BAB I PENDAHULUAN

1.1

Latar Belakang Gangguan kejiwaan yang umum seperti skizofrenia, dan gangguan bipolar

yang sangat merusak, dan obat-obatan antipsikotik membentuk baris pertama pengobatan sementara psikoterapi memainkan peran ajuvan dalam mempromosikan kepatuhan minum obat, meningkatkan hubungan keluarga, dll. Klorpromazin dan haloperidol merupakan antipsikotik yang klasik (neuroleptik) yang berkhasiat terhadap gejala positif skizofrenia. ereka memiliki sedikit efek pada gejala negatif dan menghasilkan peningkatan dalam serum prolaktin yang menghambat penggunaan jangka panjang. !lozapine membuat kebangkitan pada tahun "#$# yang mengarah pada sebuah kelompok baru yang disebut %antipsikotik atipikal%. Kelompok ini dengan &epat menggantikan antipsikotik yang lebih tua karena memiliki efikasi yang sebanding dan insiden gejala ekstrapiramidal yang lebih rendah. 'api &lozapine menyebabkan efek samping yang berpotensi fatal seperti agranulositosis. (al ini semakin mengarah pada penemuan olanzapine, risperidone, )uetiabine, dll. *enambahan terakhir untuk armamentarium ini adalah aripiprazole pada tahun +,,-. .ripiprazole diusulkan untuk memiliki mekanisme novel terhadap tindakan karena mengubah bentuk afinitas tinggi dan rendah dari reseptor /+ dopamin. .senapine merupakan kelompok terbaru yang telah menerima 01 persetujuan 2/. pada bulan .gustus +,,#." .senapine merupakan antipsikotik atipikal yang telah disetujui oleh 0.1. 2ood and /rug .dministration (2/.) sebagai pengobatan untuk orang dewasa dengan skizofrenia dan manik3&ampuran episode dengan atau tanpa gambaran psikotik yang berhubungan dengan gangguan bipolar. .senapine memiliki karakteristik sebagai berikut4",+ ". erupakan derivat dibenzoo5epino-pyrrole "

+. .senapine adalah satu-satunya agen psikotropika tersedia se&ara eksklusif &epat terlarut, formulasi &epat serap, dan,
3. .senapine

adalah antipsikotik atipikal yang hanya berasal dari

antidepresan konvensional yang tersedia saat ini.

BAB II +

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

2.1

Skizofrenia Gejala-gejala skizofrenia diperkirakan akibat dari disfungsi beberapa terutama dopamine dan serotonin meskipun noradrenalin,

neurotransmitter

asetilkolin dan glutamat juga telah terlibat. *ada aspek multidimensi dari gangguan ini memiliki arti bahwa intervensi terapi seumur hidup dengan agen psikotropika dan terutama antipsikotik sering diperlukan. eskipun mekanisme aksi antipsikotik tertentu masih belum sepenuhnya dipahami, antagonisme transmisi dopamin mungkin untuk memainkan peran utama. 1istem dopamin mempengaruhi, striatal mesolimbi& dan area kortikal otak. 6euron di otak tengah merilis dopamine yang berinteraksi dengan reseptor dopamin. .ntipsikotik memblokir transmisi dopaminergik dengan mengikat reseptor dopamin tersebut, khususnya reseptor /+, afinitas yang berkorelasi dengan dosis klinis pada banyak kasus.7 1ejarah perkembangan obat antipsikotik telah serampangan. *ada tahun "#8+, penggunaan klorpromazin yang disengaja merevolusi pengobatan skizofrenia. /alam beberapa tahun, beberapa antipsikotik generasi pertama atau antipsikotik tipikal lainnya dilun&urkan dan meskipun kelompok agen antipsikotik yang efektif dalam mengelola gejala positif skizofrenia, mereka menunjukkan khasiat yang kurang efektif untuk gejala negatif dan terkait penurunan kognitif. .ntipsikotik tipikal juga telah dikaitkan dengan gejala ekstrapiramidal yang parah dan merusak serta tardive dyskinesia, sehingga penggunaan jangka panjang dibatasi. 1elain itu, efek samping yang berkaitan dengan elevasi serum prolaktin juga membuat permasalahan dalam penggunaan. /iperkirakan bahwa blokade reseptor /+ dopamin bertanggung jawab terhadap antipsikotik yang menginduksi gangguan gerak dan peningkatan prolaktin. 7 *engenalan generasi kedua, atau atipikal antipsikotik, selama +, tahun terakhir telah memberikan kontribusi jauh untuk kemajuan dalam pengobatan skizofrenia, baik dari segi &akupan efikasi dan lebih menguntungkan tolerabilitas dalam beberapa hal. .ntipsikotik atipikal menunjukkan efektivitas klinis sebanding 7

