Tetanus: Patofisiologi, Pengobatan, dan kemungkinan penggunaan racun Botulinum untuk mengatasi kekakuan dan spasme yang disebabkan

oleh Tetanus

Abstrak: Toksin Tetanus, yang diproduksi oleh Clostridium Tetani, adalah penyebab gejala tetanus. Toksin tetanus dibawa hingga kebagian terminal dari lower motor neuron dan ditransportasikan melalui akson ke medulla spinalis dan/atau batang otak. Disini toksin bergerak secara trans-sinaptik kedalam saraf terminal inhibitor, dimana pelepasan vesicular dari neurotransmitter inhibitor menjadi terhambat, menyebabkan disinhibisi dari lower motor neuron. Akibat dari kekakuan otot dan spasme, sering bermanifetasi sebagai trismus/lockjaw, disfagia, opistotonus, atau kekakuan dan spasme dari sistem respirasi, laring, dan otot-otot abdomen yang dapat menyebabkan kegagalan respirasi. Toksin botulinum, dalam jumlah besar tetap berada pada lower motor neuron terminal, menghambat pelepasan asetilkolin dan aktivitas otot. Oleh karena itu, toksin botulinum dapat mengurangi gejala-gejala tetanus. Trismus dapat diobati dengan injeksi toksin botulinum kedalam otot temporalis dan otot masseter. Hal ini mungin sebaiknya dilakukan di awal-awal perjalanan penyakit tetanus untuk mengurangi risiko aspirasi pulmoner, lidah tergigit secara tidak sadar, anoreksia, dan caries gigi. Kelompok otot lainnya juga dapat diobati dengan penggunaan toksin botulinum. Enam pasien tetanus telah berhasil diobati dengan menggunakan toksin botulinum A. Artikel ini membahas tentang penggunaan toksin botulinum untuk tetanus dalam konteks patofisiologi, simtomatologi, dan pengobatan medis dari infeksi Clostridium Tetani. Kata kunci: tetanus; tetanospasmin; Clostridium tetani; toksin botulinum; trismus; lockjaw; disfagia

1. Latar Belakang Kekakuan otot dan spasme tetanus disebabkan oleh toksin tetanus (tetanospasmin), yang diproduksi oleh Clostridium Tetani, suatu basil anaerob yang sporanya dapat bertahan ditanah dan menyebabkan infeksi dengan cara mengkontaminasi luka. Insidensi global dari tetanus berkisar satu juta kasus pertahun. Angka mortalitas dari tetanus bervariasi diseluruh dunia, tergantung ketersediaan fasilitas kesehatan, dan pendekatan 100% pada ketidaksediaan pengobatan medis. Artikel ini membahas tentang penggunaan toksin botulinum untuk tetanus dalam konteks patofisiologi, simtomatologi, dan pengobatan medis dari infeksi Clostridium Tetani. 2. Patofisiologi toksin tetanus Melalui suatu mekanisme yang mirip dengan toksin botulinum, toksin toksin tetanus dibawa hingga kesaraf terminal dari lower motor neuron, sel saraf yang mengaktivasi otot secara sadar. Toksin tetanus adalah sebuah zincdependent metalloproteinase yang bekerja pada sebuah protein (synaptobrevin/vesicle-associated membrane protein VAMP) yang diperlukan untuk pelepasan neurotransmitter dari nerve endings melalui penggabungan vesikel sinap dengan membrane plasma neuronal. Gejala awal dari infeksi tetanus local dapat berupa paralisis ringan, yang disebabkan oleh gangguan pelepasan vesikuler asetilkolin pada neuromuscular junction, sama seperti pada toksin botulinum. Tetapi, tidak seperti toksin botulinum, toksin tetanus ditransportasi secara retrograde dan luas pada akson lower motor neuron dan mencapai medulla spinalis atau batang otak. Disini, toksin tetanus dtransportasikan menyabrangi sinap dan ditangkap oleh nerve ending dari saraf glycinergic dan/atau GABAergic