MAKALAH BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIKA TERAPAN BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKIVALENSI I. PENGERTIAN BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKIVALENSI A.

BIOAVAILABILITAS Titik sentral dari biofarmasi terletak pada upaya mempengaruhi ketersediaan hayati (bioavailability). Hal ini diartikan sebagai jumlah dan kecepatan dimana suatu zat aktif atau komponen yang efektif diresorpsi dari sediaan obat atau bekerja pada lokasi efektifnya. Dengan demikian akan diperoleh sebagian dari bahan obat (%) di resorpsi oleh mikroorganisme dari sediaan obat yang diberikan dan menunjukkan pula tingkat kerja bahan obat dari sediaan obat tersebut ( oight! "##$). %tudi bioavailabilitas dilakukan baik terhadap bahan obat aktif yang telah disetujui maupun terhadap obat dengan efek terapetik yang belum disetujui oleh &D' untuk dipasarkan. &ormula baru dari bahan obat aktif atau bagian terapetik sebelum dipasarkanharus disetujui oleh &D'. &D' dalam menyetujui suatu produk obat untuk dipasarkan harus yakin bah(a produk obat tersebut aman dan efektif sesuai label indikasi penggunaan. %elain itu! produk obat juga harus memenuhi seluruh standar yang digunakan dalam identitas! kekuatan! kualitas! dan kemurnian. %tudi bioavailabilitas in vivo juga dilakukan terhadap formula)formula baru dari bahan obat aktif yang telah mendapat persetujuan *D' dan disetujui untuk dipasarkan. +aksud studi ini adalah untuk menentukan bioavailabilitas dan karakterisasi farmakokinetik formulasi! bentuk sediaan! garam! atau ester baru terhadap suatu formula pembanding (%hargel dan ,u! -..$). +elalui ketersediaan hayati yang dikarakterisasikan dengan jumlah farmakon yang mencapai peredaran darah khususnya setelah pemakaian suatu sediaan obat! pengertian serupa juga dapat diberlakukan untuk

penggunaan bahan obat yang tidak mengalami resorpsi! misalnya pemakaian bahan obat secara kutan pada jaringan kulit ( oight! "##$). /etersediaan hayati semata)mata ditentukan dalam percobaan in) vivo. 0leh karena itu! tingkat kerja dari resorpsi suatu preparat uji (misalnya supositoria) harus diperbandingkan dengan preparat standar. 1ika preparat standar adalah suatu injeksi intravena! ketersediaan hayatinya adalah "..% maka disebut pula sebagai ketersediaan hayati absolut ( oight! "##$). 0leh karena penggunaan bahan obat secara intravena tidak selalu dimungkinkan! perbandingan dua sediaan obat yangberbeda dengan zat aktif dan takaran sama dengan satu diantaranya berlaku sebagai preparat standar. 2ada preparat supositoria yang baru diperkenalkan perbandingan efek terapetiknya dilakukan dengan menggunakan preparat tablet yang ditetapkan. 2erbandingan antara dua sediaan obat secara random (kecuali injeksi intravena) menghasilkan ketersediaan hayati relatif ( oight! "##$). B. BIOEKIVALENSI /etersediaan hayati zat aktif menyatakan persoalan umum pada setiap formulasi sediaan obat. *ilainya dapat diperbaiki khususnya melalui upaya teknologi farmasetik atau diatur sesuai dengan keperluan yang dikehendaki (preparat depo). 0leh karena bahan obat diresorpsi dalam jumlah yang berlainan dari bentuk pemberian yang berbeda! yang ditunjukkan dalam kemunculan kerja dan lama kerjanya! muncul pertanyaan pada upaya pengembangannya! sediaan obat manakah yang memberikan ketersediaan hayati terbaik. Di lain pihak muncul pertanyaan! bagaimana pemberiannya! juga pada preparat jenis obat tertentu bertakaran sama menunjukkan perbedaan kerjanya secara nyata sehingga upaya optimalisasi dalam pengertian perbaikan ketersediaan hayatinya tetap diperlukan. 1ika dua formulasi sediaan obat dengan

