GUAS GUAS BASELINE DE INGENIERA FARMACUTICA PARA INSTALACIONES NUEVAS Y RENOVADAS

VOLUMEN 4

SISTEMAS DE AGUA Y VAPOR DE AGUA Primera edicin/ Enero 2001

INTRODUCCIN

1. 1.1

INTRODUCCIN CONTEXTO

El diseo, construccin, y validacin de los sistemas de agua y vapor para la industria farmacutica representa oportunidades clave para los fabricantes, ingenieros profesionales, y proveedores de equipos. Se requiere que estos sistemas cumplan las regulaciones de cGMP y al mismo tiempo cumplan con todos los cdigos del gobierno, leyes, y regulaciones. El costo de traer estos sistemas en lnea es altamente variable, debido a la interpretacin de requerimientos regulatorios y tratados de diseo excesivamente conservativos. sta Gua tiene la intencin de ofrecer una interpretacin prctica, consistente, pero manteniendo flexibilidad e innovacin. Esta Gua fue preparada por ISPE, con retroalimentacin de representantes de la industria de todas las reas y disciplinas, y comentarios por parte de la FDA. Refleja el pensamiento actual de ISPE relacionado con la ingeniera de sistemas nuevos de agua y vapor. Los estndares y regulaciones de la industria evolucionan, y ste documento refleja la interpretacin de stas cuando fue su fecha de publicacin. 1.2. ALCANCE DE STA GUA

sta gua se concentra en el diseo, construccin, y operacin de sistemas nuevos de agua y vapor. No es una gua ni de estndares ni de diseo detallado. La validacin de sistemas de agua y vapor, que conlleva puesta en marcha y calificacin de actividades, no ser vista a profundidad en esta Gua, pero est cubierta en la Gua Baseline de Puesta en marcha y Calificacin. El propsito de sta Gua es centrarse en aspectos de ingeniera, y proveer sistemas de agua y vapor efectivos en costo. Donde se cubren aspectos no ingenieriles (p.ej. temas microbiolgicos), la informacin es incluida para acentuar la importancia de tales tpicos y el impacto que tienen en el diseo de sistemas de agua y vapor. Tales tpicos no ingenieriles, por tanto, no son cubiertos exhaustivamente, y se debe buscar asesoramiento de departamentos QA y expertos tcnicos cuando se necesite entrada tcnica. Esta gua tiene la intencin principalmente para el cumplimiento de la normativa para el mercado domstico de Estados Unidos, y sigue los estndares y referencias de E.U.

1.3

ALGUNAS REGULACIONES ACTUALES DE LA FDA Y GUAS PARA SISTEMAS DE AGUA FARMACUTICA Acta de Alimentos y Medicamentos y Cosmticos La Farmacopea de Estados Unidos XXIV Ttulo 21 CFR, Parte 211 Gua de la FDA para inspecciones de Sistemas de Agua de Alta Pureza

1.4

CONCEPTOS CLAVE

Los conceptos clave que se cumplen en sta gua son: a) Metodologa para definir la calidad de agua requerida y configurar un sistema de entrega de agua. Parmetros crticos de proceso Buenas Prcticas de Ingeniera Opciones de diseo

b) c) d)

a)

Metodologa para definir la calidad de agua requerida y configurar un sistema de entrega de agua. Quizs el paso ms crtico en un sistema nuevo de agua farmacutica o vapor, desde un punto de vista tanto regulatorio como tcnico y financiero, es la especificacin de la calidad del agua o vapor requerida. La especificacin establecida probablemente tenga un impacto ms grande en los costos del ciclo de vida del sistema que cualquier otra decisin de diseo subsecuente. Adems, las industrias reguladas deben considerar los costos de incumplimiento y fallas del sistema de agua. Por tanto, es esencial para el diseador buscar consejo de la Unidad de Calidad y los tcnicos expertos anticipadamente al proceso. Una vez que los requerimientos de agua y/o vapor sean determinados, se deben tratar las opciones del diseo del sistema. Esta Gua presenta bloques de construccin alternativa baseline de sistemas de agua y vapor y ventajas y desventajas asociadas para cada uno. Estos bloques de lnea base de construccin son calificados en relacin a aspectos como costos capitales; qumica de agua de alimentacin; calidad de agua producto; manejo de qumicos; consumo de agua; costos de servicio externo; requerimientos de mantenimiento; y desempeo en eliminacin de qumicos, microbios y endotoxinas.

b) Parmetros crticos de proceso Los parmetros crticos son definidos como aqullos parmetros que afectan directamente la calidad del producto. Por ejemplo, ya que la calidad microbiana no puede ser monitoreada directamente en tiempo real, los parmetros relacionados con el control del crecimiento de microbios son usualmente considerados parmetros crticos. Entre estos se pueden incluir temperatura; intensidad UV; concentracin de ozono; sistemas circulando bajo presin positiva; etc. Con respecto a la pureza qumica, los atributos de calidad por s mismos (propiedades del agua producida), pueden ser monitoreados en cada paso o despus de cada paso, y el desempeo correcto de esa operacin puede se confirmado directamente. Para un sistema que produce agua compendial, las propiedades decretadas en la monografa oficial obviamente constituyen parmetros crticos. Los instrumentos crticos son aqullos instrumentos que miden los atributos de calidad crtica. Este concepto es discutido en el Captulo 2 y es usado como una base para discusiones en captulos posteriores.

c)

Buena prcticas de ingeniera (GEP) La GEP reconoce que todos los sistemas de una instalacin, ya sean sistemas de agua, sistemas de vapor, reactores, vlvulas de seguridad, o sanitarios, requieren alguna forma de puesta en marcha y/o calificacin. Casi todos los sistemas requieren documentacin, inspeccin, y pruebas de campo. Las Buenas Prcticas de Ingeniera capitalizan sta prctica sugiriendo que los fabricantes contraten a todos los involucrados (ingenieros, operadores, aseguradores de calidad, y otros) muy tempranamente en las fases de planeacin, diseo, construccin, puesta en marcha/calificacin para asegurar que los sistemas sean documentados solo una vez.

d) Opciones de diseo La Gua hace nfasis en que un sistema de agua puede ser diseado en muchas maneras diferentes, mientras que cumpla todos los requerimientos del sistema. Fomenta una propuesta planificada, para el diseo con entrada de muchas reas de la organizacin incluyendo Aseguramiento de Calidad.

1.5

GUIA ESTRUCTURAL

La estructura de la Gua es mostrada en la Figura 1-1 de abajo. Los captulos han sido organizados para asistir en un proceso lgico de decisin para determinar el tipo de agua requerida y el diseo del sistema necesario para proveerla.

Figura 1-1 Gua Estructural de Agua Farmacutica y Vapor Baseline

Captulo 4 Opciones de Pretratamiento Captulo 5 Tratamiento Final Opciones: Agua Purificada Compendial y No-compendial

Captulo 8 Sistemas Almacenamiento y Distribuin Captulo 9 Instrumentacin y Control

Captulo 1 Introduccin

Captulo 2 Filosofas Clave de Diseo

Captulo 3 Opciones de Agua y Planeacin Sistema

Captulo 6 Tratamiento Final Opciones Agua WFI

Captulo 10 Puesta en Marcha y Calificacin

Captulo 7 Vapor Farmacutico

Captulo 11 Apndice

FILOSOFAS CLAVE DE DISEO

2. 2.1

FILOSOFAS CLAVES DE DISEO INTRODUCCIN

El agua farmacutica es el ingrediente ms ampliamente utilizado en la manufactura de medicamentos y el componente principal en la limpieza del sistema/equipo. Por esto, los sistemas para la produccin de agua farmacutica constituyen un componente clave en todas las instalaciones farmacuticas. La naturaleza de la produccin de aguas farmacuticas es minimizar o eliminar fuentes potenciales de contaminacin. Esta gua considera esto y los medios mediante los cules los ingenieros pueden disear, o asegurar el control de riesgos. La calidad de Agua Farmacutica y Vapor no es nicamente crtica desde un punto de vista regulatorio, sino tambin desde un punto de vista financiero. Las especificaciones de agua farmacutica y vapor tienen el impacto ms duro en los costos del ciclo de vida del sistema. Se debe comprobar que todas las aguas farmacuticas (no compendiales y aguas compendiales de la Farmacopea de Estados Unidos (USP)) pueden ser producidas consistentemente con la especificacin. El establecimiento del nivel de control microbiano necesario en un sistema de agua purificada usado en la manufactura de productos no estriles requiere la comprensin del uso del producto y los procesos de manufactura. Los fabricantes necesitan definir la pureza de agua apropiada basada en el entendimiento de un proceso racional y la capacidad del sistema. Deben determinar la capacidad especfica de purificacin para cada uno de los pasos del proceso, las limitaciones de cada operacin unitaria, y los parmetros crticos, que afectan la calidad especificada de agua/vapor tanto qumicamente, fsicamente, o biolgicamente. La USP cubre dos calidades de agua compendiales (Agua Purificada USP y Agua USP para inyectables). Esta Gua respalda tanto a estas calidades en agua como aguas no-compendiales adicionales incluyendo Agua para Beber. Una prctica comn es nombrar aguas no compendiales (exclusivas de Agua para Beber) usadas en la fabricacin de productos farmacuticos por el paso final del tratamiento (p.ej. agua de smosis inversa, agua deionizada, etc). En la Farmacopea de Estados Unidos (USP) se provee orientacin en el establecimiento de especificaciones para agua USP. Adicionalmente, la Gua para Inspecciones de Sistemas de Agua de Alta Pureza de la FDA (que fue desarrollada por personal de la FDA) tambin provee informacin til para el usuario.

2.2

FARMACOPEA DE ESTADOS UNIDOS (USP)

La USP es una Gua para producir productos medicinales para el consumo dentro de Estados Unidos. La USP especifica los estndares de calidad, pureza, empacamiento, y etiquetado para cierta cantidad de aguas incluyendo dos aguas a granel, Agua para Inyectables y Agua Purificada usada en la preparacin de formas de dosificacin compendial (USP). Esta Gua esta enfocada en la produccin de estas dos aguas (USP) compendiales y no se ocupa de otras aguas embotelladas incluidas en las monografas de la USP. La USP 24 (y suplementos) es la versin vlida, en el momento en que se prepar esta Gua.

2.2.1 Agua Purificada USP Los requerimientos de las monografas oficiales para Agua Purificada requieren que el Agua Purificada: Sea obtenida de agua que cumple con las U.S Environmental Protection Agency National Primary Drinking Water Regulations o regulaciones comparables de la Unin Europea o Japn, y sern referidas como Agua para Beber No contenga sustancias aadidas Sea obtenida por un proceso adecuado Cumpla los requerimientos de Conductividad de Agua Cumpla con los requerimientos de Carbono orgnico total (TOC)

2.2.2 Agua USP para Inyectables (WFI) Los requerimientos de las monografas oficiales para Agua para Inyectables requieren que el Agua para Inyectables: Cumpla todos los requerimientos para Agua Purificada Sea obtenida por un proceso adecuado y purificada por destilacin o por smosis Inversa Cumpla todos los requerimientos de la prueba de endotoxinas bacterianas y no contenga ms de 0.25 unidades USP de endotoxinas por mL. Sea preparada utilizando medios adecuados para minimizar el crecimiento microbiano.

2.2.3 Requerimientos No-monografiados pero aceptados La Informacin General de la USP provee informacin de fondo, la cul clarifica la intencin regulatoria. La siguiente informacin se incluye en el Captulo 11:

Los sistemas de agua purificada requieren sanitizacin frecuente y monitoreo microbiolgico para asegurar agua de apropiada calidad microbiolgica en los puntos de uso. El Agua para Inyectables es finalmente sometida a destilacin u smosis inversa, implicando que el destilador o unidad de OI es la ltima operacin unitaria, El sistema usado para producir, almacenar y distribuir Agua para Inyectables debe ser diseado para prevenir contaminacin microbiana y la formacin de endotoxinas microbianas, y debe ser validada. Un lmite de accin de 100 unidades formadoras de colonias por mL (10,000 CFU/100 mL) es sugerido para Agua Purificada Un lmite de accin de 10 unidades formadoras de colonias por 100 mL (10 CFU/100 mL) es sugerido para Agua para Inyectables Los tamaos mnimos de las muestras son 1 mL para Agua Purificada USP y 100 mL para WFI. (La FDA recomienda 100 mL para Agua Purificada y 250 mL para WFI).

2.2.4 Pruebas USP y requerimientos de instrumentacin PRUEBA DE CONDUCTIVIDAD DE TRES ETAPAS

Etapa Mtodo de Medicin Usar muestreo en lnea o tomar muestra y medir conductividad y medir la temperatura de operacin del agua Criterio de Aceptacin Usar la tabla de etapa 1 de la ltima revisin de la USP para determinar el lmite de conductividad Cuando el cambio no exceda a 0.1 S/cm en 5 minutos, medir la conductividad. Si es menor a 2.1 S/cm el agua cumple con los requerimientos. Usar la tabla de la etapa 3 de la ltima versin de la USP para determinar el lmite de conductividad. Si ya sea la conductividad medida es mayor que el valor lmite o el valor de pH est fuera del rango de 5 a 7, el agua no cumple con los requerimientos.

Uno

Dos

Volver a poner a prueba al menos 100 mL de la muestra tomada de la etapa 1 para conductividad despus de mezclado vigoroso y normalizacin de temperatura a 25 C 1 C

Tres

Si la prueba de la etapa 2 no cumple con los requerimientos, volver a hacer la prueba dentro de 5 min manteniendo la temperatura. Aadir 0.3 mL por 100 mL de solucin saturada de cloruro de potasio y determinar el pH a la unidad ms cercana a 0.1 de pH

REQUERIMIENTOS DE INSTRUMENTO MEDICIN REGULATORIA ACEPTABLE

DE CONDUCTIVIDAD

PARA UNA

Medicin de temperatura Constante de celda de conductividad Localizacin de medidores En lnea

0.25 C Precisin 2 % precisin

Resolucin Precisin lectura

< 0.1 s/cm < 0.1 s/cm

Deben reflejar la calidad del agua usada. Tpicamente, la locacin ptima en un loop de agua distribuida es siguiendo la ltima vlvula de "punto de uso", y antes de la conexin de regreso al tanque de almacenamiento. El procedimiento de arriba est basado en el uso de un "dip" o celda de conductividad flow through. Las lecturas de conductividad usadas para controlar aguas compendiales USP deben ser mediciones no compensadas por temperatura.

Tipo de instrumento

2.2.5

Carbono orgnico total y Requerimientos para Control de TOC.

El TOC es una medicin indirecta, como carbn, de molculas orgnicas presentes en agua de alta pureza. La USP reemplaz la USP 22 Oxidizable substance de prueba de qumica hmeda con una prueba en lnea de TOC. Se determin un lmite de la USP ser 0.5 ppm o 500 ppb, basado en los resultados de estudios y en una amplia encuesta industrial de sistemas de agua farmacutica.

SISTEMAS DISPONIBLES PARA MEDIR TOC Existen disponibles instrumentos para medir TOC en lnea de superficies de flujo y muestras tomadas manualmente removidas del sistema de agua. Estn disponibles sistemas de introduccin de muestras Fuera de lnea para procesar grandes cantidades de muestras tomadas. La USP no ha prevenido que se usen tecnologas aceptables, pero limita los mtodos a los siguientes instrumentos que son capaces de oxidar completamente las molculas orgnicas a dixido de carbono (CO2), midiendo los niveles de CO2 como carbono, discriminando entre carbono inorgnico y los niveles de CO2 generados de la oxidacin de molculas orgnicas, manteniendo un lmite de equipo de deteccin de 0.05 mg por litro, o ms bajo, y demostrando peridicamente una idoneidad del equipo. Existe un nmero aceptable de mtodos para medir el TOC en agua de alta pureza. Todos comparten la misma metodologa bsica, la oxidacin completa de orgnicos a CO2 y la medicin de este CO2. Tres tratados generales, basados en el concepto de arriba son usados en una variedad de instrumentos disponibles comercialmente, que miden el Carbono Orgnico en una muestra de agua oxidando completamente las molculas a dixido de carbono y midiendo los niveles de CO2 como carbono. Cuatro mtodos comunes de oxidacin y cuatro mtodos comunes de medicin de CO2 son usados en diferentes combinaciones en estos analizadores de TOC. El resultado de carbono total (TC)

puede ser esperado que incluya carbono inorgnico resultante de CO2 disuelto y bicarbonato el cul debe ser sustrado del TC para producir el nivel de Carbono Orgnico Total en la muestra. Algunos analizadores de TOC remueven el carbono inorgnico (IC) por medio de acidificacin de las muestras y ya sea absorcin de gas o degasificacin por vaco del CO2. En aguas farmacuticas los niveles de IC son generalmente muy bajos y los procesos de remocin de IC normalmente no son requeridos.

TIPOS DE ANALIZADORES DE TOC Instrumentos de laboratorio Instrumentos en lnea Instrumentos de laboratorio capaces de operar en lnea

Cuando la USP acept la bien probada tecnologa para medir TOC, ellos aplicaron procedimientos de control de calidad de calidad de laboratorio para su aplicacin. Mientras estas tcnicas son comunes en un laboratorio para establecer un equipo de amplio rango para medir sobre un rango especfico, ellos ponen limitaciones inusuales en aplicaciones en-lnea de TOC. Los instrumentos de TOC deben ser: Mantenidos calibrados para asegurar lecturas confiables y consistentes Checar peridicamente la idoneidad Estandarizados Pueden ser usados en lnea o fuera de lnea Si son instalados en lnea, el instrumento debe reflejar la calidad del agua usada

EXCURSIONES FUERA DE RANGO Las lecturas fuera de rango pueden ser experimentadas como resultado directo de los tipos de contaminaciones orgnicas de arriba. Tambin pueden ocurrir picos como resultado de interferencia elctrica etc. Todos los picos deben de ser identificados y explicados formalmente. Deben de haber disponibles procedimientos para manejar picos fuera de rango. Estos procedimientos deben dirigir picos de corta duracin, que ocurren despus de lecturas aceptaciones continuas y son seguidos por lecturas similares aceptables, especialmente en aplicaciones en-lnea. Los procedimientos deben enlistar las fuentes potenciales y permitir la aceptacin de tal pico sin investigacin posterior si el pico spike es precedido y sucedido por un nmero de lecturas aceptables.

Los picos inexplicables pueden ser minimizados usando sistemas de muestreo Batch en lnea por medio de la extensin de periodos de anlisis de muestra de 30 a 60 minutos en lugar de usar periodos ms cortos de anlisis. Esta tcnica mide ms muestras en un periodo ms largo, permitiendo que el resultado registrado est basado en anlisis estadstico sobre un periodo extenso de tiempo.

Tabla 2-1 Monitoreo de TOC en lnea comparado con monitoreo fuera de lnea
En-lnea Caractersticas El monitor debe incorporar alarmas y ser programable con respecto a las especificaciones de afuera. Debe tener un mtodo conveniente de conducir el Lmite de respuesta Fuera de lnea Los instrumentos de laboratorio deben ser capaces de alcanzar niveles robustos de oxidacin y debe incluir sistemas de introduccin de muestra fuera de lnea, para procesar una cantidad mayor de muestras. Un suministro generoso de contenedores de polmero escrupulosamente limpio es requerido. Los instrumentos de laboratorio requerirn reactivos y gases de arrastre. Alto, basado en caractersticas de arriba las

Costo instalado

Medio, basado en las caractersticas de arriba y una nica unidad instalada. Alto, si son instaladas mltiples unidades. De bajo a alto, dependiendo en la capacidad del instrumento para el lmite de respuesta y el nmero de instrumentos instalados 4 a 48/da

Costo de operacin

Alto

Frecuencia de prueba recomendada Frecuencia de Prueba de lmite de respuesta e idoneidad

1/cambio

Basado en historia documentada

1/cambio

2.2.6 Prueba USP 23 de Endotoxinas y Microbios Los contaminantes microbianos y Endotoxinas son tradicionalmente muestreados en los puntos de uso en el sistema de agua

2.2.7 Prueba USP 23 de pH Hacer pruebas al agua para el cumplimiento con los lmites de pH de la USP 24 es requerido como una parte de la prueba de la etapa 3 de conductividad fuera de lnea. (el pH debe ser confirmado estar en el rango de 5 a 7). La prueba puede usar medidores calibrados fuera de lnea. La calibracin debe ser llevada a cabo usando soluciones de un pH conocido, cubriendo el rango de 5 a 7. La frecuencia de calibracin debe asegurar que los niveles de precisin sean mantenidos.

2.2.8 Instrumentacin de Reserva Validada La falla de un instrumento de validacin no debe ser excluida cuando se toman decisiones de acuerdo al tipo, locacin y la extensin de validacin. Desde que cada excursin de los lmites aceptables debe ser investigada, las instalaciones en lnea deben ser suplementadas con un instrumento de laboratorio calibrado como reserva. La validacin debe incluir la operacin en modo Fuera de lnea como un suplemento o alterna a instrumentacin En lnea. Las pruebas de laboratorio fuera de lnea deben tambin incluir un instrumento calibrado de reserva en caso de falla de la unidad principal.

