2.

GENETIKA REPRODUKCIJE

NASLJEDNE BOLESTI MALFORMACIJE NASTALE POD UTICAJEM

VANJSKIH FAKTORA MULTIFAKTORSKE ANOMALIJE

Poremedaji nasljedne osnove ovjeka

Humana genetika- medicinska disciplina izuava varijacije i nasljeivanje tih varijacija kod ovjeka Medicinska genetika- dio humane genetike, bavi se primjenom principa genetike u praktinoj medicini, posebno u humanoj reprodukciji Poznavanje osnovnih principa medicinske genetike je potrebno radi njene klinike primjene u dijagnostici, prevenciji, prognozi i tretmanu nasljednjih bolesti.

REPRODUKCIJA je OSNOVA NASLJEIVANJA koja obezbjeuje * opstanak jedinki, grupa jedinki i vrsta * to je prenos genetike informacije od diobe do diobe delije.
- postoje 2 vana procesa, koji su neophodni za prenos nasljedne informacije, tj. reprodukcije MITOZA - REPRODUKCIJA SOMATSKIH DELIJA

Somatska delija (n, 2n ) Mitoza Somatska delija (n, 2n) MEJOZA - REPRODUKCIJA GERMINATIVNIH DELIJA Germinativna delija (2n) Mejoza Polna delija/gamet (n)

Somatske delije bilo da su haploidne ili diploidne imaju i odravaju kontinuitet u mitozi, a germinativne delije su diploidne delije i one diobom daju polne delije koje su haploidne.

Za delijski ciklus je bitno znati da ga ine DIOBA i PERIOD IZMEU DIOBA i da postoje kontrolne take u njemu.

 Tjelesne i nezrele polne delije

* 46 hromozoma22 para homolognih, po strukturi i funkciji istih hromozoma (autozoma) i 1 par polnih hromozoma, koji su u enskom polu isti (XX), a u mukom polu razliiti (XY). * homologni parovi sadre iste gene u odreenom redosledu, a porijeklom su jedan od majke, a drugi od oca * ova diploidna hromozomska konstitucija nastaje oplodnjom * svaki hromozom se sastoji iz jednog linearnog lanca DNK koji sadri odreen broj kodirajudih gena, koji odreuju sintezu polipeptidnih lanaca preko kojih se izraava fenotip svake jedinke U svakom hromozomskom setu postoji velik broj regulatornih gena, koji kontroliu aktivnost kodirajudih gena * DNK sa proteinima se oznaava kao hromatin * hromozomi su najdostupniji analizi u metafazi delijske diobe, mitoze, kada se jasno razlikuje njihov broj, oblik i veliina. Svaki metafazni hromozom se sastoji iz dvije identine hromatide, koje su povezane centromerom koja dijeli hromozom na dva kraka, p (kratki) i q (dugi) * citogenetikim tehnikama se danas mogu identifikovati pojedini regioni u hromosomu i
promjene koje se odigravaju u njima

RAZVOJ POLA Razvoj pola ovisi o hromosomskoj-genetskoj konstituciji embrija, o diferencijaciji gonada i njihovoj hormonskoj aktivnosti. Hormoni embrionalne gonade odreuju oblik vanjskih i unutranjih polnih organa i izgled individuuma, fenotip. Kasnija psihika polna odreenost osobe u mukom ili enskom smjeru obino zavisi o njenom fenotipu, odgoju i odnosu okoline.

U pogledu pola jedne osobe postoji vie kriterija pa razlikujemo:

Genetski pol XX ili XY polni hromozomi /hromozomski/ kariotip (23 X + 23X=46XX) (23 X + 23Y=46XY indikatori Gonadalni pol razvoj primitivne gonade u ovarij ili testis polni hormoni Fenotip razvoj vanjskih i razvoj sekundarnih
unutranjih polnih organa genitalni pol + polnih osobina somatski pol

Psihiki Socijalni pol

proglaavanje pola pri poroaju odgoj

* Hromozomska konstitucijarazvoj primitivne indiferentne gonade (ovarij ili testis)hormonska stimulacija u vrijeme embriogenezeizgled vanjskih i unutranjih polnih organa

