Gametogeneza

Gametogeneza (ovogeneza sau spermatogeneza) reprezinta procesul de formare a gametilor feminini sau masculini apti pentru reproducere. Aceasta prezinta o etapa preliminara, comuna, de aparitie si migrare a celulelor germinale primordiale fiind ulterior divizata in functie de sex in ovogeneza si spermatogeneza. Meioza- Procesul principal de diviziune prin care se obtin gametii se numeste meioza (diviziune specific celulelor sexuale, apare doar in gametogeneza). Rolul acesteia consta in meninerea constant a numrului de cromozomi la toate generaiile unei specii; acest proces este indeplinit prin trecerea de la o celula precursoare diploida ( ovocit primar/spermatocit primar cu 23X2 cromozomi) la gamet haploid (ovul/spermatida cu 23 X1 cromozomi). Meioza cuprinde 2 etape: meioza I , reductionala (23X2, 4N ADN23X1, 2N ADN) si meioza II, ecuationala (23X1, 2N AND23X1, N ADN);
Ovocit/spermatocit primar Interfaza- dublarea cantitatii de ADN Zigoten-formarea tetradelor cromozomiale Pachiten-crossingover cromozomial

AnafazaII MetafazaII-alinierea cromozomi pe placa ecuatoriala TelofazaII Rezultatul meiozeiIformarea a 2 celule fiice

Diakineza-indepartarea cromozomilor

Meioza I reductionala

Meioza II ecuationala
Rezultatul meioze iII

Interfaza - dublarea cantitatii de ADN (2N AND, cate 2 cromozomi omologi matern si patern = 1 pereche de cromozomi cu cate 1 cromatida 4N AND, cate 2 cromozomi omologi cu 2 cromatide fiice unite prin centromer=1 pereche de cromozomi cu cate 2 cromatide) si marirea celulara (etapa anterioara meiozei) Meioza I, diviziunea primara reductionala A.ProfazaI schimbul de ADN intre cromozomii omologi 1.Leptoten crestere volum nuclear, condensare cromozomi care devin alungiti, spiralati si alcatuiti din 2 cromatide fiice unite la nivelul centromerului (4N ADN) 2.Zigoten unire cromozomi omologi materni si paterni prin sinapse, formand cate o pereche sau tetrada cromozomiala (23 la numar, reprezinta fiecare pereche cromozomiala cu cei 2 cromozomi bivalenti uniti, cu cate 4 cromatide). 3.Pachiten scurtarea, ingrosarea si spiralarea cromozomiala; formarea de chiase (puncte de unire intre cromozomi) si realizarea de crossing-over (schimbarea de material genetic intre cromatidele nonfiice pentru recombinarea informatiei genetice- variabilitate genetica individuala) 4.Diploten debutul separarii cromzomilor de la nivelul tetradelor prin indepartarea ceontromerelor dar ramanerea cuplajului la nivelul chiasmelor 5.Diakineza- indepartarea in continuare a cromozomilor, formarea fusului de divizune B.MetafazaI- alinierea cromozomilor omologi pe placa ecuatoriala C.AnafazaI - separarea cromozomilor omologi fara disjunctia centromerului si migrarea la poli opusi de-a lungul fusului de divizune cu formarea a 2 seturi haploide (23cromozomi) D.TelofazaI- ajungerea cromozomilor la poli, disparitia fusului de diviziune, decondensarea cormozomilor, formarea membranei nucleare, formarea membranelor celulare, rezultarea a 2 celule fiice haploide cu 23 X 1 cromozomi, dar fiecare avand cate 2 cromatide fiice adica 2N ADN (1 ovoctit secundar si primul globul polar = material genetic dar fara citoplasma/ 2 spermatociti secundari) Interfaza fara crestere sau dublarea cantitatii de ADN Meioza II, diviziunea secundara ecuationala A.Pofaza II scurtarea si ingrosarea cromatidelor, formarea fusului de divizune prin migrarea centriolilor B. Metafaza II atasarea cromozomilor prin centromere la fusul de diviziune C.Anafaza II clivajul centromerelor si diviziunea cromatidelor surori in 2 cromozomi frati cu migrarea spre poli opusi D.Telofaza II - alungirea si despiralarea cromozomilor,dispartia fusului de divizune, formarea invelisului nuclear, clivajul membranei citoplasmatice cu formarea a 2 celule fiice haploide(1 ovul si al doilea globul polar/ 2 spermatide) 3

Celulele germinale primordiale, faza de gonada indiferenta Originea gametilor este reprezentata de celulele germinale primordiale. Acestea se dezvolta din endodermul peretelui sacului vitelin in saptamana a 3-4a de dezvoltare embrionara. Ulterior migreaza prin mezenterul dorsal al intestinului primitiv (dorsal) si populeaza crestele genitale (proliferari epiteliale in mezenchimul subiacent) in saptamana a 5/6a, dand nastere gonadei indiferente. In functie de diferentierea sexuala, masculina sau feminina, se realizeaza dezvoltarea gonadelor si se initiaza gametogeneza femininaovogeneza sau masculina-spermatogeneza.
Creasta genitala Celula germinala primordiala mezenter intestin dorsal

Ovogeneza Definitie Consta in suma evenimentelor prin care ovogonia se transforma in ovul, fenomen ciclic debutat in viata intrauterina, finalizat la menopauza. A.Etapa embrio-fetala Datorita absentei cromozomului Y (gena SRY, codifica tetis determining factor) la nivelul gonadei indiferente se produc urmatoarele transformari in saptamanile 5-7: se delimiteaza medulara (din cordoanele sexuale medulare primitive care disociaza) si corticala ovariana (din cordoanele corticale) la nivelul careia se pozitioneaza celulele germinale. Diferentierea celulelor germinale primordiale in ovogonii (46 cromozomi, 23 perechi, 2NADN) se produce in momentul in care primele ajung la nivelul crestelor genitale si incep replicarea mitotica pentru multiplicare; astfel dintr-o singura celula germinala primordiala vor rezulta multiple ovogonii. Ovogoniile urmeaza 3 cai, in principal de diferentiere in ovocite primare incepand cu saptamana 11-12 (46 cromozomi cu cate 1 cromatida, 23 perechi, 2NADN), de multiplare mitotica (predominanta initial, finalizata in luna a VIIa) si de atrezie prin apoptoza (incepand din luna IV/Va si finalizat la nastere cand nu mai sunt existente ovogonii la nivel ovarian).

Ovocitele primare o data diferentiate isi replica ADN-ul (interfazaI - 46 cromozomi cu cate 2 cromatide, 23 perechi, 4NADN) si intra in profaza primei divizuni meiotice; la acest nivel are loc o stagnare, acestea trecand in subfaza intermediara de latenta numita diplotene pana la debutul pubertatii (dupa pubertate, la fiecare ciclu o cohorta foliculara este selectionata si creste cu finalizarea primei diviuni meiotice pentru ovocitul primar al foliculului dominant). Ovocitele primare aflate in acest stadiu se inconjoara de celule foliculare (celule plate originare din epiteliul de suprafata) formand astfel un folicul primordial (din luna IVa). La sfarsitul lunii a Va numarul total al foliculilor primordiali atinge un maxim de 7 milioane, urmand apoi sub influenta apoptozei celulare (atrezie) numarul sa se reduca dramatic. B.Etapa extrauterina La nastere, ca urmare a apoptozei celulare, din cele 7 milioane de celule germinale mai raman doar 2 milioane, atrezia foliculara (apopotza) continuand si dupa aceasta etapa (rimt de 1000 foliculi/luna). La debutul pubertatii numarul de foliculi primordiali ajunge la aproximativ 400,000 dintre care doar 400 ajung la ovulatie.