inhibitor yang mengatur aktivitas lower motor neuron. Setelah berada didalam saraf terminal inhibitor, toksin tetanus membelah VAMP, dan menghambat pelepasan GABA dan glycine. Hasilnya adalah deinervasi sebagian fungsi lower motor neuron, yang menyebabkan hiperaktivitas LMN dan peningkatan aktivitas otot berupa kekakuan otot dan spasme/kejang. Masih belum jelas apakah toksin tetanus yang meluas pada medulla spinalis dan batang otak juga ditangkap kedalam excitatory nerve ending, seperti yang berasal dari upper motor neuron atau yang menyampaikan impuls dari spindle otot dan membangunkan bagian sensori sudut reflex monosinaptik sederhana dari reflek tendon. 3. Simtomatologi tetanus Toksin tetanus menyebabkan hiperaktivitas otot-otot valunter dalam bentuk kekakuan dan spasme. Kekakuan bersifat tonik, kontraksi otot-otot invalunter, dimana spasme berupa kontraksi yang bertahan lebih pendek yang dapat ditimbulkan dengan meregangkan otot-otot atau dengan stimulasi
JOURNAL READING | TRANSLATED BY WITO EKA PUTRA. RSUD BANGKINANG 1

sensori; istilah ini dikenal dengan reflek spasme, kekakuan otot masseter dan temporal menyebabkan trismus (lockjaw), penurunan kemampuan untuk membuka mulut. Usaha untuk membuka mulut pada saat pemeriksaan fisik, mungkin menginduksi spasme yang dapat menyebabkan rahang terkunci secara total. Tetanus dikategorikan menjadi bentuk generalisata, neonatal (bentuk generalisata pada anak-anak kurang dari setahun), local, dan cephalic (dimana tetanus terlokalisasi pada regio kepala). Tetanus generalisata dan neonatal mempengaruhi seluruh otot ditubuh dan menyebabkan terjadinya opistotonus (tulang belakang melengkung kebelakang akibat kekakuan otot-otot ekstensor leher dan punggung) dan dapat menyebabkan kegagalan respirasi dan kematian akibat kekakuan dan spasme otot-otot pernapasan dan laring. Tetanus local dan cephalic hanya terhitung dalam sejumlah kecil kasus; tetapi bentuk ini dapat berkembang menjadi bentuk generalisata. Tergantung apakah bentuknya local/cephalic atau generalisata/neonatal, tetanus umumnya bermanifestasi berupa trismus/lockjaw, risus sardonicus, disfagia, leher kaku, kaku abdomen, dan opistotonus, hiperaktivitas otot-otot kepala, leher dan pinggang. Anggota gerak biasanya tidak terlalu berpengaruh, tetapi pada opistotonus lengkap bisa juga terdapat fleksi lengan dan ekstensi kaki, seperti pada posture dekortikasi. Trismus adalah gejala awal yang paling sering dijumpai, baik pada tetanus local/cephalic maupun tetanus generalisata/neonatal, tetapi penyakit ini dapat tampil dengan cara yang telah dijelaskan diatas. Sebagai tambahan, nyeri otot menyeluruh, paralisis flaccid focal, dan sekelompok gejala yang menggambarkan pola inaktivasi neuronal yang tidak umum, seperti diplopia, nistagmus, dan vertigo dapat muncul. Aksi toksin tetanus tidak terbatas pada system mototik. Disfungsi otonom dengan episode takikardi, hipertensi, dan berkeringat, terkadang gejala berupa bradikardi dan hipotensi dapat dijumpai terutama pada tetanus generalisata. Gejala-gejala tersebut dihubungkan dengan peningkatan drastic adrenalin dan noradrenaln didalam sirkulasi, dimana dapat menyebabkan myocardial necrosis. Gejala otonom cenderung muncul seminggu setelah gejala motoric muncul. Hal ini diinterpretasikan untuk mencerminkan efek toksin tetanus terhadap batang otak, meskipun masuknya toksin tetanus kedalam saraf terminal preganglionic dari