Poremeaji crvene krvne loze

Eritrociti potiu od pluripotentne matine elije kostne sri od koje nastaju limfoidne matine elije i mutipotentno opredeljene elije mijeloidne loze CFU GEMM (jedinica koja stvara kolonije granulocita, monocita, eritrocita i megakariocita-mixed colony forming unit-granulocyte, erythrocyte, monocyte, megakaryocyte). Pod dejstvom eritropoetina nastaju unipotentno opredeljene matine elije eritroidne loze BFU E (jedinica koja stvara grozdaste kolonije eritrocita-burst forming unit erythroid) i zatim CFUE(jedinica koja stvara kolonije eritrorocita-colony forming unit erythroid) od koje nastaje najranija morfoloki identifikovana elija crvene krvne loze proeritroblast. Od proeritroblasta nastaju eritroblasti (bazofini, polihromatofilni i acidofilni), retikulociti i zreli eritrociti. Poremeaji crvene krvne loze mogu se podeliti na anemije i policitemije.

Anemije
Anemije se definiu kao stanja kod kojih postoji smanjenje koliine (koncentracije) hemoglobina u krvi, koje je najee praeno i smanjenjem broja eritrocita. Prema etiolokim (patofiziolokim) kriterijumima anemije se dele na: a) anemije koje nastaju zbog smanjenog stvaranja eritrocita i b) na anemije koje nastaju zbog pojaanog gubitka eritrocita.

Anemije zbog smanjenog stvaranja eritrocita

U anemije zbog smanjenog stvaranja eritrocita spadaju: a) anemija zbog deficita gvoa (smanjena sinteza hemoglobina), b) aplastike anemije (anemije koje nastaju zbog disfunkcije matinih elija eritropoeze) i c) anemije zbog poremeaja sinteze DNK (megaloblastne anemije). Anemija usled deficita gvoa Anemija usled deficita gvoa je najrasprostranjeniji tip anemije u svim delovima sveta. Deficit gvoa dovodi do smanjenja sinteze hemoglobina jer gvoe ulazi u sastav hema u molekulu hemoglobina. Etiologija Uzroci deficita gvoa u organizmu su nedovoljno unoenje gvoa, poremeaji apsorpcije gvoa, gubitak gvoa u toku gubitka krvi i poveane potrebe organizma za gvoem koje normalni unos gvoa ne moe da zadovolji. Nedovoljno unoenje gvoa je redak uzrok deficita u naem podneblju jer se ishranom unose dovoljne koliine gvoa. Poremeaji apsorpcije gvoa nastaju u toku ahlorhidrije i hipohlorhidrije jer je normalna sekrecija HCl neohodna za apsorpciju gvoa. HCl pomae pretvaranje trovalentnog feri jona koji je nerastvotljiv u vodi i nepogodan za apsorpciju u dvovalentni fero jon koji je rastvorljijv u vodi i pogodan za apsorpciju.

Gubitak krvi od 2-4 ml na dan je najei uzrok deficita gvoa. Taj gubitak krvi moe nastati zbog gastrointestinalnih krvavljenja kod obolelih od peptikog ulkusa, intestinalnih polipa, hemoroida i maligniteta gastrointestinalnog trakta. Prekomeran unos aspirina i drugih nesteroidnih antiinflamatornih lekova takoe moe biti uzrok nezapaenih (skrivenih-okultnih) krvavljenja. Kod ena u germinativnom periodu povean gubitak krvi u toku menstruacija est je uzrok anemije. Deficit gvoa moe nastati i zbog poveanih potreba za gvoem. U trudnoi anemije usled deficita gvoa nastaju jer su poveane potrebe (poveava se volumen krvi a takodje i rast fetusa zahteva poveano unoenje gvoa). U adolescenciji i dejem dobu deficit gvoa nastaje zbog poveanih potreba izazvanih ubrzanim rastom, a naroito ako je zbog loih uslova ivota nedovoljan unos gvoa hranom. Tome kod adolescentkinja doprinosi i gubitak krvi menstruacijom. Patogeneza Ako nema dovoljno gvoa, koje je neophodno za sintezu hema, sinteza Hb u citoplazmi mladih elija prethodnika eritrocita se smanjuje dok se procesi u jedru (proliferacija i diferencijacija) odvijaju normalno. Istovremeno se zbog hipoksije eritropoetin pojaano stvara i stimulie deobe tako da se poveava broj mitoza a sinteza Hb je i dalje smanjena. Zato su eritrociti u perifernoj krvi sitniji (mikrociti) i sadre manju koliinu hemoglobina (hipohromija). Osim smanjenja koliine hemoglobina pri deficitu gvoa dolazi i do poremeaja funkcije enzima koji sadre gvoe (naroito citohroma) i zato se zapaaju promene i na drugim tkivima. Pojavljuje se atrofija sluznice jezika, jednjaka i atrofini gastritis. Takodje se pojavljuju atrofine promene na koi, noktima i kosi. Nokti postaju krti i lomljivi i moe se razviti koilonihija (nokti udubljenog oblika), a kosa postaje suva i lomljiva i opada (alopecija). Laboratorijski nalaz. U razmazu periferne krvi zapaa se da su eritrociti u celini blei (hipohromija). Zapaaju se sitniji eritrociti (mikrocitoza), sa uoljivim varijacijama u veliini (anizocitoza) i obliku (poikilocitoza). Zapaaju se i eritrociti u vidu prstena kod kojih je centralno rasvetljenje poveano (anulocitoza). Nivo Hb je smanjen. Smanjuje se i broj eritrocita. Hematokrit je snien. MCV snien MCH je snien MCHC znaajno snien. Nivoi gvoa i feritina u serumu su snieni, a totalna sposobnost plazme za vezivanje gvoa je poveana. ________________________________________________________________________
MCV (mean corpuscular volume) srednja vrednost zapremine eritrocita. Izraunava se kao odnos -kolinik izmedju hematokrita i broja eritrocita. Izraava se u femtolitrima (fL = 10 - 15 L) MCH (mean corpuscular hemoglobin) srednja vrednost apsolutne koliine hemoglobina u eritrocitu. Izraunava se kao odnos-kolinik izmedju koncentracije hemoglobina u g/dL i broja eritrocita. Izraava se u pikogramima ( pg = 10 - 12 /g) MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration) srednja vrednost koncentracije hemoglobina u eritrocitu. Izraunava se kao odnos-kolinik izmedju koncentracije hemoglobina u g/dL i hematokrita. Izraava se u g/dL.