Foliculogeneza - Din masa foliculara, la fiecare ciclu menstrual este selectionata o cohorta (numar variabil dependent de rezerva foliculara restanta, aproximativ 1000 la fiecare ciclu) de foliculi primordiali care incep sa se dezvolte si sa creasca (rol reglator initial in etapa timpurie
5

preantrala paracrin prin secretiile ovocitelor si a celulelor din granuloasa foliculara, ulterior controlat gonadotropinic in etapa tardiva antrala); pe masura dezvoltarii foliculare sub stimul hormonal FSH-estrogeni este selectionat foliculul dominant care isi va definitiva maturarea si va ajunge sa ovuleze. Durata aproximativa este de 85 de zile. Foliculogeneza este clasificata in 2 perioade mari in functie de caracteristicile anatomice foliculare si de tipul de stimuli implicati: 1. timpurie perantrala- initiala si majoritar independenta de gonadotropina; in care folicululii primordiali recurtati se transforma in foliculi primarisecundaritertiari timpurii si care se finalizeza o data cu formarea antrului follicular (foliculi de Graaf) 2. tarzie antrala- dependenta de stimularea FSH; in care foliculii de Graaf cresc si se matureaza, se selectioneaza foliculul dominant care va ajunge in etapa preovulatorie, iar restul de foliculi selectionati involueaza devenind atretici. Modificari anatomice : 1.etapa preantrala: a.Transformarea in folicul primar: Celulele foliculare (plate) se transforma in celule granuloase (cuboidale) si prolifereaza pentru a produce un epiteliu pluristratificat aflat pe o membrana bazala ce il separa de ovocit; ovocitul primar in etapa de diplotene incepe sa creasca; apare zona pellucida, un strat de glicoproteine inconjuratoare (secretat de celulele granulaose si ovocit) care separa ovocitul de celulele granuloase. b.Transformare in folicul secundar: Ovocitul continua sa creasca; celulele granuloasei se pluristratifica in continuare; celulele tecii foliculare se organizeaza intr-un strat intern de celule secretoare steroidiene - teaca interna si un strat extern de tesut conjunctiv ce contine celule asemanatoare fibroblastelor- teaca externa c.Transformare in folicul tertiar: Teaca se dezvolta in continuare; incepe sa apara un spatiu plin cu lichid (loc de depozit al transudatului si secretiilor hormonale celulare produse de celulele granuloase de tip estrogeni, androgeni, progesteron) intre celulele granuloasei numit antru follicular. 2. etapa antrala:
6

Celulele tecale se diferentiaza si cresc; celulele granuloase secreta estrogeni (teoria celor 2 celule, 2 sisteme gonadotropinice receptori de LH se gasesc doar in celulele tecale care sub stimulare produc androgeni, receptori de FSH se gasesc doar in celulele granuloase si care sub stimulare aromatizeaza androgenii preluati de la celulele tecale in estrogeni-estradiol); sub aceasta influenta gonadotropinica lichidul se mareste impingand ovocitul si celulele granuloasei inconjuratoare periferic; celulele granuloase care raman intacte si inconjoara ovocitul formeaza cumulusul oofor; sub influente hormonale (FSH) se prodce selectarea

folicul primordial ovocit primar celule tecale corpus albicans corp galben

folicul primar zona folicul secundar pellucida

folicul tertiar

celule granuloase

teaca interna teaca externa cumulus oofor

celule tecale

antru

folicul de Graaf ovocit secundar

foliculului dominant. Ovulatia Definitie - Ovulatia consta in expulzia ovocitului (impreuna cu cumulusul oofor) prin bresa formata la nivelul peretelui folicular. Din punct de vedere temporal acest fenomen are loc la 10-12 ore dupa varful de LH, in ziua 14/15 a ciclului menstrual cu aproximatie. Preovulator- Preovulator varful de LH pe langa altele determina: a.finalizarea primei diviziuni meiotice a ovocitului primar (maturation promoting factor) cu formarea a 2 celule fiice de dimensiuni inegale fiecare cu cate 23 de cromozomi si 2NADN, o celulala fiica - ovocitul secundar ce primeste majoritatea citoplasmei, cealalta primul globul polar ce nu primeste deloc; b.intrarea ovocitului secundar in metafaza celei de-a doua diviziuni meiotice unde va stagna pana la fecundatie;
7

c.aparitia receptorilor si stimularea producerii de progesteron de catre celulele granuloase ale folicululi dominant = luteinizare, progesteron care va creste activitatea enzimelor proteolitice (determinarea rupturii foliculare); d.sinteza de prostaglandine esentiale rupturii foliculare Mecanisme - Mecanismele care determina expulzia ovocitara sunt urmatoarele: a.cresterea volumului folicular - Acest lucru este realizat prin: cresterea de volumului si scaderea vascozitatii licidului folicular; dispersia celulara prin matricea de acid hialuronic secretata de celulele granuloase care intercaleaza si disperseaza celulele (sub influenta LH, progsteron si prostaglandine secretate de granulocite si stimul ovocitar); b.contractiile fibrelor musculare ovariene sub actiunea prostaglandinelor PgE2; c.ruptura peretelui foliclar realizat de substante proteolitice si fibrinolitice din lichidul folicular (eliminate din lizozomii celulelor granuloase sub infleunta prostaglandinelor PgE2 si stimulate de progesteron, FSH, LH) ; d.eliberarea ovociuluit din matricea sa - remodelarea matricei (sub actiunea LH si FSH) pentru a permite eliberarea complexului cumulus-ovocit si actiuea enzimelor proteolitice si a prostaglandinelor. Modificari anatomice - Suparafata ovarului se umfla local cu aparitia unei zone avasculare la varf numita stigma. La acest nivel se produce eliminarea ovocitului cu zona pellucida si cu celulele granuloase inconjuratoare din regiunea cumulusului oofor. Unele din celulele cumulusului se rearanjeaza in jurul zonei pellucida pentru a forma corona radiata. Durata de timp necesara captarii ovocitului de catre fibrii este aproximativ 2-3 minute mecanism facilitat de miscarile musculaturii fibriilor tubare, si de interactiunile receptor mediate intre mucoasa ciliara tubara- celule cumulus. In momentul ovulatiei, la nivel ovocitar, prima diviziune meiotica este finalizata si se incepe a doua diviziune meiotica (stagnare in metafazaII). A doua divizune meiotica este finalizata doar daca ovocitul este fecundat, altfel celula degenereaza in aproximativ 24 de ore dupa ovulatie. Faza luteala, corp galben, corp albicans, corp galben de sarcina- Celulele granuloasei care raman in peretele foliculului rupt impreuna cu celulele tecii interne sub influenta LH se transforma in celule luteale (cresc devenind poliedrice; dezvolta un pigment galben-luteina) si devin intens vascularizate formand astfel corpul galben/luteum. La acest nivel se secreta
8

progesteron in cantitati crescute (acces vascular la precursori progesteronici LDLcholesterol) dar si estrogeni si alte peptide. Progestreonul cu hormonii estrogeni determina mucoasa uterina sa intre in faza secretorie/progesationala pentru prepararea implantarii embrionare. Corpul luteal este considerat un organ endocrin tranzitor deorece in absenta sarcinii (secretie de hCG) regreseaza la 9-11 zile de la ovulatie datorita nivelelor scazade de LH circulant si a scaderii senzitivitatii a celulelor la LH. Acest fenomen se numeste luteolzia si conduce la transformarea corpului luteum prin degenerarea celulelor luteale si fibroza in corpus albicans. Daca ovocitul e fertilizat, degenerarea corpului luteal este impiedicata de catre hCG (secretie trofoblastica embrionara la 9-13 zile de la ovulatie, receptori comuni cu LH). Astfel este continuata steroidogeneza (pana la 8 saptamani secretia dominanta de progesteron este realizata de corpul galben; indepartarea corpului galben pana in luna IV de sarcina conduce la avort) si corpul luteal creste in continuare formand corpul luteal de sarcina. In saptamana 9-10 de sarcina locul de sinteza progesteronica dominant este preluat de sincitiotrofoblastul placentar si corpul galben regreseaza lent.

Spermatogeneza Definitie Consta in suma evenimentelor prin care spermatogonia se transforma in spermatozoid, fenomen ciclic debutat la pubertate, present pe tot parcursul vietii masculine si cu durata aproximativa de 72 de zile. A.Etapa embrio-fetala Sub influenta cromozomului Y (gena SRY, codifica testis-determining factor) se formeaza cordoanele medulare sau testiculare (diferentiere din cordoanele sexuale primitive care patrund in medulara) in interiorul carora se dispun celulele germinale primordiale migrate si care se inconjoara de celule sustentaculare/ale lui Sertoli (derivate din epiteliul de suprafata glandular). Pana la pubertate se mentine acelasi aspect, moment in care spermatogeneza incepe de fapt. B.Etapa extrauterina