bahan obat sejenis dan bertakaran sama! menunjukkan ketersediaan hayati yang sama! maka sediaaan tersebut dinyatakan memiliki bioekivalensi ( oight! "##$). II. PERHITUNGAN DAN PENGUKURAN BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKUIVALENSI A. BIOAVAILABILITAS 'da beberapa metode langsung dan tidak langsunguntuk penilaian bioavailabilitas pada amnusia. 2emilihan metode tergantung pada tujuan studi! metode analisis untuk penetapan kadar obat dan sifat produk obat. 2arameter)parameter yang berguna dalam penentuan bioavailabilitas suatu obat meliputi 3 ". Data plasma a. 4aktu konsentrasi plasma (darah) mencapai puncak (tmaks) b. /onsentrasi plasma puncak (Cp!maks) c. 'rea di ba(ah kurva kadar obat dalam plasma)(aktu ('56) -. Data urin a. 1umlah kumulatif obat yang dieksresi dalam urin (Du) b. 7aju ekskresi obat dalam urin (dDu8dt) c. 4aktu untuk terjadi ekskresi obat maksimum dalam urin (t) 9. :fek farmakologik obat ;. 2engamatan klinik Data Plasma tmaks. 4aktu konsentrasi plasma mencapai puncak dapat disamakan dengan (aktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat maksimum setelah pemberian obat. 2ada tmaks absorpsi obat adalah terbesar! dan laju absorpsi obat sama dengan laju eliminasi obat. Harga tmaks menjadi lebih kecil (berarti sedikit (aktu yang diperlukan untukmencapai konsentrasi plasma puncak) bila laju absorpsi obat

menjadi lebih cepat. %atuan tmaks adalah satuan (aktu (misal 3 jam! menit) (%hargel dan ,u! -..$). Cp,maks. /onsentrasi plasma puncak menunjukkan konsnetrasi obat maksimum dalam plasma setelah pemberian obat secara oral. %elain itu Cp!maks juga memberi petunjuk dari kemungkinan adanya kadar toksik obat. %atuan Cp!maks adalah satuan konsentrasi (misal <m8m7! mg8m7) (%hargel dan ,u! -..$). AUC. 'rea di ba(ah kurva kadar obat dalam plasma)(aktu adalah suatu ukuran dari jumlah bioavailabilitas suatu obat. '56 mencerminkan jumlah total obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik. '56 adalah area di ba(ah kurva kadar obat dalam plasma)(aktu dari t = . sampai t = >! dan sama dengan jumlah obat tidak berubah yang mencapai sirkulasi umum dibagi klirens.

& = fraksi dosis terabsorpsi? D. = dosis? / = tetapan laju eliminasi? d = volume distribusi. '56 dapatditentukan dengan suatu prosedur integrasi numerik! metode rumus trapesium! atau secara langsung dengan menggunakan planimeter. %atuan '56 adalah konsentrasi)(aktu (misal 3 <g jam8m7) (%hargel dan ,u! -..$).

Data U !" D#$. 1umlah kumulatif obat yang diekskresi dalam urin secara langsung berhubungan dengan jumlah total obat terabsorpsi. dD#%dt. 0leh karena sebagian besar oabat dieliminasi dengan proses laju order kesatu! maka laju ekskreis abat tergantung pada tetapan laju eliminasi order kesatu (/) dan kadar obat dalam plasma (6p).

