Psicofarmacologia Nria Ferr i Suana [nuria.ferre@uab.

cat] TEMARI Neurofarmacologia bsica Nicotina i Metilxantines (caf i tota la saga) Ansioltics Alcohol Antidepressius i antimanacs Psicoestimulants: amfetamines, cocana Drogues que alteren la fam Opiacis Drogues antipsictiques Cannabinoids, psicotomimtics i drogues recreacionals Potenciadors cognitius Afrodisacs

PRCTIQUES Neurofarmacologia bsica Avaluaci de nou frmacs

3 i 4. Models animals daddicci a drogues 5 i 6. Models animals dansietat 9 i 10. Models animals desquizofrnia

TEMA I: NEUROFARMACOLOGIA BSICA Neurofarmacologia bsica

Farmacocintica [Prctica 1] Decidir si un medicament en estudi passa o no a investigaci humana (mitjanant un comit dtica). s important per qestions cintiques que poden determinar si una droga s adictiva o no (aqu t molt a veure la via dadministraci, ja que aquesta determina la concentraci de droga que arriba al cervell). Processos farmacocintics: Absorci Distribuci Metabolisme (heptic= oxidaci + conjugaci) Eliminaci (orina, bilis, budells, pulm, metablits voltils,...)

ABSORCI I DISTRIBUCI SEGONS VIES DADMINISTRACI *individu seccionat+

Sang venosa Sang arterial

Falta la via nasal, la substncia va directa al cervell. Pulmons: la sang oxigenada es converteix en sang arterial, va cap al cor i aquesta cap a la resta del cs, arriba a tot arreu. Els rgans agafen loxigen daquesta sang i la desoxigenen convertint-la en sang venosa. Aquesta sang tornar al cor on es tornar a oxigenar la sang. Via pulmonar: nas, boca, pulmons, sang, cor i volta enrere. Al cap d1 o 2 segons arriba al cervell i es converteix en sang arterial. Via oral: com per exemple lalcohol, s liposoluble i t una mida molecular molt petita. s lnica droga que no es pren per la vida ms rpida (parenteral o nasal). Lalcohol va de la boca a lestmac i daquest als budells cap al fetge on s metabolitzat. Tindrem alcohol en sang si la quantitat dalcohol s superior a la taxa metablica del fetge la qual depn del sexe del pes i de la tnia. Medicaments per via oral: al fetge poden ser transformats.

Cpsules: de gelatina, policolinosil, no estan comprimides. Actuen entre lestmac i els budells Comprimits: actuen a lestmac. Grageas (envoltades de caramel): destinades a dissoldres als budells (bilis).

La medicaci no actua selectivament a la zona ferida sin que arrasa per on va. Via parenteral: infeccions. Subcutnia: per principis actius que penetren rpidament i sn molt fiables o b per substncies que penetren malament per que es vagi alliberant poc a poc (hi ha risc denqusitar). Intramuscular Endovenosa: la ms fiable, permet saber quant principi actiu tenim en san des de que ens punxem fins que la substncia arriba al cervell passen uns 10 segons.

VIES DADMINISTRACI

Metabolisme Heptic= Oxidaci (citocrom P450) + Conjugaci (amb grups acetil, sulfat o glucornic...). Generalment en resulten metablits inactius, per no sempre

Factors que alteren el procs: Inducci o inhibici del citocrom P450 microsomal, per exemple els barbitrics i el suc d'aranja, respectivament Inhibici pel producte (exemple cid actic i alcohol) Polimorfisme gentic: El citocrom s variable en funci dels individus, si la seva activitat est augmentada pot inactivar la droga, llavors no hi ha efecte d'aquesta, en cas contrari, si s menys actiu donaria reaccions txiques resultants d'una major biodisponibilitat (les diferncies poden ser considerables, alguns subjectes poden no respondre gens a un tractament, podria ser el cas dels antipsictics i els antidepressius) Competici: dues o ms substncies poden competir pel citocrom, i alguna d'elles pot quedar en major dosi de la que seria d'esperar.

Eliminaci (Dels metablits conjugats per la orina, o la bilis, i d'alli als budells, o b el pulm si hi ha metablits voltils) Conceptes farmacocintics Biodisponibilitat: proporci de dosi de droga no modificada que circula en sang. Aclariment: taxa d'eliminaci de la droga en relaci amb la concentraci en sang. Vida mitjana: temps per a tenir un aclariment del 50%. Dosi mnima efectiva: mnima concentraci en sang que permet obtenir algun efecte.

FACTORS QUE INFLUEIXEN EN LA FARMACOCINTICA Factors que depenen de la droga Penetraci a travs de la barrera hematoenceflica i la barrera sang lquid cefaloraquidi. Aix es fa en funci de les caracterstiques fsiques de la droga i de la barrera: Liposolubilitat: capacitat de la droga per dissoldres en lpids. Es a dir que la solubilitat de la substncia en oli sigui superior a la solubilitat daquesta en aigua. Ms liposolubilitat implica una ms fcil penetraci per la barrera hematoenceflica. (coeficient de patici) Presncia de grups ionitzats o polaritzats: com per exemple els ponts dhidrogen. El medi intern del cos no s neutre sin que s lleugerament alcal (basic): lestmac t un ph de 1 o 2, el vmit s cid i la bilis bsica (alcalina), tot el que es resisteix al vmit passa a ser degradat per la bilis. De tal manera que

algunes substncies estan sotmeses a forces iniques. Substncies que en medi natural serien neutres sionitzen. Exemples: R-Coo- (R-COOH, carboxil, sendu el prot). Si una substncia t aquest grup carboxil no podr passar (sense transportador) la BHE ja que tots els aminocids tenen crrega negativa. La crrega negativa de les cllules vives es deu a crregues predominantment negatives. NH42 (NH3) Ni aigua passa, dissonncia de crrega (laigua s un dipol i t un pol ms negatiu que laltre, el dels hidrgens). Glucosa: s molt gorda, la mida molecular s un factor de la substncia que determina si passa o no la BHE. La glucosa t crrega positiva. LSD: enorme, passa com si res per la BHE ja que t una altssima liposolubilitat. Nicotina: t gran afinitat per les membranes, per totes.

Utilitzaci de transportadors.

Binding plasmtic. Vinculaci a les protenes del plasma: Globulines, plasma sanguini. Sn unes protenes que tenen funci defensiva es a dir, quan algun agent extern entra aquestes protenes els ataquen. El problema daquestes es que no diferencien si all estrany que ha trobat s un virus/bacteri o un medicament. Alguns medicaments tenen molta vinculaci amb les globulines (70-90%), es a dir, noms un 30-10% entra o t la possibilitat dentrar el cervell (entra un 10% amb el temps). El sistema nervis central t un principi actiu les 24 hores del dia, per tal de passar amb poques pastilles al dia. Altes dosis de medicaments al seu cos (ms binding implicar menys dosis necessries per obtenir uns mateixos efectes). Exemples: Antidepressius: estudis deficcia (dun 40 a un 60% de les persones no responen al frmac, molt elevat, aix pot ser degut a un alt binding plasmtic o a una BHE massa reactiva davant daix no hi ha soluci amb la qual cosa aquestes persones necessiten un frmac ms personalitzat, molt difcil). Persones amb BHEs febles (com per exemple els bebs) deliris quan hi ha febre, les BHE sobren com un flam (a partir dels 38 tot i que hi ha una gran variabilitat individual).

Obtenci de metablits actius. Frmac que no passa la BHE per el fetge el converteix en una substncia que s pot traspassar la BHE. Exemples:

Codena: noms passa al cervell en sang. El fetge lagafa, la emtabolitza i la converteix en morfina. Benzodiazepines: el diazepam al fetge es converteix en una altra cosa. Metilzantines: al fetge es converteixen en paraxantines.

Caracterstiques dels rgans Vascularitzaci: quant ms vascularitzat la droga puja ms rpid. Exemples: Frmacs que es colloquen sota la llengua: medicaci que sabsorbeix de manera ms rpida quan no es pot donar per via parenteral.

CONCENTRACI VERSUS TEMPS i EFECTE VERSUS TEMPS Farmacocintica versus farmacodinmica: Evoluci de la concentraci i l'efecte d'una droga en funci del temps Es dona histresi manca delasticitat (falta de reversibilitat, en igualtat de concentracions en sang, s'obtenen efectes molt diferents en funci de si el valor s a la part creixent o decreixent de la corba de concentraci. Aix es deu a que l'efecte es realitza quan la droga s dins el SNC.

C(+)/E(+) perfils.

Corva de droga en sang: baixa la concentraci per que esta al cervell, per tant lefecte puja. Diferncies entre droga i frmac

Les Drogues sn tot all que, administrat per via sistmica,arriba al torrent circulatori i s capa de travessar la barrera hematoenceflica i arribar al cervell produint un determinat efecte. En angls tot s drugs, no distingeixen verbalment un frmac duna droga. En canvi un Frmac s tota substncia que t aplicaci teraputica, fins que napareix un altra que s ms efica, que la supera. Algunes drogues poden haver estat en algun moment frmacs (com per exemple lalcohol). Aquelles drogues que tenen efectes teraputics sanomenen Psicofrmacs. Farmacocintica, vies dadministraci, concepte de vida

VALORACI DE NOUS FRMACS Un frmac cont una molcula amb efectes especials, que hem de fer per posar aquesta molcula en el frmac? Caracterstiques de lactual psicofarmacologia De on traiem els principis actius fets a mida? Productes naturals defectivitat contrastada. Com per exemple la Melisa que promou la sntesi de protenes al cervell. Principis actius preexistents (a millorar/o patentats). Formules inferides a partir de les dades procedents de la biologia molecular.

Mitjans trencadors: reformulaci de la recerca Models matemtics de xarxes veraces i de sinrgies de sistemes biolgics. Experimental: model in vitro, models in vivo.

Semiexperimental: assajos clnics com el metaanlisis de bases de dades clniques.

Conseqncies daquesta nova situaci: 1000 milions deuros per molcula aprovada. 10-15 anys per aprovar una molcula nova (menys per malalties ms greus, ms vigilncia). Sofisticaci farmacolgica molt per damunt dels estndards pel que fa a la seguretat social: Necessitat dun diagnstic encertat, no es dona als CAPs. Requereix controls mdics previs i parallels. Seguiment del tractament a distncia temporal curta (3 setmanes).

Convenincia de la combinaci amb tractament psicolgic especialitzat, no t efectes nocius (i positius no en tothom per per norma general sempre fa millorar). Necessitat de controlar i/o descartar patologia secundria a d'altres tractaments farmacolgics (hipertensi, diabetis, alrgies, asma bronquial, etc.).

Factors que promouen expectatives de canvi en Psicofarmacologia Evidncia de plasticitat neuronal, tan de tipus longituinal (edat) com especialitzat (zones crtiques). Possibilitat de curaci amb l's apropiat dels psicofrmacs Importncia creixent dels factors psicosocials, demostrat impacte somtic directe: plasticitat neuronal, resposta immunolgica, resistncia al dolor, efectivitat dels tractaments mdics (cncer).

Ms elements nous que afegeixen complexitat Estils de vida arriscats (no solament els marginals) Canvis en els entorns laborals i socials Allargament de les etapes vitals: Augment de l'esperana de vida (biolgicament, possibilitat de viure 120 anys) Catalunya per cada 100000 dhabitants, nhi ha 16 que tenen ms de 100 anys (1163)

Cuba encapala el ranking, amb 2500 centenaris, i s coneguda lexistncia davis de 120 anys en plena forma, actius, sorprenents. Pasos que cuiden molt lalimentaci, cuinen. En la recerca farmacolgica actual, per vellesa es compta a partir de ms de 85 anys!

Factors que promouen expectatives de canvi en Psicofarmacologia Evidncia de plasticitat neuronal, tan de tipus longituinal (edat) com especialitzat (zones crtiques) Possibilitat de curaci amb l's apropiat dels psicofrmacs Importncia creixent dels factors psicosocials, demostrat impacte somtic directe: plasticitat neuronal, resposta immunolgica, resistncia al dolor, efectivitat dels tractaments mdics (cncer) Problemes nous i vells Dficits universals pel que fa a l'assistncia psiquitrica. Es descura el diagnstic i s'aplica malament i indiscriminadament el tractament psicofarmacolgic. Els recursos per a l'assistncia psiquitrica sn els ms minsos. Pobre implantaci de la psicologia, que evitaria molts excessos, tamb de tipus econmic. A ms els tractaments psicolgics poden equiparar-se quant a resultats amb els psicofarmacolgics i no tenen efectes secundaris Estils de vida canviants i lesius, incapacitat de gestionar les circumstncies vitals per part de tothom, des d'infants fins a ancians Encara poca valoraci de la importncia de la salut mental: no hi ha salut sense salut mental (lema de la Conferncia anual de Salut mental, Maig 2007, Viena)

Protocols davaluaci dun frmac 1. AVALUACI PRECLNICA REQUISITS MNIMS (inclou estudis in vitro i in vivo ) Vist i plau del Comit tic en experimentaci animal

Perfil farmacolgic: Biodisponibilitat, vida mitjana, distribuci i metabolisme Avaluaci de la toxicitat aguda en 2 espcies diferents (rosegadors i no rosegadors) Avaluaci de la toxicitat a curt termini (2 setmanes i 3 mesos) (eventualment Proves deficcia: models animals de Psicopatologia)

Proves deficcia: Corbes dosi/resposta (mnim tres punts) Proves dantagonisme Valoraci del potencial addictiu Comparaci amb principis actius coneguts *

2. AVALUACI CLNICA Fase en la que es decideix si es comercialitza un determinat frmac per terpia en humans. Vist i plau del Comit tic davaluaci clnica (composici pluridisciplinar, no menys de 5 experts) Fase 1: Tolerabilitat, farmacocintica i farmacodinmica), efectes secundaris (corbes dosi/resposta). En humans saludables, si aguanten all. N= 20-80Ss Fase 2: Proves deficcia i efectes secundaris en malalts. N=(de lordre de centenars). Demostrar que el frmac millora, si va b i si s . Fase 3:Estudis ms extensos, controlats i no-controlats. Savalua la relaci benefici/risc. N=(centenars a milers). EN tractaments llargs (frmac no comercialitzat per es pot donar en casos excepcionals a malalts.

Procs accel.lerat: Fase paral.lela a la 3, es dona ja a malalts en casos de perill de mort, inexistncia de tractament o inadequaci per a formar part del Ss de la fase 3 Fase 4: Farmacovigilncia. Seguiment del frmac ja comercialitzat. Atenci a efectes a llarg termini, interacci amb frmacs corrents, efectes en poblacions de risc com embarassades, infants i ancians.

Estudis epidemiolgics. Legislaci vigent i institucions

Caiber Plataforma espaola de ensayos clnicos http://www.caiber.net/pacQueEs.php Assajos clnics a Catalunya http://www20.gencat.cat/portal/site/canalsalut FDA, Food and drug administration Ensayos clnicos http://www.fda.gov/ForConsumers/ByAudience/ForPatientAdvocates/ParticipatinginClinicalTrials/ucm1 42759.htm Farmacodinmica, corbes dosi- resposta, agonistes i antagonistes

El que importa en les drogues o frmacs sn els efectes que aquests tenen en el nostre organisme. Com es demostren aquests efectes? Amb les corbes dosi- resposta En funci de la dosi que hem donat obtindrem un efecte diferent. Per demostrar un efecte duna substncia hem de fer una corba dosi resposta i demostrar que els efectes duna substncia sn deguts a diferncies en les dosis.

Origen daquestes corbes Com b sabem els enzims sn els encarregats dunir reaccionants per tal de formar un compost de tal manera que aquest actu sobre un substrat neural. Aquestes corbes representen funcions saturables, es a dir, que per molt que augmentem la dosi arriba un punt en que la resposta no millora (corbes en S). Les corbes en forma de S ens permeten calcular les dosis in vitro necessries en humans per tal de produir efectes en el cervell. A mesura que afegim dosis a al corba, aquesta, ens indicar ms fidedigna ment el procs emprat (corbes ms maques). Propietats de la uni Droga-Receptor

Selectivitat: Preferncia per a un receptor determinat, com menys selectiva s una droga, a major nombre de receptors s'uneix Afinitat: tendncia a unir-se al receptor, es mesura per proves de binding i s'expressa per la constant de dissociaci (KD). Aquesta constant s inversament proporcional a l'afinitat Activitat intrnseca (defineix l'acci de la droga en el receptor, aquesta pot ser de diversos tipus, ex. agonista, vegeu ms endavant)

Propietats de la uni Droga-Receptor Selectivitat: Preferncia per a un receptor determinat, com menys selectiva s una droga, a major nombre de receptors s'uneix Afinitat: tendncia a unir-se al receptor, es mesura per proves de binding i s'expressa per la constant de dissociaci (KD). Aquesta constant s inversament proporcional a l'afinitat Activitat intrnseca (defineix l'acci de la droga en el receptor, aquesta pot ser de diversos tipus, ex. agonista, vegeu ms endavant)

Parmetres de la corba dosi/resposta Eficcia (Efecte mxim Emax). Potncia o dosi efica 50 DE50 , s la dosi capa de produir el 50% de l'efecte mxim.

Efectes letals Dosi letal 50 (DL50 ) aquella dosi que mata el 50% de la mostra d'individus a qui s'administra Seguretat d'una droga, s'expressa mitjanant l'ndex teraputic (IT) com ms alt ms seguretat IT= DL50 /DE50. El 50% de lefecte mxim se sol comparar amb la dosi letal (es defineix pel tant per cent de persones que maten, normalment es defineix el 60%).

Exemple Corba dosi resposta per l'acetilcolina, les dosis s'expressen en logaritmes per tal descurar l'eix horitzontal.

Punt dinflexi on els receptors ocupats de la reacci es saturen. Fins aquest punt tota la droga es troba un receptor (70% de la recta).

Descriu la uni duna droga amb el seu receptor. Al principi la droga t un efecte molt lleu que va creixent poca a poc. Totes les drogues actuen necessriament amb un receptor cerebral. Totes tenen la mateixa interacci per no ho fan de la mateixa manera. Lefecte mxim de la droga dependr de la capacitat que t el receptor per rebre substncia. Exercici Raona, en base a la segent grfica, el fet que la droga A s ms potent que B, que sn iguals en eficcia, i que B s preferible a A, en context clnic

Interacci droga- neurona Qu pot fer una droga abans darribar al bot sinptic? 5. Adaptacions farmacodinmoques La interacci sostinguda (crnica) d'una droga i un receptor provoca en aquest adaptacions de diferent tipus: Regulacions a la baixa: Disminueix la densitat, o lafinitat, o la reactivitat del receptor Sn reversibles (relaci amb Tolerncia) Regulacions a lala Increments en la densitat i/o lafinitat Son irreversibles, generalment (relaci amb Sensibilitzaci) Sn afectats tan receptors postsinptics com presinptics Aquests receptors tamb s'adapten quan indirectament augmentem o disminum l'activitat de la sinapsis de qualsevol manera a travs de l'alteraci dels segents processos:

Potencial dacci (freqncia). En funci de la freqncia sobren ms o menys canals de calci. *+ freq + ca+2] Entra calci a la neurona (cap acci t poca importncia si hi interv el calci o magnesi). Aquesta entrada de calci implica la transducci dun codi elctric a un codi orgnic. Un cop estem aqu pot passar el segent: Captaci de precursors: pot interferir en la captaci de neurotransmissors (i en la recaptaci). Enzim de sntesis: Hi ha poques drogues que actun a aquest nivell. Impedeixen la sntesi dun neurotransmissor. Receptor al que suneixen- receptor de sntesi on hauria danar el neurotransmissor. Tamb hi ha drogues que poden impedir la degradaci (8). Emmagatzematge: per exemple les anfetamines. Alliberaci de neurotransmissor: les anfetamines fan de tot i alhora. Interacci receptor: dos tipus de conseqncies Agonista: tots els neurotransmissors sn agonistes dels seus receptors (dos substncies que suneixen i produeixen un canvi mesurable). Drogues com la morfina afecten als receptors MU, suneix i els estimula, igual que un opioid (inhibitri), metabotrpic (disminueix AMPc) no es sensible a les peptidases i triguen molt en desaparixer.