La pubertate este initiata spermatogeneza cu urmatoarele etape: replicatia spermatogoniilor, meioza si difereintierea - spermiogeneza 1.Replicatia spermatogoniilor - Putin inainte de pubertate, cordoanele sexuale se canalizeaza si se transforma in tubuli seminiferi. In acelasi moment celulele germinale primordiale se replica mitotic si dau nastere spermatogoniilor care sunt de 3 tipuri, tip A (inchis si palid) sau tip B. Celulele de tip A se divid prin mitoza pentru a fi o sursa continua de celule stem. In progresia normala unele din spermatogoniile de tip A parasesc populatia celulelor stem si devin din ce in ce mai diferentiate (spermatogonii tip A inchispalidtip B) prin diviziuni succesive dand nastere in final spermatogoniilor de tip B care prin mitoza se transforma in spermatocite primare. 2.Meioza- Spermatocitele primare diploide initiaza meioza cu etapele succesive reductionala I si ecuationala II (cu 1 singura replicare a numarului de cromozomi in anafazaI; spermatocit primar 23X2 cromozomi 2N ADNX22 spermatocite secundare23X1 cromozomi 2NADN4 spermatide23X1 cromozomi,N ADN), dand astfel nastere spermatidelor haploide 3.Spermiogeneza/diferentierea - Seria de modificari care duc la transformarea spermatidelor in spermatozoizi se numeste spermiogeneza. Aceste modificari includ: a.formarea acrozomului (derivat din aparatul Golgi, care acopera jumatate din suprafata nucleului si contine enzime care ajuta la penetrarea oului si a straturilor sale inconjuratoare); b.condensarea cromatinei nucleului intr-o masa compacta; c.formarea gatului, a piesei de mijloc si a cozii; d.alungirea citoplasmei si inconjurarea flagelului; e.eliminarea majoritatii citoplasmei. La oameni, timpul necesar ca o spermatogonie sa se transofrme in spermatozoid este de aproximativ 72 zile; apoi apare o stagnare de inca 21 de zile in epididim pentru maturare (obtinerea motilitatii complete in epididim)

10

Diferente spermatogeneza-ovogeneza
spermatogeneza
spermatocit I

ovogeneza
ovocit I

Anafaza I
spermatocit II

Meioza I Meioza II

spermatide

ovocit II primul globul polar

ovul spermatozoizi al doilea globul polar

Diferentiere

Diferente Debut Durata Rezultat meiozaI Rezultat meiozaII capacitatea fecundanta

Spermatogeneza-spermatida pubertate 72 zile 2 spermatocite secundare 4 spermatide necesita diferentiere si

11

Ovogeneza-ovul viata intrauterina

Ovocit primar, I globul polar Ovul, II globul polar pregatit pentru fecundatie

capacitatie Continutul genetic 23 Cromozomi 22 autozomi si X sau Y Volum interval (mediu) de fertilizare 50 nanometri 48-72 23 cromozomi 22 autozomi si X 150 nanometri 12-24ore

Fecundatia

Fecundatia este procesul prin care gametii (feminin si masculin) fuzioneaza, in regiunea ampulara a trompei uterine (1/3 externa). Viata fertila a unui ovul pare a fi in medie 12-24 ore, iar a unui spermatozoid 48-72 ore; fecundatia este in general obtinuta daca a existat un contact sexual in intervalul ultimelor 3 zile inainte de ovulatie.

A.Faza prelimiara Aceasta consta in ascensiunea spermatozoizilor din vagin in ampula tubara si dobandirea puterii fecundante. 1. Ascensiunea spermatozoizilor in ampula tubara In urma ejaculatiei (200-300 milioane spermatozoizi) de la nivelul fundului de sac vaginal posterior, spermatozoizii(1%, cei mai mobili) ascensioneaza si strabat glera cervicala pentru a ajunge la nivel uterin, lichidul
12

seminal cu ph alcalin protejandu-i de ph-ul vaginal acid. Restul sunt distrusi de aciditatea vaginala. Glera cervicala - Pentru ca glera cervicala sa fie propice ascensionarii aceasta trebuie sa fie clara, abundenta, filanta, de ph alcalin, cu cristalizare in foaie de feriga si o retea glicoproteica canalicularatricot-like; aceste caracteristici sunt dobandite sub stimulul estrogenic si situeaza temporal optim faza preliminara cu 2-3 zile inainte de ovulatie. Rolul glerei cervicale consta astfel in: selectia gametilor, initierea capacitatiei (spermatozoizii in pasajul lor se elibereaza de plasma seminala si prostatica care contin factori de stabilizare ce inhiba capacitatia), filtru antibacterian, rezervor de spermatozoizi in glandele cervicale. Inaintarea spermatozoizilor de la nivel uterin la nivel ampular tubar este realizata prin contractiile uterine, tubare si actiunea flagelara. La trecerea prin fluidul uterin si tubar fenomenul de capacitatie este continuat. La nivel ampular ajung doar intre 300-500 de spermatozoizi, restul se pierd la pasajul prin glandele uterine, jonctiunea utero-tubara sau sunt fagocitati. 2.Dobandirea capacitatii fecundante - Spermatozoizii nu pot imediat ce au ajuns in tractul genital feminin sa fertilizeze ovocitul ci trebuie sa treaca prin 2 fenomene: de capacitatie si reactia acrozomala, fara de care fecundatia nu poate avea loc. a.Capacitatia - Aceasta este reprezentata de suma modificarilor structurale membranare prin care spermatozoizi trebuie sa treaca pentru a isi creste puterea fecundanta si a putea fertiliza. Aceast fenomen incepe la pasajul prin glera cervicala si este majoritar finalizat la trecerea prin secretiile uterine si tubare (interactiunea cu suprafata mucoasei tubare). Se produc astfel urmatoarele modificari: indepartarea glicoproteinelor protectoare si stabilizante din lichidul seminal care acopera initial spermatozoidul; scaderea stabilitatii membrane plasmatice si acrozomale externe. In urma capacitatiei spermatozoidul este capabil sa efectueze urmatoarele: reactia acrozomala, legare de zona pellucida si hipermobilitate. b.Reactia acrozomala Aceasta are loc dupa legarea de corona radiata fiind indusa de catre proteinele acesteia (sau lichidul folicular in vitro). Reactia acrozomala consta in urmatoarea serie de modificari: fuziunea membranei plasmatice spermatice cu membrana acrozomala externa si eliberarea de enzime acrozomale necesare penetrarii zonei pellucida (acrozina,
13

hialuronidaza etc); aparitia de modificari la nivelul membranei acrozomale interne care va fuziona cu membrana citoplasmatica ovocitara.

B.Fecundatia propriu-zisa Aceasta prezinta 4 etape/faze succesive: Faza1- penetrarea coronei radiata- In urma contactului dintre spermatozoizi si celulele din corona radiata incepe reactia acrozomala. Faza 2- penetrarea zonei pellucida- Zona pellucida este un invelis glicoproteic care inconjoara ovocitul si care prezinta urmatoarele functii importante: contine receptori spermatici specio-specifici care permit legarea spermatozoizilor; induce reactia acrozomala. In urma legarii de receptori se elibereaza enzimele acrozomale (acrozina), spermatozoidul penetreaza zona pellucida si intra in contact cu membrana plasmatica ovocitara. Faza 3- fuzionarea dintre ovocit si membrana celulara spermatica interna In urma adeziunii (integrine) membranele acrozomala interna spermatica si plasmatica ovocitara fuzioneaza cu patrunderea materialului genetic. In urma acestor evenimente, oul raspunde pe 3 cai: a. Reactie corticala si zonala- Reactia corticala consta in eliberarea de enzime lizozomale din granulele corticale ale citoplasmei ovocitare cu actiune asupra zonei pellucida la nivelul careia declanseaza reactia zonala. Reactia zonala consta in alterarea permeabilitatii (impermeabila) prin crosslinkari proteice si inactivarea receptorilor spermatici de la nivelul zonei pellucida, elemente care previn polispermia b. Rezolutia meiozei II ecuationala (metafazaII)- Ovocitul isi finalizeaza a doua diviziune meiotica cu formarea a 2 celule fiice al doilea globul polar (ADN fara citpolasama) si ovocitul definitive=ovul (cromozomii 22X, N ADN aranjati in pronucelul feminin). c. Activarea metabolica a oului- Factorul de activare este transportat de catre spermatozoid, si are influenta asupra embriogenenzei timpurii. Faza 4- Segmentatia - Speramtozoidul se apropie de pronucleul feminin si isi formeaza pronulceul masculin; cei 2 nuceli intra in contact si isi pierd invelisurile nucleare; fiecare

14

pronucleu isi replica ADNul si se organizeaza pe fusul de divizune realizand o diziune mitotica normala din care rezulta 2 celule fiice identice.
formare pronucleu masculin si feminin penetrare corona radiata

reactie corticala

reactie zonala

patrungere material genetic masculin intraovocitar

penetrare zona pellucida

Migratia

Migratia consta in transportul oului prin trompa pana la nivel uterin unde se va produce nidatia. Acest fenomen prezinta o durata aproximativ de 3 zile (80 ore) fiind divizata intr-o etapa de stagnare initiala la nivel ampular (90%, spasm musculatura ampulo-stmica) si o etapa de pasaj a zonei istmice. Miscarea ovocitului fecundat are loc prin fenomene de contractie ale musculaturii netede tubare si prin fluxul lichidului tubar mediat de miscarile ciliare inspre uter (proteine receptor de la nivelul corona radiata-proteine receptor de pe mucoasa tubara). Aceasta etapa este importanta prin faptul ca pe parcursul duratei sale se produc modificari cruciale pentru succesul nidatiei: a. la nivel uterin (endometru receptiv zi20-24, sub stimul progesteronic) b. la nivelul zigotului (diviziuni mitotice seriate ale celulelor sale=blastomere, in ziua a 3-a intra in faza de 16 celule=morula moment de patrundere in cavitatea uterina) controlate hormonal;
15