Aplastina anemija Bolest se karakterie hipoplazijom ili aplazijom kostne sri i pancitopenijom. Etiologija Aplastine anemije mogu nastati zbog nepoznatog uzroka i tada se nazivaju idiopatske ili pak zbog poznatih uzroka i tada se nazivaju sekundarne ili simptomatske. Sekundarne aplastike anemije nastaju kao posledica delovanja razliitih poznatih etiolokih faktora koji izazivaju oteenje ili destrukciju pluripotentne matine elije kostne sri. To mogu biti sledei faktori: a) Fiziki agensi, kao to je jonizujue zraenje. Tkiva koja se brzo obnavljaju tj. ije elije se brzo dele su posebno osetljiva na radijaciju. U ta tkiva spada i kostna sr . Zato nastaju aplazija kostne sri i teka pancitopenija. b) Hemijski agensi i lekovi mogu izazvati dozno-zavisnu supresiju kostne sri. Lekovi ili hemikalije koji najee dovode do pojave aplastine anemije su: antineoplastiki lekovi, benzen i dr. c) Idiosinkrazijske ili alergijske reakcije. Neki lekovi ili hemikalije samo kod posebno osetljivih osoba mogu izazvati aplastiku anemiju. To su: acetazolamid, jedinjenja arsena, barbiturati, hloramfenikol, zlato, insekticidi, fenotijazini, fenilbutazon, pirimetamin, sulfa lekovi, tiouracil itd. d) Infekcije. Najee virusni hepatitis ili druge virusne infekcije. e) Insuficijencija kostne sri uzrokovana fibrozom, osteopetrozom, i nagomilavanjem lipida ili infiltracija kostne sri tumorskim elijama. Tumori mogu poticati od elija kostne sri (leukemije, limfomi, ili mijelomi) ili kostna sr moe biti infiltrirana metastazama tumora koji potiu iz drugih tkiva. Patogeneza Kostna sr obezbeuje mnoge za ivot esencijalne funkcije kao to su produkcija eritrocita, granulocita i trombocita. Sr je takoe imunokompetentan organ, bogat limfocitima i monocitima-makrofagama. U sluajevima odmakle insuficijencije kostne sri, kostna sr je masna ili prazna zbog teke hipoplazije eritroidne, mijeloidne i trombocitne loze. Kao direktna posledica nesposobnosti kostne sr i da produkuje eritrocite, granulocite i trombocite nastaju anemija, infekcija i krvarenje. Intenzitet infekcija i hemoragija zavisi od stepena granulocitopenije i trombocitopenije. Infekcije koje nastaju zbog leukopenije su est uzrok mortaliteta u aplastinim anemijama. Smanjen broj trombocita dovodi do pojave krvarenja to u izraenom obliku trombocitopenije takoe moe ugroziti ivot. Laboratorijski nalaz U perifernoj krvi zapaa se pancitopenija (snienje broja svih elemenata krvi: eritrocita, leukocita, trombocita). Vrednosti hematokrita su sniene. Koncentracija hemoglobina u krvi znatno je sniena, jer je broj eritrocita snien i zavisi od stepena eritropenije ali je sadraj hemoglobina u pojedinanim eritrocitima blizu normale. Zavisno od teine anemije crvene krvne elije su manje ili vie normalne. Eritrociti su normohromni i normocitni (mada anemija moe biti i lako makrocitna sa eritrocitima koji pokazuju lake promene u veliini i obliku). Apsolutni broj retikulocita je smanjen. ivot eritrocita je

skraen. Broj leukocita je smanjen. Posebno je smanjen broj granulocita. Kada apsolutni broj granulocita padne na ispod 200 u mm3 onda postoji veliki rizik od infekcija. Tako e je obino smanjen i apsolutni broj limfocita i monocita. Poto je broj granulocita vie smanjen nego broj limfocita pojavljuje se relativna limfocitoza. Procenat limfocita moe ii sve do 70-90 %. Broj trombocita je snien pri emu stepen trombocitopenije odgovara teini anemije.

