MALADII BULOASE

Prof. Dr. Clin Giurcneanu, Clinica Dermatologie Spitalul Clinic de Urgen ELIAS
1

FORMAREA BULEI - prin defect primar (genetic) sau secundar (imunologic, metabolic, enzimatic, toxic):

- al sistemului de coeziune dintre keratinocite (bula intraepidermica) sau - al sistemului de coeziune dintre epiderm si derm (bula subepidermica)

COEZIUNEA INTERKERATINOCITARA este asigurata de proteine de adeziune de suprafata 2 clase : desmozomale si clasice

JONCTIUNI DE ADERENTA importante pentru mentinerea integritatii epiteliului dar si pentru transducerea semnalelor de activare intracelulara

DESMOZOMII (maculae adherentes) in stratul spinos

- ME: disc cu diametru de 0,1-2 um, apar pe keratinocite dar nu pe cel. Langerhans sau melanocite - au un domeniu transmembranar (desmogleine si desmocoline) si un domeniu citoplasmatic (desmoplakina I si II, plakoglobina, plakofilina) - zona extracelulara legarea celula-celula - zona intracelulara legarea filamentelor de keratina de mb. citoplasmatica

tonofilamente karatine desmogleina plakoglobina desmoplakine I si II desmocalmina

desmocolina plectina

DESMOZOMII

COEZIUNEA INTERKERATINOCITARA

JONCTIUNI INTERMEDIARE (zonulae adherentes) -proteine transmembranare ce apartin caderinelor clasice implicate in adeziunea cel. Langerhans si a melanocitelor de keratinocite - perturbarea jonctiunilor intermediare -> pierderea polarizarii, invazie si metastazare a celulelor epiteliale

JONCTIUNI STRANSE (zonula occludens) - participa la formarea barierei selective a permeabilitatii JONCTIUNI GAP - rol in schimburi intercelulare intre keratinocite

ADERENTA DERMO-EPIDERMICA (JDE jonctiune dermo-epidermica) - compusa din diferite tipuri de colagen, proteoglicani, glicoproteine si proteine ce leaga Ca - produse predominant de keratinocit - realizeaza coeziunea intre derm si epiderm - intervin in reglarea unor fenomene biologice (embriogeneza, crestere, diferentiere K, cicatrizare)

MORFOLOGIE:
ME: 3 compartimente distincte 1. Membrana citoplasmica bazala a K str. bazal hemidesmozomi loc de insertie pentru tonofilamente dar si legatura cu mb bazala subiacenta 2. Membrana bazala formata din lamina lucida (traversata de filamente de ancorare) si lamina densa 3. Derm papilar superficial si reteaua fibroasa dermica contin fibre de ancorare

BMZ

Keratine 5 si 14
HD: plectina, AgPB1, integrine 64, AgPB2 (colagen XVII) Filamente de ancorare (laminina)

Lamina lucida (30-50 nm) Lamina densa (50-80 nm) colagen tip IV

Fibrile de ancorare colagen tip VII

***Important - Interactiunea laminina 5 cu integrina 64 (versant epidermic) si cu colagen VII (versant dermic)

COMPLEXUL DE ADEZIUNE

- tonofilamente, hemidesmozomi, filamente si fibre de ancorare,

- asigura coeziunea intre derm si epiderm, dar este implicat si in transmiterea semnalelor de activare care regleaza functia keratinocitelor bazale (prin intermediul integrinei 64)

CONSTITUENTII BIOCHIMICI AI JONCTIUNII DERMO-EPIDERMICE Hemidesmozomii complexe multiproteice formate din 1. proteine citoplasmatice Ag BP1 (230KDa) si plectina implicate in ancorarea filamentelor de keratina de placa citoplasmica a hemidesmozomilor 2. proteine transmembranare Ag PB2 (180 KDa)-colagen tip XVII, integrine 64 (inactivarea genelor ce codifica subunitatile 6 si 4 conduce la absenta hemidesmozomilor cu decolari epiteliale masive)

Organizarea supramoleculara a MB depinde de 2 retele principale:

1. Formata in jurul lamininei 5, lamininei 6 etc. 2. Formata in jurul colagenului de tip IV - servesc ca suport pentru coeziunea dermo-epidermica

!!! f.f. importanta coeziunea lamininei 5 cu integrina 64 (pe versantul epidermic) si cu colagenul VII (pe versantul dermic)

MECANISMELE DE FORMARE SI TIPURI DE BULE: 1. Anomalie structurala si/sau functionala a sistemelor de adeziune (adesea ereditara) 2. Leziune dobandita si specifica prin agent toxic, imunologic, metabolic

DERMATOZE BULOASE AUTOIMUNE

fixarea Ac de o molecula de adeziune sau de matricea extracelulara, care poate induce:

- activarea sist. complementului -> recrutare de cel. Inflamatorii -> eliberare de enzime proteolitice, metaloproteinaze, citokine proinflamatorii - perturbarea directa a functiei proteinei tinta - transmisia de semnale intracelulare Mai multi Ac dirijati contra aceleiasi molecule de adeziune se poate traduce clinic prin fenotipuri diferite (ex. PB si PC asociaza autoAc contra Ag PB 180 Kda) Invers, acelasi aspect clinic (ex. PB si forma inflamatorie a EBA) se asociaza cu autoAc dirijati contra unor proteine tinta distincte

TIPURI DE BULE: 1. BULE INTRAEPIDERMICE 3 mecanisme: - Bule acantolitice mecanism autoimun (pemfigus autoimun) - mecanism genetic (boala Hailey-Hailey, Darier) - alterarea neoplazica asociata cu alterarea expresiei unor molecule de adeziune de suprafata (keratoze actinice, carcinom spinocelular) - factori toxici exogeni (cantharidina) - toxine exfoliative bacteriene (impetigo bulos, epidermoliza stafilococica) Bule spongiotice - edem ce destinde spatiile intercelulare (eczeme, viroze, infectii micotice, inflamatii primitive ale dermului, maladii buloase epidermice sau subepidermice autoimune) Bule citolitice - necroza masiva a keratinocitelor - agresiune fizica, soc termic, traumatisme fizice sau chimice, NET, boala grefa contra gazda -> activare Fas si FasL, perforine, proteaze -> moarte celulara