2.3

ESPECIFICACIONES DE CALIDAD DE AGUA FARMACUTICA

La calidad del agua suministrada en cualquier proceso farmacutico debe ser consistente con la calidad requerida para el producto final. Puede no ser suficiente para especificar una calidad de agua que cumpla la especificacin de los dos grados compendiales de agua definidos en la USP. Estos grados, Agua Purificada USP y WFI, constituyen normas mnimas. Se podra requerir una especificacin ms exigente dependiendo del uso deseado del producto y en el proceso usado para fabricar el producto Es responsabilidad de cada fabricante de frmacos establecer la lgica para su especificacin de calidad de agua basado en la calidad requerida del producto final. Los usos del agua farmacutica se pueden categorizar como: Un ingrediente en una forma farmacutica de proceso farmacutico Un ingrediente en un ingrediente farmacutico activo Limpieza de equipo o enjuague

El agua destinada al uso como ingrediente de una forma farmacutica debe ser Agua USP y debe ser producida consistentemente a la especificacin. Se requiere evidencia de control para todos los parmetros crticos del proceso que pueden afectar la caracterizacin final del frmaco. El agua uso WFI se esperar que fuera usada para manufactura de parenterales, algunos oftlmicos y algunos productos de inhalacin. Las monografas para Agua Purificada USP y aguas compendiales farmacuticas WFI estipulan los requerimientos para agua usada en la produccin, procesamiento, o formulacin de actividades farmacuticas. Para algunas aplicaciones en donde no existen requerimientos para aguas compendiales, el fabricante puede establecer especificaciones equivalentes a la USPWFI o Aguas Purificadas, dependiendo en la aplicacin especfica. Las especificaciones de agua usada como un ingrediente en la manufactura de APIs o como el solvente de lavado o ciclos de enjuague debe ser determinadas por el fabricante. En algunos casos puede ser aceptable Agua para Beber, o ciertas especificaciones de qumicos o microbios o endotoxinas pueden ser establecidas, o alguna de las aguas compendiales puede ser usada. La especificacin debe estar basada en el potencial de contaminacin del producto farmacutico final. Cualquier decisin acerca del uso de agua debe ser hecha con la aprobacin de Control de Calidad. Con la justificacin apropiada, las aguas farmacuticas no compendiales (incluyendo aguas para beber) pueden ser utilizadas a travs de operaciones farmacuticas incluyendo equipo de produccin, lavado/limpieza de equipo as como enjuague, el uso en laboratorio y como un ingrediente en la manufactura o formulacin de ingredientes activos de farmacuticos de granel. El agua compendial debe, sin embargo, ser usada con preparacin (como un ingrediente) de formas farmacuticas. Tanto en aguas compendiales como no compendiales, el fabricante debe establecer una especificacin apropiada de calidad microbiana para la FDA Guide To Inspections of High Purity Water Systems. La significancia de microorganismos en productos farmacuticos no estriles debe ser evaluada en trminos del uso del producto y la naturaleza del producto y el dao potencial al usuario. Los fabricantes tienen que establecer las alertas microbiolgicas apropiadas y niveles de accin para conteos microbianos asociados con los tipos de aguas farmacuticas utilizadas. Estos niveles deben estar basados en requerimientos de proceso y el rcord histrico del sistema en cuestin. Los niveles de la Farmacopea US que son generalmente considerados aceptables son 500 CFU/mL para agua para beber, y 10 CFU/100 mL para agua WFI, y pueden ser ms exigentes dependiendo de su uso. Las consideraciones de diseo del sistema microbiolgico son discutidas ms adelante (ver Captulo 8). El usuario debe considerar si los microorganismos en el agua farmacutica pueden amenazar la preservacin del producto o la estabilidad del producto, o el agua puede contaminar el producto con bacterias patognicas o endotoxinas. Los objetivos microbiolgicos especficos y normas adecuadas para las necesidades de los productos manufacturados deben ser definidos. Un sistema de agua debe cumplir estos objetivos y se debe establecer un programa de monitoreo/ implementado para documentar que las normas estn siendo cumplidas consistentemente.

Los ingenieros involucrados en el diseo del sistema de agua deben entender atributos de calidad qumica y microbiolgica en el agua entregada a los puntos de uso. La calidad final del agua farmacutica y vapor est determinada por el proceso de manufactura y producto final, calidad de agua de alimentacin, subsistemas de pretratamiento y tratamiento final, diseo del sistema de almacenamiento y distribucin y procedimientos de operador/mantenimiento. 2.4 PARMETROS CRTICOS DE PROCESO

Los parmetros crticos son definidos como aqullos parmetros, que afectan directamente la calidad del agua en, o despus de, un paso de tratamiento. Por ejemplo, la temperatura del agua durante un ciclo de sanitizacin por calor tiene efecto directo en la calidad del agua. Con respecto a la pureza qumica, los atributos de calidad pueden ser monitoreados en o despus de cada paso crtico del proceso, y el rendimiento propio de la operacin confirmado directamente. Desde que la calidad microbiolgica no puede ser monitoreada directamente en tiempo real, los parmetros para controlar el crecimiento microbiano son normalmente (dependiendo del sistema) considerados crticos, como temperatura, intensidad UV, concentracin de ozono, tasa de circulacin, procedimientos de sanitizacin, presin positiva, etc. Para un sistema que produce agua compendial, las propiedades mandadas en la monografa oficial (incluyendo carga biolgica y endotoxinas) constituyen atributos crticos. Los instrumentos crticos son aqullos instrumentos, que miden atributos crticos o parmetros.

2.5

ASPECTOS DE CONFORMIDAD cGMP

Satisfacer los asuntos regulatorios es principalmente materia de establecer las especificaciones apropiadas, y usar mtodos efectivos y apropiados para verificar y registrar que aqullas especificaciones son satisfechas. Temas tales como calidad de instalacin, procedimientos de muestreo y pruebas, procedimientos de mantenimiento y operacin, etc. A menudo tienen mayor significancia que tecnologas particulares seleccionadas para purificar y distribuir el agua. Las condiciones fundamentales esperadas para agravar un problema microbiano tpicamente incluyen las condiciones de diseo del sistema tales como condiciones de estancamiento, reas de bajo flujo volumtrico, agua de alimentacin de calidad pobre etc. Las medidas para aliviar tales problemas incluyen: Flujo continuo, turbulento Temperaturas elevadas o reducidas Superficies lisas, limpias para minimizar la acumulacin de nutrientes

Drenado frecuente, lavado o sanitizacin Loop de distribucin inundado Sistema diseado apropiadamente, instalado y mantenido

Mientras el control de calidad qumica es importante, el reto principal en un sistema de agua farmacutica es mantener la calidad microbiana. La industria y la comunidad regulatoria ha reconocido la eficiencia de mantener un sistema continuamente recirculado a altas temperaturas (65-80 C) previnie ndo el crecimiento microbiano. La destilacin tiene una historia larga y bien documentada de xito, pero no necesita ser la nica tecnologa considerada para producir agua dentro de los lmites de endotoxinas. La smosis inversa es la nica otra tecnologa aceptada por la USP para agua WFI. La ultrafiltracin ha sido usada satisfactoriamente para producir aguas con lmites de endotoxinas estrictos que cumplen los atributos WFI, pero no puede por regulacin, ser usada para producir agua de grado compendial WFI. Cada sistema de tratamiento de agua farmacutica debe ser visto en su entereza, ya que factores de diseo y operacin pueden afectar el sistema entero. Es til identificar tanto los parmetros de calidad de agua entrando al sistema y los parmetros de calidad del agua producida. La calidad del agua debe mejorar con cada paso sucesivo.

2.6

RANGO DEL DISEO VERSUS RANGO DE OPERACIN

Esta Gua reconoce la distincin entre Rangos de Diseo y Rango de Operacin y el impacto que esta distincin tiene sobre la validacin y la operacin del sistema. Estos criterios son definidos como: Ver Figura 2-1 Rango de Diseo: el rango especificado o precisin de una variable controlada usada por el diseador como una base para determinar los requerimientos de rendimiento para un sistema de agua. Rangos de Operacin Permisibles: el rango de parmetros crticos validables dentro del cul se puede producir agua producto aceptable Rango Normal de Operacin: un rango que puede ser seleccionado por el fabricante como los valores aceptables deseados para un parmetro (p.ej, conductividad) durante las operaciones normales. Este rango debe estar dentro de los Rangos de Operacin Permisibles.

a) Mientras que un sistema de agua o vapor debe cumplir todas las Condiciones de Diseo fijadas, la aceptabilidad del sistema para la operacin de un punto cGMP depende en la operacin dentro del Rango de Operacin Permisible. b) Los criterios de rendimiento para un Sistema de Generacin de Agua Farmacutica pueden requerir un producto final de agua con calidad de 0.5

S/cm, (2 Mohm-cm) o mejor como una Condicin de Diseo. El Rango de Operacin Permisible para esta agua farmacutica puede, sin embargo, permitir la generacin de calidad de agua con una conductividad de 1.3 S/cm (0.77 Mohm-cm) o mejor. El Rango de Operacin Normal para la generacin de agua puede, al final, ser establecido por el fabricante a valores de conductividad cercanos a 1.0 S/cm (1.0 Mohm-cm) o mejor para proveer un ambiente confortable para la operacin. c) El Rango de Operacin Normal no puede exceder el Rango de Operacin Permisible para el agua producto. La seleccin de la Condicin de Diseo debe reflejar Buenas Prcticas de Ingeniera. d) Es tambin una buena prctica para los fabricantes aplicar el concepto de lmites de Accin y de Alerta junto con el Rango de Operacin Normal. Los lmites de Accin y de Alerta deben estar basados en la capacidad actual del sistema. Los lmites de Alerta estn basados en experiencia normal de operacin y son usados para iniciar medidas correctivas antes de alcanzar un lmite de Accin, que est definido como la condicin del proceso establecida por los criterios de aceptacin del producto. Las desviaciones del lmite de Accin deben ser mantenidas como una parte del registro Batch ya que representan desviaciones de los parmetros validados.

Figura 2-1 Valores de Parmetros Crticos para Agua Producto

Lmite Alerta

Lmite Accin

Lmite Alerta

Lmite Accin

Rango Diseo

Condiciones Normales de Operacin Rango de Operacin Permisible

Nota: Estas son guas generales

3. 3.1

OPCIONES DE AGUA Y PLANEACIN DE SISTEMA INTRODUCCIN

Este captulo resume los criterios bsicos de diseo del sistema y, junto con captulos subsecuentes, tiene como intencin proveer un mejor entendimiento del agua farmacutica, cmo es usada, y cmo puede ser provista. La principal meta de ste captulo es proveer al usuario un mtodo para: a) Evaluar opciones de calidad de agua para la manufactura del producto. b) Evaluar las configuraciones bsicas del sistema disponibles para proveer el agua. Se incluye informacin detallada en el diseo de la operacin unitaria, mantenimiento y factores de costo en los siguientes captulos. Este captulo tambin esboza una planeacin de sistemas de agua farmacutica. Esta planeacin empieza con la seleccin de la calidad del agua basada en los requerimientos del producto, operaciones de proceso, y uso final. Se incluye un mapa conceptual para asistir en la seleccin de aguas-compendiales y no-compendiales para produccin, limpieza, y soporte. Posteriormente el programa provee una serie de pasos para guiar al usuario a travs del anlisis del sistema y punto de uso, para establecer la estrategia de distribucin de agua del sistema. Finalmente, se proveen puntos de evaluacin para la seleccin de las configuraciones primarias del sistema.

3.2

OPCIONES DE CALIDAD DE AGUA

Los requerimientos de calidad de agua usada en la manufactura farmacutica y desarrollo de productos estn dirigidos por las caractersticas del producto, los procesos de manufactura, y el destino de uso del producto. Para auxiliar en el proceso de seleccin de agua, las monografas de la USP definen requerimientos mnimos para tipos generales de agua farmacutica utilizados en casi toda aplicacin farmacutica. Sin embargo, tambin existe la oportunidad para el fabricante de determinar los requerimientos de calidad de agua, diferentes a los de la USP, basados en las caractersticas especficas del producto y operaciones de proceso. Si se toma esta opcin, el fabricante del producto es responsable de asegurar que el agua utilizada para fabricar ste producto es apropiada, para producir fiablemente un producto seguro. Aunque los requerimientos de calidad de agua usada son especficos del producto, es imprctico producir viablemente agua especial que sea especfica para cada situacin.

Las operaciones de manufactura tpicamente generan y distribuyen solo una pequea, o quiz solo una, calidad de agua. Por esto, los productos y operaciones que requieren calidades similares de agua son agrupados comnmente. La segmentacin ms comn es la definida en la USP.

Los manufactureros estn de acuerdo que en muchos si no es que en la mayora de los casos, los requerimientos definidos en la USP son adecuados para una produccin segura del producto. Para algunos productos y procesos pueden ser apropiadas especificaciones ms exigentes de calidad de agua. Otros pueden ser apropiadamente menos exigentes. Tpicamente, los requerimientos ms exigentes se aplican a algunas operaciones de procesamiento involucrando pasos significantes de concentracin o productos compuestos de un alto contenido de agua. Las tres categoras principales usadas en la manufactura farmacutica son: Agua para beber: que cumple con las regulaciones de agua para beber de la EPA. En la Figura 3-1 el agua para beber es incluida en la categora Adecuada No-Compendial. Agua no compendial: que cumple los requerimientos para tipos especficos de agua en las Monografas USP (p.ej. Agua Purificada USP, Agua para Inyectables USP). Agua adecuada de procesos no-compendiales: que cumple los requerimientos de agua para beber, pero con tratamiento adicional para cumplir con los requerimientos del proceso. Podr, o no, contener sustancias aadidas para el control microbiano y no tiene que cumplir completamente con los requerimientos compendiales para el agua USP. En esta Gua, nombramos las aguas de procesos no compendiales usadas en la manufactura por el paso del proceso final/principal (p.ej. smosis Inversa-Agua RO, Deionizacin-Agua DI, etc.)

El agua no-compendial no es necesariamente menos crtica, o menos costosa para producir o para cualificar, que el agua compendial. Puede permitir al fabricante que establezca una calidad y/o criterios de prueba del producto que sean apropiados para el producto en especfico y los procesos. Generalmente, el agua altamente purificada es ms cara que el agua menos purificada. Sin embargo, las especificaciones de cada operacin son diferentes. Por ejemplo, una planta con una capacidad en exceso existente de WFI (Agua para Inyectables) puede elegir si utilizar WFI sobre otros grados aun cuando sea innecesario. Como ejemplo de este caso, la documentacin que define la calidad del agua debe identificar la calidad requerida para el producto y porqu el agua WFI fue utilizada en su lugar. La Figura 3-1 provee la estructura de un diagrama que puede ser desarrollado por el fabricante para mostrar los requerimientos para el agua usada en los procesos de manufactura farmacutica. Este diagrama debe estar acompaado por documentacin

que soporte las opciones elegidas, con revisin y aprobacin del Aseguramiento de Calidad. Las opciones elegidas deben de estar basadas en los requerimientos especficos del producto y proceso. Finalmente, el agua suministrada a cualquier proceso debe cumplir o exceder los requerimientos, definidos por el fabricante, para la seguridad y fabricacin fehaciente del producto.

La Figura 3-1 provee un sumario global de los requerimientos del agua para un fabricante soportados por la justificacin necesaria para productos, procesos y reas especficos. Es casi imposible proveer un rbol genrico de decisin debido a la diversidad que tendra que cubrir.

Figura 3-1. rbol de decisin de Calidad Farmacutica

Agua usada para

Laboratorio

Fabricacin

Limpieza para
Fabricacin

Analtico (ver nota 1)

Investigaci n & Piloto

A granel estril API

Donde el producto es purificado corriente

Dosis parentera l

Dosis noparentera l

Bula API o BPC (ver nota 6)

Enjuague Final

Pasos lavado

WFI
Ver nota 1

Purificada USP
Ver nota 2

Adecuada No-Compendial
(ver nota 3)

Notas: 1) Por definicin de procedimiento de ensayo, algunos mtodos analticos requieren aguas USP compendiales. La calidad debe cumplir con las necesidades de los mtodos analticos. 2) Los laboratorios que llevan a cabo tanto operaciones cGMP como No-cGMP deben seguir la ruta de cGMP. 3) El agua No-compendial puede estar ms altamente purificada que el agua compendial. La calidad de endotoxinas y microbios est basada en el proceso y los estndares de calidad del producto. El agua No-compendial debe cumplir cuando menos con los requerimientos de agua de la EPA (o estndares comparables de EU o de Japn) de calidad microbiolgica.

Esta lnea fue borrada de una revisin previa, por motivos de interpretaciones errneas

No-cGMP

cGMP

4) La calidad de agua de enjuague final se determina por el tipo de producto y los subsecuentes pasos del proceso. En donde la superficie de contacto del producto sea subsecuentemente sanitizada, el enjuague final con Aguas No-Compendiales adecuadas puede ser aceptado. Dicha prctica puede necesitar criterios de cualificacin ms estrictos para los pasos subsecuentes de sanitizacin. 5) Donde el producto sea purificado corriente abajo 6) Requerimientos de endotoxinas ms estrictos (p.ej. Calidad WFI) deben ser empleados para agua usada en el paso final de purificacin para APIs de grado parenteral NO-Estril. La Figura 3-1 provee requerimientos base para la mayora de las aplicaciones de contacto de producto de agua. Los criterios de calidad de agua para la manufactura farmacutica y desarrollo de productos son controlados por las caractersticas, procesos de manufactura, y el uso destinado del producto. Las caractersticas especficas del producto y del proceso pueden dictar que criterios ms o menos estrictos que los que se muestran son apropiados. La Figura de abajo da a los ingenieros una gua general en la seleccin de agua de calidad farmacutica. Una vez que las necesidades de agua sean determinadas en base al uso, la Tabla identifica opciones comunes de diseo para varios tipos de agua farmacutica en la industria. El orden de los componentes y del equipo instalado vara ampliamente a travs de toda la industria. Los criterios primarios en la evaluacin de opciones son: Tener especificaciones adecuadas para los criterios de agua (p.ej. , deben ser adecuados para el proceso y producto) Producir agua consistente en composicin y calidad Monitorear los indicadores clave de rendimiento para asegurar que las especificaciones sean cumplidas.

Tabla 3-1 Tipos de Procesos de Agua Farmacutica Representativos

TIPO DE AGUA FARMACUTICA
Tipos de Procesos de Agua Representativos

OPERACIN UNITARIA DEL PROCESO

Intercambio Inico (Catin/Anion - 1 Etapa) Intercambio Inico (Lecho mixto - 2 etapa)

Descripcin

Filtracin Primaria

Suavizamiento

Filtracin con Carbn Activado

RO (1er paso)

RO (2 paso)

Destilacin

EDI

Ultrafiltracin

Agua RO de doble paso

Sistema RO de producto en etapas Sistema de Intercambio Inico de Lecho Mixto ya sea Convencional o Regenerado Fuera de Sitio Variaciones de RO de un solo paso o paso doble seguido de un Sistema de DI de Lecho Mixto RO de un solo paso & Sistema de Electrodeionizacin Lecho Mixto Regenerable/Sistema de Ultrafiltracin RO de un solo paso/ Lecho Mixto NoRegenerable (o regenerable fuera de sitio)/Sistema de Ultrafiltracin Ultrafiltracin a menudo con algn pretratamiento Varias configuraciones de Destiladores a menudo con algn pretratamiento

Agua DI

Agua RO/DI

Agua RO/EDI

Agua DI/UF

Agua RO/DI/UF

Agua UF

Agua Destilada

Varias configuraciones de pretratamiento, principalmente para prolongar la vida del destilador

3.2.1

Implicaciones de Costo

Determinar los factores econmicos de un dispositivo de produccin de agua farmacutica/mdica es complejo. Los costos son bastante predecibles, pero vara en mucho dependiendo en la escala de operacin, diseo del sistema, uso actual, etc. El costo de operacin total para producir aguas farmacuticas es obtenido sumando los costos de agua de alimentacin a los costos de pretratamiento (p.ej. filtracin en medios, filtracin con carbn, suavizamiento, y adicin de qumicos) y tratamiento final (p.ej. remocin primaria de iones y pulimento). Las restricciones de diseo del sistema pueden proporcionar la motivacin para alcanzar los criterios de calidad de agua u otros criterios, particularmente cuando se puede demostrar que el cambio no afecta la calidad del producto o los controles de manufactura.

3.3

PLANEACIN DEL SISTEMA

El agua de alta pureza y vapor son los ms ampliamente usados, y a menudo las ms caras materias primas o servicios en una instalacin farmacutica. Un dimensionamiento inapropiado o seleccin de un vapor o sistema de agua puede limitar o incluso parar la produccin si es subdimensionado; o comprometer la reproducibilidad e incrementar el costo capital si es sobredimensionado. Sin embargo, el dimensionamiento del sistema no es el punto de arranque en el diseo. Una definicin adecuada de los requerimientos de calidad de agua pueden ahorrar costos de construccin as como operacionales. La Figura 3-2 muestra una representacin grfica de los lmites del sistema. Limitaciones, y restricciones que el diseador encara cuando planea un sistema de agua farmacutica. La planeacin inicial del sistema revela las fronteras principales que establecen la piedra angular para los criterios de diseo. Estas fronteras principales del sistema son Calidad del Agua, Criterios de Punto de Uso, y Criterios del Sistema. Durante la planeacin inicial, se necesitan establecer los lmites de cada frontera. Las flechas que circulan cada frontera representan limitaciones que establecen estrategias de operacin ms especficas. Cuando se documentan estos lmites, el diseador debe siempre indicar rangos de aceptabilidad, en lugar de un valor especfico o posicin. Esto permite mayor flexibilidad en la planeacin final y decisiones de detalladas de diseo. La realidad de ciertas restricciones forzar algunas veces una estrategia especfica. Siempre y cuando la decisin lleve a una respuesta que este dentro de los lmites de las fronteras del sistema, esto es perfectamente aceptable. Un ejemplo es una instalacin donde los criterios de punto de uso requieren agua no compendial con control microbiano, esto es perfectamente aceptable. Sin embargo, sucede ser un sistema WFI sobreespecificado en un rea adyacente, por lo que el diseador decide proveer WFI para el punto de uso. En este ejemplo, la documentacin que define la

calidad del agua debe identificar la calidad requerida para el producto y porqu el agua WFI fue usada en su lugar. El nfasis principal de esta seccin es detallar un tratado sistemtico para planear un sistema de agua farmacutica. La Figura 3-2 esboza una metodologa de planeacin que comience con la seleccin de la calidad del agua, dadas sus propias limitaciones y restricciones. Luego los criterios de punto de uso son establecidos, seguidos de un ejercicio de planeacin inicial del sistema. A menudo, estos pasos secuenciales son repetidos conforme la informacin en el proceso de diseo itera, y criterios adicionales sobre las fronteras acerca de las fronteras del sistema son identificadas.

Figura 3-2

Planeacin de un Sistema de Agua Farmacutica

3.3.1 Establecer la Calidad del Agua El primer paso en la evaluacin de los sistemas de agua es la seleccin de la calidad de agua requerida para el producto especfico y operacin del proceso. La seleccin est basada principalmente en la dosis y forma, y los criterios microbiolgicos y de pureza qumica para el producto para el cul el agua es usada. La seleccin debe considerar factores subyacentes que tengan impacto en el control de calidad; costo de instalacin y operacin; mantenimiento y prctica. Ver la Seccin 3.2 en establecer la calidad posible de agua va el desarrollo de un rbol de decisin. Hacer notas conforme la calidad del agua es designada para cada punto de uso, indicando la base para cada decisin. Las anotaciones simples de la documentacin soporte sern tiles en etapas posteriores del proceso de planeacin. Las fronteras de diseo del sistema pueden proveer la motivacin para la calidad del agua u otros criterios, particularmente cuando puede ser demostrado que el cambio no afecta la calidad del producto o controles de fabricacin.