Anemije zbog poremeaja sinteze DNK (megaloblastne anemije). Dva osnovna tipa ovih anemija su anemije zbog deficita vitamina B12 i anemije zbog deficita folne kiseline. Anemije zbog deficita vitamina B12 . Ova grupa anemija nastaje zbog nedostatka vitamina B12 koji je neophodan za sintezu DNK. Ukoliko deficit vitamina B12 nastane kao posledica atrofinog gastritisa onda se razvija teak oblik anemije koja se naziva perniciozna anemija. Etiologija (Uzroci deficita vitamina B12) 1. Neadekvatan unos je retko uzrok nedostatka vitamina B12 jer normalna ishrana tj. hrana ivotinjskog porekla sadri dovoljne koliine ovog vitamina . Meutim kod striktnih vegetarijanaca moe se pojaviti deficit jer hrana biljnog porekla ne sadri dovoljne koliine vitamina B12 2. ee deficit vitamina B12 nastaje zbog deficita unutranjeg faktora. Unutranji faktor je glikoprotein MT 50000-60000 koji je neophodan za apsorpciju vitamina B12 . Parijetalne elije eludane sluznice lue HCl i unutranji faktor. Unutranji faktor se vezuje za vitamina B12 i gradi kompleks koji kroz digestivni trakt dospeva do receptora koji su lokalizovani na mikroresicama terminalnog ileuma. Kompleks se vezuje za receptore i zatim elije sluznice ileuma preuzimaju vitamin B12 i dalje ga transportuju u krvotok. Nedostatak unutranjeg faktora moe nastati kao posledica kongenitalnog poremeaja, zbog parcijalne ili totalne hirurke resekcije eludca ili zbog atrofinog gastrita. Kongenitalni deficit unutranjeg faktora je uroeni nedostatak unutranjeg faktora pri emu produkcija HCl i pepsina nije poremeena. Atrofini gastritis je est uzrok deficita vit B12. esto nastaje zbog autoimunog poremeaja u toku kojeg se stvaraju autoantitela protiv razliitih antigena sluznice eludca. U tim stanjima zapaa se nedostatak unutranjeg faktora udruen sa atrofinim gastritisom i deficitom HCl i pepsina. Atrofini gastritis moe nastati i kod alkoholiara, kod puaa i kod ljudi koji uzimaju vrele napitke (vreo aj). Parcijalna ili totalna hirurka resekcija eludca takoe dovodi do deficita unutranjeg faktora i u tim sluajevima prisutni su i znaci sideropenije (deficita gvodja). 3. Poremeaj apsorpcije moe nastati i zbog pankreasne insuficijencije jer su i pankreasni enzimi neophodni za pravilnu apsoprpciju vitamina B 12. 4. Poremeena apsorpcija u ileumu nastaje zbog bolesti koje zahvataju ileum kao to su limfomi creva, regionalni enteritis, tuberkuloza creva itd. ili posle hirurkih resekcija u predelu ileuma.

5. Kompeticija. Deficit vit B12 moe nastati i zbog prisustva poveanog broja bakterija ili parazita u digestivnom traktu. Poveanje broja bakterija u digestivnom traktu opisano je u bolestima u toku kojih nastaju patoanatomske abnormalnosti gastrointestinalnog trakta koje su praene zadravanjem i stazom crevnog sadraja (sindrom slepe vijuge, divertikuli, anastomoze). U takvim stanjima dolazi do pojaanog razmnoavanja bakterija koje onda pojaano koriste B12 za svoje potrebe i zbog toga nastaje deficit B12 u krvi. Ta hipoteza je potvrena injenicom da peroralno uzimanje antibiotika popravlja poremeaj. Slian mehanizam nedostatka B12 je opisan i u sluajevima infestacije ribljom panjtliarom u Finskoj (Diphylobotrium latum) jer ovaj parazit takodje koristi B12 za svoje potrebe. Patogeneza Patoloki procesi koji nastaju zbog deficita vitamina B12 zahvataju sva tkiva u organizmu ali su promene najizrazitije na hematopoeznom, digestivnom i nervnom sistemu. Zbog nedostatka vitamina B12 poremeena je sinteza DNK jer je vitamin B12 neophodan za pretvaranje uridilata u timidilat. Replikacija DNK je usporena to dovodi do usporavanja mitoza u svim tkivima, a naroito u tkivima ije se elije brzo dele. U ta tkiva spada i hematopoezno tkivo. Mitoze su naroito usporene u ranim fazama eritropoeze. Iako je replikacija DNK usporena sinteza RNK i proteina je normalna. Rezultat usporene replikacije DNK i normalne sinteze RNK i proteina (strukturnih proteina i hemoglobina) je pojava krupnijih elija. Krupni prethodnici eritrocita u kostnoj sri nazivaju se megaloblasti, a krupni eritrociti u perifernoj krvi nazivaju se megalociti (makrociti). Zato se anemije zbog poremeaja u sintezi DNK svrstavaju u makrocitne anemije. Poto je sinteza hemoglobina u tim elijama normalna one e poto imaju veu zapreminu od normalnih eritrocita imati i veu koliinu hemoglobina od normalnih eritrocita. Ali poto je ukupan broj eritrocita u krvi smanjen koncentracija hemoglobina u jedinici zapremine krvi bie smanjena. Megaloblasti i megalociti imaju izmenjen oblik tako da se zapaaju eritrociti razliitog oblika i to ese sferinog nego bikonkavnog oblika. Oni imaju krhku membranu koja lako puca i zato oni krae ive nego normalne elije crvene krvne loze. Iako je nedovoljna eritropoeza glavni uzrok anemije u nedostatku vitamina B12 skraenje veka eritrocita (makrocita) takoe doprinosi pojavi anemije. Zapaaju se i promene na elijama sluznice digestivnog trakta jer se i one brzo dele (imaju veliki broj mitoza). Razvija se atrofini glositis. Takoe dolazi do atrofije sluznice eludca (eludana sluznica je tanka i atrofina sa umerenom zapaljenjskom limfoplazmocitnom infiltracijom). Epitelne elije sluznice su uveane. Pojedine elije su dvostruko uveane u odnosu na normalne elije. To za posledicu ima smanjeno luenje HCl i pepsina. Sline promene zapaaju se i na sluznici creva, to za posledicu ima malapsorpciju. Takoe dolazi i do promena na nervnom tkivu jer je vitamin B12 vaan za regulaciju metabolizma masnih kiselina i samim tim neophodan za normalan metabolizam mijelina. U nedostatku vitamina B12 zapaaju se procesi demijelinizacije i poremeaji CNS i PNS. Zapaa se degeneracija zadnjih i bonih snopova kimene modine (funikularna mijeloza), degenerativne promene u predelu spinalnih ganglija, degeneracija zadnjih korenova kimene modine i perifernih nerava. Degenerativne promene zahvataju i senzorne i motorne puteve i manifestuju se spastinom paraparezom, senzornom

