A.

Sintesis Asam Lemak Biosintesis asam lemak sebagai bagian dari biosintesis lipida adalah suatu proses metabolisme yang penting dalam jasad hidup. Hal ini benar jika diingat jaringan hewan mempunyai kemampuan terbatas dalam menyimpan energi dalam bentuk karbohidrat. Dalam hal ini, sebagian dari polisakarida dirombak melalui proses glikolisis menjadi asetil Koenzim-A, yang merupakan prazat untuk biosintesis asam lemak dan triasilgliserol. Senyawa lipida ini mempunyai kandungan energi yang lebih tinggi daripada karbohidrat dam dapat disimpan sebagai cadangan energi yang besar di dalam jaringan lemak. Di dalam tumbuhan, senyawa lipida disimpan sebagai cadangan energi yang cukup besar dalam biji dan buah. Biosintesis asam lemak dari asetil koenzim-A terjadi di hampir semua bagian tubuh hewan, terutama di dalam jaringan hati, jaringan lemak dan kelenjar susu. Biosintesis ini berlangsung melalui mekanisme yang dalam beberapa hal berbeda dengan oksidasi asam lemak. Beberapa perbedaan tersebut yaitu pertaman, biosintesis asam lemak terjadi di sitoplasma, sedangkan oksidasi asam lemak terjadi di mitokondrion. Biosintesis asam lemak membutuhkan asam sitrat sebagai kofaktor, dan memerlukan CO2 sebagai faktor pembantu dalam mekanisme pemanjangan rantai asam lemak meskipun CO2 tidak ikut bergabung ke dalam asam lemak tersebut. Asam palmitat merupakan salah satu senyawa asam lemak yang paling banyak diketahui proses metabolismenya, sehingga pada pembahasan ini yang dibahas adalah asam lemak ini. Secara keseluruhan biosintesis asam lemak terbagi menjadi tiga tahap utama yaitu pembentukan malonil koenzimA dari asetil koenzim-A. Kedua adalah pemanjangan rantai asam lemak sampai terbentuknya asam palmitat secara kontinu dengan tiap kali penambahan malonil koenzim-A dan pelepasan CO2. Tahap ketiga adalah pemanjangan rantai asam palmitat secara bertahap bergantung pada keadaan dan komposisi faktor penunjang reaksi di dalam sel. Tahap pertama dan kedua disebut mekanisme de novo karena berlangsungnya reaksi ditentukan oleh faktor luar, bukan secara keturunan.

Satu-satunya molekul asetil Ko-A yang bereaksi pada tahap pertama berperan sebagai molekul primer atau molekul pemula. Kedua atom karbon pada molekul ini menjadi atom karbon ujung (atom karbon no 15 dan 16 dari asam palmitat yang terbentuk). Suatu molekul protein pembawa yang disebut protein pengangkut gugus asil (acyl carier protein, ACP) yang berperan dalam proses mekanisme reaksi penambahan malonil Ko-A ke rantai asam lemak hingga terbentuk asam palmitat. ACP membentuk senyawa kompleks dengan keenam enzim yang berperan dalam keseluruhan mekanisme asam lemak. Keenam enzim itu bergabung membentuk enzim kompleks sintetase asam lemak dan merangkum satu molekul ACP yang terletak di dalam kompleks.

Gambar 1 : Kompleks sintetase asam lemak. Secara rinci, reaksi-reaksi yang terjadi pada biosintesis asam lemak akan diuraikan di bawah ini. 1. Pembentukan Asetil-S-ACP sebagai pemula reaksi Reaksi antara Asetil Ko-A dengan gugus SH (sulfhidril) dari molekul ACP merupakan reaksi pemula dalam mekanisme biosintesis asam lemak. Reaksi ini dikatalisis oleh salah satu dari enam enzim sintetase kompleks, ACP-asiltransferase dengan persamaan reaksi. Asetil-S-COA + ACP-SH Asetil-S-ACP + COA-SH

