Receptores opioides y su importancia en la anestesiologa y el manejo del dolor

INTRODUCCION Los opioides se definen como todas aquellas sustancias endgenas o exgenas que tienen afinidad por los receptores opioides dentro del cuerpo humano. Desde un punto de vista prctico no hay diferencia entre opioide y opiceo, pero desde el punto de vista farmacolgico los opiceos son aquellas sustancias provenientes del opio y del jugo de la de la amapola. Los analgsicos opioides constituyen un grupo de frmacos que se caracterizan por poseer afinidad selectiva por los receptores opioides. Como consecuencia de la activacin de estos receptores causan analgesia de elevada intensidad, producida principalmente sobre el SNC, as como otros efectos subjetivos que tienden a favorecer la instauracin de una conducta de autoadministracin denominada farmacodependencia. Los agonistas opioides continan siendo hasta el momento los mejores analgsicos de los quedisponemos. No presentan efecto techo para la antinocicepcin, pero la aparicin de efectossecundarios limita la administracin de las dosis necesarias para obtener una analgesia completa. Losefectos analgsicos de los opioides son debidos a la activacin del sistema opioide endgeno (SOE), elcual es el principal mecanismo inhibitorio que modula de forma fisiolgica la transmisin nociceptivaen mamferos. El SOE es un sistema neuroqumico compuesto por receptores (receptores opioides) ysustancias transmisoras (pptidos opioides endgenos), los cuales estn ampliamente distribuidos en elsistema nervioso central (SNC) y perifrico (SNP), y se encuentran en estrecha relacin con las vassensoriales que conducen la informacin nociceptiva. Las propiedades analgsicas y antidiarreicas del opio se conocen desde antiguo, estando citadas en papiros egipcios y en escritossumerios. Fueron los griegos y los romanoslos que describieron de forma ms detallada como preparar y usar el opio. Su empleo confines hedonsticos se inicia en Europa en elsiglo XIX, siendo Thomas de Quincey el granpromotor del uso del opio con su ensayoConfesiones de un ingls consumidor deopio publicado en 1821. En 1805 el estudiante de farmacia alemn Friedrich Sertrneraisl la morfina del opio y la denomin morphium en recuerdo de Morfeo, el dios griegode los sueos. La exportacin de opio a laChina por los ingleses y portugueses

llev ala aparicin de fumaderos de opio. El intentode control por las autoridades imperialeschinas y la prohibicin de la importacinfueron la causa de la llamada guerra delopio, que finaliz con el tratado de Nankingen 1842. Posteriormente,se admiti de forma legal y se crearon unaplaga de fumaderos de opio. La invencin porAlexander Wood de la jeringa hipodrmicaen 1855 hizo posible el inicio de la terapia parenteral. En 1920, seprohibi en los USA la importacin, produccin y venta de herona, tras demostrarse suelevada capacidad adictiva y poco despuslo adopt la Sociedad de Naciones, con loque fue prohibida en la mayora de pases.La llamada epidemia moderna de la herona apareci en los Estados Unidos deAmrica durante la intervencin norteamericana en la guerra de Vietnam (1963-1973). Transcurridos unos aos lleg a Europay despus a Espaa. Las consecuencias delconsumo de herona fueron ya evidentes enEspaa a finales de los setenta, llegandoal mximo en los ochenta. La infeccin porel virus del SIDA provoc la muerte de unporcentaje muy importante de los heroinmanos iniciales. Se calcula que puede haberen el mundo unos 9 millones de personasdependientes de herona. En el 2003, losprincipales productores de opio ilegal (casi un90%) fueron Afganistn, Myanmar (Birmania)y Laos.

RECEPTORES OPIODES Y SISTEMA OPIODE ENDOGENO Se permite diferenciar tres tipos bsicos de receptores opioides: el , activado por morfina (analgesia, miosis, depresin respiratoria, bradicardia, hipotermia e indiferencia hacia los estmulos ambientales), el , activado por la ketaciclazocina(Miosis, sedacin general, depresin de reflejos flexores, disforia y alucinosis), y el , activado por SKF10047 o Nalilnormetazocina (midriasis, activacin respiratoria, taquicardia y delirio). La identificacin en 1975 de los dos primeros ligandos endgenos de carcter neuropeptdico capaces de interactuar especficamente con el receptor opioide, la met-encefalina y la leuencefalina (tabla 25-1), sirvi, por una parte, para corroborar la identidad del receptor opioide y, por la otra, para desvelar la existencia de un cuarto receptor, el d (as denominado por ser hallado inicialmente mediante experimentos realizados en el conducto deferente del ratn), hacia el cual ambos pptidos muestran mayor afinidad que la morfina. En cambio, el receptor ha dejado de ser considerado opioide; ms bien guarda relacin con la accin de ciertos alucingenos que, como la fenciclidina y la ketamina, podran actuar sobre sitios reguladores del receptor del NMDA-glutamato. La propuesta de otros receptores (p. ej., el e) no ha sido generalmente aceptada y, en cualquier caso, parece irrelevante. Tras el descubrimiento de las dos primeras encefalinas se identificaron otros pptidos naturales (b-endorfina, dinorfina, etc.) con afinidades especficas por uno u otro tipo de receptor, y se realizaronnumerosas modificaciones en