ataksijom i izraenim parestezijama u predelu donjih ekstremiteta. Zbog degenerativnih promena u viim nervnim centrima pojavljuju se poremeaji ponaanja. Laboratorijski nalaz. U perifernoj krvi smanjen je broj eritrocita (anemija), leukocita (leukopenija uglavnom pada broj granulocita) i trombocita (trombocitopenija). Srednja zapermina pojedinanih eritrocita (MCV) je poveana. Koncentracija hemoglobina u krvi je sniena zbog znaajnog smanjenja broja eritrocita. Ali je prosena koliina hemoglobina po pojedinanom eritrocitu (MCH) poveana, jer je i prosena zapremina pojedinanih eritrocita poveana. Indeks bojenja je vei od 1,1-1,3. Proseni sadraj hemoglobina u pojedinanim eritrocitima (MCHC) je normalan. Zbog poveane hemolize (i to uglavnom mladih elija u kostnoj sri) dolazi do poveanja koncentracije nekonjugovanog bilirubina u krvi i poveanja koncentracije urobilinogena u urinu i stolici. Razmaz periferne krvi. Zapaaju se krupniji eritrociti 10-12 m, esto ovalnog oblika, bez centralnog rasvetljenja (megalociti). Oni izgledaju kao da su jae obojeni jer nemaju centralno rasvetljenje (hiperhromija). Karakteristino je da su eritrociti razliite veliine (izrazita anizocitoza-preovlauju megalociti) i razliitog oblika (izrazita poikilocitoza). Broj retikulocita je obino smanjen, a ree normalan. Zapaa se pojava hipersegmentovanih granulocita tj. granulocita ije jedro ima vie od 3 segmenta, (najee 5-6 segmenata a ponekad i vie od 10 segmenata). Ti granulociti su poznati kao makropoliciti jer su i znatno vei od normalnih granulocita. Anemija zbog deficita folne kiseline Deficit folne kiseline dovodi do megaloblastne anemije koja ima iste karakteristike kao i anemija zbog deficita vitamina B12 s tim to deficit folne kiseline ne dovodi do neurolokih poremeaja. Folna kiselina se uglavnom nalazi u zelenom povru. Folna kiselina je senzitivna na toplotu tako da se razara kuvanjem. Tri glavna uzroka deficita folne kiseline su smanjeno unoenje, poveane potrebe i poveano iskoriavanje. Smanjeno unoenje se zapaa ukoliko se ne unosi hrana koja sadri folnu kiselinu ili ako postoje poremeaji intestinalne apsorpcije zbog crevnih bolesti (sprue, difuzne inflamatorne bolesti creva, limfomi i dr.) ili zbog efekta nekih lekova (antikonvulzanti, oralna kontraceptivna sredstva) koji ometaju apsorpciju. Relativni deficit folne kiseline pojavljuje se zbog poveanih potreba u toku trudnoe, rasta ili u toku nekih bolesti (naprimer u toku hemolitikih anemija). Poremeaj iskoriavanja folne kiseline nastaje kao posledica delovanja lekova koji deluju kao antagonisti folne kiseline i koriste se u toku terapije malignih tumora.

Hemolizne anemije
Hemolizne anemije mogu se podeliti u dve velike grupe. Kod prve grupe uzrok hemolize je u samim eritrocitima (korpuskularne hemolizne anemije), a kod druge grupe je uzrok hemolize van eritrocita (ekstraskorpuskularne hemolizne anemije).