t. +erupakan suatu parameter yang berguna dalam studi bioekivalensi yang membandingkan beberapa produk obat (%hargel dan ,u! -..$). E&'k Fa mak(l()! Ak#t Dalam beberapa hal pengukuran kuantitatif suatu obat tidak dapat dilakukan atau kurang tepat dan8atau tidak memberikan hasil yang sama jika diulang. :fek farmakologi akut seperti efek pada diameter pupil! kecepatan denyut jantung atau tekanan darah dapat digunakan sebagai indeks dari bioavailabilitas obat. 5ntuk mendapatkan suatu perkiraan yang layak dati total area di ba(ah kurva hendaknya pengukuran efek farmakologik dilakukan dengan frekuensi yang cukup yang tidak kurang dari tiga kali (aktu)paruh obat. 2enggunaan efek farmakologik akut untuk menetukan bioavailabilitas memerlukan adanya kaitan dosis) respon (%hargel dan ,u! -..$). R'sp("s Kl!"!k 2roduk)produk obat yang bioekivalen harus mempunyai bioavailabilitas sistemik yang sama! sehingga respon obat yang sama dapat diperkirakan. 0leh karena itu perubahan respons klinik antar individu yang tidak dikaitkan dengan bioavailabilitas mungkin disebabkan adanya perbedaan dalam farmakodinamik obat. 2erbedaan farmakodinamik yang menyangkut hubungan antara obat dan reseptor mungkin disebabkan perbedaan kepekaan reseptor terhadap obat. &aktor)faktor yang mempengaruhi perilaku farmakodinamik obat diantaranya adalah umur! toleransi obat! interaksi obat dan faktor)faktor patofisiologik yang tidak diketahui (%hargel dan ,u! -..$). A*a!la+!l!tas R'lat!& ,a" A+s(l#t 'rea di ba(ah kurva konsentrasi obat)(aktu ('56) berguna sebagai ukuran dari jumlah total obat yang utuh tidak berubah yang mencapai sirkulasi sistemik. '56 tergantung pada jumlah total obat yang tersedia! &Do dibagi tetapan laju eliminasi! / dan volume

distribusi!

d.

& adalah fraksi dosis terabsorpsi! setelah pemberian @ ! &

sama dengan satu! karena seluruh dosis terdapat dalam sirkulasi sistemik dengan segera. 0leh karena itu! obat dianggap tersedia sempurna setelah pemberian @ . %etelah pemberian obat secara oral & dapat berbeda mulai dari harga & sama dengan nol (tidak ada absorpsi obat) sampai & sama dengan satu (absorpsi obat sempurna). -. A*a!la+!l!tas R'lat!& 'vailabilitas relatif adalah ketersediaan dalam sistematik suatu produk obat dibandingkan terhadap suatu standar yang diketahui. &raksi dosis yang tersedia secara sistematik dari suatu produk oral sukar dipastikan. 'vailabilitas suatu formula obat dibandingkan terhadap availabilitas formula standar! yang biasanya berupa suatu larutan dari obat murni! dievaluasi dalam studi AcrossoverB. 'vailabilitas relatif dari dua produk obat yang diberikan pada dosis dan rute pemberian yang sama dapat diperoleh dengan persamaan berikut 3

Dimana produk obat C sebagai standar pembanding yang telah diketahui. &raksi tersebut dapat dikalikan ".. untuk memberi prosen availabilitas relatif. 1ika dosis yang diberikan berbeda! suatu koreksi untuk dosis dibuat! seperti dalam persamaan berikut 3

Data ekskresi obat le(at urin juga dapat digunakan untuk mengukur availabilitas relatif apabila jumlah total obat utuh yang diekskresi dalam urin dikumpulkan. 2rosen availabilitas relatif dengan menggunakan data ekskresi urin dapat ditentukan sebagai berikut 3

(Du)> adalah jumlah total obat yang diekskresi dalam urin (%hargel dan ,u! -..$). .. A*a!la+!l!tas A+s(l#t 'vailabilitas absolut obat dapat diukur dengan membandingkan '56 produk yang bersangkutan setelah pemberian oral dan @ . 2engukuran dapat dilakukan sepanjang
d

dan / tidak bergantung

pada rute pemberian. 'vailabilitas absolut dengan menggunakan data plasma dapat ditentukan sebagai berikut 3