Astfel putem concluziona ca trompa are un rol de mentinere al zigotului pentru finalizarea pregatirilor preimplantationale
etapa de 8 celule patrundere in cavitate etapa de 16 celule-morula la 3 zile de la ovulatie, zi17-18 etapa de 4 celule etapa de 2 celule fecundatie zi 16-17 Strabatere trompa durata 3 zile etape stagnare+pasaj istm captare 2-3 minute post ovulatie ovulatie zi 14/15

stationare 2-3 zile zi 18-20

Impantatie zi 21-22, ziua 6 de la ovulatie

Nidatia/ovoimplantatia

Nidatia este procesul prin care oul se implanteaza la nivelul cavitatii uterine; aceasta are loc in ziua a 6-7a cu final in ziua 9-12a si la 2-3 zile de la patrunderea zigotului in cavitatea uterina (zi 3). Prin nidatie se realizeza trecerea de la perioada de progestatie - viata libera a oului in caile genitale la perioada de gestatie a graviditatii - ou implantat in cavitatea uterine. Aspecete prenidationale legate de zigot - In ziua a 3 a de la fertilizare zigotul aflat in faza de morula (etapa de 16 celule) patrunde in cavitatea uterina, unde va stationa inca 2-3 zile pana la efectuarea nidatiei timp in care apar urmatoarele modificari: divizunea continua; lichid incepe sa patrunda prin zona pellucida delimitand o cavitate numita blastocel, iar masa celulara embrionica- blastocist; la nivelul blastocistului se delimiteaza 2 mase celulare, o masa interna si externa; masa interna denumita embriobalst este grupata la un pol si va da nastere embrionului; masa externa denumita trofoblast este grupata la polul opus, formand
16

peretele blastocistului si va contribui la formarea placentara. Astfel se delimiteaza faza de blastocist a zigotului (zilele 4-6). Pentru ca implantarea sa poata avea loc, endometrul si blastocistul trebuie sa fie corespunzator pregatiti. Endometrul sub stimul in special progesteronic (si estrogeni, secretati de catre corpul galben) intra in faza secretorie corepsunzatoare zilelor 20-24 ale ciclului. De asemenea, la nivelul blastocistului, zona pellucida care initial a jucat rolul de a impiedica implantarea la nivelul trompei dispare si acesta se diferentiaza. Situsul de implantare este considerat a fi in regiunea superioara a peretelui posterior in plan mediosagital, desi exista variatie. Implantarea este divizata in 3 etape: apozitie (legarea initiala laxa a blastocistului orientat cu polul embrionar si peretele uterin); adeziune (legarea stransa, mediata prin intermediul integrinelor); invazie (patrunderea trofoblastului la nivelul peretelui uterin endometru, 1/3 interna miometru si vascularizatie uterina prin enzime proteolitice sintetizate de sincitiotrofoblast).

17

sinusoide materne cavitate corionica

lacune

cavitate corionica

cavitate exocelomica membrana lui Heuser/exocelomica

Mesoderm extraembrionar

pedicul de fixatieprimordiu cordon ombilical

epiblast hipoblast blastocel cavitate amniotica cheag de fibrina trofoblast masa interna embrionara

sincitiotrofoblast citotrofoblast

Placenta Placentatia Placentatia este fenomenul de formare a placentei cu punct de plecare din trofoblast, pe masura dezvoltarii sale, incepand cu zilele 7-8 de la fertilizare. Aceasta este divizata in mai multe perioade: Perioada previloasa Perioada viloasa Etapa prelacunara Etapa lacunara Etapa de elaborare Perioada de stare zi 7-8 zi9-12 zi13-sfarsitull lunii a IVa sfarsitul lunii a IVatermen formare cito+sincitiotrofoblast formare lacune trofoblastice

a. Etapa prelacunara/diferentierea trofoblastului, zi 7-8

18

Modificarile schitei placentare - trofoblastul se diferentiaza in 2 straturi: ciotrofoblast- 1 strat intern de celule mononucleare si sinctiotrofobast- zona externa multinuleara fara margini celulere distincte (celulele care se divid in citotrofoblast migreaza in sincitiotrofoblast unde fuzioneaza si isi pierd membranele celulare individuale). Elemente asociate de dezvoltare - Celulele masei interne embrionare se diferentiaza in 2 straturi: hipoblast (1 strat de celule ce margineste cavitatea blastocistului) si epiblast (1 strat adiacent cavitatii amniotice). Cele 2 straturi impreuna formeaza placa bazala bilaminara. In epiblast apare o cavitate mica, care prin largire va da nastere cavitatii amniotice. b. Etapa lacunara, zi 9-12 Modificarile schitei placentare - La nivelul sincitiotrofoblastului apar vacuole care fuzioneaza si formeaza lacune mari (zi9). Lacunele din sincitiu formeaza o retea intercomunicanta. Celulele sincitiotrofoblastului penetreaza din ce in ce mai profund in stroma (inaintare prin miscari ameboide) si erodeaza endoteliul (secreta enzime proteolitice ce produc liza celulelor deciduale si endoteliale) arterelor spirale materne. Se produce astfel fuziunea dintre sinusoide si lacune, sangele matern intrand in sistemul lacunar si formand circulatia uteroplacentara. Uneori, in aceasta etapa, poate aparea o sangerare la locul de implantare (fluxul crescut in spatiile lacunare), suprapusa zilei 28 de ciclu menstrual care poate fi confundata cu menstra (semn Hartmann) si poate conduce la erori de datare. Pe parcursul acestei etape blastocistul se invagineaza din ce in ce mai profund in stroma endometriala, defectul de penetrare de la suprafata fiind treptat acoperit initial de un cheag de fibrina care ulterior e inlocuit de epiteliul inconjurator (pana in zi10). Elemente asociate de dezvoltare - Din hipoblast se diferentiaza o membrana subtire, ce tapeteaza suprafata interna a citotrofoblastului (membrana exocelomica a lui Heuser). Membrana lui Heuser impreuna cu hipoblastul vor inconjura cavitatea blastocistuluicavitate exocelomica/sac vitelin primar. Intre cavitatea exocelomica cu membrana lui Heuser si fata interna a citotrofoblastului apare o populatie noua de celule mezenchimale care formeaza mezodermul extraembrionar (umple spatiul dintre trofoblast la exterior si amnion cu membrana exocelomica la interior). In acesta se formeaza cavitati care prin fuziune dau nastere unui spatiun-celom extraembrionar/cavitate corionica. Acest spatiu inconjoara canalul vitelin (din primar se transforma in secundar si chiste exocelomice) si cavitatea amniotica mai putin in locul in care mezodermul extraembrionar formeaza o punte

19

intre embrion si citotrofoblast= pediculul de fixatie, primoridul cordonului ombilical. Mezodermul extrambrionar cu cito si sincitiotrofoblastul formeaza corionul c. Etapa de elaborare, zi13-sfarsit luna a IVa Modificarile schitei placentare 1.stadiu trabecular. Sincitiotrofoblastul inainteaza in decidua bazala si prin separarea lacunelor vasculare formeaza trabecule. 2.vilozitati primare. Celulele citotrofoblastului prolifereaza local si penetreaza in sinciotrofoblastul trabecular formand coloane celulare care apar pe toata circumferinta corionului. Coloanele celulare citotrofoblastice invelite in sincitiotrofoblast se numesc vilozitati primare (debutul saptamanii a IIIa). 3.vilozitati secundare. Celulele mezodermului extraembrionar se dezvolta si patrund in centrul vilozitatilor primare spre decidua. Coloanele formate de la interior spre exterior pe 3 invelisuri mezoderm-cito-sincitiotrofoblast se numesc vilozitati secundare. 4.vilozitati tertiare/placentare definitive. Vilozitatile cresc si se ramifica, iar lacunele sangvine se transforma in spatii interviloase. Celulele mezodermului intravilozitar formeaza sistemul capilar vilos prin diferentiere in celule sangvine si vase mici de sange. Astfel se creeaza vilozitatea tertiara.

