El Complejo de la Piruvato Deshidrogenada (PDHc)

La mayor parte del ATP utilizado por muchas clulas para mantener la homeostasis se produce por oxidacin del piruvato en el ciclo del cido tricarboxlico (ATC o ciclo de Krebs). Durante este proceso de oxidacin, se generan nicotinamida adenina di nucletido reducida (NADH) y flavina adenina di nucletido (FADH2). NADH y FADH2 se utilizan principalmente para dirigir los procesos de fosforilacin oxidativa, que son los responsables de convertir el potencial reducido del NADH y FADH2 al fosfato de alta energa ATP.

El destino del piruvato depende de la carga energa de la clula. En clulas o tejidos con alta carga de energa el piruvato es dirigido hacia la gluconeognesis, pero cuando la carga de energa es baja, el piruvato se oxida a CO2 y agua en el ciclo ATC, con la generacin de 15 equivalentes de ATP por cada piruvato. Las actividades enzimticas del ciclo ATC (y la fosforilacin oxidativa) se localizan en la mitocondria. Cuando el piruvato es transportado a la mitocondria, este encuentra dos enzimas metablicas principales: la piruvato carboxilasa (una enzima de la gluconeognesis) y la piruvato deshidrogenada (PDH), la primera enzima del completo PDH. Con una carga de energa alta en la clula la coenzima A (CoA) esta altamente acilada, principalmente como acetil.CoA, y capaz de activar alostricamente a la piruvato carboxilasa dirigiendo al piruvato hacia la gluconeognesis. Cuando la carga de energa es baja la CoA no esta acilada, la piruvato carboxilasa esta inactiva, y el piruvato es metabolizado preferentemente por la va del PDHc y las enzimas del ciclo del ATC a CO 2 y agua. El NADH y FADH2 reducidos que se general durante las reacciones oxidativas

pueden entonces ser utilizados para dirigir la sntesis de ATP por la va de la fosforilacin oxidativa. El PDHC se compone de mltiples copias de 3 enzimas diferentes: la piruvato deshidrogenasa (PDH, E1: 20-30 ejemplares), dihidrolipoamida S-acetil-transferasa (DLAT, E2: 60 copias) y la deshidrogenasa dihidrolipoamida, (DLD, E3: 6 ejemplares). El complejo tambin requiere cinco coenzimas diferentes: CoA, NAD+, FAD+, lipoico y pirofosfato de tiamina (TPP). Tres de las coenzimas del complejo estn estrechamente vinculado a las enzimas del complejo (TPP, cido lipoico y FAD+) y dos son empleados como portadores de los productos de la actividad PDHC (CoA y NAD+). La va de la oxidacin de la PDH del piruvato a acetil-CoA es un diagrama a continuacin.
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Diagrama que ilustra el flujo de la actividad general del PDHc. Durante la oxidacin del piruvato a CO2 por la piruvato deshidrogenada los electrones fluyen del piruvato a la estructura de lipoamina de la dihidrolipoil transacetilasa, luego al cofactor FAD de la dihidrolipoil deshidrogenasa y finalmente a la reduccin del NAD+ a NADH. El grupo

acetil se une a la coenzima A (CoASH) en una unin tioester de alta energa. Luengo la acetil.CoA entra al ciclo del ATC para su oxidacin completa a CO2 y H2O. La primera enzima de la PDHc es PDH en s, que por oxidacin de piruvato se descarboxila. Durante el curso de la reaccin el grupo acetilo que se deriva de la descarboxilacin del piruvato se une a la PPT. La siguiente reaccin del complejo es la transferencia de los dos carbonos del grupo acetil a partir del acetil-PPT al cido lipoico, la coenzima unida covalentemente a la dihidrolipoamida transacetilasa. La transferencia del grupo acetil desde la acetil-lipoamida a la CoA da lugar a la formacin de dos grupos sulfidrilos (SH) en el lipoato hacindose necesario la re-oxidacin de la forma disulfuro (SS) para regenerar lipoato como un aceptor competente de grupos acilo. La enzima dihidrolipoamida deshidrogenasa, con FAD+ como co-factor, cataliza esa reaccin de oxidacin. La actividad final del PDHc es la transferencia de equivalentes reducidos desde el FADH2 de la dihidrolipoil deshidrogenasa al NAD+. El destino del NADH es la oxidacin en la va de transporte de electrones de la mitocondria, para producir 3 equivalentes de ATP. El resultado neto de las reacciones del PDHc es:

Piruvato + CoA + NAD+ > CO2 + Acetil-CoA + NADH + H+

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Regulacin del Complejo PDH

Las reacciones de los PDHc sirven para interconexin de las vas metablicas de la gluclisis, gluconeognesis y grasos oxidacin de los cidos del ciclo de Krebs. La actividad de la PDHc tambin es importante en regular el flujo de glucosa a malonil-CoA que se requiere para la de novo sntesis de cidos grasos. Acetil-CoA, produce en la mitocondria a travs de la accin de la PDHc, se transportado hacia el citosol en forma de citrato, cuando la carga de energa de las subidas de la clula. En el citosol el citrato es hidrolizada por la ATP-citrato liasa (siglas en Ingls: ACLY) rendimiento oxalacetato y acetil-CoA. En el citosol de la acetil-CoA puede ser convierte en malonil-CoA a travs de la accin de la acetil-CoA carboxilasa (ACC). Este malonil-CoA sirve como precursor para la sntesis de cidos grasos. La acumulacin de malonil-CoA citoslico, como ocurrir en condiciones ricas en energa, particiones citoslica cidos grasos lejos de la maquinaria de oxidacin de la mitocondrias mediante la inhibicin de la carnitina palmitoiltransferasa I (CPT I). Este efecto de malonil-CoA, derivado de la acetil-CoA, las parejas en las tasas de glucosa la oxidacin de la inhibicin de la oxidacin de cidos grasos. No hay ninguna va en los mamferos para la conversin de la acetil-CoA a la glucosa y por lo tanto, la actividad de la PDHc est muy regulada por una variedad de efectores alostricos y por modificacin covalente. La importancia de la PDHc al mantenimiento de la homeostasis es evidente por el hecho de que a pesar de las enfermedades asociadas con deficiencias de la

PDHc se han observado, los individuos afectados a menudo no sobrevivir hasta la madurez. Dado que el metabolismo energtico aerbico de alta tejidos como el cerebro, el msculo esqueltico y el corazn depende de la conversin normal de piruvato a acetil-CoA, tejidos aerbicos son los ms sensibles a las deficiencias en los componentes de la PDHc. La mayora de las enfermedades genticas asociadas con la deficiencia de PDHc se deben a mutaciones en el PDH. El principal resultado patolgico de estas mutaciones es moderada a severa acidosis lctica cerebral y encefalopatas.
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Factores que regulan la actividad de la PDHc. Actividad de la PDH est regulado por su ' estado de fosforilacin, siendo los ms activos en el estado no fosforilado. La fosforilacin de la PDH es catalizada por la PDH cuatro quinasas especficas, designados PDK1, PDK2, PDK3 y PDK4. La actividad de la estas quinasas se ve reforzada cuando la carga de energa celular es alto, que se refleja por un aumento en el nivel de ATP, NADH y acetil-CoA. Por el contrario, un aumento de la piruvato quinasa inhibe fuertemente la PDH. negativo adicional efectores de la PDH quinasas son ADP, NAD+ y CoASH, los niveles de lo que