system saraf simpatetik telah didemonstrasikan pada percobaan hewan; efek toksin tetanus pada saraf ini akan menyebabkan disregulasi otonom. Dengan adanya intensive care modern sehingga insufisiensi respirasi yang dimediasi oleh tetanus bisa ditangani, disfungsi otonom merupakan penyebab terbesar kematian pada pasien tetanus. Saraf sensoris juga dipengaruhi oleh toksin tetanus, menyebabkan perubahan sensasi seperti nyeri dan allodynia. Masih belum jelas dimana proses ini berlangsung, karena bukti penelitian menunjukkan bahwa toksin
JOURNAL READING | TRANSLATED BY WITO EKA PUTRA. RSUD BANGKINANG 2

tidak bisa melewati ganglia sensoris spinal. Oleh karena itu, efek sensoris yang disebabkan oleh toksin bersifat perifer. Walau bergitu, pelepasan vesicular neurotransmitter dari saraf-saraf sensoris muncul secara sentral pada medulla spinalis atau batang otak. Paradoks nyata ini dapat mencerminkan fakta bahwa perubahan sensasi pada tetanus dominan terlihat di region kepala, misalnya pada area saraf trigeminal, dimana ganglionnya berbeda dengan ganglion saraf sensoris spinal. Masih belum diketahui apakah toksin tetanus yang berada pada batang otak menyebar pada struktur yang melibatkan fungsi yang lebih tinggi, seperti kognisi dan regulasi keadaan jiwa/suasana hati. Gejala-gejala tersebut sangat jarang dilaporkan. Berdasarkan hasil survey terakhir pada 68 pasien di Etiopia, gangguan mental terlihat di stadium awal pada tiga pasien, tetapi hal ini tidak pasti apakah gejala tersebut merupakan bagian dari tetanus itu sendiri. Salah satu gejala sisa tetanus pada bayi baru lahir adalah gangguan intelektual, dimana hal ini mungkin menjelaskan tentang efek toksin tetanus pada fungsi otak yang lebih tinggi. Penelitian pada hewan menunjukan secara jelas efek toksin tetanus pada aktivitas neuronal setelah pemberian fokal pada cortex cerebri, menunjukan bahwa jika toksin telah mencapai otak pada pasien tetanus, fungsi otak yang lebih tinggi mungkin menjadi terganggu. 4. Penatalaksanaan Tetanus Penatalaksanaan tetanus akut berdasar pada pembersihan luka dan pemakaian antibiotic untuk membunuh Clostridium tetani, misalnya dengan Metronidazol IV 500 mg tiga kali sehari, atau penisilin 100.000-200.000 IU/kg/hari. Pengobatan diteruskan hingga tujuh sampai sepuluh hari. Pendapat tentang larangan pemakaian penicillin karena adanya kemungkinan menghambat reseptor GABAA, karena dapat meningkatkan kekakuan otot, sepertinya tidak didukung oleh penelitian. Antitoksin tetanus diberikan sekali secara IM; dosis 500 IU, 3000 IU, atau lebih tinggi telah digunakan, tetapi hal ini masih diperdebatkan apakah dosis yang lebih tinggi jauh lebih efektif. Antitoksin diberikan untuk menonaktifkan toksin tetanus yang bebas. antitoksin tidak bekerja pada toksin yang telah berada pada saraf terminal. Oleh karena itu, gejala pada otot dapat berkembang lebih jauh, meskipun clostridia telah dimusnahkan dan antitoksin telah diberikan, toksin tetanus terus ditransportasikan melalui akson dan transinaptik dan memecah VAMP. Pemberian antitoksin melalui intratekal, misalnya melalui pungsi lumbal dapat menonaktifkan toksin tetanus pada saat transport transinaptik; sebuah meta analisis menunjukan bahwa pemberian secara intratekal jauh lebih baik daripada intramuscular dilihat dari sisi survival. Karena imunitas mungkin tidak terbentuk setelah episode tetanus, vaksinasi dimasukan kedalam pengobatan.
