ASPEK IMUNOBIOLOGI MOLEKULER

oleh : Nyayu Fauziah Zen Bag.Biologi Kedokteran FK UNSRI Palembang

FUNGSI SISTEM IMUN

a)PERTAHANAN
- ALLERGI - IMUNODEFISIENSI

b)HOMEOSTASIS
- PENYAKIT AUTOIMUN

c)PENGAWASAN
- PENYAKIT KEGANASAN

a) fungsi pertahanan
1. Alergi 2. Imunodefisiensi

1.ALLERGI
PERAN LIMFOSIT PERAN FAKTOR GENETIK PERAN LINGKUNGAN PATOFISIOLOGI ALERGI OBAT PEMERIKSAAN LABORATORIUM

Peran limfosit pada allergi

Sel T CD4
Th1 menghasilkan IL-2, TNF, IFN mengaktivasi makrofag Th2 menghasilkan IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 berperan pembentukan antibodi supresi aktivasi makrofag

Faktor genetik pada allergi

Multi gen individualis
Gen mengatur produksi IgE secara umum pada kromosom 5q31-33 Gen CD28 pada kromosom 2q Gen untuk reseptor IL-4 pada kromosom 6

Allergi obat
Terjadi reaksi imunologi yang tidak tepat/ berlebihan terhadap obat tertentu/ metabolitnya Pengenalan obat oleh limfosit T :
Sel T mengekspresikan reseptor dengan fenotif CD4 dan CD8

Beberapa jenis obat komplek haptenprotein yg bersifat imunogenik

 Allergi obat
Dipengaruhi oleh umur dan genetik Sulit dipastikan secara langsung, allergi obat dapat diduga bila dijumpai a.l :
Adanya kelainan pada berbagai organ sekaligus Adanya kelainan pada kulit Perubahan hematologi yg menyertai alergi Menghilangnya gejala setelah obat dihentikan Pemaparan pd obat yg sama dg dosis kecil, menimbulkan kembali gejala alergi

Pemeriksaan laboratorium pada allergi

Pemeriksaan sputum Pemeriksaan kadar allergen di lingkungan Uji kulit Pengukuran IgE total dan IgE spesifik Pemeriksaan penglepasan histamin Pemeriksaan aktivitas sel mastosit dll

mitra: fosit

2.Imunodefisiensi
Definisi :adalah suatu penyakit yang disebabkan gagal atau menurunnya fungsi salah satu atau lebih komponen sistem imun Pembagian :
I. Imunodefisiensi primer/kongenital II. Imunodefisiensi sekunder/didapat

Pemeriksaan laboratorium

I.Imunodefisiensi primer
A. Defek respon imun bawaan
a.Disfungsi fagosit
1. (CGD) Chronic granulomatous disease dan defisiensi G6PD 2. (LAD) Leucocyte adhesion deficiency 3. Kelainan granula Azurofil dalam PMN

b.Defek sistem komplemen

B. Defek maturasi dan aktivasi limfosit

a.Defisiensi limfosit B dan produksi antibodi b.Defisiensi limfosit T c.Defisiensi stem sel d.Defisiensi molekul yg diperlukan untuk aktivasi dan fungsi sel T

A.DEFEK RESPON IMUN BAWAAN

a.Disfungsi fagosit
1. Chronic granulomatous disease (CGD)
Penyakit: - X-Linked recessive Autosomal recessive Defek gen yang menyandi PROTEIN MEMBRAN SPESIFIK NETROFIL yaitu Cytochrome b558
Rantai cytochrome dg BM 91 kDa disandi oleh Kromosom Xp21 Rantai Cytochrome dg BM 22 kDa disandi oleh kromosom 16 Akibat defek ini defisiensi NADPH-oksidase. Dalam keadaan normal fagositosis mengaktifkan NADPH yg diperlukan untuk pembentukan peroksidase yg dapat membunuh mikro organisme intraseluler

 a.disfungsi fagosit
2.LAD ( leucocyte adhesion deficiency)
Gangguan reseptor komplemen (CR3) :reseptor permukaan fagosit dalam keadaan normal dapat berinteraksi dengan C3b yg melapisi mikro organisme sehingga mudah terjadi fagositosis. CR3 terdiri 2 rantai:- (165 kDa atau CD11b) - (95 kDa atau CD18 ) LAD-1 terjadi defek genetik rantai 2 integrin atau glycoprotein CD11 CD18, a.l

 a.disfungsi fagosit
LAD-1 defek genetik rantai 2 integrin a.l :
LAF-1 (Lymphocyte function associated antigen 1)atau CD11aCD18 Mac-1 (membrane attack complex-1:CD11bCD18 ) P150,95(CD11cCD18) defek LAF-1 sel fagosit tidak dapat melekat dan menembus pembuluh darah untuk sampai ke tempat infeksi LAD-2 : Hampir sama denganan LAD-1

a.disfungsi fagosit
3.Kelainan granula Azurofil dalam sel PMN
Defisiensi lisozim pada sindroma ChediakHigashi Defisiensi myeloperoksidase kepekaan terhadap kandidiasis sistemik Defisiensi laktoferin

b.Defek sistem komplemen

Autosomal recessive trait kecuali :
Defisiensi proferdin X-linked Defisiensi inhibitor C1 autosomal dominant