Korpuskularne hemolizne anemije U ovu grupu spadaju hemolizne anemije izazvane a) poremeajima u membrani ertitrocita, b) poremeajima metabolizma (zbog poremeaja enzima glikolize) u eritrocitima i c) poremeajima u strukturi hemoglobina. Uroeni poremeaji membrane eritrocita. Najei uroeni poremeaji membrane eritrocita su nasledna sferocitoza i nasledna eliptocitoza. Nasledna sferocitoza Osnovni uzroci nasledne sferocitoze su poremeaji grae i funkcije spektrina i drugih belanevina koje su neophodne za odravanje normalne grae i funkcije citoskeleta. To ima za posledicu nesposobnost eritrocita da odravaju normalan bikonkavan oblik. Eritrociti postaju loptasti-sferini i lake podleu hemolizi. Nasledna eliptocitoza Mehanizmi nastanka eliptocitoze su slini mehanizmima nastanka sferocitoze. Ova nasledna bolest karakterie se time da vie od 20% eritrocita imaju eliptian umesto okrugao oblik. Eritrociti su okrugli kada izau iz kostne sri kao retikulociti, meutim oni ne mogu da restauriraju normalni oblik nakon to se stisnu u eliptian oblik u toku prolaska kroz male krvne sudove. Hemoliza je manje izraena nego u sferocitozi. Uroeni enzimski defekti Enzimopatske hemolizne anemije ine posebnu grupu naslednih hemoliznih anemija koje su uslovljene naslednim poremeajem biosinteze enzimskih sistema eritrocita koji obezbedjuju njihove funkcije i normalan vek od 100-120 dana. Najei enzimski defekti su deficit piruvat kinaze (PK) i deficit glukozo 6 fosfat dehidrogenaze (G-6-PD) Deficit piruvat kinaze (PK) Piruvat kinaza (PK) je enzim koji ima vrlo vanu ulogu u neoksidativnom Embden Mayerhofovom putu glikolize pri emu se stvara ATP koji obezbeuje potrebnu energiju eritrocitima. Zato deficit piruvat kinaze dovodi do nedostatka energije u eritrocitima. Zbog nedostatka energije eritrociti ne mogu da odravaju adekvatno svoje vitalne funkcije i zato dolazi do skraenja njihovog veka i nastanka hemolizne anemije. Deficit glukozo 6 fosfat dehidrogenaze (G-6-PD) Enzim G-6-PD je vaan za aerobni heks ozomonofosfatni put glikolize u eritrocitima. Ovaj enzim katalizuje reakciju pretvaranja glikozo-6-fosfata u 6-fosfoglukonolakton. Za vreme te reakcije oslobadja se jon H+ koji omoguava redukciju oksidisanog nikotin amid dinukleotid fosfata (NADP) u njegov redukovani oblik (NADPH). NADPH je koenzim koji je neophodan za spreavanje tetnih oksidacija u eritrocitu pre svega za spreavanje oksidacije Hb u methemoglobin (MHb), i redukovanog glutationa u oksidisani glutation

jer je NADPH najvaniji davalac (donor) jona vodonika za pretvaranje oksidisanog glutationa u redukovani glutation. To omoguava pretvaranje oksidisanog glutationa (GSSG) u njegov redukovani oblik (GSH). Deficit glukozo 6 fosfat dehidrogenaze (G-6-PD) dovodi do nedovoljnog obnavljanja redukovanog glutationa koji titi belanevine od oksidativne denaturacije. U nedostatku redukovanog glutationa dolazi do oksidativnih promena sulfhidrilnih (SH) grupa globinskih lanaca i belanevina eritrocitne membrane. U eritrocitima e nastupiti oksidacija globinskih lanaca i drugih strukturnih belanevina, njihova denaturacija i taloenje u obliku Heintz-ovih telaaca to dovodi do hemolize. Hemolizi doprinosi i oksidativna denaturacija belanevina elijske opne. Hemolizne krize u bolesti sa nedostatkom G-6-PD najee su izazvane uzimanjem nekih lekova koji izazivaju oksidativni stres (antimalarici, sulfonamidi, neki analgetici) ili pak uzimanjem boba u ishrani to se naziva favizam (bob-vitia fava), i tumai se oksidativnim delovanjem sastojaka te biljke.

Poremeaji sinteze hemoglobina Abnormalnosti u sintezi hemoglobina mogu dovesti do ubrzane destrukcije eritrocita. Dva glavna tipa poremeaja sinteze hemoglobina su: 1. Abnormalna substitucija aminokiseline u molekulu hemoglobina kao u srpastoj anemiji 2. Defektna sinteza jednog od polipeptidnih lanaca koji formiraju globinski deo molekule hemoglobina, kao u talasemijama. Anemija srpastih elija (kvalitativni poremeaji sinteze hemoglobinakvalitativne abnormalnosti) Anemija srpastih elija je bolest koja se karakterie hemolitikom anemijom, povratnim epizodama bola i groznice i patolokim zahvatanjem mnogih organa. U sluaju HbS na 6 poziciji od N terminalnog kraja beta lanca globina glutaminska kiselina je zamenjena valinom. Kod homozigota HbS ima tendenciju da se polimerizuje i formira nerastvorljive spiralne vlaknaste strukture koje uzrokuju srpastu deformaciju eritrocita i poveavaju njihovu rigidnost. Deformisani eritrociti izazivaju opstrukcije krvnih sudova u mikrocirkulaciji. Faktori koji favorizuju polimerizaciju-precipitaciju HbS su napori, infekcije, druge bolesti, hipoksija, acidoza, dehidratacija ili ak i trivijalni poremeaji kao to je smanjen parcijalni pritisak kiseonika u toku sna. Talasemije (kvantitativni poremeaji sinteze hemoglobina kvantitativne abnormalnosti) Talasemije su heterogena grupa uroenih poremeaja koji su rezultat odsustva ili defektne sineze ili alfa ili beta-lanaca globina u molekulu Hb. Kod beta-talasemije postoji defekt u sintezi beta-lanaca a kod alfa-talasemije postoji defekt u sintezi alfa-lanaca globina. Beta-talasemija je ea u Mediteranu (Italija, Grka), a alfa-talasemija je ea