Antagonisa: suneixen al receptor i impedeixen que facin res (per exemple els opioids sinttics). Per exemple els addictes a la herona, tolerants, prenen dosis que serien letals per nosaltres.

Canals inics Sistemes de transducci: com per exemple el liti talla un sistema de transducci. Enzim degradador.

AGONISTA substncia que s'uneix especficament a un receptor i li provoca un canvi mesurable Els agonistes poden ser totals o parcials, en funci de si aconsegueixen o no l'efecte mxim. ANTAGONISTA substncia que s'uneix al receptor i impedeix que actu l'agonista Els Antagonistes poden ser Competitius quan s'uneixen al receptor pel mateix lloc que l'agonista, poden ser desplaats per aquest augmentant-ne la concentraci, els antagonistes competitius, desplacen a la dreta la corba dosi/resposta de l'agonista Una altra classe s la dels Antagonistes no competitius, aquests s'uneixen al receptor per un lloc diferent al de l'agonista, per tan no poden ser desplaats per aquest, per molt que n'augmenti la concentraci. Els antagonistes no competitius desplacen la corba dosi resposta de l'agonista cap a la dreta i en disminueixen l'efecte mxim. Lantagonisme no es valora amb la corba D-E, ja que no te efecte. Podem valorar els efectes en presncia dantagonista, sense i amb diferents substncies.

Desplaament a la dreta de la corba dosi resposta del sumatriptan (agonista 5-HT), per dues dosis de metergolina (antagonista competitiu de 5-HT)

Quan hi ha un antagonista hem daugmentar la dosi per tal daugmentar el 50 efecte mxim: antagonistes competitius ocupen receptors de la droga. El que est en ms concentraci guanya. Efectes en la corba dosi/resposta dels antagonistes no competitius Antagonisme no competitiu: suneix al receptor per un lloc diferent que el neurotransmissor. Variant que ens donar lloc a efectes equivalents al competitiu per que a ms a ms ens fa disminuir lefecte mxim. Es a dir, arribats a un punt, per molt agonista que posem no marxar (com un cepo al cotxe).. sn molt perillosos en casos dintoxicaci, sestan traient del mercat.

Tolerncia Ladministraci repetida duna droga fa que shagi daugmentar progressivament la dosi per tal dobtenir els efectes inicials. Aquest fenomen es pot justificar de diferents maneres, es a dir, t diferents naturaleses.

Per exemple: Agonista exogen dels receptors (ex. Morfina) disminueix al eficcia per orde de la neurona PRE sinptica: adaptaci farmacodinmica: regulaci a la baixa provocada pels agonistes (disminuci del nombre de receptors, disminuci de lafinitat i la reactivitat daquests). Tamb es pot donar una regulaci a la alta en la qual augmenta la densitat del neurotransmissor. Les regulacions a la baixa sn reversibles a la que deixem de prendre la droga. Recuperen la reactivitat a no ser que tornin a prendre la droga Si la regulaci s a la ala (com passa amb lalcohol o la nicotina, primer regulaci a la baixa seguida duna regulaci a lala) s irreversible, fins la mort tindrem aquests receptors de ms. No se sap perqu passa per es creu que pot ser degut a una modificaci de lexpressi gentica. Totes les nostres reaccions estan molt controlades: T Farmacocintica o metablica: ladministraci repetida accelera el metabolisme de la droga disminuint-ne els efectes (ex. alcohol). T Farmacodinmica o molecular: ladministraci repetida provoca adaptacions moleculars en els receptors, que redueixen els efectes daquesta droga (ex cocana). T Apresa: la tolerncia ve determinada per variables daprenentatge associatiu, estmuls contextuals, interoceptius..., (ex. Morfina). T Creuada: la tolerncia a una droga es fa extensiva a una altra des de la primera administraci (alcohol i benzodiazepines)

Dependncia: Condici en la qual rera administraci repetida duna droga, cal continuar administrant-ne per tal que lindividu funcioni normalment. Cal ladministraci de la dorga per que lindividu funcioni correctament. Sndrome dabstinncia: Conjunt de smptomes disfuncionals (orgnics i comportamentals) que segueixen a la interrupci sobtada duna droga que sadministra regularment. Marcador de dependncia. Addicci: Prdua de control en lautoadministraci duna droga que t efectes gratificants. Condici, de moment, irreversible. Podem canviar el nostre comportament (deixar de veure, no prendre ms droga,...) per mai deixarem de ser addictes.

6. Models daddicci animals (prctica 3)

Components crtics: condicions suficients i necessries per considerar una addicci: Requisits necessaris i suficients per a models animals daddicci: Fiabilitat Validesa de constructe: ms important aquell model psicopatolgic que faig es basa en unes hiptesis que es generen en la psicologia humana. Els animals (rates, dofins, ratolins, gats,...) es reconeixen al mirall, saben qui sn i que es el que fa que salteri (sap quan pren droga). Autoadministraci: si lanimal no sautodroga est fent una altra cosa. CONSUM VOLUNTRI. Efectes gratificants: quan no est forat, no es coneix cap addicci a una droga que no tingui cap efecte gratificant. Descontrol: abs, provar una droga no es ser un adicte, a vegades lefecte txic duna droga no es evident a la vista. Depn de la masa corporal/dosi i dels efectes de la droga (toxicitat). Percaa de droga en abstinena: per exemple si el fem treballar per tal daconseguir la droga, ho far.

Hem de fabricar en lanimal all+o que volem valorar en humans, com per exemple la depressi, lansietat,...).

Validesa predictiva: abs de la lgica patatera. Si els antipsictics milloren els smptomes esquizofrnics, tot all que millori lesquizofrnia ser un antipsictic (NO s tan fcil). Requisit afegit, no es condici suficient per a que el model sigui bo.

La major part destudis pataters es conformen amb validesa predictiva: si una droga coneguda provoca X smptomes, qualsevol model que obtingui el mateix smptoma X tindr tamb la mateixa addicci. Si comercialitzen un frmac amb propietats addictives, tard o dhora la farmacutica que lha llenat lhaur de retirar. Tota cosa que travessa la BHE haur de ser sotmesa a proves de potencial addictiu. Les depressions es modelen parcialment, per smptomes. Hi ha un punt en que lanimal es fa addicte, sin no tens un estudi daddiccions. Aquest punt daddicci pot costar molt dassolir. Validesa de constructe (components en laddicci): exigeix que la patologia que modelem sobtingui per procediments que imiten les causes naturals daquella patologia. Per exemple si volem fer una depressi hem de fer un esdeveniment estressant. Aspectes parcials que modelen els diferents paradigmes: Efectes gratificants de les drogues

Autoadministraci: podem modelar autoadministraci de totes les drogues addictives (les no addictives, com alguns allucingens com LSD no es poden condicionar per a que siguin autoadministrada). Costa molt saber si a una rata li ha agradat o no una droga. Lautoadministraci depn dels efectes gratificants de la droga. Operant: permet valorar de manera estndard el poder gratificant, comparar diferents drogues i diferents reforadors. Lliure: en funci del model pot sser ms adequat (alcohol, opiacis). La ms normal i la millor, la prova ms simple pot ser la millor. Depn el disseny experimental. Quanta menys manipulaci millor.

Condicionament de la preferncia pel lloc: hem vist lexperiment del RIbonamant i hem vist que s un mecanisme que funciona. Lanimal que experimenta els efectes de la droga en un context X i aigua en un context Y, quan sel deixa triar el lloc triar el context X. Tamb serveix per discriminaci de drogues (tot i que no sempre s la millor possible). Per exemple un frmac que no sabem que fa: les rates associen efectes depressius molt rpidament. Si no sabem a que sassembla la nostra droga la comparem amb alguna depressora, si va cap al mateix context podem creure que els efectes sn semblants. Es va fer per primera vefada amb opiacids ja que sn molt fcils de moldelar per condicionament. Els estmuls contextuals sassocien altament amb la droga. Per exemple Rata albina (cega pels colors) si un ambient s a ratlles i laltre llis els sap diferenciar. Els efectes de la droga sassocien, es lliguen, amb el context en el qual les va prendre. Si als 15 dies li donem a triar entre anar a un o altre compartiment indubtablement tronar all on se la va drogar. RB CBq i BP D3 en dosis altes la gent es sucida.

Experiment: anhedonia induda per retirada damfetamines i nicotina Mesurada pel llindar AEEIC, prova acadmica (molt pija i molt cara), s el tpic disseny de tesi doctoral.

AUTOESTIMULACI ELCTRICA INTRACRANEAL (ens permet establir el llindar de plaer de la rata, que ms tard es veur modificat), varia molt en funci de la droga administrada. Quan el subjecte es troba en sndrome dabstinena el llindar puja. 2 psicoestimulants amfetamines (major) i nicotina (menor, droga ms addictiva que es coneix). Operar rata, elctrode al cervell, recuperar i mesurar llindar AEEIC. Administraci damfetamines i nicotina per tal dobtenir un patr addictiu. Retirar la droga per tal de produir una sndrome dabstinena. Mesurar altre cop el llindar dAEEIC i veure que puja. Haurem destimular molt per tal de neutralitzar lefecte desagradable que produeix labstinena en els subjectes. Si administrem un antidepressiu com ara la dluoxetina Fa que lanhedonia mxima provocada per la droga sigui molt menor que si es pren sola es a dir que la diferncia entre prendre-la i no en quant a simptomatologia negativa (abstinena) s menor per tant es pateix menys. Fa que disminueixi el llindar. Daltra banda la nicotina tamb fa disminuir el llindar. Les vies dopaminrgiques sn ascendents, AEEIC el primer que sestimula no sn les vies dopaminpergiques (polisinptica) sin que s la via ascendent colinrgica (acetilcolina, plaer).

Discriminaci de drogues: la gent que s addicta o simplement consumidora entn molt de matisos i de dosis.

Lestmul llumins sassocia a ladministraci duna droga o el vehicle. En presncia dels efectes de la droga hi ha un programa de reforament associat, quan sadministra el vehicle, el programa s un altra. Podem provar una nova droga, i veure si respon com amb la droga dentrenament o com amb el vehicle. El subjecte no solament percaa la droga via resposta, tamb percaa lestmul. Ex. Cocainomans. Els addictes diferencien les dosis de la seca droga i daltres drogues. Estmul llumins sassocia a lautoadministraci duna droga o vehicle. Droga: t un programa de reforament associat.

Disminuci del llindar dAEIC: mesura del nivell de plaer, es pot utilitzant tant per drogues que el pujen com per drogues que el baixen. s carssim i complicadssim per s acadmic, molt xulo.

* Efectes aversius de les drogues: abstinncia Els mateixos: augmenta lautoadministraci, s ms potent el condicionament pel lloc. Efectes reforadors condicionats de les drogues

Estmuls condicionats als efectes gratificants: rates amb diferents tipus daigua. Quan van provar aigua de laixeta sense purificar els hi va agradar, amb sucre ms, amb sal ms,... les rates savorreixen de beure sempre el mateix. Les proves ms refinades de les drogues sn amb els estmuls condicionats. s menys subjecte a errors. Estmuls condicionants als efectes aversius

Percaa de droga Desprs dabstinncia Davant destmuls condicionats: als efectes gratificants i als efectes aversius. Fa referncia a aquella ancdota que sexplica en llibres daddicci dun heronman enviat per la seva famlia a una granja per tal de que el desintoxiquessin. 1 anys i mig sense prendre droga el van enviar de nou a casa. Al agafar el metro passa per una parada on es trobava amb el seu camell, el simple smbol del metro li va evocar els estats en els que es trobava al pillar la droga, va patir sndrome dabstinncia tardana: passa en els addictes a narctics. Que shauria de fer en aix? Explicar que s una resposta condicionada i per eliminar-la haur d'habituar-se a les situacions on els efectes gratificants o aversius han estat condicionats: descondicionar.

* Validaci del poder gratificant: Proves de preferncia simple: al principi els animals no admeten dosis altes, com per exemple amb lalcohol els animals no volen ms del 10%. De vegades sn les ms senzilles, tot i que poden conduir a resultats enganyosos Cal fixar la dosi txica i optimitzar els controls. Discriminaci de drogues: conixer la droga. Sensibilitzaci per droga: a base destimular les sinapsis, arriba un moment que en la neurona receptora es donen canvis de tipus permanents. Una tortura nazi consistia en agafar un alcohol rehabilitat i el tancaven sol amb un got de la seva beguda. Que importen els efectes gratificants de la droga si el subjecte s capa de quedar-se de braos creuats davant de la droga? Aix no passar, laturar el circuit dinhibici conductual: el t fotut per lalcohol, estan ms receptius per tan els hi ser molt ms difcil inhibir certes accions. Hi ha un moment en que lindividu es tira a pel got. T una conducta consumi tria que no pot aturar, irreversible. Lesions cerebrals, prdua de capacitats i tamb de les addiccions i fins i tot poden arribar a perdre lenamorament. Segons Bergerot les addiccions sassemblen als enamoraments, ceguesa total pels efectes gratificants, obviant els negatius. Les addiccions sn processos irrebersibles fins que no sabem QU ha passat al cervell. Lexcs destimulaci del circuit dopaminrgic permet justificar certes addiccions. Valoraci del sndrome dabstinncia: depenen del tipus de droga. Les drogues estimulants tenen un perfil depressiu i les drogues sedants tenen un perfil destimulaci paradoxal. Solen ser perfils oposats. Segons lespcie poden aparixer o no els mateixos smptomes que els humans. El important duna sndrome no s aquesta en si sin MESURAR-LA.

Comentaris finals El potencial addictiu es valora rutinriament per a tots els frmacs que arriben al SNC (que sn drogues).

Malgrat la insistncia de localitzar un substrat com per a laddicci, aix no sembla probable, punt de convergncia de moltes drogues (interessant) que probablement es el que dona la condici dirreversibilitat daquest fenomen). Quan els criteris per a considerar una droga addictiva sapliquen a altres coses, podem descobrir capacitat addictiva (ex. sucre, carbohidrats refinats, additius alimentaris sense control, xarop de glucosa que sutilitza per edulcorar tot el menjar anglosaxons: gelats, donnuts,...cervells amb greixos trans deixen la membrana cerebral ms fina, no provoquen sacietat aquests greixos trans, no desenvolupen cap procs digestiu). Lalcohol, de manera dosi dependent, fa augmentar el ritme tetha en totes les derivades de lelectroencefalograma.

DEFINICIONS Addicci: prdua de control en lauto administraci duna droga que t efectes gratificants Dependncia: condici en la qual rere administraci repetida duna droga, cal continuar administrant-ne per tal que lindividu funcioni normalment Sndrome dabstinncia: conjunt de smptomes disfuncionals (orgnics i comportamentals) que segueixen a la interrupci sobtada duna droga que sadministra regularment. Per a avaluar la dependncia, cal demostrar smptomes d'abstinncia rere la retirada de la droga: Per a avaluar l'addicci cal demostrar: que la droga t efectes gratificants pel subjecte autoadministraci de la droga de manera descontrolada (increment de les dosis amb efectes farmacolgicament significatius MESURES DELS EFECTES GRATIFICANTS -Simple autoadministraci en condicions de lliure elecci -Condicionament de la preferncia pel lloc (Conditionned place prefference, CPP), desprs d'experimentar els efectes de la droga en un context clarament discriminable, el subjecte, lliure de droga s posat a elegir entre aquest i un context neutre, si la droga t efectes gratificants, el subjecte triar el context prviament associat a aquesta Autoadministraci operant El subjecte pot aprendre a emetre una resposta rebent com a reforador una droga que tingui efectes gratificants, en aquestes condicions la droga actua com un reforador convencional (menjar). Expemples: autoadministraci endovenosa de morfina, autoadministraci intracerebral de cocana Disminuci del llindar de l'autoestimulaci elctrica intracranial les drogues gratificants actuen en el substrat de la recompensa, de tal manera que tenen efectes additius amb l'AEIC, quan s'administra una droga gratificant es pot verificar la disminuci del llindar per a aquesta.

MESURES D'ADDICCI Consum voluntari, desmesurat i a nivell txic Sndrome d'abstinncia: quan una droga s autoadministrada en condicions de lliure elecci, i en retirar aquesta es donen smptomes d'abstinncia, podem concloure que s'ha generat addicci (exemple: alcohol, barbitrics, opiacis). Smptomes d'abstinncia solen ser la imatge inversa del perfil farmacolgic: hiperexcitabilitat per a drogues depressores, depressi per a drogues estimulants.

TEMA 2: NICOTINA I METILXANTINES

Nicotina (psicoestimulant menor)

Droga ms addictiva. Les estadstiques, abans de que saprovessin mesures restrictives, indiquen que hi ha 2 milions de fumadors al mn i que la nicotina mata 4 milions de persones a lany. Planta nicotiana tabacum (nica font de nicotina de la terra) plena de verins (inclosa la nicotina). La nicotina s un alcaloide Originari dAmrica

Era utilitzada de manera ritual, no hi havia senyals de que fes mal ja que ho feien molt exclusivament. A Europa es va difondre i generalitzar en forma de consum addictiu. Al principi es mastegava el tabac (i sescopia) i fins i tot va haver-hi un temps que sesnifava fins que es va veure que la via ms potent era la via oral (fumada). Via dadministraci: Per aquesta via s quan el tabac t ms conseqncies sobre el comportament. Potent, pulmonar. Una cigarreta fa absorbir de 0.3-1 mg de nicotina (essent de 0.5 a 1mg/kg la dosi letal en humans). La nicotina s ms mortfera i contaminant que qualsevol pesticida dels que hi ha comercialitzat, ho atravesa TOT, difon i sadhereix a les membranes, t un poder contaminant enorme. Metabolisme de la nicotina Heptic amb metablits especfics i renal sense metabolitzar, vida mitjana 30 minuts, + 4000 substncies al tabac, algunes psicoactives (passen la barrera hematoenceflica), per exemple IMAOs (antidepressius). Perfil farmacolgic i conductual Moderadament gratificant i molt addictiu, modifica substancialment la columna. T un perfil farmacolgic psicoestimulant: Incrementa la vigilncia, atenci, memria, concentraci, increment del metabolisme i inhibici de la fam [fumar aprima? Augmenten la taxa metablica, es crema ms, i disminueix la fam] . Contracci dels msculs estriats (tremolors).