mesoderm extraembrionar citotrofoblast sincitiotrofoblast

ax vascular

stadiu trabecular vilozitate primara vilozitate secundara vilozitate tertiara

Celulele citrotofoblastice intravilozitare penetreaza sincitiul subiacent pana cand ajung la nivelul endometrului matern; la acest nivel realizeaza conexiuni cu extensii similare din trunchiurile viloase invecinate creind un invelis citotrofoblastic extern care fixeaza sacul corionic de tesutul endometrial matern. Pe parcursul evolutiei vilozitatile cresc si se ramifica radiar astfel ca dintr-o vilozitate stem/principala (conexiune directa cu placa coriala) se dezvolta un intreg arbore vilozitar numit cotiledon care contine un trunchi atasat bazal la
20

placa coriala din care se ramifica dichotomic (prin inmugurire si formare de vilozitati structurale primaresecundaretertiare) vilozitati fiice intermediare (de ordinul doi, trei etc pana la 20) si ultima diviziune - terminale/libere. La nivelul vilozitatilor terminale (ultimile ramuri) se realizeaza schimbul de gaze, acestea avand suprafata cea mai mare adunata. Exista si vilozitati crampon/de ancorare care se extind de la nivelul placii coriale la deciduas coriala (printr-o coloana citotrofoblastica invelita in sincitiu) cu rol de sustinere.

vilozitate crampon vilozitati terminale

sept vilozitar

cotiledon placentar vilozitati fiice intermediare trunchi vilozitar vilozitate stem/principala spatiu intervilozitar

Conexiunea dintre placenta si embrion este realizata prin fuziunea capilarelor din vilozitati cu cele de la nivelul mezodermului placii corionice si a pediculului de fixatie care la randul lor intra in contact cu sistemul circulator intraembrionar; astfel o data debutul activitatii cardiace circulatia utero-placentara este definitivata si pregatita de functionare (saptamana IV). Corion - La sfarsitul lunii a doua corionul prezinta pe toata circumferinta vilozitati fiind inconjurat de catre decidua bazala (polul embrionar) si decidua capsulara (pol abembrionar); la nivelul deciduei bazale vilozitatile sunt mai bine dezvoltate (mai profunde si arborizate) spre deosebire de omoloagele lor de la nivelul deciduei capsulare. Cavitatea corionica si produsul de conceptie se maresc conducand la comprimarea si subtierea deciduei capsulare (ocluzii vasculare) in urma careia si vilozitatile omoloage se atrofiaza; astfel la sfarsitul lunii a IIIa corionul de nivelul deciduei capsulare devine neted- corion leave. Cresterea progresiva
21

conduce la degenerarea deciduei capsulare, la fuziunea dintre corion leave si decidua parietala (de pe partea opusa uterine) cu obliterarea lumenului cavitatii uterine. Corionul si vilozitatile coriale de la nivelul deciduei bazale prolifereaza si se ramifica in continuare capatand denumirea de corion frondosum. Corion frondosum (partea fetala, marginita de placa deciduala) impreuna cu decidua bazala (partea materna, marginita de placa bazala) formeaza placenta (luna IVa).
Straturi fuzionate: decidua bazala+amnion+corion laeve placenta

decidua bazala /interuteroplacentara cavitate corionica corion laeve cavitate uterina cavitate amniotica corion frondosum

cavitate amniotica

decidua bazala /interuteroplacentara

decidua parietala

decidua capsulara/ovulara/reflectata

In lunile IV-V decidua formeaza multiple septuri deciduale, care se proiecteaza in spatiile interviloase dar care nu ajung pana la placa coriala si care pe fata materna delimiteaza lobi placentari si la interior 1/mai multe cotiledoane. Elemente asociate - Cavitatea corionica se largeste; la sfarsituul saptamanii 19-20 embrionul este atasat de invelisul trofoblastic doar prin pediculul ingust de fixatie, primordiul cordonului ombilical. Amnionul prin largirea cavitatii amniotice fuzioneaza cu chorion leave si formeaza membranele amniotice. d. Perioada de stare, sfarsitul lunii a IVatermen Placenta se mareste prin ramficatiile progresive vilozitare, in mare parte paralel cu cresterea uterina ajungand sa acopere aproximativ 15-30% din fata interna uterina la termen.
22

Apar depozitele de fibrinoid (create prin activarea factorilor de coagulare in urma patrunderii de mezenchim prin microfisuri in sincitiu) care pot obstrua vasele vilozitare dar care au si roluri importante: de bariera imunologica si de crestere a rezistentei placentare. Sunt 3 astfel de straturi: fibrinoidul lui Langhans- subcorial, stratul lui Rohr- sub vilozitatile coriale si citotrofoblast, stratul lui Nitabuch-la nivelul decidua bazala- loc de detasare placentara. Placenta in forma finala este divizata in placa bazala si placa coriala intre care se afla spatiul intervilos care contine cotiledoanele placentare (iradieri vilozitare dinspre placa coriala) si speturile placentare (iradieri ale placii bazale) care delimiteaza incomplet spatiul intervilos. 1.placa coriala- straturi: amnion, tesut conjunctiv in care se afla vasele placentare, strat citrotrofoblast redus, sincitiu; 2.placa bazala- straturi: perete extern spatiu intervilos (sincitiu, citrotofoblast), fibrinoidul Rohr, invelis restant citotrofoblast, strat Nitabuch, decidua materna

Functiile placentare Placenta indeplineste multiple functii vitale: respiratie, digestie, excretie, endocrina, aparare toate necesare cresterii si dezvoltarii fetale.

A.Transport de substante Circulatia sangvina utero-placentara La nivel placentar exista 2 sisteme circulatorii unite printr-o unitate morfofounctionala comuna - spatiul intervilos. La nivelul acesteia este realizat un schimb bidirectional si anume: sangele matern asigura fatului oxigen si substante nutritive; sangele fetal preda circlatiei materne dioxidul de carbon si catabolitii fetali. 1.Sistemul circulator fetal inschis - corioembrionar/intravilozitar 2.Sistemul circulator matern deschis - uteroplacentar/intervilozitar 3.Spatiul intervilos
23

1.Sistemul circulator fetal: Prezinta o componenta arterial si una venoasa si un flux sanginv fetal 60-200ml/min, Componenta arteriala - Aceasta este asigurata de 2 artere ombilicale care colecteaza sangele venos, bogat in CO2 si cataboliti fetali, din iliacele interne fetale. Pana a ajunge la nivelul placii coriale cele 2 artere se anastomozeza intre ele (anastomoze Hyrtl pentru egalizarea presiunii intre cele 2 artere) si se ramifica asemanator pentru a distribui sangele in cele 2 jumatati ale teritoriului placentar. La nivelul placii coriale se desprind ramuri perpendiculare/perforante din care iau progresiv nastere vase sincrone diviziunilor vilozitare (artere cotiledonareartere vilozitare intermediare primare, secundare, etc artere vilozitare terminaleretea capilara sinusoida); aceasta ramificare se produce pana la nivelul vilozitatilor libere terminale- loc de realizare al schimbului gazos- unde arteriolele divid intr-o retea capilara sinusoida anastomozata cu reteaua vasculara venoasa (formand astfel sistemul vascular tambur, retea de plexuri capilare sinusoide care formeaza o retea centrala capilare sinusoide si o retea superificiala- retea in voaleta/plex paravascular anastomozata cu reteaua vasculara venoasa si care faciliteaza prin dispersia in retea schimbul intre circulatia materna intervilozitara si fetala). Retelele capilare (lungime totala la termen 50 km) realizeaza astfel cresterea ariei de schimb vasculare. Dupa nastere arterele ombilicale se oblitereaza formand ligamentele ombilicale mediale, iar partea lor proximala care ramane permeabila da nastere arterelor vezicale superioare. Componenta venoasa Aceasta este reprezentata de 1 vena ombilicala cu rol de a asigura O2 si substante nutritive preluate din circulatia materna. Reteaua capilara arteriala dreneaza in venule si vene omoloage retelei arteriale si care in final se varsa in vena ombilicala(vena ombilicala stanga initiala) care se deschide in sinusul cardiac. Dupa nastere vena ombilicala stanga se oblitereaza si formeaza ligamentul rotund al ficatului. 2.Sistemul circulator matern Acesta prezinta un fluxul sangvin placentar la termen de 400-500ml/minut fiind de asemenea alcatuit dintr-o componenta arteriala si venoasa. Componenta arteriala - Circulatia sangelui matern in spatiile interviloase este asigurata de arterele uterine spiralate (in sarcina se denumesc utero-placentare, ramuri din arterele arcuate
24