'vailabilitas absolut yang menggunakan data ekskresi obat le(at urin dapat ditentukan sebagai berikut 3

'vailabilitas absolut juga sama dengan F! fraksi dosis yang dapat tersedia dalam sistemik. 5ntuk obat)obat yang diberikan secara vaskular seperti injeksi @ bolus! F = " oleh karena seluruh obat secara sempurna tersedia dalam sistemik. 5ntuk semua rute pemberian ekstravaskulas! F D " (%hargel dan ,u! -..$). Hubungan Parameter Kadar dalam Plasma dan Ekskresi Urin dengan Bioavailabilitas Obat 1umlah 2enurunan 7aju 2enurunan Cioavailabilitas Cioavailabilitas 0bat 0bat 2arameter 2erubahan 2arameter 2erubahan Data 2lasma tmaks %ama tmaks *aik 6pmaks Turun 6pmaks Turun '56 Turun '56 %ama Data 5rin t> %ama t> *aik (dDu8dt)maks Turun (dDu8dt)maks Turun
7

Turun %ama Dasar-dasar untuk Menetapkan Bioavailabilitas +enurut &D'! dasar untuk menetapkan bioavailabilitas meliputi 3 ". Cioavailabilitas in vivo dari suatu produk obat dilakukan jika laju dan jumlah absorpsi produk! sebagaimana dinyatakan oleh perbandingan parameter)parameter terukur (misal konsentrasi bahan obat aktif dalam darah! laju ekskresi urin dan efek farmakologik)! tidak berbeda secara bermakna dengan bahan pembanding. -. Teknik analisis statistik yang dipakai hendaknya cukup peka untuk menemukan perbedaan laju dan jumlah absorpsi yang tidak disebabkan oleh adanya perbedaan subjek. 9. %uatu produk obat yang berbeda dari bahan pembanding dalam hal laju absorpsi! tetapi tidak berbeda dalam jumlah absorpsi! dapat dianggap berada dalam sistemik jika perbedaan dalam laju absorpsi disengaja dan dinyatakan dengan tepat dalam label dan8atau laju absorpsi tidak mengganggu keamanan dan efektivitas produk obat. B. BIOEKIVALENSI 'lasan utama dilakukannya studi bioekivalensi oleh karena produk obat yang dianggap ekivalen farmasetik tidak memberi efek terapetik yang sebanding pada penderita. Eancangan dan evaluasi studi bioekivalensi yang dikendalikan dengan baik memerlukan kerja sama antara ahli farmakokinetik! statistik! farmakologi klinik! bioanalitik kimia dan ahli yang lain (%hargel dan ,u! -..$). Dalam suatu studi biokivalensi! satu formulasi obat dipilih sebagai standar pembanding dari formulasi obat yang lain. %tandar pembanding hendaknya mengandung obat aktif terapetik dalam formulasi yang paling banyak berada dalam sistemik (yakni larutan atau suspensi) dan dalam jumlah yang sama seperti formulasi lain yang dibandingkan. 2embanding hendaknya diberikan dengan rute sama seperti formulasi yang dibandingkan kecuali kalau suatu rute lain atau rute tambahan