JOURNAL READING | TRANSLATED BY WITO EKA PUTRA. RSUD BANGKINANG 3

Pengobatan kekakuan otot dan spasme pada tetanus adalah hal penting yang vital, karena hal ini sering mengganggu respirasi dan seringkali menjadi penyebab kematian. Kekakuan dan spasme juga menimbulkan nyeri yang berat, yang menstimulasi aktivasi otot. Relaksasi otot bisa dicapai dengan pemberian benzodiazepine, yang memperbesar efek GABA direseptor GABAA pada LMN. Baclofen, yang bekerja pada reseptor GABAB juga efektif; ketika dberikan melalui intratekal, efek sedatifnya bisa dihindari. Pada bagian ICU, modulator reseptor GABAA lain seperti propofol bisa digunakan begitu juga muscle relaxant non-depolarizing (pancuronium,pipecuronium) yang bekerja langsung pada motor end-plate dengan cara berkompetisi dengan asetilkolin. Magnesium, suatu antagonis kalsium yang dapat mengurangi pelepasan asetilkolin dan menurunkan respon otot terhadap asetilkolin, mungkin efektif dalam melegakan kekakuan dan spasme. Magnesium juga dapat mengurangi disfungsi otonom, dimana hal ini sangat penting karena obat-obat antiadrenergic, terutama beta-bloker yang dapat memberikan efek buruk seperti cardiac arrest. Dantrolene yang mengikat reseptor ryanodine di otot dan mengurangi mobilisasi kalsium sehingga mengurangi kontraksi otot juga bisa digunakan. Pasien tetanus sebaiknya ditempatkan ditempat yang tenang untuk mencegah spasme yang dipicu oleh suara atau stimulasi sensoris lain. Hal ini harus diseimbangkan sesuai dengan kebutuhan untuk mencegah terjadinya kehilangan sensoris yang menjadi factor predisposisi terjadinya delirium yang rentan terjadi pada pasien tetanus dan menyebabkan mereka lebih lama berada di ICU dengan ventilasi mekanik dan diobati dengan obat-obat neuroaktif seperti benzodiazepine dan propofol. Profilaksis untuk tetanus terdiri dari imunisasi dengan formaldehydeinactive tetanus toxin (toxoid) dan hygiene yang bagus. Kontaminasi tali pusat pada bayi baru lahir merupakan penyebab utama terjadinya tetanus neonatal. Masalah ini saling berhubungan: status imunisasi yang baik pada wanita hamil dapat mengurangi prevalensi tetanus neonatal, karena antibody anti toksin tetanus maternal dipindahkan melalui pasenta pada bayi didalam rahim. 5. Penggunaan toksin Botulinum untuk spasme dan kekakuan yang diinduksi tetanus Toksin Botulinum masuk kedalam saraf terminal LMN. Toksin ini adalah suatu zinc metalloproteinase yang menyerang protein di vesikel sinaptik, tetapi mereka melakukannya dengan cara yang berbeda: toksin botulinum adalah suatu protein pemecah yang berhubungan dengan synaptosomal (SNAP-25), toksin botulinum B, D, F, dan G memecah synaptobrevin (yang juga diserang oleh toksin tetanus); toksin botulinum C memecah SNAP-25 dan syntaxin. Dibanding dengan toksin tetanus, toksin botulinum kurang ditransportasi
JOURNAL READING | TRANSLATED BY WITO EKA PUTRA. RSUD BANGKINANG 4