Efectes nocius del tabac (a part dels efectes nocius de la nicotina): Vasoconstricci: disminuci de la taxa doxigen de la san, perjudica al cor, pulmons, bronquis, cordes vocals (susceptibles de patir cncer) la nicotina fa que la hemoglobina sense oxigen sigui predominant a la hemoglobina oxigenada: mala aportaci doxigen als teixits. Inducci heptica dun subgrup denzims del citocrom p450 que sha relacionat amb el cncer (independentment del quitr i tal). Efectes canceringens: les substncies que acompanyen a la nicotina o es formen amb la combusti (quitr,...), [menor concentraci de la sang (pipa)].

Perfil molecular i fisiolgic de la nicotina Nicotina va donar el nom a un receptor, dels primers que es va estudiar, el receptor nicotnic (xarxes neuronals colinrgiques).

La nicotina s una agonista selectiu del receptor nicotnic, incrementa lafinitat del receptor i shi uneix obrint un canal de sodi/calci. s la mateixa afinitat que t lacetilcolina (neurotransmissor que suneix als receptors nicotnics). Quan lacetilcolina s segregada es destruda en un 70%, creada per fer una senyal puntual (no es pot recaptar acetilcolina, noms colina). En canvi la nicotna no es sintetitzable per cap dels enzims que hi ha per all, amb la qual cosa actua i actua sense que ning la pari (immunitat als enzims degradadors). El receptor nicotnic s ionotrpic que permet el pas de sodi i calci. es coneguda la permeabilitat del calci pel receptor nicotnic. (Lany 2002 en un congrs internacional un fisileg molecular va sortir a la palestra amb una ponncia que afirmava que el canal nicotnic era un canal de CALCI!). El receptor relacionat amb funcions cognitives s el nicotnic (est prop del receptor glutamat i sempre sha pensat que el calci entrava per aquests, inhibint antagonistes del glutamant com la ketamina veurem com no perdrem capacitats cognitives. Al sistema nervis central, lestimulaci dels receptors nicotnics promou lalliberament de dopamina, plaer, i de noradrenalina, atenci i memria. Curiosament la nicotina no genera tolerncia, noms a alguns efectes txics com la inducci de nusees i vmits. Pel perfil ms tpic no hi ha tolerncia sin sensibilitzaci (la noradrenalin La nicotina interacuta amb lalcohol, les metilxantines i el cannabis. s adictiva, provoca dependncia i la sndrome dabstinena t efectes contraris als que obtens quan fumes (disminuci de la taxa cardaca, fam, embotiment mental, insomni, cravins, ...). Sensibilitzaci de la nicotina Com a agonista no provoca tolerncia. Els receptors nicotnics no fan reducci a la baixa. El receptor nicotnic ms abundant en el cervell (alfa4beta2), quan rep nicotina es regula a la baixa ja que el receptor no est acostumat a ser estimulat contnuament (ja que lacetilcolina apareix molt poquet per ells). Immediatament desprs, quan es consumeix nicotina, comena a aparixer una concentraci alta extraordinria de receptors nicotnics, es a dir, es regula a la ala. Aix s un factor positiu de cara a lenvelliment cerebral (on el primer smptoma fisiolgic que patim s la disminuci de receptors nicotnics, es queda sense senyals fins a degenerar i morir mort neuronal massiva/ patologia dalzheimer). Tenir ms receptors nicotnics implica que el fumador t un poder gratificant de la nicotina major que els que no fumen. Qu passa quan deixem de fumar? No fumador: 6 receptors

Fuma: 12 receptors Deixa de fumar: noms t activats els 6 receptors inicials Si alg fuma davant seu: sactivaran tots els receptors nicotnics. No s una situaci, cerebralment parlant, dolenta.

Tractament farmacolgic del tabaquisme [Tamb existeixen terpies del comportament, programes per deixar de fumar, que no tenen efectes secundaris al cervell] Terpies antitabquiques: Bupropin (inhibidor de la recaptaci de dopamina). Antidepresio que antaginitza de manera selectiva la recaptaci de dopamina (es concentra una quantitat ms elevada de dopamina a lespai sinptic). Est sota sospita ja que t un efecte secundari greu: la gent es sucida. (psicofrmacs receptats sense avaluar si el pacient t o no alguna psicopatologia) Nicotina en formes alternatives dadministraci, esprais nasals, pegats i xiclets. [cap retirada drstica de drogues s saludable, lo ideal s discontinuar progressivament el consum de la droga]. Vareniclina agonista parcial del receptor nicotnic, aprovat per la FDA, efectes comparables al bupropion. Substncia agonista parcial del receptor nicotnic, no estimula a fons les neurones. Quan es va comenar a donar vareniclina es va veure que t efectes secundaris de sucidis. Sha discutit si la nicotina t efectes teraputic: sha fet servir com a tractament en subjectes vegetatius. (indicacions teraputiques).

Metilxantines

Alcaloides de perfil psicoestimulant que es troben en multitud de plantes tals com la Coffea arabica, camelia sinesis, theobroma cacao (caf, t i cacau). Caracterstiques farmacocintiques Vies dadministraci: Substncies que es prenen per via oral, acompanyades normalment de sucres i aromatitzants (potenciant el seu efecte). Vida mitjana: 2,5-4,5, moltes diferncies individuals dosi-dependent (quant ms es consumeix ms lent s el metabolisme). Absorci: estmac i sobretot budell (passa BHE, placenta i llet materna). Metablit com a les metilxantine: la paraxantina, actiu i potent en humans. Lalcohol fa ms lent el metablisme de les metilxantines ja que competeix pels recurssos. Els fumadors tenen el metabolisme de les metilxantines ms rpid. Perfil farmacolgic Psicoestimulant, promou la secreci dadrenalina, Fan un efecte vasoconstrictor al cap per vasodilatadors al cos, broncodilatador i dirtic. Efecte en el comportament La cafena va ser la primera droga detectada en esportistes dopats. Retarda la fatiga i devia el metabolisme muscular, canvia el consum denergia del mscul: exercici desprs de prendre caf cremarem el greix en comptes de gastar glucosa (si no prenem caf desprs de corre haurem consumit molta glucosa de tal manera que quan arribem a casa tindrem molta gana). Incrementa latenci i les habilitats perceptives i motrius. Inhibeix el son i el fa ms lleuger. Promou increment de la interacci social i conducta sexual masculina en rates (homosexual) priapisme (erecci). Farmacodinmica Adenosina: neuromodulador de tipus inhibitori de les monoamines (DA i NA). Inhibeix un inhibidor de tal manera que estimula. Antagonitzen els receptors que haurien dinhibir. Accions al substrat neuronal i molecular antagonistes del receptor de ladenosina, a1 i a2a metabotrpics lligats a la protena G. Inhibeix la diesterasa (estrs) i la fosfodiesterasa (Ampc, inhibidors daquest potencien la memria i latenci): en dosis molt altes de cafena. Amb consum crnic augmenta el nombre de receptors de ladenosina (regulaci a lala). Tamb poden actuar com als receptors GABA.

Tolerncia: parcial a el insomni i bona part de la resta del perfil, dubtosa en lefecte, vasoconstrictor. Nulla potser en el dirtic. El caf d cop no sha de deixar, ni shauria de deixar. 3 cafes al dia, no menys, son bons per la migranya, linsomni,... evitar sndrome dabstinencia: cursa amb mal de cap, astnia, falta de concentraci, entre daltres (en vacances i cap de setmana). Dependncia: verificada a partir de ms de tres tasses de caf al dia. Addicci: opinions diverses (Chocoholic: addicte a la xocolata). Efectes adversos: insomni, migranya, sndrome premensual, atacs de pnic. Cafeinisme: sndrome txica per altes dosis (5-10 tasses al dia), febre, irritabilitat, molsties fsiques. Indicacions teraputiques: migranyes no txiques. Vies respiratries, asma bronquial (tofilina). Dietes per aprimar. Hiperkinesia infantil: (es tracta amb anfetamines) Apnea infantil del son (tofilina), cocacola. Interacci amb daltres drogues: antipsictics, ansioltics, barbitrics, els pacients tractats amb elles usen la cafena per a contrarestar els efectes (i tamb del tabac). Aplicacions teraputiques Estatus: legal Principis actius autoritzats: Darreres descobertes: El caf redueix la incidncia de pancreatitis alcohlica. El caf es protector contra el parkinsonisme, tamb en animals, via antagonisme receptors de ladenosina. Els polifenols del te tenen propietats anticancergenes, el cacau t ms polifenols que el te i el vi negre (... ...

Theobroma cacao Cont la teobromina (aliment dels deus), teofilina i cafena. s molt ms que una metilxantina. Cont anandamida i inhibidors dels enzims degradadors d0aquest endocanabinoid. Fetiletilamina (droga de lenamorament). El consum de cacao promou els opioids. (sucher).

15.03.2012 TEMA 3 Ansioltics Si haguessin de vendre noms els ansioltics que es necessiten per als trastorns dansietat, les farmacutiques estarien en la runa. Histria i situaci actual Ansioltics sn medicaments, la funci especfica dels quals s disminuir o abolir lansietat. Quan es parla dansioltics per excellncia parlem de benzodiacepines (diazepam, valium,...) Primers ansioltics: a lansietat no li feia cas ning fins que va passar certa cosa; amb les primeres teories psicoanaltiques es descrivia que langoixa era la font de moltes psicopatologies (tals com la neurosi) de manera que es va pensar que langoixa era determinant de la conducta anmala o psicopatologia. Els laboratoris farmacutics, per solucionar aquest problema tan greu van crear els barbitrics. Ls dels barbitrics (fcil morir amb ells, ndex teraputic baix) va ser aconsellable ja que tenen el poder de suprimir lansietat, van ser utilitzats (en medi hospitalari no hi havia perill, per en receptes, qualsevol error podia ser fatal, oblits de pastilles + alcohol). Aleshores va ser molt benvingut el Meprobramat (un carbamat que actualment es dona molt poc), els carbamats sn bastant hepatotxics, no es tan fcil morir com amb els barbitrics, per si ho sn. Dentada van triomfar molt, fins que van aparixer les benzodiacepines, que es van convertir en les reines de lansietat (i encara ho sn). Tenen un ndex teraputic tan alt que s prcticament impossible morir per aquesta substncia. Tamb es van descobrir unes substncies, les Azapirones, que actualment no acaben de anar b, es consideren frmacs hipertensius (les han intentat vendre com a ansioltics per no han acabat de funcionar). Tamb hi ha els antihistamnics de tipus difusos, que provoquen sedaci i una conseqent disminuci de lansietat. Finalment trobem unes substncies curioses que sn els beta-bloquejadors, no eliminen lansietat, per els components de lansietat sexpressen en vies noradrenrgiques si bloquegem aquestes vies lansietat cerebral disminueix. Hem de diferenciar lansietat adaptativa (no suprimir, deguda a un estil de vida estresant, canviar lestil de vida) de la no adaptativa (la que hauriem de suprimir). [PRCTIQUES]

Benzodiazepines

Es van comenar a donar als anys 60, per no va ser fins al llarg de la dcada dels 70 que es va saber on actuaven al receptor del GABA-A i es va trobar, ms endavant un receptor especfic per les benzodiazepines. El cervell funciona establint un balan entre excitaci i inhibici. El gran executor inhibitri s el GABA. Com s el receptor GABA-A?

Format com un complex de diverses subunitats, cadascuna delles amb funcions importants. (no totes les subunitats es troben identificades). [Clorur, i de crrega negativa, quan sobre el canal per aquest fa baixar el potencial de neurona fent a la neurona menys excitable] En el receptor, a la subunitat beta, trobem ell lloc de lagonista, GABA (cid gaba (gammahidrxidbutirat, cid carregat negativament)). Augmentant lentrada del clorur, obre el canal daquest. s un receptor que el nostre SNC t controlat des de diversos punts: llocs moduladors. Trobem un lloc modulador per les benzodiazepines. Quan donem BZ els receptors es regulen a la baixa (no noms la subunitat sin tot el receptor). Lloc de fixaci dels barbitrics: augmenten la potncia del GABA-A com a agonista (no suneix pel mateix lloc que les BZ). Els barbitrics ens poden matar ja que pel seu compte poden inhibit els centres bulbars, cardiovascular i/o respiratori, ja que en absncia de GABA s capa dentrar a la neurona.

La BZ s gabadependent, sense aquest, per molt que augmentem la dosi, el GABA el tenim controlat a nivell neural. Alcohol etlic: el lloc de fixaci daquest no est ubicat per sabem que no coincideix ni amb els dels neuroesteroids, ni del GABA, ni dels barbitrics ni de les BZ. T un lloc especfic per ell. Fa com els barbitrics per en menor potencia (augmenta leficcia del GABA-A) i pot obrir el cana per ell sol (comes etlics, depressions cardiovasculars). El nostre cervell t un sistema dalerta per tal de bloquejar el GABA i activar-nos (mecanismes per anullar la inhibici i posar-nos en marxa). Laboratoris: han creat benzodiazepines inverses, no tils en terpies, que tenen lefecte contrari a les BZ. Sutilitzen molt per recerca. Sn agonistes inverses.

Perfil molecular de les benzodiazepines Agonistes del receptor Bz acoblat al receptor GABA-A Modulen positivament el canal de Cl- en presncia de GABA Hi ha Bz agonistes parcials (perfil ms atenuat) i agonistes inverses (perfil oposat)

Perfil i SNC (humans) Cos estriat i cerebel : Relaxaci muscular, incoordinaci Sistema lmbic : Ansilisi Hipocamp i crtex : Dficits daprenentatge i memria Sistema lmbic i crtex : Addicci? Hipotlem : increment de la fam

Aix crea tolerncia, dependncia i addicci. Generen tolerncia farmacodinmica, que sadapten als receptors. Com a resposta el receptor GABA-A es regula a la baixa (reversible). Deixant les benzodiazepines, els reguladors del GABA tronaran al seu estat normal. Aquesta tolerncia s creuada amb alcohol i barbitrics i el perfil s compartit. Aspectes del perfil que experimenten tolerncia: sedaci i relaxament musculat. Dependncia: es deu al dficit dels receptors GABA-A i la falta de BZ. Sndrome dabstinncia: tensi muscular, inquietud motriu, insomni, manca de fam, ansietat intensa (smptoma menor). Investigadors que van estudiar en el cervell de la rata les diferncies regionals del receptor GABA-A (IMATGE).

Subunitat alfa2 crtica pel perfil ansioltic. Van veure que a les immediacions del sistema lbic (hipocamp, amgdala i estriat) es on es troben les neurones amb la subunitat alfa2. Van crear un ratol mutant sense la subunitat alfa2 en el qual no tenien efectes els ansioltics, continuaven tenint ansietat. (noms provat en ratolins). Altres indicacions teraputiques de les BZ Ansietat patolgica intensa (no benigna). Per donar una benzodiaepina shauria de tenir una ansietat intensa o moderada. Rigidesa muscular, tot els hi cau a terra. Hipertonicitat constitucional, posttraumtica o psicgena. Potenciaci analgsica (quan hem de prendre un opiaci ja que, aquests creen molta tolerncia, amb BZ com a inductors fan que els opiacids en menors dosi donin el mateix efecte que una dosi major). Inducci anestsia Sndrome dabstinncia per alcohol No per linsomin, hi ha ara una alternativa ROZEREM (ramelteon) [Txic per les rates de laboratoris], actua com la melatonina (es pren en dosis baixes) Agonista MT1 i MT2, i no s addictiu ni relaxant muscular , ni provoca amnsia retrgrada.

Lefecte ansioltic de les benzodiazepines s demorat? Triga 3 o 4 setmanes en fer efecte? Llegenda urbana? La medicina convencional fa un abs de les prescripcions per Benzodiazepines, si el pacient es queixa dinsomni shauria de comprovar que porta, al menys, tres dies sense dormir: DERIVAR al neurleg abans de receptar pastilles. Les benzodiazepines sn addictives. Els laboratoris van pujant la potncia relativa de les BZ ja que avui dia tothom en pren (sn tolerants) com per exemple el Prazolam, depressor (calmaria a un gorilla enfadat). Consum excessiu i descontrolat. Ansietat i neurotransimssors Hi ha una connexi entre NA i lansietat, la noradrenalina sactiva en situacions dalerta. Alguns efectes ansioltics sexpliquen per la modulaci del locus coreulius (noradrenrgic). Aquest locus es pot activar per el factor alliberador de corticotropina (CRF) i s inhibit pel GABA i la serotonina.

Els increments de dopamina tamb produeixen ansietat.

Principis actius autoritzats a lestat Benzodiazepines Carbamats: es recepten per les epilpsies benignes. (altres epilepsies amb barbitrics). Azapirones: sn substncies com ara la Buspirona, Gepirona, ... el que fan es ser agonistes parcials del receptor 5-HT1A, el qual est implicat en la regulaci de lestrs. Sha vist que lagonisme daquest receptor t un efecte ansioltic, noms en la prova dansietat de suspensi de la cua (molt barruera). En humans les Azapirones sembla que, quan hi ha sort, lefecte ansioltic s demorat (o no hi ha efecte ansioltic). En lactualitat els laboratoris que sintetitzen aquestes mollcules volen desviar el seu s per hipertensius. No semblen ansioltiques

El receptor 5-HT1A est implicat en la regulaci de l'estrs . L'estrs crnic produeix regulaci a la baixa d'aquests receptors causada per alts nivells de cortisol. Tractaments amb testosterona (rates mascles) anullen els efectes de l'estrs crnic i normalitzen els receptors 5-HT1A. Les dades preclniques sobre eficcia sn contradictries. Les recerques independents diuen que solament donen positiu en la prova de suspensi per la cua. Recerca interessada diu que donen positiu en un ampli ventall de proves Les azapirones es creu que actuen com agonistes dels receptors pre i postsinptics, els pre sn d'alta afinitat i modulen negativament el fluix de serotonina, als postsinptics hi sn agonistes plens. Les azapirones reajusten d'alguna manera la sinapsi serotoninrgica, potenciant la transmissi, i aix dona un perfil antidepressiu concret (indicat en el trastorn d'ansietat generalitzada) i perfil antidepressiu. Semblen indicades per depressi ansiosa, com a conseqncia d'estrs crnic. La recerca ms recent per no sembla molt interessada en aquestes substncies. Els laboratoris que exploten les patents publiquen a favor del perfil antidepressiu. Es dubtosa per l'eficcia d'aquestes molcules que tenen una demora de 3-4 setmanes per a la seva acci teraputica, com els antidepressius S'uneix als recep presinaptics del rafe dorsal, i als postsinptics de l'hipocamp El receptor 5-HT1A t una farmacologia complexa, ara sinvestiga per a tractaments antihipertensius entre daltres Buspirone acts as an agonist at presynaptic 5-HT 1A receptors , causing decreased firing of serotonergic neurons in the dorsal raphe nucleus , and decreased serotonin synthesis and release. Buspirone acts as a partial agonist at postsynaptic 5-HT 1A receptors . Buspirone also has been shown to have a moderate affinity for brain dopamine D 2 receptors , where it acts as a weak antagonist both pre- and postsynaptically . It has no significant affinity for benzodiazepine receptors and does not affect gammaaminobutyric acid (GABA) binding . The neuronal reuptake of monoamines is not blocked by buspirone . Some studies have suggested that buspirone may have indirect effects on other neurotransmitter systems.

