Antioksidan dalam Diet dan Karsinogenesis Jansen Silalahi Jurusan Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam

Sumatera Utara, Medan, Indonesia ABSTRAK Pada keadaan normal pergantian dan peremajaan sel akan terjadi sesuai kebutuhan melalui proliferasi sel dan apoptosis (kematian sel terprogram di ba!ah pengaruh proto"onkogen dan gen supresor tumor# Perubahan $%A &ang terjadi di dalam proto" onkogen dan gen supresor tumor akan mengubah ke'epatan proliferasi dan apoptosis# (eadaan demikian dapat men&ebabkan proliferasi tanpa terkendali dan berakhir menjadi kanker# (erusakan oksidatif pada $%A akibat radiasi, radikal bebas dan sen&a!a oksigen reaktif &ang bersifat oksidatif merupakan pen&ebab penting kanker# )adikal bebas &ang dibentuk di dalam tubuh akan menginduksi proses apoptosis &ang men&ebabkan kematian sel termasuk sel tumor dan berarti menghambat karsinogenesis# Antioksidan adalah peredam radikal bebas, dan se'ara epidemiologis antioksidan dalam makanan terutama sa&ur dan buah bersifat protektif terhadap kanker# Akan tetapi hasil penelitian eksperimental tentang hubungan antara antioksidan dan karsinogenesis tidak konsisten# Pendapat &ang men&atakan bah!a antioksidan bersifat antikanker masih memerlukan penelitian &ang lebih rin'i# Fakta &ang telah ada menunjukkan bah!a konsumsi suplemen antioksidan tunggal dosis tinggi se'ara sembarangan perlu dihindari# PENDAHULUAN *erdasarkan data epidemiologis, ada hubungan antara meningkatn&a konsumsi antioksidan dalam diet dan menurunn&a insidensi kanker# $ata ini didukung oleh per'obaan eksperimental pada sel kultur dan he!an# $alam hal ini ditemukan bah!a karsinogenesis erat kaitann&a dengan kerusakan oksidatif $%A (+ ,leh karena itu adalah rasional jika ada anjuran mengkonsumsi suplemen antioksidan dalam diet untuk men'egah kanker# -alaupun penelitian tentang peran antioksidan pada pen'egahan pen&akit degeneratif terutama kanker belum tuntas, dan masih terus berlangsung, de!asa ini ban&ak dita!arkan produk suplemen antioksidan untuk men'egah proses penuaan dan kanker# Survai menunjukkan bah!a konsumsi suplemen antioksidan oleh mas&arakat Amerika meningkat tajam. hampir /01 menggunakann&a dengan komponen utama vitamin 2, vitamin 3 dan karotenoida# Universitas

