Revijalni lanak Review article

Pedijatrija danas 2011;7(1):10-17 DOI 10.5457/p2005-114.9

DIJABETES MELITUS U DETINJSTVU: INJENICE I KONTROVERZE

Ljiljana ARANAC , Mira SAMARDI

1 Deja klinika Klinikog centra Ni Ni, Srbija 2 Institut za bolesti djece Podgorica, Crna Gora

Ljiljana aranac Deja klinika Klinikog centra Ni Bulevar Dr Zorana inia 48 18000 Ni Srbija e-mail: endoljilja@yahoo.com Tel.: + 381 62 8242 161 + 381 18 4234 190 Fax: + 381 18 4235 186

Nalazimo se usred pandemije dijabetesa. U 2000. godini 171 milion ljudi irom sveta bolovao je od dijabetesa sa projekcijom da e do 2030. godine taj broj dostii 366 miliona. Uestalost dijabetesa tipa 1 udvostruuje se svake 2 decenije u mnogim razvijenim zemljama. Moda najupadljivija promena tokom poslednjih godina je konvergencija prethodno razliitih fenotipa. Pretpostavka je da su i tip 1 i tip 2 dijabetesa zapravo samo polovi jedinstvenog spektra, gde varijacija u tempu gubitka beta elija odreuje uzrast i simptome na poetku bolesti. Deficit beta elija je osnova oba tipa dijabetesa, a obnova ili adekvatna nadoknada funkcije beta elija, ini se loginim dugotrajnim terapijskim reenjem. Nove beta elije poreklom iz embrionalnih matinih elija mogu biti interesantna strategija budunosti, ali ovaj pristup je, ini se, daleko od spremnosti za kliniku primenu. "Hipoteza akceleracije" sugerie da je insulinska rezistencija odgovorna za jo vee ubrzanje gubitka beta elija u onih sa sklonim genotipom. Deca koja razvijaju tip 1 dijabetesa via su i tea od svojih vrnjaka. Posledica ubrzanog rasta je insulinska rezistencija kada beta elije postaju aktivnije i jai antigeni za imunski sistem. Iako imunomodulatorna terapija usporava gubitak beta elija, insulinska resenzitacija moe biti intervencija koja je prirodnija, manje toksina i znatno jeftinija, a postie se promenama u ivotnom stilu deteta. Kljune rei: Dijabetes melitus Hipoteza akceleracije Prevencija dijabetesa

Primljeno: 7.9.2010. Prihvaeno: 14.12.2010.

Uvod
Autorsko pravo 2011 Univerzitetski kliniki centar Tuzla E-mail za dozvolu publikovanja: pedijatrijadanas@ukctuzla.ba

Porast uestalosti dijabetes melitusa u dejem uzrastu dostie zabrinjavajue razmere, tako da se s pravom moe govoriti o epidemiji 21. veka. Broj novoobolelih udvostruuje se