Reaksi selanjutnya adalah pemindahan gugus asetil dari ACP ke gugus SH dari enzim beta-ketoasil-ACP-Sintase menghasilkan asetil Sbeta-ketoasil-ACP-Sintetase, disingkat asetil-S-Sintase. Asetil-S-ACP + sintesa-SH ACP-SH + asetil-S-sintase Dengan telah terikatnya gugus asetil pad enzim pertamami dari enam enzim kompleks sintase asam lemak tersebut, dapatlah dimulai mekanisme pemanjangan rantai asam lemak dengan penambahan dua atom karbon pada malonil koenzim-A, secara berturut-turut sampai terbentuknya asam palmitat. 2. Reaksi kondensasi pembentukan Asetoasetil-S-ACP Reaksi kondensasi didahului dengan reaksi pembentukan malonil-S-ACP dari malonil-S-CoA, yaitu pemindahan gugus malonil dari ACP ke CoA. Reaksi ini dikatalis oleh enzim ACP-maloniltransferase. Malonil-S-CoA + ACP-SH malonil-S-ACP + CoA-SH (malonil koenzim A) (koenzim A) Reaksi berikutnya adalah kondensasi antara asetil-S-sintase dengan malonil-S-ACP menghasilkan asetoasetil-S-ACP. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim beta-ketoasil-ACP-sintase dan laju reaksinya didorong oleh terlepasnya CO2 dari malonil-S-ACP yaitu eksergonik dekarboksilasi gugus malonil, yang memberikan dorongan

termodinamik ke arah reaksi pembentukan asetoasetil-S-ACP. 3. Tahap reaksi reduksi asetoasetil-S-ACP Pada reaksi reduksi yang pertama, asetoasetil-S-ACP (Dketoasetil-ACP) direduksi dengan NADPH dan enzim beta-ketoasilACP-reduktase menghasilkan D--hidroksibutiril-S-ACP yang

selanjutnya mengalami dehidratasi dengan enzim enoil-ACP-hidratase menghasilkan krotonil-ACP. Reaksi reduksi yang kedua adalah hidrogenasi krotonil-ACP dengan enzim enoil-ACP-reduktase

menghasilkan butiril-ACP. Seperti juga reaksi reduksi yang pertama, reaksi ini menggunakan NADPH/NADP+ sebagai koenzimnya. Dengan terbentuknya butiril-ACP, selesailah satu dari tujuh daur yang dilakukan oleh enzim kompleks sintetase untuk menghasilkan palmitoil-CoA. Untuk memulai daur yang berikutnya, gugus butiril dipindahkan dari ACP ke enzim -ketoasil-ACP-sintase dan ACP mengambil satu gugus malonil dari molekul malonil-CoA yang lainnya. Selanjutnya daur diulangi dengan reaksi kondensasi antara malonilACP dengan butiril-S--ketoasil-ACP sintase menghasilkan ketoheksanoil-S-ACP dan CO2. Demikianlah setelah tujuh kali mekanisme daur berlangsung terbentuklah palmitoli-ACP sebagai hasil akhir. Selanjutnya, gugus palmitoil ini dapat mengalami beberapa kemunginan yang tergantung pada kondisi sel dan jenis jasadnya. Kemungkinan pertama, gugus palmitoil dilepaskan dari enzim sintetase kompleks dengan bantuan enzim tioesterase, dan menghasilkan asam palmitat bebas. Kemungkinan lain adalah gugus palmitoil dipindahkan dari ACP ke Ko-A, atau gugus palmitoil digabungkan langsung ke dalam asam fosfatidat dalam proses biosintesis fosfolipid dan triasilgliserol. Proses pemanjangan rantai asam lemak terhenti sampai terbentuknya asam palmitat (C:16) dan tidak diteruskan ke stearat (C:18). Penjelasannya adalah mekanisme pemanjangan rantai yang khas ini disebabkan oleh kemampuan enzim -ketoasil-ACP-sintase untuk mengikat gugus asil hanya sampai dengan jumlah atom karbon 16. Penyebab lain adalah palmitoil-CoA yang berperan sebagai zat penghambat balikan enzim kompleks sintetase sehingga segera setelah terbentuknya palmitoil-CoA, kerja enzim yang berperan dalam beberapa daur biosintesis asam lemak tersebut terhenti. Proses biosintesis asam palmitat di dalam sitoplasma dengan proses oksidasi asam palmitat di dalam mitokondrion saling berhubungan karena adanya dua macam sistem pengangkutan asam lemak melalui membran mitokondrion, yaitu sistem malat dan sistem karnitin. Sistem sitrat-malat