Pada umumn&a &ang mengkonsumsi suplemen antioksidan adalah individu &ang memiliki kepedulian terhadap kesehatan khususn&a mereka &ang telah didiagnosis menderita kanker (+,4 # ,leh karena itu perlu ditelusuri peran antioksidan terhadap kesehatan khususn&a kanker# 5agipula hasil penelitian eksperimental mengenai sifat protektif antioksidan pada insidensi kanker tidak konsisten# *erikut ini diuraikan peran antioksidan dalam karsinogenesis berdasarkan informasi dan hasil penelitian # MUTASI EN DAN KANKER (anker dianggap suatu kelompok pen&akit seluler dan genetik karena dimulai dari satu sel &ang telah mengalami mutasi $%A sebagai komponen dasar gen# Sel"sel &ang mengalami kerusakan genetik tidak peka lagi terhadap mekanisme regulasi siklus sel normal sehingga akan terus melakukan proliferasi tanpa kontrol# Mutasi &ang terjadi pada $%A di dalam gen &ang meregulasi siklus sel (pertumbuhan, kematian dan pemeliharaan sel akan men&ebabkan pen&impangan siklus sel, dan salah satu akibatn&a adalah pembentukan kanker atau karsinogenesis# Ada tiga 'ara atau faktor penting dalam proses terjadin&a mutasi gen &aitu. (+ faktor lingkungan &ang meliputi nutrisi, agen infektor, ga&a hidup. (4 faktor kebetulan, dan (6 faktor keturunan atau ba!aan (6,7 # Faktor lingkungan seperti ga&a hidup dan pola makan berkorelasi dengan insiden kanker. misaln&a paparan sinar ultraviolet dengan kanker kulit, merokok dengan kanker paru"paru# 8etapi tidak semua perokok akan mengidap kanker paru"paru atau berjemur akan selalu menderita kanker kulit. berarti ada faktor lain di luar faktor lingkungan &akni kesalahan replikasi $%A dan ba!aan (6,/,9,: # Adan&a faktor kebetulan dapat diterangkan sebagai berikut# 8ubuh mengadakan replikasi $%A se'ara akurat, tetapi masih terjadi kesalahan satu kali dari +0 juta pasangan basa# (emudian ;;,;1 dari &ang salah dalam replikasi, dikoreksi dan diperbaiki, berarti replikasi $%A &ang salah masih ada tersisa# $i samping itu, proses metabolisme normal dalam tubuh menghasilkan radikal bebas &ang reaktif dan menimbulkan kerusakan oksidatif terhadap $%A se'ara terus"menerus# (anker dapat terjadi akibat akumulasi $%A termutasi dalam gen terutama &ang mengatur proses siklus dan pertumbuhan sel# Mekanisme ke tiga 'ara terjadin&a mutasi $%A adalah melalui faktor keturunan atau ba!aan, &ang men&ebabkan /"+01 kanker# Mutasi &ang terjadi pada $%A di dalam gen &ang meregulasi siklus sel akan mengakibatkan pen&impangan, dan salah satu dampak negatifn&a adalah pembentukan kanker atau karsinogenesis (6,7 # Ada tiga kelompok utama gen &ang terlibat dalam regulasi

pertumbuhan sel &aitu proto"onkogen, gen penekan tumor (tumor suppresor gene < 8S= dan gen gatekeeper# Proto"onkogen menstimulasi dan meregulasi pertumbuhan dan pembelahan sel# =en penekan tumor biasan&a menghambat pertumbuhan sel atau menginduksi apoptosis (kematian sel terprogram # (elompok gen ini dikenal sebagai anti"onkogen, karena berfungsi melakukan kontrol negatif (penekanan pada pertumbuhan sel# =en p/6 merupakan salah satu dari 8S= &ang men&andi protein dengan berat molekul /6 k$a# =en p/6 juga berfungsi mendeteksi kerusakan $%A, menginduksi reparasi $%A# =en gatekeeper berfungsi mempertahankan integritas genomik dengan mendeteksi kesalahan pada genom dan memperbaikin&a# Mutasi pada gen"gen ini karena berbagai faktor membuka peluang terbentukn&a kanker (6,7 # Pada keadaan normal, pertumbuhan sel akan terjadi sesuai dengan kebutuhan melalui siklus sel normal &ang dikendalikan se'ara terpadu oleh fungsi ketiga gen> proto" onkogen, gen tumor supressor dan gen gatekeeper se'ara seimbang# Jika terjadi ketidakseimbangan fungsi ketiga gen ini, atau salah satu tidak berfungsi dengan baik karena mutasi, maka keadaan ini akan men&ebabkan pen&impangan siklus sel# Pertumbuhan sel tidak normal pada proses terbentukn&a kanker dapat terjadi melalui tiga mekanisme, &aitu perpendekan !aktu siklus sel, sehingga akan menghasilkan lebih ban&ak sel dalam satuan !aktu, penurunan jumlah kematian sel akibat gangguan proses aoptosis, dan masukn&a kembali populasi sel &ang tidak aktif berproliferasi ke dalam siklus proliferasi# Misaln&a, pada kondisi 8S= kurang aktif atau proto"onkogen terlalu aktif# =abungan mutasi dari ketiga kelompok gen ini akan men&ebabkan kelainan siklus sel, &ang sering terjadi adalah mutasi gen &ang berperan dalam mekanisme kontrol sehingga tidak berfungsi baik, akibatn&a sel akan berkembang tanpa kontrol (&ang sering terjadi pada manusia adalah mutasi gen p/6 # Akhirn&a akan terjadi pertumbuhan sel &ang tidak diperlukan, tanpa kendali dan karsinogenesis dimulai(6,7,? # (arsinogenesis berlangsung lama dan dibagi tiga tahap &akni inisiasi, promosi dan perkembangan# Pada tahap inisiasi sudah terjadi perubahan permanen di dalam genom sel akibat kerusakan $%A &ang berakhir pada mutagenesis# Sel &ang telah berubah ini tumbuh lebih 'epat dibandingkan dengan sel normal di sekitarn&a# Pada tahap ini proses mutasi akan mengaktivasi atau menghambat proto"onkogen (; # @ang mengubah fungsi proto"onkogen dan tumor suppressor gene antara lain adalah karsinogen &ang mengubah struktur $%A, radiasi &ang memi'u pembentukan spesies kimia reaktif dan radikal bebas, dan virus# 8ahap inisiasi berlangsung dalam satu sampai beberapa hari# 8ahap promosi berlangsung lama bisa lebih dari sepuluh tahun#