u Aziji (Kina, Tajland, Filipini). Dva faktora doprinose anemiji koja se zapa a u talasemijama. To su: a) smanjena siteza hemoglobina i b) disbalans u produkciji lanaca globina. U obe vrste talasemije defektna produkcija globina dovodi do smanjene produkcije hemoglobina i razvoja hipohromne mikrocitne anemije. Zato to je samo jedan od globinskih lanaca alfa ili beta zahvaen u talasemijama nezahvaen tip lanaca je nesposoban da nadje komplementaran lanac za vezivanje. Nespareni lanci se nagomilavaju i precipitiraju u eritrocitima doprinosei destrukciji eritrocita i pojavi anemije.

Ekstrakorpuskularne hemolizne anemije Mikroangiopatske hemolizne anemije Hemolizna anemija prouzrokovana intravaskularnom fragmentacijom eritrocita zbog nenormalnosti arteriolarnog i prekapilarnog endotela naziva se mikroangiopatska hemolizna anemija. Osnovni uzrok hemolize je traumatsko oteenje eritrocita zbog udara krvne struje o neravnu povrinu endotela suenih krvnih sudova. Mar hemoglobinurija Zapaeno je da se hemogobinurija javlja nakon napornog mara ili maratonske trke, usled mehanikog oteenja eritrocita u krvnim sudovima stopala koje nastaje prilikom udara stopala o tvrdu podlogu pri dugotrajnom hodanju ili tranju. U krvi se zapaaju znaci hemolize a u mokrai je prisutan hemoglobin. Traumatska kardijalna hemolitika anemija Kod bolesnika sa steenim oteenjem valvula ili valvularnim grekama i kod pacijenata sa vetakim valvulama dolazi do fragmentacije eritrocita zbog udara struje krvi u rigidne zaliske ili u vestake zaliske. Obino se radi o blagoj hemolizi. Na perifernom razmazu mogu se nai razliiti fragmentovani oblici eritrocita. Toplota Kod opsenih opekotina ili nakon izlaganja povienoj temperaturi u toku 24 sata dolazi do znaajne hemolize. Uzrok hemolize je oteenje eritrocitne membrane koje nastaje prilikom izlaganja eritrocita povienoj temperaturi. Hemijski agensi Hemolizne anemije mogu nastati kao posledica trovanja arsenom, olovom ili solima bakra. Hemolizne anemije su opisane i nakon ujeda otrovnih zmija, paukova , p ela ili osa. Infekcije Hemolizna anemija moe se pojaviti kod razliitih infekcija. Najee kod malarije, a isto tako i kod infekcija izazvanih anaerobnim bakterijama (Closridium Welchii), salmonelama , igelama i dr. Takodje hemolizu mogu izazvati i neki virusi Coxackie, citomegalovirus, varicela, herpes simplex i dr.

10

Imunohemolizne anemije Imunohemolizne anemije su heterogena grupa oboljenja kod kojih je glavni razlog skraenog ivota eritrocita imunoloki uslovljena razgradnja eritrocita. Najee se dele na tri osnovne grupe: na izoimune hemolizne anemije, na imunohemolizne anemije izazvane lekovima i na autoimune hemolizne anemije. Izoimune hemolizne anemije nastaju kao posledica stvaranja antitela protiv antigena koji se nalaze na elijama koje pripadaju jedinkama iste vrste. Naj ee se viaju u toku trudnoe (fetalna eritroblastoza) ili prilikom transfuzije nepodudarne krvne grupe. Imunohemolizne anemije izazvane lekovima najee nastaju zato to se lek ili razgradni produkt leka vee kao hapten za proteine na membrani eritrocita i pokree stvaranje antitela koja dovode do hemolize eritrocita. Lekovi takoe mogu da izazovu stvaranje antitela i da se veu za stvorena antitela i formiraju komplekse koji cirkuliu krvlju. Cirkuliui kompleksi mogu se vezivati za eritrocite i za druge elije sa kojima dolaze u dodir. Pritom se aktivira komplement i po principu nedunog posmatraa dolazi do oteenja i lize eritocita. Autoimune hemolizne anemije nastaju kao posledica stvaranja autoantitela na antigene koji su sastojci sopstvenih elijskih struktura. Anemije usled gubitka krvi Anemije usled akutnog gubitka krvi Neposredno nakon krvarenja broj eritrocita je normalan, ak moe biti i povean, zbog mobilizacije uskladitenih eritrocita iz rezervoara kao posledica efekta stres reakcije. Vrlo je vano znati da neposredno posle krvarenja broj eritrocita ne odraava gubitak krvi. Nekoliko sati kasnije (oko 3 h), zbog kompenzatorne hemodilucije (ulazak tenosti u krvne sudove iz ekstravaskularnog prostora), hematokrit i broj eritrocita se sniavaju medjutim, morfoloke karakteristike (dijametar i MCV) i sadraj hemoglobina (MCH i MCHC) eritrocita ostaje normalan (normocitno-normohromna anemija). Dvadeset etiri asa nakon krvarenja poveana produkcija eritropoetina ubrzava regeneraciju eritrocita. U perifernoj krvi zapaaju se znaci ubrzane produkcije eritrocita. Ti znaci su poveanje broja retikulocita (od 0,5% do 5-15%) i pojava polihromatofilnih eritrocita ili ak normoblasta. U tom stadijumu pacijenti imaju mikrocitnu-hipohromnu anemiju. Za kompletnu regeneraciju broja crvenih krvnih elija i sadraja hemoglobina neophodno je oko 4-6 odnosno 6-8 nedelja. Brzina regeneracije zavisi od intenziteta krvarenja, i od depoa gvoa. Prolazna leukocitoza i trombocitoza, koje poinju neposredno nakon krvarenja i perzistiraju do nekoliko dana, zatiuju organizam od infekcija i daljeg krvarenja. Anemije usled hroninog gubitka krvi Svaki vid hroninog krvarenja kao to je gastrointestinalno krvarenje zbog peptikog ulkusa, hijatus hernije, divertikuloze, maligniteta, hemoroida, hemoragijske dijateze itd. ili pojaano menstrualno krvarenje, uzrokuju pojavu anemije zbog deficita gvoa.