Gejala klinik berbeda-beda a.l. :

1). Defisiensi inhibitor C1-esterase aktivasi C1,C2,C4 tidak terkendali lepasnya zat kinin vasoaktive oleh C2 berlebih peningkatan permeabilitas dinding kapiler edema nonimflamasi lokal berulang (ditemui pada Sindroma HAE, hereditary angioneurotic edema )

defek sistem komplemen

Gejala klinik a.l :
2) Defisiensi C1, C2, C4 kegagalan aktivasi C3- convertase (pada SLE, systemic lupus erythematosus) 3) defisiensi C3, C5, C6, C7, C8 dan C9 penderita tanpa gejala

B. Defek maturasi dan aktivasi limfosit

Kelainan dapat berupa:
a. Defisiensi limfosit B & produksi antibodi b. Defisiensi limfosit T c. Defisiensi stem sel d. Defisiensi molekul-molekul yg digunakan untuk aktivasi dan fungsi sel T

a.Defisiensi limfosit B & produksi antibodi

Kelainan terjadi pada :
Intrinsik sel B Fungsi sekresi Ig Keduanya

Contoh a.l.
1.Transient hypogammaglobulinemia 2.Common variable immunodeficiency (CVID) 3.Agamaglobulin congenital 4.Defisiensi isotip Ig Selektif

Transient hypogammaglobulinemia
Dalam darah jumlah sel B cukup, jumlah sel TCD4+ rendah Defisiensi relatif C3 respon sel memori terganggu Gangguan transduksi sinyal untuk perkem bangan sel B Terjadi bias perkembangan sel T kearah sel Th2 Gangguan transduksi sinyal ke sel T sehingga tidak terjadi interaksi antara sel B dan sel T oleh karena sel T kurang mampu menginduksi ekspresi CD40L

2.Common variable immunodeficiency (CVID)

Timbul pada dewasa Gambaran sel B:
Sel B immatur normal Sel B fungsinya abnormal Sel B dengan Sig rendah Sel B tidak berdiferensiasi menjadi sel plasma

Etiologi:
Jumlah sel T supressor meningkat Sel B tidak mampu menerima sinyal sel T Mutasi pada gen CD 40L sehingga interaksi CD40CD40L terganggu yang berguna untuk pembentukan sel B memori

3.Agamaglobulin congenital
Dalam darah jumlah sel B rendah atau tidak ada sama sekali, tetapi jumlah sel T normal Prekursor sel B dalam sumsum tulang (-) Defek gen pada kromosom Xq yang me nyandi protein tyrosine kinase sito plasmik disebut B cell tyrosine kinase

4.Defisiensi isotip Ig Selektif

Contoh : defisiensi Imunoglobulin A
Ciri paling sering infeksi saluran nafas dan pencernaan Defek CD40L Defek deferensiasi sel B atau sel Th

b. Defisiensi limfosit T
Sangat peka terhadap infeksi virus,jamur dan kuman patogenitas rendah Dijumpai pada sindroma Di George, Wiskott-Aldrich dan chronic mucocuta neous candidiasis Sindroma Di George : Aplasi, hypoplasi thymus Jumlah sel T rendah, sel B normal, Ig serum rendah/ normal Sindroma Wiskott-aldrich: Kelainan pada proses ekspresi antigen oleh makrofag X-linked Ditemui kadar IgA dan E tinggi, IgG normal, IgM rendah

c.defisiensi stem sel

Gejala bervariasi kombinasi kelainan perkembangan atau fungsi limfosit B dan limfosit T (severe combined immuno defi ciency) Mutasi gen rantai c (common -chain ) yang menyandi reseptor IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 dan IL-15

d.kelainan gen yg menyandi berbagai protein sel T

Contoh :
1.defek ekspresi kompleks TCR akibat mutasi gen CD3 atau 2. Defek transduksi sinyal melalui kompleks TCR akibat mutasi gen ZAP-70 3. defek sintesis sitokin 4. Defek ekspresi IL-2 5. Defek ekspresi MHCII pada permukaan APC

II.IMUNODEFISIENSI SEKUNDER

AIDS (Acquired immune deficiency syndrome)