2. BULE SUBEPIDERMICE 3 grupe - Intrabazale - clivaj prin celula bazala - mecanism ereditar (EBS), fenomene autoimune, toxice -Jonctionale - clivaj in lamina lucida - ereditare (EBJ), fenomene autoimune (pemfigoid bulos) -Subepidermice (distrofice) - clivaj in lamina densa - ereditare (EBD), autoimune (EBA), fototoxice (PCT), infectioase (erizipel bulos)

DIAGNOSTICUL UNEI ERUPTII BULOASE

- Forme buloase ale bolilor obisnuit nebuloase - Maladii buloase CRITERII CLINICE: - Anamneza - pentru a distinge o boala buloasa congenitala/ereditara - f. important semne ce preced puseul bulos -Aspectul eruptiei - bule mai mici, vezicule (DH) - bule mai mari (PB) - bule egale (pemfigus vulgar) - Leziuni asociate ale bulelor - pemfigoid (placi eritematoase si inflamatorii) - pemfigus (eruptie monomorfa din bule si eroziuni, prezenta leziunilor mucoase f. importanta pentru diagnostic)

CRITERII PARACLINICE: - ex. citologic (Tzanck) util in eroziuni bucale, herpes simplex etc. - ex. HP distinge bule subepidermice de intraepidermice, nu distinge maladiile buloase autoimune intre ele - imunopatologia (IFD, IFI) - imunochimie imunotransfer si imunoprecipitare - ME utila pentru identificarea planului de clivaj - tehnici de biologie moleculara f imp. pt diagnosticul antenatal si sfat genetic in forme de epidermoliza buloasa

EPIDERMOLIZE BULOASE EREDITARE - Genodermatoze rare cu fragilitate epiteliala ce conduce la bule si eroziuni cutanate (+/- mucoase) prin clivaj intre epiderm si derm - Clasificare 3 grupe dupa nivelul de clivaj in piele

1. EB epidermolitice sau simple (EBS) clivaj in epiderm 2. EB jonctionale (EBJ) clivaj la jonctiunea dermo-epidermica (in membrana bazala) 3. EB dermolitice sau distrofice (EBD) clivaj sub membrana bazala - Pentru diagnosticul EB, prima etapa este stabilirea nivelului de clivaj (studii ultrastructurale, Ac speciali, imunohistochimie)

BMZ

Keratine 5 si 14
HD: plectina, AgPB1, integrine 64, AgPB2 (colagen XVII) Filamente de ancorare (laminina)

Lamina lucida (30-50 nm) Lamina densa (50-80 nm) colagen tip IV

Fibrile de ancorare colagen tip VII

EBS (epidermolitice)
-cele mai frecvente EBH, clivaj in keratinocitele bazale epidermice fara alterarea membranei bazale - in general transmitere AD - nu au evolutie atrofica, cicatriciala sau milium

Aspecte clinice: 3 forme 1. EBS localizata (Weber Cockayne) - forma cea mai comuna de EBS, transmitere AD
- eruptie buloasa palmo-plantara, din primii ani de viata - afecteaza predominant partea anterioara a piciorului - declansata de mers prelungit, caldura etc.

2. EBS generalizata (Koebner) - de la nastere, eruptie buloasa extinsa

- pare la nivelul zonelor de frecare, pe mucoasa bucala, pe maini, picioare, coate, genunchi, sezut etc. - declansate de socuri, frecari, caldura - vindecare fara cicatrici, se atenueaza spre pubertate

3. EBS herpetiforma (Dowling Meara) - cea mai severa, bule de la nastere, pe tot corpul
- asociaza keratodermie palmo-plantara, leziuni mucoase si unghiale - evolutia poate fi severa prin complicatii infectioase (septicemie) dar frecvent se amelioreaza spre varsta adulta

EBS

MECANISME MOLECULARE GENETICE

-EBS secundare mutatiilor ce ating cele 2 gene ale keratinocitelor 5 si 14, codate de gene localizate pe cromozomi diferiti: 17 (q12-21) si 12 (q11-13)

-Fenotipul (gravitatea) -este conditionat de sediul si natura anomaliei moleculare ale acestor keratine, -majoritatea sunt mutatii ale unui singur aminoacid (ex. arginina 125 in keratina 14 in EBS sau isoleucina 161 in keratina 5 in EBS)

EB jonctionale
- nivel de clivaj in lamina lucida - transmise de regula AR Aspecte clinice: -EBJ Herlitz (EB atrophicans gravis) forma cea mai grava, letala in cateva saptamani - primele leziuni apar de la nastere - cicatrizeaza lent dar fara sechele distrofice sau milium - placi intinse persistente -> denutritie, anemie, suprainfectie - apar leziuni mucoase care afecteaza alimentatia - complicatii urologice (hidronefroza, cicatrici uretrale) - stenoza pilorica - tes. cronice de granulatie (paronichie) - sdr. Bart oameni nascuti fara anumite zone ale pielii - prognostic grav, deces rapid (60%) prin complicatii infectioase si pierderi metabolice

EBJ asociata cu atrezie pilorica - fragilitate epiteliala si atrezie pilorica - asociata uneori cu aplazie cutanata, anomalii urinare si retard in dezvoltare - exista o forma grava, mortala in cateva luni dupa nastere si forme usoare, comparabile cu EBJ ne-Herlitz - sarcina este caracterizata prin hidramnios si nivel ridicat de alfa fetoproteina Forme neletale (ENJ ne-Herlitz sau mitis) -evolutie prelungita, fara distrofii majore EBJ generalizata atrofica benigna (Hashimoto) -bule de la nastere care se vindeca lasand hiperpigmentare si atrofie, fara milium EBJ atrophicans localizata -bule de la varsta scolara, pe extremitatile inferioare, cu distrofie unghiala EBJ atrophicans inversa (Ridley) boala neonatala, se vindeca cu leziuni alb-striate EBJ progresiva AD, apare in copilarie si adolescenta, se inrautateste cu varsta EBJ cicatriciala AR, evolutie cicatriciala cu sindactilie, onicoliza si alopecie

