PENATALAKSANAAN DEMAM BERDARAH DENGUE PADA ORANG DEWASA

Fokus kepada Diagnostic Point

Oleh : dr. Mona Albaar, SpPD

Pendahuluan
Virus dengue termasuk :
Genus Flavivirus dari Family Flaviviridae

Patogenesis masih kontroversi Penelitian masih diperlukan

Patogenesis DBD
Teori virulensi virus Teori infection enhancing antibody

Hypothesis on Pathogenesis of DHF (Part 1)

Persons who have experienced a dengue infection develop serum antibodies that can neutralize the dengue virus of that same (homologous) serotype

Homologous Antibodies Form Noninfectious Complexes

1 Dengue 1 virus
1

Neutralizing antibody to Dengue 1 virus Non-neutralizing antibody Complex formed by neutralizing antibody and virus

Hypothesis on Pathogenesis of DHF (Part 2)

In a subsequent infection, the pre-existing heterologous antibodies form complexes with the new infecting virus serotype, but do not neutralize the new virus

Heterologous Antibodies Form Infectious Complexes

Dengue 2 virus Non-neutralizing antibody to Dengue 1 virus Complex formed by non-neutralizing antibody & virus

Hypothesis on Pathogenesis of DHF (Part 3)

Antibody-dependent enhancement is the process in which certain stains of dengue virus, complexed with non-neutralizing antibodies, can enter a greater proportion of cells of the mononuclear lineage, thus increasing virus production

Heterologous Complexes Enter More Monocytes, Where Virus Replicates

Dengue 2 virus Non-neutralizing antibody Complex formed by non-neutralizing antibody and Dengue 2 virus

Hypothesis on Pathogenesis of DHF (Part 4)

Infected monocytes releases vasoactive mediators, resulting in increased vascular permeability and hemorrhagic manifestations that characterize DHF and DSS

MECHANISM OF VASCULAR PERMEABILITY & HEMORRHAGE

Infected macrophages1 ( Target cells) T cell response2 (Effector cells)
Activated cells

Platelets3 Endothelial cells4

1. 2. 3.

Kala J et al. J Infect Dis 189:1411-1418, 2004. Rothman AL Adv Virus Res 60:397-419, 2003. Srichaikul et al. SEAJTMPH 20:19-25, 1989; Isarangkura P et al. SEAJTMPH 24S:222-224, 1993.

4.

Wills BA et al. Clin Infect Dis 35:277-285, 2002.

Manifestations of dengue infection

Dengue Virus Infection

Asymptomatic

Symptomatic

Undifferentiated fever

Dengue fever syndrome

Dengue haemorrhagic fever

Without haemorrhage

With unusual haemorrhage

No shock

Dengue shock syndrome

Dengue fever

Dengue haemorrhagic fever

The following classifications are proposed :

Probable-an acute febrile illness with two or more of the following manifestations :
Headache Retro-orbital pain Myalgia Arthralgia Rash Haemorrhagic manifestations Leukopenia Serology (+) or DF occurrence at the same location/time

Kriteria Diagnosis DBD (WHO 1997)

Demam, atau riwayat demam akut, antara 2-7 hari biasanya bifasik Trombositopenia (<100.000/mm3) Terdapat minimal satu dari manifestasi perdarahan berikut ini :
Uji tourniquet positif Petekie, ekimosis, atau purpura Perdarahan mukosa, saluran cerna, bekas suntikan/di tempat lain Hematemesis atau melena

Terdapat minimal satu dari tanda-tanda plasma leakage oleh karena peningkatan permeabilitas kapiler berikut :
Hematokrit meningkat >20% dibandingkan hematokrit rata-rata pada usia, jenis kelamin, dan populasi yang sama Hematokrit turun hingga >20% dari hematokrit awal, setelah pemberian cairan Terdapat efusi pleura, asites, hiponatremia, hipoalbuminemia

Four Grades of DHF

Grade 1
Fever and nonspecific constitutional symptoms Positive tourniquet test is only hemorrhagic manifestation

Grade 2
Grade 1 manifestations + spontaneous bleeding

Grade 3
Signs of circulatory failure (rapid/weak pulse, narrow pulse pressure, hypotension, cold/clammy skin)

Grade 4
Profound shock (undetectable pulse and BP)

DISEASE SPECTRUM
MILD SEVERE

DF
+Thrombocytopenia Hidden vasc. perm1?