aumenta cuando los niveles de energa caen. La regulacin de las fosfatasas PDH (PDP) es menos conocida, pero se sabe que el Mg2+ y Ca2+ activar las enzimas y que son objeto de accin de la insulina. En el tejido adiposo, la insulina aumenta la actividad de la PDH y en msculo cardaco se incrementa la actividad de PDH por las catecolaminas. La actividad de la PDH (E1) se est regulada por la fosforilacin y desfosforilacin eventos que son catalizadas por quinasas PDH (PDKs) y PDH fosfatasas (PDP), respectivamente. Fosforilacin de los resultados de la PDH en la inhibicin de la actividad, mientras que, desfosforilacin aumenta. El PDKs se ha demostrado que estar estrechamente vinculados los dominios de la lipoyl de E2, el anclaje de las quinasas de la PDHc. En promedio, hay de 2 a 3 PDKs unidas entre PDHc. La fosforilacin de la -subunidad de la PDH (E1) se presenta en tres diferentes residuos de serina denomina el sitio 1 (Ser-264), el sitio 2 (Ser-271), y el sitio 3 (Ser-203). La fosforilacin de cualquiera de estos tres residuos de serina resultados en la inhibicin de la PDHc. Sin embargo, los datos muestran que la fosforilacin de un sitio se presenta con mayor rapidez y el sitio 3 es el por lo menos rpidamente fosforilados. Teniendo en cuenta estas diferencias en la tasa de fosforilacin, un sitio es de primordial importancia para la regulacin aguda de la actividad PDHc. Cuatro isoenzimas PDK se han identificado en los humanos: PDK1, PDK2, PDK3 y PDK4. El anlisis de los patrones de expresin de la PDKs muestra que PDK2 es el ms ampliamente expresada con los ms altos niveles de expresin se ve en el corazn, el hgado y los riones. PDK1 expresin es mayor en el corazn y no se ve en el hgado. PDK4 expresin es alta en el corazn, el hgado, islotes pancreticos, y el rin y cada uno de estos tejidos son capaces de altas tasas de oxidacin de cidos grasos y expresar tambin altos niveles de la factores de transcripcin PPAR y PPAR que se sabe que son reguladores crticos de la expresin de genes que codifican para metabolizar los lpidos enzimas. La utilizacin de formas mutantes de la PDH ha sido posible identificar los sitios son fosforilados por el cual PDK. Los cuatro PDKs han demostrado ser capaces de sitios de fosforilacin de 1 y 2. Sitio 3 slo es fosforilada por PDK1. PDK4 tiene un preferencia mucho mayor por la fosforilacin de la pgina 2, en comparacin con el actividades de PDK1, PDK2 y PDK3 en este sitio. Los datos de estos tipos de experimentos indican que la actividad de PDK2 es necesario a corto plazo la inhibicin de la PDHc travs de la fosforilacin de la pgina 1. Por otro lado, PDK1 y PDK4 parecen ser ms importantes para permitir que mltiples sitios de fosforilacin que a su vez impide la reactivacin de la PDHc por PDP. Regulacin de la actividad de los diversos PDKs se manifiesta con la isoforma especificidad. Piruvato, generados a partir de la gluclisis, ejerce inhibicin diferencial acciones en el PDKs diferentes. PDK2 es el ms sensible a la inhibicin por piruvato, mientras que, PDK4 es relativamente insensible. A medida que la relacin ATP / ADP cae (es decir, los aumentos en los niveles de ADP) ADP va a ejercer una inhibicin alostrica de la actividad de la PDKs. ADP ejerce su inhibicin alostrica de PDKs tanto de forma independiente y en sinergia con la inhibicin de la piruvato. En contraste con la aguda la inhibicin de la PDKs por el piruvato, la activacin aguda se produce a travs de productos de la PDHc as como por la oxidacin de cidos grasos, es decir, la acetil-CoA y NADH.