GENETICA
-mutatii ale genelor care codifica componente ale complexului de ancorare format din HD si filamente de ancorare - EBJ boala heterogena genetic, ce implica laminina 5, colagen XVII (PB 180) si integrina 64 - EBJ Herlitz mutatii pe una din cele 3 gene ale lanturilor lamininei 5 - proteina necolagenica cu G=400-440 KD, localizata in partea profunda a laminei lucida, in contact cu lamina densa, ce intra in compozitia filamentelor de ancorare din HD, are rol major in atasarea keratinocitelor de jonctiunea dermo-epidermica -EBJ AP (atrezie antro-pilorica) mutatii pe genele ITGA6 si ITGB4, ce codifica integrina 64 - in formele mai usoare apare o integrina 64 partial functionala -> depistare antenatala rapida la 11 sapt de sarcina prin analiza moleculara a ADN genomic purificat pornind de la biopsiile din vilozitatile coriale

EBD dominante
1. Forma principala Cockayne Touraine - eruptie buloasa generalizata ce apare la nastere sau in prima copilarie, in zone traumatizate, nu pe mucoase - piele atrofica (foita de tigara), mai rar keratozica, milium, anomalii unghiale, dinti normali

2. Forma alba papuloida Pasini - papule albe grupate pe trunchi si membre, care apar in adolescenta
3. EB pretibiala - forma localizata, leziunile apar in copilarie 4. EB tranzitorie a nou nascutului - bule cu aparitie precoce care dispar progresiv dupa nastere 5. Alte forme: - localizata (mitis) - inversata - pruriginoasa
GENETICA: EBD mutatii ale genei COL7A1 care codifica colagenul de tip VII, ale MMP1

EBD recesive
1. Forma generalizata (Hallopeau-Siemens) - eruptie buloasa generalizata ce apare la nastere sau in prima copilarie, in zone traumatizate - afectare predominant acrala, vindecare cu cicatrici (pseudosindactilie, contracturi in flexie) - afecteaza unghiile si dintii - afectarea mucoaselor (stricturi esofagiene, stenoze uretrale si anale, parafimoza, cicatrici corneene) - malabsorbtia este frecventa determinand anemie feripriva, malnutritie - risc de carcinom spinocelular (CSC) 2. Forma localizata - atingere acrala, mucoasele sunt rar afectate - Intensitate usoara - medie

EBD generalizata

EBD generalizata

EBD forma pretibiala

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL: Nou nascut: -Impetigo bulos, epidermoliza stafilococica acuta neonatala, incontinentia pigmenti, eritrodermie ichtioziforma congenitala buloasa, bule palmo-plantare din sifilis congenital Mai tarziu: -Maladie buloasa autoimuna, sdr. Kindler etc. TRATAMENT:

1. Tratament local preventiv al decolarilor posttraumatice 2. Tratament plagi posttraumatice (local si general) 3. Tratament de fond 4. Tratament chirurgical 5. Perspective genetica moleculara

PEMFIGUS
- pierderea coeziunii interkeratinocitare -> acantoliza (fanta intraepidermica), dobandita sau ereditara

Mecanism: - tulburare de diferentiere epidermica: pemfigus familial benign Hailey Hailey, diskeratoza acantolitica tranzitorie, b. Darier - autoimunitate: pemfigus vulgar, eritematos, paraneoplazic

CLASIFICARE: 1. PEMFIGUS PROFUND (vulgar si vegetant) clivaj suprabazal epidermic 2. PEMFIGUS SUPERFICIAL (eritematos si foliaceu) clivaj subgranulos

BMZ

Keratine 5 si 14
HD: plectina, AgPB1, integrine 64, AgPB2 (colagen XVII) Filamente de ancorare (laminina)

Lamina lucida (30-50 nm) Lamina densa (50-80 nm) colagen tip IV

Fibrile de ancorare colagen tip VII

PEMFIGUS VULGAR
- maladie cutaneo-mucoasa grava, autoimuna, mortala inaintea introducerii corticoterapiei CLINIC: - debut: localizat si insidios cu eroziuni bucale trenante si dureroase !!!diagnostic diferential: aftoza bucala, herpes - alte localizari ale leziunilor: mucoasa genitala, conjunctivala, pielea capului, ombilic, axila - eruptia buloasa generalizata se produce uneori brutal - bulele apar caracteristic in piele sanatoasa - semn Nikolski pozitiv - asimptomatic sau dureri la nivelul cavitatii bucale EX. LABORATOR:
- ex. citologic (gratajul bazei unei bule) celule acantolitice - ex. HP clivaj orizontal intraepidermic suprabazal (aspect de pietre de mormant) - ex. IFD IgG (predominant IgG4) si C la nivelul mb citoplasmice a keratinocitelor, uneori IgA (pemfigus cu IgA) - ex. IFI evidentiaza Ac circulanti impotriva K, titrurile se coreleaza cu evolutia bolii

PEMFIGUS VULGAR

PEMFIGUS VULGAR

PEMFIGUS VULGAR

PEMFIGUS VULGAR

PEMFIGUS VULGAR

PEMFIGUS VULGAR

PEMFIGUS VULGAR PATOGENIE: - auto Ac fata de desmogleina 1 si 3 (in pemfigus foliaceu serul este pozitiv la desmogleina 1 si negativ la desmogleina 3) - desmogleinele sunt componente transmembranare ale desmozomilor - desmogleina 3 se gaseste in cavitatea bucala - desmogleina 1 se gaseste pe piele si mucoase
Pemfigus vulgar afectare mucoasa (desmogleina 3) sau muco-cutanata (desmogleina 1 si 3) Pemfigus foliaceu afectare cutanata (desmogleina 1)