miometriale) care aduc sange bogat in O2 si nutrienti in spatiul intervilos. Pe masura strabaterii placii bazale spre spatiul intervilos la nivelul peretelui arterelor spiralate apar urmatoarele modificari prin invazia celulelor trofoblastice: isi modifica structura si se subtiaza (tunica musculara dispare si endoteliul degenereaza, peretele fiind astfel format dintr-un strat de material fibrinoid), iar traiectul final este invadat de celule trofoblastice. La acest nivel se formeaza astfel un dispozitiv de reglare al fluxului sangvin con arterial de proiectie - aceste vase de rezistenta mica putand acomoda debitul crescut vascular al sarcinii. Componenta venoasa Venele materne colecteaza sangele bogat in CO2 si cataboliti de la nivelul spatiului intervilos confluand in venele endometriale si ulterior in vena uterina. Acestea se deschid la nivelul speturilor intercotiledonare, sunt largi, turtite, de forma conica si calibru mare cu un traiect paralel cu peretele uterin (arterele prezinta un traiect perpendicular); astfel in timpul contractiei uterine venele spre deosebire de artere sunt obstruate cu impiedicarea refluxului sangvin si golirea spatiilor interviloase; influxul arterial nu este complet impiedicat astfel in timpul contractiei mai mult sange este valabil pentru schimburi desi rata de schimb este scazuta. 3. Spatiul intervilozitar Camera interviloasa alcatuieste un spatiu continuu fiind incomplete separate doar la nivelul septurilor intercotiledonare. Acesta are la origine lacunele din sincitiotrofoblast care sau marit si au fuzionat; pe masura evolutiei sarcinii peretii acestuia sunt acoperiti de un strat de fibrinoid (Langhans la nivelul placii coriale si Rohr la nivelul placii bazale). Este marginit de placa coriala, sistem vilozitar si placa bazala la nivelul sau deschizandu-se vasele materne. Pe masura inaintarii in sarcina, spatial intervilos isi mareste volumul prin indepartarea treptata a placii coriale de placa bazala, de la un debit pe minut de 50 ml in saptamana a 10a la 600 ml la termen. Membrana vilozitara Contactul propriu-zis intre cele 2 circulatii este realizat prin membrana vilozitara (clasic si impropriu denumita bariera placentara). Conform
25
tesut sincitiu conjunctiv endoteliu vas fetal sectiune vilozitara debut sarcina Membrane vilozitara sinctiu citotrofoblast sectiune vilozitara termen

dezvoltarii vilozitare initial aceasta este alcatuita din 4 straturi: 1.endoteliul vascular fetal (celule endoteliale si membrana/lamina bazala periendoteliala), 2.tesutul conjunctiv al axului vilozitar-mezoderm, 3.citrotrofoblast ( celule cu membrana/lamina bazala ce separa trofoblastul de tesutul conjunctiv) si 4.sincitiotrofoblast. Incepand cu luna a I Va , pentru a facilita schimbul de substante membrana vilozitara se subtiaza prin disparitia citotrofoblastului (se transforma treptat in sincitiotrofoblast care se alungeste si subtiaza) fiind alcatuita din: 1.endoteliu fetal (celule endoteliale pe membrana bazala), 2.tesut conjunctiv si 3.sincitiu (sincitiotrofoblast pe membrana bazala); in anumite cazuri tesutul conjunctiv se subtiaza si peretele capilar intra in contact direct cu sincitiul, cele 2 membrane fuzionand intruna singura si crescand astfel rata de schimb gazos. Astfel de la o grosime a membranei de schimb la inceputul sarcinii de 0,025mm se ajunge la termen la 0,002 mm cu o suprafata functionala placentara apropiata de cea a intestinului subtire la adult adica 14m. In mare se poate rezuma ca membrane vilozitara este alcatuita din epiteliul vilozitar, stroma vilozitara si endoteliul capilarelor vilozitare. Prin aceasta este realizat un schimb bidirectional si anume: sangele matern asigura fatului oxigen si substante nutritive; sangele fetal preda circlatiei materne dioxidul de carbon si catabolitii fetali.

Mecanism circulatie sangvina Conul arterial de proiectie se deschide la nivelul placii bazale in spatiul intervilos (intre cotiledoane, intr-o zona fara vilozitati) dirijand sangele matern de presiune ridicata (70-80 mmHg) sub forma de jet in rotocoale de fum de tigara inspre placa coriala (spatiu intervilos cu presiunea inferioara 10 mmHG in repaus, 30-60 mmHg in timpul contractiei uterine). De la nivelul placii coriale, jetul disperseaza lateral si se reintoarce in mare parte inspre venele placii bazale, pe la radacina septurilor interviloase. Pe parcursul acestui traiect sangele ia
vena materna contact cu sistemul vilozitar si scalda sistemul capilar realizand schimburile prin membrana de proiectie placa bazala con arterial

interhemala vilozitara. Astfel circulatia fetala preia O2 si nutrienti de la sangele matern cedand spre aceasta CO2 si cataboliti. Din punct de vedere hemodinamic, circulatia in spatiul intervilos este rezultatul scaderii progresive a gradientului de presiune
jet in rotocoala 26 de fum de tigara placa coriala cotiledon

spatiu intervilos

Forte care influenteaza schimbul materno-fetal Factori fetali - placentari Cord fetalpulsatii cordon ombilical + pulsatii vilozitare vasele vilozitare se dilate sau contracta in functie de sistola sau diastola fetala; tahicardia generata de miscarile fetale creste aria vilozitara Musculatura neteda a vilozitati primare Modificarea difuziunii prin membrana vilozitara scaderea numarului de straturi Maturitate placentara curba evolutiva in raport cu varsta sarcinii in perioada de tinerete si maturitate apare cresterea suprafetei vilozitare si subtierea membranei vilozitare pe masura dezvoltarii placentare; in perioada de senescenta apare scaderea numarlui arterelor utero-placentare prin tromboza Factori materni Volemie materna, presiune arteriala materna, presiune sangvina artera utero-placentara efortul fizic initial creste volemia; prin hipotensiune arteria scade presiunea in vasele uterine Modificari tonus uterin, contractii uterine - contractii Braxton Hicks umplere placentara prin obstructie vene si pastrare permeabilitate artere; contractii uterine ritmicespatiul intervilos desi are un flux incetinit se umple mai mult compensator prin arterele neobstruate, in puseu fluxul se poate opri pe durata de pana la 1 minut cu reluare in afara contractiei; tetanieoprire completa fluxhipoxie fetala Modificari posturale - presiune spatiu intervilozitar - in decubit = 10mmHg, in ortostatism>30mmHg; in decubit dorsal poate aparea sindromul de cava cu scaderea fluxului sangvin in vasele uterine Factori exogeni

27

Medicatie exogena (inervatie vilozitara) betamimetice conduc la relaxare, ocitocice la vascosonstrictia arteriolelor uterine

Schimbul de gaze Schimbul de O2 si CO2 la nivelul spatiului intervilos este realizat prin difuziune simpla (legea lui Fick) pe baza gradientului de presiune (in scadere progresiva) la nivelul membranei vilozitare a vilozitatilor libere/terminale intre circulatia materno-fetala. 1.O2 - Oxigenul traverseaza membrana vilozitara pe baza gradientului de presiune, de la presiunea ridicata materna la cea scazuta fetala. Desi gradientul de presiune partiala al O2 si presiunea intravasculara a O2 transportat catre fat sunt mici (vena ombilicala 30-40mmHg), exista o serie de mecanisme care faciliteaza absorbita O2 contrabalansand acest fenomen: Difuziune simpla PO2 spatiu intervilos PO2 venule 30-35 mmHg 30 mmHG Factori favorizanti absorbtiei O2 Hemoblogina fetala Curba de discoiere este deplasata la stanga fata de cea a Hb materne la presiunea joasa Hb fetala transporta cu pana la 50% mai mult O2 decat Hb materna Poliglobulie fetala, concentratie Hb Dublu 28atern Bohr (ionii de H scad afinitatea Hb pt O2) CO2 din sangele fetal difuzeaza catre sangele matern sange fetal mai alcalin(CO2concentratie ioni H), sange matern mai acid(CO2concentratie ioni H)de partea fetala se deplaseaza curba de disociere a Hb la stga=creste afinitatea Hb pentru O2=capteaza O2 mai usor; de partea materna se deplaseaza curba de disociere a Hb la dreapta= scade afinitatea HB pt O2=cedeaza O2 mai usor 2.CO2 Acesta difuzeza din sangele fetal spre cel uterin pe baza diferentei de gradient; desi diferenta este foarte mica CO2 este rapid eliminate datorita solubilitatii sale mari (20X mai mare decat a O2)si a afinitatii Hb fetale mai scazute (pentru CO2). Concetratie cu 50% mai mare a Hb fetale decat cea materna