3.3.2 Caracterizar el Punto de Uso Una vez que la seleccin inicial de la calidad del agua ha sido establecida, los criterios operacionales deben de ser caracterizados para cada punto de uso. Se debe desarrollar una matriz para esbozar los criterios principales requeridos para el diseo del sistema. Cada uso de punto debe ser registrado con los valores adecuados para presin, flujo, y el intervalo de temperatura del agua entrando a la operacin unitaria, o punto del proceso del sistema de suministro de agua. Establecer un intervalo, en lugar de un valor fijo, incrementa las oportunidades de optimizacin del sistema al permitir una aproximacin ms flexible para el diseo final. Estos datos pueden ser organizados en diversas maneras, pero una hoja de clculo bien planeada puede simplificar el proceso de planeacin y proveer caminos claros de decisin para actividades futuras de diseo. La Tabla 3-1 muestra un ejemplo de una hoja de clculo usada para caracterizar el caudal del punto de uso y la demanda del sistema. El caudal es principalmente utilizado para dimensionar las lneas, mientras que el Uso Diario conduce a decisiones de almacenamiento y generacin. El Factor de Diversidad es una manera de nivelar el uso anticipado, asumiendo que no todas las cargas pasan diario o al mismo tiempo. Este cuadro indica que hay un Sistema de Limpieza en el Lugar (CIP por sus siglas en Ingls) y stopper-washer que son ambos probables para ser usados en el mismo da, pero nunca al mismo tiempo. Por tanto, nicamente el caudal ms elevado es relevante para el dimensionamiento del circuito como se muestra en la columna de Caudal de Diseo. Los caudales de demanda son eventualmente utilizados para el dimensionamiento de las lneas de derivacin.

Tabla 3-2

Criterios de Puntos de Uso

CAUDAL USO DIARIO Diseo (LPM) Demanda Diversidad Diseo (LPD) FACTOR (LPD) Asumir un ciclo de recirculacin en 4 pasos para u total de 23 minutos Asumir un ciclo de limpieza de lavado por da, 100 litros/enjuague, 3 enjuagues/ciclo, 1 enjuague de sobreflujo/ciclo, @ 2 LPM por 80 mins. COMENTARIOS

Nombre del Equipo

Demanda (LPM)

Diversidad FACTOR

Ciclo CIP de lavado

40.0

40.0

1200

1200

Stopper Washer

20.0

0.0

460

460

Las diversas propiedades pueden ser trazadas en un histograma de anlisis de requerimientos. Esto se puede llevar a cabo con la ayuda de una computadora y ya sea un software de simulacin o de hojas de clculo para sistemas grandes, o hecho manualmente para sistemas pequeos. En este punto, los Diagramas de Flujo de Proceso bsicos proveen una buena visin ilustrada de las cualidades del agua, locaciones y las propiedades de punto de uso.

Figura

3-3

Grfico

de

Uso

de

Agua

Grfico de Uso de Agua

12000 10000 8000 Litros 6000 4000 2000
MD

MN

10

10

Tiempo del Da

3.3.3

Establecer los Criterios del Sistema

El anlisis del histograma es benfico para determinar la demanda(s) pico global del sistema, demanda promedio, y las relaciones entre los perodos de tiempo de demanda pico y sus flujos volumtricos. La Figura 3-4 de abajo muestra un perfil hipottico de tanque de almacenamiento utilizando el perfil de demanda de 24 horas de la Figura 3-3. No existe una regla de dedo para un nivel mnimo de agua, o el nivel ptimo de agua para arrancar un evaporador. Sin embargo, estas grficas proveen las herramientas para crear varios escenarios para simular tiempos de recuperacin a partir de una falla, expansin futura o reduccin de capacidades y analizar otros factores para permitir el diseo de un sistema generacin de agua, almacenamiento y distribucin adecuados. La planeacin del sistema y el anlisis tambin revelan otras restricciones que influencian el diseo, y a menudo dirigen al diseador a reevaluar las fronteras primarias como se discuti anteriormente. Estas restricciones pueden incluir detalles tales como: El sistema debe estar disponible en todos los tiempos? Cules son las restricciones en un apagado? La planta/personal es adecuada para manejar qumicos adecuadamente? Los permisos estn en su lugar? La produccin es batch o continua? Los productos son nicos o son mltiples grupos de productos? Cuanto tiempo se necesita para la sanitizacin? Debe de proveerse redundancia para permitir un tiempo adecuado para la esterilizacin?

Figura 3-4 Grfico de Nivel de Tanque de Almacenamiento

Nivel del Tanque de Almacenamiento

25,000

20,000

15,000

Litros
10,000 5,000 -

MD

MN

11

16

21

10

10

Tiempo del Da Nivel de Almacenamiento Mnimo Aceptable Nivel de Almacenamiento Necesario para Iniciar el Evaporador de WFI WFI en Almacenamiento

3.3.4 Revisin de la Calidad del Agua Con todos los puntos de uso caracterizados para un intervalo de temperatura, y la demanda, la calidad del agua es revisada. Una revisin a fondo de los criterios de punto de uso tpicamente revela un amplio rango de condiciones de entrega aceptables para el agua. Debido a que no resulta prctico operar sistemas mltiples de agua para proveer exactamente las condiciones deseadas del agua del producto final, se deben de hacer compromisos. Estos compromisos pueden incluir proveer agua de una pureza superior que la requerida para simplificar el tratamiento de agua o sistemas de entrega, o tomar provisiones para controlar el consumo de agua en un punto de uso para limitar las demandas pico. Cuales fueran los compromisos hechos, el agua debe ser entregada a las condiciones dentro de las fronteras lmite. 3. 4 DISEO DEL SISTEMA

Una vez que las reas de soporte, requerimientos de respaldo, crecimiento futuro, o posibilidades de expansin han sido establecidas, se puede iniciar el diseo detallado del sistema. Las locaciones del usuario determinan como se puede distribuir el sistema (p.ej. almacenamiento central, loops/derivaciones mltiples, etc.). Uno o varios de los puntos de uso pueden necesitar ya sea diferentes cualidades u otras propiedades. En este caso se consideran alternativas para los criterios del sistema de agua, tales como usar un ambiente o distribucin en fro vs un sistema caliente. Tambin se debe considerar un cambio en los horas de operacin de la planta ya que puede haber una inhabilidad para llevar a cabo las sanitizaciones con calor habituales en sistemas fros, por ejemplo.

Las fronteras, limitaciones, y restricciones que fueron identificadas en las etapas iniciales de planeacin deben ser ahora integradas dentro del diseo. Las consideraciones posteriores pueden incluir el rea fsica, las necesidades de soporte del sistema, un rea de produccin, un edificio, o mltiples edificios en un lugar. Esto puede determinar el tamao del sistema y si est hecho de mltiples tanques, mltiples sistema de almacenamiento y distribucin. Por ejemplo, los sistemas centrales son ms elevados en el capital inicial, pero ms bajos en operacin y mantenimiento y posiblemente ms bajos en el costo total por unidad base. El capital es ms alto principalmente debido al mayor tamao de generacin, de almacenamiento, y distribucin del sistema o equipo. Alternativamente, los sistemas mltiples de generacin pueden requerir menos inicialmente para un sistema ms pequeo pero ms costo en trminos de capital y operacin y mantenimiento para la misma capacidad total. Todos los sistemas tienen una capacidad fija y eventualmente tendrn una falla. Por esto, si una pieza del equipo falla debe existir un plan para liderar con el tiempo muerto. Se debe considerar tener equipo de generacin de respaldo para los componentes crticos como un destilador o un equipo de deionizacin. El equipo de respaldo puede ser usado en una operacin tipo lead-lag y/o cumplir una duracin especfica de una demanda pico. En los siguientes captulos son discutidas descripciones detalladas de las alternativas para las diversas operaciones unitarias requeridas para la produccin de agua de grado farmacutico.

OPCIONES DE PRETRATAMIENTO

4. 4.1

OPCIONES DE PRETRATAMIENTO Introduccin

El pretratamiento son todos los pasos u operaciones unitarias previas al paso final de tratamiento de agua. El pretratamiento es una serie de operaciones unitarias para modificar la calidad del agua de alimentacin de manera que esta tenga la calidad adecuada para ser alimentada a un paso final de tratamiento. Este paso final puede ser smosis Inversa, Ultrafiltracin, Deionizacin de Lecho Mixto o Mltiple o Destilacin. Estos pasos finales son discutidos en los Captulos 5 y 6. La smosis Inversa es nica debido a que puede ser un paso de pretratamiento, adems de ser un paso final del tratamiento. Las aplicaciones de la smosis inversa en el pretratamiento son discutidas en este captulo y en el Captulo 11, pero la smosis Inversa como una tecnologa es discutida en los Captulos 5 y 6. Las secciones iniciales de este captulo discuten el diseo del proceso (temas de programacin) para el diseo del pretratamiento incluyendo calidad de agua de alimentacin y calidad de agua de salida del pretratamiento. El captulo luego discute la seleccin de opciones de tratamiento (p.ej. operaciones unitarias) para cuatro grupos de impurezas: Control de ensuciamiento remocin de turbidez y partculas

Control de incrustaciones remocin de dureza y metales

Remocin de orgnicos e impurezas microbiolgicas

Remocin de agentes de control microbiano

Las opciones de pre-tratamiento se resumen en la Figura 4-1 al final del captulo Las secciones finales del captulo discuten la importancia de la composicin/concentracin de aniones, pH, materiales de construccin, y sistema de control de pretratamiento. Esta discusin est basada en la descripcin de estas tecnologas presentadas en el Captulo 11.

4.2

PROCESO DE DISEO DE PRETRATAMIENTO

El proceso de diseo del sistema de pretratamiento es la especificacin de las operaciones unitarias o pasos del proceso para tratar el agua de alimentacin. La informacin tpica incluye caudales, temperaturas, presin, y composicin de todas las corrientes. El diseo mecnico detallado del equipo para una operacin unitaria dada o paso del proceso se encuentra ms all del enfoque de esta Gua. El diseo del proceso para un sistema de pretratamiento puede incluir: a) Calidad y Cantidad requerida del agua del proceso final del tratamiento. b) Restricciones de temperatura en el agua usada en un proceso farmacutico y el tratado de control microbiano. c) La opcin final de tratamiento elegida, ya que sta define la calidad del agua requerida que sale del pretratamiento. d) Calidad del agua de alimentacin que es la entrada al sistema de pretratamiento (calidad del agua validable sobre un periodo de un ao) e) La diferencia entre la calidad del agua de entrada y la calidad del agua de salida deseada. La diferencia determina las impurezas que deben ser removidas por el sistema de pretratamiento. La diferencia es determinada por medio de un balance de materia. Se debe de poner atencin a las impurezas y a los componentes pequeos. f) Las opciones de pretratamiento para proveer la eliminacin deseada de impurezas que consideran otros factores como capacidades de la fuerza laboral, aspectos econmicos, desecho de agua, consideraciones ambientales, validacin, y el espacio disponible y utilidades. Adems para definir las opciones para remover impurezas, la aproximacin tomada para el control microbiano es una parte integral del diseo del proceso del sistema de pretratamiento. Se incluyen las siguientes consideraciones: a) Si la calidad del agua para beber para el sistema de pretratamiento viene de un municipio de Mxico, tpicamente contendr cloro, o cloraminas, como un agente de control microbiano. En Europa, el ozono es el agente ms comn de control microbiano. La concentracin de dicho agente debe ser suficiente para proteger los pasos iniciales del pretratamiento. b) Si la cantidad del agente microbiano es insuficiente, se deber aadir un agente de control microbiano adicional o aadirlo peridicamente para sanitizar el sistema de pretratamiento. Esto es cuando el agua viene de una fuente diferente a la municipal. c) En algn punto del proceso de pretratamiento, el agente de control microbiano debe ser removido antes de ir al tratamiento final. En este punto, se debe seleccionar un medio de ya sea sanitizacin continua o peridica para los pasos del tratamiento que sigan a esta remocin. El requerimiento de la USP de que las aguas compendiales no deben contener ninguna substancia aadida elimina la adicin de qumicos para Agua Purificada o Agua Para Inyectables (WFI). Sin embargo, la adicin de agentes qumicos no est

prohibida en el pretratamiento. Frecuentemente se aaden agentes en el pretratamiento y subsecuentemente se remueven en el mismo pretratamiento o tratamiento final. Algunos ejemplos son: Cloro (para controlar el crecimiento microbiano, removido en etapas posteriores del pretratamiento)

Iones sodio (en un suavizador con intercambio de iones multivalentes, removidos en el proceso de eliminacin de iones)

cido (para degasificacin para remover el dixido de carbono, removido en un subsecuente proceso de eliminacin de iones)

Sulfito (para reducir el cloro a cloruro, o cloraminas, removido por el proceso de suavizamiento o eliminacin de iones)

Secuestrantes (para prevenir incrustamiento en el tratamiento final, removidos por la smosis inversa)

Agentes de control de pH (removidos en el proceso de eliminacin de iones)

Las sustancias aadidas son un asunto si resultan en un incremento en el crecimiento en el crecimiento microbiano o endotoxinas.

Una consideracin final es la relacin entre el dinero de inversin y operacin en el pretratamiento, y el rendimiento y costo del proceso de tratamiento final. Generalmente lo siguiente es cierto: Un sistema de tratamiento final no operar adecuadamente a largo plazo, sin una buena operacin del sistema de pretratamiento. Una inadecuada operacin en el pretratamiento (paso de partculas, dureza, o cloro) puede no afectar inmediatamente la calidad del agua del tratamiento final, pero se ver reflejado a largo plazo en el mantenimiento y operacin adecuada, y posiblemente en la calidad del agua. La inversin en la capacidad y fiabilidad del pretratamiento puede regresar muchas veces la inversin en los costos de mantenimiento finales. Se espera que los sistemas de agua farmacutica generen agua que cumpla con las normas de agua farmacutica producto. El sistema debe ser diseado para controlar impurezas del agua entrante, o cambios estacionales en el perfil de impurezas. Un diseo robusto del sistema de pretratamiento se ocupa de las impurezas perjudiciales para el tratamiento final.

No existe una sola respuesta correcta para el proceso del diseo del sistema de pretratamiento. El proceso de diseo del sistema de pretratamiento es una serie de elecciones y opciones, cada una con ventajas y desventajas.

4.3

CALIDAD DEL AGUA DE ALIMENTACIN PARA EL PRETRATAMIENTO: PRUEBAS Y DOCUMENTACIN

Los sistemas de agua farmacutica compendial son requeridos para usar de alimentacin agua que cumpla las normas de Agua para Beber. La mayora de los manufactureros farmacuticos utilizan suministros municipales de agua. Esta agua generalmente cumple con los estndares de calidad de Agua para Beber y es tratada con un agente de control microbiano. Histricamente en los Estados Unidos, el agente de control microbiano es cloro, pero ahora la cloramina es utilizada con mayor frecuencia. La composicin del agua de alimentacin o la concentracin del agente de control microbiano pueden ser objeto de variaciones ocasionales y estacionales. Estas variaciones pueden impactar negativamente la calidad del agua, y pueden ser detectadas nicamente por muestreo extensivo. Adems, la calidad del agua en el sitio de la planta puede no ser equivalente a aqulla de la instalacin municipal de tratamiento, debido a su potencial contaminacin o prdida del agente de control microbiano en el sistema de distribucin. Se recomiendo documentacin de la calidad del agua de alimentacin mediante el uso de pruebas municipales suplementadas por algunas pruebas en el lugar de la planta o por pruebas extensivas de la calidad del agua de alimentacin. Los contaminantes tpicos en el agua de alimentacin son: Partculas; Sal, polvo, polen, escala de tuberas, hierro y slice, minerales y orgnicos insolubles. Inorgnicos; Sales de calcio y magnesio, metales pesados (hierro, aluminio, y slice) con sus aniones correspondientes. Orgnicos; SUBPRODUCTOS DE VEGETALES PODRIDOS, P.E. CIDOS HMICO Y FLVICO Y ORGNICOS TALES COMO PESTICIDAS CONTAMINANTES DE AUTOMOTORES (ACEITES). Bacterias; CONTAMINACIN BACTERIANA Y SUS SUBPRODUCTOS, ENDOTOXINAS, Y PIRGENOS

Recomendaciones de Pruebas: Documentacin que valide que el agua de alimentacin cumple con la calidad de agua para beber. Este puede ser basado en resultados de pruebas hechas por el municipio, posiblemente suplementadas por pruebas locales o en proceso. La frecuencia de las pruebas en proceso ser afectada por la fiabilidad del municipio, la importancia de las variables monitoreadas, y la filosofa de la compaa. Monitoreo para los niveles de agente de control microbiano al inicio del sistema del pretratamiento. El nivel de cloro es afectado por el pH. Un nivel de cloro de 0.2 1.0 ppm es considerado generalmente adecuado para

controlar el crecimiento microbiano y generalmente tiene efectos despreciables en el equipo de pretratamiento. Pruebas especficas para los contaminantes conocidos o sospechosos de estar presentes en el agua de alimentacin. Esto es para determinar si los datos del municipio son correctos; p.ej., el agua de alimentacin de una superficie donde estn presentes pesticidas en un rea agrcola donde el escurrimiento superficial de los granjas puede ser estacional

4.4

AGUA DE SALIDA DEL PRETRATAMIENTO: CALIDAD DEL AGUA DE ALIMENTACIN AL TRATAMIENTO FINAL

Los fines del pretratamiento son proveer una calidad de agua que minimice los problemas de operacin y mantenimiento en el equipo final de tratamiento y permitir que el paso final de tratamiento para producir agua cumpla con las especificaciones deseadas para el tratamiento final. Las impurezas que deben ser removidas del proceso de pretratamiento para permitir una operacin confiable del paso final de tratamiento seleccionado y la tolerancia del paso final de tratamiento para las impurezas. Si el pretratamiento es inadecuado, los problemas resultantes se pueden volver muy grandes en magnitud, como se observa en la Tabla 4-1 de abajo: Tabla 4-1

MAGNITUD DE LOS PROBLEMAS EN EL TRATAMIENTO FINAL CAUSADOS POR TIPO DE IMPUREZA

IMPUREZA ENSUCIAMIENTO: causado por partculas Grande Grande-moderado Moderado Largo-moderado INCRUSTAMIENTO: CORROSIN: causado por dureza causada por y minerales cloruros Grande Grande-moderado Moderado Grande-moderado Moderado Ninguno Ninguno Moderado-grande Moderado-grande menor

DEGRADACIN: causada por cloro

smosis inversa Otros Procesos de Membrana Destilacin de simple efecto Destilacin mltiple efecto

Grande* Grande* Grande Grande Grande

Destilacin por Compresin de Vapor Moderado

* Dependiente de la membrana

Los requerimientos de pretratamiento para agua de alimentacin al proceso final de tratamiento usualmente incluyen: PARA MEMBRANAS Las preocupaciones son ensuciamiento por slidos suspendidos (partculas) e incrustamiento (slidos que se precipitan) conforme el agua es removida. Un objetivo

tpico de control en el pretratamiento puede ser un SDI (Silt Density Index) de 3-5 y dureza < 1.0 grano/galn para anlisis en sitio. Las membranas toleran los cloruros pero solo unas pocas membranas toleran el cloro. PARA DESTILACIN Las preocupaciones son la formacin de incrustamiento debido a la dureza y corrosin debida a cloruros. La calidad tpica del agua puede ser tan alta como 1.0 Mohm/cm, que normalmente requiere tratamiento adicional ms all del pretratamiento, p.ej. smosis inversa o ultrafiltracin. La destilacin no tiene tolerancia para cloro debido a la corrosin y arrastre al producto. La destilacin tiene algo de tolerancia a las partculas. El pretratamiento generalmente tiene poco efecto en los otros parmetros indicativos de la calidad del agua tales como aniones, niveles microbianos, conductividad, carbono orgnico total (TOC), y voltiles. Seleccionar el pretratamiento para proveer confiablemente el agua de alimentacin requerida para el tratamiento final, a pesar de los picos en el agua potable de alimentacin, reducir los costos de operacin y de mantenimiento en el tratamiento final.

4.5

CONTROL DE PARTCULAS

ENSUCIAMIENTO:

REMOCIN

DE

TURBIDEZ

Los mtodos principales para remover partculas y reducir la turbidez son: La clarificacin y las operaciones acompaantes de floculacin, coagulacin, y sedimentacin La Filtracin Profunda o de Medios incluyendo filtracin simple y multimedia (partculas retenidas por el medio).

Las definiciones, mecanismos de filtracin y procesos tpicos de remocin de este caso estn esbozados en el Captulo 11.

La Filtracin Profunda o de Medios es usada en los sistemas de agua farmacutica y es a menudo el primer paso en el sistema de pretratamiento. El medio ms comn es la arena de tamao mltiple, pero otros medios pueden proveer mejor rendimiento con algunas aguas de alimentacin. La remocin de partculas menores a 10 micras es posible y depende en la seleccin del medio. El crecimiento microbiano es un cuidado clave en un filtro.

4.6

CONTROL DE INCRUSTAMIENTO: REMOCIN DE DUREZA Y METALES

Cuando el agua es separada de sus impurezas en el proceso de tratamiento final, aqullos compuestos con baja solubilidad se concentran al punto que precipitan. Esta

precipitacin, o incrustamiento, es el resultado de exceder la solubilidad de los cationes divalentes y trivalentes, generalmente como una sal poco soluble, como carbonato o sulfato. Los mtodos de control son: Remocin por intercambio inico. Estos son principalmente calcio y magnesio y pueden incluir iones divalentes y trivalentes tales como hierro, aluminio y slice. Remocin de carbonato por acidificacin. La acidificacin convierte al carbonato en dixido de carbono, que es removido por degasificacin subsecuente. Remocin del compuesto por un proceso de filtracin de barrera tal como nanofiltracin. El agua pasa a travs de la membrana y los compuestos son retenidos por la membrana y removidos como una corriente de purga.