PROGNOSTIC: - complicatii- suprainfectii, complicatiile terapiei, afectarea alimentatiei prin eroziunile bucale, complicatii oculare, uretrale, anale etc. TRATAMENT: - atac corticoterapie in doze mari, in formele refractare plasmafereza, ciclofosfamida, imunoglobuline, ciclosporina, fotoforeza extracorporeala - intretinere utilizare minima de steroizi, se asociaza azatioprina, ciclofosfamida, clorambucil, MTX, saruri de Au !!!Tratamentul trebuie facut pana la remisiunea completa clinica si biologica
- daca leziunile mucoase persista posibila suprainfectie herpetica

PEMFIGUS VEGETANT
- varianta de pemfigus caracterizata prin placarde hipertrofice umede, localizate de regula in marile pliuri CLASIFICARE 1. Tip Neumann - apare ca parte a pemfigusului vulgar, zonele erodate intertriginoase nu se vindeca ->
cresteri papilomatoase (vegetatii) -> tesut de granulatie uscat (suprafata verucoasa cu fisuri dureroase) diagnostic diferential condiloma acuminata, lata, halogenodermii, blastomicoze, piodermite vegetante etc.

2. Tip Hallopeau - leziunea primara este o pustula -> hiperplazie papilomatoasa, tesut de granulatie si noi
pustule in periferie - localizare in zone intertriginoase, pe scalp - prin suprainfectie leziunile devin urat mirositoare - ocazional se poate transforma in pemfigus vulgar

Tratament: - Forma Neumann necesita tratament mai puternic decat forma Hallopeau - corticoterapie, uneori retinoizi

PEMFIGUS VEGETANT

PEMFIGUS ERITEMATOS-SEBOREIC (Senear Usher)

- varianta de pemfigus foliaceu overlap cu lupus eritematos - clinic: placi eritemato-scuamo-crustoase, uneori pruriginoase, dispuse pe zone seboreice ale fetei si trunchiului, care reprezinta evolutia bulelor superficiale; respecta mucoasele - diagnostic pozitiv:
- ex HP-citodiagnostic Tzanck keratinocite acantolitice si diskeratozice, acantoliza superficiala, la nivelul stratului granulos - IFD depozite de IgG si C (C3) in file de mailleu, ca in pemfigus vulgar; 50-70% din pacienti au banda lupica pozitiva in lez. cronice - IFI autoAc care reactioneaza cu desmogleina 1 (160KDa) -> sediu mai superficial al clivajului intraepidermic - ANA pozitivi in 80% din cazuri

- se poate asocia cu timom sau miastenie, poate fi indus de medicamente -prognostic mai putin grav ca pemfigus vulgar Tratament raspunde la corticoizi topici, Disulone, corticoterapie sistemica in doze mici, protectie solara etc.

PEMFIGUS SENEAR USHER

PEMFIGUS SEBOREIC

PEMFIGUS SEBOREIC

PEMFIGUS FOLIACEU (CAZENAVE)

- forma de pemfigus superficial diseminat - cel mai comun tip de pemfigus la copil CLINIC - apar mai multe eroziuni decat bule, debut pe scalp, fata, stern, zonele laterale ale toracelui, miros urat prin suprainfectie bacteriana - eruptia se poate extinde -> eritrodermie cu zone eritematoase umede acoperite de cruste si scuame - Nikolski intens pozitiv DIAGNOSTIC - ex. HP identic cu pemfigus eritematos (varianta localizata de pemfigus
foliaceu) - IFD autoAc pentru desmogleina 1

EVOLUTIE SI PROGNOSTIC - cronic, in valuri, grav ca pemfigusul vulgar, la copii poate sa apara vindecare spontana TRATAMENT - asemanator cu pemfigus vulgar, dar cu doze mai mici de corticoterapie, unele cazuri
raspund la Disulone, APS sau topice cortizonice si antibiotice

PEMFIGUS FOLIACEU

PEMFIGUS FOLIACEU

PEMFIGUS BRAZILIAN (Pemfigus endemic, Fogo Selvagem)

- asemanator pemfigusului foliaceu - apare predominant in Argentina, Paraguay, Bolivia, Peru si Venezuela - etiologie: posibil agent infectios transmis de o insecta : Simulium pruinosum (insecta neagra), la pacientii predispusi genetic - boala nu se transmite prin contact cu pacientul bolnav sau prin produse din sange Clinic - arsura si durere (foc salbatic), bule superficiale pe fata si scalp, dar si pe trunchi -> evolutie spre leziuni umede, crustoase, fara implicare orala - Nikolski pozitiv Evolutie si prognostic - nefavorabil inainte de introducerea corticoterapiei, mortalitate 5% Tratament - ca in pemfigus vulgar si foliaceu, durata tratamentului de 2-4 ani (in Brazilia), doze mici de intretinere

PEMFIGUS ENDEMIC

PEMFIGUS NORD-AFRICAN
- pemfigus foliaceu frecvnet in anumite regiuni rurale din Maghreb, Tunisia - predominanta feminina, prurit si pustule cu hipopigmentare

PEMFIGUS HERPETIFORM
- aspect clinic de dermatita herpetiforma dar histologic de pemfigus superficial sau profund

PEMFIGUS CU IgA
- entitate rara, hitopatologic apar depozite de IgA in file de mailleu - Clinic: aspecte variate: pemfigus foliaceu sau vulgar, pustuloza subcornoasa sau chiar dermatita herpetiforma

PEMFIGUS INDUS DE MEDICAMENTE

- D-penicilamina, Captopril, Penicilina, Ampicilina, Rifampicina, Fenilbutazona, Heroina, Beta blocante, Piroxicam - Clinic: aspect de pemfigus superficial - dispare spontan in cateva luni de la oprirea medicamentului !!! etiologia medicamentoasa trebuie evocata in orice caz de pemfigus