DHF
+++Thrombocytopenia Overt vasc. perm

1. Wills BA et al J Infect Dis 190:810-818, 2004

LOOK FOR SIGNS OF HYPOVOLEMIA

Tachycardia Weak, thready pulse Cool extremities Circumoral cyanosis Slow venous filling time Anuria Hypotension

LOOK FOR EVIDENCE OF INCREASED VASCULAR PERMEABILITY

Pleural effusion, ascites, pervesicular edema on sonogram or x-ray. Ascities on physical examination.

Course of Dengue Infection/Dx

Plaque Reduction Neutralization Test Hemagglutination Inhibition IgM and IgG ELISA Virus isolation Molecular techniques Dengue antigen capture ELISA Shock Hae morrhage Rapid tests

Anti-dengue Ab

Mosquito bite

Fever Viremia

-4

-2

10

12

Day of illness

Diagnosis Laboratorium
Dibagi 2 kelompok :
TIDAK SPESIFIK
Hb, Ht, Hitung Trombosit, Ureum, SGOT, SGPT, limfosit plasma biru

SPESIFIK
Isolasi virus dengue/ deseksi virus Serologi untuk menentukan kadar antibodi terhadap virusnya atau IgM, IgG

Pemeriksaan Antibody AntiDengue

Infeksi Dengue Antibodi AntiDengue yaitu: - Ab Netralisasi - Ab Penghambat hemaglutinasi Pada umumnya termasuk klinis IgG; selain (Hemaglutinasi Inhibisi = HI) dibentuk juga IgM - Ab Pengikat Komplemen (Anti-Komplemen)

IgM

IgM ada di darah : - Panas hari ke 5 - Meningkat minggu I III - Menghilang setelah 60-90 hari

IgG
IgG
Infeksi Primer : IgG meningkat panas hari ke-14 Infeksi sekunder : hari ke-2 sudah meningkat

Diagnosis dini Infeksi Primer : deteksi IgM setelah hari ke-5; sedangkan Diagnosis dini Infeksi Sekunder : deteksi peningkatan IgG lebih cepat

Respon Antibodi pada Infeksi Dengue Primer dan Sekunder

TINGKAT ANTIBODI

Awal timbul gejala

Awal timbul gejala

IgG

virus

virus

IgM

IgM WAKTU
INFEKSI PRIMER INFEKSI SEKUNDER

Respon Imun terhadap Infeksi Dengue

TINGKAT ANTIBODI

IgG

IgM IgG
virus virus

IgM hari 5
Awal Timbul Gejala Infeksi Sekunder

10

15

Awal Timbul Gejala Infeksi Primer

Pemeriksaan Laboratorium Diagnosis DBD

Hari Demam 1-2 Jenis Pemeriksaan HEMATOLOGI - Hemoglobin (Hb) - Hematokrit (Ht) - Hitung Leukosit - Hitung Trombosit Biasanya Normal Catatan/Interpretasi

HARI KE- 3

HEMATOLOGI - Hemoglobin (Hb) - Hematokrit (Ht) - Hitung Leukosit Leukopenia Limfositosis relatif (> 45% dari total leuko) Limfosit plasma biru (>15% dari total leukosit atau >4% dari total limfosit) - Hitung Trombosit Trombositopenia (<100.000/l) atau penurunan serial Hemokonsentrasi(pening katan Ht 20%)

Trombosit <2/100 eritrosit (min dilihat 10 lpg pandang)

4-7

HEMATOLOGI
-

Hb

-Ht - Hitung Leukosit - Hitung Trombosit - Hapus darah tepi - PT, APTT, D-Dimer/ Fibrin Monomer, Fibrinogen
Bila dicurigai perdarahan Waspadai DIC (PT >, APTT >, D-Dimer +, atau Fibrin Monomer +, Fibrinogen <)

IMUNOSEROLOGI
- Anti-Dengue IgM, IgG Peningkatan IgM &/ IgG IgM +, IgG - : Inf Primer IgM +, IgG + : Inf Sekunder IgM -, IgG + : Riwayat terpapar/Dugaan Inf Sekunder IgM -, IgG - : Bukan Inf Flavivirus, ulang 3-5 hari bila curiga - Uji HI 1 : 2560 Infeksi Sekunder Flavivirus

KIMIA

SGOT/SGPT?, albumin?