secara axonal dan transinaptik, meskipun beberapa proses transportasi memang terjadi. Oleh karena itu, efek toksin botulinum cukup terbatas pada saraf terminal LMN, menghambat pelepasan asetilkolin dan aktivasi otot-otot valunter. Untuk alasan inilah mereka digunakan untuk mengurangi hiparaktivitas otot pada pasien tetanus. Dari enam kasus tetanus yang dilaporkan, semua dengan gejala yang berat yang masuk kedalam grade 3 sesuai dengan system grading keparahan gejala Ablett, toksin botulinum A digunakan dalam kasus ini dan sukses mengkontrol kekakuan otot dan spasme. 3 kasus adalah cephalic atau fokal, dan kasus lainnya adalah generalisata. Efek yang bermanfaat dari pengobatan tampak pada semua kasus. Walau begitu, hanya satu pasien yang diobati pada minggu pertama setelah pasien masuk rumah sakit; perlu diingat bahwa tosin botulinum diberikan dua hingga delapan minggu setelah pasien masuk, meskipun keparahan gejala paling besar adala pada fase awal penyakit. Oleh karena itu kita tidak bisa menyingkirkan kemungkinan adanya perbaikan yang tampak setelah pengobatan dengan toksin botulinum mencerminkan sejarah alami tetanus termasuk resolusi spontan dari kekakuan otot. Pada beberapa kasus, toksin botulinum digunakan untuk mengobati kekakuan otot berulang, hal ini telah terbukti terutama untuk yang telah resistant pada terapi muscle relaxant lainnya. Dalam empat laporan mengenai onset of action, perbaikan kekakuan tampak dalam satu hingga empat hari. Efek maksimal tampak setelah satu hingga tiga minggu, kecuali pada satu kasus diamana efek maksimal sudah tampak satu hari setelah injeksi toksin botulinum. Aktivitas toksin botulinum dilaporkan meningkat oleh aktivitas neuronal. Secara teori, aksi toksin botulinum dapat lebih cepat pada tetanus, dimana aktivitas LMN jauh lebih besar. Dosisnya bervariasi, tetapi mirip dengan yang sering digunakan untuk mengobati dystonia. Prlu dicatat bahwa dua toksin botulinumA yang digunakan, Botox dan Dysport, tidak equipotent dan susah untuk dibandingkan. Hanya satu pasien yang diulang pengobatannya (dua bulan setelah injeksi pertama). Pada kasus yang tersisa, efek toksin botulinum tampaknya tahan lebih lama dari pada gejala tetanus. Hanya pada satu kasus yang tampak dengan efek samping, yaitu atrofi otot masseter setelah injeksi toksin botulinum pada trismus. 6. Keuntungan dan kerugian toksin Botulinum dalam pengobatan tetanus Trismus dan disfagia adalah gejala awal yang umum pada tetanus, baik pada generalisata ataupun cephalic. Mereka merupakan risiko besar untuk pasien, terlepas dari ancaman gagal nafas dan disfungsi otonom yang telah
JOURNAL READING | TRANSLATED BY WITO EKA PUTRA. RSUD BANGKINANG 5

dijelaskan diatas. Salivasi normal nerupakan predisposisi untuk terjadinya aspirasi pada pasien yang tidak bisa menelan secara normal atau membuangnya kedalam mulut, karena itu aspirasi dan pneumonia sering terjadi pada pasien tetanus. Trismus mempengaruhi pasien pada saat makan dan kebersihan gigi, hal ini merupakan hal penting karena kondisi ini mungkin bertahan selama beberapa minggu dan membahayakan kesehatan gigi. Terakhir, trismus dihubungkan dengan gigitan pada lidah secara tak sadar dimana sangat menyakitkan. Pemakaian toksin botulinum untuk memperbaiki trismus akibat tetanus harus dilakukan dengan prosedur yang aman, pemberian pada otot masseter dan temporalis harus berjarak dari laring; injeksi pada otot crycopharyngeal untuk mengurangi disfagia memerlukan bantuan elektromiogram. Pengobatan trismus dan disfagia dengan toksin botulinum sebaiknya dilakukan pada stadium awal penyakit, karena hal ini lebih baik untuk perjalanan penyakitnya, mengurangi terjadinya aspirasi dan pneumonia, menjaga gigi dan membantu pasien untuk bisa makan. Injeksi pada otot trapezius, splenius capitis, levator