Antihistamnics:sn antagonistes del receptor de la histamina. Hi ha molts psicofrmacs que sn antihistamnics (depressius, antipsictics,...). la histamina s la hormona de les allrgies i tamb s un receptor. Els efectes secundaris dels antihistamnics (que es prenen per allrgies) sn la sedaci, relaxaci,... i si tenia ansietat tamb disminueix. Els AH eleven la densitat dels receptors H1, quan traiem el frmac la patologia sens ha elevat (s un antagonista). Beta-Bloquejadors: substncies que antagonitzen el receptor B-adrenrgic (receptor postsinptic tpic). Bloquejen lexpressi de lansietat, la persona no interpreta que est ansiosa tot i que cerebralment si que ho estigui. Tenen la fama de que no passen la BHE (no sabem si a tothom) per LA PASSEN. Tamb poden ser cardiotxics. Antidepressius (ISRS): inhibidors selectius de la recaptaci de serotoina. El que fan s augmentar la disponibilitat de la serotonina i, aix se sap que disminueix lansietat. No va b pels atacs de pnic ja que tenen una demora de 3, 4 o ms setmanes de lefecte ansioltic. Per pacient dansietat crnica poden funcionar b amb aquest tipus de medicaci. Antipsictics atpics: antagonistes de la dopamina. Alguns antipsictics, ms que daltres, t efectes ansioltics (tils quan hi ha dues patologies, evitar donar dos frmacs diferents).

Epidemiologia Hi ha hagut un increment del trastorn agorafbic i dangoixes de diversos tipus (argumentades de patologies). Hi ha factors que augmenten el nivell dansietat de les persones com ara El consum de cafena (alguns frmacs en tenen, a bandade la coca cola i el caf). Broncodilatadors(agonistes beta adrenrgics per via inhalada, hidrata als alvols. Desprs, per farmacocintica, all que ens hem administrat per via pulmonar passar a la sang i anir per tot el cos. Un agonista betaadrenrgic fa augmentar lansietat), si sobrepassa la dosi pot donar lloc un a atac de pnic. Antihistamnics, Additius pinso (anabolitzants): carn que va deixant aigua la vedella ha pres anabolitzants. Sndrome dabstinncia per benzodiazepines. (atacs de pnic, prazolam sota la llengua). Terpia per latac de pnic que no s farmacolgica: pacients cultes, curiositat pel que est passant lnia base datac de pnic: escriure els smptomes (conducta incompatible).

TEMA 4 ALCOHOL

Histria, usos Neandertal: reconstrucci dels trets facials a partir dun crani molt ben conservat. Avantpassat nostre. Aquests paios que van estar al paleoltic bsicament que bevien vi (bevem des de que es pot beure). El ram quan madura a la parra, els sucres sn popicis per lactivitat dun bacteri que comena a transformar aquest sucre del ram en alcohol etlic i una colla de substncies aromatitzants. El contingut dalcohol daquests grans no era massa. Obtenci: fermentaci de la glucosa de la fruita per llevats del gnere Sacharomyces (diferents espcies) presents a la superfcie del gra del ram. Tamb es pot obtenir per fermentaci de sucres complexos com dels cereals, tubercles i arrels. Fem servir el ram ja que t una [ ] de sucre ms alta i ms fcil de fermentar (es transforma ms fcilment en alcohol). Fermentaci alcoholica: Glucosa (Sacharomyces, fins a 18 o 18,5) Alcohol etlic + CO2 + Calor La fermentaci del vi va passar docasional a massiva quan vam passar de ser nmades a sedentaris i es va propiciar lagricultura: es va aprendre a emmagatzemar per tal de que hi hagus reserva per tot lany. El grau dalcohol daquests vins no supera el 20% (vins enriquits, poden haver de menys graduaci). Lo normal s entre el 12-14% dalcohol. Les begudes alcohliques fermentades sn en realitat mescles molt complexes de diferents alcohols (propanol, metanol,...) ms daltres substncies que no sn necessriament neutres pel que fa al SNC. Totes les begudes alcohliques fins les ms sequen tenen un mnim de sucres del 2 al 5%. El metanol s lalcohol ms simple ja que noms t un carboni (a Catalunya sanomena lalcohol de cremar) crema amb facilitat i s una substncia molt txica per les neurones, les mata. Certs vins que es destillen en zones humides (com Galcia) poden arribar a tenir caracterstiques similars al metanol. Lalcohol sadministra sempre per via oral. Les propietats organolptiques (gustatives) sn importants per els seus efectes. Els components del vi sn importants i crtics pels efectes que tenen en el nostre organisme. A ledat mitjana els rabs van desenvolupar lalqumia i van impulsar lalamb i la tcnica de destillaci amb aquest, que aconsegueix la concentraci del 60%. (Alcohol significa lesperit de vi). A partir del 750 i fins el segle XII destaca lEscola de Farmcia dArbia , Abu Musa Jabir al-Sufi feu un recopilatri del coneixement alquimista de lpoca. Lalcohol t un punt debullici ms baix que laigua, sevapora abans, precipita recollint lalcohol. Els alcohols de venta al pblic no poden superar el 60%. s un molt bon dissolvent dessncies aromtiques. Amb mtodes sofisticats actualment es pot obtenir alcohol absolut 99,99%.

Lalcoholisme com a fenomen sociocultural important sinicia amb la vulgaritzaci de begudes alcohliques dalta graduaci. Del borratxo ocasional es passa a lalcohol crnic. Els destillats tenen major potncia relativa, la qual incentiva lalcoholisme.

Metabolisme de lalcohol La via dadministraci s sempre oral. Tot i aix lalcohol s voltil i es pot ensumar, o administrar en vena, tot i que no s gens habitual. L'alcohol comena a absorbir-se a la mucosa bucal i a travs de la cavitat gstrica, per majoritriament passa a la sang des dels budells. Existeix metabolisme de primer pas a la cavitat gstrica, pero s al fetge que s oxidat convertint-se en acetaldehid i desprs en cid actic, l'alcohol que arriba al SNC s el de les dosis que superen la taxa metablica de l'individu (0,2g/Kg de pes i hora) amb grans diferncies individuals, tniques i de sexe. Lalcohol es pot metabolitzar per diferents vies 3 de les quals sn:

Deshidrogenases heptiques: Alcohol deshidrogenasa + fosfat piridoxal: agafa lalcohol i el converteix en cid actic (vinagre, consumir avinagrats alenteix el metabolisme de lalcohol de manera que un semborratxa abans). ADh s un enzim de primera categoria, sn enzims doxidaci reducci. No treballa sola, necessita un cofactor (FP o vitamina B6). Aquesta vitamina cada vegada que es fa una reducci desapareix, com que el nostre cos no en produeix necessitem de ms. CH3CH2OO + NAD CH3CH=O (substncia txica, produeix la ressaca, el fetge no el pot convertir en cid actic) + NADH (shaur de tornar a

reciclar, oxidar, massa alcohol implica molt NADH redut i massa poc oxidat) + H+ (els protons no fan res, caca) reacci en la que hi ha transferncia delectrons; lenergia no es crea ni es destrueix, noms canvia de mans. El fetge s la viscera que sassembla ms al cervell, tot all que s saludable pel fetge s bo per la salut del cervell.

Aldehid deshidrogenasa + fosfat de piridoxal: igual que a dalt. Agafa lacetaldehid i el converteix en acetat. Lcid actic s nostre, el fem servir i el creem. CHCH=o + NAD - CH3COO (acetat) + NADH + H+ Lalcohol no deixa cap residu, lacetil (acetil coenzim A) saprofita i incentiva la sntesi de lacetilcolina, de les mono amines, ...

Citocrom P450 (MEOS): sistema miscrosomal doxidaci reducci. IIE1 (CYP2E1): grup denzims que metabolitzen alguns frmacs dels que veurem aquest curs.

Catalases/peroxidases

Conseqncies derivades del metabolisme Inducci heptica: augment de l'eficcia del MEOS (sistema oxidatiu d'enzims microsomals) aix subjau a la TOLERNCIA METABLICA de l'alcohol que s TOLERNCIA CREUADA amb els barbitrics Increment de la fracci reduda (NADH) en relaci a l'oxidada. Dficits de fosfat de piridoxal (B6). Aix causa una disminuci de la capacitat oxidativa del fetge Acumulaci d'cids grassos orgnics que queden sense oxidar (fetge gras) Hipertrfia heptica per sobrecrrega oxidativa i inducci enzimtica (hepatomeglia) Ambdues coses sn factors de risc per la cirrosi. Tolerncia: la inducci heptica, quantitativament s molt significant. Tolerncia metablica Tolerncia farmacodinmica Tolerncia creuada entre alcohol i barbitrics

Perfil farmacolgic de lalcohol

All que fa lalcohol s exactament all que la sabiduria popular atribueix a lalcohol. Els efectes daquest depenen de les dosis que sen prenen. Efectes Activaci motriu: eufria i plaer. Neurotransmissor i vies implicades: dompamina, receptors nicotnics vies mesolmbiques i negroestriades. No presenta tolerncia per si sensibilitzaci. Lalcohol s potenciador a lala dels receptors nicotnics.

Desinhibici social: ens fa aixecar-nos de la cadira i lligar. Receptor 5-hT3 (serotonina) al sistema lmbic. Semblaria que lefecte de lalcohol no sadapta.

Perfil antidepressiu: llevar les penes. (igual que a dalt) Nootrpic: potenciador de les funcions intellectuals fines. Estem ocurrents i hbils. Receptors nicotnics (en lacetilcolina) al hipocamp i el crtex. Accelera laprenentatge. Efecte protector de les demncies, disminueix el risc dAlzheimer; nois que veuen de via l dia (dones una copa) tenim una protecci antialzheimer 1/3 menor del que tindrem si no bavssim alcohol.

Vasodilatador: galtes enrogides, nas,... AQUS SHA DE DEIXAR DE BEURE A travs de loxid ntric, a la perifria del sistema nervis central. Perfil semblant a lafrodisac. Tolerncia parcial.

Perfil afrodisac (JA QUE A PARTIR DAQU ES BLOQUEJA) Alteraci de lxid ntric. Lalcohol comparteix propietats amb la viagra.

Incoordinaci motriu Comena el perfil depressiu, hi ha tolerncia. Experimenta els efectes de lalcohol a dosis molt alta i triga ms en arribar a laspecte depressiu de lalcohol. Lalcoholisme fa que augmenitn les sis primeres fases a base de tolerar els efectes depressius.

Sedant GABA/Glutamat

Analgsic Opioids

Anestsic, hipntic Opioids, GABA i glutamat. En els receptors del GABA-A (lalcohol s un modulador positiu, augmenta la inhibici i el receptor, com a reacci, es regula a la baixa, reversible, quan lalcohlic deixa de beure). A la sndrome dabstinncia tenim un perfil excitat reforat per lacci en el Glutamat. Risc de mort. Aquest receptor quedar regulat a lala per sempre. El receptor MDMA per a que sactivi shaur destimular prviament el receptor AMPA (que es regula a la baixa quan laltre sha regulat a lala). En el cervell alcohlic, quan es deixa de beure, aquest equilibri excitatri/ inhibitri comena de 0.

Coma/mort

El primer que li passa a un alcohlic quan deixa lalcohol es que es queda mort, inert. La dosi letal de lalcohol es calcula en grams per kg de pes, s una droga segura en sentit de que les dosis es poden mesurar a ull. Amb un flasc de morfina ens podem morir per no en el cas de lalcohol. s per aix que lalcohol s legal. Lalcohol va a mltiples receptors (uns 11). Cada dosi dalcohol es reparteix en tots aquests receptors, es com donar una ampolla de ginebra a una taula de 12, no mata. Noms un 8% dels consumidors dalcohol sn alcohlics, a diferncia de la resta de drogues. El que no es pot fer s abusar ni minimitzar el seu perill. L'acci especfica de l'alcohol a nivell de receptors provoca en consum repetit adaptacions diverses Nicotnic: modulaci positiva, regulaci a l'ala com la nicotina, irreversible

 5-HT3 modula positivament es desconeix regulaci especfica GABAA: modulaci positiva i agonisme (dosi alta), produeix regulaci a la baixa, reversible. NMDA: Antagonisme no competitiu, regulaci a l'ala, s irreversible. Per funcionalment es neutralitza per la regulaci a la baixa del receptor AMPA, de necessria excitaci per al funcionament del NMDA Accions als receptors opioids, a la NO sintasa, es desconeix la regulaci a llarg termini d'aquests sistemes, per podria ser reg funcional a la baixa de NO sintasa (explicaria la impotncia en alcohlics abstinents, i opioids tamb reg a la baixa explicarien la hiperalgsia en la sndrome d'abstinncia alcohlica. Tolerncia farmacodinmica: Efectes antidepressius ??? Als efectes relaxants musculars, sedants i anticonvulsivants Efecte hipotrmic, vasodilatador Efecte afrodisac (tolerncia parcial) La sndrome d'abstinncia s la conseqncia d'aquestes adaptacions, agitaci convulsions, irritabilitat, etc. Tractament farmacolgic de lalcoholisme Per aquells que no volen anar a AA: Disuassoris Disulfiram: bloqueja laldehid deshidrogenasa. Tractament nazi. Els estudis controlats diuen que no s efica per hi ha gent que afirma que els hi ha funcionat.

Substitutoris: Naltrexona: antagonista/agonista receptors opioids Bupropion: bloqueja la recaptaci presinptica de DA (e.s de sucidi).

Antiaddici Vareniclina: agonista parcial de receptor nicotnic

Palliatius Benzodiazepines : substitueixen lalcohol al receptor GABAa

Acamprosat (considerat anticraving): acaba funcionant molt b, no se sap ben b com actua. Possible mecanisme dactuaci (probablement fa ms coses): bloqueja canals de calci operats pel voltatge (regulaci a lala per lalcohol), tamb bloqueja el NMDA, i impedeix lexpressi gnica de gens que codifiquen el receptor NMDA. Terpia mixta: acamprosat i naltrexona.

s important i necessari que sigui lalcohlic qui decideixi deixar, conscientment, el consum. Tpics sobre lalcohol

12/04/12 TEMA 5 ANTIDEPRESSIUS El desconsol, davant del parlament de Catalunya. Entrada depression de la Wikipedia. Histria natural de depressi La depressi s una patologia que sabem que es dona en animals, domstics i salvatges en zoos. Els animals domstics per exemple quan sels hi mor lamo lanimal deixa de menjar fins arribar a morir. En el zoo de Barcelona es va fer un reportatge en el que es veia que els grans predadors estaven deprimits ja que els hi donaven les bsties mortes, necessitaven matar. Va estar descrita pels grecs, antigament anomenada melancolia. Pot tenir o no components psictics, comenar ja amb aquests o que aquests components psictics van apareixen ms endavant. Al revs tamb veiem psicosis amb components depressius. Sabem que pot tenir una certa heretabilitat, s veritat que les depressions van per famlia, per aix pot estar degut per herncia gentica o per compartir el mateix ambient. El trastorn bipolar, maniacodepressiu, si que t una gran heretabilitat. La depressi t una possible base polignica. Bases bioqumiques Els deprimits tenen caracterstiques cerebrals i bioquimiques diferents de la resta estudis cerebrals i en plaquetes: Shan trobat similituds entre sucides violents (els que es tiren pel balc, sobren les venes), els alcohlics, els deprimits i altra gent com psicpates assassins, violadors o incendiaris. Els incendiaris responen b a antidepressius.

El sucidi s la primera causa de mort als pasos desenvolupats i estadsticament al mn. Sha descobert una analogia entre els efectes depressius i la terpia electroconvulsiva (electroshocks) o estimulaci elctrica intracraneal (ms fluixa) per aquells que no els hi funcionen els anitdepressius per que no sels hi acumulen al cervell. El trastorn bipolar teraputicament sassocia a les manies i a les depressions recurrents (que solen no respondre a antidepressius, fases depressives tan fondes que la terpia manaca sembla lestat autmic terpia manaca efectiva.

Conducta sucida Hi ha ms morts per sucidi que les produdes per guerres terrorisme i assasinats al mn (OMS). El sucidi s contagis, si alg amb tendncies sucides sent que alg sha suicitat, per empatia pot sucidar-se ell. El sucidi s exclusiu dels humans, el 90% sassocia a depressi alcoholisme i esquizofrnia. El perfil de sucida s de mascles caucasians. EEUU: entre 20 i 60 milions de persones intenten sucidar-se a lany i un mili daquests ho aconsegueix. Paradoxalment un antidepressiu inhibidor selectiu de la recaptaci de la serotinina semblen tenir lefecte de introduir al sucidi (5 vegades ms sucidis que en daltres antidepressius). HI ha webs de sucides, manuals de com sucidar-te guapo guapo. [www.Ulifeline.org]. Visitar webs danorxiques, canbals, pederastes,... assabentar-nos de com s la conducta humana que no es manifesta. Molts violadors, assassins o pederastes poden tenir bases depressives, per moltes altres coses. Usos, cintica i efectes secundaris dels anitdepressius Caracterstiques en com. En primer lloc, per qu es recepten antidepressius? Per trastors depressius, danisetat i psicosis (De vegades van b). Dolor crnic, fibromilgia (demostrat de manera inequvoca en models animals tenen un efecte analgsic) i dolor neuroptic. Tpicament es prenen per via oral i tenen una cintica plana i un binding plasmtic del 90% (entren al cervell de manera lenta i apasada, noms entra el 10% dels AD que tenim en sang). La cocana daltra banda no t prcticament binding plasmtic, entra tota alaaa. Altrament foren addictius ja que el que fan s molt semblant al que fan moltes anfetamines o cocana tot i que la seva cintica s molt diferent. Hi ha un 40-60% dels pacients que no responen a AD, si no millora no prev recaigudes ni empitjorament, lalternativa que t s la teraputica nutricional i la terpia electroconvulsiva o EEIC.

Augment de la biodisponibilitat de monoamines al SNC i a la perifria. Metabolisme heptic. Efectes secundaris: Antimuscarnics (taquicrida, sequetat boca) Antagonistes H1 (somnolncia) Sn cardiotxics ja que provoquen un augment de les catecolamines i en grans dosis poden collapsar els canals de calci. Antagonistes alfa 1 (hipotensi postural). Els IMAOs provoquen un increment de Tiramina, que es produeix quan es menjen determinades substncies. La tiramina s cardiotxica. Suicdi 5-10 vegades la dosi teraputica o com a canvi sobtat (+ISRS) que paradoxalment s el ms efica.