10

www.pedijatrijadanas.com

Lj. aranac i M. Samardi Dijabetes u detinjstvu

svake druge decenije. Svakih deset sekundi u svetu jedna osoba umre od dijabetesa, a dve nove se razbole. Porast incidencije najvei je u populaciji dece do 14 godina. Dijabetes je do 1995. godine imalo 135 miliona ljudi, 2000. godine taj broj je iznosio 171. Ako se ovakav trend nastavi, predvia se da e ga do 2035. godine imati 366 miliona ljudi (1-4). Incidencija tipa 1 dijabetesa (T1DM) opada od severa ka jugu Evrope, sa izuzetkom Sardinije, koja je na jugu, te je zbog toga oznaena kao "vrua taka" (5). U poreenju sa ostalim zemljama bive Jugoslavije, Crna Gora ima najveu incidenciju dijabetes melitusa tip 1 u starosnoj grupi 0-14 godina 13,4/100000 (6). Standardizovana incidencija T1DM je u Srbiji 8,1/100000 (7), u Hrvatskoj 8,9/100 000 (8), u Sloveniji 11,1/100 000 (4), u Bosni i Hercegovini (Kanton Tuzla) 6,9/100000 (9) i u Makedoniji 3,6/100000 dece godinje (10). Uestalost dijabetesa tipa 2 (T2DM), retkog u dece do 1990. godine (1-2% od ukupno obolelih), takoe raste, i u SAD ve iznosi 30-50%, to je posledica rastue uestalosti gojaznosti dece i omladine (11, 12). Homo sapiens postao je Homo obesus. Dijabetes predstavlja genetski, imunoloki i metaboliki poremeaj. Karakterie se hiperglikemijom, hiperlipidemijom, hiperaminoacidemijom i naruenim energetskim metabolizmom. T1DM oznaen je pre vie od 30 godina kao povezan sa HLA genotipom, praen limfocitnom infiltracijom ostrvaca i pojavom autoantitela na proteinske komponente beta elija pankreasa. Klasifikacija dijabetesa ukljuuje 4 glavna tipa: 1) Dijabetes melitus tip 1 (A-autoimunska i B-idiopatska forma), 2) Dijabetes melitus tip 2, 3) Drugi specifini oblici dijabetesa (genetski-MODY 1-6, bolesti egzokrinog pankreasa, dijabetes u drugim endokrinopatijama) i 4) Gestacijski dijabetes

Dijabetes u dejem uzrastu menja svoje dobro poznato lice Moda najupadljivija promena koja se tie dijabetesa, a deava se poslednjih godina, je konvergencija dva prethodno strogo odreena entiteta. Do nedavno bilo je lako razgraniiti tip 1 i tip 2 dijabetesa, naroito u dejem uzrastu. Meutim, sada se pojavljuje tzv. meovita forma ili hibridni dijabetes koji pokazuje odlike i jednog i drugog tipa (13). Tako je T1DM jasno bio oznaen kao dijabetes koji se javlja u dece i mladih osoba, sklon je ketozi, a novootkriveni pacijenti dolaze dehidrisani i mravi. Koncentracija insulina u serumu je niska, autoantitela na elije ostrvaca prisutna, a insulin je neophodan za preivljavanje. T2DM se javljao kod starijih, gojaznih osoba, nije bio sklon ketozi, nije bio posledica insulinopenije, ve insulinske rezistencije i obino nisu bila prisutna autoantitela. Insulin nije neophodan za preivljavanje kod tipa 2, ali je kod nekih pacijenata svakako neophodan da bi se postigla bolja metabolika kontrola. Iako se i sada javljaju novoobolela deca u kahektinom i dehidrisanom stanju, realnost se menja. Novootkrivena deca sa dijabetesom pokazuju ubrzan rast, esto su gojazna, dehidracija je blaga i pored jako izraenog hiperglikemijskog sindroma, nisu toliko skloni ketozi i to je najvanije uzrasna granica se pomera ka pretkolskom, malom detetu, pa ak i odojetu. U literaturi se pojavljuju novi tipovi dijabetesa kao, hibridni tip dijabetesa ili 1 1/2 dijabetes, zatim LADA (latentni autoimunski dijabetes odraslih), LADY (latentni autoimunski dijabetes mladih) i fulminantni tip (13-16). Ovaj poslednji opisan je u Japanu i Koreji gde se javio masovno u dece i odraslih koji su konzumirali ito zagaeno rodenticidom. Kao to sam naziv kae, poetak je bio nagao, tok fulminantan sa tekom dijabetesnom ketoacidozom, a autoantitela su bila negativna (16, 17). Dijabetes melitus tip 1 je kao i druge organ specifine autoimunske bolesti rezultat

11

Pedijatrija danas 2011;7(1):10-17

kompleksnog sadejstva genetskih faktora, spoljanjih i endogenih inilaca i samo odreena kombinacija rezultovae boleu (Slika 1). Genetski faktori su: HLA-DR 3/4, HLADQ 2/8, INS/VNTR, na hromozomu 6 i 11, kao i imunoregulatorni CTLA-4 (18, 19) Od spoljanjih faktora najvie su za dijabetes okrivljeni virusi (posebno Coxacki B4, Rubella, Parotitis) (20-24), ishrana kravljim mlekom (bovine belanevine i bovin insulin prisutan u mleku), zatim nedostatak vitamina D, upotreba antibiotika (hinoloni koje je majka koristila deponuju se u njenim kostima i oslobaaju tokom trudnoe i dojenja) (21), poroaj carskim rezom, jer nema prolaska kroz genitalni trakt, te se neonatus odmah kolonizuje bolnikim klicama (22), toksini iz hrane, konzervansi i pesticidi, kola-napici, fiziki i psihiki stresovi u porodici i koli. Endogeni, nepreventabilni faktori su pol, uzrast, ubrzani rast, pubertet i izraena emotivnost (23, 24).

