PENDAHULUAN

Patologis penimbunan

Obesitas

jaringan lemak berlebihan Prevalensi meningkat anak +remaja 3 dekade terakhir Ogden dkk IMT > persentil 95 16,3% >persentil 85 31,9% Eropa Anak 31,8%

Obesitas
Mortalitas Morbiditas dewasa Masalah kesehatan Obesitas anak Faktor resiko obes dewasa 80%
Remaja > anak Obes 1-2 thn 1,3 Obes remaja 17,5

Obesitas dewasa

Sindrome Metabolik

Obesitas Remaja

Resistensi insulin kunci sindrom metabolik Hubungan Obesitas dan resistensi insulin
Obesitas terjadi low grade systemic inflammation ditandai infiltrasi makrofag dan sekresi adipokin

Jaringan Adiposa
Organ aktif metabolik mensekresi sejumlah sinyal peptida adipokin Pengaturan diferensiasi adiposit, metabolisme, dan respon inflamasi lokal.

Chemerin
Adipokin baru Mediator bawaan (innate) dan didapat (adaptif) Chemoatractant Infiltrasi kekebalan tubuh jaringan adiposa makrofag,sel

Berkontribusi terhadap perkembangan inflamasi dan resistensi insulin Diaktifkan pembelahan proteolitik, berikatan dengan reseptor merekrut sel imun ke dalam lesi

Bozaoglu (2009 )
Peningkatan chemerin berkorelasi (+) IMT, Kadar glukosa, tirgliserida. Penelitian di china

76 wanita dewasa chemerin tinggi korelasi kadar insulin

Penelitian Sledzinski 2012 Kadar chemerin meningkat anak obes Korelasi (+) IMT, CRP

Tujuan Sari Pustaka

Chemerin (Adipokin Baru)
Low grade inflammation pada obesitas

Definisi

Standar NHANES II-III Obesitas IMT > persentil 95 WHO (2000) Kelebihan lemak tubuh yang terlihat secara visual

Klinis
Wajah membulat Pipi tembem Dagu rangkap Leher relatif pendek Dada membusung payudara yang membesar Perut membuncit Dinding perut berlipat Kedua tungkai berbentuk X Kedua pangkal paha dalam menempel

Antropometri pada obesitas

BB/U > 120% BB/TB > persentil 95 atau > 120%

trisep > persentil ke-85 Tebal lipatan kulit

Antroprometri
IMT kurva IMT NCHS (2000)

Overweight IMT persentil 85 95 Obesitas IMT persentil > 95

Obesitas Idiopatik / Primer / Nutrisional

Obesitas Endogen / Sekunder / Non Nutrisional Penyakit

Kelainan endokrin

Faktor nutrisi
Masukan energi >> penggunaan energi

atau kongenital.

Ketidakseimbangan asupan dan keluaran energi Keseimbangan Energi positif lemak jar.

Proses Obesitas
Penimbunan lemak
(hipertropi) Ransangan pembentukan sel adiposit (hiperplasia)

Hukum Termodinamik

Adiposa

Matrik jaringan kolagen Serat reticular Sel stroma Makrofag,adiposit

1/3 jaringan sel adiposit

Jaringan Adiposa Penyimpanan energi (trigliserida)

Jaringan Adiposa

WAT

BAT

Jaringan Adiposa
Adipokin

Fungsi Autokrin dan Parakrin

Regulasi metabolisme adiposit Adipogenesis Perekrutan imunosit dan inflamasi

Identifikasi Adipokin
Zhang mengidentifikasi leptin mencit Ob dan manusia sel adiposit

2 dekade terakhir Jaringan adiposa 600 faktor bioaktif

Example of Adipokines and their identified biological functions Biological Role Blood Pressure Metabolism Enzymes Growth Factors Adipokine Apelin Leptin, Adipsin, Visfatin, Chemerin Matrix-Metaloproteins (MMP)-1, Lysyl Oxidase Fibroblast growth factor, Hepatic Growth factor, Nerve Growth Factor, Stromal derived Growth Factor, Insulin Like Growth IL1-B, Il -4, IL-6, IL-10, TNF alfa,MCP1 Adiponectin, Omentin, Resistin, Retinal Binding Protein 4, Chemerin Adipocyte fatty acid binding protein, Apolipoprotein E, Lipoprotein lipase, Chemerin Angiopoitein Adipsin, Acylation-stimulating protein, C3

Cytokines Glukose Homeostasis

Lipid Metabolism

Vascular Homeostasis Alternative Complement Sytem

Respon fisiologis mempertahankan tubuh terhadap stimuli berbahaya

Inflammasi akut

Lipopolosakarida (molekul induksi)