Interseksualizam nesklad u grai gonada, vanjskih i unutranjih

polnih organa, seksualnih polnih osobina, psihikog i socijalnog pola pacijenata, kada u jedne iste osobe ima elemenata oba pola

Prema staroj Klebsovoj podjeli /kriterij postojede tkivo gonada/:

- Pravi hermafroditizam (hermaphroditismus verus) postoji tkivo ovarija i testisa - Maskulini pseudohermafroditizam (pseudohermaphroditismus maskulinus) - postoji samo tkivo testisa - Feminini pseudohermafroditizam (pseudohermaphroditismus feminus) - postoji samo tkivo jajnika U interseksualizam se moe ukljuiti i : * transvestizam, preruavanjem odjedom, mijenja svoj socijalni pol * transseksualizam,-tei psihiki poremedaj- pacijent je spreman i uporno zahtijeva plastine korekcije u smislu suprotnog pola

HROMOZOMOPATIJE
NUMERIKE I STRUKTURNE NENORMALNOSTI
OKO 21% OOCITA i 8% SPERMATOZOIDA SADRI HROMOSOMSKE ABERACIJE, PA AK 50% BLASTOCISTA OVJEKA IMA ABNORMALAN KARIOTIP, A OD TOGA 99% NE PREIVI INTRAUTERINI PERIOD. U PRIBLINO 5-7% PREPOZNATLJIVIH TRUDNODA PRISUTNA JE HROMOZOMSKA ABERACIJA, MEUTIM, SAMO 0,6-1,% NOVOROENADI NOSI HROMOSOMSKU ANOMALIJU PROMJENE (MUTACIJE) U KARIOTIPU OVJEKA MOGU SE IZRAZITI U PROMJENI BROJA ILI STRUKTURI HROMOZOMA

PROMJENE U BROJU HROMOSOMA

GREKE U CIJELOM SETU (poliploidije- za tetraploidija)

ovjeka karakteristine tri- i

GREKA U POJEDINANIM PAROVIMA -homolognih

hromozoma oznaene su kao aneuploidije- nastaju nerazdvajanjem homolognih hromozoma, najede u I diobi mejoze; nastaju dizomini i nulizomini gameti, gameti sa abnormalnom hromozomskom konstitucijom -kad se spoje sa normalnim gametima suprotonog pola, nastaju trizomini (2n+1) i monozomini (2n-1) zigoti. Greka u razdvajanju hromozoma moe nastati i u prvoj diobi normalnog zigota, pa nastaju dvije delije, jedna sa trizomijom i druga sa monozomijom odreenog hromozoma. Monozomina delija nije vijabilna, pa se formira trizomini embrion. Miksoploidija-mozaicizam je pojava dvije ili vie delijskih linija u organizmu, sa razliitim hromozomskim komplementom porijeklom od istog zigota. Nastaje usljed greaka u mitozi u postzigotnom stadijumu , i to ili nerazdvajanjem hromatida ili zaostajanjem hromozoma u anafazi.

*Fenotipski efekti mozaicizma zavisi od zastupljenosti i rasporeda normalne i aberantne hromozomske linije. Ako je aberantna hromozomska konstitucija neznatno zastupljena ne dovodi do vidljivih fenotipskih manifestacija *Etiologija aneuploidije - kod mladih osoba: jonizirajude zraenje, hemijski agensi sa
mutagenim potencijalom, bioloki agensi, virusi, mozaicizam u germinativnom delijama jednog roditelja - starost majke je jedan od najznaajnijih inilaca u pojavi aneuploidije- esta pojava trizomije u fetusa i potomaka starijih ena je rezultat kumulativnih inzulta sredine, starenja oocita. - starost oca u nastajanju aneuploidije nije znaajna u istoj mjeri kao kod majke, ali se smatra da je bar u 20-25% sluajeva aberantni spermatozoid uzrok aneuploidije.