dengan antipsikotik tipikal yang berkaitan dengan gejala positif dan yang berpendapat untuk menjadi lebih efektif dalam pengelolaan gejala negatif, dan penurunan fungsi kognitif. 1elain itu, terdapat kaitan dengan dengan menurunnya kejadian gejala ekstrapiramidal se&ara signifikan. .kibatnya, antipsikotik atipikal &epat diganti antipsikotik tipikal yang lebih tua dan selama bertahun-tahun mereka menjadi pengobatan pilihan dalam manajemen skizofrenia.7 !lozapine antipsikotik atipikal yang sebenarnya disintesis lama setelah &lorpromazin pada "#8,-an, memiliki profil farmakologis yang unik dalam segi afinitas untuk beragam reseptor. 9eseptor ini termasuk /", /+ dan /dopaminergik, :" :+ adrenergik dan, (" dan histaminergi& mus&arini& reseptor serta berbagai subtipe reseptor serotonin. .kibatnya, &lozapine memiliki sifat unik dalam pen&egahan bunuh diri dan pengobatan refrakter skizofrenia, walaupun sudah ada beberapa saran bahwa antipsikotik lain seperti olanzapine mungkin juga efektif dalam skizofrenia refrakter pada dosis lebih tinggi daripada biasanya diresepkan. 1elain profil keunggulan dari keberhasila &lozapine, hal ini lebih menguntungkan sistem motorik dari profil efek samping, dengan risiko minimal yang menyebabkan sindrom ekstrapiramidal atau diskenia tardive. (al ini berguna namun agak dibatasi oleh karena berpotensi menyebabkan neutropenia dan agranulositosis, konsekuensi ini mungkin fatal jika tidak untuk persyaratan pemantauan hematologis yang ketat yang merupakan kewajiban jika menggunakan &lozapine.7 ;eberapa hipotesis telah diajukan untuk menjelaskan profil perbedaan klinis dan efek merugikan antara obat antipsikotik tipikal dan atipikal. (al ini telah disarankan bahwa obat atipikal memiliki reseptor 8('+. afinitas kuat dibandingkan dengan untuk re&eptor /+ yang mengarah ke ke&enderungan mereka yang lebih rendah menyebabkan sindrom ekstrapiramidal dan elevasi prolaktin. (ipotesis ini, bagaimanapun, telah ditantang dengan saran bahwa <kemampuan atipikal< agen atipikal sebenarnya karena disosiasi &epat dari reseptor /+. 1elain itu, fakta bahwa antipsikotik atipikal memiliki reseptor /+ moderat dibandiingkan dengan antipsikotik tipikal yang juga telah diusulkan sebagai penjelasan untuk profil yang berbeda.7 -