Dikenali sel sensor seluler TLR4

Memicu respon inflamasi endotel dan adiposit

Produksi TNF ,IL-6

 Jar. Adiposa

Peran utama Inflamasi

Sitokin Pro inflamasi

Stromal vaskular fraction (SVF)

Sel non-adiposit, fibroblast, preadiposit, sel endotel, dendritik, makrofag

Fat

Trigger Inflamasi

Hipertropi adiposit

Inti sel dan organel pinggir sel mati

Decreased capillary density

Adipose tissue vasoconstriction

Decreased adipose tissue blood flow Adipose tissue hypoxia

Insulin resistance

inflammation

Angiogenesis and/or vasodilatation

Adipose tissue remodelling

Makrofag mengelilingi sel nekrosis crown-like structure,

M1 TNF IL-6 inflamma si M2 sitokin antiinflamasi IL-10

Rolling monosit endotel

CCL2 (chemoatraktan) merekrut makrofag

Hipoksia

Jaringan adiposa selama kenaikan berat badan perekrutan makrofag melalui berbagai sinyal hipoksia lokal

Resistensi Insulin
Definisi
Kegagalan organ target merespon insulin

Hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensi

Resistensi insulin (faktor inflamasi)

Low grade inflammation sitokin pro inflamasi

Berikatan reseptor spesifik aktif JNK aktif NFkb sitokin resistensi insulin

Inhibibisi lipase

influks

Akumulasi

Glukosa tetap ekstrase;

Chemerin
Tahun 2003

Chemoattractan baru

tazarotene induced gene 2 (TIG2) retinoid acid receptor responder 2 (RARRES2)

Protein baru kulit psoriasis

Chemerin dan Reseptor (efek berbeda)

Chemerin 3 reseptor Presentasi pada permukaan sel Chemerin sebagai ligan berikatan pada reseptor

Ekspresi utama Hepar, usus, ginjal, adiposa

Meningkatkan kemostasis Leukosit Immature myeloid, Plasmacytoid, sel dendritic, NK sel

CCL2 + Chemerin peptida

Struktur dan prossesing

Chemerin asam amino 163 pre popeptide Disekresi prekursor prochemerin inaktif 18 kDa

Diaktifkan kDa (chemerin aktif) pembelahan bagian C-terminal

Aktivasi koagulasi, fibrinolitik, plasmin, neutrofil elastase, inflamasi efek maksimal kemotaksis

Chemerin mengikat kuat pada reseptor CMKLR1 efek proinflamasi makrofag

chemerin aktif, inflamasi

Proses proteolitik menentukan konsentrasi sistemik chemerin

C terminal peptide oleh cysteine protease mengikat kuat CMKR1 Jaringan Adiposa WAT kapasitas >> bioaktif chemerin oleh caspein dan trypase jaringan adiposa Caspein + trypase (jaringan adiposa) mengaktifkan proinflamasi chemerin

Pemeriksaan PCR Ekspresi Chemerin >> WAT, Hepar, plasenta Ekspresi menengah ovari

Chemerin Pro-inflamasi
Chemerin awalnya Fungsi imun
Chemoatraktan leukosit melalui CMKR1 Kemostatik PDc, immature myeloid, makrofag, sel NK Chemerin diekspresikan sel epitel+ non epitel proccesing precursor c terminus chemerin aktif Chemerin meningkat pada jaringan dan cairan yang mengalami inflamasi

Aktivasi chemerin pada inflamasi

Lesi kulit lupus Chemerin endotel pembuluh darah kulit chem23 mengekspresikan PDc perekrutan leukosit

Ekspresi chemerin lesi awal psoroasis Perekrutan sel dendritik

plasmacytoid (PDC) kulit

Chemerin adipokin
Diekspresikan oleh sel adiposit.
Adipogenesis

Selama diferensiasi sumsum tulang (BMSC) menjadi adiposit Regulasi chemerin meningkat

korelasi positif dengan PPARg (master regulator adipogenesis)

Penelitian Xiao-Yan ekspresi +sekresi chemerin >> adipogenesis

Chemerin sebagai Adipokin

Penelitian In vivo tikus sekresi dan sintesa chemerin meningkat oleh TNF alfa dan IL-B pada adiposit 3T3-L1 Melalui jalur NFKb dan ERK Chemerin menginduksi fosforilasi ERK1/2 pada 3T3-L1 sel adiposit Penelitian Meningkat ekspresi chemerin +CMKR jar adiposa P. Sammomys obes +diabetes.