STRUKTURNE ABERACIJE HROMOZOMA

OVAJ TIP ABERACIJA je posljedica prekida i poremedaja linearnog kontinuiteta hromozoma Prekidi se mogu javiti spontano ili mogu biti indukovani razliitim fizikim, hemijskim i biolokim mutagenim agensima koji povedavaju stopu prekida iznad prirodnog spontanog nivoa Kad se hromozomi prekinu, enzimski mehanizmi u deliji mogu popraviti ove krajeve, a ako ne doe do popravke, prekinuti dijelovi se pripoje za pogrena mjesta i nastaju strukturne hromozomske aberacije,

RAZLIKUJEMO ETIRI OSNOVNA TIPA STRUKTURNIH HROMOZOMSKIH ABERACIJA

1. DELECIJE- kada se prekinuti dio hromozoma u diobi izgubi- izgubi se znatan broj gena, pa de delecija autozoma uvijek imati za posljedicu multipne kongenitalne malformacije i mentalnu retardaciju. Vede delecije hromozoma su inkompatibilne sa ivotom 2. DUPLIKACIJA- podrazumjeva viak genetikog materijala u genomu. Procjenjuje se da 1:2000 novoroenadi nosi deleciju ili duplikaciju hromozoma i ima abnormalan fenotip 3. INVERZIJE- nastaje kada se u hromozomu pojave dva prekida, dio izmeu prekida se ne gubi, ved se samo okrene za 180. Nosioci inverzija su sa malim izuzetkom, fenotipski normalne osobe. 4. TRANSLOKACIJE- nastaju kada se prekidi jave na dva hromozoma, pa prekinuti dijelovi bez centromera razmijene mjesta. Ova pojava je oznaena kao reciprona translokacija i smatra se da je 1:1000 fenotipski normalnih osoba nosilac Rec T, koje predstavljaju potencijalne prenosioce abnormalnog kariotipa na potomstvo

SPECIFINOSTI POLNIH HROMOSOMA

Aberacije polnih hromosoma imaju blai fenotipski efekat od autozoma. Najznaajniji efekat ovih aberacija je infertilitet i smanjen fertilitet. Sa povedanjem broja X hromosoma u kariotipu pojaava se mentalna retardacija. Za razliku od X hromozoma, Y hromozom ovjeka sadri mali broj gena za somatska svojstva, pa aberacije ovih hromozoma uglavnom remete primarnu diferencijaciju i funkciju mukih gonada Hromozomske aberacije(trizomije autozoma, poliploidije i monozomije X hromozoma) su uzrok oko 60% spontanih pobaaja

ABERACIJE POLNIH HROMOZOMA

incidencija u optoj, ivoroenoj populaciji je od 1:1000 do 1:2500 fenotip, po nekima im je intiligencija nia za 10-15 jedinica, i da su ede agresivni i neto vii od normalnih osoba. Ova aberacija ne utie uvijek na reproduktivnu sposobnost nosioca, ni na pojavu aberacija u potomstvu

Trizomija 47,XYY se javlja 1:1000 u optoj populaciji ili ede. Nemaju specifian

Trizomija 47,XXY Klinefelterov sindrom , ima incidenciju 1:1000 u optoj

populaciji, meu infertilnim ih je 10% i meu mentalno retardiranim 1%; u djece je edi kriptorhizam, usporen je razvoj sekundarnih polnih karakteristika i nii je nivo testosterona, esta je ginekomastija (oko40%) , mali testisi, evnuhoidna graa, enski tip maljavosti, skolioza, dijabetes (8%) i dr. Ovi mukarci su sterilni, bez znaka spermatogeneze. Umjerena mentalna retardacija je utvrena u oko 20% ispitanika. Oko 15% pacijenata sa Klinefelterovim sindromom ima i normalnu XY delijsku liniju, pa ako u testisu preovlauje ova delijska linija, pacijent moe da bude fertilan. Polizomije polnih hromozoma su relativno rijetke, a povedanjem broja X hromozoma iznad dva povedava se broj poremedaja (mentalna i somatska retardacija, mikrocefalija i rana smrt).