6amun, meskipun telah ditunjukkan bahwa antipsikotik atipikal lebih menguntungkan dari segi tolerabilitas untuk gangguan gerakan dan prolaktin yang berhubungan dengan efek samping, masalah lainnya yaitu masalah keamanan yang serius telah mun&ul selama bertahun-tahun dengan agen tertentu dalam kelas ini. *enyakit gangguan metabolik dan kardiovaskular termasuk kelebihan berat badan, peningkatan plasma lipid, onset baru diabetes, perpanjangan ='& interval dan kematian mendadak adalah merugikan paling memprihatinkan efek dari agen atipikal, yang pernah dianggap relatif aman. *ada de&ade terakhir,, perkembangan obat skizofrenia di lapangan sedikit melambat, dengan kemajuan hanya pada dopamin parsial agonis, aripiprazole. .gonis parsial /opamine diperkirakan untuk mengerahkan efek mereka dengan bertindak sebagai dopamin antagonis dalam sistem mesolimbi& yang tinggi konsentrasi dopamin, namun, dalam meso&orti&al sistem dimana aktivitas dopamin berkurang diperkirakan menghasilkan gejala negatif dan gangguan kognitif, mereka bertindak sebagai agonis dopamin, yang merupakan sistem stabilisasi konsep dopamine. 1ejak pelun&uran aripiprazole di tahun +,,-, tidak ada antipsikotik baru yang mun&ul di pasaran.7 2.2 Gangg an Bi!olar Kompleksitas pengelolaan gangguan bipolar sangat banyak. *ertama, kriteria diagnostik yang digunakan untuk mendiagnosis gangguan bipolar oleh psikiater di berbagai belahan dunia bervariasi, mengakibatkan kurangnya perbedaan yang jelas antara skizofrenia dan gangguan bipolar sehingga mempengaruhi pengelolaan kondisi di seluruh dunia. Kedua, perbedaan perlakuan perlu dipertimbangkan se&ara terpisah untuk gejala manik tertentu, hipomanik, &ampuran dan episode depresi selain dibutuhkan kontrol tahap akut atau pemeliharaan terapi. 1elain itu, patogenesis dan neurokimia gangguan bipolar masih belum jelas, meskipun serotonergik, sistem transmitter noradrenergik dan dopaminergik ditargetkan mun&ul selama terapi. 1elama lebih dari 8, tahun, penstabil mood tradisional seperti lithium telah menjadi terapi andalan gangguan bipolar. 6amun, antipsikotik atipikal juga 8

semakin memantapkan diri, dengan beberapa agen telah menerima persetujuan regulasi untuk digunakan baik dalam depresi bipolar dan mania.7 /ari antipsikotik atipikal, olanzapine dan )uetiapine telah menunjukkan se&ara signifikan efikasi yang lebih besar dibandingkan plasebo dalam pengobatan depresi bipolar. Kedua agen ini dikenal sebagai antagonis reseptor 8('+. serta blokade reseptor /+. >fek antagonis mereka pada reseptor 8('+., yang hadir pada neuron dopamin presinaptik, diduga mengarah pada peningkatan kadar dopamin dalam korteks prefrontal. ?ni akan mun&ul karena keseimbangan selektif antara dopamin dan serotonin di daerah tertentu dari otak yang diperlukan untuk perintah menstabilkan mood. 1elain itu, metabolit )uetiapine s 6-desalkyl)uetiapine, telah terbukti menjadi noradrenalin ampuh re-uptake inhibitor dan agonis 8('". parsial, juga berkontribusi terhadap a&tivitas antidepresan. 1elanjutnya, olanzapine juga menunjukkan aktivitas antagonis kuat pada :" adrenergik reseptor yang menyebabkan peningkatan substansial dalam menembakkan neuron di seruleus lokus dengan menghasilkan peningkatan dalam rilis noradrenalin di korteks prefrontal.7 2." A#ena!ine .senapine (?66, nama dagang 1.*(9?1, 1@!9>1') adalah antipsikotik atipikal yang dikembangkan untuk pengobatan skizofrenia dan mania akut yang berhubungan dengan gangguan bipolar oleh 1&hering-*lough setelah "# 6ovember +,,A. *engembangan obat, melalui uji klinis tahap ???, mulai saat Brganon masih merupakan bagian dari .kzo 6obel. /ata awal menunjukkan bahwa ia memiliki efek samping antikolinergik dan kardiovaskular yang minimal, serta kenaikan berat badan minimal. Cebih dari 7,,, pasien telah berpartisipasi dalam uji klinis asenapine. .senapine merupakan antipsikotik yang &epat menggantikan antipsikotik yang lebih tua karena memiliki efikasi yang sebanding dan insiden lebih rendah dari gejala ekstrapiramidal. 'api &lozapine menyebabkan efek samping yang berpotensi fatal seperti agranulositosis. (al ini semakin mengarah pada penemuan olanzapine, risperidone, )uetiapine. *enambahan terakhir adalah aripiprazole pada tahun +,,-. .ripiprazole diusulkan untuk memiliki mekanisme mengubah bentuk afinitas D