Suatu proses panjang &ang disebabkan oleh kerusakan &ang melekat dalam materi genetik di dalam sel# Melalui mekanisme epigenetik akan terjadi ekspansi sel"sel rusak membentuk premalignansi dari populasi multiseluler tumor &ang melakukan proliferasi(+0 # Sen&a!a"sen&a!a &ang merangsang pembelahan sel disebut promotor atau epigenetik karsinogen# Pada tahap perkembangan (progression), terjadi instabilitas genetik &ang men&ebabkan perubahan"perubahan mutagenik dan epigenetik# Proses ini akan menghasilkan klon baru sel"sel tumor &ang memiliki aktivitas proliferasi, bersifat invasif (men&erang dan potensi metastatikn&a meningkat# Selama tahapan ini, sel"sel maligna berkembang biak men&erbu jaringan sekitar, men&ebar ke tempat lain# Jika tidak ada &ang menghalangi pertumbuhann&a, akan terbentuk dalam jumlah &ang 'ukup besar untuk mempengaruhi fungsi tubuh, dan gejala"gejala kanker mun'ul# 8ahap terakhir ini berlangsung selama lebih dari satu tahun, sehingga seluruh karsinogenesis dapat berlangsung selama dua puluh tahun (6,;"+4 # Insiden kanker pada orang &ang lebih tua lebih tinggi daripada orang muda, karena perubahan $%A akibat paparan lingkungan berisiko dan kesempatan akumulasi &ang lebih besar seiring dengan bertambahn&a usia, oleh karena itu jika timbul kanker pada usia muda patut diselidiki adan&a faktor keturunan# Pengenalan lebih dini risiko kanker pada satu keluarga sangat penting untuk manajemen pen'egahan dan terapi(++ # (emajuan di bidang genetik tidak han&a meningkatkan pemahaman tentang keterkaitan gen dengan pen&akit tetapi juga membuka kesempatan &ang lebih luas untuk meneliti kerentanan genetik# 8es genetik meliputi analisis $%A, )%A, kromosom, protein, dan metabolit dapat meramalkan atau mendeteksi pen&akit# 8es ini biasan&a dilakukan terhadap $%A dan kromosom &ang diisolasi dari sampel darah atau sel tumor(+6 # 8es ini biasan&a bermanfaat untuk meramalkan kerentanan terhadap suatu pen&akit. juga sangat bermanfaat dalam mengevaluasi risiko pen&akit di kalangan keluarga &ang salah satu anggotan&a mengalami kelainan genetik sehingga jika mungkin dapat diambil langkah"langkah preventif# 8es genetik juga bermanfaat untuk mengetahui respon seseorang terhadap proses terapi farmakogenetik dan nutrien di dalam makanan sehari"hari# %utrien &ang berinteraksi di dalam makanan dan interaksi nutrien dengan gen dapat men&ebabkan perubahan gen dan selanjutn&a men&ebabkan perubahan ekspresi gen sehingga respon terhadap nutrien juga dapat berubah (?,+6 #

