Terjemahan Jurnal

USIA SAAT MENARCHE: SUATU PREDIKTOR PENGURANGAN FUNGSI OVARIUM?

Presentan : dr. Bagus Faridian Counterpart : dr. Mulya Kurniawan

BAGIAN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO RSUP DOKTER KARIADI SEMARANG 2014

Usia Saat Menarche: Suatu Prediktor Pengurangan Fungsi Ovarium?

Tujuan Untuk mengetahui apakah usia menarche dikaitkan dengan cadangan ovarium fungsional (FOR) di kemudian hari. Desain Studi kohort retrospektif. Setting Pusat Fertilitas. Pasien Lima ratus dan dua wanita infertil. Intervensi Tidak ada. Ukuran outcome utama Tingkat usia menarche, Antimullerian hormone (AMH), follicle- stimulating hormone (FSH), dan cadangan ovarium fungsional. Hasil Usia rata-rata pasien adalah 38,9 4,9 tahun, dan tingkat rata-rata AMH mereka adalah 1,4 2,0 ng/mL dan FSH adalah 10,7 6.1 mIU/mL. Pengurangan cadangan ovarium fungsional/ diminished functional ovarian reserve (DFOR) sesuai usia mereka saat itu secara statistik signifikan berhubungan dengan menarche dini, yang didefinisikan sebagai usia < 13 tahun. Analisis regresi logistik, yang telaha disesuaikan untuk ras, menegaskan kecenderungan lebih tinggi dari menarche usia dini pada pasien infertil dengan DFOR. Ketika wanita dengan DFOR dikelompokkan ke dalam kuartil, menarche dini (< 25 persentil) dikaitkan dengan risiko DFOR yang secara statistik signifikan lebih tinggi dari akhir menarche (> persentil ke-75). Kesimpulan Studi ini menunjukkan dampak yang signifikan secara statistik dari usia menarche pada risiko DFOR di kemudian hari di antara wanita subur. Terjadinya menarche mungkin berhubungan dengan ukuran kumpulan folikel dan/atau kecepatan

perekrutan folikel, yang pada gilirannya adalah prediksi untuk terjadinya DFOR di kemudian hari. Kata Kunci Antimullerian hormone (AMH), follicle-stimulating hormone (FSH), pengurangan cadangan ovarium fungsional, menarche, fungsi ovarium

PENDAHULUAN Para wanita di negara-negara industri seringkali menunda untuk membangun keluarga (1, 2). Karena fekunditas menurun seiring dengan usia (3), kemampuan untuk memperkirakan rentang masa reproduksi yang tersisa secara prospektif menjadi sangat penting. Penentuan risiko seorang wanita untuk mengalami pengurangan cadangan fungsional ovarium (DFOR) secara prospektif dan sehingga mengurangi kemungkinan kehamilan selama usia yang lebih tua sehingga akan sangat membantu. Karena marker cadangan ovarium terutama yang saat ini digunakan dirancang untuk menilai cadangan ovarium fungsional yang ada (FOR) (4), marker ini mungkin gagal untuk memprediksi kurva penuaan ovarium seorang wanita pada tahap akhir dari kehidupan (5). Kadar hormon antimullerian juga baru-baru ini diusulkan untuk menjadi prediktor menopause (6). Menopause, satu tahap dalam penuaan ovarium, yang secara pasti mencerminkan kumpulan folikel wanita. Pada saat itu, hanya sejumlah kecil dari folikel yang tersisa di ovarium, biasanya dianggap di bawah 1.000 (7, 8). Menopause tampaknya telah diprogram secara genetik. Schuh-Huerta et al (9) menunjukkan lokus genetik bersama untuk ukuran kumpulan folikel dan usia menopause. He et al (10) mencapai kesimpulan yang sama saat mencatat bahwa kelompok gen pensintesis dan metabolisme hormon steroid terlibat dalam kegagalan ovarium prematur dan usia fisiologis pada menopause. Kontrol genetik menopause juga dipercaya karena korelasinya yang tinggi dari usia menopause antara ibu dan anak wanita (11). Hubungan yang sebanding juga telah dilaporkan untuk usia saat menarche. Studi menunjukkan kecocokan yang signifikan dari usia saat menarche antara