28

Difuziune simpla PCO2 spatiul intervilos PO2 artere ombilicale 45mmHg 50mmHg Factori favorizanti Dublu efect Haldane (scadere O2 creste capacitatea de a capta CO2) la nivel matern- pe masura cedarii O2 catre fat creste capacitatea de legare a CO2 la nivel fetal - pe masura captarii O2 mai mult CO2 este disociat

Molecule si mecanismele de schimb de la nivel placentar: Difuziune simpla - in functie gradient presiune (legea lui Fick) Difuziune facilitata - prin molecula purtatoare , in favoarea gradient presiune O2, CO2, H20, majoritatea electrolitilor (Na, K, Cl), corpi cetonici, uree (excretie, fatmama), gaze anestezice Iod, fosfati, glucide (reprezinta principala sursa de energie si crestere fetala; initial glucidele materne sunt singura sursa, ulterior fatul participa activ prin sinteza glucidica dupa luna IVa; placenta detine si rol de rezervor energeticglicogenoogeneza), hormoni steroizi ambele sensuri Difuziune prin transport activimportiva gradient presiune, prin mecanism enzimatic Pinocitoza vezicule endocitate Ig, virusuri, LDL (sinteza progesteron pornind de la colesterol, aminoacizi esentiali, acizi grasi esentiali - acid linoleic si arahidonic)
29

Fe, Ca, Zn, Mg,Ph aminoacizi esentiali, vitamine hidrosolubile,

Pasaj direct - prin pori/solutii de continuitate ale membranei placentare Molecule ce nu traverseaza placenta

eritrocite fetale in circulatia maternal izoimunizare

Fosfolipide, colesterol, trigliceride (foarte lent/deloc - necesita glicozilare si transfer), hormoni polipeptidici (nu adrenalina), vitamine liposolubile (transfer dificil), IgA, IgM

B.Sinteza hormonala La nivel placentar sunt sintetizati numerosi hormoni, placenta putand astfel a fi considerata un organ endocrin temporar. Hormonii placentari sunt impartiti in 2 grupe mari: hormoni proteici sau peptidici si hormone steroizi. a.Hormoni proteici si peptidici 1.Hormonul gonadotrop corionic/ hCG Acesta este o glicoproteina cu actiune asemanatoare hormonului luteinizant, LH. Activitatea sa este mediata de catre receptorul membranar LH-hCG, receptor comun si pentru LH. Din punct de vedere structural este alcatuit din 2 subunitati: o subunitate alfa (identica si pentru LH, FSH si TSH motiv pentru care sunt si inrudite) si o subunitate beta (diferita pentru fiecare hormon in parte). Doar forma completa este activa biologic, putandu-se lega de receptor. Desi sinteza sa este majoritar realizata la nivel placentar, cantitati reduse mai sunt fiziologic produse si de catre: rinichiul fetal sau hipofiza anterioara la barbati si femeile negravide; de asemenea valori mari pot fi sintetizate de tumori maligne in special neoplasme trofoblastice. La nivel placentar hCG este sintetizat predominant de catre sincitiotrofoblast din prima saptamana a vietii intrauterine (zi7-8, debut nidatie). Secretia sa creste rapid cu dublare la fiecare 2 zile pana cand atinge un maxim in saptamanile 8-10 (100.000 mU.I/l sangvin) dupa care inregistreaza o scadere (in jurul a 10-12 saptamani ) cu ajungere la un platou (16 saptamani) mentinut pe tot parcursul sarcinii (10% din valoarea maxima, eliminare urinara 4000-10.000 U.I/l). Produsul final predominan de degradare al hCG este subunitatea beta, care se afla preponderant la nivel urinar si prezinta aceeasi curba de sinteza comparativ cu proteina completa sangvina. Testele serice si urinare de depistare a unei potentiale sarcini
30

prezinta anticorpi pentru subunitatea beta care se leaga si de subunitatea beta libera predominanta in urina dar si de hCG intact, preponderent in plasma. Astfel pe prezenta hcCG in organismul matern se bazeaza diagnosticul biologic si immunologic de sarcina. Valorile anormal crescte de hCG pot aparea in boala trofoblastica gestationala, sarcina gemelara, eritroblastoza fetala (anemia hemolitica fetala), feti cu anomaliicromozomiale - sindrom Down (maturitate placentara redusa) iar valori mai mici in sarcina ectopcia sau in distrugerea placentara precoce. Rolurile hCG sunt multiple dintre care: salveaza si mentine corpul galben de sarcina (actiune luteotropa); actiune luteinizanta si foliculo-stimulanta in doze mari; intervine in diferentierea gonadei masculine si a secretiei de testosteron (actioneaza ca inclocuitor al LH pentru stimularea replicarii celulelor Leydig si sinteza de testosteron pentru diferentierea masculina); are actiune imunosupresoare materna (receptie ou); actiune tireotropa stimuland tiroida (cantitati mari); actiune de vasodilatatie si relaxare musculara uterina (promoveaza sinteza de relaxina la nivelul corpuli galben cu receptori in miometru si vase uterine); diagnosticul pozitiv de sarcina; depistarea fetilor cu anomalii cromozomiale sindrom Down. 2.Hormonul lactogen placentar Printre denumirile sale mai vechi se afla hormon somato-mamotrop HCS, hormon corionic de crestere (actiune si similitudine structurala cu hormonul de crestere). Este din punct de vedere biochimic asemanator cu prolactina si cu horomnul de crestere, avand evolutie ontogenetica probabil comuna. Acesta este secretat de sincitiotrofoblast incepand cu primele saptamani de sarcina (2-3), secretia sa creste ulterior progresiv pana la 34-36 saptamani cand este mentinuta in platou pana la nastere. Rata de productie si concentratiile plasmatice materne sunt proportionale cu masa placentara. Rata sa de productie in apropiere de termen(1g/zi) este cea mai mare pentru hormonuii umani. Secretia este predominanta la nivel sangvin matern de unde si rolulile predominant materne. Printre actiunile sale biologice se enumera: rol metabolic - stimuealza Gh hipofizar conducand la stimularea cresterii (mobilizeza grasimile de deposit- lipoliza materna cu cresterea acizilor grasi liberi ca sursa de energie pentru metabolismul matern si nutritia fetala, hiperglicemiant cerescand nivele de insulina materna cu stimularea sintezei proteice si
31

generarea de aminoacizi pentru fat); prezinta actiune sincergica luteotropa cu hCG; actiune mamognetica ducand la cresterea si dezvoltarea glandei mamare; rol angiogenic posibil pe vascularizatia fetala.

b.Hormoni steroizi 1.Estrogen Estrogenii sintetizati de catre placenta sunt estradiol, estrona, estriol si estetrol. Plecand de la multiple studii efectuate s-a observat (mamele cu feti anencefali, fara control hipotalamohipofizocorticosuprarenalian fetal, au prezentat nivele anormal de mici de estrogeni) ca placenta singura nu poate sintetiza si suplini nivelel necesare de estrogeni in sarcina; astfel s-a creat conceptul de unitate materno-feto-placentara care prin conlucrare desavarseste acest rol: -Compartimentul placentar- reprezentat de sincitiotrofoblast -Compartimentul fetal- corticosuprarenale si ficatul fetal -Compartimentul matern- suprarenalele materne. Sinteza si eliminarea estrogenilor totali din sarcina sunt net crescute fata de valorile de baza ; nivelele estrogenice cresc pe masura evolutiei sarcinii (status hiperestrogeni spre finalul sarcinii) finalizandu-se abrupt dupa nastere. In primele 2-4 saptamani de sarcina, nivelele crescute de hCG mentin productia de estradiol de la nivelul corpului galben; in saptamana a 7a apare tranzitia luteala- placentara datorita scaderii productiei ovariene materne estrogenice si preluarii sintezei de catre placenta. Pentru sinteza estronei si a estradiolului produse la nivelul sincitiotrofoblastului placentar (4 enzime cheie) este nevoie de C-19 steroizii (DHEA, DHEAS) produsi de glandele suprarenale predominant fetale dar si materne. Sinteza estriolului necesita o etapa initiala hepatica fetala (substratul sunt C-19 steroizii in special DHEAS derivati din suprarenalele fetale) de producere a C19 steroizilor 16 alfa hidroxilati (in special 16-OHDHEA) care ulterior ajunsi la nivel placentar sunt convertiti la estriol.
32

Printre conditiile care conduc la scaderea nivelelor estrogenice totale se afla: moartea fetala, anencefalia fetala, deficitul feto-placentar de sulfataza, hipoplazia adrenala fetala, deifictul de aromataza feto-placentara, deficit fetal de sinteza a LDL cholesterolului (precursor al C19steroizilor fetali), sindromul Down (formare scazuta de C19steroizi in surparenalele fetale), disfunctii suparrenale materne sau terapie cronica cu glucocorticoizi. Eritroblastoza fetala poate produce cresterea anormala a nivelelor estrogenice. Roluri: dezvoltare glanda mamara, mecanism travaliu(stimuleaza sinteza de prostaglandine; moduleaza raspunsul cervical prin receptori estrogenici; creste permeabilitatea, potentialul de actiune si excitabilitatea membranara; sinteza protein contractile miometriale, sineza energetica; induce formarea de receptori de oxitocina si alfa adreneregici).