Estos procesos de remocin estn detallados en el Captulo 11. El suavizamiento de agua por intercambio inico, que remueve iones divalentes y trivalentes y los reemplaza con sodio, es un proceso muy comn utilizado en el pretratamiento de agua farmacutica. Es aplicable para todos los caudales y todos los niveles de dureza, y es bien entendido y fcil de operar. Involucra el manejo de sal nicamente, y produce una corriente de desechos no peligrosos. Sin embargo los slidos totales disueltos (TDS) en la corriente de desechos puede limitar las opciones de la eliminacin de los mismos. El suavizamiento de agua es tambin controlado manualmente o con un PLC (Controlador lgico programable). Para caudales grandes (>50 gpm o 0.18 m3/min) y alta dureza (>50 ppm) la degasificacin (despus de la acidificacin) puede ser el proceso a elegir. Este proceso de degasificacin es usado a menudo entre las dos etapas de una smosis inversa e involucra el manejo de cidos y bases para ajustes de pH: Disminuyendo el pH antes de la primera etapa de la smosis inversa Incrementando el pH antes de la segunda etapa de la RO

La principal ventaja es que el dixido de carbono es liberado a la atmsfera en lugar de ser una corriente lquida de desechos que requiera eliminacin de residuos. La nanofiltracin es un proceso de membrana que puede ser aplicable con ciertas aguas de alimentacin y situaciones especializadas. La filtracin es generalmente de flujo cruzado e involucra una corriente de purga significante. Es muy parecida a la RO, las diferencias son el tamao de poro en la membrana y el efecto correspondiente en la remocin de iones. La eliminacin de iones divalentes puede ser mayor al 98%. La inyeccin qumica es un mtodo alterno para controlar los iones o compuestos que contribuyen al incrustamiento. Este proceso inyecta un compuesto (usualmente un compuesto orgnico patentado) al agua de alimentacin del tratamiento final. Estos compuestos son llamados secuestrantes y actan para ligarse a los iones o compuestos inconvenientes para formar un complejo, o compuesto, que es ms soluble y no precipitar en el proceso del tratamiento final. Los secuestrantes son casi siempre compuestos patentados, que requieren pruebas para verificar la aplicabilidad

y dosis para un agua de alimentacin particular, y anlisis para verificar la eliminacin en el proceso del tratamiento final. Una eleccin clave en el diseo del proceso del sistema de pretratamiento es el lugar del suavizador. Las dos opciones son ya sea antes o despus de la eliminacin del agente de control microbiano (a menudo cloro) que est presente en el agua de alimentacin. Suavizador localizado antes de la eliminacin de control microbiano: La ventaja principal es la proteccin del suavizador de control microbiano por el agente de control microbiano presente en el agua de alimentacin. Si el agente de control microbiano es cloro, tendr nicamente un efecto menor en la vida de la resina y eficiencia a los niveles de cloro tpicamente encontrados en aguas municipales cloradas (< 1 ppm) Suavizador localizado despus de la eliminacin del agente de control microbiano: La ventaja es una mejor vida de la resina y capacidad (debido a la ausencia de cloro, si es el agente de control microbiano). Sin embargo, esto debe ser balanceado con la necesidad de proteger el suavizador de crecimiento microbiano y carga de endotoxinas (p.ej. por sanitizacin peridica con el costo asociado de calor o qumicos, mano de obra, tiempos muertos, y eliminacin de residuos).

4.7

REMOCIN DE ORGNICOS

Los tipos de orgnicos e impurezas microbiolgicas presentes en los sistemas de agua y los mtodos para la eliminacin de los mismos estn discutidos en el Captulo 11. Los mtodos para la eliminacin de orgnicos son:

Ozono Intercambio inico de base fuerte Filtracin de barrera (microfiltracin, ultrafiltracin u smosis Inversa) Polmero Floculante Carbn

El ozono es un oxidante poderoso que controla el crecimiento microbiano y reduce la concentracin de orgnicos debido a la oxidacin, pero requiere materiales de construccin compatibles. El intercambio inico de base fuerte remueve los orgnicos pero resulta en una corriente de purga que contiene altas concentraciones de salmuera y orgnicos, debido a la regeneracin de la resina. La filtracin de barrera, cuando es apropiadamente dimensionada, captura los orgnicos y crecimiento microbiano en la barrera y puede se auxiliado por adicin de un polmero floculante. Un problema potencial con la filtracin de barrera es el crecimiento microbiano creciendo a travs de la barrera que resulta en contaminacin microbiana en la corriente de salida de la barrera.

El carbn es probablemente el mtodo ms utilizado para remover orgnicos. Es usado porque provee mltiples funciones, incluyendo eliminacin de orgnicos as como eliminacin o reduccin en la cantidad de cloro o cloroaminas (si estn presentes y el filtro de carbn es diseado apropiadamente). Las ventajas de usar carbn son que es una tecnologa frecuentemente practicada, desarrolla mltiples funciones, y limpia el agua de alimentacin de una manera efectiva, y el crecimiento microbiano puede ser controlado por sanitizacin peridica. La desventaja es que es una fuente de crecimiento microbiano, as como una fuente de nutrientes.

4.8

DISEO DEL SISTEMA DE CONTROL DE CRECIMIENTO MICROBIANO

Los mtodos para control de crecimiento microbiano se resumen en el Captulo 11. Los mtodos usados en el pretratamiento para controlar el crecimiento microbiano son: Agente de control microbiano como cloro o cloramina Sanitizacin peridica (por calor o qumica) Luz Ultravioleta Evitar espacios muertos y evitar estancamiento de agua

Una estrategia comn en el diseo del sistema de pretratamiento es dejar el agente de control microbiano provisto por el municipio en el agua a travs de la mayor cantidad de pasos de pretratamiento posible, con objeto de proteger estos pasos del crecimiento microbiano. Sin embargo, en algn momento el agente de control microbiano (cloro o cloramina) debe ser removido debido a que no es compatible con el tratamiento final. En este punto, la nica opcin es sanitizacin peridica, ya sea por medio de calor o desinfectantes qumicos. Esto debe ser incluido en el diseo del sistema de pretratamiento, junto con las provisiones para validacin y monitoreando su efectividad va muestreo y pruebas. Si se utiliza un desinfectante qumico, se deben tomar provisiones para removerlo y monitorear su remocin. La luz ultravioleta (UV) es efectiva en la inhibicin del crecimiento microbiano pero solo es efectiva mientras la luz est presente. La luz ultravioleta es a menudo usada antes de una operacin unitaria para minimizar el crecimiento microbiano en la operacin unitaria controlando los niveles microbianos en el agua de alimentacin. Los lugares ms comunes para la luz ultravioleta son antes de las unidades de smosis Inversa y algunos filtros.

4.9

REMOCIN DE AGENTES DE CONTROL MICROBIANO

En algn punto del pretratamiento, los agentes de control microbiano deben ser removidos debido a su efecto de detrimento del equipo de tratamiento final y rendimiento. El cloro causa el deterioro de las membranas de smosis inversa y es

corrosivo en la destilacin. Las cloraminas pueden pasar a travs del pretratamiento y descomponerse en el proceso de destilacin con un efecto adverso en la calidad del agua. Los mtodos para remover cloro y cloraminas son similares y estn detallados en el Captulo 11. Para la eliminacin de cloro, el carbn activado es un proceso simple para la absorcin de cloro. El carbn reducir algo del cloro al ion cloruro, el cul es luego removido en el tratamiento final en el proceso de remocin de iones. La reduccin con sulfito es tambin simple, con el sulfito siendo oxidado a sulfato y cloro siendo reducido a ion cloruro. La remocin de cloramina es ms compleja. La adsorcin de cloramina en el carbn ocurre a una velocidad mucho menor que el cloro, necesitando mayores tiempos de contacto y flujos hidrulicos ms bajos. El potencial de disociacin de las cloraminas absorbidas a iones amonio y amoniaco es un problema. El amonio es removido por la smosis Inversa y el proceso de destilacin en el tratamiento final. La reduccin con sulfito para las cloraminas resulta en iones amonio y cloruro. Estos pueden ser removidos por la smosis Inversa. El ion amonio se descompone parcialmente a amoniaco en el proceso de mayor temperatura de destilacin, resultando en arrastre y afectando la calidad del agua. La eliminacin de amoniaco (que proviene de cloraminas) y dixido de carbono requiere un control adecuado de pH para mantener estas especies como iones para la remocin en la smosis Inversa. El equilibrio de carbonato, bicarbonato, y dixido de carbono es pH dependiente, con condiciones alcalinas requeridas para mantener las especies inicas. El equilibrio entre amonio y amoniaco es pH y temperatura dependiente, con condiciones cidas requeridas para mantener las especies inicas. En ningn nivel de pH son todas estas especies iones carbonato y amonio. Entonces son requeridos dos pasos de ajuste de pH seguidos de la tecnologa apropiada de remocin para remover tanto cloraminas como dixido de carbono.

4.10 CAMBIOS EN LA COMPOSICIN/CONCENTRACIN DEL ANION Los sistemas de pretratamiento tpicamente remueven impurezas no inicas y cationes. As, cualquier cambio en la composicin aninica o concentracin es usualmente secundario. Sin embargo, algunos procesos de destilacin en el tratamiento final son afectados por cloruros, que pueden ser removidos por una smosis Inversa previa al paso de tratamiento final. Los procesos de pretratamiento que afectan la composicin aninica son: Deionizacin Degasificacin Filtracin de cama de carbono para remocin de cloro y cloramina Reduccin para remover cloro y cloramina Filtracin de barrera (nanofiltracin, ultrafiltracin y smosis Inversa)

Las resinas de intercambio inico estn diseadas para remover tanto cationes como aniones. Una resina de intercambio inico que es diseada para remover aniones (resina aninica) intercambiar tpicamente aniones (cloruro, sulfato, nitrato, y carbonato; y bicarbonato si en el pH es apropiado) por el ion hidroxilo. El intercambio inico puede ser de un solo lecho, lechos mixtos, o lechos gemelos y afectar la composicin aninica si est presente una resina aninica. El intercambio inico como un proceso de deionizacin para remover especialmente aniones es discutido en el Captulo 5. La degasificacin y el proceso acompaante de acidificacin, para la eliminacin de dureza, cambia la composicin aninica. El agua es acidificada con un cido no-voltil (usualmente sulfrico, basado en el costo y facilidad de remocin del anion resultante, i.e., sulfato) para convertir carbonato y bicarbonato a CO2 disuelto, el cul es removido por degasificacin. El efecto neto es el reemplazamiento de carbonato y bicarbonato con sulfato (ver captulo 11). Como se mencion anteriormente, la filtracin en lecho de carbono adsorbe cloro y cloraminas del agua de alimentacin. Sin embargo, algo del cloro es reducido a cloruro y es removido en un proceso subsecuente de remocin de iones, usualmente en el tratamiento final. La remocin de cloro y cloraminas por reduccin, a menudo con bisulfito, cambia la composicin inica, y la concentracin, as como el bisulfito es oxidado a sulfato y el cloro, o cloraminas, son reducidas a cloruro o amonio. Algunas filtraciones de barrera (particularmente nanofiltracin) remueven algunos de los iones ms grandes. La smosis inversa puede ser usada para remover el ion cloruro previo a algn proceso de destilacin.

4.11

LA IMPORTANCIA DEL PH EN EL PRETRATAMIENTO

El efecto del pH en el equilibrio entre carbonato, bicarbonato, y dixido de carbono es discutido en el Captulo 11. Las normas de agua para beber de la EPA requieren un rango de pH de 6.5-8.5. En realidad, el rango de pH de la mayora del agua para beber es ms estrecho, debido a la naturaleza corrosiva del agua cida y el potencial de escalamiento de las aguas alcalinas. El pH del agua de alimentacin y sus variaciones estacionales deben ser conocidos debido al impacto en el diseo del pretratamiento y proceso final de tratamiento. El pH determina la forma del dixido de carbono, su potencial de escalamiento y dnde es removido el dixido de carbono (carbonato). Un factor importante en el diseo del pretratamiento es la presencia potencial de amoniaco como resultado de la presencia de cloramina en el agua de alimentacin. El

amoniaco es un gas disuelto a valores de pH donde el dixido de carbono es un ion (carbonato), y existe un ion (amonio) a valores de pH donde el dixido de carbono existe como un gas disuelto. As no es posible remover tanto dixido de carbono como pH en un solo pH. Si ambos estn presentes, se requieren dos ajustes de pH: Ajuste de pH seguido de remocin de ya sea dixido de carbono o ammonia Un cambio de pH para remover el otro compuesto

Estas operaciones pueden ser parte del pretratamiento o tratamiento final.

4.12

MATERIALES DE CONSTRUCCIN Y PRCTICAS DE CONSTRUCCIN

La tubera del sistema de pretratamiento puede ser de cobre, acero galvanizado, o un termoplstico adecuado. La tubera del sistema de pretratamiento, donde no hay altas temperaturas, es usualmente de plstico (PVC, CPVC, polipropileno, u otro material) basado en el costo y resistencia a la corrosin. El lixiviado de algunos plsticos tales como PVC y CPVC hace a estos materiales indeseables para el usuario. Los tanques pueden ser de fibra de vidrio, acero al carbn, o acero inoxidable. La tubera u equipo en una porcin del sistema de pretratamiento puede encontrar alta temperatura (sanitizacin peridica por calor) o alta presin (RO ms degasificacin). En estas porciones, la tubera es tpicamente de acero inoxidable o de un plstico que pueda ser sanitizado por medio de calor, tal como PVDF. El equipo diseado para alta presin puede ser de acero al carbn, acero al carbn, o acero inoxidable. El acabado metlico pulido es satisfactorio para estos materiales; es innecesario el pulido electroltico. El costo de la construccin de prcticas sanitarias tales como soldadura orbital y accesorios sanitarios pueden no estar garantizados en el sistema de pretratamiento. El uso de tubera plstica que esta cementada con solvente o fundida por calor, tubera de acero inoxidable que es soldada o embridada con acabado metlico pulido, o la tubera con accesorios de comprensin tambin es comn. Las vlvulas de bola o diafragma predominan en la regulacin de flujo. Seleccionar los costos mnimos de los componentes de las tuberas que no degradarn la calidad del agua es un rea para mayores costos de ahorro.

4.13

SUMARIO DE PRETRATAMIETO

La filosofa de control seleccionada para el pretratamiento puede tener un impacto mayor tanto en la inversin como en los costos de operacin continua. Una operacin fiable y control del pretratamiento puede reducir significativamente los costos de operacin y mantenimiento en el tratamiento final. La importancia de estos pasos en el pretratamiento es:

Remocin de turbidez y partculas para minimizar el ensuciamiento de la membrana y el equipo Remocin de dureza y metales para prevenir la formacin de escala en el tratamiento final Remocin de orgnicos e impurezas microbiolgicas Control de crecimiento microbiano y remocin de agentes de control microbiano para prevenir la degradacin del tratamiento final

Estos pasos son importantes debido a su efecto intermediario en la calidad del agua del tratamiento final o su efecto a largo plazo en el rendimiento del equipo de tratamiento final y por tanto, su efecto directo en la calidad del agua del tratamiento final. El pretratamiento, como otras partes del sistema de tratamiento de agua, debe ser materia de Buenas Prcticas de Ingeniera. La validacin del pretratamiento, como un componente del sistema de tratamiento de agua, es requerida como una parte de la validacin del sistema de tratamiento agua y debe incluir monitoreo microbiolgico.

DIAGRAMA DE PRE-TRATAMIENTO

Remocin de Slidos Suspendidos

Filtro doble/multimedia Filtro cartucho

Remocin de Cloro
Carbn activado Inyeccin qumica

Inhibidor de incrustamiento de membranas

Suavizador de agua Inyeccin qumica

Control microbiano
Ultravioleta Cloro Ozono

Nota: el orden de las operaciones unitarias puede ser diferente al mostrado

OPCIONES DE TRATAMIENTO FINAL: AGUA PURIFICADA COMPENDIAL Y NO COMPENDIAL

5.

OPCIONES DE TRATAMIENTO FINAL: NON COMPENDIAL and COMPENDIAL PURIFIED WATER INTRODUCCIN

5.1

Este captulo discute las tecnologas de tratamiento final y las configuraciones bsicas del sistema relacionadas con el proceso de manufactura del Agua Purificada USP y agua no-compendial. Se presentan varias configuraciones de sistema, y reflejan un cambio significativo de sistemas basados en intercambio inico a sistemas basados en membrana. Los materiales del sistema y equipo, acabado de superficie y otros factores de diseo son discutidos para promover el uso de Buenas Prcticas de Ingeniera para la adecuada seleccin de componentes, tuberas, instrumentacin, y controles. El Agua Purificada USP y agua no-compendial puede ser producida por una combinacin casi ilimitada de procesos unitarios en varias configuraciones. Las tecnologas ms comunes de pretratamiento y tratamiento final utilizadas en la produccin de agua purificada se muestran en la Figura 5-1, Figura 5-2, y Tabla 5-4 al final del captulo. Este captulo discute el proceso unitario de tratamiento final utilizado actualmente, incluyendo intercambio inico, smosis inversa, electrodeionizacin, ultrafiltracin, microfiltracin, y luz ultravioleta. Estas tecnologas as como destilacin (ver Captulo 6) son utilizadas en miles de sistemas para la produccin exitosa de agua purificada y no-compendial. Los sistemas basados en el intercambio inico fueron los sistemas dominantes por dcadas en la produccin de agua purificada y son todava utilizados exitosamente hoy en da en las instalaciones. La ltima dcada ha visto el crecimiento de las membranas de los sistemas basados en smosis inversa incrementados a un punto donde el 90% de los sistemas nuevos emplean smosis inversa primaria, con pulimento final por electrodeionizacin, intercambio inico, o una segunda etapa de smosis inversa. Los sistemas basados en membrana han incrementado debido a la reduccin del consumo de qumicos, rechazo de contaminantes (slidos ionizados, orgnicos, coloides, microbios, endotoxinas, y slidos suspendidos), mantenimiento reducido, operacin consistente, y un costo efectivo de ciclo de vida. Las diferentes configuraciones de sistemas basados en membrana estn comparadas con intercambio inico y destilacin en la Tabla al final de este captulo. La construccin del equipo se discute para cada seccin de proceso unitario para promover una seleccin adecuada de materiales, acabados de superficies, y otros factores de diseo. El capital total del sistema est influenciado ms por detalles de diseo del equipo que por la seleccin del proceso. Muchos aspectos del equipo pueden ser sobrediseados y por tanto, hacerse innecesariamente costosos. Debe hacerse un anlisis apropiado de las funciones de los componentes individuales,

localizacin, rendimiento microbiano requerido, sanitizacin, y otros factores, para optimizar el diseo. No es necesario construir cada componente del sistema con el mismo nivel de acabado final y detalle como en el sistema de distribucin para una exitosa operacin. Muchas selecciones de materiales son hechas errneamente para cumplir con los requerimientos cGMP que realmente no dictan los detalles de construccin para la mayora de los componentes de los tratamientos finales. Se deben emplear Buenas Prcticas de Ingeniera para optimizar el sistema para una operacin consistente con las especificaciones y optimizacin de costo de ciclo de vida. Parte de la consideracin es la necesidad de reemplazar los componentes del sistema (p.ej. filtros, membranas de smosis inversa) con una frecuencia que cumpla con la GMP. Este captulo no diferencia entre sistemas de equipos de agua compendial y no compendial. El agua no compendial es generalmente manufacturada y validada en una manera consistente con el agua compendial.

5.2

INTERCAMBIO INICO

5.2.1 Descripcin Las resinas de intercambio aninico y catinico son regeneradas con soluciones cidas y custicas, respectivamente. Conforme el agua pasa a travs de lecho de intercambio inico, el intercambio de iones en la corriente de agua por los iones hidrgeno e hidroxilo, sostenidos por la resina, ocurre satisfactoriamente y es controlado por la concentracin. As, el proceso de regeneracin est controlado por un exceso de concentracin de qumicos. Los parmetros importantes de este sistema incluyen calidad de la resina, sistemas de regeneracin, recubrimientos de tanques, y sistemas de neutralizacin de desechos. La operacin del sistema puede ser monitoreada por conductividad (resistividad) del agua producto. Un sistema de intercambio inico de dos lechos incluye tanto tanques de resina aninica como catinica. Los sistemas de intercambio de dos lechos algunas veces funciona como el caballo de batalla de un sistema riguroso de deionizacin (DI) de agua en trminos de remocin de sales. Los sistemas de intercambio inico de lecho mixto son generalmente usados con un sistema secundario o de pulimento. Las unidades de DI de lecho mixto consisten de un solo tanque con una mezcla de resinas aninicas y catinicas. Un lecho catinico puede tambin ser usado como un paso de una DI de pulimento, en lugar de un lecho mixto de DI. Las resinas de intercambio inico en sistemas regenerables en sitio y fuera de sitio. La regeneracin en sitio requiere manejo y disposicin de residuos, pero permite un control interno del proceso y control microbiano. La regeneracin fuera de sitio puede ser complementada a travs de nuevas resinas para ser usadas una vez, o a travs de una regeneracin repetida de la resina existente. Una nueva resina provee una mayor capacidad y algunas posibles ventajas de control de calidad, pero a un costo mayor. La resina regenerada produce un costo de operacin ms bajo, pero puede aumentar

los aspectos de control de calidad, tales como segregacin de resina, calidad de regeneracin, y consistencia. En el Captulo 11 se pueden encontrar detalles adicionales del intercambio inico. 5.2.2 Aplicacin

El propsito principal del equipo de intercambio inico en los sistemas de agua purificada USP. Los sistemas de Deionizacin (DI) son algunas veces usados solos o en conjuncin con smosis inversa para producir agua purificada USP. Los sistemas tpicos de intercambio inico no remueven eficientemente otros contaminantes destacados en las especificaciones del agua purificada USP. En el proceso de intercambio inico, los iones salinos, que son comunes en el agua potable, son removidos de la corriente de agua y reemplazados por iones hidrgeno e hidroxilo. Los sistemas de intercambio inico se encuentran disponibles en varias configuraciones que incluyen DI de doble lecho y DI de lecho mixto. Ambas configuraciones estn disponibles en sistemas de regeneracin en sitio y fuera de sitio.

5.2.3

Requerimientos de Pretramentamiento

Los sistemas de intercambio inico requieren pretratamiento para remover slidos no disueltos de la corriente de agua y para evitar el ensuciamiento o degradacin de la resina por oxidacin, los bajos niveles de cloro comnmente encontrados en la mayora de los suministros de agua potable normalmente demuestran solo efectos de largo plazo en la mayora de las resinas de intercambio inico.

5.2.4

Factores de Ahorro en Costos

La mayora de los ahorros en costos para estos sistemas giran en torno de las elecciones correctas de los materiales de construccin, opciones de pretratamiento, instrumentacin, y dimensionamiento del sistema de DI. Los materiales aceptables de construccin pueden variar de PVC a acero inoxidable 316. Un sistema diseado correctamente minimizar el tamao del equipo y maximizar la cantidad de tiempo entre las regeneraciones, considerando el control microbiano y mantenimiento. Existen tambin oportunidades de ahorro de costos que tendrn que ser hechas con respecto a los cargos capitales y costos on going de operacin. Estas elecciones lo conducirn a usted hacia bottles de DI regenerables fuera de sitio, tanques de DI regenerables en sitio (con controles automticos o manuales) u otra operacin unitaria de tratamiento de agua. 5.2.5 Ventajas y Desventajas Ventajas: Diseo y mantenimiento simples Flexible en flujo de produccin de agua Buena recuperacin

Costo capital bajo para sistemas de un solo tren de DI Remueve sustancias ionizables (amoniaco, dixido de carbono, y algunos orgnicos)

Desventajas: Altos costos de operacin en los slidos totales disueltos (TDS) del agua de alimentacin Requiere manejo de qumicos para DI regenerable en sitio (aspectos de seguridad y ambientales) Un sistema regenerable en sitio completo puede tomar significativamente ms espacio de suelo que los tanques primarios, almacenamiento qumico, y sistema de neutralizacin Los sistemas de DI regenerables fuera de sitio requerirn servicio externo y costos significativos para los servicios de regeneracin La regeneracin fuera de sitio involucra prdida consecuente de control sobre el uso, manejo, y cuidado de los tanques de DI Los tanques de DI son excelentes lugares para que el crecimiento microbiano ocurra entre las regeneraciones Sanitizacin

5.2.6

Todas las resinas de intercambio inico pueden ser sanitizadas qumicamente con varios agentes. El grado de desgaste de la resina es funcin del tipo de resina y el agente qumico. Los limpiadores qumicos incluyen cido peractico, hipoclorito de sodio, y otros. Algunas resinas se pueden sanitizar con agua caliente a temperaturas entre 65 y 85 C. Las resinas de intercambio inico adecuadas para sanitizacin trmica incluyen: resina catinica de cido fuerte, y de poliestireno entrecruzada con divinilbenceno resina base fuerte Tipo 1. Tabla 5-1. Comparacin de operaciones unitarias de intercambio inico Regenerado Fuera de sitio Usos qumicos Mtodo de sanitizacin Costo Capital Consumo de agua Consumo de energa Requerimientos de mantenimiento servicio externo usado Fiabilidad N/A Cambio o Agua Caliente Mnimo Ninguno Mnimo Regenerado en sitio Extensivo Regenerar Extensivo Medio Mnimo

Mnimo Extensivo Buena*

Medio Bajo Buena

Operaciones de recuperacin

Buena, reemplazo

Bueno

*Nota: Teniendo los tanques de DI regenerados por un servicio externo no libera al fabricante de la responsabilidad de tener control de calidad de su sistema de intercambio inico.