PDK2 es el ms sensibles a los aumentos en el nivel de la acetil-CoA en comparacin con el PDK otros isoformas. La relacin de NADH a NAD+ tambin ejercen isoformaespecficos alostrico regulacin de PDKs. PDK4 es muy sensible (activa) a un aumento de NADH / NAD+, mientras que, PDK2 es mucho menos sensible a esta activacin. Dos genticamente y bioqumicamente isoformas PDP (PDP1 y PDP2) se han caracterizado. El PDP1 es un Mg2+-dependiente y Ca2+ estimulada por la protena fosfatasa serina de la protena fosfatasa 2C (PP2C) superfamilia. El PDP1 es un heterodmero compuesto de un subunidad cataltica (PDPc) y una subunidad reguladora (PDPr). PDP1 se encuentra ampliamente distribuida y se considera uno de los principales regulador de la actividad PDHc. PDPc est ligado a la interna de la mitocondria membrana. El mecanismo por el cual Ca2+ estimula la actividad PDPC es aumentar su interaccin con la PDHc mientras que tambin disminuye el Km para Mg2+ de PDPc. Iones de calcio tambin aumenta la asociacin de PDPc con la fosforilado Subunidad E1 de la PDH. Por el contrario, PDPr disminuye la sensibilidad de PDPc de Mg2+. Ambos PDP1 componentes son el blanco de la insulina, lo que aumenta PDPc actividad y disminuye el control negativo PDPr, seguido por una mayor sensibilidad a PDPc Mg2+ y la mejora de general PDP1 eficiencia. PDP2 es menos conocido de las dos pantallas de plasma, pero tiene Se ha demostrado que constan de un catalizador subunidad que no es sensible a Ca2+ y es 10 veces menos sensibles a la Mg2+ de la PDPc de PDP1. Sin embargo, PDP2 tambin se considera un objetivo de accin de la insulina. Dos productos de la NADH complejo, y acetil-CoA (ambos de los cuales tambin productos de la oxidacin de cidos grasos), son negativos efectores alostricos en PDH-a, la no fosforilada, la forma activa de la PDH. Estos efectores reducen la afinidad de la enzima piruvato para, lo que limita el flujo de carbono a travs de la PDH complejo. Adems, como se indic anteriormente, el NADH y acetil-CoA son potentes efectores positivos sobre la actividad de PDK2 y PDK4. desde NADH y la acetil-CoA se acumulan cuando la carga de energa de la clula es alta, no es sorprendente que los altos niveles de ATP tambin hasta de regular la actividad PDK, refuerzo de la baja regulacin de la actividad de PDH en clulas ricas en energa. Tenga en cuenta, sin embargo, que el piruvato es un efector negativo en todas las potentes PDKs, con el resultado que cuando los niveles de piruvato lugar, PDH activa se ver favorecida, incluso con altos niveles de NADH y acetil-CoA. Las concentraciones de piruvato que mantienen en la PDH forma activa (PDH-a) son lo suficientemente altos para que, en las clulas ricas en energa, el alostricamente el regulado, de alta Km forma de PDH es, sin embargo capaz de convertir el piruvato en acetilCoA. Con grandes cantidades de piruvato en clulas que tienen la carga de energa de alta y NADH alta, el carbono del piruvato sern dirigidos a las 2 formas de almacenamiento principal de carbono (glucgeno a travs de la gluconeognesis y la grasa produccin a travs de la sntesis de cidos grasos), donde la acetil-CoA es el carbono principales de los donantes. Regreso al inicio

Reacciones del Ciclo del cido Tricarboxlico (ATC)

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El ciclo del ATC que indica las enzimas, sustratos y productos. El GTP que se genera en la reaccin succinato tiocinasa (succinil-CoA sintetasa) es equivalente a una mol de ATP debido a la presencia de la nucletido fosfocinasa. Las tres moles de NADH y 1 mole de FADH2 que se generan durante cada vuelta del ciclo alimentan la va de la fosforilacin oxidativa. Cada mole de NADH da lugar a 3 moles de ATP y cada mole de FADH 2 da lugar a 2 moles de ATP. Por tanto, por cada mol de piruvato que entra en el ciclo del ATC, se pueden generar 12 moles de ATP. IDH=isocitrato deshidrogenasa. -KGDH=-