Autoimunski insulitis u tipu 1 dijabetesa vodi do destrukcije beta elija pankreasa i nedostatka insulina. Po vaeoj dogmi, gubitak beta elija je progresivan i definitivan. Meutim, nove injenice pokazuju da sudbina beta elije u autoimunskom dijabetesu moe biti razliita: nekroza, apoptoza, permanentna supresija, ili oporavak. Regeneracija se javlja i nakon dugogodinjeg trajanja dijabetesa i nastavlja se celog ivota. Sledea dogma je da su beta elije ireverzibilno unitene u dijabetesu. I ona je opovrgnuta nalazom da je replikacija mogua i u starih osoba, da je najee oskudna, ali da se po nekim uslovima moe i udesetostruiti (25). Insulinska rezistencija karakteristina je za dijabetes tip 2. Nova injenica je da tipu 1 prethodi stadijum insulinske rezistencije, a da i u tipu 2 postoji gubitak beta elija apoptozom (26-27). Neki autori idu jo dalje, smatrajui da su tip 1 i tip 2, deo spektra iste

GENETSKA PREDISPOZICIJA
HLA geni (DR34-DQ 28) i INS/VNTR hrz 6 i 11 CTLA-4, PTPN22

GENETIC PREDISPOSITION
HLA genes (DR34-DQ 28) and INS/VNTR chr 6 and 11 CTLA-4, PTPN22

FAKTORI SREDINE

ENVIRONMENTAL FACTORS
Viral infections Antimicrobials use Caesarean section Cow's milk Cold climate Vitamin D deficiency Food toxins Radiation Stress in family and school

Virusne infekcije Upotreba antibiotika Roenje carskim r. Kravlje mleko Hladna klima Nedostatak D vitamina Toksini iz hrane Zraenje Stresovi u porodici i koli

ENDOGENI FAKTORI
Ubrzani rast Pubertet Emotivnost

ENDOGENOUS FACTORS
Rapid growth Puberty Emotionalism

Slika 1 Kompleksnost sadejstva genetskih, endogenih i faktora sredine u dijabetesu deijeg doba (5, 19, 24, 26) Figure 1 Complexity of the interplay between genetic, environmental and endogenous factors in childhood diabetes (5, 19, 24, 26)

12

Lj. aranac i M. Samardi Dijabetes u detinjstvu

bolesti i da je razlika samo u brzini kojom dolazi do destrukcije beta elija (28, 29). Poslednjih godina izdvojile su se dve atraktivne hipoteze koje objanjavaju porast uestalosti dijabetesa u najmlaih (27, 28). Wilkinova hipoteza akceleracije Po Wilkinu prvi korak u nastajanju oba tipa dijabeta je genetska sklonost ka apoptozi beta elija (29) Na takvu konstituciju u drugoj fazi dolazi do akceleracije, kada akceleratori (fizika neaktivnost, preobilna ishrana i gojaznost) vode do stresa beta elija (Slika 2). U treoj fazi glikemija je ve poviena a toksini efekt hiperglikemije pokree autoimunost (28-31). Kljuni dokazi hipoteze akceleracije su: 1. Porast incidencije dijabetesa tip 1 deava se paralelno sa porastom uestalosti gojaznosti u dece, 2. Deca koja dobiju dijabetes, imaju veu telesnu masu od svojih vrnjaka, 3. Gojazna deca ranije razviju dijabetes (gojaznost je jedini inilac gde postoji direktna korelacija izmeu stepena gojaznosti i pojave dijabetesa), to je dokaz prave akceleracije, 4. Doprinos gena u tipu 1 smanjio se u poslednjoj generaciji, zbog sve veeg pritiska faktora spoljanje sredine, 5. Od identinih blizanaca, onaj koji e dobiti dijabetes ima izraeniju insulinsku rezistenciju i 6. Insulinska rezistencija vodi do akceleracije gubitka beta elija u onih sa reaktivnim HLA genima. Hipoteza je dovoljno razvijena, smatra Wilkin, da bi se sprovela studija sa insulinskim senzitajzerima, poput metformina ili tiazolidindiona. Reklasifikacija dijabetesa moe doneti drugaiji tip prevencije, izmenom ivotnih navika. Naime, prevencija zasnivana na autoimunskoj paradigmi tipa 1 dijabetesa,