las estructuras peptdicas que han originado un nmero ingente de ligandos peptdicos opioides (tabla 25-1), con afinidades y potencias muy diversas por los tres tipos de receptores. Los ltimos pptidos naturales descubiertos han sido los tetrapptidosendomorfinas1 y 2, cuya selectividad por el receptor m es de 4.000 a 15.000 veces mayor que por el y el (tabla 25-1). Los pptidos sintticos suelen ser producidos para incrementar su afinidad, su selectividad por un determinado tipo de receptor, y para alargar la duracin de su accin al ser menos sensibles a las peptidasas. Las tcnicas de biologa molecular consiguieron clonar los tres tipos principales por este orden, el , el y el , primero en ratn y rata, y despus en la especie humana. Sus caractersticas ms importantes, su relacin con sistemas efectores celulares y sus ligandos ms especficos naturales y sintticos.

Receptores Mu La mayor parte de los opioides utilizados en clnica son relativamente selectivos por los receptores mu, lo que refleja su similitud con la molcula de morfina. Sin embargo, es importante sealar que los frmacos que son relativamente selectivos en dosis estndar interactan con subtipos adicionales de receptores cuando se administran en dosis suficientemente altas, lo que sugiere posibles cambios en su perfil farmacolgico. Algunos frmacos, en particular los agonistas y los antagonistas mixtos interactan con ms de una clase de receptor en las dosis clnicas habituales. Son de inters particular las acciones de estos frmacos, puesto que pueden actuar como agonistas en un receptor y antagonistas en otro. Los receptores mu se definieron al principio por su afinidad con la morfina. No se han establecido otros ligandos endgenos para este receptor, pero varios de los pptidos opioides interactan con los receptores mu. La beta-endorfina tiene gran afinidad con los receptores mu, que tambin poseen gran afinidad por las encefalinas. Del mismo modo, la dinorfina A se fija con gran avidez a los receptores mu, pero no tanto como a los receptores kappa. Diversos grupos de investigacin han identificado morfina endgena en el encfalo, lo que plantea la posibilidad de que pueda ser el ligando natural de este sitio. Aunque se han desarrollado agonistas muy selectivos para los receptores mu, los antagonistas han sido de mxima utilidad para definir los efectos farmacolgicos de los receptores mu. La morfina y otros agonistas de los opioides del tipo de la morfina producen analgesia primordialmente por interaccin con los receptores mu de los opioides. Otras consecuencias de la activaci n de los receptores mu, incluyen depresin respiratoria, miosis, reduccin de la motilidad gastrointestinal y sensacin de bienestar y placer (euforia). Con el empleo de antagonistas altamente selectivos para los receptores mu, se ha demostrado la presencia en el SNC de ms de un subtipo de receptores mu. La beta-funaltrexamina bloquea con carcter irreversible a los receptores mu2 (a nivel

raqudeo), en tanto que la naloxonazina antagoniza de manera selectiva a un subtipo de receptor mu, denominado mu1 (localizado a nivel suprarraqudeo). Con el empleo de estos antagonistas, los investigadores han establecido en modelos animales, que la morfina puede desencadenar analgesia a nivel raqudeo, accin mediada por los receptores mu2, o bien a nivel suprarraqudeo a travs de los receptores mu1. Sin embargo, cuando se administra morfina por va parenteral acta de manera relevante en los receptores suprarraqudeos mu1. Tanto la depresin respiratoria como el estreimiento por inhibicin del trnsito gastrointestinal, son efectos indeseables de la morfina y algunos frmacos morfinomimticos que se consideran son mediadas a travs de los receptores mu2.