digunakan untuk mengangkut gugus asetil dari mitokondrion ke sitoplasma. Dalam hal ini, asetil-CoA bereaksi dengan asam oksaloasetat di dalam mitokondrion menghasilkan asam sitrat dan melepaskan CoA bebas. Sitrat yang terbentuk diikat oleh suatu molekul pembawa yang khas yang terdapat dalam membran mitokondrion, diangkut ke luar dari mitokondrion masuk ke sitoplasma, kemudian bereaksi dengan CoA di sitoplasma menghasilkan asetil-CoA dan oksaloasetat. Selanjutnya asetil-CoA mengalami proses biosintesis asam lemak menghasilkan asam palmitat, sedangkan oksaloasetat diubah menjadi malat, diangkut dari sitoplasma ke dalam mitokondrion dengan sistem pembawa yang khas, kemudian di dalam mitokondrion diubah menjadi oksaloasetat dan bereaksi dengan asetil-CoA yang terdapat di dalam mitokondrion menghasilkan sitrat lagi, begitu seterusnya. Sistem karnitin dipakai untuk mengangkut gugus asetil dari dalam mitokondrion ke sitoplasma dan gugus palmitoil (atau gugus asam lemak lainnya) dari sitoplasma ke dalam mitokondrion. Asetil-CoA yang merupakan hasil oksidasi asam lemak di dalam mitokondrion memindahkan gugus asetilnya ke molekul karnitin untuk diangkut ke sitoplasma, bereaksi dengan CoA bebas dan membentuk asetil-CoA yang merupakan senyawa mula untuk biosintesis palmitat (palmitoil-CoA) di sitoplasma. Selanjutnya gugus palmitoil dipindahkan sari CoA ke molekul karnitin lainnya dan diangkut ke dalam mitokondrion untuk kemudian bila diperlukan dioksidasi lagi menghasilkan asetil-CoA dan energi.

Gambar 2. Hubungan antara biosintesis asam lemak dalam sitoplasma dan oksidasi asam lemak di dalam mitokondrion. B. Biosintesis Triasilgliserida Triasilgliserol (trigliserida) yang merupakan lipida cadangan disintesis secara aktif di dalam jaringan sel hewan dan tumbuhan tinggi terutama terjadi di dalam sel lemak dan sel hati hewan mamalia. Sebagai senyawa pemula untuk biosintesis trigliserida adalah L-gliserol-3-fosfat dan senyawa koenzimA-asil asam lemak. L-gliserol-3-fosfat pada umumnya terbentuk dari senyawa-antara proses glikolisis, yaitu dihidroksiaseton fosfat yang oleh enzim gliserol-3-fosfat dehidrogenase diubah menjadi L-gliserol-3-fosfat dengan bantuan sistem NAD+/ NADH sebagai koenzimnya. Tahap pertama dan kedua adalah proses asilasi gugus hidroksil dari Lgliserol-3-fosfat menghasilkan asam lisofosfatidat kemudian asam fosfatidat. Reaksi ini dikalalis oleh enzim gliserolfosfat asiltransferase. Dalam reaksi ini gugus asil asam lemak dipindahkan dari koenzim-A asil asam lemaknya. Jalan lain ke pembentukan asam fosfatidat adalah melalui reaksi-antara dihidroksiaseton fosfat dengan koenzim-A asil asam lemak.

Pada tahap reaksi ketiga, asam fosfatidat dihidrolisis dengan enzim fosfatidat fosfatase menghasilkan diasilgliserol. Kemudian pada tahap reaksi terakhir diasilgliserol bereaksi dengan molekul ketiga dari koenzim-A asil asam lemak, dikatalisis oleh enzim diasilgliserol asiltransferase untuk menghasilkan triasilgliserol.

C. Sintesis Fosfolipid Sebelum membentuk trigliserida, 1,2 digliserida dapat bereaksi dengan sitidindifosfat-kolin (CDP-kolin) menghasilkan fosfatidikolin. Selain itu 1,2 digliserida dapat bereaksi dengan sitidifosfat-etanolamina menghasilkan fosfatidil-etanolamina. CDP-kolin dan CDP-Etanolamina dapat dihasilkan oleh reaksi etanolamina atau kolin mengikat gugus fosfat dari ATP dengan enzim kinase sebagai katalis dan menghasilkan fosfoetanolamina atau fosforilkolin. Kemudian fosfoetanolamina atau fosforkolin bereaksi sebagai sitidintrifosfat (CTP) menghaasilkan CDP-etanola-mina atau CDP-Kolin dapat bereaksi dengan 1,2 digliserida membentuk fosfatidil etanolamina atau fosfatidil kolin. Fosfatidiletanolamina dapat juga terbentuk dari fosfatidilserin dengan reaksi dekarboksilasi. Sebaliknya fosfatidilserin dapat terbentuk dari fosfatidil etanolamina dengan serin. Dalam reaksi ini terjadi pergantian gugus etanolamina dengan gugus serin.