Slika 2 Wilkinova hipoteza akceleracije: konstitucija i akceleratori pokreu autoimunost (28, 29) Figure 2 Wilkin's accelerator hypothesis: constitution and accelerators promote autoimmunity (28, 29)

nije dovela do smanjenja uestalosti. Naprotiv, uestalost neumitno raste. Efekti metformina koji redukuje apoptozu beta elija, smanjuje markere oksidativnog stresa i usporava pogoranje glikoregulacije, opravdanje su za intervenciju ovim lekom u spreavanju T1DM (32). Naa iskustva sa primenom metformina u dece sa novootkrivenim T1DM su povoljna (33). Metformin smo primenjivali kombinovano sa insulinom, nakon 7-10 dana od dijagnoze u dekompenzovanih ili odmah, kod kompenzovanih ispitanika. Deca leena metforminom ulazila su bre u remisiju, a neka od njih su imala i kompletne remisije due od 2 godine. Potrebna su dalja istraivanja u randomizovanoj kontrolisanoj studiji (33, 34). Hipoteza preoptereenja Slino prethodnoj i ova hipoteza za porast uestalosti dijabetesa okrivljuje nepravilnu ishranu i preuhranjenost. Trudnice imaju sve veu telesnu masu, kao i njihovi fetusi i novoroenad. Jo in utero dolazi do akumulacije masti u depoima, do optereenja beta elija. Ova deca ubrzano rastu i ranije ulaze u pubertet. Uz to smanjena fizika aktivnost, nedovoljno vitamina D i energetski koncen-

13

Pedijatrija danas 2011;7(1):10-17

trovana hrana vode do insulinske rezistencije, hiperfunkcije i hipertrofije, a kasnije do apoptoze i propadanja beta elija (27). Dosadanje strategije prevencije Brojni pokuaji prevencije da bi se izbegla ili odloila pojava T1DM kao to su: 1. Detekcija genetski sklonih individua i vakcinacija, 2. Prirodna ishrana, ili ako nije mogua, upotreba hidrolizovanih formula, 3. Optimalni unos vitamina D, 4. Odlaganje uvoenja itarica, 5. Ogranienje upotrebe antibiotika i 6. Upotreba probiotika do danas nisu dali ubedljive rezultate (5, 19). Navedene hipoteze nameu nove strategije prevencije koje podrazumevaju pravilnu ishranu, odravanje idealne telesne mase i fiziku aktivnost. Praktino, prevencija postaje ista za oba tipa dijabetesa i za sve uzrasne kategorije. Nove terapijske opcije: nadoknada mase beta elija matinim elijama ili ouvanje i obnova beta elija U svetu se sprovode opsena istraivanja sa tenjom da dijabetes postane izleivo oboljenje, a da injekcije insulina ne budu jedina terapijska mogunost. Neki od novih lekova ulaze u zavrne faze ispitivanja. Kako se oba tipa dijabetesa karakteriu znaajnim deficitom mase beta elija, prevashodno uzrokovane apoptozom beta elija, razmiljanje o nadoknadi mase novim beta elijama iz embrionalnih matinih elija, predstavlja interesantnu strategiju, ali je jo uvek daleko od klinike primene. Humane embrionalne elije mogu se diferencirati tako da proizvode i oslobaaju insulin, ali in vitro jo uvek reaguju na razliite sekretagoge, ali ne i na glukozu. Osim toga, teko je repro-