kembar monozigot dan dizigot (12). Studi generasional juga menyebutkan bahwa etnis dan usia ibu dan nenek saat menarche adalah parameter yang sangat prediktif untuk usia menarche (13). Meskipun waktu menarche tidak dapat dikaitkan dengan suatu pemicu tunggal, reaktivasi pulsatilitas gonadotropin-releasing hormone (GnRH) telah diasumsikan sebagai faktor yang esensial (14). Hipotesis bahwa pulsatilitas GnRH dipengaruhi oleh aktivitas ovarium, dan pengamatan bahwa puncak perekrutan folikel sekitar menarche menunjukkan kemungkinan hubungan antara usia menarche dan kumpulan folikel wanita (14, 15). Studi tentang dampak gen retardasi mental fragile X (FMR1) pada fungsi ovarium lebih mendukung kontribusi genetik terhadap penuaan ovarium (16, 17). Bahwasanya gen ini berdampak penuaan ovarium ini baru-baru ini juga telah dikonfirmasi dalam model tikus (18). Pada manusia, nukleotida CGG berulang dalam rentang premutasi (55-200 ulangan CGG) pada gen FMR1 sangat meningkatkan risiko seorang wanita mengalami kegagalan ovarium prematur (POF, juga dikenal sebagai insufisiensi ovarium primer) dan risiko penyakit neuropsikiatri terutama pada laki-laki (19). Dalam apa yang umumnya dianggap dalam kisaran normal, perulangan CGG tampaknya berkorelasi dengan pola penuaan ovarium yang berbeda (20, 21). Kami menyelidiki apakah usia menarche di kemudian hari secara statistik signifikan berhubungan dengan DFOR dan kemungkinan genotipe FMR1.

BAHAN DAN METODE Studi ini meneliti 502 pasien infertilitas yang menjalani evaluasi infertilitas di Center for Human Reproduction (CHR) di New York City antara Januari 2005 dan Juni 2012. Semua pasien menjalani evaluasi dasar rutin, di samping riwayat medis secara rinci, meliputi usia, ras, indeks massa tubuh (BMI), usia saat menarche, dan indikasi untuk perawatan fertilitas, mereka juga menerima evaluasi laboratorium awal untuk parameter fungsi ovarium. Yang terakhir meliputi pengukuran follicle-stimulating hormone (FSH) dan tingkat estradiol hari 2-3, dan pengukuran AMH pada hari-hari siklus acak. Ras dikelompokkan menurut

guideline National Institutes of Health (22). Semua data pasien yang telah diidentifikasi relevan kemudian dimasukkan ke dalam database elektronik penelitian. Diagnosis DFOR ditegakkan, seperti dijelaskan sebelumnya, jika seorang wanita memiliki dengan tingkat hormon antimullerian yang abnormal rendah (AMH) sesuai usianya. Tingkat ini telah ditetapkan sebagai tingkat AMH di bawah persentil 25 pada setiap kelompok usia 5 tahun, seperti dilaporkan sebelumnya secara rinci di tempat lain (23). Pemeriksaan rutin awal juga mencakup pengujian genetik perulangan nukleotida CGG pada gen FMR1, meskipun pengujian tersebut dilakukan dengan infomed consent tambahan genetik yang khusus. Hanya sebagian kecil wanita dengan jumlah perulangan CGG di atas 55 ulangan, terlalu sedikit untuk menarik kesimpulan mengenai timing menarche. Selain itu, beberapa dari karier tersebut memutuskan untuk mendonasikan ovum mereka dan tidak menjalani evaluasi fertilitas yang lengkap. Oleh karena itu, hanya wanita dengan apa yang disebut genotipe FMR1 zona abu-abu dan normal dengan perulangan CGG yang kurang dari 55 yang memenuhi syarat untuk analisis (19). Di antara pasien yang memenuhi syarat, genotipe FMR1 dan subgenotipe tersebut kemudian diklasifikasikan berdasarkan kisaran normal dilaporkan sebelumnya yaitu 26-34 (median 30) perulangan CGG: Normal (norm) didefinisikan sebagai kedua alel dalam kisaran normal, heterozigot (het) didefinisikan sebagai satu alel di atas (het-norm/high) atau di bawah (hetnorm/low) kisaran normal, dan genotipe homozigot (hom) menandakan kedua alel luar kisaran normal (24). Uji hormon dan genetik dilakukan dengan tes komersial, seperti dilaporkan sebelumnya di tempat lain (25). Untuk menilai dampak dari usia saat menarche terhadap parameter fungsi ovarium, usia saat menarche dikategorikan sebagai dini atau lambat didasarkan pada usia rata-rata pada menarche yaitu 13,0 tahun: dini <13 tahun, dan lambat 13. Risiko DFOR kemudian dibandingkan antara wanita dengan menarche dini dan lambat. Selain itu, kelompok studi dikategorikan ke dalam kuartil usia