PEMFIGUS PARANEOPLAZIC
- eruptie polimorfa cu implicare mucoasa, unde exista bule acantolitice si Ac pemfigus-like, asociata cu neoplazii subiacente - Clinic:
-leziunile sunt foarte polimorfe (pemfigus, eritem polimorf, pemfigoid bulos, dermatita IgA liniara, forma lichenoide) -debuteaza cu leziuni bucale trenante, dureroase -> disfagie -asociaza afectarea buzelor (asemanator sdr. Stevens Johnson), afectare oculara, esofagiana, genitala etc. -Nikolski pozitiv

-Hallmark = neoplasm subiacent cel mai frecvent neoplasme hematologice (limfom, leucemie, boala Castleman), uneori macroglobulinemie Waldenstrom, timom, miastenia gravis, mai rar tumori solide (sarcoame, carcinoame <10%) - Mecanism: necunoscut, tumora induce sinteza de autoAc ce reactioneaza cu diverse structuri epiteliale - Diagnostic:
- ex. HP acantoliza suprabazala si in stratul Malpighian, degenerescenta vacuolara a keratinocitelor bazale, necroza keratinocitara etc. -IFD, IFI, imunomicroscopie electronica, imunoprecipitare, imunotransfer

-3 criterii diagnostice: proliferare limfoida asociata, IFI pozitiv pe vezica de sobolan, Ac serici contra envoplakina si periplakina
-Prognostic: evolutie grava -Tratament: Chimioterapie, Prednison, Ciclosporina, Rituximab, Imunoglobuline iv

PEMFIGUS PARANEOPLAZIC

MALADII BULOASE SUBEPIDERMICE DOBANDITE AUTOIMUNE

- dermatoze buloase autoimune subepidermice in care apar autoAc impotriva proteinelor de structura ce asigura coeziunea dermo-epidermica -> formare de bule cutanate sau mucoase
Clasificare: 1. Pemfigoid bulos 2. Pemfigoid cicatricial 3. Herpes gestationis 4. Dermatita herpetiforma 5. Dermatoza IgA liniara 6. Dermatoza IgM liniara 7. EBA 8. PCT

PEMFIGOID BULOS
- 70% din dermatozele buloase autoimune subepidermice - incidenta mai mare la barbati, >70 ani Clinic:
- debut inselator, prurit cronic fara leziuni, placarde eczematiforme sau urticariene, intertrigo inghinal sau submamar - eruptia caracteristica bule in tensiune, care apar spontan, adesea de talie mare (>0,5 cm), cu continut clar - localizarea bulelor este atat in piele sanatoasa cat si pe marginile placilor eritematoase, semn Nikolski negativ - leziuni asociate macule si papule rosii cu aspect urticarian sau in tinta, cruste si eroziuni postbuloase, prurit foarte important - leziunile se vindeca fara cicatrici distrofice sau milium - bulele pot avea continut sangvinolent (sugestiv pentru diagnostic) - afectare mucoasa bucala in 10-20% din cazuri - exista numeroase forme atipice: localizare palmo-plantara, leziuni veziculoase, vegetante, prurigo nodular

Evolutie si prognostic:
-determinate de statusul general al pacientului, complicatiile terapiei cu corticosteroizi -boala se poate remite dupa ani de evolutie

BMZ

Keratine 5 si 14
HD: plectina, AgPB1, integrine 64, AgPB2 (colagen XVII) Filamente de ancorare (laminina)

Lamina lucida (30-50 nm) Lamina densa (50-80 nm) colagen tip IV

Fibrile de ancorare colagen tip VII

PEMFIGOID BULOS

PEMFIGOID BULOS

PEMFIGOID BULOS

DIAGNOSTIC: - frecvent hipereozinofilie si crestere IgE serice - ex. HP: bula subepidermica, infiltrat eozinofilic, fara celule acantolitice, clivaj in lamina lucida - IFD: depozite liniare de IgG4 si/sau C3 (uneori IgG2, IgG3, IgM, IgA) dea lungul MB epidermice, depozitele imune apar pe tavanul clivajului - IFI: Ac serici antiMB din clasa IgG, titrul nu este corelat cu activitatea clinca a bolii - imunotransfer sau imunoprecipitare: autoAc serici specifici (pentru Ag PB1 230KDa intracelular, si Ag PB2 180 KDa transmembranar); Ag nu sunt patognomonice pentru PB - imunomicroscopia electronica directa: utila in cazuri atipice, depozite imune (IgG si C3) in partea inalta a laminei lucida

PEMFIGOID BULOS IFD

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL Cazuri tipice: pemfigus, eritem polimorf, toxidermii buloase, DH, dermatita IgA liniara, EBA Cazuri atipice (mai ales atingere mucoasa): pemfigoid incipient??? PATOGENIE
- tinta autoAc este hemidesmozomul - aparitia si proliferarea limfocitelor B -> secretie auto Ac anti PB1 si PB2 (IgG 4 si IgG1) -> legare Ac-Ag la nivelul hemidesmozomilor ->activare complement (complex de atac membranar C5-C9) ->activare eozinofile si eliberare de enzime proteolitice (MMP9, elastaza leucocitara) -> CLIVAJ DERMOEPIDERMIC (prin actiune pe partea extracelulara a PB2)

TRATAMENT Local: bai antiseptice, topice cu gudron, sulfadiazina, corticoizi General: in forme extinse si evolutive -corticoterapie, aport hidric, proteic, vitaminic, antibioterapie -Imunosupresoare: azatioprina, micofenolat mofetil, chlorambucil, disulone, eritromicina, tetraciclina