dukovati kompleksnu organizaciju ostrvaca u kojima je sekrecija insulina regulisana nervnim, endokrinim i parakrinim mehanizmima. Postoje i etiki problemi i konano, jo uvek je nemogue kontrolisati proliferativnu aktivnost embrionalnih elija, koje poseduju rizik od formacije tumora (25). Klinike studije koje su u toku imaju za cilj da zaustave autoimunski proces i sauvaju, te eventualno obnove masu beta elija (35). U tu svrhu ispituju se sledei agensi: Antigen specifina terapija DiaPep277(HSP)-p277 epitop proteina stresa (heat-shock protein) i Dyamid (rhGAD65)-rekombinantna dekarboksilaza glutaminske aminokiseline Imunomodulatorna terapija Anti CD3 antitela (Ala-Ala)-monoklonska antitela usmerena na T limfocite Antiinflamatorna terapija Anakinra (IL1 RAb) - anitelo na IL1 receptor. Meutim, naglaava se da je jo uvek nepredvidiva individualna reakcija ispitanika, prilikom primene ovih lekova, naroito u dejem uzrastu. Nikotinamid koji je u eksperimentu uspeno prevenirao dijabetes u mieva, pokazao se kao neefikasan. Naime, nikotinamid je titio beta elije glodara od hemijski, streptozocinom indukovane nekroze, ali ne i od apoptoze indukovane citokinima (36-37). Ciklosporin je takoe primenjivan u pokuajima leenja novootkrivenih dijabetiara, ali se pored toksinosti, ispostavilo da poveava apoptozu beta elija (38). Zakljuak Uprkos intenzivnim istraivanjima u poslednjih 30 godina, baziranim na autoimunskoj paradigmi i naraslom saznanju o mehanizmima unitenja beta elija kao i impresivnim pokuajima njihove nadoknade i prezervacije, uzrok dija-

14

Lj. aranac i M. Samardi Dijabetes u detinjstvu

betesa nije u potpunosti razjanjen i ne postoji bezbedan nain prevencije i izleenja. Insulinska resenzitacija moe biti intervencija koja je prirodnija, manje toksina i znatno jeftinija. Stres beta elija treba da se smanji izmenom navika u ishrani i fizikom aktivnou. Veliki preokret u leenju dijabetesa, poput onog iz 1921. godine kada je otkriven i prvi put primenjen insulin, jo se oekuje. Do tada pedijatru-dijabetologu ostaje da obezbedi optimalnu nadoknadu insulina, da uini metabolizam oboleLiteratura
1. King H, Aubert RE, Herman WH. Global burden of diabetes, 1995-2025: prevalence numerical estimates, and projections. Diabetes Care. 1998;21:1414-31. 2. Rutter GA, Parton LE. The beta-cell in type 2 diabetes and in obesity. Front Horm Res. 2008;36:11834. 3. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes. Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diab Care. 2004;27:1047-53. 4. Patterson CC, Dahlquist GG, Gyrs E, Green A, Soltsz G; EURODIAB Study Group. Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989-2003 and predicted new cases 2005-20: a multicentre prospective registration study. Lancet. 2009;373:2027-33. 5. Soltecz G, Patterson CC, Dahlquist G on behalf of EURODIAB Study Group. Worldwide childhood type 1 diabetes incidence-what we can learn from epidemiology? Pediatr Diabetes. 2007;8:6-14. 6. Samardzic M, Marinkovic J, Kocev N, Curovic N, Terzic N. Increasing incidence of childhood type 1 diabetes in Montenegro from 1997 to 2006. Pediatr Diabetes. 2010:11:412-7. 7. Institute of Public Health of Serbia "Dr Milan Jovanovic Batut". Incidence and mortality of diabetes in Serbia. Serbian Diabetes Registry 2007. Report No 2. 8. Stipani G, La Grasta Sabolic L, Malenica M, Radica A, Skrabi V, Tiljak MK. Incidence and trends of childhood Type1 diabetes in Croatia from 1995 to 2003. Diabetes Res Clin Pract. 2008;80:122-7.

log deteta to slinijim normalnom, da proe sa njim kroz razliite faze bolesti, odrastanje i izazove puberteta, do pune zrelosti i aktivnog ivota, to je teko, ali vredno napora.
Sukob interesa: autori su se izjasnili da nisu u sukobu interesa. Studija nije bila sponzorirana od neke vanjske institucije. Conflict of Interest: The authors declare that they have no conflict of interest. This study was not sponsored by any external organisation.