Receptores KAPPA Los receptores kappa producen analgesia a nivel raqudeo, y la dinorfina A es el ligando endgeno ms selectivo del receptor kappa. Sin embargo, se han propuesto varios subtipos del receptor kappa mediante estudios de fijacin con agonistas y antagonistas en animales de experimentacin. El compuesto U50,488H es un agonista que marca de manera selectiva al subtipo de receptor kappa 1, en tanto que la nor-binaltorfimidina resulta ser el antagonista especfico de ste receptor. La administracin raqudea de U50,488H produce analgesia en modelos animales. La dinorfina A es el ligando endgeno para el receptor kappa 1. Por otro lado, mediante estudios de fijacin se propuso al subtipo de receptores kappa 2, pero an no han podido dilucidarse sus propiedades farmacolgicas. Tambin mediante estudios de fijacin se ha identificado el subtipo de los receptores kappa 3, y se han establecido con cierta claridad sus propiedades farmacolgicas. A diferencia de los receptores kappa 1, que producen analgesia a nivel raqudeo, los receptores kappa 3 suprimen el dolor por medio de mecanismos suprarraqudeos. Los receptores kappa 3 corresponden a los receptores del agonistaantagonista nalorfina propuestos por varios investigadores. Aunque los efectos farmacolgicos de los receptores kappa 3 se corrigen con relativa facilidad mediante la administracin de diversos antagonistas de los opioides, no se han identificado antagonistas selectivos del receptor Kappa 3. Los frmacos que interactan de manera selectiva con los receptores kappa producen una analgesia que no disminuye en los animales que se han vuelto tolerantes a los agonistas mu. Actan principalmente a nivel de la mdula espinal, y producen miosis y depresi n respiratoria similar a los agonistas mu. En vez de euforia, los agonistas kappa tienen efectos psicotomim ticos disfricos (sensaciones de desorientacin, miedo, ansiedad y despersonalizacin).

Resectores DELTA Las encefalinas resultan ser los ligandos endgenos de los receptores delta. Varios investigadores han logrado producir analgesia dental a niveles tanto raqudeo como supraespinal, si bien el sistema espinal parece estar ms involucrado en este proceso. Se han identificado y propuesto dos subtipos de receptores delta de los opioides, con base en su sensisilidad diferencial para el bloqueo por diversos antagonistas selectivos.14,15 El compuesto sint tico D-pen2-D-pen5-encefalina (DPDPE) es un agonista con mayor afinidad por el subtipo de receptores delta 1, en tanto que la deltorfina es un agonista que se fija preferentemente a los receptores delta 2. El naltrindol es un antagonista altamente selectivo de los receptores delta 1, en tanto que el anlogo benzofurano del naltrindol (NTB) es el antagonista selectivo de los receptores delta 2. No estn claras las consecuencias de la estimulacin de los receptores delta de los opioides con la morfina, y agonistas de los opioides del tipo de sta en el ser humano. Sin embargo, la estimulacin de los receptores delta produce analgesia y efectos de refuerzo positivo (potenciacin) a nivel de los sitios suprarraqudeos, y antinocicepcin para los estmulos trmicos a nivel de los sitios raqudeos.

ACTIVACION DE RECEPTORES Y CONSECUENCIAS MOLECULARES Con extraordinaria frecuencia, la respuesta de una neurona a la accin de un opioide se caracteriza por: a)inhibicin de la actividad bioelctrica y b) inhibicin de la liberacin del neurotransmisor en que esa neurona se ha especializado, sea cual fuere su naturaleza, activadora o inhibidora. Los receptores opioides se encuentran acoplados a diversas formas de protenas Gi/Go segn la localizacin neuronal del receptor, sensibles todas ellas a la toxina pertussis. La activacin de las protenas Gi/Go provoca inhibicin de la adenililciclasa con reduccin del AMPc, apertura de canales de K+ y cierre de canales de Ca2+. El aumento de la conductancia del K+ produce hiperpolarizacin de membrana, reduccin de la duracin del potencial de accin e inhibicin de la actividad de descarga de potenciales de accin por parte de la neurona. La consecuencia es una clara inhibicin de la actividabioelctrica de la neurona y, en la terminacin nerviosa, una reduccin de la capacidad de liberar el neurotransmisor. Se ha comprobado este tipo de respuesta en mltiples sitios del SNC y el SNP: locus coeruleus, hipotlamo, mdula espinal, ncleo

parabraquial, ganglios raqudeos y plexo submucoso de la pared intestinal. Es importante sealar que el mismo tipo de canales de K+ afectados por los opioides es tambin inhibido por los frmacos que activan los a2-adrenoceptores. La inhibicin de los canales de Ca2+, con reduccin de la entrada de este ion provoca, aparte cambios de potencial de membrana, una inhibicin de la liberacin de neurotransmisores. La reduccin de los niveles de AMPc repercute en el estado de fosforilacin de mltiples protenas intraneuronales, incluidas las que se encuentran en el ncleo para regular procesos de transcripcin a partir de genes de accin inmediata y de accin tarda.