Classes dantidepressius Els primes que es van descobrir, per casualitat punyetera, fa molt i molt poc que tenim antidepressius i psicofrmacs de disseny abans tots es trobaven per casualitat patatera. IMAOs: enzims inhibidors de la monoamina oxidasa. El ms important regulador de monoamines. Lefecte daquests frmacs s lelevaci de les monoamines la qual cosa fa disminuir els smptomes depressius. Shaurien de prendre amb un rgim molt estricte que ni tingui tiamina (ni vins, xocolates, ...) hi ha deprimits que noms els hi serveix aquests. Sn els ltims que es recepten, noms en casos extrems. Tanilcipromida (irreversible, no exigeixen una dieta tan severa) Moclobemida (selectiu MAO A, reversible, poc potent)

Tricclics: de seguida van substitur els IMAOS, sn un subproducte de la recerca dantipsictics, no sn antipsictics. Inhibeix el sistema de re3captaci de monoamines: impedeix la recaptaci deixant la monoamina sola, actuant sobre la sinpsis una i altra vegada (aix tamb ho fa la cocana, 6 vegades ms forta que lantidepressiu ms for). La majoria no sn especfics, actuen sobre la Noradrenalina, Serotonina o Dopamina. No sn selectius. Tenen tres cicles. Imipramina Desipramina Amitriptilina Clomipramina

Doxepina Anoxapina

Antagonistes selectius de la recaptaci de serotonina: quan van sortir van treure el protagonisme a tots els altres AD, ja que eren ms efectives. Fluoxetina (PROZAC) Fluvoxamina Sertralina (Efecte dopamino-mimtic per interacci amb receptors DA) Paroxetina (aquests sn els antagonistes que estan permesos aqu a Espanya, sn AD tan xungos que els van prohibint i desprohibint, en funci dels interessos de les farmacutiques). El grau de toxicitat daquests AD s molt alt.

Daltres Nomifensina (prohibit a EEUU i anglaterra) inhibeix la recaptaci de NA i DA. Mianserina (tetracclic) antagonista alfa2 i alfa1, h1, 5-HT1A, 5-HT2AA, 5-HT3, inhibeix recaptaci de noradrenalina, no t efectes anticolinrgics. Bupropion: inhibeix la recaptaci de DA,---NA.

Si 2 frmacs tenen el mateix binding plasmtic competiran per entrar al cervell. En el rang de dosis mximes sha de vigilar molt. Explicaci de les adaptacions psicodinmiques dels AD, efectes a llarg termini daquests: Tots els AD tenen la caracterstica de que lacci teraputica t una demora de com a mnim 3 setmanes. Ara intentarem explicar per que es dona aquesta demora en la millora si laugment de monoamines s al moment mentre que amb la terpia electoconvulsiva ens sentim menys deprimits al mateix moment. Sinapsis: obertura de canals de calci, entra ca+2 vescules amb NT es va aproximant als llocs actius de la membrana, codi elctric convertit en codi qumic: salliberen NT: Tornen als receptors presinptics (alfa2 5-HT1A) feedback negatiu dels NT, tots els NT ho fan menys els nicotnics (Que fan feedback positiu). Quan comena a xutar, sortir molt NT, el feedback negatiu fa que es disminueixi aquesta segregaci. Van cap a la neurona postinptica.

Un cop ha fet tot aix el NT es tret de la circulaci, per recaptaci, i sel pot menjar la MAO.

Alguns antidepressius bloquegen la MAO, no oxida els NT, no sels menja. Altres AD bloquegen la recaptaci, i el NT continua evocant, augmenta [NT]. Transgredim la forma tpica de funcionament de les sinapsis.

El receptor presinptic s regular a la baixa i no hi haur feedback negatiu de manera que es continuar segregant NT. Tota la sinapsis funciona a tope i els smptomes depressius disminueixen (desapareixen?). Pujada dadrenalina o hormones de lestrs, en traumatismes eliminen la depressi.

El que diem, la sinapsis es reorganitza i la neurona postsinptica comena a funcionar b. Aix s cura? Afortunadament es pot curar. Molts AD promouen factors de creixement nervis,

activen factors de transcripci, de noves connexions,... en molts pasos abans de xutar AD es canvia la dieta, bona dieta, horaris estrictes de menjar i son i complements vitamnics, estimula al cervell per reparar circuits daquests tipus amb la qual cosa pot fer millorar al pacient. No tothom es cura, podria ser un objectiu teraputic per ning sembla interessat. A cpia de produir canvis en la membrana postsinptica es comencen a donar canvis interns que donen lloc a la eliminaci dels smptomes depressius. MANIA Sempre sha sabut que lacci antimanaca del liti es fa aqu i aix. Llegir la biografia dHadrianus. 200 anys abans de lera cristiana va haver-hi un metge, Soranus dEphesus, de formaci alexandrina, coetani dHadrianus, va suggerir que la mania podia ser tractades amb aiges alcalines de la vila, aquestes aiges contenien (i contenen) alts nivells de sals de liti. Ephesus: la ciutat de marbre rosa, a Turquia. Lextraordinria histria del Liti La cincia s la hstia, un metge Australi, Cade 1912, 1980, descobreix que un dels elements de la tuala peridica va b per la mania (nica cura possible) i els Yankees li diuen que ho ha trobat per casualitat. Ens enyor Cade va fer uns experiments i va explicar el que li va semblar amb la qual cosa els Yankees ho van interpretar com els hi va donar la gana. Hi havia una poca en la qual noms es curava la mana a la seva clnica dAustralia ja que ning no creia en els seus experiments. Va suposar que la mana era deguda a un inbalan , producte normal del cos, circulant en excs. Trob que injectant orina de pacients manacs a conills porquins els matava ms rpidament que amb orina de pacients normals, esquizofrnics o deprimits. Va suposar que era degut a un excs durea, quan sinjectava urat de liti juntament amb lurea, el liti semblava tenir un efecte protector. Per a destriar lefecte ...diapo 11 Liti acci molecular El liti, com altres metalls, s cofactor daltres enzims. Hi ha dos enzims que es coneixen sensibles a lacci del Liti: Enzim que regula el glicgen heptic, glucmia: Glicogen sintasa quinasa 3beta. Inositol monofosfatasa

Ning ha vist que les coses estiguin disposades com explicarem, per funcionalment les coses que passen si que estan comprovades TOTES. DIBUIX DIAPO 12 Introducci a la cosa: HIDRLISI DELS FOSFOINOSTIDS

Els fosfolpids de membrana: hi ha un sistema de transducci cerebral que es basa en la hidrlisi de la membrana. Nosaltres funcionem amb lpids deixeu els descremats. El receptor sacobla a la protena G i activa una fosfolipasa (hidrlisi de fosfolpids) i talla el FL en dues parts. Qu fa la fosfolipasa quan sactiva per la protena G? Separa el cap de les cues. El greix marxa (cues, diacilglicerol) i el fosfat es queda (Cap, inositol trifosfat). Aqu no hi ha un segon missatger (com en el cas de lAMPc) HI HA 2. El que ens interessa ara mateix no s el diacilglicerol, que sintegra en una cadena dcid araquidnic, la cadena molecular que dona lloc als punts dacci de les aspirines, dantiinflamatoris, cnnabis,... via del dolor MOLT COMPLEXE. El que realment ens interessa es linositol trifosfat (el cap) es combina amb un receptor intracellular que es troba al reticle endoplasmtic llis, sense ribosomes. Aquest receptor s un canal de calci. qual linositol estimula el receptor intracellular ionotrpic pot entrar o sortir calci, la qual cosa pot donar lloc a lestimulaci de sinapsis. Conv desactivar linositol per tal de que deixi de sortir calci. el van desfosforilant fins que torna a la membrana 3 enzims, el 3r s linositol monofosfatasa converteix en INOSITOL que torna a entrar a la membrana. El liti bloqueja aquest enzim per tant el reciclatge dinositol queda alentit, entorpit de manera que calma la mania. ENLENTIM EL SISTEMA DE TRANSDUCCI daquest procediment. No sabem perqu aix est relacionat amb la depressi per sabem que s un procs que quan lalentim s normalitza tot. Els AD sn efectius amb el dolor crnic i tal degut al fragment del FL que ingressa en la cadena del dolor (cid araquidnic). El liti fa que es calmi aquest nyacanyaca. DIAPO 15: explicaci del procs curatiu: com que aquest medicaments que actuen a nivell sinptic tenen efectes a llarg termini? Shan observat canvis en la resposta conductual, alteracions en la resposta endocrina i alteracions de la resposta cellular. Bioqumicament es tracta de que sha demostrat que s possible, no sabem com per veiem que saltera lexpressi gnica, activant el material gentic de la neurona amb la qual cosa pot modular els receptors de la transducci de la membrana. La cura de la mania no s tan clara com la de la depressi ja que molts cops s el gen el que tenim malament, per podem millorar el comportament del manac. El liti s incompatible amb els antidepresssius, el Liti selimina fcil mentre que els AD, al tenir un 90% de binding costa molt deliminar. EL liti s antimanac per lacci amb la inositol monofosfatasa. Fosfatidilcolina,... FL (els desf linositoltrifosfat). Els preparats que tenen aquests fosfolpids estan contraindicats per a persones que pateixen manies ja que lexcs de FL provoca mania. Si un i com el Liti fa disminuir la mania ja que inhibeix la inositoltrifosfat. Els compostos polivitamnics (policolinosil) poden millorar smptomes depressius, millor suport de les agressions vitals. REPS

Efecte de lacci mollecular i la demora dels antidepressius

presinptic + part postsinptica). Mitocondri, MAO Bomba de recaptaci del NT Receptor presinptic Receptor postsinptic

Uni sinptica (bot

Potencial dacci, sobren els receptors, entra calci per aquests i provoca que les vescules es vagin apropant a la membrana per tal de segregar el NT. El NT fora de la neurona pot anar a diversos llocs: El lloc ms obvi s el receptor post Tamb pot anar al receptor pre: receptor alfa2adrenrgic (en el cas de la NA i 5-HT1A per la Ser). El NT va cap a aquest receptor (de mxima afinitat) i regula negativament la secreci, quan li arriba el NT considera que ja ha de disminuir la segregaci (feedback negatiu). I a la bomba de recaptaci del NT: acaba anant sempre. El NT no t un enzim extracellular que lelimini en les quantitats adequades. La neurona el recupera per tal de tornar-lo a fer servir.

Que passa quan donem un AD?

Els antidepressius poden ser: IMAOs actuarn sobre la MAO: el funcionament normal daquesta s que ens treu el grup amino i ens posa un carboxil amb doble enlla, ja no serveix com a NT, no s reciclable. Els IMAOS reforen la inhibici daquesta funci, augmenten els nivell de monoamines. La mao oxida monoamines, impedint aquesta oxidaci augmentarem els nivells de monoamines. ADAPTACIONS FARMACODINMIQUES daix: el receptor presinptic impedir que aquest augment de monoamines es noti (provat). Sabem que el culpable de la demora s aquest receptor que ho frena, fins que sens regula a la baixa, el feedback negatiu desapareix i apareix lacci teraputica. s necessari que es reguli a la baixa el receptor per tal de que laugment de monoamines sigui notable. El receptor presinptic s un receptor, no capta neurotransmissors. Les monoamines, de normal, es recapten ntegres.

ISRS i altres inhibidors de la recaptaci: actuen sobre la bomba de recaptaci inhibint-la (per els tricclics i la resta de depressius que no sn IMAOs). Com que taponen la bomba de recaptaci, el NT no recaptat es queda fora divertint-se amb els receptors pre i post.

Lefecte, tant si posem un IMAO com un ISRS la conseqncia s la mateixa: augment de monoamines de tal manera que els receptors seran ms activats (el presinptic, ja que t major afinitat, no se sap perqu) i els receptors es regulen a la baixa, para el feedback negatiu i tota les monoamines van cap al receptor post. La demora teraputica es deu al feedback negatiu del bulce.

Tema 6 Psicoestimulants, anfetamines i cocanes Estimulants majors. Histria Lanfetamina no s un producte natural, s la primera droga sinttica que veiem. Dextroanfetamina (Levoanfetamina no s estimulant). Planta Efedra officinalum: cont un alcaloide la efedrina que sutilitzava per ajudar a la gent que estava encostipada, amb angines,... tnic que es receptava per quan estaven fotuts. Durant la 2GM els llocs productors dEfedra estaven esgotats. Els laboratoris farmacutics van decidir que volien sintetitzar de novo aquesta substncia. Van parir una cosa que no era lefedrina per quan la van trobar van veure que era millor Anfetamina, no era antitussgena per feia daltres coses: inhibir la son, la fam, la fatiga, posava content, donava fora fsica, agudesa intellectual i un estat de plaer guapo. I aix per qu pot servir? Els soldats la van aprofitar per mantenir-se desperts, no tenir gana i animar-se. A ms a ms servien per un Pas en guerra amb el sector mdic desbordat. [poca daurada de Hollywood]; les actius sobretot compraven a la farmcia ous de tnia per tal de mantenir-se primes. Quan van saber que podien substituir aquests ous per una pastilleta que tanima i alhora taprima es van alegrar. Lanfetamina puja el metabolisme basal amb la qual cosa augmenta la crema de greixos. Aprima a la gent que no t problemes amb el menjar ja que treu la gana. Encara ara sutilitzen per aquestes fites. En vena altes dosis poden donar lloc a una psicosi anfetamnica. Es va fer un estudi sobre aquesta psicosi en persones voluntries a les quals sels hi va provocar una psicosi anfetamnica injectant-los anfetamina diluda. Lanfetamina va estar sent utilitzada per professors, estudiants, gent que volia estar ultraprima,... fins que va arribar la democrcia. Per no per aix sn pitjors que un helocatil per exemple. xtasi: anfetamines de perfil serotoninrgic; ms perillosa.

La dextroanfetamina tamb s molt bona per mantenir absitinents de cocana (quan la DA s molt ms txica). Cocana: era utilitzada des de temps immemorials per la zona del Machupichu (planta que es venia a la farmcia, fins i tot a la cocana). Eritroxilon coca. Als andes hi ha una pressi atmosfrica tan baixa que si no es xutaven no hi havia qui aixequs el cap. La fulla daquesta planta no s addictiva, podem rossegarla. Alg va descobrir com extraure lalcaloide: pols blanca. Hi ha qui sha enganxat amb una sola ratlla. Transoportable, no perdia les propietats psicoactives. La cocana es pren en lactualitat fumada, esnifada i es pot injectar (oralment tamb per no dona efectes alts). Perfil molecular Bloqueja la bomba de recaptaci de dopamina: no torna a entrar a la neurona pre i actua, actua sobre laccumbens sense que ning la pari. Anfetamines Vida mitjana: PP Impedeixen la recaptaci de monoamines, NA, DA i SER. Algunes especfiques i daltres no. Inhibeixen la MAO. Provoquen la secreci de monoamines que es troben al citoplasma. Sn una mica agonistes.

La cocana fa aix de manera abrupta (acci 6 vegades superior al dels antidepressius). En funci dels neurotransmisors Dopamina: perfil gratificant (feix meso-limbo-cortical) i activador psicomotriu (feix negroestriat). La NA incrementa al viglia, fora muscular (SRA) i inhibeix la fam, puja el metabolisme (Hipotlem lateral i medial). Serotonina: efecte gratificant, incrementa la interacci social, inhibeix la fam, t efectes allucingens, incrementa al viglia (nuclis de Rafe, el primer en patir, irreparable absncia dels cicles son viglia i no saben si el temps ve o va).

Tolerncia Com que lamfetamina actua a tants llocs depenent de la persona i el lloc dactuaci hi haur ms o menys tolerncia.

Sha observat un efecte de tolerncia parcial als efectes anorexgens i nulla pels efectes desvetlladots i gratificants (en el cas de les amfetamines). En el cas de cocana shan observat efectes de tolerncia als efectes de plaer. Es creu que la cocana provoca canvis plstics al SNC (tolerncia famacodinmica? No se sap segur). Dependncia La cocana provoca dependncia i addicci per totes les vies per les que es prengui. El problema de la cocana s la neuroplasticitat alterada (molt desconeguda). Pel que fa a les amfetamines noms provoca addicci injectada, per via oral no provoca addicci. Diferents anfetamines MDMA s una droga sinttica derivada de les anfetamines (xtasi). El seu s produeix neurotoxicitat a les neurones serotoninrgiques, als pocs dies: en un estudi en primats, els efectes de 4 dies dadministraci eren detectables 6 o 7 anys desprs. Consum: oral, esnifada, fumada o endovenosa (en els dos darrers casos hi ha un pic de plaer intens. Addicci prospera rpidament i produeix abs i acumulaci defectes txics drstics (destrucci del rafe).

Efectes adversos i indicacions teraputiques de les amfetamines Efectes adversos Anfetamines (xtasis): agressivitat, paranoia, allucinacions, a ms sneurotxica, dificultats en la coordinaci motriu i percepci en tercera dimensi (Espai temps) accidents. Anfetamina clssica per via endovenosa. Cocana: efectes cardiotxics deguts a la promoci de DA, neurotoxicitat (anestsia irreversible dels sistemes del plaer). (Cardiotxics: infarts en joves sans).

s teraputic Lanfetamina es recomana, apropiadament, per la hiperkinesia infantil Metilfenidat (TDAH). Quan una famlia t una criatura hiperactiva li compren cola sense cafena i desprs el porten al metge perqu els hi receptin amfetamines. No t efectes secundaris si es dona de manera regular (corregeix els dficits de NA). Amb molt poca dosi damfetamina es resol. (es regula a la baixa, reversible).

Sha conservat una anfetamina, la Fenfluramina, que es recomana per combatre la obesitat i si, ha acabat amb els obesos del planeta. Per prendres aix millor una mordassa. No serveix de res, el metge et vol treure del mig. Narcolpsia: no acaba de anar, per v a b per despertar-los. Terpia per cocanmans, acostumats a drogues que molin. Dextroanfetamina (2003), es conformen amb aquesta (inofensiva al costat de la cocana i del gelocatil, cerebrino), hepatotxic. un clavo saca otro clavo . el ms difcil de tractar s el comportament, els addictes no volen deixar la droga, generalment ho fan presionats i es passen el dia enyorant la cocana. NEUTRALITZANTS: Naltrexona. Opiaci: neutralitza els efectes gratificants de la cocana. No serveix per res, els hi fotem la via dels opiacids (si es que no la tenien) SUBSTITUTRIS: Bromocriptina (en dess, vasoconstrictor cerebral, inconvenient: provoca psicosi), Metilfenidat (anfetamina fluixeta, anava b per era insuficient) i Dextroamferamina (un cocainoman necesita tant la terpia farmacolgica com psicolgica). Quan falta la cocana els hi busquem un substitutiu.