2.Productia de progesteron Pana la aproximativ 8 saptamani de sarcina, progesteronul este majoritar secretat de catre corpul galben de sarcina (exiciza chirurgicala a corpului galben conduce la avort). Dupa aceasta perioada placenta preia functia secretorie progesteronica, o cantitate minima fiind inca produsa in ovar. Progesteronul este secretat de sincitiotrfoblast pornind predominant de colesterolul exogen plasmatic sau sintetizat intraplacentar ca precursor (scindare intramitocondriala a colesterolului la pregnenolon; conversie la progesteron in reticulul endoplasmic) trecand apoi in organismul matern si fetal. Metabolitul final in organismul matern la nivel urinar este reprezentat de pregnandiol. Sinteza si eliminarea progesteonului creste progresiv pana la termen cand scade brusc in momentul declansarii travaliului. Roluri: mecansimul declansarii nasterii ( relaxare musculara, inhiba sinteza de prostaglandine,stabilizeaza membrana lizozomala), imunosupresiv (suprima raspunsul matern importiva antigenelor fetale), antiinflamator, preparare endometru, substrat pentru sinteza mineralo si glucocorticoizi fetali.
33

Hormoni proteici Hormoni de eliberare hipotalamic like (CRH, GnRH, GHRH, TRH, somatostatina) - hormoni analogi celor hipotalamici dar care prezinta sisteme diferite de reglare CRH corticotrophin releasing hormone (familia peptidelor inrudite cu CRH) sintetiza: placenta-trofoblast, membrane, decidua rol: -creste secretia de ACTH placentar (rol autocrin/paracrin) -initiere travaliul (Prostaglandine) - posibil -relaxare tesut muscular neted din vase si miometru reglare flux sangvin -imunosuresie urocortin(familia peptidelor inrudite cu CRH) GnRH - gonadotropin releasing hormone rol: -creste secretia de ACTH placentar (rol autocrin/paracrin) sintetiza: trofoblast rol: -regleaza sinteaza de hCG, steroidogeneza,eliberare prostaglandine GHRH- growth hormone releasing hormone Hormoni asemanatori hormonilor tropi hipofizari (ACTH, hGH-V, hCT) hCT human corionic thyrotropin ACTH -human corionic adrenocorticotropin (produsi final POMC impreuna cu lipotropina si betaendorfine) sinteza: sincitiotrofoblast (indusa de CRH din citotrofoblast) rol: -stimuleaza eliberare de glucocoritcoizi fetali si materni (rezitenta partiala la test de supresie cu dexametazona), productia suprarenaliana fetala si materna de precursori hormoni steroizi cholesterol+pregnenolona -stimuleaza productia de CRH placentar (diferit matern) Alti hormoni relaxina sinteza: corp galben(majoritar, nivele crescute la debut sarcina), decidua, placenta
34

rol: necunoscut

rol: importanta redusa prin sinteza redusa, rol tireotrop

rol: induce relaxarea fibre musculare si starea de liniste de la debutul sarcinii (paralel cu nivelele de progesteron) PTH-rP placentar parathyroid hormone related protein hGH-V - growth hormone variant(diferit de cel hipofizar)/ hormonul de crestere placentar sinteza: doar sincitiotrofoblast rol: -crestere fetala (gluconeogeneza+lipoliza materna, cantitati crescute determina rezistenta la insulina) -corelatie cu nivele IGF rol: osificare si cresterea osoasa fetala (mediaza transportul de Ca)

betaendorfine, ekefaline, dinorfine (produsi POMC)

rol: -analgezie in travaliu, nastere -inhiba oxitocina, vasopresina, -stimuleaza secretia de prolactina Hormoni peptidici

Letpina

sinteza: trofoblast rol: in crestere si dezvoltare (corelare cu greutatea fetala, induce proliferarea trofoblast , inhiba apoptoza)

Neuropetidul Y

sinteaza: citotrofoblast rol: elibereaza CRH

Inhibina, Activina

sinteza: celule granuloase, placenta rol: inhibina-inhiba secretia hipofizara de gonadotropine - FSH- inhiba ovulatia in sarcina (+estrogen), inhiba sinteza de GNRH activina-stimuleaza sinteza GNRH, inhiba sinteza inhibina

C. Reactii immune - neutralitate imunologica Placenta prezinta tolerant imuna (inerta din punct de vedere immunologic) permitand astfel supravietuirea si dezvoltarea fetala (fat considerat o semialogrefa). Aceste elemente sunt mediate la

35

interfata decidua-trofoblast fiind reglate prin intermediul celulelor uterine natural killer si a antigenelor MHC/HLA. Placenta nu realizeaza o bariera totala intre circulatia fetala si placentara , prin micile sunturi realizandu-se un transfer bidirectional. Embolii sincitiali reprezinta un astfel de exemplu; acestia reprezinta fragmente mici vilozitare rezultate din detasarea nodurilor sincitiale- inmuguriri sincitiale pe suprafata vilozitara cu rol de sechestrare a nucleilor degenerati din zonele metabolic active adiacente . Astfel se pot explica o serie de patologii asociate: izoimunizarea in sistemele Rh si ABO, identificarea de celule fetale la nivel matern-maduva, sange ceea ce ar putea explica rata mai mare de reactii autoimmune la sexul feminine (+ microchimerism- regenerare materna pe baza celule stem fetale).

D.Protectia impotriva agresiunilor Placenta prin caracteristicile sale realizeaza protectia continutului fetal importiva majoritatii factorilor exogeni agresivi, traversarea placentara realizandu-se in functie de dimensiune moleculara, gradient de concentratie, character lipofil/hidrofil etc. Agenti patogeni bacterii virusuri paraziti anticorpi substante toxice medicamente

sifilis, listerioza, difetrie traverseaza , rubeola, HIV toxoplasma, plasmodium doar IgG alcool, Pb, Hg, cocaine, heroina atropine, opiacee, betamimetice, acid acetilsalicilic, talidomida

Placenta la termen La termen placenta are forma discoidala, un diametru de 15-25 cm, aproximativ 3 cm grosime atingand grosimea maxima la centru cu scadere treptata spre periferie si 1/6 din masa fetala (500-600g). Aceasta prezinta 2 fete: fetala si materna 1.fata fetala/interna - neteda, lucioasa fiind acoperita de amnios si translucida prin care se distinge corionul si vasele ombilicale; la acest nivel se insera central cordonul ombilical cu

36

iradiere periferica radiara a vaselor ombilicale sub amnion si ale caror ramuri penetreaza ulterior corionul. 2.fata maternal/externa - aspect poros, divizata in 15-30 de lobi placentari (diferit de cotiledoane) prin santuri (bazele septurilor placentare incomplete). Aceasta este alcatuita din 2 parti: o parte fetala (corion frondosum) si o parte materna (decidua bazala) . Placenta umanala termen este de tip decidual (delivrenta si cu o parte materna deciduala, separare la nivel strat spongios), hemocorial (contact direct sangele matern corion) asigurand nutritia hemotrofa (procurare de substante nutritive direct din sistemul circulator; anterior circulatie histiotrofa).

Variatii structurale placentare placenta praevia implantare pe traiectul canalului de nastere la nivel segment inferior lob accesor placentar placenta bilobata(bipartita) sau trilobata(tripartita) placenta membranaceea persistent vilozitatilor coriale pe toata circumferinta corionica placenta circumvalata implantare excesiva placentara cu arie de acoperire a sacului amniotic >1/2, urmata de pliere catre interior (placa coriala) a margini placentare si membrane pentru a reduce aria la Formare un inel gros membranar ce circumscrie placenta. placenta accreta, increta, percreta aderenta anormala placentara conexiune placentara prin membrane si vase divizune placentara in 2/3 diviziuni interconectate

37