dopamin / + reseptor. .senapine adalah yang terbaru dalam kelompok .ripiprazole yang telah menerima 01 persetujuan 2/. pada bulan .gustus +,,#. 2.$ %ar&akologi 'an (ara Ker)a .senapine adalah agen farmakologis baru yang saat ini dibawah pengembangan klinis untuk pengobatan skizofrenia dan gangguan bipolar. .ntipsikotik baru ini, memiliki afinitas tinggi untuk sejumlah reseptor termasuk antagonisme di 8('+., 8('+;, 8('+!, 8('D dan 8('A subtipe reseptor serotonergik, :"., :+., :+; dan :+! adrenergik dan /7 dan /- reseptor dopaminergik. 1eperti dengan antipsikotik atipikal, asenapine juga menunjukkan ke&ukupan afinitas untuk reseptor /+ dengan 8('+. yang tinggi4 afinitas rasio /+. eskipun mirip dengan &lozapine dalam afinitas tinggi untuk berbagai reseptor yang berbeda, ia tidak memiliki afinitas &ukup untuk reseptor mus&arini&, dengan rasio tertinggi terdapat pemisahan untuk afinitas reseptor /+4 ", +, 7 dan -.7 1ifat multi-target pada agen antipsikotik atipikal baru ini telah menyebabkan harapan tertentu untuk kedua efisiensi dan tolerabilitasnya. .finitas tinggi asenapine untuk reseptor 8('+. relatif terhadap reseptor /+ yang memberikan <atypi&ality< sebagai 1indrom mekanisme penting 1elain yang itu, dianggap bertanggung pada jawab atas ditingkatkan kemanjuran antipsikotik dan mengurangi potensi untuk menyebabkan ekstrapiramidal. antagonisme reseptor 8('+., menyebabkan peningkatan aktivitas dopamin di prefrontal korteks, juga telah diusulkan sebagai mekanisme yang mungkin untuk mengurangi gejala negatif, dan meningkatkan fungsi kognitif pada skizofrenia dan gangguan lainnya.7 'emuan yang dilakukan berdasarkan penelitian pada tikus menyimpulkan bahwa asenapine menyebabkan peningkatan ketergantungan dosis pada &orti&al dan dan hippo&ampal dopamine, noradrenaline dan a&etyl&holine yang sebanding dengan laporan sebelumnya dengan &lozapine dan )uetiapine. /emikian pula, reseptor 8('+! mungkin juga memiliki peran yang sama sebagai 8('+. dan antagonisme yang telah dikaitkan dengan peningkatan gejala negatif. Bleh karena itu, gabungan

antagonisme di 8('+. dan 8('+! yang terjadi dengan asenapine dapat membuktikan menjanjikan untuk pengelolaan gejala negatif.7 >fek klinis yang dihasilkan oleh afinitas tinggi terhadapsubtipe reseptor serotonin lainnya seperti 8('D dan 8('A masih belum jelas. 6amun bukti yang mun&ul menunjukkan bahwa antagonis 8('D memiliki manfaat bagi fungsi kognitif dan 8('A dapat memberikan manfaat bagi manajemen ke&emasan dan suasana regulasi serta fungsi kognitif. 1eperti klaim tersebut dengan asenapine, namun tetap harus dieksplorasi lebih lanjut. /emikian pula, kegiatan pada :-adrenergik reseptor juga telah disarankan untuk memperbaiki gejala negatif dan kognitif oleh reseptor antagonisme :+, sedangkan perbaikan gejala positif adalah melalui reseptor :" antagonism. 1ejak asenapine tampaknya memiliki afinitas yang relatif tinggi untuk reseptor adrenergik, dan lebih khusus :+ re&eptors, hal ini berpotensi menawarkan manfaat terapeutik ini.7 /ata dari penelitian praklinis juga menunjukkan bahwa antagonisme pada reseptor /7 dapat membantu memperbaiki gejala negatif dan kognitif, meskipun bukti klinis dengan asenapine selama ini masih kurang. emang, pada model hewan, asenapine tidak meningkatkan fungsi kognitif pada tikus, namun lebih tepatnya, pada dosis lebih besar dari yang dibutuhkan untuk aktivitas antipsikotik, gangguan kinerja kognitif karena gangguan fungsi motorik. >fek ini juga telah diamati pada keduanya baik pada olanzapine dan risperidone. 1ebaliknya, dalam studi pada monyet, asenapine menghasilkan peningkatan substansial pada fungsi eksekutif yang dipertahankan dalam masa dosis jangka panjang. *enelitian lebih lanjut pada otak tikus telah menunjukkan bahwa pengobatan kronis dengan asenapine diberikannya se&ara regional dan tergantung dosis efek pada reseptor glutamat inotropik, sehingga mekanisme potensial efektivitas dalam skizofrenia sehingga mekanisme lainnya berpotensi dan efektif terhadap skizofrenia.7 1ejak mengikat reseptor afinitas mus&arini& tinggi olanzapine jawab dan untuk &lozapine berkontribusi