Peran chemerin biologi adiposit

Chemerin (RARRES2 atau TIG2) Protein chemoattractant Berfungsi ligan untuk reseptor G protein coupled CMKLR1 Memiliki peran imunitas didapat dan imunitas bawaan Akumulasi makrofag

WAT Low grade inflamation

Sekresi chemerin aktif

Merekrut makrofag, limfosit, NK sel pada stromal vaskular fraction

Penelitian kosentrasi chemerin aktif Plasma 3 nM dan plasma 4,4 nM

Weigert et.al
chemerin serum berkorelasi positif dengan kadar sitokin pro-inflamasi TNFa, IL-6, dan CRP.

Chemerin mengaktifkan angiogenesis korelasi adipogenesis

Diabetes Kadar chemerin plasma mempengaruhi disregulasi metabolisme glukosa Penelitian Penurunan insulin stimulates glukose

Pro inflamasi

Studi populasi Meksiko-Amerika

Kadar chemerin plasma lebih tinggi pada pasien diabetes obesitas dan overweight lebih tinggi

Penelitian mauritius
Chemerin meningkat Obesitas korelasi (+) LP, HoMA-IR,trigliserida Korelasi (-) HDL Penelitian

Chemerin tinngi diabete tipe II korelasi (+) CRP, IL-6, TNF alfa

Penelitian pada populasi Kaukasia

kadar chemerin individu sindrom metabolik tinggi dibandingkan individu sehat Adanya korelasi positif antara chemerin serum dan glukosa, trigliserida, tekanan darah sistolik dan diastolik

Pasca Operasi Bariatrik

Menurunkan berat badan chemerin menurun korelasi (+) BMI+lemak

Polikistik ovarium sindrome

Resistensi insulin, gangguan toleransi glukosa, obesitas viseral mRNA chemerin jar.

Omentum dan subkutan

Penyakit arteri koroner chemerin yang dilaporkan

Aterosklerosis Aorta dan aterosklerosis koroner berkorelasi positif ekspresi chemerin

berkorelasi rendah
dengan Coronary plaque burden dan non-calcified plaque pada 242 individu.

di periaortic dan
pericoronary adipose tissue chemerin diproduksi secara lokal mempengaruhi perkembangan aterosklerosis

 Akumulasi chemerin dalam aterosklerotik lesi menarik sel imun yang renovasi dari dinding pembuluh darah

Perubahan dari sensitivitas insulin penyerapan glukosa dalam sel lemak dan otot rangka perkembangan aterosklerosis

Chemerin mempengaruhi status inflammasi pembuluh darah sel endotel meningkatkan produksi nitrat oksida melalui aktivasi jalur PI3K/Akt/eNOS.

Aterosklerosis penyakit inflamasi Akumulasi makrofag plak aterosklerotik

Di inisiasi oleh perekrutan sel imun , molekul adesi

VCAM Endotel ICAM reseptor sel

Peningkatan chemerin lokal pembuluh koroner Resistensi insulin disfungsi endotel

Disfungsi Adiposit Aterosklerosis

Disfungsi endotel

Proinflamasi+chemaatr aktan +moleku adhesi

Migrasi dan proliferasi sel endotel

Kesimpulan
Obesitas (hipertropi sel adiposa)
Hpoksia jaringan Low grade inflammation

Nekrosis (inflamasi) Sinyal untuk imun bawaa

Chemerin diaktifkan

Merekrut Makrofag ( berikatan dgn reseptor CMKR Makrofag menearik makrofag lain

Resistensi insulin

Inflamasi tdk terkontrol

Agen Proinflamasi Chemerin peran Ganda Fungsi imun (merekrut imun bawaan dan didapat) Adipokin baru (Adipogenesis )

Chemerin korelasi positif sitokin pro-inflamasi

(CRP+IL-6) Aterosklerosis (penyakit kardiovaskular) inflamasi lokal plak endotel (disfungsi endotel merekrut chemoatraktan, molekul adhesi

proliferasi sel endotel

Chemerin, a Novel Adipokine in the Regulation of Angiogenesis Jaringan adiposa dari tikus + manusia obes menghasilkan peningkatan kadar faktor larut adipokines yang mempromosikan angiogenesis misalnya VEGF, TNF-Alfa , plasminogen activator inhibitor-1, dan angiopoietin-2

Katarzyna Bergmann* and Grazyna Sypniewska Diabetes as a complication of adipose tissue dysfunction. Is there a role for potential new biomarkers?

Obesitas, inflammasi, resistensi insulin