PEMFIGOID CICATRICIAL
- pemfigoid benign al mucoaselor, dermatoza buloasa autoimuna rara, apropiata de PB prin aspectul histopatologic si imunopatologic - mai frecvent la batrani si femei - afecteaza mucoasele (in special conjunctiva), cu formare de cicatrici atrofice - leziunile cutanate sunt inconstante - exista forme monosimptomatice cu atingerea unei singure mucoase (oculara sau bucala) CLINIC
- leziuni cutanate (25%), leziuni orale (90%), leziuni oculare (60-70%) - leziuni oculare: debuteaza prin conjunctivita eritematoasa (std I) -> fibroza subconjunctivala progresiva > sinechii si simblefaron (std II) -> opacifiere corneana (std III); Complicatii: ectropion cu trichiaza, vascularizare corneana, keratita, orbire, glaucom etc. - leziuni orale: gingivita eroziva, descuamativa, fara bule (prezente doar uneori pe palat, gingii sau buze), cicatricile orale sunt mai putin semnificative decat cele oculare - leziuni genitale: balanita sau vulvita buloasa si/sau eroziva -> sinechii - leziuni faringiene, esofagiene mai puti frecvent - leziuni cutanate eroziuni postbuloase cronice -> cicatrici atrofice, milium; la nivelul scalpului -alopecie cicatriciala (pemfigoid Brunsting Perry)

BMZ

Keratine 5 si 14
HD: plectina, AgPB1, integrine 64, AgPB2 (colagen XVII) Filamente de ancorare (laminina)

Lamina lucida (30-50 nm) Lamina densa (50-80 nm) colagen tip IV

Fibrile de ancorare colagen tip VII

PEMFIGOID CICATRICIAL

PEMFIGOID CICATRICIAL

PEMFIGOID CICATRICIAL

PEMFIGOID CICATRICIAL

DIAGNOSTIC - ex. HP: decolare buloasa subepidermica fara acantoliza, infiltrat inflamator polimorf, tardiv fibroza si proliferare vasculara; clivaj in LAMINA LUCIDA - IFD: depozite liniare continue de IgG sau C3 de-a lungul MB epidermice, asociata adesea cu IgA - IFI: Ac serici anti MB epidermica de tip IgG sau IgA, se fixeaza frecvent pe plafonul clivajului (mai rar pe planseu) - imunotransfer sau ELISA: autoAc serici specifici impotriva colagenului de tip VII (Ag PB180) parte extracelulara si laminina 5 - imunomicroscopie electronica directa: depozite de IgG, C3 si IgA in partea inferioara a laminei lucida si in lamina densa in zona filamentelor de ancorare

PROGNOSTIC SI EVOLUTIE
- boala cronica ce produce cicatrici severe, tratament dificil, complicatii serioase (orbire, stenoza laringiana, afectarea alimentatiei, uneori carcinom spinocelular etc.)

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL - pemfigus vulgar, lichen plan eroziv, eritem polimorf, balanite si conjunctivite cronice, pemfigoid
bulos, EBA, LE ulceros, dermatoza IgA liniara

TRATAMENT

-Disulone tratament de prima intentie

-Corticoterapie generala + Disulone -Imunosupresoare: Ciclofosfamida, Micofenolat mofetil -Imunoglobuline iv -Isotretinoin -Ciclosporina

-Tratament local: corticoizi, ciclosporina, tacrolimus

-Tratament chirurgical in stadiul terminal

PEMFIGOID GRAVIDIS (HERPES GESTATIONIS)

- forma clinica particulara de pemfigoid bulos ce apare in sarcina sau postpartum - poate debuta de la prima sarcina sau in timpul sarcinii cu un partener nou, poate fi agravat de contraceptive orale Clinic: - debut dupa primul trimestru sau dupa nastere prin prurit intens si eruptie din papule si placi rosii, cateodata in cocarda, pe care survin uneori veziculo-bule - leziunile initiale sunt de obicei in zona periombilicala -> extensie simetrica pe tegumente, respecta fata si mucoasele - regresie spontana in 1-2 luni dupa nastere - 5% din copii fac boala; exista risc de prematuritate, greutate mica la nastere - recidiveaza in timpul sarcinilor ulterioare cu acelasi partener, frecvent mai precoce si mai sever, sau in afara sarcinii - se asociaza frecvent cu boala Graves, tiroidita Hashimoto, anemie pernicioasa

BMZ

Keratine 5 si 14
HD: plectina, AgPB1, integrine 64, AgPB2 (colagen XVII) Filamente de ancorare (laminina)

Lamina lucida (30-50 nm) Lamina densa (50-80 nm) colagen tip IV

Fibrile de ancorare colagen tip VII

HERPES GESTATIONIS

HERPES GESTATIONIS copil

DIAGNOSTIC - seamana cu pemfigoidul bulos - ex. HP: bule mai inflamatorii comparativ cu PB, infiltrat eozinofilic predominant - IFD: depozite liniare de C3 de-a lungul BMZ - IFI: Ac serici anti BMZ (IgG1, uneori IgG3 sau IgA), care se fixeaza pe plafonul clivajului - ELISA, imunotransfer, imunomicroscopie electronica nu se utilizeaza curent Ag tinta este in marea majoritate a cazurilor Ag PB180 -> pemfigoidul gravidis este considerat o forma clinica de pemfigoid bulos EVOLUTIE SI PROGNOSTIC - eruptia se clarifica dupa cateva flush-uri menstruale, in absenta unei noi sarcini sau a contraceptivelor orale - nu exista risc mare pentru mama sau copil (fara risc de avort spontan sau moarte fetala) DIAGNOSTIC DIFERENTIAL - dermatoze pruriginoase ale sarcinii, pemfigoid bulos, DH, LES, urticarie, eritem polimorf, sdr. Sweet, reactii medicamentoase, scabie etc.