dianggap

bertanggung

terhadap efek antikolinergik mereka yang merugikan dan berpotensi menyebabkan $

metabolik sindrom (melalui antagonisme

7), aktivitas minimal antimuskarinik

asenapine berarti bahwa karena itu mungkin lebih ke&il kemungkinannya untuk menyebabkan efek ini. /alam model hewan, asenapine memi&u peningkatan ditandai dopamin dalam nukleus a&&umbens dibandingkan dengan wilayah inti, berbagi dengan profil yang serupa dengan antipsikotik atipikal lainnya. (asil selain dari mi&rodialysis dan teknik elektrofisiologi menemukan bahwa potensial asenapine terhadap transmisi dopaminergik serta glutaminergi& prefrontal, menunjukkan aktivitas antipsikotik yang sangat ampuh dengan ke&enderungan yang sangat rendah untuk sindrom ekstra piramidal. .pakah profil ini mengikat reseptor dan terkait farmakologi asenapine benar-benar akan diterjemahkan ke dalam seperti manfaat klinis dalam praktek masih harus dipastikan oleh penelitian yang sedang berlangsung dalam pengelolaan skizofrenia dan gangguan bipolar. 2.* %ar&akokinetik .senapine memiliki metabolisme hati dan bioavailabilitas oral adalah E+F. Gadi itu awalnya diselidiki untuk rute intravena, namun kemudian berhasil dirumuskan sebagai tablet sublingual melarutkan &epat. akanan dan asupan air segera setelah dosis sublingual dapat mempengaruhinya, karena asupan makanan dapat meningkatkan aliran darah hati yang mengarah ke pembukaan peningkatan asenapine oleh hati. Bleh karena itu makan dan minum harus dihindari selama ", menit setelah pemberian sublingual. .senapine terutama dimetabolisme oleh !@*".+, !@*7.- dan !@*+/D. .senapine sendiri aktif dan metabolisme dalam hati menghasilkan hampir 7$ metabolit. ?ni tidak memiliki pengaruh yang signifikan karena memiliki afinitas yang sangat rendah untuk reseptor dan tidak melewati sawar darah otak. asenapine memiliki protein yang mengikat plasma tinggi (#8F).

2.+

Efek Sa&!ing #

>fek samping yang paling umum yang terkait dengan asenapine adalah mengantuk, hipotensi ortostatik sehingga pasien harus diinstruksikan untuk mengikuti langkah-langkah non-farmakologis seperti duduk di tempat tidur sebelum bangun dan bangun perlahan-lahan dari kursi untuk menghindari efek samping. .senapine memiliki profil berat badan lebih menguntungkan daripada antipsikotik atipikal lainnya seperti olanzepine. ?ni memiliki ke&enderungan lebih sedikit untuk menyebabkan sindrom metabolik. .senapine memiliki efek ringan pada =' ! perpanjangan yang sebanding dengan )uetiapine. Keamanan jangka panjang belum dibentuk untuk obat ini. >fek pada dosis bera&un juga belum diketahui. Bral hypoesthesia adalah efek samping yang aneh dari asenapine. 2., Ke ngg lan - Ker gian