CLASIFICACIN DE LOS OPIOIDES La clasificacin de los opioides puede ser basada en diversos criterios: 1. Origen: Pueden caracterizarse como naturales y semi - sintticos (se han obtenido algunos agentes por sntesis qumica pura). 2. Estructura qumica: Se pueden encontrar frmacos con estructura pentacclica, hexacclica, tetraccilica, tricclica y bicclica, as como agentes fenil - piperidnicos, difenil propilamnicos, diamnicos y aminotetralnicos. Hay ciertos agentes que no encajan en las categoras indicadas.

3. Segn el tipo de accin en los receptores: Es la clasificacin ms importante desde el punto de vista mdico, pues los subtipos generados se correlacionan con los usos clnicos: a. Agonistas Puros: Son opioides que actan fundamentalmente como agonistas, sobre todo en el receptor . Entre los frmacos que pertenecen a este grupo se encuentran lo siguientes: Morfina, codena, herona, meperidina o petidina, metadona, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil. b. Agonistas Parciales: Son agentes con accin fundamental en receptores , pero con una actividad intrnseca menor a la unidad. El agente prototipo es la buprenorfina. c. Agonistas - Antagonistas: Este trmino incluye un grupo bastante heterogneo de agentes, que se caracterizan por presentar acciones distintas en diferentes receptores opioides. Usualmente son agonistas de los receptores y son antagonistas parciales o totales en los receptores . Entre los agonistas antagonistas pueden citarse la nalorfina, la pentazocina, el butorfanol y la nalbufina. d. Antagonistas Puros: Son frmacos capaces de unirse a los receptores opioides (sobre todo a los de tipo ). Los agentes ms representativos son la naloxona y la naltrexona. 4. Segn su capacidad analgsica: Pueden clasificarse como opioides dbiles y fuertes, segn la escalera analgsica de la OMS (o potentes).

ACCIONES FARMACOLGICAS DE LOS OPIOIDES Las acciones de los opioides pueden ser centrales o perifricas: - Efectos en el Sistema Nervioso Central: o Analgesia (en niveles medular, mesencefalico, diencefalico, limbico, y cortical.). o Alteracin del estado mental, euforia o disforia. o Sedacin, depresin del estado de conciencia. o Accin Antitusgena. o Induccin de nuseas, vmitos.

o Depresin respiratoria (Riesgo de muerte). o Rigidez Muscular. o Pueden producir tolerancia y dependencia (ver Reacciones Adversas). - Efectos respiratorios: Bsicamente secundarios a los efectos en el Sistema Nervioso central. - Efectos hemodinmicos: Vasodilatacion venosa y arterial, depresin cardaca. - Efectos gastrointestinales: Algunos son secundarios a los efectos centrales, otros ocurren porinhibicin de la liberacin parasimptica de acetilcolina, y otros por efectos directos. o Disminucin de todas las secreciones (cido gstrica, secrecin biliar, pancretica). o Disminucin del vaciado gstrico y el peristaltismo intestinal (constipacin). o Aumento de la presin en los conductos biliares y en el esfnter de Oddi. oNauseas y vmitos. - Efectos oculares: Miosis por activacin de receptores del ncleo pretectal pupilar del III par. - Efectos nefro - urolgicos: Producen retencin urinaria (efectos en el msculo liso). Estimulan la liberacin de ADH. - Modificaciones de la funcin inmune: Estos cambios estaran determinados sobre todo por los receptores . Se ha descrito inhibicin de la fagocitosis y de la capacidad bactericida de los neutrfilos y de los CD. - Pueden producir cuadros anafilactoides o broncoespasmo, por liberacin de histamina. - Alteracin de la termognesis. REPRESENTANTES MS IMPORTANTES DE LOS OPIOIDES Aparte del butorfanol y la nalbufina, los agentes opioides disponibles clnicamente son de accin preferencial en receptores . A continuacin se ofrecen algunas caractersticas de agentes particulares (sobre todo de farmacocintica), tanto ms detalladas cuanto mayor sea la relevancia de cada frmaco. - Morfina: Es el frmaco prototipo como agonista opioide y an es el ms importante del grupo; junto con la metadona, se cree que pudiera tener acciones adicionales como