PATOGENIE - autoAc IgG1 si IgG3 impotriva Ag PB180 (se gaseste si in placenta, la jonctiunea amnios - trofoblast) care se fixeaza si activeaza complementul - acest Ag trofoblastic nu se exprima decat dupa primul trimestru de sarcina - anumite cazuri de herpes gestationis se dezvolta in asociere cu mola hidatiforma sau coriocarcinom - alte asocieri: atopie, pelada, colita ulceroasa, ciroza biliara primitiva, hipertiroidie TRATAMENT - Corticoterapie generala, tolerata in sarcina - Dermatocorticoizi - Piridoxina - in forme severe corticorezistente imunosupresive, Dapsona, sulfapiridine, imunoglobuline

DERMATITA HERPETIFORMA
- dermatoza mai mult veziculoasa decat buloasa, apare la adultul tanar, mai frecvent de sex masculin - se asociaza cu enteropatie la gluten

Clinic: - manifestari variate prurit intens, chiar durere, debut lent sau exploziv - maculo-papule eritematoase, pruriginoase, localziate pe coate, genunchi, umeri, fese, scalp - leziuni polimorfe: urticariene, veziculoase, rar buloase, uneori tendinta la grupare herpetiforma, escoriatii secundare gratajului, hiperpigmentari secundare, prurigo nodular - afectare mucoase: stomatita eroziva sau veziculoasa - semnele clinice de malabsorbtie sunt foarte rara prezente diaree cronica, dureri abdominale, pierdere in greutate

BMZ

Keratine 5 si 14
HD: plectina, AgPB1, integrine 64, AgPB2 (colagen XVII) Filamente de ancorare (laminina)

Lamina lucida (30-50 nm) Lamina densa (50-80 nm) colagen tip IV

Fibrile de ancorare colagen tip VII

DERMATITA HERPETIFORMA

DERMATITA HERPETIFORMA

DERMATITA HERPETIFORMA

DIAGNOSTIC

- ex. HP: din leziune recenta infiltrat dermic superficial dens cu PMN si cateva eozinofile -> microabcese in varful papilelor dermice si decolare dermo-epidermica sub LAMINA DENSA - IFD criteriu diagnostic esential depozite granuloase de IgA1 in varful papilelor dermice, asociate adesea cu C3 - IFI Ac circulanti anti MB epidermica IgA sau IgG negativi - imunomicroscopie electronica directa depozite imune dermice sub si la distanta de lamina densa, fara legatura aparenta cu fibrele de ancorare - explorare digestiva pentru boala celiaca (biopsie din DII si DIII), Ac circulanti antigliadina si antitransglutaminaza IgA si IgG (ELISA) - grup HLA
ASOCIERI - endocrinopatii (b. Tiroidiene, Addison, DZ insulinodependent), conectivite (LE, Sjogren), vitiligo, sarcoidoza, b. Biermer

EVOLUTIE SI PROGNOSTIC - boala cronica cu rare remisii spontane, evolutie in pusee (in absenta tratamentului); exista risc de limfom intestinal si boli autoimune

DERMATITA HERPETIFORMA - IFD

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL -dermatita IgA liniara, eritem polimorf, sdr. Sweet, dermatoza pustuloasa subcornoasa, scabie, urticarie, b. Grover, prurit generalizat, prurigo nodular, dermatita atopica PATOGENIE - glutenul este degradat de enzimele gastrice si pancreatice -> polipeptide modificate de transglutaminaza tisulara la nivelul mucoasei intestinale -> noi epitopuri Ag -> prezentare limfocitelor CD4+ -> raspuns imunologic cu producere de Ac IgA dirijati impotriva gliadinei si transglutaminazei tisulare - depozitele de IgA din dermul papilar corespund complexelor de IgA transglutaminaza epidermica - aceste depozite se asociaza cu eliberarea de mediatori ai inflamatiei si activarea de metaloproteinaze (MMP1, MMP3)

TRATAMENT -Disulone (monitorizare clinica si hematologica) + regim fara gluten (monitorizare prin Ac circulanti IgA antitransglutaminaza sau antiendomysium) -Sulfapiridina, salazosulfapiridina

DERMATOZA IgA LINIARA

- cea mai frecventa maladie buloasa subepidermica la copil CLINIC: - adult: varsta medie, eruptie cutanata polimorfa, bule de marime variabila, uneori grupate herpetiform, apar in piele sanatoasa sau pe fond eritematos, fara particularitati de topografie, se vindeca fara cicatrici, atingere mucoasa in 20-30% din cazuri - copil: eruptie in a-2-a copilarie, cel mai frecvent veziculoasa, dispusa in rozete sau in buchete herpetiforme, fara particularitati topografice, atingere mucoasa inconstanta dar posibil severa DIAGNOSTIC - ex. HP: bula identica cu PB - IFD: depozite fine liniare de IgA (+/- C3 sau IgG3) de-a lungul MB epidermice - IFI: Ac circulanti IgA anti MB, uneori asociati cu IgG, la nivelul plafonului clivajului - imunomicroscopie electronica directa: depozite cu localizare variabila, cel mai
frecvent in lamina lucida

- imunotransfer: -autoAc IgA impotriva unui Ag de 97 sau 120 KDa (fragment

proteolitic din domeniul extracelular al Ag PB180) -IgG impotriva Ag PB180 -uneori IgA impotriva Ag PB180, PB230, colagen VII

BMZ

Keratine 5 si 14
HD: plectina, AgPB1, integrine 64, AgPB2 (colagen XVII) Filamente de ancorare (laminina)

Lamina lucida (30-50 nm) Lamina densa (50-80 nm) colagen tip IV

Fibrile de ancorare colagen tip VII

DERMATITA IgA LINIARA

DERMATITA IgA LINIARA

Depozite liniare de IgA - dermatita IgA liniara

Depozite granulare de IgA - dermatita herpetiforma

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL - pemfigoid bulos, cicatricial, EBA, dermatita herpeptiforma ASOCIERI - incidenta mai mica a enteropatiei la gluten si haplotip HLA DR2 comparativ cu DH - enteropatii cronice inflamatorii (b. Chron, colita ulcerativa), afectiuni maligne (hemopatii limfoplasmocitare si cancere), boli disimunitare (conectivite, endocrinopatii) - au fost raportate cazuri induse medicamentos (vancomicina, penicilina, AINS) TRATAMENT - evolutie foarte buna in 2-10 ani - Disulone, pana la negativarea IFD - la copil: sulfapiridina - corticoterapie generala: in caz de rezistenta la sulfone sau sulfamide

DERMATOZA IgM LINIARA

Clinic: eruptii cutanate variate si nespecifice: urticarie, vasculita leucocitoclazica, purpura etc. - depozite izolate de IgM - semnificatie necunoscuta