menarche untuk membandingkan risiko DFOR antara kuartil terendah dan tertinggi. Data yang kami peroleh hanya melibatkan review retrospektif dari catatan medis dan database penelitian yang dideidentifikasi. Pasien di center kami menandatangani informed consent pada konsultasi awal, yang memungkinkan untuk direview jika rekam medis pasien tetap dirahasiakan dan identitasnya dilindungi. Persetujuan genetik tertulis tertentu diperoleh untuk analisis genetik. Kondisi ini dipenuhi dalam kasus ini, yang memungkinkan untuk persetujuan oleh dewan peninjau institusional dari center tersebut. Analisis Statistik Uji nonparametrik yaitu, uji Mann-Whitney U dan uji chi-square dilakukan untuk menilai faktor perancu dari fungsi ovarium sesuai usia, meiputi BMI, ras, dan FMR1 genotipe/ subgenotipe. Regresi logistik kemudian digunakan untuk meneliti dampak usia menarche pada fungsi ovarium, yang dikategorikan sebagai adanya atau tidak adanya DFOR. Analisis statistik dilakukan dengan SPSS 18.0 (SPSS, Inc). Karakteristik dasar dari pasien dengan menarche dini dan lambat dibandingkan dengan menggunakan t-test. Data kontinyu disajikan sebagai rata-rata standar deviasi (SD). Semua tes adalah two-tailed, dan P <.05 dianggap signifikan secara statistik. Dalam model regresi logistik, alpha ditetapkan sebesar 0,05 dengan kontribusi individual dari variabel prediktor.

HASIL Tabel 1 merangkum karakteristik pasien. Usia rata-rata untuk pasien yang diteliti adalah 38,9 4,9 tahun. Tiga ratus lima puluh wanita adalah Kaukasian (69,7 %), 91 adalah dari Asia (18,1 %) dan 61 (12,2 %) adalah keturunan Afrika. Dua ratus enam puluh enam wanita (53,0 %) memiliki genotipe FMR1 norm, 182 het, 111 adalah het-norm/low dan 71 het-norm/high (masing-masing 22,1 % dan 14,1 %), dan 54 (10,8 %) adalah hom. Indikasi untuk pengobatan fertilitas adalah faktor tuba pada 16,7 %, pengurangan cadangan ovarium pada 62,5 %, sindrom ovarium polikistik (PCOS)

pada 7,2 %, infertilitas laki-laki 20,7 %, dan lain-lain pada 5,2 % (beberapa entri yang mungkin), 95,4 % dari semua peserta memiliki riwayat infertilitas dari faktor. Sebuah hubungan statistik yang signifikan antara umur menarche dan DFOR, yang tercermin dalam pengujian fungsi ovarium sesuai usia yang abnormal, diamati dalam studi ini. Kami menemukan DFOR pada 121 (62,7 %) dari 193 wanita dengan menarche dini dibandingkan dengan 158 (51,1 %) dari 309 wanita dengan menarche lambat [chisquare (1, n = 502) = 6.43, P=0,01, OR 1.6 ; Interval kepercayaan 95 % (CI), 1.1, 2.3] (Gambar 1). Faktor pembaur lain dari usia menarche yang mungkin seperti ras, BMI, dan genotipe FMR1 dan subgenotipe tidak begitu terkait dengan usia menarche dalam analisis univariat. Hubungan yang signifikan secara statistik antara genotipe FMR1 dan etnis yang sebelumnya telah diamati di tempat lain (25) telah dikonfirmasi dalam kelompok penelitian kami [chisquare (6, n=502) = 18.67, P <.01 ]. Akibatnya, kami melakukan analisis regresi logistik pada usia menarche dan FMR1 genotipe, untuk mengoreksi ras. Hasilnya tidak memiliki hubungan yang signifikan secara statistik antara usia menarche dan FMR1. Namun, ras juga dianggap sebagai faktor yang mempengaruhi usia pada saat menarche (26), jadi ras dimasukkan dalam analisis regresi logistik, untuk menilai dampak dari usia saat menarche pada DFOR. Hasil menegaskan kemungkinan DFOR yang lebih tinggi pada wanita dengan usia menarche lebih dini dibandingkan dengan wanita dengan usia menarche yang lebih lambat [OR 1,6, 95 % CI, 1.1, 2.3, P=01] (Tabel 2). Ketika wanita dengan DFOR dikelompokkan ke dalam kuartil : 43,4 % memulai menarche pada usia 12,0 tahun (< 25 persentil), 27,6 % memulai menarche pada usia antara 12,1 dan 13,4 tahun (kisaran interkuartil), dan 29,0 % masuk menarche pada usia yang lebih lanjut (persentil >75). Wanita dengan menarche dini (persentil < 25) lebih cenderung mengalami DFOR daripada wanita yang mengalami menarche pada usia lebih lanjut (> persentil ke-75) [OR 1,6, 95 % CI, 1,03, 2,42, P=.04 ]. Hasil penelitian juga menunjukkan peningkatan risiko DFOR pada wanita yang menglami menarche lebih awal (< 25 persentil) daripada wanita yang berada pada kisaran interkuartil 12,1-13,4 tahun pada saat menarche