scapulae, dan otot sternocleidomastoideus dapat mengurangi nyeri akibat kekakuan leher, hal ini harus dilakukan dengan hati-hati untuk menghindari bagian-bagian vital seperti arteri carotis dan penyebaran toksin botulinum ke laring. Tidak ada informasi mengenai penggunaan toksin botulinum pada otototot truncal besar seperti otot abdomen dan otot erector spinae, dua otot yang terkena pada tetanus generalisata. Keberhasilan penggunaan toksin botulinum untuk mengobati hiperaktivitas otot abdomen telah dilaporkan pada penyakit parkinsons dan dystonia. Toksin botulinum telah digunakan untuk back pain syndromes dengan cara menginjeksi toksin ke beberapa tingkat otot erector spinae di L1-L5. Total dosis toksin botulinum A (Botox) pada kasus ini adalah 240-500 IU. Berdasarkan laporan, tampaknya memungkinkan untuk menggunakan toksin botulinum pada otot truncal besar yang terkena oleh tetanus, tetapi perlu ditegaskan bahwa tidak ada pengalaman medis yang telah dilaporkan mengenai hal ini. Keuntungan tambahan penggunaan toksin botulinum untuk mengobati tetanus diantaranya adalah mengurangi penggunaan muscle relaxant yang mempengaruhi kesadaran dan pemakaian efek toksin botulinum tahan dalam waktu yang lama (> 3 bulan), dimana pada sebagian besar kasus efek ini tahan lebih lama dari toksin tetanus. Kerugian pemakaian toksin botulinum diantaranya adalah kesulitan untuk mengobati semua kelompok otot yang terkena pada tetanus generalisata. Walau begitu, penggunaan toksin botulinum harus dipertimbangkan pada tetanus generalisata, dimana kekakuan sekelompok otot dapat menjadi tantangan terapi khusus. Lambatnya onset of action dan peningkatan efek secara bertahap
JOURNAL READING | TRANSLATED BY WITO EKA PUTRA. RSUD BANGKINANG 6

lebih dari satu hingga tiga minggu memerlukan pengobatan bersama dengan obat muscle relaxant lainnya. Kemungkinan untuk terjadinya overdosis, bukti menjadi nyata sehari setelah injeksi toksin botulinum, monitor pasien menjadi penting akibat hal ini. Efek toksin botulinum yang lama menunjukkan adanya efek samping pada beberapa durasi. Kesulitan utama dari penggunaan toksin botulinum untuk tetanus adalah biaya pengobatan terutama pada tetanus generalisata dimana diperlukan dosis dalam jumlah yang besar untuk megurangi kekakuan dan spasme otot-otot besar. 7. Kesimpulan Terdapat keterbatasan pengalaman tentang penggunaan toksin botulinum untuk kekakuan otot dan spasme pada tetanus. Walau begitu, dari beberapa laporan kasus yang telah dipublikasi tampaknya pengobatan dengan cara ini berguna. Hal ini mungkin benar untuk trismus yang merupakan masalah besar untuk dirinya sendiri yaitu factor predisposisi terjadinya aspirasi pulmoner, nyeri, lidah tergigit, anoreksia, dan caries gigi. Pengobatan trismus dengan toksin botulinum merupakan prosedur yang aman, karena injeksi ke otot masseter dan temporalis dapat dicapai tanpa membahayakan struktur vital disekitarnya. Walau begitu, kemungkinan komplikasi akibat penyebaran jauh dari toksin harus selalu diperkirakan. Terdapat kekurangan dari percobaan klinis acak dengan pemakaian antibiotic dan muscle relaxant pada tetanus. Diharapkan manfaat yang potensial dari penggunaan toksin botulinum dalam mengobati tetanus akan menjadikan hal ini dievaluasi dalam percobaan klinis.

JOURNAL READING | TRANSLATED BY WITO EKA PUTRA. RSUD BANGKINANG