Infeksi HIV terutama pada sel TCD4+ Penularan melalui :
Homo/heteroseksual Transfusi darah Transmisi fetomaternal

Gagalnya sistem imun mengatasi HIV a.l :

TCD4+ aktivitasnya menjadi rendah

AIDS
Gagalnya sistem imun mengatasi HIV :
TCD4+ aktivitasnya menjadi rendah HIV mutasinya cepat Sel yang terinfeksi HIV tidak mengekspresikan MHC kelas I HIV menghambat transkripsi sitokin terjadi hambatan imunitas seluler Variabilitas gen HIV luas mengakibatkan antigenitas yang sangat bervariasi

 AIDS
Lab : -TCD4+ rendah -Peningkatan sel limfoid immatur dan aktivitas TCD8+ Terjadi respon pada CTL sitokin (IL-16 ) IL-16 :
Mampu menghambat transkrips long terminal repeats dari HIV HIV replikasinya terhambat Mencegah destruksi TCD4+ Merangsang sel T memori untuk berproliferasi sebagai respon terhadap IL-2 jumlah sel T dipertahankan

Penyakit autoimun
Etiologi
1. Faktor genetik 2. Teori pemaparan sequestered antigen 3. Teori gangguan mekanisme homeostatik
Aktivasi & kelainan pada sel T autoreaktif Aktivasi sel B & Kelainan pada sel dendritik Reaksi silang Gangguan mekanisme pengaturan oleh jaringan idiotip-anti idiotip Gangguan mekanisme supressor Stimulasi non imunogenik

4. forbidden clone theory

 autoimun
Patogenesis
1. Kerusakan akibat destruksi sel 2. Kerusakan akibat pembentukan kompleks imun 3. Kerusakan akibat reaksi imunologik seluler

1. Faktor genetik
Multigenik
Walau gen sama belumtentu menyebabkan penyakit yang sama selain berkaitan dengan gen MHC juga ada hubungannya dengan gen diluar MHC Struktur molekul MHC dapat menentukan klon limfosit mana yang diseleksi negatif Molekul MHC Kls II dapat mempengaruhi aktivasi sel T regulator yg dalam keadaan normal mencegah autoimun Gen yg diasosiasikan dg penyakit mungkin saja bukan alel HLA tetapi gen yg terletak dlm komplek HLA Kemiripan antara antigen mikroba dg mol self MHC dpt mengakibatkan reaksi autoimunitas setelah infeksi dg mikroba ybs

faktor genetik
multigen
apoptosis ;
Gen CD95 dan CD95Ldefek dalam mekanisme delesi klonal limfosit melalui proses activation induced cell death Gen IL-2 dan IL-2R dll

Contoh penyakit a.l. :

Ertheritis rheumatoid Insulin dependent diabetes mellitus

2. Teori pemaparan sequestered antigen

Pembentukan antigen di dalam organ yang tertutup menyebabkan antigen itu terisolasi terhadap sistem limforetikuler. Selama antigen ini tidak terpapar maka tidak terjadi respon imun terhadapnya. Terpaparnya antigen harus disertai ekspresi antigen melalui APC serta berbagai mediator yang terlibat dalam respon imun. Contoh : Sperma Lensa mata Tropoblast,dll

3. Teori gangguan mekanisme homeostatik

Sel T dan Sel B autoreaktif,normal ada dalam tubuh Dalam keadaan normal tubuh mempunyai mekanisme homeostasis yang melindungi terhadap rangsangan oleh jaringan tubuh sendiri yang tidak dikehendaki Ada beberapa mekanisme: a.l.

teori gangguan mekanisme homeostatik

Beberapa mekanisme a.l.
a. Clonal deletion b. Aktivasi dan kelainan pada sel T autoreaktif c. Aktivasi sel B d. Kelainan pada sel dendritik e. Reaksi silang dan molekular mimicry f. Gangguan mekanisme pengaturan network idiotip anti-idiotip g. Kegagalam mekanisme pengaturan sistem penekanan h. Stimulasi non imunogenik

b. Aktivasi dan kelainan pada sel T autoreaktif

Kelainan disebabkan:
Berbagai keaadan yang mengaktifkan sel APC dan memunculkan molekul ko-stimolator ( misalnya molekul B7-1 dan B7-2) serta produksi sitokin akan merangsang proliferasi dan diferensiasi sel T autoreaktif menjadi sel-sel efektor proinflamatorik yang dapat menyebabkan kerusaka jaringan Kelainan yang terjadi pada sel T sendiri, sel T autoreaktif tidak memiliki gen yang menyandi CTL4 keadaan ini tidak mampu menghambat stimulasi proliferasi dan diferensiasi sel T autoreaktif, sehingga terjadi reaksi autoimun.