!AKT"R DIET SEBA AI PEMI#U KANKER (anker disebabkan oleh berbagai faktor, tetapi dari aspek lingkungan ada tiga pen&ebab utama karsinogenesis pada manusia &akni makanan, merokok, dan infeksi# $iet men&ebabkan 6/1 kanker pada manusia dan makanan adalah pen&ebab utama kematian akibat kanker di Amerika (+0,+7 # Faktor makanan sebagai pen&ebab kanker dikelompokkan menjadi dua golongan# =olongan pertama adalah mikrokomponen genotoksik &ang men&ebabkan kerusakan $%A, dalam golongan ini termasuk sen&a!a amin heterosiklik &ang terbentuk selama memanggang dan menggoreng daging# Paparan nitrosamin dalam daging &ang diolah menggunakan natrium nitrit meningkatkan insidensi kanker kolorektal# (ontaminasi Aflatoksin * dalam makanan dapat menimbulkan kanker termasuk kanker hati (:,+0,+/ # =olongan ke dua adalah makrokomponen &ang jika dikonsumsi dalam jumlah berlebihan akan memi'u promosi karsinogenesis# (onsumsi lemak di atas 601 total kebutuhan kalori dapat memi'u kanker, sedangkan asupan 40 1 justru akan mengurangi risiko kanker# Perbandingan antara asam lemak jenuh dengan lemak tak jenuh juga berperan dalam karsinogenesis. terlalu ban&ak lemak jenuh atau terlalu ban&ak lemak tak jenuh ganda (polyunsaturated fats) dapat memi'u arsinogenesis (+0 # -alaupun masih memerlukan penelitian &ang lebih rin'i, kesimpulan sementara berdasarkan review atas sejumlah penelitian eksperimental dan beberapa penelitian klinis mengindikasikan bah!a konsumsi suplemen asam lemak omega"6 khususn&a eicosapentaenoic acid (3PA dan docosahexaenoic acid ($AA bermanfaat selama terapi kanker# Minuman beralkohol juga dapat memi'u terjadin&a kanker saluran 'erna terutama kanker kolorektal (:,+9 # A%8I,(SI$A% $A% (A%(3) Mas&arakat &ang mengkonsumsi ban&ak sa&ur dan buah lebih sehat dengan risiko pen&akit degeneratif termasuk kanker &ang rendah# Sifat protektif ini di&akini karena kandungan berbagai jenis antioksidan &ang terdapat di dalam sa&ur dan buah B(+0,+: # Fakta ini sesuai dengan hasil penelitian pada kultur dan he!an per'obaan &ang menunjukkan bah!a kerusakan oksidatif $%A merupakan bagian dari karsinogenesis# ,leh karena itu adalah logis jika dianjurkan untuk mengkonsumsi antioksidan dalam diet sebagai bagian dari pen'egahan kanker# Akan tetapi, sebalikn&a di dalam tubuh, diproduksi sen&a!a oksigen reaktif termasuk radikal bebas (komponen oksidan atau pengoksidasi untuk menginduksi apoptosis (kematian