diperlukan untuk menja(ab masalahfarmakokinetik tertentu. %ebagai contoh! jika suatu obat aktif sangat sedikit berada dalam sistemik setelah pemberian oralmaupun intravena. Cila suatu larutan atau suspensi obat tidak tersedia! standar pembanding dapat berupa suatu formulasi yang sedang dipasarkan yang telah diakui oleh *D' yang secara ilmiah mempunyai datakeamanan dan efikasi yang sahih. 2roduk obat pembanding hendaknya merupakan produk yang diterima oleh profesi kesehatan dan mempunyai sejarah penggunaan klinik yang panjang. &ormulasi pembanding biasanya produk AinnovatorB atau produk dari pabrik yang pertama -..$). %ebagai gambaran! dianggap suatu obat telah disiapkan pada dosis yang sama dalam tiga formulasi! yaitu formulasi '! C! dan 6. &ormulasi ini diberikan kepada suatu kelompok sukarela(an dengan menggunakan rancangan At ree !a" randomi#ed $rossoverB. Dalam rancangan percobaan ini semua subjek menerima tiap formulasi " kali. Dari tiap subjek diperoleh data kadar obat dalam plasma dan data ekskresi obat le(at urin. Dengan data ini dapat diamati hubungan antara parameter plasma dan parameter ekskresi urin serta bioavailabilitas obat. Dari keseluruhan laju availabilitas dari formulasi ' lebih cepat dari formulasi C! oleh karena tmaks formulasi ' lebih pendek. 0leh karena '56 untuk formulasi ' sama dengan '56 formulasi C! maka tingkat bioavailabilitas kedua formulasi ini sama 6pmaks juga menjadi lebih tinggi apabila tingkat bioavailabilitas lebih besar seperti padaformulasi '. 7aju availabilitas dari formulasi 6 sama seperti formulasi '! tetapi jumlah obat yang terabsorpsi kecil. 6pmaks formulasi 6 lebih kecil dari formulasi '. 2enurunan 6pmaks formulasi 6 sebanding dengan penurunan '56 bila dibandingkan data obat dalam plasma dari formulasi '. (%hargel dan ,u! -..$). memproduksi obat tersebut (%hargel dan ,u!

III. RANCANGAN

PENELITIAN

UNTUK

PENGU/IAN

BIOAVAILABILITAS DAN BIOEKIVALENSI A. BIOAVAILABILITAS o Penilaian dan Rancangan Penelitian Bioavailabilitas Dosis Ganda %ejumlah obat diberikan dalam suatu aturan dosis ganda untuk pencegahan suatu penyakit kronik. +elakukan penilaian bioekivalensi suatu obat pada penderita ini hanya dengan suatudosis tunggal dapat berbahaya. 7ebih lanjut! pemberian obat secra berulang dapat menyebabkan perubahan klirens tubuh melalui perubahan metabolisme hepatik dan8atau ekskresi ginjal. Cesarnya bioavailabilitas! diukur dengan menganggap bergantung pada klirens 3

2enentuan bioavailabilitas dengan menggunakan dosis ganda menyingkapkan percobaan yang secara normal tidak terdeteksi dalam suatu studi dosis tunggal. 5ntuk beberapa obat suatu sindroma malabsorbsi terabsorpsi. 1adi bioavailabilitas obat dapat menurun setelah dosis berulang jika fraksi dosis terabsorpsi ( F) menurun atau jika klirens tubuh total (K d) naik. Cioavailabilitas selama pemberian suatu dosis ganda dapat ditentukan hanya setelah kadar tunak obat dalam plasma tercapa. %ebagaimana telah dibicarakan! (aktu yang diperlukan untuk mencapai kadar tunak dalam plasma adalah berkaitan dengan t"8- eliminasi obat. 5ntuk mencapai kadar tunak rata)rata dalam plasma ( ,u! -..$). B. BIOKIVALENSI ) memerlukan kuranglebih F!F (aktu paruh (%hargel dan

10

Penilaian dan Rancangan Penelitian Bioekivalensi Dosis Tunggal %uatu penelitian bioekivalensi dosis tunggal biasanya dilakukan

