2H NADP FAD

GSSG
Glutation Reduktase 2GSH Se

H2o
Glutation Peroksidase H2O2

2. Pereduksi penting intraseluler mempertahankan gugus SH essensial untuk enzim yang tereduksi. Contoh: Defisiensi enzim G-6-PD Anemia Hemolitik 3. Mengangkut asam amino melewati membran sel dalam ginjal Asam Amino + GSH g-Glutamil-Asam Amino + SisteinilGlisin
g-Glutamil Transferase (g-GT)

D. ASETILASI
X + Asetil-KoA Asetil X + KoA
Asetil Transferase

Sifat Polimorfisme enzim TOKSIK (Contoh: INH)

E. METILASI
H2O L- Metionin X + Metil + ATP X Metil Pi + PPi Donor metil S Adenosil L Metionin (Metionin aktif) Enzim: Metil Transferase

RESPON TERHADAP XENOBIOTIK

Metabolisme Xenobiotik Detoksifikasi Toksik
GSH S-Transferase Epoksida Hidrolase

SITOKROM P450

Xenobiotik

Metabolit Reaktif
Ikatan Kovalen terhadap Makromolekul

Metabolit Non Toksik

Kerusakan Sel

Hapten Produksi Antibodi Kerusakan Sel

Mutasi Kanker

 Pengikatan Kovalen dg Makromolekul Sel Merusak DNA, RNA dan Protein Hapten merangsang produksi Antibodi Kerusakan sel akibat mekanisme imunologi Reaksi antara spesies Karsinogen kimiawi yg aktif dg DNA Kanker Benzo[a]piren memerlukan aktifasi Monooksigenase Karsinogenik (tdk langsung) Senyawa yg mengalami Alkilasi langsung bereaksi dg DNA (Karsinogenik langsung) Monooksigenase Substrat Prokarsinogen Senyawa Epoksida Epoksida + H2O Dihidrodiol (tdk reaktif)
Epoksida Hidrolase

POST TEST
1. SEDIAKAN SELEMBAR KERTAS, PADA UJUNG KIRI ATAS TULISKAN NAMA: NPM : MK : XENOBIOTIK 2. JAWABAN BERUPA PERNYATAAN SINGKAT, HANYA SATU KATA ATAU SATU KALIMAT SINGKAT SAJA 3. UNTUK MENJAWAB TIAP-TIAP SOAL DIBERI WAKTU 1 (SATU) MENIT.

POST TEST
1. METABOLISME XENOBIOTIK FASE 1 DIAWALI DENGAN PROSES REAKSI..

POST TEST
2. ENZIM YANG BERPERAN PADA TAHAP PALING AWAL METABOLISME XENOBIOTIK ADALAH..

POST TEST
3. Fungsi glutation untuk mengangkut asam amino melewati membran sel dalam ginjal dilakukan oleh enzim ..

POST TEST
4. Zat Xenobiotik yang telah mengalami metabolisme Fase 1 dan menjadi zat yang bersifat metabolit reaktif, dapat berikatan dengan makromolekul dan selanjutnya membentuk . yang dapat merangsang produksi antibodi.

POST TEST
5. Hasil mutasi sel yang disebabkan oleh metabolit reaktif hasil dari Metabolisme Xenobiotik, dalam jangka waktu yang lama dapat menimbulkan penyakit.

Selamat Belajar
Semoga Sukses