cetoglutarato deshidrogenasa. MDH=malato deshidrogenasa. Coloque el cursor sobre los intermediarios del ciclo para ver sus estructuras. rxn = reaccin Citrato sintasa (enzima condensadora): La primera reaccin del ciclo es la condensacin del carbono metilo de la acetil.CoA con el carbn ceto (C-2) del oxaloacetato (OAA). La energa libre estndar de la reaccin, 8.0 kcal/mol, la dirige fuertemente hacia delante. Debido a que la formacin del OAA a partir de sus precursores es termodinmicamente no favorable, la naturaleza altamente exergnica de la reaccin de la citrato sintasa es de una importancia central para que el ciclo se mantenga funcionando hacia delante, debido a que se dirige la formacin de oxaloacetato por principios de accin de masa. Cuando la carga de energa de la clula se incrementa la tasa de flujo a travs del ciclo del ATC disminuir lo que llevara a un incremento de citrato. El exceso de citrato se utiliza para transportar los carbones de la acetil.CoA desde la mitocondria al citoplasma en donde pueden ser utilizados para la sntesis de cidos grasos y colesterol. Adicionalmente, los niveles altos de citrato en el citoplasma activan la enzima regulatoria clave de la sntesis de los cidos grasos, acetil.CoA carboxilasa (ACC) e inhibe la PFK-1. En tejidos no hepticos el citrato se requiere tambin para la sntesis de cuerpos cetnicos. Aconitasa: La isomerizacin de citrato a isocitrato por la aconitasa es estreo especifica, con la migracin de OH del carbono central del citrato (anteriormente el carbn ceto del OAA) siendo siempre hacia el carbono adyacente que se deriva del metileno (CH2) del OAA. La naturaleza estreo especfica de la isomerizacin determina que el CO2 perdido, cuando el isocitrato se oxida a succinil-CoA, se derive del oxaloacetato utilizado par la sntesis del citrato. La aconitasa es una de varias enzimas mitocondriales conocidas como protenas no-hemehierro. Estas protenas contienen hierro inorgnico y azufre, que se conocen como centros de hierro y azufre, en un complejo coordinado con azufres de cisteina de la protena. Existen dos clases prominentes de complejos no-heme-hierro, aquellos que contienen dos equivalentes cada uno de hierro inorgnico y azufre Fe2S2, y aquellos que contienen 4 equivalentes de cada uno Fe4S4. La aconitasa es miembro de la clase Fe4S4. Sus centros de azufre frecuentemente se designan como Fe4S4Cys4, que indica que 4 tomos de azufre de la cisterna estn envueltos es la estructura completa del complejo. En los compuestos sulfuro el hierro esta envuelto en los eventos de oxidacin-reduccin. Isocitrato deshidrogenasa: El isocitrato es descarboxilado oxidativamente a -cetoglutarato por la isocitrato deshidrogenada, (IDH). Existen dos enzimas IDH diferentes. La IDH del ciclo del ATC usa NAD+ como cofactor, mientras que la otra IDH utiliza NADP+ como cofactor. A diferencia de la enzima que requiere NAD+, que solamente se encuentra en la matriz mitocondrial, la enzima que requiere NADP+ se encuentra en la mitocondria y en el citoplasma. La IDH

cataliza la reaccin limitante as como tambin la primera reaccin que produce NADH del ciclo del ATC. El CO2 que se produce por la reaccin de la IDH es el C-1 original del oxaloacetato que se utiliza en la reaccin citrato sintasa. Generalmente se considera que el control del flujo de carbonos del ciclo se regula en la reaccin de la IDH por los efectores alostricos negativos poderosos NADH y ATP y por los efectores positivos poderosos; isocitrato, ADP, y AMP. Por esto ltimo es claro que la carga energtica de la clula es un factor clave en la regulacin del flujo de carbono en el ciclo del ATC. El complejo -cetoglutarato deshidrogenasa: El -cetoglutarato es descarboxilado oxidativamente a succinil-CoA por el complejo cetoglutarato deshidrogenada (-CGDH). Esta reaccin genera el segundo equivalente del ciclo del ATC CO2 y NADH. Este complejo multi-enzimtico es muy similar al complejo PDH en lo intrincado de sus protenas y su estructura, cofactores, y su mecanismo de accin. Tambin, como en el complejo de la PDH, las reacciones del complejo de la CGDH proceden con una gran carga de energa libre estndar. Aunque el complejo de la CGDH no esta sujeto a modificaciones covalentes, la regulacin alostrica es muy compleja, con su actividad regulada por la carga de energa, el radio NAD+/NADH, y la actividad efectora de sustratos y productos. La succinil-CoA y el -cetoglutarato son tambin metabolitos importantes fuera del ciclo del ATC. As, el -cetoglutarato, representa un metabolito anapletrico que facilita la entrada y salida de tomos de carbono del ciclo del ATC a vas que involucran el metabolismo de aminocidos. El -cetoglutarato es tambin importante para dirigir el transportador malato-aspartato. La succinil-CoA, junto con la glicina, contribuye con todos los tomos de carbono y nitrgeno que se requieren para la sntesis de heme protoporfirina y para la utilizacin de cuerpos cetnicos en tejidos no hepticos. Succinil-CoA sintetasa, SCS (succinato-CoA ligasa, succinato tiocinasa) La conversin de succinil-CoA a succinato por succinil-CoA sintetasa (implica el uso del tioster de alta energa de succinil-CoA para dirigir la sntesis de un nucletido fosfato de alta energa, por una proceso conocido como fosforilacin a nivel de sustrato. En este proceso una alta energa enzima-fosfato intermedia se forma, con el fosfato posteriormente se transfieren a GDP. GTP mitocondrial se utiliza en una reaccin de trans-fosforilacin catalizada por la enzima mitocondrial diphosphokinase nuclesido para fosforilar ADP, la produccin de ATP y la regeneracin del GDP para el funcionamiento continuo de succinilCoA sintetasa. Succinil-CoA sintetasa es una enzima heterodimrica compuesta de una subunidad alfa y beta. La -subunidad es invariante en todas las formas de SCS y es codificada por el gen SUCLA1. La -subunidad de SCS determina la especificidad de nucletidos del complejo enzimtico. Hay dos subunidades -genes que codifican la A-beta y G-beta subunidades. Como se indica por las designaciones, la subunidad A-beta determina la especificidad para el ATP y la G-beta por GTP. La subunidad A-beta est codificada por el gen SUCLA2 mientras la subunidad G-beta est codificada por el gen SUCLG2.