8-10

HEMATOLOGI
-

Hb Ht Normal pada fase penyembuhan

Hitung Leukosit

- Hitung Trombosit - Hapus darah tepi 11-12 IMUNOSEROLOGI

- Uji HI

Peningkatan titer > 4x

1: 1280 Infeksi Flavivirus Akut Primer 1 : 2560 Infeksi Flavivirus Akut Sekunder

Perjalanan Penyakit DD/DBD

Derajat DBD

DD
I Fase demam (3-7 hari) II III IV

Fase bebas Demam (fase kritis) Apabila tidak ditangani secara tepat dapat berakibat fatal Fase Penyembuhan Sembuh

Treatment of Dengue Fever

Fluids Rest Antipyretics (avoid aspirin and non-steroidal anti-inflamatory drugs) Monitor blood pressure, hematocrit, platelet count, level of consciousness

TATALAKSANA PADA DEWASA Protokol ini terbagi dalam 5 kategori :

Protokol 1
Penanganan Tersangka (probable) DBD dewasa tanpa syok

Protokol 2
Pemberian cairan pada tersangka DBD dewasa di ruang rawat

Protokol 3
Penatalaksanaan DBD dengan peningkatan Ht>20%

Protokol 4
Penatalaksanaan Perdarahan Spontan pada DBD dewasa

Protokol 5
Tatalaksana Sindroma Syok Dengue pada dewasa

PROTOKOL 1 : PENANGANAN TERSANGKA (PROBABLE) DBD DEWASA TANPA SYOK

Keluhan DBD (kriteria WHO 1997)

Hb, Ht, Trombo Normal

Hb, Ht normal Trombo 100.000 150.000

Hb, Ht normal Trombo < 100.000

Hb, Ht meningkat Trombo < 150.000

Observasi Rawat Jalan Periksa Hb Ht Leuko Tromb/24 jam

Observasi
Rawat Jalan Periksa Hb Ht Leuko Tromb/24 jam

Rawat

Rawat

Penanganan Protokol Rawat Inap utk DBD (Protokol 2)

PROTOKOL 2 : PEMBERIAN CAIRAN PADA TERSANGKA DBD DEWASA DI RUANG RAWAT

Suspek DBD Perdarahan Spontan dan Masif (-) Syok (-)

-Hb, Ht (n) - Tromb < 100.000 - Infus Kristaloid * - Hb, Ht, Tromb tiap 24 jam

-Hb, Ht meningkat 10-20% - Tromb < 100.000 - Infus Kristaloid * - Hb, Ht, Tromb tiap 12 jam**

Hb, Ht meningkat > 20% Tromb < 100.000

Protokol pemberian cairan DBD dengan Ht meningkat 20%

* Volume cairan kristaloid per hari yang diperlukan: Sesuai rumus berikut 1500 + 20 x (BB dlm kg 20) Cth volume rumatan utk BB 55 kg : 1500 + 20 x (55-20) = 2200 ml (Pan American Health Organization : Dengue and Dengue Haemorrhagic Fever : Guidelines for Prevention and Control. PAHO: Washington, D. C., 1994: 67)

** Pemantauan disesuaikan dgn fase/hari perjalanan penyakit dan kondisi klinis

PROTOKOL 3 : PENATALAKSANAAN DBD DENGAN PENINGKATAN HT > 20%

5% defisit cairan

Terapi awal cairan intravena Kristaloid 6-7 ml/kg/jam EVALUASI 3-4 JAM

PERBAIKAN Ht & frek nadi turun, TD stabil, prod urin meningkat

TIDAK MEMBAIK Ht, nadi meningkat Tek nadi menurun <20 mmHg Prod urin menurun

Kurangi infus kristaloid 5 ml/kg/jam PERBAIKAN Kurangi infus kristaloid

TANDA VITAL DAN HEMATOKRIT MEMBURUK

Infus kristaloid 10 ml/kg/jam TIDAK MEMBAIK

PERBAIKAN

Infus kristaloid

3 ml/kg/jam
PERBAIKAN PERBAIKAN

15 ml/kg/jam
KONDISI MEMBURUK Tanda Syok

Terapi cairan dihentikan 24-48 jam

Tatalaksana sesuai protokol syok dan perdarahan

PROTOKOL 4 : PENATALAKSANAAN PERDARAHAN SPONTAN PADA DBD DEWASA

KASUS DBD Perdarahan SPONTAN & MASIF : -epistaksis tak terkendali - hematemesis melena/ hematoskezia - perdarahan otak Syok (-)