D. Sintesis Kolesterol Prekursor untuk pembentukan kolesterol adalah asetil-KoA sitosol. Asetil-KoA dihasilkan dari prekursor utamanya yaitu glukosa dan asam lemak terutama di mitokondria. Asetil-KoA juga dibentuk dari katabolisme asam amino. Asetil-KoA yang dihasilkan di mitokondria dibawa ke sitosol oleh sitrat, seperti pada pembentukan asam lemak. Jalur untuk pembentukan kolesterol berlangsung dalam tiga fase. Pada fase pertama, unit-unit Asetil-KoA berkondensasi membentuk mevalonat. Pada fase kedua, mevalonat diubah menjadi unit-unit isopren 5-karbon yang

mengalami fosforilasi dan berkondensasi membentuk senyawa 30-karbon yaitu skualen. Pada fase ketiga, skualen mengalami siklisasi membentuk lanosterol yang memiliki cincin-cincin inti steroid. Lanosterol mengalami modifikasi melalui serangkaian reaksi untuk membentuk kolesterol. 1. Pembentukan asam mevalonat dari asetat Asam mevalonat terbentuk dari tiga molekul astetil-CoA yang berkondensasi melalui pembentukan -hidroksi--glutaril-CoA (HMGCoA) sebagai senyawa-antaranya. Reaksi dikatalisis oleh enzim HMGCoA sintase dan HMG- CoA reduktase, dan dalam masing-masing tahap dilepaskan satu molekul koenzim-A (CoASH) bebas. Dua molekul NADPH dipakai sebagai koenzim pada tahap reaksi kedua yang dikatalisis oelh HMG-CoA reduktase.

Gambar 3. Tahap reaksi pembentukan asam mevalonat dari asetat (asetil-SCoA) dan asetoasetat (asetoasetil-SCoA). 2. Pembentukan skualin dari asam mevalonat Tahap reaksi dimulai dengan fosforilasi asam mevalonat dengan ATP, berturut-turut menghasilkan asam 5-fosfomevalonat (dikatalisis oleh enzim mevalonat kinase), asam 5-pirofosfomevalonat (dikatalisis oleh enzim fosfomevalonat kinase), asam 3-isopentenil pirofosfat (IPP) yang tidak mantap yang dikatalisis oleh enzim pirofosfomevalonat

dekarboksilase, dan asam 3,3-dimetilalil pirofosfat (DPP) yang dikatalisis oleh enzim isopentenil pirofosfat isomerase.

Gambar 4. Tahap reaksi fosforilasi asam mevalonat. Pada tahap reaksi berikutnya satu molekul IPP berkondensasi dengan satu DPP menghasilkan satu molekul monoterpen, geranil pirofosfat (GPP). Reaksi ini melepaskan satu molekul pirofosfat (PPi) dabn dikatalisis oleh enzim dimetilalil transferase. Satu molekul IPP lagi kemudian bereaksi dengan GPP, dikatalisis oleh enzim yang sama menghasilkan satu molekul seskuiterpena, farnesil pirofosfat (FPP). Dua molekul FPP berkondensasi melepaskan satu molekul PPi dan dikatalisis oleh enzim preskualin sintase, menghasilkan preskualin pirofosfat yang selanjutnya oleh enzim skualin sintase dan NADPH direduksi menjadi skualin dan melepaskan satu molekul PPi. 3. Pembentukan kolesterol dari skualin Pada tahap reaksi terakhir dari biosintesis kolesterol, skualin bereaksi dengan molekul oksigen dengan katalisator skualin

monooksigenase dan menghasilkan skualin-2,3-epoksida. Selanjutnya

skualin-2,3-epoksida mengalami proses siklisasi (dikatalisis oleh enzim skualin epoksida lanosterol-siklase) menghasilkan lanosterol yang merupakan senyawa sterol pertama yang terbentuk dalam proses biosintesis sterol yang berikutnya dan steroida. Perubahan lanosterol menjadi kolesterol berlangsung dengan pelepasan tiga gugus metil (dua dari atom karbon nomor 4 dan satu dari atom karbon nomor 14), reduksi ikatan rangkap dari rantai ikatan samping kolesterol, dan perpindahan ikatan rangkap dari posisi 8, 9 ke posisi 5, 6 dalam cincin B. Perubahan lanosterol menjadi kolesterol dapat berlangsung melalui salah satu dari dua jalur reaksi yaitu melalui pembentukan desmosterol atau melalui 7-dehidroksikolesterol.

DAFTAR PUSTAKA

Marks, Dawn B. dkk. 1987. Biokimia Kedokteran Dasar. Jakarta : Penerbit Buku Kedokteran. Wirahadikusumah, Muhamad. 1985. Biokimia Metabolisme Energi, Karbohidrat, dan Lipid. Bandung : Penerbit ITB.