9. Tahirovi H, Toromanovi A. Incidence of type 1 diabetes mellitus in children in Tuzla Canton between 1995 and 2004. Eur J Pediatr. 2007;166:491-2. 10. Green A, Patterson CC on behalf of the EURODIAB TIGER Study Group : Trends in incidence of childhood-onset diabetes in Europe 1989-1998. Diabetologia. 2001;44(supl 3): B3-8. 11. Sabin MA. Childhood Obesity. In Obesity and Metabolism. Front Horm Res. 2008;36: 85-96. 12. Diabetes in Children and Adolescents Work Group of the National Diabetes Education Program. An update on type 2 diabetes in youth from the National Diabetes Education Program. Pediatrics. 2004;114:259-63. 13. Juneja R, Palmer JP. Type 1 1/2 diabetes: myth or reality? Autoimmunity. 1999;29: 65-83. 14. Tuomi T, Andersen M, Lundgren V. LADA: is it distinct from type 1 diabetes? Inernational Diabetes Monitor. 2010;22:128-31. 15. Reinehr T, Schober E, Wiegand S, Thon A, Holl R. Beta-cell autoantibodies in children with type 2 diabetes mellitus: subgroup or misclassification. Arch Dis Child. 2006;91: 473-7. 16. Imagawa A, Hanafusa T, Miyagawa J, Matsuzava Y. A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and an absence of diabetes-related antibodies. Osaka IDDM Study Group. N Engl J Med. 2000; 342:301-7. 17. Cho YM, Kim JT, Ko KS, Koo BK, Yang SW, Park MH, et al. Fulminant type 1 in Korea: high prevalence among patients with adult-onset type 1 diabetes. Diabetologia. 2007;50:2276-79.

15

Pedijatrija danas 2011;7(1):10-17

18. Onengut-Gumuscu S, Concannon P. The genetics of type 1 diabetes: lessons learned and future challenges. J Autoimmun. 2005;25(Suppl):34-9. 19. Pugliese A. Pathogenesis of type 1 diabetes: genetics. International Diabetes Monitor. 2010; 22:10111. 20. Aarnisalo J, Veijola R, Vainionpaa R, Simell O, Knip M, Ilonen J. Cytomegalovirus infection in early infancy: risk of induction and progression of autoimmunity associated with type 1 diabetes (Short Communication ). Diabetologia. 2008;51:769-72. 21. Kilkkinen A, Virtanen SM, Klaukka T, Kenward MG, Salkinoja-Salonen M, Gissler M, Kaila M, Reunanen A. Use of antimicrobials and risk of type 1 diabetes in a population-based mother-child cohort. Diabetologia. 2006;49:66-70. 22. Cardwell CR, Stene LC, Joner G, Cinek O, Svensson J, Goldarce MJ et al. Caesarean section is associated with an increased risk of childhood- onset type 1 diabetes mellitus: a meta analysis of observational studies. Diabetologia. 2008;51:726-35. 23. Elding Larsson H, Hansson G, Carlsson A, Cederwall E, Jonsson B, Jonsson B et al. Children develooping type 1 diabetes before 6 years of age have increased linear growth independent of HLA genotypes. Diabetologia. 2008;51:1623-31. 24. Rewers M. Pathogenesis of type 1 diabetes: environmental factors. International Diabetes Monitor. 2010;22:112-20. 25. Meier JJ. Beta cell mass in diabetes: a realistic therapeutic target ? Diabetologia. 2008;51;703-13. 26. Tsai EB, Sherry NA, Palmer JP, Herold KC for the DPT-1 Study Group. The rise and fall of insulin secretion in type 1 diabetes mellitus. Diabetologia. 2006;49:261-70. 27. Dahlquist G. Can we slow the rising incidence of childhood-onset autoimmune diabetes? The overload hypothesis. Diabetologia 2006;49:20-4. 28. Wilkin TJ. The accelerator hypothesis: weight gain as a missing link between type I and type II diabetes. Diabetologia. 2001;44:914-22.