antagonista NMDA. La vida media de la morfina es de unas 4 horas, aunque su eliminacin, que es sobre todo heptica, puede tener variaciones individuales relevantes. Presenta muy buena absorcin oral, existiendo preparados de accin inmediata (clorhidrato) o prolongada (sulfato); adems, puede ser administrada por va intravenosa (bolos o infusin continua), subcutnea, rectal, intratecal, epidural. La morfina sufre efecto de primera pasada por el hgado, por lo que para una entidad clnica dada, las dosis enterales deben superar a las parenterales (generalmente, en una relacin de 3: 1). Codena: Es un alcaloide natural, menos activo que la morfina, pero in vivo se metaboliza en grado variable a morfina (entre un 5 y un 15%). Su biodisponibilidad oral es bastante aceptable (60 - 90%) y su vida media es de dos a cuatro horas; aunque un 5 - 15 % de la dosis puede excretarse sin cambios por la orina, la eliminacin fundamental es por metabolismo (los metabolitos se excretan por la orina, siendo los ms importantes el glucurnido de codena, la norcodena y la morfina). Se atribuye una gran parte de los efectos teraputicos de la codena a su conversin hasta morfina, por lo que el efecto de este frmaco puede ser prcticamente nulo en individuos con variantes genticas que modifiquen el metabolismo de la codena (10 % de la poblacin blanca). La codena se presenta con frecuencia en combinacin con analgsicos no opioides como el acetaminofn. - Meperidina: Tiene una potencia analgsica diez veces menor que la de la morfina, siendo un agonista que acta tanto sobre los receptores Mu como sobre los receptores Kappa. Se considera como el nico opioide con accin espasmoltica verdadera. Para su uso crnico suele administrarse con un anticonvulsivante como diazepam, pues produce un metabolito activo neurotxico. - Metadona: Es un agonista con posible efecto antagonista NMDA. Aunque se considera como de eleccin para el tratamiento de la toxicomana (ver usos clnicos), la metadona es un excelente analgsico que puede considerarse como de eleccin despus de la morfina para el manejo del dolor crnico y oncolgico. La metadona es un agonista sinttico con alta liposolubilidad, lo que le confiere una muy buena absorcin oral y rectal; no tiene metabolitos txicos y su vida media oscila entre 13 y 50 horas por su extensa fijacin a protenas (esto es la base de su uso a dosis nica para manejo de las toxicomanas). La fijacin de la metadona a distintos tejidos causa su acumulacin gradual por tratamiento crnico, por lo que su retiro no genera un sndrome de abstinencia tan marcado (persiste una lenta liberacin de metadona que mantiene bajos niveles). - Fentanil: Es un agonista , con efecto analgsico 100 veces ms potente que la morfin a. Su uso es bsicamente en la anestesia intravenosa, combinndose con frecuencia con droperidol y xido nitroso para producir neuroleptoanestesia. El fentanil tambin se

presenta en forma de parches para el tratamiento crnico. Hay otros agentes relacionados qumicamente con el fentanil, que tambin se usan para la anestesia: Sufentanil, alfentanil y remifentanil. - Naloxona: Antagonista total de todos los receptores opioides, causa efectos insignificantes en los individuos que no han sido expuestos previamente a agonistas opioides, pero en aquellos que hayan sido tratados crnicamente con los mismos pueden desencadenar un Sndrome de Abstinencia. En los pacientes con intoxicacin por opioides revierte rpidamente las manifestaciones de la misma. La vida media de la naloxona es relativamente corta (0,5 - 2 horas), y los efectos farmacolgicos pueden durar hasta cuatro horas; el uso de este frmaco es solo por va parenteral (intravenosa). El uso de naloxona puede generar un fenmeno de rebote excesivo, por lo que debe monitorearse con frecuencia al paciente tratado con este agente. Aunque no se conoce el mecanismo exacto, la naloxona puede revertir la depresin respiratoria de etiologas diferentes a la intoxicacin opioide. La naltrexona es un antagonista puro con un perfil farmacolgico bastante similar al de la naloxona, pero tiene la ventaja de que su biodisponibilidad oral es mucho mayor. - Tramadol: Esta droga tiene un efecto agonista opioide dbil, no selectivo, pero tambin tiene efectos farmacolgicos adicionales, como la inhibicin de la recaptacin de aminas (noradrenalina y serotonina); aparentemente, estos dos mecanismos se potencian mutuamente para a generar un efecto analgsico bastante importante, con poca capacidad de generar depresin respiratoria. Muchas veces se hace necesario hacer el cambio de un opioide a otro, o de una formulacin a otra. Aunque hay muchas tablas de equivalencias, una relacin til puede ser la siguiente: 30 mg de Morfina por va oral = 10 mg de Morfina por va parenteral = 7,5 mg de Hidromorfona por va oral = 1,5 mg de Hidromorfona por va parenteral = 20 mg de Oxicodona por va oral = 0,1 g de Fentanil por va parenteral.

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