EBA
- maladie buloasa cronica cicatriciala, a jonctiunii DE, cu autoAc dirijati impotriva colagenului de tip VII, ce constituie fibrele de ancorare din dermul superficial, boala foarte rara - Ac de tip IgG1 si IgG4 CLINIC - tablouri clinice variate - la debut leziuni inflamatorii, in timp, fragilitate cutanata si cicatrici 1. Forma cronica acrala
- adult de 30-40 ani, leziuni buloase in piele sanatoasa, la nivelul zonelor de frecare si extensie ale membrelor, cicatrici atrofice si milium, distrofii unghiale, atingere mucoasa (indice de gravitate datorita complicatiilor )

2. Forma de tip neinflamator - tablou asemanator PCT, localizare pe zone expuse dar si neexpuse la soare,
cicatrici, milium, piele fragila, bule pe zone de presiune (genunchi, coate), alopecie, distrofii unghiale

3. Forma de tip inflamator - spre 60 ani, bule in tensiune in piele urticariana, prurit, vindecare cu mai putine

4. 5. Forma mucoasa seamana cu PC

cicatrici, trunchi si zone de flexie extremitati Forma cu leziuni ale fetei si scalpului seamana cu PC

BMZ

Keratine 5 si 14
HD: plectina, AgPB1, integrine 64, AgPB2 (colagen XVII) Filamente de ancorare (laminina)

Lamina lucida (30-50 nm) Lamina densa (50-80 nm) colagen tip IV

Fibrile de ancorare colagen tip VII

EBA

DIAGNOSTIC - ex. HP: decolare subepidermica, infiltrat inflamator slab cu PMNn, bule recurente -> fibroza dermica fara ingrosarea MB (cum apare in PCT) - IFD: depozite de IgG si/sau C3 de-a lungul JDE, pe planseul clivajului, ocazional IgA si IgM - imunomicroscopie electronica directa: depozite de IgG pe fibrele de ancorare din dermul superficial lamina densa - IFI: Ac serici fata de o proteina de 290 KDa care corespunde colagenului de tip VII

EVOLUTIE SI PROGNOSTIC - boala cronica, tratament dificil, frecvent se remite

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
-depinde de subtipul bolii: PB, dermatoza IgA liniara, PC, pemfigus vulgar (forme inflamatorii), PC (leziuni mucoase), EB ereditare (leziuni cicatriciale), PCT, amiloidoza buloasa, lupus bulos

ASOCIERI - enteropatii inflamatorii, PR, LE TRATAMENT - dificil, ciclosporina (atingere oculara sau forme diseminate), sulfasalazina, colchicina, imunoglobuline iv, vit. E, fotochimioterapie extracorporeala

PORFIRII
- grup de afectiuni care au ca substrat comun o alterare a metabolismului porfirinelor, substante care intervin in sinteza hemului Porfirii cutanate manifestari variate: 1.Sindrom eritemato-edemato-purpuric acut (protoporfiria eritropoietica), manifestare de fotosensibilitate 2.Sindrom bulos si eroziv, subacut sau cronic apare in toate porfiriile cu leziuni cutanate, manifestare de hiperfragilitate cutanata

PCT
-forma de porfirie cea mai importanta in dermatologie -frecventa crescuta la barbatul etilic, >40 ani Clasificare: 1.PCTI - dobandita, fara teren ereditar, varietate simptomatica, deficit enzimatic al UP-ganD,
exprimat doar de hepatocit, 80% din PCT

2.PCTII

- forma familiala, deficitul de UP-genD este prezent si in hematii, 20% din PCT
1.PCTIII - forma familiala, cu deficit limitat la hepatocit, <5% din PCT !!!indiferent de forma factori declansatori: alcool, medicamente, HVC, HIV

BMZ

Keratine 5 si 14
HD: plectina, AgPB1, integrine 64, AgPB2 (colagen XVII) Filamente de ancorare (laminina)

Lamina lucida (30-50 nm) Lamina densa (50-80 nm) colagen tip IV

Fibrile de ancorare colagen tip VII

CLINIC - manifestari de hiperfragilitate cutanata cu bule seroase sau hemoragice si eroziuni, dupa traumatisme minime si expunere la soare -> cicatrici si milium - alte manifestari cutanate caracteristice hipertricoza malara, dermatita actinica cronica, pigmentare bruna difuza, piele romboidala a cefei, elastoza cu chisturi si comedoane la nivel facial - 1/3 din cazuri tardiv leziuni sclerodermiforme - pacientii cu PCT tip I au si manifestari extracutanate (ex. Hepatita cronica -> ciroza -> hepatocarcinom - care apar mai ales la barbati) LABORATOR - urina culoare inchisa, fluorescenta puternica in lumina Wood datorita nivelului crescut de porfirine (predomina uroporfirina) - materii fecale isocoproporfirina este caracteristica (apare in porfiria copro-eritropoietica) - alterare hepatica importanta - T-aze crescute (HP- leziuni degenerative hepatocitare, steatoza, fibroza si hemosideroza) - hipersideremie cu cresterea feritinei, hiperglicemie (frecvent) - ex. HP bula subepidermica, elastoza, depozite liniare groase de IgG4, C3 si IgM in jurul vaselor dermice superficiale (dif. de PB si EBA) - defect metabolic diminuare la 50% a activitatii UP-genD

PCT

PCT

PCT

PCT

PCT

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL -EBA, pseudoporfirii, porfirii mixte

TRATAMENT - evitare alcool, subst. hepatotoxice, regim echilibrat in calorii (bogat in proteine si fosfolipide, sarac in colesterol si hidrati de carbon), fotoprotectie - sangerari - mesilat de desferoxamina (Desferal) iv - eritrocitofereza - sangerari + Eritropoietina - Cloroquine (100 mg X 2 /sapt) - alcalinizarea urinei nu se mai recomanda - tratamentul hiperglicemiei, hepatopatiei cronice - tratamentul HVC cr.

VA MULTUMESC!