sel terprogram &ang juga bertujuan terutama untuk membunuh sel"sel kanker# Proses apoptosis ini adalah faktor kritis dalam mekanisme pengobatan kemoterapi dan radiasi# *arangkali, sebelum pasien kanker mengkonsumsi suplemen antioksidan, hambatan atau inhibisi terhadap apoptosis oleh antioksidan perlu diperhitungkan (+,4 # Apoptosis terjadi jika monitor internal mendeteksi adan&a kerusakan atau disfungsi dan memberi signal untuk memulai serangkaian proses ( cascade &ang akhirn&a mengaktifkan caspases dan endonucleases untuk membunuh sel kanker# )egulasi apoptosis adalah untuk mempertahankan homeostasis normal, menjaga keseimbangan proliferasi dan kematian sel di dalam organ multiseluler# Salah satu fungsi apoptosis adalah men'egah kanker dengan 'ara mengeliminasi sel"sel preneoplastik dan neoplastik (pertambahan baru &ang tak normal (+,+0 # Pada hampir semua proses kematian sel, signal cascade terjadi melalui bantuan sen&a!a oksigen reaktif sebagai molekul pemba!a is&arat atau berita (messenger). Antioksidan bersifat meredam atau menetralkan radikal bebas dan sen&a!a oksigen reaktif, dengan demikian antioksidan bersifat menghambat apoptosis# Antioksidan seperti "tokoferol &ang terdapat di dalam kompartemen lipida sel, atau %"asetilsistein, suatu peredam radikal bebas &ang berada di dalam fase air sitosol, dapat memperlambat atau menghambat apoptosis, akibatn&a akan memi'u pertumbuhan kanker# Sebalikn&a diperkirakan dengan meniadakan antioksidan dalam makanan mungkin akan menginduksi apoptosis, dengan demikian se'ara logis akan menekan pertumbuhan kanker (+,+? # Aasil penelitian Ceisel (4007 (+ menunjukkan bah!a pemberian diet tanpa antioksidan mengurangi ukuran dan jumlah tumor otak pada tikus karena adan&a peningkatan apoptosis di dalam tumor# $engan menggunakan model tikus transgenik &ang mengalami karsinogenesis pa&udara, juga diperoleh kesan bah!a diet tanpa antioksidan menghambat pertumbuhan tumor dan mengurangi metastasis# $ibandingkan dengan tikus kontrol &ang diberikan diet standar, tikus dengan diet tanpa antioksidan menunjukkan peningkatan apoptosis lima kali lipat, dan persentase sel"sel tumor &ang mengalami mitosis menurun dua kali lipat# Antioksidan, dengan men'egah kerusakan oksidatif oleh pengaruh oksidan terhadap target ($%A, )%A, protein dan lipida , akan bersifat protektif pada individu &ang tidak memiliki sel kanker. akan tetapi dengan menghambat apoptosis, antioksidan akan bersifat memi'u terjadin&a kanker pada pasien atau seseorang &ang menderita kanker karena kerusakan atau perubahan $%A# Inhibisi apoptosis oleh antioksidan dapat menjelaskan mengapa sebagian penelitian