Tabla 5-2

Lmites de Operacin y Rendimiento esperados

Calidad de Alimentacin:
Slidos totales suspendidos (turbidez) Tolerancia al cloro Se recomienda filtracin de 10 micras Vara con el tipo de resina, generalmente a 0.5 ppm, algunas resinas estn calibradas arriba de 1 ppm < 200 ppm, la operacin a niveles de TDS mayores es posible pero los costos de operacin pueden ser altos La mayora de la resina catinica alrededor de 121 C; la mayora de la resina aninica de 40 - 70C; algunas resinas aninicas arriba de 100 C

Slidos totales disueltos

Temperatura

Conductividad Regeneracin y Eficiencia Qumica

TOC de alimentacin TOC de producto

Se puede lograr conductividad debajo de 1.0 microsiemens/cm dependiendo del sistema de pretramiento y programa de regeneracin La capacidad para evitar fouling varia con el tipo de resina Puede aumentar o disminuir los niveles entrantes de TOC dependiendo del tipo de resina y agua de alimentacin - difcil de predecir

5.3. 5.3.1

ELECTRODEIONIZACIN CONTINUA Descripcin

La electrodeionizacin remueve las especies ionizadas o especies ionizables del agua utilizando un medio elctricamente activo y un potencial elctrico para efectuar el transporte inico. La electrodeionizacin se distingue de la electrodilisis o procesos de xido/reduccin por el uso de un medio elctricamente activo, y es distinguida de otros procesos de intercambio inico por el uso de un potencial elctrico. El medio elctricamente activo en los dispositivos de electrodeionizacin funciona para recolectar alternadamente y descargar las especies ionizables y para facilitar el transporte de iones continuamente por mecanismos de substitucin inica o electrnica. Los dispositivos de electrodeionizacin pueden constar de medios de

carga permanente o temporal y pueden ser operados de manera Batch, intermitentemente, o continuamente. Los equipos pueden ser operados para causar reacciones electroqumicas especficamente diseadas para alcanzar o realzar el rendimiento y pueden constar de membranas elctricamente activas tales como, semipermeables de intercambio inico o membranas bipolares. Los procesos de electrodeionizacin continua (CEDI) se distinguen de los procesos de recoleccin/descarga (tales como intercambio inico electroqumico o deionizacin capacitiva) en que el proceso es continuo en lugar de ser Batch o intermitente, y que las propiedades inicas de transporte del medio activo son principalmente parmetros de dimensionamiento, en oposicin a la capacidad inica. Los dispositivos de electrodeionizacin continua generalmente constan de membranas de intercambio inico semipermeables, medio permanentemente cargado, y una fuente de energa que puede crear un campo elctrico DC. Una celda de electrodeionizacin continua est formada por dos membranas adyacentes de intercambio inico o por una membrana y un electrodo adyacente. Las unidades de CEDI generalmente tienen celdas alternantes de purificacin (agotamiento de iones) y de concentracin que pueden ser alimentadas de la misma fuente de agua, o diferentes fuentes de agua. El agua es transportada en los dispositivos de CEDI a travs de transferencia de iones. Las especies ionizadas o ionizables son llevadas del agua que pasa a travs de las celdas de purificacin a dentro de la corriente de agua concentrada pasando a travs de las celdas de concentracin. El agua que es purificada en las unidades de CEDI pasa nicamente a travs del medio de intercambio inico cargado elctricamente, y no a travs de las membranas de intercambio inico. Las membranas de intercambio inico son permeables a especies ionizadas o ionizables, pero no son permeables al agua. Las celdas de purificacin generalmente tienen medios de intercambio inico permanentemente cargados en medio de in par de membranas de intercambio inico. Algunas unidades incorporan medios de intercambio inico mixtos (catinico y aninico) entre una membrana catinica y una membrana aninica para formar la celda de purificacin. Algunas unidades incorporan capas de medios de intercambio inico de catin y anin entre membranas de intercambio inico. Las unidades de CEDI pueden ser configuradas con las celdas en una configuracin de plato, o soldadura o arrollada en espiral. El suministro de energa crea un campo elctrico de DC entre el ctodo y el nodo del dispositivo de CEDI. Los cationes en la corriente de agua de alimentacin que pasan a travs de las celdas de purificacin son llevadas al ctodo. Los cationes son transportados a travs del medio de intercambio de cationes y ya sea que pasen a travs de la membrana permeable de catin o sean rechazados por una membrana permeable de catin. Los aniones son llevados al nodo y son transferidos a travs de un medio de intercambio de aniones y ya sea pasen a travs de una membrana permeable de aniones o sean rechazados por la membrana permeable de catin. Las membranas de intercambio inico son orientadas en una manera que contiene los cationes y aniones removidos de las celdas de purificacin en las celdas de

concentracin de modo que los contaminantes inicos son removidos de la unidad de CEDI. Algunas unidades de CEDI utilizan medios de intercambio inico en las celdas de concentracin, mientras otras no lo hacen. Conforme la fortaleza inica de la corriente de agua purificada decrece el gradiente de alto voltaje en las interfaces de los medios de intercambio inico puede causar la descomposicin del agua a sus constituyentes inicos (H+ y OH-). Los iones H+ y OHson creados continuamente y regeneran los medios de intercambio de catin y de anin, respectivamente, en la salida de las celdas de purificacin. El constante nivel alto de la regeneracin por medios de intercambio inico permite la produccin de agua de alta pureza (1 a 18 Mohm-cm) en el proceso CEDI.

5.3.2

Aplicacin

En algunos casos, donde la calidad microbiolgica de los frmacos es de una menor preocupacin, las unidades de CEDI pueden ser utilizadas antes de las unidades de smosis Inversa en la produccin de Agua Purificada USP o agua no compendial para incrementar la vida de las unidades de CEDI. Para el agua USP para inyectables, las unidades de CEDI son colocadas despues de las unidades de smosis inversa.

5.3.3

Limitaciones

Las unidades de CEDI pueden no remover todos los contaminantes del agua. El mecanismo principal de remocin es para especies ionizadas o ionizables. Las unidades de CEDI no pueden purificar el 100% de la corriente de agua de alimentacin, como una corriente concentrada siempre se requiere remover los contaminantes del sistema. La CEDI tiene limitaciones de temperatura para una operacin prctica. La mayora de las unidades de CEDI son operadas entre 10 40 C (50-104 F).

5.3.4

Requerimientos de Pre-tratamiento

Las unidades de CEDI deben ser protegidas de la formacin de incrustaciones, ensuciamiento o degradacin oxidativa. El equipo de pretratamiento de RO tpicamente reduce la dureza, orgnicos, slidos suspendidos, y oxidantes a niveles aceptables.

5.3.5.

Rendimiento

El rendimiento de las unidades de CEDI es una funcin de la calidad del agua de alimentacin y el diseo de la unidad. La reduccin de slidos es generalmente mayor a 99% permitiendo una produccin de 1-18 Mohm-cm de calidad del agua de alimentacin de la smosis inversa. El rechazo orgnico tpicamente vara de 50% a 95% dependiendo del tipo del material orgnico presente en la corriente de

alimentacin. La luz ultravioleta en fase previa a las unidades de smosis inversa pueden incrementar substancialmente el rechazo orgnico. El dixido de carbono disuelto es convertido a ion bicarbonato y removido como un ion disuelto. La remocin de slice disuelta est en el rango de 80-95%, dependiendo de las condiciones de operacin.

5.3.6.

Factores de ahorro en costos

La mayora de las oportunidades de ahorro en costos giran en torno las elecciones correctas en materiales de construccin, instrumentacin, y seleccin de equipo de post-tratamiento. Los materiales de construccin para las tuberas pueden varan de PVC a acero inoxidable 316 L. Elegir nicamente monitorear los parmetros crticos, tales como resistividad, flujo, y presin pueden minimizar la instrumentacin. Muchas aplicaciones para Agua Purificada no requieren post-tratamiento despus de la electrodeionizacin. Algunos sistemas incorporan luz ultravioleta y/o filtracin por debajo de micras (sub-micron) para ya sea reducir los requerimientos de sanitizacin o para proveer niveles microbianos bien debajo de aqullos permitidos para la produccin de Agua Purificada como se remarca en la USP.

5.3.7

Ventajas y Desventajas

Ventajas: Logro de conductividad de etapa 1 Eliminacin de manejo qumico Eliminacin de servicio externo (resina regenerada fuera de sitio) Campo elctrico en un mdulo de membrana/resina provee algo de control bacteriano Remocin de substancias ionizables (p.ej. dixido de carbono, amoniaco, y algunos orgnicos)

Desventajas: No remueve los contaminantes no inicos Diseo nico para cada fabricante (los mdulos no son intercambiables) Puede requerir luz UV, filtracin sub-micra, u smosis inversa para reduccin bacteriana posterior. Puede requerir pretratamiento de smosis inversa

El enjuague posterior a la sanitizacin qumica puede tomar horas para alcanzar la cima de resistividad y TOC

5.3.8

Sanitizacin

Las unidades de CEDI son tpicamente sanitizadas qumicamente con un nmero de agentes incluyendo: cido peractico, percarbonato de sodio, hidrxido de sodio, perxido de hidrgeno, y otros. 5.4 5.4.1. smosis Inversa Descripcin

La smosis inversa (RO) es un proceso controlado por la presin utilizando una membrana semi-permeable capaz de remover contaminantes orgnicos e inorgnicos disueltos del agua. Una membrana semipermeable es permeable a algunas sustancias como el agua, mientras es impermeable a otras sustancias como muchas sales, cidos, bases, coloides, bacterias, y endotoxinas. Las membranas de RO son producidas comercialmente en una configuracin arrollada en espiral para la produccin de agua farmacutica. Las membranas estn disponibles en dos materiales bsicos; acetato de celulosa y composite de pelcula delgada (poliamida). Todos los tipos de membrana tienen ventajas y desventajas. Los parmetros de operacin de la membrana son mostrados en la Tabla 5-3, debajo. Tabla 5-3 Parmetros de Operacin de membrana de RO Acetato de celulosa pH Lmite de cloro, mg/L Resistencia a bacterias Rango de operacin de temperatura C Rechazo - % Lmite de Temp. Sanitizacin, C Rango de TDS de alimentacin, mg/L Silt Density Index, Max * MEJOR OPERACIN A 0.0 4-7 1 pobre

Poliamida/TFC 2-11 0.05* buena

15-28 90-98 30

5-50 97-99 50-80

30-1000 5

30-1000 5

5.4.2

Aplicacin

La smosis inversa puede ser implementada en los sistemas farmacuticos de diferentes maneras. Las unidades de RO pueden ser utilizadas antes de los deionizadores regenerables, o deionizadores regenerables fuera de sitio, para reducir el consumo de cidos y bases, o para minimizar los costos de remplazamiento de las resinas. Las unidades de smosis inversa de dos pasos con un control apropiado de pH son generalmente capaces de producir agua que cumpla con los requerimientos de la USP para TOC y conductividad.

5.4.3

Limitaciones

La smosis inversa no puede remover el 100% de los contaminantes del agua y tiene muy poca o ninguna capacidad de remocin para algunos orgnicos disueltos de peso molecular demasiado pequeo. La smosis inversa, sin embargo, reducen cuantitativamente las bacterias, endotoxinas, coloides y orgnicos de alto peso molecular del agua. La smosis inversa no puede purificar el 100 % de la corriente de agua de alimentacin. Se requiere siempre un flujo concentrado para remover los contaminantes que son rechazados por la membrana. Muchos usuarios de smosis inversa utilizan la corriente de rechazo de la unidad de RO para agua de torres de enfriamiento o enfriamiento de compresores, etc. El dixido de carbono pasa directamente a travs de la membrana de RO y el CO2 estar en la corriente de producto al nivel presente en la corriente de agua alimentacin. Dixido de carbono en exceso en la corriente de producto de la RO puede incrementar la conductividad del producto ms all del lmite establecido en la USP Etapa 1. El dixido de carbono contribuye a la carga de la resina aninica, lo cul puede encontrarse pasando de las unidades de RO. La smosis inversa tiene limitaciones de temperatura para una operacin prctica. La mayora de los sistemas de RO operan con un agua de alimentacin entre 5 C y 28 C.

5.4.4

Requerimientos de Pretratamiento

Las membranas de smosis inversa deben de estar protegidas de la formacin de incrustamiento, ensuciamiento de membrana, y degradacin de membrana. El incrustamiento es posible debido a que los contaminantes presentes en el agua de alimentacin estn siendo concentrados en la corriente de rechazo, que es un promedio del 25% de la corriente de alimentacin. El control de incrustamiento es usualmente prevenido por el uso de suavizamiento de agua antes de las membranas, la inyeccin de cidos para disminuir el pH de la corriente de agua de alimentacin, o compuestos antiescalantes para prevenir la precipitacin.

El ensuciamiento de la membrana de smosis inversa es reducido a travs de uso de filtros multimedia retrolavables o filtros cartucho para slidos suspendidos, filtracin o suavizamiento para eliminacin de hierro coloidal, y varios mtodos de pretratamiento para control microbiano para reducir el ensuciamiento biolgico. Las causas principales de la degradacin de la membrana son oxidacin de ciertos materiales de la membrana y degradacin por calor. Las membranas, que normalmente no pueden tolerar el cloro, incorporan carbn activado o inyeccin de varios compuestos de sulfito de sodio para la decloracin. La proteccin contra la alta temperatura es normalmente incorporada donde el agua de alimentacin es precalentada y el material de la membrana no puede tolerar una alta temperatura. Las operaciones unitarias de pretratamiento para la smosis inversa son revisadas en el Captulo 4.

5.4.5

Rendimiento

Una nica etapa de smosis inversa tpicamente reduce el nivel de sales crudas del agua, coloides, orgnicos, bacterias y endotoxinas del 90 al 99%. El agua producto de la smosis inversa de una sola etapa normalmente no cumple los requerimientos de la USP sin pasos posteriores de purificacin. Algunas unidades de doble paso (dos sets de membranas de RO en serie) producen agua que puede pasar los requerimientos de conductividad de la USP 24 Etapa 1, permitiendo pruebas en lnea. Aqullas unidades que no cumplen con los requerimientos de Etapa 1 normalmente cumplen con los de Etapa 2 o 3. La seleccin de la membrana debe estar basada en los requerimientos de pretratamiento, caractersticas de funcionamiento, opciones de sanitizacin, garantas, costos capitales y de operacin, y la red de agua de alimentacin.

5.4.6

Ventajas y Desventajas

Ventajas: Las unidades de smosis inversa eliminan o reducen significativamente el manejo de qumicos y su disposicin, relativo a sistemas regenerables de intercambio inico. Generalmente, la smosis inversa tiene un control microbiano ms efectivo que los sistemas de intercambio inico. Las pruebas de integridad pueden ser complementadas por y medicin de conductividad diferencial. La smosis inversa remueve una amplia variedad de contaminantes incluyendo slidos ionizados y materiales no inicos (p.ej. coloides, bacterias, endotoxinas, y algunos orgnicos disueltos)

Desventajas: 5.4.7 El consumo de agua puede ser significativamente mayor que los sistemas de intercambio inico a menos que el agua residual sea reutilzada El consumo de energa es generalmente mayor que el del intercambio inico y menor que el de destilacin No hay remocin de gases disueltos (p.ej. dixido de carbono y amoniaco) Factores de Ahorro

Los costos capitales pueden ser minimizados reduciendo el rea de la membrana a un mnimo adecuado para la calidad de agua de alimentacin y membrana seleccionadas. Los materiales de las tuberas y acabado impactan significativamente el costo capital. Algunos sistemas incorporan tubera de PVC de baja presin y tubera de acero inoxidable soldada con acabado de fbrica. Los costos de instrumentacin pueden ser minimizados por una apropiada seleccin de parmetros crticos y no crticos de operacin. Estos parmetros incluyen: 5.4.8 Flujo Presin Temperatura Conductividad Reuso de Agua de Desecho

El agua de desecho de la RO es frecuentemente usada como agua para torres de enfriamiento, o para enfriamiento de compresores, u otras cargas trmicas. El agua residual es algunas veces re-purificada en una unidad de smosis inversa para la reintroduccin como sistema de agua de alimentacin. El agua residual de la RO es utilizada algunas veces para retrolavado de filtros. El agua residual del segundo paso de una smosis inversa de doble paso es normalmente regresado a la corriente de agua de alimentacin del primer paso de la RO.

5.4.9

Sanitizacion

Todas las membranas de RO pueden ser sanitizadas con algunos agentes qumicos que varan como una funcin de la seleccin de la membrana. Existen membranas construidas especialmente para sanitizacin con agua caliente de 60 a 80 C.

5.5

COMPONENTES DE PULIMENTO REDUCCIN DE CONTAMINANTES NO-INICOS Ultrafiltracin

5.5.1

5.5.1.1 Descripcin La ultrafiltracin (UF) es un proceso de flujo cruzado similar a la smosis inversa (RO). Una corriente de alimentacin presurizada fluye paralelamente a una superficie de filtracin de membrana porosa. Una diferencia de presin fuerza al agua a travs de la membrana. La membrana rechaza partculas, orgnicos, microbios, pirgenos, y otros contaminantes que son suficientemente grandes para pasar a travs de la membrana. La UF no rechaza contaminantes inicos de bajo peso molecular, como la smosis inversa. Las membranas se encuentran tanto en materiales polimricos como cermicos. Las membranas polimricas estn disponibles en configuraciones de arrollamiento en espiral y de fibra hueca. Los mdulos cermicos estn disponibles en configuraciones de nico canal y de canales mltiples.

5.5.1.2

Aplicacin

La Ultrafiltracin es utilizada en muchas maneras en los sistemas de Agua Purificada. La ultrafiltracin es comnmente usada despus de los procesos de intercambio inico para la reduccin de orgnicos, coloides, microbios y endotoxinas. El Agua Purifica con niveles bajos de endotoxinas (<0.25 Eu/ml) es utilizada por algunos fabricantes en soluciones oftlmicas, tpicos, y farmacuticos qumicos de granel que sern utilizados en fabricacin de parenterales y otras aplicaciones. La ultrafiltracin es usada frecuentemente en sistemas de evaporacin de agua de alimentacin, en combinacin con intercambio inico, para limitar los niveles de alimentacin de endotoxinas y slice coloidal al evaporador. 5.5.1.3 Limitaciones

La ultrafiltracin no puede remover el 100% de los contaminantes del agua. Se produce el rechazo no inico y el rechazo orgnico varia con los diferentes materiales de las membranas, configuraciones, y porosidad. Existen disponibles diferentes ratings de rechazo de peso molecular de orgnicos. Los gases disueltos no son rechazados por la UF.

5.5.1.4

Requerimientos de Pretratamiento

El Pretratamiento puede incluir filtros multimedia, filtros de carbn activado, intercambio inico, membranas, u otros. El flux de la UF y la frecuencia de limpieza varan ampliamente como funcin del agua de alimentacin y pretratamiento. La mayora de las membranas de UF son resistentes al cloro y no requieren decloracin del agua de alimentacin.

5.5.1.5. Rendimiento La UF es utilizada para remover una variedad de contaminantes. Se debe seleccionar una membrana adecuada de UF para cumplir con los requerimientos de funcionamiento. Las molculas orgnicas pueden ser rechazadas, pero el rating de las membranas de UF varia en pesos moleculares de 1,000 a 100,000. La reduccin de orgnicos de agua cruda no es tan efectiva como la smosis inversa. Las cadas de presin varan con la membrana seleccionada y la temperatura de operacin. Algunas membranas de UF tienen la capacidad de una operacin continua a temperaturas mayores a los 90 C, para proveer exc elente control microbiano. La reduccin de endotoxinas (pirgenos) que ofrece la UF vara de 2log10 a 4log10 como una funcin de la membrana seleccionada. La UF ha demostrado ser capaz de una produccin consecuente de agua que cumple con el lmite USP WFI de endotoxinas de 0.25 Eu/mL en los sistemas de aplicaciones tpicas. La UF produce una excelente reduccin microbiana con puntajes tpicos de reduccin de 3 log10 a 4 log10. La UF produce una excelente reduccin de partculas y es frecuentemente usada en otras aplicaciones, tales como produccin de semiconductores cuando el control de partculas es mucho ms crtico que el agua farmacutica.

5.5.1.6 Ventajas y Desventajas Ventajas La UF puede remover algunos contaminantes, tales como endotoxinas y orgnicos, mejor que la microfiltracin. La UF puede tener costos de operacin ms efectivos que la microfiltracin, en aplicaciones de carga alta de partculas. Algunos elementos de UF pueden tolerar procedimientos de sanitizacin ms rigurosos que usan vapor u ozono, que otros filtros de membrana (MF o RO).

Desventajas La UF no puede remover contaminantes inicos, mientras que la smosis inversa s.

La UF generalmente requiere una corriente de desecho, lo cual puede ser una factor significativo de costo. Las membranas de UF son algunas veces ms difciles de realizar pruebas de integridad que los cartuchos de microfiltracin.