c. Aktivasi sel B
Adanya gangguan mekanisme reseptor editing(mengubah struktur reseptor sehingga reseptor itu menunjukkan spesifisitas yang berbeda dan tidak lagi bereaksi dengan antigen sendiri), contohnya adanya mekanisme rekombinasi reseptor sel B hyperaktif .

d. Kelainan pada sel dendritik

Kelainan sel dendritik dapatkarena :
Ketidak seimbangan sitokin Mutasi gen a.l.
Mutasi gen WAS(wiskott-Aldrich syndrom ) sel DC fenotif permukaan normal, kemampuan motilitas menurun,struktur sitoskeleton abnormal sehingga menyebabkan gangguan migrasi dan maturasi

e. Reaksi silang dan molekular mimicry

Autoantigen dapat berubah bila :
Terjadi modifikasi struktur autoantigen, karena gangguan sintesis/perombakan yang mengakibatkan terbentuknya epitop baru sehingga sel T terpacu mengadakan autoreaktivitas. Penggabungan autoantigen dengan substansi dari luar ( ex: virus atau antigen yang mempunyai struktur mirip dengan autoantigen/molekular mimicry ) sehingga terjadi pengenalan assosiatif, terjadi reaksi silang Antigen streptokokus diduga memiliki struktur mol. yang mirip dengan sel-sel jantung Molecular mimicry dapat menyangkut reaksi silang selT autoreaktif dengan epitop yang mempunyai sekuen yang mirip dengan peptida yang dipresentasikan oleh MHC

f. Gangguan mekanisme pengaturan network idiotip antiidiotip

Network idiotip-anti-idiotip turut berperan dalam mengatur sistem imun. Respon autoimun merupakan akibat defek regulasi sistem imun yang memungkinkan penurunan produksi atau produksi berlebihan antibodi anti anti-idiotip

f. Gangguan mekanisme pengaturan

network idiotip anti-idiotip
Autoimun dapat terjadi karena (exs: infeksi virus)
Struktur epitop virus menunjukkan sama dengan idiotip pada sel T / B autoreaktif. Idiotip pada antibodi yang pembentukannya dirangsang oleh virus, strukturnya sama dengan idiotip pada sel T/ B autoreaktif atau merupakan anti-idiotip bagi reseptor T/B Anti virus merangsang terbentuknya anti-idiotip yang bereaksi sebagai autoantibodi terhadap reseptor virus yang terdapat pada permukaan sel Virus yang menginfeksi sel yang memproduksi hormon dapat menyebabkan terbentuknya anti hormon yg dapat merusak sel ybs, selain itu anti hormon dapat membentuk anti idiotip yg dapat merangsang reaksi sitotoksik terhadap sel-sel yg mempunyai reseptor hormon tsb

g.Kegagalan mekanisme pengaturan sistem penekanan

Kelainan pada sel T supresor baik yang non spesifik maupun yang spesifik terhadap antigen/idiotip dapat merangsang sel Th untuk bereaksi terhadap self-antigen

h. Stimulasi non imunogenik

Porfiria
dr. nyayu Fauziah Zen Bag.Biologi Medik FK Unsri

Pendahuluan Symptom/ gejala klinis Diagnosis Pengobatan

Pendahuluan
Sejarah
Pertama kali ditemukan di Afrika Selatan th 1688 dengan insiden 1 : 500, dan sekarang (1995) terdapat kira-kira 9000 penderita pada populasi kulit putih di negara tersebut

Definisi pofiria
Porfiria merupakan penyakit genetik autosomal dominan Beberapa sarjana menyebut penyakit ini adalah Acut Intermitten porphyria. Dimana tubuh gagal memetabolisme porfirin secara sempurna.

Gejala klinis
Penyakit porfiria ini:
90% tidak menunjukkan gejala klinis 10% menunjukkan gejala klinis yang jelas Defect utama karena defisiensi enzim porphobilinogen (PBG) deaminase ( lebih kurang 50%) salah satu enzim yang penting dalam pembentukan heme Gejala klinis timbul terutama karena:
pemakaian obat-obatan a.l barbiturat , hormon steroid dan zat-zat kimia tertentu serta dalam keadaan starvasi (kelaparan)

Gejala klinis
Kulit peka terhadap sinar matahari kulit lepuh/abrasi terutama di punggung tangan Luka-luka yang sembuh meninggalkan parut depigmentasi Serangan sakit perut yang berat Neuropatia dan psikosis

Diagnosis
Adanya gejala klinis Ascending pedigree Pemeriksaan porfirin dalam feses

Pengobatan
? Pencegahan :
Konsultasi genetik dan konsultasi pranikah Menghindari faktor-faktor resiko