[OR 1,6, 95 % CI, 1.1, 2.5, P =03 ]. Wanita yang memasuki menarche pada usia lebih lanjut (> persentil ke-75) memiliki kemungkinan yang sama untuk mengalami DFOR seperti halnya wanita yang memasuki menarche di kisaran interkuartil [ OR 1,04, 95 % CI, 0.6, 1.6, P .87 ].

PEMBAHASAN Hasil penelitian kami dengan wanita infertil telah menunjukkan hubungan statistik yang signifikan antara umur menarche dan DFOR di kemudian hari. Wanita yang mengalami menarche pada usia lebih muda lebih mungkin untuk mengalami DFOR abnormal sesuai usianya. Hasil ini dikonfirmasi ketika kelompok studi dibagi menjadi kuartil, menunjuk ke arah hubungan antara deplesi folikel, bahkan pada usia yang sangat muda, dan masih dalama masa reproduksi. Meskipun keberadaan stem cell ovarium yang baru dijelaskan

menimbulkan pertanyaan tentang konsep penuaan ovarium (27), sejumlah penelitian pada wanita dengan gangguan kumpulan folikel mendukung korelasi antara ukuran kumpulan folikel dan masa usia reproduksi (28-31). Sebuah analisis retrospektif dari faktor risiko insufisiensi ovarium primer /POF pada 24.152 wanita Jepang menunjukkan hubungan statistik yang signifikan antara ooforektomi unilateral dan POF (29). Chang et al (28) melaporkan korelasi yang sebanding antara menarche yang lambat dan mengurangi risiko menopause dini dan POF. Untuk hubungan fungsi ovarium dengan ukuran kumpulan folikel, bagaimanapun, mungkin masih terbatas, meskipun temuan kami mengenai peningkatan risiko DFOR pada wanita dengan menarche lebih dini serta pembentukan analisis dan studi hubungan genom dapat mendukung asumsi semacam itu. Literatur saat ini, memang secara meyakinkan menunjukkan bahwa masa usia reproduksi seorang wanita sebagian besar sudah ditentukan secara genetik sebelumnya (9, 13). Hefler et al (32), misalnya, menunjukkan hubungan statistik yang signifikan antara berbagai polimorfisme dan usia saat menopause. Sebaliknya, data dari Otero et al (33) tidak memiliki korelasi antara usia menarche dan usia saat menopause.

Kelompok kami sebelumnya telah menunjukkan hubungan antara genotipe FMR1 dan subgenotipe dan pola penuaan ovarium yang berbeda (17, 34). Dalam model tikus, Hoffman et al (18) menunjukkan bahwa genotipe FMR1 kisaran premutasi manusia yang mirip bila dibandingkan dengan tikus wild type menunjukkan berbagai kelainan folikuler yang sugestif penuaan ovarium prematur, seperti hilangnya folikel yang dipercepat. Dengan demikian, dalam penelitian ini kami juga meneliti hubungan antara genotipe FMR1 dan usia saat menarche. Kami tidak menemukan hubungan antara genotipe FMR1 dan usia saat menarche. Temuan ini mendukung asumsi bahwa genotipe FMR1 dan usia saat menarche mencerminkan mekanisme yang berbeda untuk pengurangan fungsi ovarium. Temuan kami dari hubungan statistik yang signifikan antara usia menarche dan risiko DFOR berikutnya di kemudian hari juga masih menyimpan pertanyaan apakah hubungan tersebut disebabkan oleh ukuran kumpulan folikel ovarium, tingkat deplesi folikel, atau mungkin kombinasi keduanya. Wallace dan Kelsey (8), mempresentasiak model matematika yang mendukung asumsi bahwa wanita dengan kumpulan folikel yang lebih besar juga menunjukkan perekrutan folikel bulanan yang lebih ektensif. Mereka juga menunjukkan korelasi positif antara kumpulan ukuran folikel dan usia menopause (8). Jika kami mengasumsikan sebuah hubungan antara ukuran kumpulan folikel, kecepatan perekrutan folikel, usia saat menarche, dan DFOR, kami juga dapat berspekulasi bahwa perekrutan folikel yang lebih ekstensif menyebabkan deplesi folikel yang cepat dan risiko DFOR lebih tinggi pada usia pertengahan meskipun memiliki cadangan folikel ovarium awal yang lebih besar . Beberapa studi POF mendukung asumsi bahwa laju perekrutan mungkin penting untuk risiko pengurangan fungsi ovarium: jika ukuran kumpulan folikel dan tingkat deplesi terpengaruh secara genetik, bukti ilmiah menunjukkan (9), tingkat POF yang lebih tinggi setelah ooforektomi unilateral (29) mungkin mencerminkan bahwa tingkat deplesi telah terprogram dan tidak disesuaikan dengan kondisi perubahan nonfisiologis dalam ukuran kumpulan folikel. Fleming et al (15) melangkah lebih jauh dengan menunjukkan bahwa tingkat perekrutan