5.5.1.7 Factores de Ahorro en Costos Los costos capitales pueden ser influenciados por el dimensionamiento ptimo del rea de la membrana y seleccin de la membrana. El material de las tuberas y el acabo impactan significativamente el costo capital. Algunos sistemas incorporan varios materiales plsticos de tuberas mientras que otros utilizan acero inoxidable 316 sanitario. El mtodo de sanitizacin seleccionado es un factor importante en la seleccin del material. Los costos de los instrumentos pueden ser minimizados por una seleccin apropiada de parmetros crticos y no crticos de operacin Los elementos cermicos de la UF pueden tolerar todos los agentes qumicos sanitizantes, agua caliente, vapor, y ozono en los procedimientos de sanitizacin o esterilizacin.

5.5.1.9 Recuperacin de Agua de Desecho La mayora de las unidades farmacuticas de UF son alimentadas con agua deionizada para la produccin de Agua USP Purificada o aplicaciones de aguas especiales no compendiales. El agua de desecho es entonces todava agua con baja conductividad que puede ser reciclada en una fase previa las unidades de smosis inversa o alimentada directamente a calderas, torres de enfriamiento, u otros usos.

5.5.2 5.5.2.1

Microfiltracin Descripcin

La microfiltracin es un proceso de membrana utilizado para la remocin de partculas finas y microorganismos. Generalmente no se emplea una corriente de desecho en el proceso de microfiltracin. Virtualmente todos los cartuchos de microfiltracin son desechables y estn disponibles en un amplio intervalo de materiales y tamaos de poro. En la filtracin final el intervalo general de los filtros es de 0.45 micros hasta 0.04 micras. Los microfiltros son usados en una amplio intervalo de aplicaciones, incluyendo llenado asptico de productos farmacuticos, que no son tolerantes a esterilizacin terminal. Los microfiltros son generalmente empleados en los sistemas de agua purificada para la retencin de microbios debajo de los componentes donde pueda existir algo de crecimiento de microorganismos. Los microfiltros pueden ser muy efectivos en esta area, pero los procedimientos de operacin deben encontrarse correctamente para asegurar la integridad del filtro durante la instalacin y remplazamiento de la

membrana para asegurar un funcionamiento adecuado. Los microfiltros son ms apropiadamente apropiados en la produccin central de agua purificada y sus uso es desanimado en los sistemas de distribucin. Los filtros no deben ser la nica operacin unitaria de control microbiano en el sistema. Estos necesitan ser una parte de un plan completo de control microbiano. Minimizando el nmero de locaciones de microfiltracin hace el ms fcil el mantenimiento adecuado. (Ver Captulo 8).

5.5.2.2 Ventajas y Desventajas Ventajas Diseo y mantenimiento simples Flexible en la produccin de flujo de agua No hay corriente de desecho Los cartuchos son candidatos a pruebas de calidad Sanitizacin qumica y por calor de los microfiltros

Desventajas Puede ser nicamente usado como una red de seguridad para el control microbiano No incluye remocin de iones o endotoxinas Vida ms corta debido a un diseo de cabezal fijo de un torno, as que se requiere remplazamiento No recomendado para uso en tuberas de distribucin

5.5.2.3 Funcionamiento o Rendimiento La microfiltracin puede ser tan efectiva como la ultrafiltracin en la reduccin microbiana y puede minimizar el consumo de agua, ya que no se requiere corriente de desecho. La microfiltracin, sin embargo, no puede reducir los niveles de orgnicos disueltos como la ultrafiltracin puede, y la microfiltracin no puede remover partculas tan pequeas como las que remueve la ultrafiltracin, debido a la diferencia en tamao de poro. La sanitizacin por calor y qumica es posible con la adecuada seleccin del material.

5.5.3

Tratamiento por Luz Ultravioleta

5.5.3.1 Descripcin Los rayos de luz ultravioleta daan los microorganismos (bacterias, virus, yeso, moho, o algas) y rompen la membrana externa para modificar el DNA. La modificacin del cdigo del DNA conlleva la destruccin del organismo. La radiacin ultravioleta es un punto de uso de aplicacin sin caractersticas de radiacin residual. Una prefiltracin adecuada debe ser implementada para retener a las partculas con las que se puedan proteger los microorganismos.

5.5.3.2 Ventajas y Desventajas Ventajas: Diseo y mantenimiento simple Diseo de 254 nm para la reduccin microbiana Diseo de 185 nm para la reduccin de TOC No hay corriente de desecho Posible sanitizacin qumica, por calor, y por ozono

Desventajas Solo puede ser usada como una red de seguridad para la produccin microbiana No hay remocin de iones o toxinas No hay residuos de desinfeccin Las partculas pueden proteger a los microorganismos de la luz UV.

5.5.3.3 Rendimiento La luz UV es usada como un paso de tratamiento final para dirigir el control microbiano y la reduccin de TOC (donde sea necesario), despus del proceso de deionizacin.

Figura 5-1 Agua Purificada

AGUA PURIFICADA USP Sistemas Alternativos #1 o #2

Agua Potable #1 Tratamiento Final Remocin 1 de iones Pulimento

1er. Paso RO

2 Paso RO

Agua para Beber

Pretratamiento Ver Figura 1. En Cap. 4 Pretratamiento

Almacenamiento/ Distribucin de Agua Farmacutica

Agua Superficial

Tratamiento Final #2 Remocin 1 de iones RO Pulimento

CEDI Intercambio - inico

Figura 5-2 AGUA PURIFICADA USP Sistemas Alternativos #1 o #2

#3 Agua Potable Tratamiento Final Remocin 1 de iones Pulimento

Agua para Beber

Pretratamiento Ver Figura 1. En Cap. 4 Pretratamiento

Intercambio Inico

Intercambio - -inico Utrafiltracin Microfiltracin UV

Almacenamiento/ Distribucin de Agua Farmacutica

Agua Superficial

#4

Tratamiento Final Remocin de iones o Pulimento Destilacin, VC Destilacin, SE Destilacin, ME

Ratings: N = Ninguno

L= Bajo

M = Medio

H = Alto

Tabla 5-4 Tabla de Comparacin de Sistemas de Agua Farmacutica

Intercambi o Inico regenerad o Fuera de sitio RO/Intercambio Inico regenerado Fuera de sitio intercambio inico regenerada en sitio smosis inversa/ intercambio inico regenerado en sitio M M M H(1) smosis inversa_/ Electrodeionizacin Continua RO de doble paso

Destilacin

COSTO CAPITAL MANEJO QUMICOS CONSUMO ENERGA CONSUMO AGUA COSTOS SERVICIO EXTERNO MANTENIMIENTO OPERACIONAL CONDUCTIVIDAD PRODUCTO S/cm 25 C TOC PRODUCTO, PPB RENDIMIENTO MICROBIANO

L N L L

M L M H(1)

M H L M

M L M H(1)

M L M H(1)

H L(2) H M(3)

1.0 0.06

1.0 0.06

1.0 0.06

1.0 0.06

1.0 0.07

2.5 0.5 <500

1.0 1.0

(4)

<500

(4)

<500

<500

<500

Notas para la Tabla 5-4: 1) 2) 3) 4) 5) Alto consumo de agua a menos que el agua residual sea reusada agua de torre de enfriamiento, etc. Requerimiento qumico total dependiente del pretratamiento seleccionado Consumo total de agua dependiente del pretratamiento seleccionado El requerimiento de la USP de TOC es cumplido en la mayora de los casos pero puedo no serlo si el agua de alimentacin tiene un TOC alto (>2 ppm). Un alto rendimiento microbiano se refiere a un conteo bajo de microorganismos en trminos relativos.

OPCIONES DE TRATAMIENTO FINAL: AGUA PARA INYECTABLES (WFI)

6. 6.1

OPCIONES FINALES DE TRATAMIENTO: AGUA PARA INYECTABLES INTRODUCCIN

Este captulo dirige los mtodos de tratamiento final aprobados por la USP para la produccin de WFI (agua para inyectables) compendial. WFI es el grado ms puro de agua monografiado por la USP y se esperara que fuera utilizada para la manufactura de parenterales, algunos productos oftlmicos y productos de inhalacin, y para pasos finales de ingredientes farmacuticos de grado parenteral activo (APIs). Los sistemas recomendados incluyen ya sea destilacin o RO como el paso del proceso final, pero tambin pueden incluir ultrafiltracin (UF), deionizacin (DI) y/o intercambio inico (IX), para cumplir con la operacin unitaria de RO o destilacin. La tecnologa, operacin, mantenimiento, y aspectos relativos al costo para los mtodos del proceso aprobado son discutidos. Este captulo incluye informacin de la monografa de la USP, aspectos regulatorios, y subsecciones para cubrir las operaciones unitarias de: Destilacin de efecto simple Destilacin de efecto mltiple Destilacin por compresin de vapor smosis inversa

El pretratamiento del agua de alimentacin es cubierto junto con factores econmicos tales como materiales de construccin, acabados de superficie,, e instrumentacin y controles. Se provee una tabla de comparacin de las opciones de tratamiento final de USP-WFI y sus atributos relativos.

6.2

ASPECTOS DE LA USP

La Farmacopea de Estados Unidos (USP) permite que el agua WFI sea purificada por destilacin o por RO. Este estatuto no implica que el paso regulado del proceso es el nico paso del proceso, pero la seccin de asesoramiento USP no implica que es el paso final en el proceso. nicamente la destilacin puede ser usada para producir WFI bajo las regulaciones actuales Europeas. La destilacin, RO y UF son mtodos permisibles para producir WFI bajo las regulaciones Japonesas. Existen pocas regulaciones, que gobiernan el diseo y construccin de los sistemas de purificacin de agua farmacutica. No existen regulaciones que gobiernen los

materiales de construccin, tipo, o nivel de instrumentacin, acabado de superficie, u temperaturas de operacin. La mayora de las prcticas comnmente seguidas con respecto a estos y otros asuntos, han sido adoptadas en muchos factores.

Entre las publicaciones del gobierno de E.U, incluyendo el Cdigo Federal de Regulaciones (CFR) y la Gua FDA para Inspeccin de Sistemas de Agua de Alta Pureza, existen pocas estipulaciones relacionadas al diseo y construccin del equipo de procesamiento de WFI. Dos estipulaciones notables son: Los intercambiadores de calor, diferentes a los del tipo tubo doble concntrico o tubo de hoja doble, deben emplear un diferencial de presin y un medio de monitorear ese diferencial Todos los destiladores y tanques que contienen lquido que requiere control microbiano deben tener ventilas de aire con filtros esterilizables capaces de prevenir la contaminacin microbiana de los contenidos

6.5.4 Requerimientos de Pretratamiento de Destilacin General Todas las unidades son susceptibles de incrustamiento y corrosin, si no se provee el pretratamiento correcto del agua de alimentacin. Los destiladores VC y algunos SE operan ligeramente por encima de la presin atmosfrica, y la eliminacin de calcio y magnesio, por medio del suavizamiento de agua, es normalmente requerida como un mnimo. Los destiladores ME operan a una presin mucho ms alta y temperatura, y requieren una mayor calidad de agua de alimentacin en orden de prevenir escalamiento y corrosin. Normalmente, los lechos de intercambio inico son empleados como pretratamiento del agua de alimentacin de un evaporador de efecto mltiple. Todas las unidades de destilacin invariablemente experimentarn alguna formacin de escala y deben entonces incluir inspecciones visuales rutinarias ms limpieza del evaporador durante los periodos muertos cuando sea necesario. Ambos tipos de evaporadores son susceptibles de ataque por cloro. La remocin de cloro es esencial si se quiere evitar el dao. Los filtros de carbn activado e inyeccin de bisulfato de sodio son efectivos y comunes para lograr la remocin de cloro. Desde una perspectiva microbiolgica, la carga bacteriana y de endotoxinas debe ser consistentemente controlada a un nivel que no sobrecargue el destilador. 6.5.5 Requerimientos de Pretratamiento - Especfico

6.5.5.1 Pretratamiento para Destilador de Efecto Simple (SE) Ver el prrafo de Pretratamiento para destilador ME y arriba para informacin general en el pretratamiento de destilacin. 6.5.5.2 Pretratamiento para Destilador de Efecto Mltiple (ME) El pretratamiento base para ME debe proveer agua de alimentacin de TDS muy bajo, preferentemente menor a 10 mg/l, y menos de 1 mg/l slice. Algunos fabricantes ofrecen destiladores ME para operar con agua suavizada. Otros permiten niveles ms

elevados de slice, arriba de 5 mg/l. El pretratamiento debe remover cloro y voltiles objetables, tales como amoniaco, si est presente.

Fig. 6-1 Un sistema base para alcanzar muy bajos niveles de SDT puede ser DI o RO

Remocin de cloro

DI

Fuente RO

ME

Ver captulos 4 y 5 para ms informacin en pretratamiento. 6.5.5.3 Pretratamiento para Destiladores por Compresin de Vapor (VC) Ver la seccin 6.5.4 para informacin general en los requerimientos de pretratamiento para destilacin. El pretratamiento base para destiladores VC es el suaviamiento, la remocin de cloro, y otros voltiles indeseables tales como amoniaco, si estn presentes.

Figura 6-2 Pretratamiento base para Destiladores VC

Suavizamiento Remocin de Ca, Mg

Fuente

VC

Remocin de Cloro

6.5.5.4

Aspectos econmicos

a) Aspectos econmicos de un Destilador de Efecto Simple: Los sistemas SE comercialmente disponibles son inherentemente simples en diseo, configurados similarmente, y ofrecidos con significativamente pocas opciones, comparado con los sistemas de ME y VC. Como resultado, menores factores que afectan los costos son aplicados por comparacin. Los costos de operacin de los sistemas de SE estn asociados principalemnte con el vapor de planta y fluido de enfriamiento. Las tasas de consumo de utilidades son bastante consistentes entre los diferentes fabricantes. b) Aspectos econmicos del Destilador Multiefecto: A pesar de que todos los sistemas ME comercialmente disponibles son configurados similarmente y suministrados con los componentes bsicos, existen oportunidades de ahorro de costos en las reas de construccin de materiales, acabados de superficie, e instrumentacin. Los costos de operacin de sistemas ME estn asociados principalmente con vapor de planta y fluido de enfriamiento. Las tasas de consumo de utilidades varan entre los diferentes fabricantes. c) Aspectos econmicos del Destilador por Compresin de Vapor: Existen oportunidades significativas para reducir el costo capital asociado con la seleccin de materiales de construccin, acabados de superficie, e instrumentacin usada en la construccin de destiladores VC. Los costos de operacin de los sistemas VC estn asociados principalmente con la potencia elctrica. 6.5.6 Materiales de Construccin Recomendados

Los materiales mostrados en la Tabla 6-2 estn basados en diseos disponibles de los fabricantes lderes. Sin embargo, se pueden utilizar otros materiales en la aplicacin tcnica.

Tabla 6-2 Materiales de Construccin

Efecto Simple
Carcasa del evaporador Tubesheets Tubos Separador Intercambiadores de calor Deaereador Tubera Acero Inox./ Estao recubierto de cobre Acero Inox./ Estao recubierto de cobre Acero Inox. Acero Inox./ Estao recubierto de cobre Acero Inox./ Estao recubierto de cobre No usado Acero Inox./ Estao recubierto de cobre

Efecto Mltiple
Acero Inox. 316 L Acero Inox. 316 L Acero Inox. 316/L; Titanio Acero Inox. 316 L Acero Inox. 316/ L No usado Abrazaderas Sanitarias*, Acero Inox. 316/ L

VC
Acero Inox. 304/L Acero Inox. 304/L Acero Inox. 304 Acero Inox. 316 L Acero Inox. 316/ L Acero Inox. 304L Abrazaderas Sanitarias*, Acero Inox. 316/ L

Bombas

Acero Inox. Cuando usadas No usado Acero Inoxidable Acero al Carbn

Compresor Vlvulas Skid/Armazn Opcional

Abrazaderas Sanitarias*, Acero Inox. 316/316L No usado Acero Inox. 316 Acero al Carbn Hay disponibles otros materiales para tubos

Abrazaderas Sanitarias*, Acero Inox. 316/316L Acero Inox. 316/Inconel Acero Inox. 316 Acero al Carbn Todos los aceros inox. 316/316L

* Algunos fabricantes pueden utilizar abrazaderas sanitarias o tubera de destilado nicamente. 6.5.6.1 Acabado de superficie

El pulimento mecnico (MP), electropulimento (EP), y procesos de pasivacin son implementados en sistemas de acero inoxidable para incrementar la resistencia a la corrosin. Estos procesos no son ni necesarios, ni aplicables, para otras aleaciones como estao-recubierto de cobre, titanio, e Inconel, basado en diferencias en la qumica de los metales. Los procesos de pasivacin MP y EP afectan la amplitud microscpica y composicin qumica, respectivamente, en la superficie inoxidable. Estos procesos no son considerados necesarios para controlar el crecimiento microbiano debido a las temperaturas de operacin relativamente altas. La MP se avoca al acabado final de soldaduras mecnicas y la EP/pasivacin para todas las superficies de acero inoxidable para optimizar la formacin de la barrera resistente a la corrosin de xido de cromo. El impacto del pulimento mecnico progresivo en los costos capitales de los destiladores y otros equipos es considerable, y a menudo puede considerar del 25% al 30% de un destilador ME o costo de VC. Los procesos de MP, excepto cuando son usados para suavizar una desalineacin, pueden ser removidos de la especificacin sin miedo de comprometer la calidad del agua. 6.5.6.2 Instrumentacin y Controles

Para aplicaciones de WFI, el nivel de instrumentacin debe ser suficiente para monitorear los parmetros considerados crticos porque se refieren a alcanzar la propia funcionalidad hidrulica/termodinmica y la produccin de la apropiada calidad de WFI. La instrumentacin para parmetros crticos de operacin debe ser calibrable usando equipo trazable del National Institute of Standards and Technology (NIST).

6.5.6.3

Ventajas y Desventajas

Tabla 6-3 Proceso y Comparacin de Vapor

Configuracin Evaporador Condensador Intercambiadores de calor de Alimentacin/Purga Compresor Cdigo ASME Bomba de destilado Bomba de purga Bomba alimentacin Generacin calor Vapor o elctrico Vapor WFI Ambiente: Vapor o elctrica WFI Caliente: Vapor BAJA NO 30 40 30-50 No requerida Simple-Efecto SI SI NO/opcional Multi-Efecto SI SI SI Compresin Vapor SI NO SI

NO Normalmente NO Normalmente NO NO NO

NO SI Opcional NO SI

SI NO SI SI NO

Presin de vapor Torre de enfriamiento Presin de Vapor de planta, psig Presin de Agua de Alimentacin, psig Agua de enfriamiento de condensador Presin, psig PUEDE SER USADA PARA GENERAR VAPOR LIMPIO

BAJA SI 30-60 30-50 30-50

ALTA SI 100 120 75-90 30-50

SI (no es una prctica comn)

SI

NO

6.6

SMOSIS INVERSA (RO)

La smosis inversa emplea una membrana semipermeable y un diferencial de presin relativamente alto para forzar al agua a travs de la membrana para alcanzar la reduccin qumica, microbiana, y de endotoxinas, crtica en aplicaciones de Agua USP para Inyectables. El agua de alimentacin es convertida en dos corrientes, permeado y rechazo. El agua de permeado fluye a travs de la membrana y es producida fra y como tal no tiene la proteccin de temperatura para el crecimiento microbiano proporcionada por procesos alternos de destilacin. La corriente de rechazo descarga un volumen comparativamente ms pequeo que el permeado, y contiene virtualmente todos los contaminantes de la alimentacin.

6.6.1. Aplicacin Los sistemas de RO son usados como pretratamiento del agua USP para Inyectables para el proceso de destilacin, o como un tratamiento final para sistemas de Agua Purificada USP. La RO tambin es un medio aceptado para producir WFI, y puede proveer un bajo costo capital y operacional alternativo a la destilacin. Las membranas que son sanitizables con agua caliente a 80C estn ahora disponibles para el pretratamiento y tratamiento final, eliminando as la necesidad de sanitizacin qumica y simplificando el proceso de validacin. Estas membranas aun requieren limpieza qumica peridica. Las membranas, que pueden permitir operacin continua a 80C, estn bajo desarrollo. Esto puede tener un efecto significativo en el uso de RO como un medio de producir Agua USP para Inyectables, desde que la operacin del sistema a 80C puede casis eliminar las preocupaciones biolgicas. Una falla de la membrana resultara en una contaminacin de permeado. Estos problemas pueden ser controlados por:

Pretratamiento del agua de alimentacin Seleccin apropiada del material de la membrana El diseo de ltima tecnologa de membrana Pruebas de integridad Monitorear los niveles microbianos, conductividad, carbono orgnico total y presiones diferenciales

6.6.2 Descripcin Las membranas de RO semipermeables son producidas comercialmente para purificacin de agua en configuraciones de arrolladas en espiral y fibras huecas. Las membranas de RO son permeables a algunas sustancias tales como agua y gases disueltos, mientras son impermeables a otras sustancias como sales, orgnicos de alto peso molecular, cidos, bases, coloides, bacterias, y endotoxinas. Las membranas estn disponibles en cuatro materiales bsicos; acetato de celulosa, poliamida, composite de pelcula delgada, y polisulfona. (Las membranas de poliamida son virtualmente idnticas en funcionamiento a las de composite de pelcula delgada). Los tres tipos de membranas tienen ventajas y desventajas (Ver Captulo 5 para ms detalles). La remocin de bacterias y endotoxinas, requeridas par aplicaciones de WFI, puede ser llevada a cabo a temperaturas ambiente. Esto reduce significativamente los costos de utilidad comparado con procesos alternativos de temperatura elevada (destilacin). Operando a temperaturas ambiente, la tubera de distribucin puede no requerir aislamiento y puede no necesitar ser construida de acero inoxidable.

Para aplicaciones de WFI, las oportunidades existen para un control mejorado de la unidad de un solo paso, utilizando multi-paso de producto-etapas u otras configuraciones de diseo. Estas configuraciones mejoran la fiabilidad y eficiencia, mientras mejoran la calidad del agua y aseguramiento de calidad sobre el diseo de paso simple. 6.6.3 Requerimientos de Pretratamiento La smosis inversa, como el paso final del proceso, puede requerir pretratamiento usando intercambio inico, deionizacin, y/o ultrafiltracin para mejorar la operabilidad y atributos de calidad. Los requerimientos de pretratamiento normalmente incluyen filtracin de partculas gruesas, prevencin de incrustamiento, y remocin de cloro. Los gases dixido de carbono y amoniaco, no son removidos por el proceso RO, y pueden ser removidos por degasificacin, adicin custica, intercambio inico, o electrodeionizacin, previo al paso final del proceso de RO. (Ver Captulo 5 para ms detalles). Debido al control estricto de microorganismos que se requiere para parenterales y otras aplicaciones crticas, el pretratamiento previo a la RO debe incorporar provisiones adicionales para el control y monitoreo de microorganismos. Los desinfectantes, tales como cloro y cloramina, deben ser mantenidos, cuando sea tolerable, a niveles apropiados a travs de la cadena de pretratamiento. El agua estancada resultado de tanques o dead legs debe ser evitada mediante el diseo, o por la inclusin de sistemas de recirculacin, que deberan incluir dispositivos de control microbiano en lnea, tales como esterilizadores UV. La sanitizacin regular y apropiada de todas las operacionares unitarias subsecuentes con un asociada con, acabados de superficie, e instrumentacin usado en la construccin de unidades de RO sin comprometer la calidad del agua. Los costos de operacin de los sistemas de RO estn asociados principalmente con membranas de remplazamiento, descarga de concentrado de agua, energa elctrica, qumicos de limpieza y sanitizantes, filtros de remplazamiento, y costo del pretratamiento.