?nsiden gejala ekstrapiramidal sebanding dengan antipsikotik atipikal lainnya. ?ni memiliki keuntungan profil berat badan menguntungkan dan ke&enderungan kurang menyebabkan gangguan metabolisme.(al ini diprediksi dari studi hewan untuk menjadi efektif dalam kasus-kasus resisten pengobatan tetapi uji klinis yang kurang. (al ini dirumuskan sebagai tablet sublingual dan sulit untuk mengelola obat dengan rute ini pada pasien dengan skizofrenia atau mania

BAB III PENUTUP ",

".1

Ke#i&! lan .senapine adalah antipsikotik atipikal dengan aktivitas antagonis di

dopaminergik, reseptor serotonergik dan adrenergik. (al ini baru-baru ini disetujui oleh 01 2/. untuk pengobatan skizofrenia akut dan episode maniak gangguan bipolar. ?ni memiliki ke&enderungan lebih rendah untuk menyebabkan gangguan metabolisme dan berat badan. *ada waktu ini, karena tidak ada uji &oba independen untuk perbandingan head-to-head dengan antipsikotik atipikal lainnya, asenapine mun&ul seperti antipsikotik <ikut-ikutan< atipikal. (al ini diprediksi dari studi hewan untuk menjadi efektif dalam kasus-kasus resisten pengobatan dan jika hal ini terbukti dalam uji &oba, maka ini jangkar obat tempat tersendiri dalam pengobatan skizofrenia. 1aat ini, sebagai pengaman jangka panjang belum dibentuk, dokter disarankan untuk menggunakan obat ini dengan hati-hati.

DA%TA. PUSTAKA

""

". Gandhi (, ;alaraman 9. .senapine, a new sublingual atypi&al antipsy&hoti&. *harma&ol *harma&other. +,", Gan-GunH "(")4 D,ID". +. Jong 9, Ganuary +,"+. 7. 'aylor /, ;ishara /. .senapine monotherapy in the a&ute treatment of both s&hizophrenia and bipolar ? disorder. /ove *ress journal. 6europsy&hiatri& /isease and 'reatment. +" 1eptember +,,#. -. !asey />. !lozapine4 neurolepti&-indu&ed >*1 and tardive dyskinesia. Psychopharmacology (Berl). "#$#H## 1uppl41-AI187. 8. .tkin K, Kendall 2, Gould /, 2reeman (, Cieberman G, BL1ullivan /. 6eutropenia and agranulo&ytosis in patients re&eiving &lozapine in the 0K and ?reland. Br J Psychiatry. "##DH"D#4-$7I-$$. D. eltzer (@, atsubara 1, Cee G!. !lassifi&ation of typi&al and atypi&al antipsy&hoti& drugs on the basis of dopamine /-", /-+ and serotonin+ pKi values. J Pharmacol Exp Ther. "#$#H+8"(")4+7$I+-D. A. Kapur 1, 9emington G. /opamine /(+) re&eptors and their role in atypi&al antipsy&hoti& a&tion4 still ne&essary and may even be suffi&ient. Biol Psychiatry. +,,"H8,("")4$A7I$$7. $. Jesterink ;(. !an antipsy&hoti& drugs be &lassified by their effe&ts on a parti&ular group of dopamine neurons in the brainM Eur J Pharmacol. +,,+H-88(")4"I "$. #. ;aptista ', Kin 6 , ;eaulieu 1, de ;aptista >.. Bbesity and related metaboli& abnormalities during antipsy&hoti& drug administration4 me&hanisms, management and resear&h perspe&tives. Pharmacopsychiatry. +,,+H78(D)4+,8I+"#. &lntyre 91. .senapine4 . 1ynthesis of effi&a&y /ata in ;ipolar ania and 1&hizophrenia. 6ew /rug 9eview. !lini&al 1&hizophrenia K 9elated *sy&hoses.

"+