11

Opte pojave kod anemija

Kod anemija dolazi do smanjivanja sposobnosti krvi za prenos kiseonika to dovodi do tkivne hipoksije i aktiviranja kompenzatornih mehanizama koji su usmereni da ubla e tu hipoksiju. U te kompenzatorne mehanizme spadaju: smanjenje afiniteta hemoglobina za kiseonikom, pojaanje perfuzije tkiva, poveanje minutnog volumena i poveanje produkcije eritrocita. a) Smanjenje afiniteta hemoglobina za kiseonik. U toku anemija poveava se produkcija 2,3 difosfoglicerola (DPG) u eritrocitima to dovodi do smanjenja afiniteta hemoglobina za kiseonik. To omoguava da se vie kiseonika oslobodi u tkivima tj. da tkivna oksigenacija bude efikasnija. b) Pojaanje perfuzije tkiva . Krv se redistribuira iz tkiva koja su dobro prokrvljena a imaju male zahteve za kiseonikom kao to su koa i bubreg, u tkiva koja imaju velike potrebe za kiseonikom kao to su mozak i miokard. Ova redistribucija krvi obezbeuje ranu i efikasnu zatitu tih vitalnih tkiva. c) Poveanje minutnog volumena U anemijama blagog i srednjeg stepena kombinovani efekti snienog afiniteta hemoglobina za kiseonik i selektivna redistribucija krvi odravaju pritisak kiseonika blizu normalnog nivoa i te su anemije skoro asimptomatske. Meutim u teim oblicima anemija postaje neophodno da se povea minutni volumen da bi se obezbedilo snabdevanje tkiva dovoljnom koliinom kiseonika. Manifestacije tekih anemija su uglavnom uzrokovane ovim kompenzatornim poveanjem srane aktivnosti. d) Poveanje produkcije eritrocita Najadekvatniji ali takodje i najsporiji kompenzatorni odgovor u anemiji je pove anje produkcije eritrocita. Tkivna hipoksija dovodi do poveane produkcije eritropoetina. Ovaj efekat se zapaa u toku nekoliko sati. Eritropoetin zatim dovodi do stimulacije eritropoeze. Poveanje broja eritrocita u cirkulaciji zapoinje nakon 4-5 dana.

Policitemije
Termin policitemija ili eritrocitoza koristi se da oznai poveanje broja eritrocita. Policitemije ili eritrocitoze mogu se podeliti na relativne i apsolutne. I. Relativne (ili pseudo) eritrocitoze, nastaju zbog smanjenja volumena plazme. U tom stanju broj eritrocita u jedinici zapremine krvi je povean ali ukupna koliina eritrocita u organizmu nije poveana. Relativna eritrocitoza moe biti uzrokovana svakim oblikom hemokoncentracije zbog gubitka tenosti (na primer, gubitak tenosti zbog povraanja, dijareje, groznice, dijabetike acidoze itd.) ili gubitkom plazme u intersticijalne prostore (na primer kod cirkulatornog oka). II Apsolutne ili prave policitemije su oblici policitemija kod kojih je broj eritrocita u jedinici zapremine krvi povean ali je pritom i ukupna masa eritrocita u organizmu poveana. Apsolutne policitemije mogu biti podeljene na A) simptomatske ili sekundarne i B) primarne (policitemija vera).