folikel berubah menurut usia: pada anak perempuan yang sehat, perekrutan folikel memuncak pada sekitar menarche dan menurun setelahnya sepanjang tahun reproduksi. Akibatnya, AMH harus mengalami tingkat puncak ketika menarche tercapai. Bagaimanapun AMH mengikuti kurva bifasik, dengan puncak pertama selama prepubertas dan setelah titik nadir, tingkat maksimum mencapai sekitar usia 25. Sejak saat itu, ukuran kumpulan folikel, tingkat perekrutan, tingkat AMH, dan potensi fertilitas sangat berkorelasi (15). Temuan ini mendukung data kami mengenai kapasitas prediksi dari usia menarche untuk risiko DFOR berikutnya di waktu selanjutnya. Desain retrospektif dari studi kami harus dilihat sebagai suatu keterbatasan, meskipun evaluasi prospektif dari hipotesis ini akan membutuhkan observasi jangka panjang dan dengan demikian akan sulit untuk dilakukan. Selain itu, minoritas kecil wanita (4,6%) menjalani evaluasi fertilitas karena infertilitas pada pria. Dibandingkan dengan peserta studi dengan infertilitas terkait faktor wanita, subkelompok pasien ini menampilkan usia rata-rata pada menarche, ketika dikeluarkan dari analisis, perbedaan risiko DFOR yang diamati tetap tidak berubah. Bagaimanapun, ini mungkin menjadi keterbatasan dari penelitian ini. Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa kemungkinan berkembangnya DFOR pada usia yang lebih lanjut meningkat untuk wanita yang mengalami menarche pada usia lebih dini daripada usia lebih lanjut. Karena penelitian ini dilakukan pada wanita infertil, data yang disajikan hanya berlaku untuk wanita infertil, tetapi tampaknya kemungkinan bahwa model kami dalam penjelasan penuaan ovarium mungkin berlaku secara umum.

Tabel 1. Karakteristik dari 502 wanita yang menjalani evaluasi fertilitas Rata-rata SD Umur wanita (tahun) AMH (ng/ml) FSH dasar (mIU/ml) Estradiol dasar (pg/ml) BMI (kg/m2) Usia saat menarche (tahun) 38.9 4.9 1.4 2.0 10.7 6.1 52.2 27.2 24.4 5.0 12.9 1.7 Pasien Ras Kaukasoid Asia Afrika Genotipe FMR1 Normal Heterozigot-normal/tinggi Heterozigot-normal/rendah Homozigot Prevalensi DFOR menurut usia <35 35-37 38-40 41-41 >42 Prevalensi DFOR menurut usia menarche <12 12-13 >13 121 77 81 62.7 50.7 51.7 43 29 65 65 77 42.6 53.7 61.3 58.0 59.7 266 71 111 54 53.0 14.1 22.1 10.8 350 91 61 69.7 18.1 12.2 Median (IQR) 39.7 (35.6 42.6) 23.0 (20.8 26.6) 0.8 (02 1.8) 9.3 (7.0 12.6) 47.7 (34.0 63.4) 13.0 (12.0 14.0) Persentase

Tabel 2. Analisis regresi dari faktor pembaur DFOR pada 502 wanita infertil OR (95% CI) Nilai P Ras Kulit putih (referensi) Afrika Asia Usia saat menarche Onset lambat (referensi) Onset dini .01 0.48 0.48 6.39 .01 .01 1.61 (1.11 2.32) 1.61 (1.11 2.32) .78 -0.14 -0.14 0.49 0.24 0.33 .78 .62 .57 0.91 (0.52 1.56) 0.86 (0.54 1.36) 0.87 (0.50 1.51) 0.87 (0.55 1.39) Walds X2 Nilai P Belum disesuaikan Disesuaikan