6.6.5 Materiales de Construccin La seleccin del material de construccin para los sistemas de RO est dada por: Integridad estructural, basada en alta presin de operacin Integridad estructural, basada en secciones de baja presin antes y despus de las membranas Compatibilidad qumica con el fluido de contacto y sus constituyentes Necesidad de controlar el crecimiento de microorganismos

La baja temperatura de operacin del sistema de RO permite el uso de materiales de construccin no-metlicos. Las tuberas sanitarias y vlvulas son generalmente caractersticas opcionales para los sistemas de RO, basado en el fabricante especfico y localizacin del la cadena de tratamiento de la RO.

Para el paso de purificacin final, puede ser muy efectivo utilizar acero inoxidable 304 para la tubera de la alimentacin y concentrado de desecho para el sistema, manteniendo acero inoxidable 316L o PVDF y diseo sanitario para la tubera de producto nicamente.

6.6.6 Acabado de Superficie Los procesos de MP y EP no son aplicables a sistemas no-metlicos.

6.6.7

Instrumentacin y Controles

Los sistemas de control de smosis Inversa usan control local e indicacin, y no requieren tpicamente controladores programables lgicos (PLC) como una caracterstica estndar. El tipo y nivel de instrumentacin es similar entre los diferentes fabricantes. El nivel de instrumentacin debe ser suficiente para monitorear los parmetros considerados crticos porque estos para asegurar una funcionalidad propia hidrulica y la produccin consistente de calidad WFI. La instrumentacin para los parmetros crticos de operacin debe ser calibrada utilizando equipo trazable de NIST. (Ver Captulo 9 para ms detalles). Los parmetros tpicamente monitoreados para un sistema de RO son el pH de alimentacin, conductividad de alimentacin, y calidad de producto (TOC y conductividad). Estos tres parmetros deben ser medidos utilizando instrumentos calibrables, trazables de NIST. El registro de datos puede hacerse manualmete o electrnicamente usando instrumentos analgicos.

6.6.8 Ventajas y Desventajas EL paso mltiple, en la mayora de los casos, produce agua de calidad consistente con los requerimientos mnimos de Agua para Inyectables USP. En casos que la calidad del agua de alimentacin es tal que no es posible, el uso del algn tipo de deionizacin (p.ej. RO adicional, UF, intercambio inico, o electrodeionizacin) como puede ser requerido en un pretratamiento. Esto es para permitir que el punto final de la purificacin permanezca RO y que el sistema genere agua consistente con las especificaciones de Agua USP para Inyectables. Las ventajas asociadas con el diseo y operacin de unidades de smosis Inversa usadas como el paso final de tratamiento para la produccin de WFI son: 1) Dependiendo del costo y complejidad del pretratamiento, los sistemas de RO diseados para la produccin de USP WFI pueden proveer costos capitales reducidos significativamente en comparacin con el proceso de destilacin, mientras mantiene la calidad apropiada de USP WFI. 2) Los requerimientos de utilidad son significativamente ms bajos para sistemas de RO (electricidad para bombear) que para la destilacin, resultando en

costos de operacin ms bajos, que puede ser un factor muy significante en el tiempo de vida del sistema. Desventajas asociadas con el diseo y operacin de unidades de RO usadas como en paso final del rtatamiento para la produccin de WDI son: 1) Ensuciamiento de la membrana e integridad Crecimiento de las bacterias a travs de El By-passing Falla del sello o dao causado por ataques qumicos Dao de la membrana durante la instalacin Dao de la membrana debido a ataque qumicos o por alta temperatura

2) Sensitividad a bacterias y a agentes sanitizantes del material de la membrana 3) Limitaciones de sanitizaciones inherentes Sanitizacin peridica con qumicos o con agua caliente Puede requerir limpieza qumica peridica 4) Los costos de pretratamiento pueden ser altos Los sistemas de smosis inversa proveen un mtodo para producir agua de acuerdo a los requerimientos de WFI USP. Esto no solamente reduce los requerimientos de utilidad, pero tambin puede reducir los costos de instalacin, ya que el aislamiento trmico puede no ser requerido para almacenamiento y distribucin.

6.7

COMPARACIN DE AGUA USP PARA SISTEMAS DE INYECCIN

Tabla 6-4 Comparacin de Sistemas WFI

OPERACIN UNITARIA Costo Capital Consumo Qumico Consumo de energa Consumo de agua Costos externos de servicio Mantenimiento Operacional RO RO dos pasos M L M M(3) L L SE M N/A H H L L DESTILACIN ME H N/A H M L L VC H N/A H M L L

Ratings:

L = baja

M = Media

H = Alta

Notas: 1) Todos los indicadores son relativos el uno al otro dentro de la categora especfica 2) Se asumen diseo ptimo y condiciones de operacin 3) El consumo total del agua es dependiente del pretratamiento seleccionado 4) La smosis inversa puede no cumplir con los niveles de TOC de la USP si el agua de alimentacin tiene un TOC alto (>3 ppm)

VAPOR FARMACUTICO

7. 7.1

Vapor Farmacutico Introduccin

Este captulo tiene el propsito de simplificar y estandarizar el proceso de seleccin, programacin, y diseo de sistemas de vapor farmacutico. Se proveen guas, informacin, y opciones, junto con ventajas y desventajas, basado en las mejores y ms efectivas prcticas y tecnologas actuales. La ausencia de regulaciones que gobiernan el uso de vapor en los procesos farmacuticos ha resultado en la proliferacin de diferentes procesos e interpretaciones. La mayora de las interpretaciones son hechas en el lado del conservacionismo. Desafortunadamente, adems de incrementar el costo sin incrementar los beneficios asociados, el conservacionismo excesivo puede resultar en complejidad del sistema. Un ejemplo es el uso de vapor limpio donde una forma de vapor de servicio sera adecuado para mantener la calidad del producto. La instalacin de un generador de vapor limpio cuando una simple estacin de reduccin de vapor sera suficiente satisfara los resultados en el equipo agregado y el impacto asociado en costo, complejidad, y confiabilidad. En algunos casos, las interpretaciones estn basadas en suposiciones inexactas de qu es importante o crtico. Un ejemplo es la sobreespecificacin de pretratamiento o usando WFI como alimentacin para resolver el problema percibido. El captulo establece definiciones estndares para trminos asociados con vapor farmacutico y provee informacin que facilitan hacer lo correcta y las decisiones efectivas de costo. 7.2 Temas de la cGMP

El usuario tiene la ltima responsabilidad para el diseo del sistema y funcionamiento, y para asegurar que el tipo apropiado de vapor sea usado para un proceso dado. No existe un estndar mnimo de la FDA o USP para vapor limpio. Sin embargo, las cGMPs para parenterales de volumen grande (LVPs) publicado en 1976 indicaba que el agua de alimentacin para calderas que suministran vapor que contactan componentes, frmacos, y las superficies en contacto con los frmacos no deben contener aditivos voltiles tales como aminas e hidracinas. Pocas regulaciones gobiernan el diseo y construccin de generadores de vapor limpio. Tampoco existen regulaciones que gobiernen los materiales de construccin, tipo o nivel de instrumentacin, acabados de superficie, u temperaturas de operacin. Entre las publicaciones del Gobierno de E.U., el CFR de la FDA provee recomendaciones de vapor culinario y estipulaciones relacionadas al dieo y construccin de intercambiadores de calor y a ventilas de tanques. Las

recomendaciones de vapor Culinario son vlidas para aplicaciones de alimentos nicamente.

7.2.1

Atributos del Vapor

7.2.1.1 Calidad El trmino de Calidad cuando se refiere a vapor indica el nivel de saturacin de vapor. No hay regulaciones de la FDA o USP relacionadas con calidad mnima o el nivel de gases no condensables presentes en el vapor farmacutico. (Ver Seccin 7.4). Los reguladores europeos han especificado criterios especficos para vapor farmacutico usado para esterilizacin de equipo (Norma Europea EN 285- Steam Sterilizers referencia seccin 13.3). Estas cubren los niveles aceptables de saturacin o sequedad, el nivel de sobrecalentamiento, y el volumen de gases no condensables presentes.

7.2.1.2 Pureza Los requerimientos de pureza para vapor usado en la manufactura farmacutica y desarrollo del producto estn controlados por las caractersticas del producto, proceso de manufactura, y el uso deseado del producto. El fabricante del producto es responsable para asegurar que el vapor usado para procesar el producto sea apropiado. A pesar de que los requerimientos de pureza del vapor son especficos del producto, puede ser imprctico producir confiablemente vapor especial para cada situacin. Las operaciones de manufactura tpicamente generan y distribuyen solo uno o dos grados de pureza, comnmente agrupados.

7.3

Tipos de Vapor

El vapor farmacutico es clasificado en dos (2) tipos basado en sus respectivas fuentes. Estos son: 1) Vapor de servicio producido en caldera, de aqu en lo sucesivo llamado Vapor de servicio. 2) Vapor de no-servicio producido en caldera, de aqu en lo sucesivo llamado Vapor Limpio. 7.3.1 Vapor de servicio El vapor de servicio est caracterizado por tener usualmente: Aditivos qumicos para controlar la escala y corrosin

Presin relativamente alta con el potencial de generar sobrecalentamiento durante la expansin pH relativamente alto

Aditivos qumicos: El vapor de servicio es producido, en la mayora de los casos, usando las calderas de vapor pirotubulares convencionales, normalmente de construccin de acero. Tales calderas son casi siempre provistas con sistemas que inyectan aditivos en el agua de alimentacin para proteger la caldera y la tubera de distribucin de vapor de escala y corrosin. Algunos de los inhibidores de escala y corrosin pueden, y normalmente lo hacen, incluir aminas y otras substancias que pueden no ser aceptables en vapor para ser usado en procesos farmacuticos. El usuario debe determinar que aditivos son usados, y verificar si estos son aceptables en una aplicacin particular, i.e, no aaden ninguna impureza o crean una reaccin un el frmaco producto. El vapor de servicio puede ser filtrado para remover partculas, pero la filtracin no remueve substancias disueltas y voltiles como aminas. Sobrecalentado: El vapor sobrecalentado es producido en calderas de tubos por medio del recalentamiento del vapor o generando el vapor a una presin ms alta en una caldera pirotubular convencional y luego reduciendo la presin a travs de una vlvula de regulacin. Cuando la presin es reducida, la energa en el vapor de ms alta temperatura es disipada para generar vapor a la presin ms baja y producir vapor sobrecalentado por encima de la temperatura de saturacin correspondiente. El sobrecalentamiento es disipado despus de la vlvula de regulacin debido a prdida de calor en la lnea. Control de pH: En orden de proteger al acero al carbono de la corrosin por el vapor, es necesario utilizar aditivos para elevar el pH a alrededor de 9.5 10.5.

7.3.2 Vapor limpio (CS) El vapor farmacutico limpio es generado a partir de agua tratada libre de aditivos voltiles, tales como aminas o hidrazinas, y es usado para desinfeccin trmica o procesos de esterilizacin. Es considerado especialmente importante para excluir tal contaminacin de frmacos inyectables El vapor limpio es caracterizado por tener: Ningn aditivo Ningn sobrecalentamiento generado excepto cuando la presin generada es significativamente ms alta que la presin de uso del vapor (Ver Seccin 7.3.1). pH relativamente bajo

Existen muchos trminos usados en la industria farmacutica para describir Vapor Limpio. Estas incluyen Vapor Limpio, Vapor Puro, Vapor libre de Pirgenos, Vapor WFI, y vapor de agua purificada USP. No existe un estndar o definicin aceptada para cualquiera de estos trminos. Sin embargo, los trminos ms comnmente

usados son Vapor Puro y Vapor Limpio. En esta Gua, el trmino Vapor Limpio es usado en lugar de los otros. El condensado de Vapor Limpio no tiene buffer, y puede tener un pH relativamente bajo comparado con aqul de vapor de servicio.

7.4 7.4.1

FONDO Y PRCTICAS DE LA INDUSTRIA Pureza del vapor esterilizante

Cuando el vapor o el agua condensada resultante se pone en contacto directo o indirecto con el frmaco, la pureza debe ser equivalente a la pureza aceptable de agua para el enjuague final de las superficies de contacto del frmaco. Nota: Un suministro continuo de Vapor Saturado Seco en el punto de uso es considerado necesario para una esterilizacin por vapor eficiente. El agua arrastrada por el vapor en suspensin puede causar cargas hmedas y el vapor sobrecalentado es considerablemente menos efectivo que el vapor saturado cuando es usado para esterilizacin. Los gases no condensables si estn presentes en el vapor pueden prevenir la consecucin de condiciones de esterilizacin en partes de la carga del esterilizador. 7.4.2 Vapor usado para humidificacin Cuando el vapor es usado para humidificacin indirecta, tal como inyeccin dentro de las corrientes de aire HVAC previo a la filtracin final de aire, el vapor no necesita ser ms puro que el aire con el que est siendo mezclado. Sin embargo, cuando las reas de los procesos de humidificacin, el nivel de impurezas, incluyendo aminas e hidrazinas deben ser evaluadas en orden de asegurar el impacto en el frmaco producto final. Esto es particularmente importante en reas donde toma lugar el procesamiento abierto, tales como lugares aspticos de llenado y reas de formulacin. Si el vapor diluido con agua es encontrado contribuir significativamente a la contaminacin de la droga, un grado ms puro de vapor debe ser seleccionado. 7.4.3 Prcticas comunes Es una prctica comn generar vapor farmacutico de aguas compendiales y probar el condensado de vapor para equivalencia con el estndar compendial. Esta prctica ignora la habilidad del generador de vapor farmacutico de remover impurezas. El sobreprocesamiento es derrochador e innecesario. Una excepcin es cuando la cantidad de vapor es pequea y el costo y mantenimiento de un sistema de pretratamiento de agua de alimentacin excede el costo de utilizar agua compendial. El Vapor Farmacutico Limpio es comnmente usado en las aplicaciones donde el vapor de servicio bastara; tales como humidificacin no crtica de habitacin e intercambiadores de calor de alta pureza. Esta tabla lista los estndares comnmente aceptados en la industria y resalta la tendencia en la industria farmacutica para proveer vapor ms puro de lo necesario y agua de alimentacin sobreespecificada.

Uso deseado de vapor Aplicaciones de Dosis Parenterales y Noparenterales donde el vapor est en contacto directo con el frmaco

Paso crtico en la manufactura de API donde el vapor est en contacto con el Ingrediente Farmacutico Activo (API) Paso no-crtico en la manufactura de un API donde las impurezas aadidas pueden ser removidas en un paso subsecuente Esterilizacin de Sistemas de Agua USP

Mtodo de generacin de vapor El uso de un generador de vapor sanitario limpio con arrastre para el control de endotoxinas & acarreo de lquido (SCSG) es tanto de referencia y prctica comn de la industria. El uso de una SCSG es tanto de referencia y prctica comn de la industria Las SCSGs son comnmente usadas; sin embargo, el vapor de servicio es la aplicacin aceptable de referencia. Mientras el uso de una SCSG es una prctica comn, un tratado alternativo es usar vapor de servicio ms agua caliente USP, enjuague y pruebas de desechos. Las SCSGs son comnmente usadas y son la aplicacin Baseline

Proceso de humidificacin para aplicacin de forma farmacutica donde el vapor est en contacto directo, donde toma lugar el procesamiento abierto y donde los niveles potenciales de aminas, hidracinas, etc. en el condensado han sido determinados de tener un efecto detrimental en el frmaco producto. Humidificacin de sistemas no-crticos HVAC ales como cuartos y reas donde el frmaco no est directamente expuesto a la atmsfera del cuarto. Humidificacin de Proceso & Cuartos limpios Crticos

Las SCSGs son comnmente usadas pero el vapor de servicio puede ser totalmente aceptable Donde tiene lugar el procesamiento abierto y cuando los niveles potenciales de aminas, hidracinas etc. en el condensado ha sido determinado tener un efecto detrimental en el frmaco producto la baselina y prctica comn es el uso de una SCSG. Sin embargo, ha sido determinado que las impurezas tienen un efecto insignificante en el frmaco producto, una fuente de vapor de servicio calificara como la baseline approach.

Fuente de energa para intercambiadores de calor no-crticos & cGMP

Esterilizacin de tanques de fermentacin

Es una prctica comn usar una SCSG como la fuente de energa. La gua de referencia sera usar una fuente de vapor de servicio acoplado con un diseo cGMP de intercambiador de calor Es una prctica comn as como el tratado base para usar vapor de servicio

Figura 7-1 Planeacin de sistema de Vapor Farmacutico

Planeacin del Sistema de Vapor Farmacutico

Paso API crtico

REQUERIMIENTOS DEL VAPOR

Calidad

Paso API No-crtico

7.5

PLANEACIN DE SISTEMAS

La Planeacin del Sistema de Vapor Farmacutico, mostrado en la Figura 7-1 es una representacin grfica de las fronteras del sistema, limitaciones, y restricciones. La planeacin inicial del sistema revela las fronteras principales que establecen la piedra angular de criterios de decisin. Estos sistemas de fronteras y Requerimientos de Vapor, Diseo del Sistema, Criterios de Puntos de Uso, y Requerimientos de Sistemas de Distribucin. Las flechas que circundan cada frontera representan limitaciones que establecen estrategias de operacin ms especficas. Cuando se documentan estos lmites, el diseador debe siempre indicar rangos de aceptabilidad, en lugar de un valor especfico o posicin.

7.5.1 Requerimientos de Vapor El proceso de planeacin inicia con el listado de todos los requerimientos de vapor y aplicaciones que incluyen: Normas de la compaa incluyendo requerimientos de QA/QC La categorizacin de uso de punto por: Tipo de aplicacin (Humidificacin, crtica o no crtica, API, y aplicaciones de dosificacin) Seleccin de pureza (esta est basada principalmente en la aplicacin y la serie de criterios de endotoxinas y pureza qumica para el producto para el cul el vapor, o su condensado, tendr contacto. La seleccin debe considerar factores fundamentales que tienen impactos en el control de pureza, costo de instalacin y operacin, mantenimiento, y practicidad). Calidad de vapor (sequedad, lmites no condensables, sobrecalentamiento mximo)

7.5.2 Diseo del Sistema El vapor farmacutico utilizando diferentes mtodos. Se debe seleccionar el mtodo ms apropiado para cada aplicacin. (Ver rbol de Decisin, Seccin 7.6) El proceso continua con una evaluacin de los requerimientos de vapor (generacin) que incluye: la seleccin del tipo de sistema de generacin que satisfara cada categora, el cul incluira:

Los tipos de sistemas de generacin disponibles. (Si se requieren lmites tanto de vapor libre de pirgenos y vapor sin endotoxinas, la practicidad y economa de producir nicamente el grado ms alto debe ser elevada.) La fuente de vapor de servicio o energa elctrica (El requerimiento de la planta de vapor limpio as como vapor de servicio y la opcin de generadores de vapor con suministro de energa elctrica deben ser considerados). El tipo y nmero de sistemas requerido basado en retroalimentacin la evaluacin de los Sistemas de Distribucin Las necesidades de muestreo de condensado Consideraciones de seguridad

7.5.3 Criterios de Punto de Uso El tercer paso define los rangos de requerimientos especficos de entrega en el punto de uso incluyendo: Utilizacin, la cul es determinada por cada pico de demanda del sistema, demanda promedio, y las relaciones entre los periodos de tiempo de picos de demanda y sus caudales. Presiones y niveles de flujo Usar un anlisis de histograma, si es posible Calidad Pureza

7.5.4 Sistema de Distribucin El cuarto paso incluye la evaluacin del sistema de evaluacin, el cul incluye: Remocin de condensando, no condensado y humedad Requerimientos de tubera e instalacin incluyendo: Materiales de construccin, requerimientos de diseo sanitario y acabado de superficie Locacin fsica de cada punto de uso Prdidas de calor y temperatura Drenaje natural

Nota: Desde que la calidad del vapor declinar, debido a prdidas de calor, con el tiempo, la eficiencia del aislamiento y la longitud del sistema de distribucin.

7.5.5 Re-evaluacin de las fronteras y restricciones del sistema

Estos pasos secuenciales son repetidos y re-evaluados como informacin en iteraciones del diseo del proceso, y se identifican criterios posteriores acerca de las fronteras del sistema (Ver Figura 7-3.) En operaciones con un requerimiento de un solo grado de vapor, el sistema de vapor est diseado para cumplir los requerimientos ms exigentes de los productos o procesos ms demandantes. Con ms de un grado de pureza de vapor, los productos y procesos son a menudo categorizados y alimentados por el sistema ms apropiado. El nmero de tipos de vapor generado es la mayora de las veces una funcin del volumen de vapor consumido y variacin de pureza requerida.

7.6

RBOL DE DECISIN DE PUREZA DE VAPOR FARMACUTICO

Figura 7-2 rbol de decisin de Pureza de Vapor Farmacutico

INICIO

Vapor para Humidificacin

Vapor para Proceso o Esterilizacin

Vapor para Transferencia de Energa

Producto expuesto a aire?

Si

Si

Tiene contacto con el producto?

No

No

No
Vapor de servicio Filtrado Apropiadamente

Los Inhibidores de corrosin o Pirgenos comprometen al producto?

Vapor de servicio

Si
VAPOR LIMPIO

La figura de arriba provee requerimientos Baseline para la mayora de las aplicaciones farmacuticas de vapor. Los requerimientos de pureza para vapor usado en la manufactura farmacutica y desarrollo de productos estn controlados por las caractersticas del producto, procesos de manufactura y el uso deseado del producto. Las caractersticas especficas del producto y del proceso pueden dictar que son apropiados criterios ms o menos exigentes.

7.7 7.7.1

DESCRIPCIN DEL PROCESO Y SISTEMA Vapor de servicio

El vapor de servicio es producido en calderas convencionales de servicio de planta cuyo diseo tpico y construccin son bien conocidos y no sern cubiertos en este captulo.