Succinato deshidrogenasa (SDH) La SDH cataliza la oxidacin del succinato a fumarato con la reduccin secuencial de FAD unido a la enzima y del hierro no hemnico. En las clulas de mamferos el aceptor final de electrones es la coenzima Q10 (CoQ10), un transportador mvil de equivalentes reducidos que por su naturaleza lipoflica esta restringido a la fase lipdica de la membrana mitocondrial. Fumarasa (fumarato hidratasa): La fumarasa cataliza reacciones especificas para la forma trans del fumarato. El resultado es que la hidratacin del fumarato procede de forma estero especfica con la produccin de L-malato. Malato deshidrogenasa (MDH): El L-malato es el sustrato especfico para la MDH, la ltima enzima del ciclo del ATC. La reaccin hacia delante del ciclo, la oxidacin del malato produce oxaloacetato (OAA). En la reaccin hacia delante la reaccin tiene una energa libre estndar de aproximadamente +7kcal/mol, lo que indica la naturaleza no favorable de la direccin de la reaccin hacia delante. Como se indico anteriormente, la reaccin de la citrato sintasa que condensa el OAA con la Acetil.CoA tiene una energa libre estndar de aproximadamente 8kcal/mol y es responsable de tirar la reaccin de la MDH hacia delante. El promedio de cambio en la energa libre estndar es de aproximadamente 1kcal/mol para la conversin de malato a OAA y a succinato. La estequiometra promedio del ciclo del ATC es:

acetil-CoA + 3NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2H2O > 2CO2 + 3NADH + FADH2 + GTP + 2H+ + HSCoA
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Regulacin del Ciclo del cido tricarboxlico (ATC)

La regulacin del ciclo del ATC, como el de la gluclisis, se hace a la entrada de los sustratos al ciclo as como tambin en reacciones claves del mismo. La energa entra al ciclo del ATC principalmente como acetil.CoA. La generacin de acetil.CoA a partir de los carbohidratos es, por tanto, un punto de control importante del ciclo. Esta es la reaccin catalizada por el complejo PDH.

En forma de revisin, el complejo PDH se inhibe por la acetil.CoA y el NADH y se activa por la CoA no acetilada (CoASH) y el NAD+. Las actividades de la piruvato deshidrogenasa del complejo PDH se regulan por su estado de fosforilacin. Esta modificacin se lleva a cabo por las quinasas especficas (PDK1PDK4) y los fosfatos son eliminados por una fosfatasa especfica (PDH fosfatasa, PDP). La fosforilacin de la PDH inhibe su actividad, y por tanto, lleva a una disminucin en la oxidacin del piruvato. PDKs son activados por NADH y por la acetil.CoA y se inhibe por el piruvato, ADP, CoASH, Ca2+, y Mg2+. La PDP, por el contrario, se activa por el Mg2+, y el Ca2+. Debido a que tres reacciones del ciclo del ATC as como tambin de la PDH utilizan NAD + como cofactor no es difcil entender por que el ratio de NAD+/NADH de la clula tiene un gran impacto en el flujo de carbonos en el ciclo del ATC. La disponibilidad de sustrato puede tambin regular el flujo del ciclo del ATC. Esto ocurre en la reaccin de la sintasa de citrato como un resultado de la disminucin en la disponibilidad de oxaloacetato. La inhibicin por producto de la reaccin tambin ocurre en el ciclo del ATC, por ejemplo, el citrato inhibe la sintasa de citrato, la -CGDH se inhibe por el NADH y la succinil-CoA. Las enzimas clave del ciclo del ATC tambin son reguladas alostricamente por el Ca2+, ATP, y ADP.