Efectes de la cocana al receptor sigma- ankirina La cocana pot causar dissociaci del receptor sigma- ankirina i desvincular-lo del receptor de IP. Aix pot promoure canvis en el citoesquelet . Cocanmans perden la capacitat de valorar recompenses, sembla que aix no es podr recuperar, irreversible. La cocana pot entrar a la neurona (receptor de linositol trifosfat, canal de calci, acoplat amb el receptor sigma-ankirina, molt misteris). El cas es que sabem que la cocana dissocia aquest receptor del canald e calci, lenvia a fer punyetes i va a fer canvis plstics en el citoesquelet, promou la sntesi de neurofibretes i neurotbuls. La cocana pot canviar al direcci de les connexions cerebrals. Sha demostrat la penetraci de la cocana a la neurona postinptica i lefecte que deixa al RE. Se suposa que promou factors de transcripci (reorganitza el citoesquelet). Aquests canvis sn molt rellevants ja que la cocana actua sobretot al crtex prefrontal (tot i que no sabem ben be quines conseqncies port aix sabem que no sn positives). s difcil saber com un cocanman acabar cablejat. TAULA frmacs alternatius

Prctica dAvaluaci preclnica dantidepressius Comenarem pels smptomes comunament acceptats per la depressi major: Humor depressiu tot el dia (en infants i joves pot ser irritabilitat). Pronunciada manca dinters o plaer per les activitats que es desenvolupen tot el dia (anhednia). Notable increment o disminuci de la fam. Insomni o excessiu de son. Inquietud o agitaci psicomotriu. Fatiga o manca denergia. Indecisi o manca dhabilitat per a pensar o concentrar-se. Sentiments de manca de valor o dexcessiva culpa.

Pensaments recurrents de mort o sucidi.

La depressi acaba afectant tots els eixos hormonals. (canvis hormonals poden donar lloc a depressions agudes, com per exemple amb la regla, i al revs, depressions mentals poden donar lloc a canvis hormonals. A part de les causes orgniques hi ha altres conceptes que shan anat aclarint en part grcies als models animals de depressi. Paul Wilner, Trends in farmacological science: qu hem aprs dels animals sobre la depressi? Explica com diferents models fan cpies de diferents smptomes depressius. A travs dun anlisi fenomenolgic estudia quins antidepressius serien tils per determinats smptomes. Tamb va acabar deduint que la manera ms efica per induir depressi es deixar al subjecte sota un estrs inescapable, al que no es pot afrontar Exposici inevitable a lestrs. Aquest home va presentar la seva teoria en un congrs i li van dir de tot. No se li ha reconegut cap mena de droga i les seves recomanacions de receptar un o altre antidepressiu en funci de la simptomatologia del pacient, ms adreat als smptomes. Models de depressi Moldejament de smptomes

Aix desgraciadament es va observar per primera vegada en nens. resulta que durant la primera meitat del segle passat hi havia orfenats, convents que es dedicaven a recollir infants abandonats (que nhi havia a punta pala) els que superaven lndex de mordentat (a lany) el travessaven amb molts dficits o morien. Anna Fraude va descriure el que ms tard es va conixer com Depressi anacrtica: alimentaven i netejaven als nens un cop al dia en aquests orfenats i no era estimulat ms en tot el dia. Les criatures comenaven a jugar amb ells mateixos perqu no tenien res ms fins arribar al punt dautolesionar-se. Alg va descobrir que aquestes criatures el que necessitaven era una mica destimulaci, que els adults no els tractessin com objectes. Quan es van donar instruccions a les responsables lndex de mordentat va disminuir. Els primats fan exactament el mateix que els humans, acaben morint. Milloren amb antidepressius, com a tractament demergncia donant lloc a una recuperaci de lactivitat. Molt a prop nostre hi ha una histria que t molt a veure amb aix, Zoo Barcelona unitat de micos. poca en la que Espanya tenia colnies Africanes amb zones on hi ha gorilles. Resulta que els exploradors espanyols quan anaven cap all trobaven bebs gorilles abandonats (ja que els pares havien estat caats per ser menjats) i els enviaven al zoolgic. Resulta que la senyora del director va anar a donar un tomb pel zoolgic unitat de primatologia i li van mostrar els nous primats que hi havia. El cuidador dall li va comentar que aquells animalons es moririen, no sabien de que per es comenaven a pansir, sentristien... i la dona va rumiar i va dir que el que necessitaven els gorilles era que lestimessin. Lendem va agafar al gorilla ms petit i el va criar com un fill. Des de aquest moment van muntar lespai de recepci de nous primats a la unitat de primatologia per tal de tractar als gorilles com si fossin nens. El que els feia morir prematurament a aquells micos era una depressi.

La depressi no s un trastorn unitari, s un conjunt de smptomes que tenen una base com. s una mena de malaltia total. Quadre sobre els models animals de depressi. Prova de nataci forada

Dit sigui abans de que ning sescandalitzi a les rates els hi passa com els gats, no els hi agrada nedar tot i saber fer-ho perfectament. Prova prohibida durant molts anys ja que a gent absurda se li havia arribat a morir alguna que altra rata. El test de Porsol consistia en collocar a la rata a un recipient amb aigua. En primer lloc la rata intenta fugir, neda (Swimming), per com no es pot anar en lloc la rata comena a donar voltes. Les ms agosserades intenten fugir, escalar (Climbing), no t xit. Quan ja veu que res del que fa t xit es posa en posici immbil, de manera que consumeix menys energia. El primer dia ens fa de tot, el segon potser prova per al tercer dia la rata est immbil tenim a la rata depressiva. Si se li donen antidepressius reacciona tornant a intentar sortir aix no s adaptatiu per en cas de canviar el medi si que ho seria, lluita. Fer el mort s una conducta que disminueix el consum denergia. [IMATGE] Sha provat amb dos tipus dantidepressius (fluoxetina ISRS, Reboxetina ISRNA). Es bona prova? Per si sol no massa per es considera un bon predictor. El problema es que no t perode de latncia (ho pot passar un laborant sense formaci especfica, cosa que no hauria de ser). Bulbectomia olfactria

Consisteix en seccionar el bulb olfactri que cont lrgan sensorial, cirurgia fina. Un cop recuperat el subjecte de la operaci i passades tres setmanes de ladministraci dantidepressius sel posa en un circuit de camp obert (durant 4 dies consecutius). Un animal normal el primer dia es mour molt, sho mirar tot. Al segon dia sho mira menys, al tercer dia lo just per desentumir les cames i lltim dia potser ni es mou, evoluci decreixent. En animals bulbectomitzats sobserva un patr dexploraci anmal (exploren molt ms del compte). Si sels hi administra antidepressius seguira una evoluci decreixent normal. Perqu? En principi es deia que per ansmia (no olorar). Si una rata control li anestesiem les narius no tindr sensaci olfactria, el camp obert dura dos minuts i la rata segueix un patr igual que la resta de rates, no es veu alterat per la manca dolfacte. Els AD milloren ladaptaci a ambients nous, estudis recents han mostrat que la resposta hiperactiva pot estar relacionada amb un increment en conductes defensives o alteracions en la conducta motivada aversivament. El que t de bo es que noms funciona desprs de tres setmanes dhaver pres lAD, coincideix amb la latncia teraputica.

T validesa predictiva per no de constructe. Desemaprana apresa

Prova que segon Wilmer compleix els requisits de tes farmacologic. T validesa de constructe, predicitva i fiabilitat. Ha estat prohibit temporalment ja que es considera una mica brusc, per donar descrregues elctriques. En condicions ms benignes que les segents probablement no sorteixin efecte. Entrenament: Test: 10 xocs de 0.4 mA cada 20S, amb possibilitat descapar a una plataforma suspesa. Els Ss ingenus (que no havien patit entrenament) aprenen a fugir del 85% dels xocs. El que determina la depressi, la conducta, s que lestrs s inescapable. En rates com a subjectes Administrament de xocs inescapables de 0.7 mA a ra de 10/minut durant 1 hora.

No sutilitza gaire ja que els comits tics posen moltes pedres. Lindividu que passa per una cosa aix t una capacitat dafrontament disminuda. Podem ensenyar al subjecte a fer la resposta correcte, incompatible (Sellingman) i li costar ms que a un subjecte normal (si s un hum pot arribar a no aprendre-la). Est tot programat perqu no hi hagi sortides, qu passa amb les persones que la gent diu que es surten de tot? Aprenen que lestrs s escapable. Aquest aprenentatge s enfortidor de la mateixa manera que laltre s lesiu. Les persones que han tocat fons i shan aixecat sn supervivents, no es deprimiran mai. Tots hem conegut persones que es deprimeixen per qualsevol cosa (cam de roses, tot pla, no tenien dificultats creixents,...) a la primera que es trobin cauran. No t sentit posar-li fcil les coses a un nen, hem de deixar que ho solucioni per si sol, que aprengui les solucions de nenes per tal de que en un futur pugui aprendre les solucions dadults. Aprendre a perdre, guanyar i a resoldre problemes i solucionar situacions aparentment irresolubles pot ajudar a aquests subjectes a ser ms resistents a la depressi, aprens a governar-ho tot. Organitzar lestil de vida dun deprimit: no t estil de vida, imposar-li un horari i intentar que aprengui coses elementals, a plantejar-se els problemes. Si que es veritat per que hi ha situacions catastrfiques que per molt que hagis passat no es pot evitar la depressi. [PP] Ra progressiva per sucrosa: punt de ruptura Anhednia induda per retirada danfetamines i nicotina. Mesurada per llindar

Una altra mesura danhednia s el punt de ruptura en el increment progressiu de la ra per a obtenir sucrosa. El punt de ruptura s menor per aquells subjectes que pateixen depressi, els antidepressius fan que aquest punt de ruptura augmenti. s un mtode molt subtil. La retirada de psicoestimulants [PP]

Drogues que modifiquen la fam

26/04/2012

Es tracta de psicofrmacs que no shaurien de donar a ning i que no serveixen per res. La gen sho pren i les substncies van al cervell. Ms de la meitat de la poblaci t problemes de pes. Anorxia

Excs de pes de edema Excs de pes amb retenci de lquids Excs de pes amb mala circulaci Excs de pes amb poca fam Excs de pes amb molta fam Excs de pes i apetna pels dolos Excs de pes i localitzat Excs de pes i sucre a la san Excs de pes i diabetis tipus II Excs de pes i restrenyiment Manteniment de pes Cellulitis incipient Cellulitis avenada Cellulitis dolorosa

Llista de coses que una clnica, daquestes cares, afirma solucionat. Ens permeten veure que el problema, els problemes de les persones, son molt ms dels que creiem.

PROBLEMES PER EXCS DE PES Patologies que obeeixen a causes mltiples i sn problemes mdics. Higiene mental Treurens idees imbcils del cap. Alg est obs noms perqu menja massa. Intenta tu posar-te aix noms menjant. Tota persona que li sobra ms dun 10% del seu pes, t un 20% de crrega, s una persona malalta. Que els metges no spiguen que t s una altra can. La obesitat noms existeix en humans i en animals domstics (persones que menjen en un entorn cultural).

Imatges de yankees conductes de risc per obesos com ajupir-se o parir. Aquests problemes shan danalitzar a fons.

Epidemiologia Lobesitat o lexcs de pes incrementa contnuament. A EEUU estan superant la barrera del 50% (60%) per Espanya ja lha superat, tenim ledat dinici s la ms reduda de tota Europa (i supera als EEUU). Est associat amb aquesta patologia el consum daliments processats mengem pinso, comprem negoci. Quan una taronja es cull t 24 hores, quan ja t 48 perd totes les seves propietats. ENS ENGREIXEM PERQU MENGEM MERDA. Aquests problemes estan associats i sn parallels a la diabetis de tipus II i al sedentarisme. (no menjar cereals no tenim mollejas, sardina a la brasa s una de les millors coses que es pot menjar, ja que s nutritiva i amb la qual cosa saciadora).

Finalitats de la nutrici A. La nutrici te com a finalitat cobrir les despeses energtiques (calories). I es aqu quan et diuen que si peses ms del que et toca es perqu menges ms calories de les que hauries de menjar i qui no digui aix ser apedreado.

B. Tamb permeten el creixement o la reparaci estructural (inclou la primera funci). Com menys nutritiva s una cosa ms en mengem, quanta ms gana de menjar alguna cosa tinguem ms empobrit estar, llencem-ho. C. Finalment ajuden al funcionament del nostre cos: Enzims, hormones, neurotransmissors Equilibri inic (Ph) Vitamines, cofactors i minerals

No es que mengem ms del compte sin que busquem nutrients necessaris que el menjar processat no ens pot donar. Un bo aliment ha de ser B, o contenir al ments 2 dels elements anteriors (C). Qualsevol producte de bolleria queda rostit, eliminat daquesta classificaci (a part de que ens rebenta el pncrees, cries,...) no serveixen per res bo. Noms els ALIMENTS equilibren Fam vs sacietat. Antinutrients: no aporten ms que calories. Sn els sucres refinats, farines blanquejades, arrs blanquejat, antioxidants, Es,... consumeixen nutrients, generen addiccions alimentries i no ens aporten

res, lnic que sabem fer amb ells s un greix intil que no serveix ni per les membranes neuronals (oblidar-nos de les grasses vegetals, de la margarina,... derivats tots del petroli, hi ha iogurts descremats que ens haurien de pagar per menjar-nos-ho).

Tractaments Que es fa? FRMACS La majoria no haurien destar permesos: Amfetamines 5HT3(de perfil serotoninrgic, fa anys que sutilitza) FENFLURAMINA Antagonistes de la recaptaci 5-HT3, antidepressius FLUVOXAMINA, FLUOXETINA HEURIEN DESTAR PROHIBIDESAntagonistes de la recaptaci de DA, NA i 5HT SIBUTRAMINA, MAZINDOL. Excs de monoamines.

Daltres Agonistes 5-HT1D, 5-HT1B (antimigranyoides) Sumatriptan i anlegs. Facilitat per produr trastorns psiquitrics.

Derivats tiroidials. ACETAMINOFEN + BUTALBITAL (illegal que es ven per internet, mata) + CAFENA (antimigranyoide, un barbitric i un possible termoinductor). ORILSTAT (impedeix metab. Greixos).

Cap delles serveix per res, no tenim ms coses. Per es recepten, ves per on. Que shauria de fer? Complements minerals i vitamnics (nutricionals). Gaireb tots tenim manques brutals de vitamines. Metformina. s un atidiabtic (histria per no dormir: tothom que pesi ms dun 20% del que hauria de pesar t una malaltia, DIABETIS TIPUS II, no gentica, la persona t hiperinsulinisme, fa massa insulina. Una persona que fa massa insulina, els receptors de la insulina es regularan a la baixa (tant al SNC com als teixits de la resta del cos). La cllula queda desnodrida i hi ha abundncia de sucre en sang txic, provoca la necessitat daliment constant, que no queda satisfeta (t un component hereditari que no t importncia ja que est tan extensa que tots tenim opci dagafar-la). Corbes deglucmia anormal, la insulina deriva les seves funcions, ja que no pot fer la seva, i que fa? Greixos. Pot estar desnutrida per no parar de fer greixos. Que fem amb aquesta persona? Posar-la a dieta evidentment. Saprima per no resol el problema.

Hiperglucmia nocturna: el fenmeno del Alba, passa a la gent que s diabtica. Si el sopar no duia res convertible en sucre, que ha passat? LHEM FABRICAT. Pot ser possible que la persona que est a dieta fabriqui el sucre que lengreixar sabotejant el que far dema? Doncs si senyors, aix s el que passa. Que podem fer amb aix? Si no hem de menjar coses amb sucre refinat tant li fa al diabtic de tipus II el que mengem durant el dia. La glucmia nocturna triga en baixar el que triguem en fer una mica dexercici (una ducha per exemple), lendocrinleg el trobar perfecte. Hi ha soluci per aix? 2 METFORMINA: droga antidiabtica que fa molts anys que es coneix. Redueix el pic de sucre nocturn produt pel fetge. No s un medicament inofensiu, t un cert perill sobretot en funci de la dieta i de la vida que porta la persona. s el que sha dutilitzar per aix. Ataca la causa del problema. ESPORT: soluci de luxe, esport dalta intensitat, que ens donin canya. 1 hora durant cada dia fa canviar el metabolisme.

Metilxantines: cafena, cacau (negre). Abans de fer esport Dietes esbiaixades que siguin inocules. (dietes altes en hidrats de carboni, fruta saludable i llet necessria per tothom, no menjar pastanagues,... complicada de fer i poc prctica). Estan b per apagar un foc, persones que els hi sobren 20 kg.

Reptes per tractar lobesitat i lexcs de pes Diagnstic diferencial Estudi de la composici corporal Histria individual (drogues, dietes, malalties endocrines,...) Abordatge personalitzat Ajustament de lestil de vida Prevenci

Terminologia Les hormones femenines engreixen, els el que hi ha. (DIAPO).

ANORXIA NERVIOSA Patologia exclusivament humana. Trastorn de la ingesta que es desenvolupa i t sentit en un entorn social. Incidncia en augment. Va comenar noms en dones, per cada vegada sen troben ms nois.

Conseqncies greus (resorci muscular, neuronal, trastorn del comportament osteoporosi, esterilitat, menor esperana de vida,...). es digereixen els propis msculs (ossos, cartlags i sembla que una part del neocortex sin no sentn les burrades que fan. Tenen patologia senil de desgast (Comenar a envellir als 20 anys). Sempre s greu. Al mnim indici de complir un criteri danorxia hem dactuar. Lo poc que mengen ho fragmenten en infinites preses (nova moda). OREXIGENS No hi ha frmacs especfics que provoquen la gana, sutilitzen daltres frmacs que com a efecte secundari augmenten la gana. Antagonistes 5-HT2 (serotonina) normalitza el comportament alhora que estabilitza la gana. Antihistamnics antagonistes (H1) (a+b: pizotif) Antimuscarnics que sn antagonistes (a+b+c: ciproheptadina, s superstar) Antipsictics nous (risperidone o qualsevol altre, a dosis baixes) Agonistes CB1 (anandamida)

Les persones queden condemnades (da a d) a prendre els frmacs de per vida (regulen a lala, efecte rebote). La terpia dantagonistes noms est justificada per coses molt xungues, quan no tenim res ms. Provar primer altres coses (en cas danorxia). Si la persona admet el problema, segueix directrius, no se li complica la vida i pren frmacs el pronstic ser bo a condici que haguem actuat de seguida (no deixar que empitjori). La millor opci s un agonista.

Antipsictics Lesquizofrnia comparteix algunes caracterstiques amb estadis (anormals) del desenvolupament de la personalitat (com ara amb les crisis didentitat, mstiques) de no auto reconixer-se. Caracterstiques del cervell esquizofrnic Cervells diferents + canvis en la vida diria (hi ha base gentica ja que hi ha una heteretabilitat important). Cap als anys 70 es van posar de manifest coses que haurien dhaver-se sabut abans: un cervell esquizofrnic i un normal ja es diferencien a simple vista (els primers pesen menys, sn ms petits). Tamb per es donen diferncies microscpiques.