Hb, Ht, Tromb, Leuko, Pemeriksaan hemostasis (KID) Golongan darah, uji cocok serasi

KID (+) -Transfusi komponen darah : -PRC (Hb<10g%) -FFP -TC (Tromb<100.000) -Heparinisasi 5000-10000/24 jam drip -Pemantauan Hb,Ht,Tromb tiap 4-6 jam -Ulang px hemostasis 24 jam kmd cek APTT tiap hari, target 1,5-2,5 kali kontrol

KID (-) - Transfusi komponen darah : -PRC (Hb<10g%) -FFP -TC (Tromb<100.000) -Pemantauan Hb, Ht, Tromb tiap 4-6 jam -Ulang px hemostasis 24 jam kmd

PROTOKOL 5 : TATALAKSANA SYOK PASIEN DEWASA

Airway Breathing : O2 1-2 l/menit dgn kateter nasal Bila lebih dipakai face mask Circulation : cairan kristaloid &/ koloid 10-20 ml/kg BB secepatnya (bila mgkn <10 menit) Perhatikan : Tanda-tanda hipovolemia, hipervolemia/overload dan respons pemberian cairan

PERBAIKAN PERBURUKAN Kristaloid 7ml/kg/jam dlm 1 jam

TETAP SYOK

Kristaloid Guyur 20-30 ml/kg BB 20-30 menit

PERBAIKAN

TETAP SYOK

Kristaloid 5ml/kg/jam dlm 1 jam Perhitungan nutrisi stlh 12 jam (D5% bila tdk ada kontraindikasi) 24-48 jam stlh syok teratasi Tanda vital/Ht stabil, Diuresis cukup

Stop Infus

Cont..

TETAP SYOK

Ht meningkat

Ht menurun

Koloid 10-20 ml/kgBB Tetes cepat 10-15 menit

Transfusi darah 10ml/kgBB dpt diulang sesuai kebutuhan

PERBAIKAN

TETAP SYOK

Koloid hingga max 30 ml/kgBB

PERBAIKAN

TETAP SYOK

Pasang kateter vena sentral

Sasaran tek vena sentral 15-18 cmH2O

Cont

Sasaran tek vena sentral 15-18 cmH2O

Hipovolemik

Normovolemik
Koreksi gangguan asam basa, elektrolit, hipoglikemia, anemia KID, inf sekunder -Inotropik -Vasopresor -Vasodilator Perbaikan bertahap vasopresor Kombinasi koloid kristaloid

Kristaloid dipantau 10-15 menit

TETAP SYOK

PERBAIKAN

CATATAN :
Transfusi trombosit hanya diberikan pada DBD dengan perdarahan masif+spontan dan pada jumlah trombosit <100.000 dengan atau tanpa DIC DBD+trombositopenia tanpa perdarahan masif transfusi TC

PERDARAHAN SPONTAN & MASIF Epistaxis tidak terkendali dengan tampon Hematemesis melena/ hematoschezia Hematuria Perdarahan otak/ perdarahan tersembunyi Keadaan tersebut : Hb, Ht, Tromb tiap 4-6 jam Transfusi PRC bila Hb < 10 g% Heparin bila klinis & lab ada tanda2 DIC FFP defisiensi faktor pembekuan (PT & APTT memanjang)

KAPAN HEMATOKRIT MENINGGI? (Sutaryo)

Gambaran hematokrit meninggi mulai hari ke 4,5,6 hematokrit 70 10 20 30 40 50 60

hari 1 2 3 4 5 6 7 8

KAPAN TROMBOSIT MENURUN?

Gambaran trombosit menurun pada hari ke 4,5,6,(7) 200.000 50.000 100.000 150.000

hari 1 2 3 4 5 6 7 8

DEMAM
Antara 2-7 hari, demam tinggi > 38oC
Mulai demam minggu siang Senin Selasa Rabu Kamis Jumat Masa 2 3 4 5 6 7 Gambar perjalanan demam pada DB Kritis Sabtu Minggu

TERIMA KASIH DAN..