pada sukarela(an manusia normal! sehat. %ubjek hendaknya dalam keadaan puasa (puasa semalam) sebelum pemberian obat dan tetap puasa selama -); jam setelah pemberian obat. %atu minggu sebelum penelitian subjek tidak diperkenankan menggunakan obat)obatan lain. %ubjek dipilih secara ra(u dan digunakan model Acomplete 6rossoverB dimana subjek menerima produk yang diuji! juga standar pembanding yang sesuai (%hargel dan ,u! -..$). Eancangan A7atin sGuareB merencanakan percobaan klinik sehingga tiap subjek menerima tiap produk obat hanya " kali! dengan jarak (aktu pemberian yang cukup untuk eliminasi obat dalam tubuh. Dalam hal ini tiap subjek merupakan kontrol untuk dirinya sendiri dan perbedaan antar subjek dikurangi. 7ebih lanjut perbedaan yang berhubungan dengan (aktu dikurangi oleh karena semua penderita tidak menerima produk obat yang sama pada hari yang sama (%hargel dan ,u! -..$). 5ntuk evaluasi! data disajikan dalam bentuk tabel dan grafik dan evaluasi statistik yang tepat dilakukan atas parameter)parameter farmakokinetik. 'nalisis varian ('*0 ') diperlukan untuk menentuka perbedaan statistik dari parameter)parameter farmakokinetik. 2erbedaan statistik dari parameter)parameter farmakokinetik yang diperoleh dari satu atau lebih produk obat dianggap bermakna jika probabilitas lebih kecil daripada " dalam -. kali atau dengan probabilitas .!.$ (p D .!.$)! dimana hasil ini terjadi atas dasar kemungkinan. @stilah probabilitas atau p digunakan untuk menunjukkan tingkat kemaknaaan statistik. 1ika p H .!.$ perbedaan antara dua produk obat dianggap tidak bermakna. Ceberapa ungkapan statistik yang lain seperti derajat kepercayaan #$% atau tingkat kemaknaan $% (.!.$) juga dih=gunakan untuk

11

menunjukkan kemaknaan secara statistik antar produk (%hargel dan ,u! -..$). o Penilaian dan Rancangan Penelitian Bioekivalensi Dosis Ganda Dalam studi bioekivalensi langkah pertama adalah menentukan bioavailabilitas produk standar atau produk obat yang terkenal. %etelah selesai dengan satu obat! penderita mulai minum dosis oral yang setara dari produk lain. 2erlu diperhatikan bah(a (aktu yang diberikan harus cukup untuk pencapaian teoritik dengan produk obat kedua. Cila

keadaan tunak tercapai! kurva kadar plasma (aktu untuk jarak pemberian dengan dosis kedua tergambarkan. Dengan menggunakan parameter plasma yang sama seperti sebelumnya! bioekivalensi atau kurangnya bioekivalensi dapat ditentukan. Ceberapa keuntungan penggunaan metode ini untuk penentuan bioekivalensi 3 ") 2enderita bertindak sebagai kontrol diri sendiri! -) 2enderita dapat mempertahankan kadar minimum obat dalam plasma! 9) 6uplikan plasma setelah dosis ganda mengandung obat lebih banyak dan dapat ditetapkan kadarnya lebih teliti. /erugian menggunakan metode ini meliputi hal berikut 3 ") 5ntuk melakukan studi memerlukan (aktu yang lebih banyak! karena kondisi keadaan tunak harus dicapai! -) /adang)kadang cuplikan plasma yang lebih sering harus diperoleh dari penderita untuk meyakinkan keadaan tunak tercapai dan untuk menggambarkan kurva kadar plasma) (aktu secara teliti. /arena terutama bergantung pada dosis obat dan jarak (aktu

antar dosis! maka jumlah obat yang tersedia dalam sistemik adalah lebih penting daripada laju availabilitas obat! maka kemungkinan kadar a(al yang tinggi dapat menyebabkan toksisitas (%hargel dan ,u! -..$).

12

DAFTAR PUSTAKA Devissaguet dan Hermann I.! "##9! Bio%armasi Edisi Kedua! 'irlangga 5niversity 2ress! %urabaya. %hargel! 7eon dan ,u! 'ndre( C. 6.! -..$! Bio%armasetika dan

Farmasetika &erapan! 'irlangga 5niversity 2ress! %urabaya. oight! E.! "##$! Buku Pela'aran &eknologi Farmasi! Iadjah +ada 5niversity 2ress! ,ogyakarta.

13