12

A. Simptomatske ili sekundarne policitemije Procesi koji dovode do sekundarnih policitemija su: 1) patoloki procesi kod kojih se razvija hipoksija i dolazi do kompenzatornog poveanja produkcije eritropoetina i 2) patoloki procesi kod kojih poveanje produkcije eritropoetina ne odgovara stvarnom zasienju arterijske krvi kiseonikom. 1. Hipoksija preko kompenzatornog oslobaanja eritropoetina. a) Hipoksija zbog niskog pO2 u atmosferskom vazduhu na velikim visinama. Ljudi koji ive na velikim visinama zato imaju povean broj eritrocita. b) Hipoksija zbog bolesti srca kao to su kongenitalne srane mane sa desno levim antom, srana insuficijencija , hronino pluno srce (cor pulmonale) i dr. c) Hipoksija zbog poremeaja alveolarne ventilacije ili bolesti plua sa smanjenjem respiratorne povrine (emfizem, fibroza, azbestoza, kompresija plua itd.) d) Hipoksija zbog hemoglobinopatija sa poveanim afinitetom hemoglobina za kiseonik. Izmenjeni hemoglobin ne moe da oslobodi kiseonik u tkivima to dovodi do tkivne hipoksije i eritropoetin-posredovane eritrocitoze. 2). Poveana produkcija eritropoetina koja ne odgovara zasienju arterijske krvi kiseonikom. Poto je glavni izvor produkcije eritropoetina bubreg ovaj poremeaj se najee nalazi kod bubrenih lezija, ukljuujui ciste, hidronefrozu, hipernefrom i stanje nakon transplantacije bubrega. Policitemije udruene sa nekim ekstrarenalnim tumorima, kao to je hepatom, cerebelarni hemangiom ili miom uterusa mogu biti objanjene ekstrarenalnom sekrecijom eritropoetina od strane tumorskih elija. 3. Sekundarne policitemije se obino viaju i kod Kuingovog sindroma, aldosteronprodukujueg adenoma i feohromocitoma i njihova patogeneza je nepoznata. B. Primarna policitemija (policitemija vera, eritremija, Vaquez-Osler-ova bolest) Policitemija vera je hronina mijeloproliferativna bolest - neoplazma koja zahvata pluripotentne matine elije i dovodi do apsolutnog poveanja broja eritroidnih elija uz razliit stepen leukocitoze i trombocitoze. Bolest obino poinje u kasnijem ivotnom dobu i neto je ea kod mukaraca. Ona ima obino spor, progresivan tok. Poremeaji nastaju zbog intenzivne proliferacije kostne sri i zbog posledica koje se javljaju kao posledica te proliferacije. Suprotno od onoga to se via kod sekundarnih formi policitemija, nivo eritropoetina u krvi i urinu u policitemiji veri je snien ili ga nema. Meutim, broj eritrocita u jedinici zapremine krvi, totalna masa eritrocita, koncentracija hemoglobina, hematokrit i totalni volumen krvi postaju znaajno uveani. Poto je volumen plazme obino normalan, viskoznost krvi se poveava. Neuroloki poremeaji nastaju zbog poveane viskoznosti krvi i sledstvenog smanjenja cerebralne perfuzije. Cijanoza koja se vidja kod pacijenata nastaje kao posledica oteanog i usporenog protoka krvi kroz proirene krvne sudove. Splenomegalija koja se zapaa u policitemiji veri nastaje kao posledica multiplih fokusa ekstramedularne hematopoeze. Vi e od polovine pacijenata sa policitemijom verom ima trombocitozu, koja dovodi do komplikacija u vidu tromboze. Krvarenje je takoe esta komplikacija u toku ove bolesti, i ono moe biti direktno vezano za defektnu funkciju trombocita. Krvavljenje se naj ee javlja iz nosa ili iz peptikog ulkusa. Veina pacijenata umire zbog vaskularnih komplikacija bolesti. Broj leukocita je povean kod dve treine pacijenata.

13

U finalnom stadijumu dolazi do fibroze kostne sri. Tada se razvija anemija, i pojaava se splenomegalija. Takoe je karakteristino da se u perifernoj krvi pojavljuju nezrele elije bele krvne loze i nezrele elije crvene krvne loze sa jedrom . U oko 10-15% pacijenata moe doi do pojave akutne leukemije sa prisustvom blast elija u perifernoj krvi i sa pojaanjem anemije i trombocitopenije. Literatura 1. Aster J (2007): The Hematopoietic and lymphoid systems. In: Kumar V, Abbas A, Fausto N, Mitchel R. ed. Robbins Basic Pathology. Saunders - Elsevier, Phyladelphia. 2. Bain B (2005): Diagnosis from the blood smear. N Engl J Med 353(5): 498-507. 3. Bridges K, Pearson P (2008): Anemias and Other Red Blood Cell Disorders. McGrawHill. New York. 4. Brodsky R, Jones R(2005): Aplastic anemia. Lancet 365:1647. 5. uli S, Naki M, Aurer I, (2006): Sideropenina anemija. Izd. Medicinska naklada Zagreb. 6. Greer J, Foerrster J, Rodgers G, Paraskevas F, et al.(2008): Wintrobes Clinical Hematology. Lippincott Williams - Wilkins, Philadelphia. 7. Hoffbrand V, Pettit J (1999): Essential Haematology. Blackwell Science Ltd, London. 8. Labar B, Hauptmann E (2007): Hematologija. kolska knjiga. Zagreb. 9. Lichtmaan M, Kipps T, Seligsohn U, Kaushansky, K et al.(2010 ): Williams hematology. Mc Graw-Hill, New York. 10. Mansen T, McCance K (1998): Alterations of erythrocyte function. In: McCance K, Huether S. ed. Pathophysiology: The Biological Basis of Disease in Adults and Children. Mosby, St. Louis. 11. Stefanovi S (1998): Hematologija. Medicinska knjiga, Beograd-Zagreb.