&ang dilakukan pada perokok berat, antioksidan vitamin 3 dan "karoten justru memi'u karsinogenesis di paru"paru (diduga sudah terjadi proses a!al karsinogenesis akibat merokok sebelum pemberian antioksidan , tetapi menurunkan karsinogenesis di prostat (diduga belum terjadi tumor sebelum diberi antioksidan # ,leh karena itu, !alaupun pemberian lebih a!al antioksidan mungkin men'egah inisiasi dan perkembangan kanker dengan meredam aktivitas sifat mutagenik radikal bebas, mungkin juga akan meredam radikal bebas &ang berperan penting pada peningkatan apoptosis# (etidakseimbangan ini memungkinkan ke'epatan proliferasi dalam tumor melebihi kemampuan untuk apoptosis &ang berakhir dengan karsinogenesis (+,+0 # (3SIMPU5A% Peranan ganda antioksidan pada proses karsinogenesis belum diketahui dengan jelas# -alaupun penelitian eksperimental tentang hubungan antara suplemen antioksidan tunggal dosis tinggi dan karsinogenesis menunjukkan hasil &ang tidak konsisten, data epidemiologis masih memperlihatkan manfaat makanan sehari"hari khususn&a sa&ur dan buah &ang ka&a antioksidan dalam mengurangi risiko kanker# Aasil ini mungkin disebabkan efek kombinasi dari berbagai jenis antioksidan dalam sa&ur dan buah dengan dosis rendah tanpa efek samping dari masing"masing antioksidan dibandingkan dengan antioksidan tunggal dosis tinggi# 8ampakn&a sangat beralasan untuk mempertimbangkan potensi risiko atau manfaat antioksidan dosis tinggi se'ara kasus per kasus, dan konsumsi sembarangan suplemen antioksidan tunggal dosis tinggi harus dihindari# (3PUS8A(AA% +# Ceisel SA# AntioDidants Suppress Apoptosis# J %utr# 4007.+67(++ > 6+:;S"6+?0S# 4# )o'k 25, %e!man EA#, %uehouser,M5, Major J, *arnett MJ# AntioDidant Supplement Use in 2an'er Survivor and the =eneral Population# J# %utr# 4007. +67 (++ > 6+;7S"6+;/S# 6# M'(elve& ($, 3vans JP# 2an'er =eneti's in Primar& 2are# J# %utr# 4006. +66 (++S"I > 6:9:S"6::4S# 7# =ondho!iarjo S# Proliferasi Sel dan (eganasan# Maj# (edokt# Indon# 4007. /7(: > 4?;"4;;# /# Milner JA# Mole'ular 8argets for *ioa'tive Food 2omponents# J %utr# 4007# +67(; > 47;4S"47;?S# 9# =o E-, *utrum )), -ong $A# $iet, %utrition, and 2an'er Prevention>

8he Postgenomi' 3ra# J# %utr# 4006# +66 (++S"I > 6?60S"6?69S# :# %o!ell SA, Ahn J, Ambrosone 2*# =ene"%utrient Intera'tion in 2an'er 3tiolog&# %utr# )ev# 4007. 94 (++ > 74:"767# ?# -alker -A, *la'kburn =# S&mposium Introdu'tion> %utrition and =ene )egulaton# J# %utr# 4007. +67(; > 4767S"4769S# ;# M'(ee 8, M'(ee J)# *io'hemistr&# 8he Mole'uler *asis of 5ife# 6
.McGrawHill. 2003: 656-657.
rd

ed. Singapore:

+0# 5ee (-, 5ee AJ, 5ee 2@# Eitamins, Ph&to'hemi'als, $iets and 8heir Implementation in 2an'er 2hemoprevention# 2rit# )ev# Food S'i# %utr# 4007. 77> 76:"77:# ++# -ardla! =M, (essel M-# Perspe'tive in %utrition# / ed# Singapore>
th

M'=ra!Aill# 4004> 7+4"7+/# +4# Silalahi J, 8ambunan M5# Cat *ersifat Antikanker di $alam Makanan# Medika. 4006. 6; (: > 770"779# +6# (eku 8,, *urris 8), Millikan )# =ene 8esting> -hat the Aealth Professional %eeds to (no!# J# %utr# 4006. +66 (++S"I > 6:/7S"6:/:S# +7# (rit'hevsk& $# $iet and 2an'er> -hatFs %eDt? J. Nutr. 2003; 133 (11S): 3827S-3829S. +/# 2assens )=# Use of Sodium %itrite in 2ured Meats 8oda&# Food 8e'hnol# +;;/# Jul&> :4"?0# +9# Aardman -3# (n"6 Fatt& A'ids and 2an'er 8herap&# J# %utr# 4007. +67 (+4S > 674:S"6760S# +:# -argovi'h MJ, 2unningham J3# $iet, Individual )esponsiveness and 2an'er Prevention# J# %utr# 4006. +66 (:S > 4700S"4706S# +?# *orek 2# AntioDidants and )adiation 8herap&# J# %utr# 4007. +67(++ > 640:S" 640; Cermin Dunia Kedokteran No. !", #$$%