7.7.2

Vapor Limpio (CS)

El Vapor Limpio es producido en generadores diseados especialmente que no usan fuego o por el primer efecto de destiladores ME WFI, que no usan aditivos como inhibidores de la corrosin o escala. El generador es alimentado con agua pretratada con el propsito de remover los elementos que contribuyen al escalamiento o corrosin, y los materiales de construccin son resistentes a corrosin por vapor que no tiene inhibidores de la corrosin. El generador de CS es muy similar en diseo y construccin al primer efecto de un destilador multiefecto. Para informacin acerca de destiladores multiefecto, ver el Captulo 6. 7.7.2.1 Vapor Limpio obtenido de un Destilador ME Cuando vapor limpio es obtenido de un destilador ME, el primer efecto es normalmente ajustado con dos vlvulas; una para aislar los efectos remanentes y la otra para aislar los puntos de uso del Vapor Limpio. Dependiendo del fabricante, el destilador puede o no producir vapor cuando el destilador est produciendo agua para inyectables. Ventajas: No requiere un generador por separado con el costo asociado, espacio, instalacin, operacin, y mantenimiento

Desventajas: La entrega est limitada a la capacidad del primer efecto del destilador ME Puede no producir vapor cuando el destilador est produciendo WFI. En un ME, el vapor generado en el primer efecto se vuelve el vapor motor (energa) para el segundo efecto, que en su turno produce vapor motor para el tercer efecto, etc. Por tanto, el impacto del vapor desviado es multiplicado por el nmero de efectos, y la produccin de WFI es significativamente reducida.

7.7.2.2

Vapor Limpio Limpio

producido

para un

Generador

Sanitario

de

Vapor

CONFIGURACIN DE UN GENERADOR SANITARIO TPICO DE VAPOR LIMPIO Existen diferentes diseos de generadores de Vapor Limpio. Todos son evaporadores. Estos pueden ser del tipo vertical u horizontal, dependiendo del fabricante y el espacio superior disponible. El espacio de separacin y el separador pueden ser encorazados en el mismo tanque que el evaporador o en un tanque separado. La construccin sanitaria incluye soldadura orbital de Tungsteno Gas Inerte donde sea posible o soldadura mecnica con la superficie central pulida despus de soldar. Todas

las conexiones removibles usan accesorios sanitarios En-Lnea. Las conexiones tratadas y bridas no son consideradas sanitarias. Los intercambiadores de calor, utilizando Vapor de Servicio como fuente de calor, incluyendo el evaporador deben ser de doble hoja de tubo, diseo tubular para prevenir la contaminacin del Vapor Limpio por el medio de calentamiento. La mayora de los generadores de Vapor Limpio, excepto aqullos con entrada muy pequea, estn ajustados con calentadores de agua de alimentacin. Adems, es usado un enfriador de purga para evitar descarga de agua. Puede ser requerida una bomba de alimentacin si la presin del suministro de agua de alimentacin es inadecuada. Dependiendo del diseo del sistema y el fabricante, una bomba de aproximadamente 8-10 psig arriba de la presin mxima de vapor esperada es requerida. Esto permite cada de presin en tuberas y vlvulas. Un enfriador de muestras equipado con un medidor de conductividad y alarmas es a menudo usado para monitorear la pureza del condensador de vapor limpio. Esta es una caracterstica opcional cuyo uso debe ser decidido en base a las necesidades. La conductividad del condensado proveer informacin considerando la aplicabilidad del vapor distribuido para su uso final.

PROCESO Y PRINCIPIO DE OPERACIN DE UN GENERADOR DE VAPOR LIMPIO SANITARIO El vapor limpio es normalmente generado en un intercambiador de calor de tubo y coraza. El agua de alimentacin es introducida en un lado de los tubos, mientras que el medio de calentamiento es introducido en el otro lado. El calentamiento del agua de alimentacin sobre la temperatura de ebullicin causa que el agua se evapore, produciendo vapor. El medio de calentamiento no entra en contacto directo con el agua de alimentacin o con el vapor limpio, y es normalmente vapor de servicio. Sin embargo, los generadores de vapor limpio pueden ser diseados para utilizar otros medios de calentamiento. Las diferencias principales en los diseos son el evaporador y separador.

a) Operacin La presin de vapor limpio es mantenida por un control loop de realimentacin, que modula la vlvula de control de suministro de vapor. El agua de alimentacin del evaporador es controlada independientemente usando un sensor de nivel y bomba de agua de alimentacin. b) Suministro de vapor El vapor de servicio suministrado al generador tpicamente a 100 -120 psig (7 a 8.5 Ks/cm2 manomtrico o 7.9 a 9.25 bars) debe estar a una temperatura mayor que la presin requerida para el vapor limpio. En general, para un tamao dado de generador, entre mayor sea el diferencial entre la presin de vapor de servicio y la presin de vapor limpio mayor ser la tasa de produccin de vapor limpio. El vapor de servicio debe

encontrarse al menos a 30-40 psig (2.25 ks/cm2 o 2.0 bars) mayor que la presin de vapor limpio, para optimizar la velocidad de produccin. El consumo de vapor de servicio ser aproximadamente del 10 al 20% mayor que la cantidad de vapor limpio producido. c) Presin de Vapor Limpio La presin de Vapor Limpio es seleccionada por el usuario. Las unidades tpicas son diseadas para aplicaciones farmacuticas a 40 60 psig (3.75 5.1 bars). d) Separador Los separadores por arrastre son normalmente diseados para funcionar sobre un rango ptimo de velocidad de vapor, si el volumen de vapor incrementa sustancialmente, puede llevarse a cabo el acarreo de endotoxinas. Esta condicin puede existir si el diferencial de presin de vapor excede significativamente las condiciones de diseo. Bajo estas condiciones, la velocidad de vapor a travs del separador puede ser excesiva. El fabricante debe ser consultado con respecto a la salida del generador al diferencial de presin ms elevado posible. Se recomienda una alarma y paro del equipo y puede ser incorporada en los controles para su proteccin contra tales condiciones. e) Nivel de agua de alimentacin El nivel de agua de alimentacin es controlado para prevenir la inundacin del evaporador y arrastre de endotoxinas por una alarma de nivel alto y subsecuente apagado del equipo.

7.8.1.1

Vapor limpio producido a partir de un generador de Vapor Limpio Simple

No existen aplicaciones en las que no se requieran vapor libre de pirgenos y construccin sanitaria, y al mismo tiempo, no se puede utilizar vapor de servicio. En tales casos, puede ser ms econmico utilizar un Generador de Vapor Limpio Simple del diseo ms econmico. Se pueden hacer ahorros que valgan la pena cuando la eliminacin del separador de vapor sea en conminacin con caractersticas no-sanitarias tales como:

Tubera y accesorios no sanitarios Instrumentos y vlvulas no sanitarios No pulimiento Controles mnimos

La eliminacin de un separador sola no provee ahorros significativos. Es importante recordar que la funcin del separador es ms que la remocin de endotoxinas, elimina el arrastre, lo cul incluye todo tipo de contaminantes presentes en el agua de alimentacin, excepto voltiles. Sin un separador por arrastre, las impurezas en el agua de alimentacin podran entrar al vapor y la cantidad de humedad conforme deja el

generador, podra ser mucho mayor que en el generador estndar. Entonces la pureza del agua de alimentacin se vuelve un factor crtico en el control de la pureza de vapor si el arrastre no es incorporado en el diseo7.8.2 Muestreo de Condensado de Vapor

7.8.2.1 Muestreo de Pureza Cuando sea requerido por el proceso, la pureza de vapor debe ser monitoreada a travs de tcnicas aceptables de muestreo. Una corriente de vapor puede ser pasada a travs de un condesador/enfriador de muestras, adaptado con una vlvula de muestreo. Si el requerimietno de muestreo es para pruebas de endotoxinas o pirgenos, el condensador de muestras, tubera y vlvula deben ser de construccin sanitaria. Los condensadores de muestras pueden ser adaptados a un generador de vapor limpio, o localizado en la lnea de distribucin, o al uso de punto, o una combinacin de los mismos. Una prctica comn es ajustar muestras con monitores de conductividad y alarmas. Remocin de endotoxinas: La muestra de condensado de un generador de Vapor Limpio con separador se espera que muestra de 3-4log10 de reduccin en nivel de pirgenos comparado con ele nivel en el agua de alimentacin. 7.8.2.2 Muestreo de la Calidad del Vapor El muestreo de la calidad del vapor puede ser empleado para determinar el nivel de saturacin y gases no condensables. Esto puede ser determinado aplicando un calormetro de vapor y medir el nivel de saturacin o sequedad. Un calormetro de vapor mide el porcentaje en peso de vapor en una mezcla de vapor y agua arrastrada. 7.8.3 Materiales de construccin

Integridad estructural y compatibilidad qumica del fluido de contacto y sus constituyentes son dos de los ms prcticos aspectos que dirigen la seleccin del material de construccin para los sistemas de Vapor Limpio. El potencial de corrosin inherente fuerza a los manufactureros considerar metales relativamente inertes incluyendo acero inoxidable o titanio, etc. La tubera sanitaria y vlvulas, consideradas innecesarias para generadores de Vapor Limpio y de servicio, son a menudo caractersticas estndar para sistemas de Vapor Limpio basados en el fabricante especfico y modelo. El material elegido no debe contribuir a la contaminacin del producto farmacutico. Los materiales tpicos de construccin para generadores de Vapor Limpio simples y sanitarios son:

Evaporador y separador: Coraza, hojas de tubos, e internos: Tubos del evaporador: Intercambiadores de calor Tubera: serie 300 acero inoxidable serie 300 o titanio, o aleacin adecuada serie 300 serie 300 para agua y Vapor Limpio, y acero al carbn para contacto con vapor de servicio serie 300 y elastmeros/diafragmas para agua Acero al carbn

Vlvulas:

Skid y estructura

7.8.3.2

Materiales de Construccin para Generacin de Vapor de Servicio

La compatibilidad qumica con el vapor generado con la caldera de servicio y los qumicos del agua de alimentacin son requeridas para todos los materiales usados para condicionar el vapor contaminado. Basado en los niveles de partculas en el vapor y la pureza requerida del vapor, se puede utilizar ms de una etapa de filtracin. La distribucin de Vapor de Servicio despus de la filtracin sigue prcticas similares al Vapor Limpio para controlar la reunin de condensado, gases no condensables y niveles de saturacin como se requieran para la aplicacin Los materiales aceptables deben ser relativamente inertes e incluir acero inoxidable o cobre recubierto de estao.

7.8.4

Acabado de Superficie

El pulimento mecnico, electropulimento, y procesos de pasivacin son implementados en algunos sistemas inoxidables de Vapor Limpio. El cloro y/o cloruros daar el generador a pesar del acabado. Las temperaturas de operacin de estos sistemas son ms que suficientes para inhibir el crecimiento microbiolgico. Por tanto, el pulimento mecnico es defendido para acabado final de soldaduras mecnicas, con acabados de fbrica y pasivacin final para optimizar la formacin de la barrera de xido de cromo resistente a la corrosin. El electropulimento tambin optimizar la barrera de xido de cromo, y deber ser considerado si la pasivacin no es una opcin.

7.8.5

Pretratamiento para Generadores de Vapor Limpio (Sanitarios y Simples)

El pretratamiento para el agua de alimentacin a los generadores de vapor limpio nace de tres consideraciones separadas y distintas: 1) Formacin de escala 2) Corrosin 3) Voltiles que son arrastradas con el vapor y pueden afectar la pureza de vapor

7.8.5.1 Escala La formacin de escala es una funcin de la qumica del agua de alimentacin, concentracin (dependiente de la tasa de purga), y temperatura. Es independiente el diseo, y est fuera de control del fabricante del generador o del operador. Debido a que los inhibidores de escala no son usados, y debido a las temperaturas de operacin relativamente altas del generador de Vapor Limpio, los slidos totales disueltos del agua de alimentacin deben ser muy bajos. La slice es de inters particular. La mayora de los manufactureros estipulan un nivel de menos de 1 ppm (parte por milln); algunos tan alto como 5 ppm. Adems de tener un nivel bajo de slidos totales disueltos, el agua de alimentacin debe no tener dureza medible. Es por tanto comn usar deionizacin u smosis inversa como pretratamiento para el generador de Vapor Limpio. Todos los generadores de vapor limpio experimentarn invariablemente algo de formacin de escala y por tanto deben incluir inspecciones visuales de rutina, adems de limpieza del generador durante perodos muertos cuando sea apropiado. Usar agua compendial como alimentacin es derrochador, a meno que la cantidad de vapor sea pequea y el costo y mantenimiento de un sistema de pretratamiento de agua de alimentacin excede el costo de utilizar agua compendial. Algunos fabricantes ofrecen generadores para que operen con agua suavizada. Usualmente, la velocidad de purga es incrementada en orden de mantener la baja concentracin. Nota: si el TDS del agua suave es relativamente alto, se puede formar escala suave (tal como escala de sodio y lodos).

7.8.5.2 Corrosin La causa ms comn de corrosin es cloro libre, no cloruros. El cloro y los cloruros, a cualquier nivel detectable, son muy perjudiciales para el acero inoxidable. Entre ms alta sea la temperatura y el nivel de cloro, ms severo es el ataque. Se sabe que el cloro migra y se concentra en celdas localizadas donde el nivel puede alcanzar decenas, o cientos de ppm, mientras que la concentracin en al corriente principal es una fraccin de una ppm. El cloro puede ser removido del agua de alimentacin por inyeccin qumica de algn agente reductor como bisulfato de sodio, o pasando el agua clorada a travs de filtros de carbn.

7.8.5.3 Voltiles Los gases disueltos y sustancias que son voltiles a la temperatura de operacin del generador de vapor limpio sern arrastradas junto con el vapor. Si tales sustancias son indeseables o potencialmente pueden comprometer la calidad del producto, deben ser removidas en la etapa de pretratamiento. El amoniaco y el dixido de carbono son ejemplos de gases voltiles que tendrn un efecto en la conductividad, tal que una muestra de condensado podr no cumplir con los requerimientos USP para Agua Purificada WFI. Para ms detalles en las ventajas y desventajas del pretratamiento de los diferentes procesos, referirse a los Captulos 4 y 5 de sta Gua.

7.8.6

Tratamiento para Vapor de Servicio

Cuando el vapor de servicio es considerado, puede ser necesario filtrar/condicionar el vapor. En ciertas aplicaciones, puede tambin ser necesario cambiar el tratamiento de la caldera de vapor y aditivos substitutos que no contengan aminas o hidracina. Desde que el tipo y grado de condicionamiento son dependientes de la aplicacin, as como la calidad del vapor de servicio y aditivos presentes, esta Gua no puede dirigir todos los escenarios posibles. Previo a la eliminacin de aminas e hidracinas, mediante la substitucin de los aditivos para pretratamiento de caldera estndar, el fabricante de la caldera de vapor de servicio debe ser consultado en cuanto al impacto en la garanta del equipo, rendimiento y vida esperada. Algunos de los aditivos substitutos no son tan efectivos como los estndar.

7.9

IMPLICACIONES DE COSTO

Determinar los factores econmicos de un sistema de produccin de vapor farmacutico es complejo. Los costos son bastante predecibles, pero varan en gran medida dependiente en la escala de operacin, diseo del sistema, uso actual, etc. El costo de operacin total para producir vapores farmacuticos es obtenido aadiendo el costo del agua de alimentacin a los costos de pretratamiento y tratamiento final (principalmente remocin de iones y pulimento). El tipo de opcin de sistema de vapor farmacutico seleccionado se basa principalmente en los niveles de TDS de agua de alimentacin, slice y dureza, contenido orgnico y coloidal, as como los costos de utilidad anticipado del sistema de vapor de servicio (cido, custicos, sal, energa, y suministro de agua).

7.10

CALIDAD DE VAPOR

La calidad de vapor es definida como el porcentaje de saturacin de vapor a agua o ms explcitamente, el radio de la masa de vapor a la masa de vapor de agua en la mezcla. Vapor saturado seco con sobrecalentamiento mnimo es necesario para esterilizacin eficiente de vapor. El agua puede ser generada y arrastrada por vapor dentro de los sistemas de distribucin en dos maneras: 1) En suspensin como muestra cuando el vapor no es 100% saturado 2) Como condensado separado del vapor El vapor de agua arrastrado en la suspensin puede ser reducido mediante: adicin de ms calor o elevando la temperatura, reduciendo la presin, o aadiendo un separador de vapor arrastrado. La humedad y condensado puede ser reducido por medio de trampas de vapor.

7.11

DISTRIBUCIN

Los sistemas de distribucin para vapor limpio siguen las mismas buenas prcticas de ingeniera comnmente usadas para vapor de servicio, con la excepcin que los materiales de contacto deben ser inertes a la naturaleza agresiva del vapor limpio. Tuberas de acero inoxidable grado 304 resistente a la corrosin, 316, o 316 L son comnmente usadas. El acabado de superficie no es crtico debido a la naturaleza autosanitizante del vapor limpio. El acabado de fbrica o tubera pulida mecnicamente con 180-grit es suficiente. Se consideran apropiadas para esta aplicacin soldadura orbital TIG y pasivacin post-instalacin. La tubera debe estar diseada para permitir la expansin trmica y para drenar el condensado. Las abrazaderas sanitarias o bridas de tuberas son ms comnmente usadas donde la tubera debe ser rota, pero conexiones soldadas son usadas tanto como sea posible para

eliminar los costos de mantenimiento y potencial para fuga. Las conexiones roscadas pueden ser adecuadas para instrumentacin si posicionadas para drenar condensado y permanecer calientes. Las vlvulas de globo son comnmente usadas para aislamiento debido a que los diagramas elastomricos no detienen adecuadamente en este servicio. Donde las vlvulas de diafragma son usadas, los diafragmas de Teflon encapsuladas EPDM dan el mejor rendimiento a largo plazo. El muestreo de la calidad de vapor puede ser determinado durante el comissioning y consistencia asegurada basado en la locacin apropiada y mantenimiento subsecuente de trampas, separadores por arrastre, y ventilas. 7.11.1 Dimensionamiento de la lnea

El distribuidor de vapor debe ser dimensionado para un mximo de velocidad de 7,2000 pies por minuto (120 ft/seg o 37 m/seg) para limitar la erosin y extender la expectativa de vida de la tubera. El dimensionamiento de la lnea de condensado debe seguir las buenas prcticas de ingeniera para condensado de servicio. 7.11.2 Remocin de Humedad de Agua

El vapor de agua se forma en sistemas de vapor debido a prdida de calor, causando un cambio en el radio lquido/vapor o calidad de vapor. El vapor puede ser secado de la humedad reduciendo la presin generada justo antes al punto de uso para coincidir con la temperatura de saturacin a la presin reducida. La humedad arrastrada en el vapor puede tambin ser removida instalando un separador en lnea al punto de uso, justo antes de, o justo despus de, el regulador. Si el separador es localizado arriba del regulador, el regulador debe ser protegido del dao por agua (dao de cables) y dao de los reguladores de diafragma. Los separadores en lnea estn disponibles en tamaos de a 6 y remueven humedad con una serie de bafles en los cules las gotas de agua suspendida chocan y caen por gravedad al drenaje, el cul debe tener una tubera a una trampa. Los separadores tiene una eficiencia de separacin mejor que el 99% en la remocin de todo el lquido y slido arrastrado excediendo las 10 micras.

7.11.3

Remocin de condensado

El condensado es el agua que se ha separado de la mezcla lquido vapor y se forma en el sistema de vapor debido a prdidas de calor y efectos de separacin natural. Las lneas deben de estar diseadas para prevenir el crecimiento de condensado para evitar golpes de ariete peligrosos y eliminar posibles puntos fros donde las bacterias pueden crecer. Cualquier tramo vertical de tubera se llena rpidamente de condensado, si se permite que este condensado se quede por suficiente tiempo, se puede enfriar y volverse un medio de cultivo de bacterias. Estas bacterias pueden ser posiblemente arrastradas de vuelta dentro del distribuidor principal y contaminar los puntos de uso posteriores. En el peor de los casos las locaciones de eliminacin de condensado deben ser muestreadas

mensualmente en busca de presencia de bacterias. Las siguientes prcticas se realizan comnmente para minimizar estos inconvenientes: Cada lnea es adecuadamente soportada para evitar el hundimiento y la acumulacin subsecuente de condensado Las trampas de vapor son instaladas en todos los puntos donde se puede reunir el condensado de la lnea (p.ej., al menos cada 100 pie (30 metros) de lnea, arriba de las vlvulas de control, en el fondo de columnas ascendentes, etc.). Las trampas de vapor usadas para vapor limpio de servicio deben ser de diseo sanitario y auto-drenables. Si el distribuidor principal est arriba de los puntos de uso, las ramas a los usuarios deben encaminarse desde la parte de arriba del distribuidor para evitar cargas excesivas de condensado en la rama. Cada rama debe tener una trampa para evitar la acumulacin de condensado. Una alternativa es operar el distribuidor principal debajo de los puntos de uso. Luego las ramas pueden drenar de regreso al distribuidor principal, evitando la necesidad de trampas adicionales. El requerimiento de poner una trampa a cada rama puede ceder para pequeas gotas de los distribuidores principales a los tanques u otro equipo que estn en frecuente uso donde la esterilizacin y golpe de ariete no sea impactado por el condensado colectado. Un ejemplo es una cada de un distribuidor principal un medio de un tanque de almacenamiento, el cul es esterilizado diario. La acumulacin de condensado en la lnea de cada vertical tiene solo un tiempo limitado para enfriar y es rpidamente eliminada por la trampa en el fondo del tanque cuando la vlvula de bloqueo es abierta. La cada vertical es esterilizada diariamente con el tanque, as que existe una pequea oportunidad para el crecimiento de bacterias.

7.11.4

Remocin de Gases No-Condensables

El aire y otros gases no condensables deben ser minimizados en los sistemas de vapor farmacutico. Desde que el aire acta como un aislante, puede ocurrir la esterilizacin incompleta en el proceso. El aire en un sistema ofrece una barrera muy efectiva para el transporte de calor que conducir a una temperatura reducida en la superficie de un tubo, componente del sistema o equipo de un proceso. El aire puede ser descargado utilizando trampas de vapor, sin embargo los niveles excesivos pueden alentar la descargad de condensado. El condensado subenfriado puede luego conducir a temperaturas de esterilizacin insuficientes debido al exceso de agua. Se puede lograr la remocin de aire colocando trampas termostticas de vapor farmacutico con la entrada en posicin hacia arriba. Estas se deben de colocar en posiciones donde el aire es propenso a colectar tal como los puntos terminales de la rama principal y ramas largas del cabezal de vapor, puntos altos en los tanques, reactores y esterilizadores, etc. En el caso de descarga de condensado y aire en el fondo de los

tanques grandes, el aire y condensado debe ser separados por practicas correctas de tubera.

7.11.5

Sobrecalentamiento

Mientras que vapor de alta presin se puede usar para compensar para el sobrecalentamiento, el calor latente, o poder del vapor potencialmente sobrecalentado es reducido a presiones ms altas, conduciendo a ciclos incrementados de esterilizacin.