29. Wilkin TJ. Changing perspectives in diabetes: their impact on its classification. Diabetologia. 2007; 50:1587-92. 30. Wilkin TJ. The great weight gain experiment, accelerators and their implications for autoantibodies in diabetes. Arh Dis Child. 2006;91:456-8. 31. Gale EAM. To boldly go-or to go too boldly ? The accelerator hypothesis revisited. Diabetologia. 2007;50:1571-75. 32. Goodarzi MO, Bryer-Ash M. Metformin revisited: re-evaluation of its properties and role in the pharmacopoeia of modern antidiabetic agents. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2006;7:654-65. 33. Saranac L, Zivanovic S, Kostic G, Bjelakovic B, Novak M. Combined treatment in childhood diabetes could influence remission period. Abstr European Congress of Endocrinology 2009, Istanbul. Endocrine Abstracts. 2009;20: 382. 34. Saranac L, Bjelakovic B, Zivanovic S, Novak M. Intervention with metformin in childhood diabetes may slow decline of C peptide - the accelerator hypothesis. Abstr 46th Ann Meet EASD, Stocholm, 2010. Diabetologia. 2010;53 (Suppl 1): S 372. 35. Skyler JS. Approaches to interdicting type 1 diabetes. International Diabetes Monitor. 2010;22:1327. 36. Gale EA, Bingley PJ. Group. Progression to type 1 diabetes in islet cell antibody positive relatives in the European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial: the role of addtional immune, genetic and metabolic markers. Diabetologia. 2006;49:881-90. 37. Hoorens A, Pipeleers D. Nicotinamide protects human beta cells against chemically-induced necrosis, but not against cytokine-induced apoptosis. Diabetologia. 1999;42:55-9. 38. Carel JC, Boitard C, Eisenbarth G, Bach JF, Bougneres PF. Cyclosporine delays but does not prevent clinical onset in glucose intolerant pre-type 1 diabetic children. J Autoimm. 1996;9:739-45.

16

Lj. aranac i M. Samardi Dijabetes u detinjstvu

Summary

DIABETES MELLITUS IN CHILDHOOD: FACTS AND CONTROVERSIES

Ljiljana ARANAC , Mira SAMARDI
2

Pediatric Clinic, Clinical Centre Nis, Serbia Institute for Sick children, Podgorica, Montenegro
1

We are in the midst of a diabetes pandemic. In 2000, 171 million people worldwide were affected by the disease with projections that it will affect 366 million by 2030. The incidence of type 1 a diabetes has been doubling approximately every two decades. Perhaps the most striking change in diabetes over recent years has been the convergence of previously distinctive phenotypes. The possibility that type 1 and type 2 diabetes are merely poles of a single spectrum, where variation in the tempo of beta cell loss is determined by age at onset and symptoms at presentation, has important implications. Beta cell deficiency underlies both type 1 and type 2 diabetes, and restoration or replacement of beta cell function is therefore the logical long-term solution to therapy. New beta cells derived from embryonic stem cells may be an interesting future strategy for the treatment of diabetes, but this approach appears to be far from ready for clinical application. "The accelerator hypothesis" proposes that insulin resistance remains the driver responsible for acceleration of beta cell loss among those with reactive immunoresponse genes. Children who develop type 1 diabetes are taller and heavier than their peers. The consequence of more rapid growth is insulin resistance, when beta cells become more active and more antigenic for the immune system. Although immunomodulatory therapy slows the tempo of beta cell loss, insulin resensitization may be an intervention that is more physiological, less toxic and considerably cheaper and would encourage a lifestyle change in the prevention of childhood diabetes. Key words: Diabetes mellitus Accelerator hypothesis Prevention of diabetes Received: September 7, 2010 Accepted: December 14, 2010
Copyright 2009 by University Clinical Center Tuzla. E-mail for permission to publish: pedijatrijadanas@ukctuzla.ba

17