Imatge: bessons MZ un amb esquizofrnia i laltre no: Menor pes cerebral. Menor profunditat de les cissures. Eixamplament ventricular. Menor volum de la substncia grisa. Citoarquitectura aberrant i connexions atpiques (no gaire funcionals o que funcionen precriament). Major afectaci a lhemisferi dominant. No gliosi ni smptomes de lesi. Pitjor en mascles (tot i que hi ha estudis que no ho troben). Lesquizofrnia amb homes apareix abans, t pitjor pronstic i acostumen a reaccionar malament als tractaments. Neurognesi atpica, 3r semestre de gestaci. EL cervell esquizofrnic es fabrica durant el 3r semestre de gestaci de manera que lindividu neix ja amb un cervell esquizofrnic (no hi ha smptomes de cap lesi). Ledat mrbida en mascles comena a la preadolescncia i acaba en ladolescncia mentre que en les dones sol comenar a ladolescncia fins all els 30 anys.

Si el cervell s aix des de el naixement, com pot funcionar b un cervell amb aquestes caracterstiques durant uns quants anys? Qualsevol esdeveniment, per absurd que sembli, s capa de provocar una crisis (i ja no hi ha volta enrere). La base gentica s determinant, per fins a cert punt. Tot i tenir la patologia, o les eines per tenir-la, si no es tenen esdeveniments vitals estressants no es t perqu patir aquesta malaltia. Caracterstiques Perode crtic: adolescnciainici maduresa Sovint existeix un factor desencadenant (life event), no sempre el pacient sap quin s lesdeveniment estresant. Malaltia cursa per brots que sagreugen progressivament. Els brots sn neurotxics. Heretabilitat (50% concordna en bessons univitelins). Irreversibilitat (?). Existeix curaci? Hi ha metges que acostumen a explicar casos en els quals la patologia ha rems definitivament. Avui dia sadmeten curacions per, quines curacions? La persona est com si res? NO. Mai tornar a ser el que era. Una persona que ha passat per un

brot esquizofrnic mai no tornar a ser igual. No dubtar, a la ms mnima urgncia psiquitrica, molt important donar-li el frmac adequat i no fer malb el cervell. Necessriament ha de ser possible, amb instruccions i medicaments per si es repeteix (fins als 40 anys, que no hi ha brots psictics, se supera ledat mrbida). Independent de la intelligncia, factors socioculturals o racials.

Smptomes Vincent van gogh, per evitar matar al seu nebot es va tallar una orella, vida de patiment. Doctor John ash, esquizofrnic de llibre. La seva vida sha novellat (una mente maravillosa). Mones com la Becky (feta amb boigos de veritat), el club de l lucha, el nmero pi,... va tenir un deliri segons el qual representa que estava fent espionatge pel govern, els antipsictics el van deixar intil. Positius (esquizofrnics emocionals) Allucinacions Deliris Desillusions Agitaci

Negatius (gent que ho passa pitjor) Despersonalitzaci Anhednia Aplanament emocional Abstinncia social Indiferncia psicomotriu Catalpsia Apatia

Sassembla a les patologies derivades del lbul. Histria dels tractaments amb antipsictics La primera aproximaci que es va fer va ser inespecfica: famoses cures de son (als balnearis de la gent rica). Quan la persona estava molt insuportable la xutaven a barbitrics i les adormien. Si tornaven a molestar els tancaven a habitacions enfelpades per tal devitar que es lesionessin.

Un psiquiatra portugus es va empescar una cirurgia que permetia suprimir la simptomatologia positiva: lobotomia prefrontal (Edgas Moniz, 1936). La lobotomia es va perfeccionar a si mateixa, sense necessitat dobrir el crani (per lull). Els primers antipsictics aconseguien efectes irreversibles a llarg termini semblants als que produa la lobotomia. ECT (Ugo Cerletti, 1938 Itali), es va posar a pensar fins arribar a deduir que: els epilptics no patien esquizofrnia, per que?, perqu les convulsions els hi impedeixen fer els brots psictics. Desgraciadament hi ha qui li han tocat les dues xines. Va muntar el reallity show ms preco de la histria: correntades a esquizofrnics fins a fer-los convulsionar, cridant a la premsa, televisi,... va acabar essent una eina molt utilitzada, ms per reprimir que per curar per. Introducci de la clorpromazina, descoberta pel psiquiatra Henry Laborit, primer antipsictic utilitzat en els manicomis. Es van donar de alta a molt dels malalts. Classes dantipsictics Tpics Suprimeixen la simptomatologia positiva Provoquen smptomes extrapiramidals Inhibeixen els reflexos vegetatius com el vmit Produeixen hiperprolactinmia Inhibeixen la conducta devitaci i fugida Agreugen smptomes negatius i dficits cognitius Exemples CLORPROMAZINA (es va retirar perqu van sorgir substncies millors) HALOPERIDOL (). Encara susen. Sen fa un s i abs. INCISIU, et deixa aplanat (calma gorilles).

Antagonitzen D2, D3 i D4 de la dopamina (que fa que acabi el brot psictic) a ms daccions a daltres receptors.

Atpics Hi ha qui els hi diu de segona generaci. Erroni, la Clozapina, primer de tots, va ser descoberta als anys 50 com la clorpromazina. Es caracteritzen per ser diferents (no ms nous) sin atpics. Cada un s diferent dels altres. Clozapina: antagonitza D1, D2, D3 i D4, agonista parcial de 5HT1A, antagonista 5ht2A, 5HT2, 5HT3, alfa1, alfa2, H1, M.

DIAPO. Aripiprazol: no t efectes ecundris.

Milloren la simptomatologia positiva i negativa. No produeixen smptomes extrapiramidals. A la llarga si. No produeixen dficits cognitius. Engreixen: els altres tamb poden provocar-ho per molt ms a lo llarg. No queden fofos, queden embotats, absolutament turgents. Sn cardiotxics.

Conclusions de tot aix: per tenir perfil antipsictic s imprescindible antagonitzar el receptor D2 i a partir daqu poden haver-hi altres coses. Com per exemple que el receptor D1 es regula a la baixa perqu el D2 est bloquejat i tota la DA va cap a ell. Retirats pels efectes secundaris: Serindol, Remoxipride. Efectes secundaris Tant en tpics com en atpics: Antagonisme a D2 del cos estriat provoca una regulaci a lala daquest smptomes extrapiramidals. Antagonisme D al sistema tuberinfundibular: augmenta la prolactina [DIAPOS]. Darreres revisions Els brots psictics se sap que sn increments del doble dels nivells de dopamina. Segons dades clniques recents ambds tipus dantipsictics produeixen efectes secundaris semblants. Les accions sobre els receptors 5HT sn irrellevants. Tots aquests antipsictics poden actuar com agonistes inversos, llabvors produeixen amb ms facilitat regulaci a lala. Cal una ocupaci del 50 al 70% dels receptors D2 ocupats per tal de poder notar efectes antipsictics. Si ocupem el 80% sagreuja la malaltia per que apareixen efectes extrapiramidals. Els agonistes parcials D2/D3 dalta afinitat i baixa eficcia com Aripriprazol: Ocupen el 90%

Estabilitzen a nivell [DIAPO].

Daltres: Fracs perfils 5HT (el desequilibri en la serotonina sn les ms psicotomimtiques que es coneixen) i Glutamat (executor excitatiu, no mana s un manat per la DA). Quan no sacompanyen dantagonistes D2 no hi ha perfil antipsictic. Antagonistes sigma: Panamesine, Eliprodil, reverteixen smptomes positius i negatius de lesquizofrnia tant en preclnica com en clnica. cids grassos polinsaturats (omega 3): per si sols atenuarien simptomatologia esquizofrnica o depressiva, es recomanarien com a additius als tractaments especfics, se suposa que neutralitzen mancances de IP3 i eicosanoids. Permeten rebaixar la dosi dantipsictics. Perqu funcionen? Probablement el brot psictic t un inici en les irregulacions del SN sobre la neurona dopaminrgica. Sabem que perqu aix funcioni b cal la integritat de membrana. Un desarrengament de la membrana pot estar relacionat durant un brot psictic. Tenen efectes molt positius. El tractament amb el psicleg millora leficcia del tractament farmacolgic (i rebaixar la dosi dantipsictic). Ajuden a que els pacients no es saltin el tractament.

Objectius destudi actuals Que podem esperar en el futur? Sestan estudiant anomalies a nivell molecular en el cervell desquizofrnics. Espines dendrtiques, molt canviades. Estudis sobre les neurotrofines . Tipus i subtipus de receptors mGlu, D1. Diferncies en el cervell desquizofrnics. Components de membrana Enzims i factors transducci i de transcripci. Antagonistes D2/ agonistes D1 Brot nic, curaci? Revisi del perfil molecular: qui sn agonistes inversos, quins sn agonistes parcials,...precisar ms.

Sest estudiant a nivell gentic quin s el conglomerat de mutacions especfiques que es donen en el cervell esquizofrnic.

Prctica 7 Valoraci conductual del perfil antipsictic Els animals fan psicosi? NO, tot i que si mirem ms enll dels nostres nassos veurem que si, molts veterinaris ens poden afirmar que hi ha gats psictics. EL gat domstic s un animal que quan es cria en condicions de protecci, els patrons infantils de conducta perduren a ledat adulta i, de tant en tant, hi

ha algun que s psictic (milloren o normalitzen el seu comportament quan prenen antipsictics) es posen agressius, no es comporten de forma coherent, no toleren altres gats,... Daltra banda sabem que els dlmates tamb tenen problemes neurolgics (de vegades). Els Doverman tenen el cap esclafat pels parietals i a vegades sels hi env la bola (poc reflexius, molt automtics). Als anys 50 es van descobrir els antipsictics i es van donar a animals per veure que passava tenien efectes motrius Models de conductes estereotipades (aquells frmacs que milloraven les estereotpies es consideraven potencialment antipsictics). A partir de molt entrats els anys 80 van comenar haver-hi models dantipsictics que pretenen tenir validesa de constructe. Tenint en compte que els cervells sn tant diferents i que les alteracions en la neurognesi en una rata (de laboratori) afectarien sobretot al sistema lmbic (molt poc crtex) sassembla aix a una esquizofrnia? Si, les rates no solen tenir aquestes alteracions, per quan ho provoquem nosaltres, els antipsictics milloren la simptomatologia induda. QUADRE que classifica el model, el tipus de cosa que fa,... Lesions del crtex madur: ja no sutilitza tant per antipcictics (si per tourette,...). Dos primers apartats: no tenen validesa de constructe (models patateros, els que ms agraden a les farmacutiques). Models dalteraci de la neurognesi (tenen validesa de constructe (si, t validesa predictiva, inhibici de la No. Sintasa postnatal, enzim que guia la neurognesi). Quan el cervell de la rata s inmadur. Models gentics: es mira dalterar expressi gnica introdunt un gen modificat, un virus, o b cries de rates sensibles a la apomorfina (validesa predictiva). Els models psicolgics es basen en laplicaci destrs (indueixms depressi psictica que psicsi) i conductes indudes per programa (no validesa predictiva aquest ltim). Avaluaci defectes antipsictics Mesura destereotpies o canvis motrius (implicarien simptomatologia +). Mesura anomalies del condicionament i/o habituaci (smptomes negatius i dficits cognitius). Mesura conducta maternal (aplanament emocional). Anhednia Dficits de la interacci social.

1. Lesi unilateral del feix nigroestriat Cirurgia estereotctica: Injecci de 6-OH Dopamina a la substncia negra, pars compacta (pars reticulata s la de control, neurones colinrgiques que estimulen les neurones dopaminergiques

de la pars compacta) desconnectant el cos estriat de la pars compacta (coordenades 0,44 anterior, 0,12 lateral, 0,87 profunditat). LANIMAL S VIABLE PER QUEDA ALTERAT El cos estriat enerbat est ple de receptors dopaminrgics, no li arriba ms dopamina i els receptors D2 es regulen a lala, no es nota (ja que no hi ha dopamina). Els smptomes que veiem sn, per exemple, que la rata no pot caminar recta, com un cotxe de joguines estripat, caminant en cercles. Si donem un agonista dopaminrgic com lapomorfina el cos estriat funcionar, amb el doble de receptors, de manera que la rata est sobre estimulada, obtenim una conducta dautomutilaci (si donem massa apomorfina, es devora els dits de la m, testicles, cua, autntica carnisseria). Si aix es fa als dos costats desconnectant el cos estriat de les dues substncies negres la rata es mor ja que no s capa de dur a terme cap moviment (no menja, beu, ni camina). Cal esperar uns quinze dies mnim per a que se sensibilitzin els receptors D2. Prova per estereotpies: contralaterals apomorfina (0,5mg/Kg, sc), al cap de 15-20 minuts provem per a rotacions. Possibilitat dautomutilaci (com li va passar a la rata de lhaloperidol, no coneixia a la seva prpia cua, conducta molt grfica dexploraic,... Nens amb trastorns autoltics: senten dolor pero no saben que s perque sestan mossegant el llavi (no tenien sensibilitat propioceptiva per si sensibilitat al dolor) no reconeixen el seu llavi com a prpi). Aix t a veure amb menjarse les ungles, treure grans, mossegar-se la cutcula, tocar-se els cabells,... SUBCORTICAL (antagonistes de la dopamina inhibeixen aquestes automutilacions). Els antipsicotics tamb es donen per tics, per sndrome de la tourette ja que sn malalties subcorticals...model predictor per aix!!!. Els frmacs antipsictics suprimeixen les rotacions de qualsevol mena, i lautomutilaci.

LHaloperidol suprimeix les automutilacions i les autorotacions. En el cas de lautomutilaci podria tenir validesa de constructa, ms que com a model de psicosi. Mossegar-se les ungles molts cos saprn per condicionament (i no per hipofuncionament estriat). Sempre que ens trobem en un ambient estril que no ens podem moure ni fer res, sorgeixen les estereotpies. Conducta bastant espontnia, totes es poden condicionar. 2. Prepulse inhibition Es basa en la capacitat dinhibir la resposta densurt a un soroll (pulse) prviament anunciat per un to suau (prepulse).els esquizofrnics, estadsticament, no poden anticipar un soroll fort que vingui desprs dun senyal davs. Si sels hi donen antipsictics si que ho fan (s veritat aix? Ma o meno) En realitat consisteix en avaluar una fallada en lassociaci, per condicionament clssic, entre una senyal davs i la resposta densurt.

Sutilitza per mesurar les conseqncies dalgun dels procediments que tenem al quadre. Aquesta fallada es dna en subjectes psictics, per tamb en demncies (AD). Els antipsictics poden reestablir la capacitat danticipar lensurt disminuint-ne labast. Cilindre on est la rata, que li impedeix donar la volta i sortir (escapada) es dona el prepulse (tikitiki) i desprs el pulse (BARRABAM). Condicionament clssic. T de bo que la pot passar un idiota, no cal un psicleg. 3. Model neuroevolutiu desquizofrnia per a la valoraci preclnica de frmacs antipsictics El meu model Estudi del patr dadministraci de L-NAME en el tractament dinducci xid ntric: Gas amb una vida mitjana de segons, guia la neurognesi i la migraci de neuroblstuls. Si es dona L-NAME abans de que shagi donat neurognesi (4, 5 dies postnatals en rates) 30mg(Kg (en rata beb) provocant simptomatologia psictica i en rata adulta provocava uns efectes semblants als de lestrs. 4 grups Sal, sal (s,s) Sal, L-NAME (s,n) L-NAME, sal (n,s) L-NAME, L-NAME (n,n)

Determinaci dels efectes de L-NAME (30mg/Kg) prova de preferncia per la glucosa Volien detectar en primer lloc senyals de dficits, dels que fossin (socials, cognitius, ...). Els resultats van ser semblants en mascles i en famelles (tot i que aquestes ltimes embogien ms). Prova danhedonia (difcil dinduhir) grfica: 4 grups No tractat No tractat- si tractat Tractat- si tractat (el ms fumut de tots) constant en tot lexperiment. Quan es donen dues vegades la toxina aquesta, la segona vegada que es dona si hi havia deficincies es corregeixen en un determinat grau.lanterior. Tractat- tractat: millor que

Deambulacions: Els grups que durant letapa perinatal no havien estat tractat: menys deambulacions (no estaven embogits). Evitacions: el primer dia hi ha diferncies. Les rates tractades eviten menys, acaben fent-ho tot i que trigant una mica ms. Efectes de lhaloperidol: no va fer res en lanhedonia (no arrecla la simptomatologia negativa): disminueix en nombre dincorporacions i de deambulacions en rates tractades. Evitaci activa amb haloperidol: juntament amb els ansioltics, nics frmacs que bloquegen la conducta de fugida. Efectes de la Clozapina en la deambulaci al camp obert: 3 grups: no hi ha grup control, tots sn psictics. Uns sense tractar, els altres sense tractament i el grup on tots dos sn tractats. La clozapina millora les fugides de forma significativa en dosis clnica i escura la latncia de fugida (de correntades) a dosi clnica (en humans) no pas en dosi alta. La Clozapina i lhaloperidol en dosis mitjana (entre clnica i no clnica) la clozapina dobla lndex de preferncia per la glucosa (hem normalitzat lanhedonia, que disminueix a la meitat la recerca de glucosa). ESTUDI DE DOSI/RESPOSTA PER L-NAME Quina dosis de L-NAME necessitem per indur smptomes psictics? perqu 90 mg/Kg? Perqu altres 60 o 50? Nosaltres vam provar amb 30 mg/Kg. Per tal de validar que els efectes (o no efectes) obtinguts vam fer la dosi de 60 i la dosi de 90, resultats semblants, per que passava? La dosi de 60mg, les ratetes en ser adultes podiem veure-les mutiades (sense ulls, cames, cues,...) a 90mg (dosi propera a la DL50) podem veure fins i tot rates mortes, mutilades tamb. Per induir smptomes psictics amb 30mg nhi havia suficient. Prova dinteracci social: dos personatges al camp obert (un experimentat i un visitant) i observes que passa aqu (1 mascle normal i un mascle psictic). Mascle psictic veia laltre mascle com un obstacle (el saltava, passava per damunt, lenvoltava,... ) com si fos un objecte, no feia interacci social. Quan tenem les rates bebs (que mamen fins els 21 dies) i se separen per sexe i germans (juguen, es peguen,..). les rates psictiques feien coses per mai interactuaven entre elles. Resum del model: Consum de glucosa i ndex de preferncia Deambulaci al camp obert Evoluci de la deambulaci Defecaci al camp obert Latncia de la resposta a lestmul aversiu condicionat i incondicionat Aprenentatde devitaci activa Immobilitzaci davant dun estmul aversiu condicionat Anhednia Hipermotricitat Manca dadaptaci a estmuls nous Por desmesurada a situacions noves Resposta empobrida als estmuls nocius condicionats i incindicionat Dficits daprenentatge Retardament psicomotriu, catatnia

T VALIDESA DE COSNTRUCTE I PREDICTIVA, ja que diferents tipus dantipsictics tenen efectes diferents.

Tema 10 Cannabinoids, psicotomimtics i drogues recreacionals 1. Cannabis Cnem: planta del mediterrani que prospera molt b en terrenys pobres. Origen, histria i usos El seu consum constitueix la forma ms estesa de consum illcit. (droga illegal ms consumida) Origen: Cannabis sativa, principis actius -cannabinols dels quals 9. Tetrahidrocannabinol s el ms potent i responsable en gran part del perfil farmacolgic del cnem. Per hi ha com unes 400 substncies psicoactives de manera que no sabem quines causen quins smptomes. A Catalunya sha usat sempre el cnem per la fibra en la confecci de cordes, cordill i espardenyes, existeixen algunes receptes de cuina pels canyamons secs, tamb es fa servir en frmules de pinso per a ocell cantaires. Com a droga sha fumat, tradicionalment la duien els legionaris de les colnies dfrica (sanomenava grifa) destrangis, va ser una droga mal vista fins que a lpoca hippie es pos de moda a EUA i aqu els vam copiar.

El cnem no s lnic vegetal que cont cannabinols. Test de cannabinnols en vegetals comuns (3 proves) Salvia officinalis L. (Slvia darag, dona positiu en tres testos de cannabinoids). Thymus vulgaris L. (Farigola, en 2 tests). Rosmarinus officinialis L. (Roman, en 2 tests). Espgol, Eucaliptus, Absenta, Estrag, Canforer, Llorer, Anglica, Morritort (cannigos), Rave silvestre, figuera,...

Cintica

El cnem fumat sabsorbeix pels bronquis, a partir dels 10 minuts hi ha concentraci significativa, els efectes mxims esdevenen al cap de 1 a 4 hores de linici de fumar. Grans diferncies individuals.(hi ha persones que sn absolutament inmunes als efectes daix). Vida mitjana Molt llarga, perqu sacumula als teixits frassos (teixit adips i cervell) i es va alliberant lentament en funci de variables no identificades. Tamb sacumula al cabell (folculus pilosos). Metabolisme Heptic, dna metablits actius i amb vida mitjana ms llarga. PP Perfil molecular Els canabinoids van a parar a una diana especfica que s el receptor CB1, es va trobar justament estudiant els cannabinoids. CB1 s af al cnabis, metabotrpic lligat a la protena Gi, inhibitri. Aquests receptors es distribueixen per zones cerebrals que justifiquen el perfil farmacolgic, per exemple dficits cognitius satribueixen a lacci sobre els receptors CB1 del crtex i lhipocamp. Activen la Fosfolipasa A2 incrementant lcid arquidnic. El perfil molecular ha estat molt mal estudiat a causa de lalta lipoafinitat vitroafinitat dels cannabinols. El hachs, resina que surt de les plantes, a part de ser liposoluble, tamb t afinitat pel vidre (igual que passa amb la nicotina). Les primeres experimentacions amb animals (corbes dosi resposta) als animals no els hi feien prcticament res el cannabinols. Molt avanats els anys 80 va aparixer un artcle que explicava que els experiments anteriors estaven mal fets (el colom que continuava com si res). Tot vidre entri en contacte amb els cannabinolds els filtra, sels queda, de manera que part de la dosi queda en el vidre. Com ms gros s el pot, ms error cometo. El principi actiu tamb senganxa i t afinitat pel plstic de la xeringa, la dosi final que es donava no era ni una desena part de la intencionada. Perfil farmacologic i conductual s depressor, lleugerament euforitzant en el rang de dosis baixes. Provoca distorsions perceptives, particularment espacio-temporals, tamb afecta la percepci de la dimensi dels objectes, distncies, temps (bsicament lelaboraci de la visi binocular i la relacio daquesta amb el temps).

Aix fa que aquesta droga sigui perillosa pel que fa a la conducci dautomvils, i ls dutillatfe perills perqu alenteix el temps de reacci i deprimeix la reactivirtat muscular, els mxims PP PP En molts pasos la paraula cannabis sutilitza tant per la planta com per la paraula boig, molta incidncia desquizofrnia en pasos on s legal.

Dficits cognitius remarcables En consumidors crnics Crea tolerncia, dependncia i addicci. Sndrome amotivacional, passotisme. Sndrome prefrontal. Sha descrit una psicsi cannabica amb entitat prpia (no respon als antipsictics, es dona disregulaci dels receptors 5HT), deguda al consum en pics i una susceptibilitat personal. Aix es deu a la neurotoxicitat dels cannabinols que promourien canvis estructurals (de vegades macroscpics) al SNC. Restricci fsica per evitar que es lesioni, deixar relaxar-se (i si escau un depressor). Quan passa desapareix a no ser que torni a fumar cannabis. Sha demostrat que els cannabinols Els cannabinols provoquen alteracions en cadenes denzims que acaben produint apoptosi i mort cellular (via caspasses, en casos destrs agut intens, mecanisme natural). Aix (la translocaci de les caspasses) s el ms notable en neurones joves (girus dentatus).

Dades clniques Pacient normal- pacient amb consum crnic, hipoactivitat cerebral del lbul frontal. Efectes fisiolgics Taquicrdia s txic per la respiraci, provoca cncer (la mescla tabac+cnabis s encara ms txica, es suma). Major en dones. Fa disminur la testosterona, causa irregularitats en lesperma, episodis dimpotncia. Baixa la prolactina (amb la qual cosa puja la dopamina locura psicsi esquizofrncia). Aquest efecte per si sol augmenta el risc desquizofrnia. Baixa el metabolisme, incrementa la conducta dingesta (engreixa, destrempa i estupiditza).

En dones promou lovulaci per dificulta la fixaci de lembri.

Efectes teraputics Sedaci, anticonvulsivant (si estem a lfrica tropical on no hi ha farmcies i el metge ms documentat s el Bruixot dons li foten cannabis a lepilptic i tant tranquills). Aqu donem carbamats o barbitrics. Analgsia (de base opidea, demostrat darrerament tolerncia creuada). Inhibici del vmit produt per agents qumics (quimioterpia). No podem triar, com si fos un men, quin efecte volem, tot va junt. Nosaltres utilitzem frmac coneguts i especialitzats. Disminuci de la pressi intraocular. A lfrica tropical, quan hi ha alg que t glaucoma li recepten cannabis. Increment de la fam i disminuci de la termognesi (engreixen vamos).

La indstrica farmacutica no desenvolupa substncies derivades dels cannabinoids naturals com a agents terapeutics, en canvi est desenvolupant la sntesi dagonistes i antagonistes selectius pel receptor CB1 (Romonabant, actualment susps) o canabinols sinttics (Dronabinol, Nabilona). No obstant, aquestes substncies sn addictives com el cnem, i encara que ms controlables quant a farmacocintica, tenen semblants contraindicacions i no sn millors que els frmacs tradicionals, susen com a alternativa quan aquests fracassen). 1IMATGES

Distribuci del receptor CB1 al cervell hum

La intensitat del verd s proporcional a la concentraci dels receptors. Xones ms concentrades prop del tercer i el quart ventricle. Hi ha molts, ens ho mirem com ens ho mirem. Caudat, putmen, substncia negra,... s fcil entendre el que passa quan nosaltres fumem: dem una calada i aix va directe als pulmons. Als pulmons ingressa a la sang arterial (oxigenada que va al cor) i del cor anir al cervell. Els cannabinols entraran pel LER, zones en contacte amb la mxima concentraci de CB1, no els hi costar massa arribar, est tot molt ben muntat. Dipsit a partir del qual pot migrar fcilment cap al crtex. Activaci dels receptors CB1 per lanandamida IMATGE SINPSIS Com pot ser que una cosa que imita a un sistema fisiolgic inhibitori (endocannabinols) faci tals coses? Dentrada hem explicat que la relaci amb lesquizofrnia vindria amb el joc que fa amb la prolactina i la dopamina (brot psictic). Ara anem a mirar la psicsi cannabica:

Via glutamatergica molt simplificada. Neurona GLU acetilcolina neurona post Receptor AMPA Receptor NMDA SINPSIS EXCITATRIES.

Lanandamida modula, regula, per a que no es dispari massa. Molt ananadamida podria parar la sinpsis. Per lanandamida t un enzim degradador que la va eliminant i se la cruspeix. Que passa si lantagonista no s lanandamida i s el 5-THendocannabinol. SI inhibim la segregaci de Glu, els receptors es regularan a lala. Quan ens acabem el porro es desbloquejar la inhibici i al estar els receptors regulats a lala, quan vingui estimulaci glutamatrgica sobreexcitaci convulsions. Desregula tots els receptors excitatris (AMPA, NMDA, MGluR). Psicosis causades per la simple adaptaci farmacodinmica dels receptors i lanandamida. T tendncia a acumular-se a la substncia blanca (mielina, greixosa).

2. Psicotomimtics (no entren a exmen) Turn on, tune in, drop out! Timothy Leary, es va fotre de drogues fins el cul (tiet de la Winnona rider). Professor de psicologia social a Harvard (a la amteixa poca que el senyor Skinner era professor de filosofia). El van expedientar i expulsar per promoure el consum de fenilciclidina als seus estudiants. Va ser empresonat perqu va comenar a vendre ell mateix les drogues. A la pres va muntar un diari prodrogues. Al sortir va fer una mena de tribu. Sanomenen aix a les substncies que poden induir psicosi fcilment, efecte primari: induir estat de bogeria total. Fenciclidina (PCP PeaCePill) Sintetitzada per Parke- Davis com a anestsic, sense provocar depressi respiratria. Sutilitzava en casos de petites cirurgies que no havien de dormir al pacient. Lempresa el va retirar del mercat perqu donava lloc a episodis psictics en persones que havien estat anestesiades (per exemple feia un any) amb aquesta substncia. Als anys 60 va reaparixer, a San Francisco, com a droga reaccional dins del moviment hippie. Substncia semiallucingena, depressor dissociatiu i estimula el crtex.

La ketamina s un anleg que susa com anestsic en veterinria, i en humans allrgics als barbitrics o anestsics convencionals. La ketamina s objecte de consum recreacional, se lanomena entre daltres, KK o Especial-K. Sutilitza per baixar el risc de mort en ancians. Perfil molecular Antagonistes no competitius del receptor NMDA (tolerncia, dependncia i addicci). s neurotxica per xoc osmtic. Efectes en el comportament Intoxicaci pot produir conducta delirant, aturada respiratria,...pot donar lloc a psicosis GBH (Gamma hidroxibutirat) Droga de les violacions. Anestsic retirat parcialment. T un perfil semblant al GABA (Gammaaminobutdic) no pot ser hidrolitzat per la transaminasa (degradadora del GABA) no hi ha qui el tregui del cervell. Barrejat amb lalcohol augmenta la dosi. Provoca amnsia. No deixa rastre, indetectable. El consum continuat o una sobredosi pot causar agitaci, deliri,m confusi, allucinacions, hipertensi, coma profund i mort. LSD Dietilamida de lcid lisrgic Sintetitzada per Albert Hoffman al 1938 (Sandoz) a partir del sgol banyut (fong). Clavices purpurea (verins, infecta als cereals). Allucingen, psicodlic i psicotomimtic. Consum oral, injectat, transdermall i per instillaci ocular. PP Efectes mentals en 30-90 minuts, pic en 3-5 hores fins a 8-12. Sentiments tensos, explosi de riure o cridar Emocions mltiples simultnies joia panic, rbia,... Religiositat i harmonia universal Distorsi de la percepci temporal. Distorsi dels sons (msica). Allucinacions

Patrons de colors o imatges en moviments. Relacions entre objectes (un pot dalumini cabalcant en una cortina) Aures Formes en moviments que es barregen. Sinestsia: veiem els sons, tastem els colors, escoltem els sabors,...

Aquests efectes poden ser agradables o constitur un mal viatge que pot tenir dimensions terribles: Reacci de pnic Amplificaci de pors inconscients Auto-agressi o conducta sucida u homicida Por de perdre el control Percepci denvelliment rpid prpi o daltres. Depressi profunda Flash back: repetici dels efectes al cap de dies o setmanes sense droga. Genera tolerncia, rpida a dosis mitjanes o altes. No dependncia ni addicci, si afici.

Roman Polanski, famlia assasinada per un gur i les seves gruppies. Allucinacions del dimoni, guia les males allucinacions. Mason ?? Perqu ho van fer? The Rosemares baby (la semilla del diablo).

Opiacis

21/06/12

Actualment ha disminut el consum de herona (SIDA mala concepci daquestes prctiques, ha passat a ser una droga de poca reputaci). Inters molt gran pel que fa als efectes analgsics. Tot el que han perdut com a droga recreacional ho han guanyat com a analgsics. Histria Ls de lopi (resina blanca i enganxosa que es pot obtenir de la cpsula de ladormidera) es remunta al neoltic, o al paleoltic inferior (>4000 AC). Primera notcia ds mdic: Cueva de los Murcilagos, Albuol, las Alpujarras, 4200 AC. En un idiograma sumeri apareix el dibuix amb les incisions... Podem dir que sempre hem pres drogues. Lopi figurava a totes les farmacopees importants: egpcies, assries, gregues, romanes, rabs, ibriques. El cascall, Papaver setigerum, (fa ms morfina de la que toca) s una varietat autctona de Catalunya, proporciona un opi ms ric en morfina que el dels altiplans turcs, els romans importaven lopi de Catalunya i els pernils (de la Cerdanya o Ceretania). El 1806: Seturner, qumic alemany, va allar la morfina de lopi, el nom fou inspirat en Morfeu, du del son (i dels somnis) *ja que era lalcaloide ms abundant a lopi+ Ladministraci endovenosa de morfina, don lloc a la primera generaci daddictes a la morfina. Aquesta addicci (una moda) afect moltes persones al s XIX i principis del XX. Abans tenien els xarops dopi de les farmcies. El que ara mateix fa la gent amb els ansioltics com les BZ es feia antigament amb lopi per via oral. Els opiacis provoquen restrenyiment (xiste quadre, que li demana Isis a Morfeu?). Santiago Rossinyol: vivia de gastar-se lherncia, morfinman. Els opiacids no enturbuleixen la intelligncia (potser lafinen). Aquells que busquen la veritat mereixen el cstig de trobar-la. Va vendre duros a 4 pessetes. 1868: regulada a Anglaterra 1914: regulada a EEUU

LHerona fou sintetitzada per H. Breser (Bayer, 1898), fou retirada el 1924. La seva frmula derivada de la morfina (diacetil morfina) fa que penetri la BHE ms rpidament, a lendoteli es desf dels acetils i entra al SNC com a morfina. El cervell dun heronman mai ha tingut herona ja que aquesta s transformada en morfina al fetge. cid saliclic: plastos com a analgsics. No es pot patentar, li van posar un grup acetil (un afegit, R-CH-COO-) el van patentar i va resultar ser molt ms potent que lcid saliclic. Amb la Morfina van fer el mateix: per tal de patentar-la la van maquejar posant-li un grup acetil. En lloc denganxar-se un grup acetil shi van enganxar dos i va resultar ser la hstia: Herona. La morfina endovenosa t una cintica gaireb plana, mentre que lherona t un potencial addictiu molt ms gran. Estudi de l'opi, principals alcaloides naturals Morfina Narcotina Codena (el frenadol en t, narctica, no travessa la BHE). El fetge transforma la codena en morfina i aix si que entra al cervell per la sang. Tebaina Papaverine Narcena Cap daquestes substncies s inocua. Per obtenir lopi dhan de fer incisions en diagonal. Opiacis semisinttics i sinttics (herona, naloxona, naltrexona) 1973 es varen descobrir el receptors dels opiacis 1975 identificats opioids endgens: endorfines, encefalines i daltres pptids Receptors: m , d , k [Mu, delta i Kappa] Metabotrpics, lligats negativament a lAMPc (Gi) incrementen la conductncia al K+ disminueixen la conductncia al Ca 2+. Efecte inhibitri aclaparador. Quan hi ha tolerncia aquests receptors es regulen a la baixa desconnectant-se dels recaptadors Gi. Un cop sha pres el cam de la regulaci a la baixa, torna a venir rpidament. (el primer cop fa una mica defecte, el qual disminueix amb ls). Farmacocintica No tots s'absorbeixen pel tracte digestiu VM: 24h, alguns opiacis sinttics com la metadona moltes ms. El que si sabsorbeix molt b pel tracte digestiu s la morfina. Per via parenteral sabsorbeixen tots molt b. Perfil farmacolgic Nusea vmit, pupil.les puntiformes (miosi), vasodil.lataci perifrica, alenteix la digesti (restrenyiment) i causen retenci urinria. Disminueixen les hormones sexuals tan en mascles com femelles, dificulten l'erecci.

No sn especialment hipntics per ho semblen, redueixen el son d'ones lentes i el perode REM. Per via parenteral produeixen un flash de plaer orgsmic, desprs ve una fase curta d'humor agradable, seguida per un "mal rotllo" continu. Potencial addictiu greu per via parenteral. Per aix no vol dir que la via oral sigui inofensiva, s igualment addictiva. Tolerncia lenta, parcial, tamb al plaer .Tolerncia creuada amb l'alcohol i els cannabinoids Sndrome d'abstinncia: t una intensitat que depn de la dosi, pot durar 3 dies, no hi ha perill per la vida, i de la freqncia de consum. Molt desagradable tot i que no mortal (mal als budells). El problema dels opiacis com a analgsics s la tolerncia Els problemes dels opiacis com a droga recreacional sn de tipus indirecte i secundari (sndrome dabstinncia tardana), pels que sn adictes. Sndrome dabstinncia condicionada clssicament, tot i que costa descondicionar es pot fer. Tractaments de l'addicci als opiacis: Substitutori: Metadona o LAAM, pot anar b en Ss motivats i amb bona estructura familiar Buprenorfina mixt agonista/antagonista, naltrexona Desprs es desintoxica del opiaci teraputic(no menys de sis mesos per retirar el frmac teraputic). Actualment sha llenat la tovallola i el que hi ha sn sales dadenopunci. No hi ha tractament psicolgic, ja tho fotrs. ATENCI A continuaci es mostren diversos esquemes de com el consum repetit d'opiacis pot produir adaptacions farmacodinmiques que a llarg termini conduirien a canvis permanents en el SNC, que serien el suport molecular de l'addicci. Podeu revisar aquests esquemes a tall d'exercici, de fet no est clar quin s el mecanisme molecular subjacent a l'addicci a opiacis, ni tan sols la manera precisa per la qual produeixen efectes gratificants. Es tracta doncs de possibles exemples, no de fets experimentalment demostrats. El que si s'ha demostrat recentment s que existeix diversitat de formes de cada subtipus de receptors, aquesta diversitat, no t un suport gentic i per tan no es pot estudiar amb els sistemes de clonaci convencionals. La diversitat determina les propietats del receptor com ara la facilitat amb que experimenta tolerncia (regulaci a la baixa). Se sap que la tolerncia produda sobre una determinada forma de receptor no es generalitza a d'altres formes o subtipus. S'investiga la possibilitat d'aprofitar aix per a trobar nous i millors analgsics, que generin menys tolerncia i addicci Dependncia opiacia: Canvis en els sistemes de transducci alterem les proteinkinases, poden arribar a kinar les protenes del nucli activant factors de transcripci, canvis en les neurones: nova plasticitat cerebral.

POSSIBLE MECANISME DE L'ADDICCI A OPIACIS I D'ALTRES DROGUES

Vies opiacies (colinrgiques tamb, molt paralleles).