Aberacije polnih hromozoma

Turnerov sindrom-45,X0, kod ivorenih ima incidenciju 1:2500 (monozomini plodovi se zainju esto, ali ih 95-99% ugine u prvim mjesecima trudnode). Dg. pri roenjuna osnovu bogatih konih nabora na vratu, edema aka i stopala, kratkog vrata i niskog rasta kose na vratu, malih nisko usaenih uiju ..., u djetinjstvu - zasoj rasta (oko 130 cm) i primarna amenoreja, razvoj gonada je poremeden, slabo razvijene sekundarne polne osobine, infantilni genitalni organi, oko 20% je sa sranim oboljenjima i 27% sa hipertenzijom Mentalni razvoj je obino normalan, a rana supst. Th. (hormon rasta i tiroksin, u pubertetu i estrogeni) mogu popraviti kliniku sliku, ali ne i fertilitet. Pravi hermafroditizam- se odlikuje ambivalentnim spoljanjim genitalijama i prisustvom testikularnog i ovarijalnog tkiva u jedne individue. Pravi hermafroditi se u oko 75% sluajeva odgajaju kao mukarci, a danas preovladava miljenje da vedinu ove djece treba odgajati kao enski pol. Oko 60% ima ensku XX gonozomnu konstituciju. Etiologija pravog hermafroditizma je heterogena. Muki pseudohermafroditizam- osobe imaju Y hromozom u genotipu, a u razliitom stepenu im je poremedena diferencijacija unutranjih i spoljnih genitalnih organa. Fenotip ovih osoba varira od hipospadije, kriptorhizma i mukog fenotipa do Tarnerovog sindroma i enskog fenotipa. Etiologija je heterogena, a fenotip moe biti prouzrokovan hromosomskom aberacijom ili genskom mutacijom.

Aberacije polnih hromozoma

enski pseudohermafroditizam- kariotip je 46,XX- postoji poremedaj u razvoju spoljanjih polnih organa (ambivalentne genitalije); unutranje genitalije su enske, a gonade su ovarijumi. Poremedaj moe biti prouzrokovan mutacijom gena koji kodiraju enzime znaajne u biosintezi steroidnih hormona kore nadbubrenih ljezda. Dobro definisan sindrom koji nastaje usljed deficita ovih enzima oznaen je kao androgenitalni sindrom (AGS) poremedaj sinteze kortizola dovodi do ACTH povedanoj sintezi prekursora steroida i povedanoj sintezi androgena, koji dovode do poremedaja razvoja samo vanjskih genitalnih organa. Najedi oblik AGS je posljedica nedostatka enzima 21-hidroksilaze (21-OH), a nasljeuje se kao autozomno recesivno svojstvo. Kodirajudi gen ovog enzima je na hromosomu 6, a mutacija ovog gena u homozigotnom stanju remeti sintezu 21-OH enzima koji je znaajan u steroidogenezi U nelijeene djece dolazi do ubrzanog rasta i kotanog sazrijevanja, kao i rane pojave maljavosti, a u odraslih se uoava niski rast, izrazito razvijeni miidi i hirzutizam

GENOPATIJE
Postoji niz poremedaja usljed diskretnih promjena u molekuli DNK
(promjena u broju, redosljedu ili tipu nukleotida u nivou jednog gena genska

para, koji zauzimaju isti lokus u paru homolognih hromozoma. Parovi gena se nazivaju alelomorfni geni ili aleli i u toku reprodukcije se razdvajaju i odlaze u razliite gamete. Za velik broj gena odgovornih za odreeno kliniko stanje, danas se zna hromozom i mjesto na hromozomu gdje su locirani, a za neke od njih je poznat i nukleotidni sastav, tako da se molekularni testovi DNK sve vie uvode u medicinsku praksu. Za osobu koja u homolognim lokusima ima identine gene kaemo da je homozigotna za taj par alela (homozigot), a ako su razliiti, jedinka je heterozigot. Poremedaj moe da nastane usljed mutacije gena na autozomima (44 somatska hromozoma) ili na polnim, X i Y hromozomima. Na osnovu genealokog stabla, ako sadri dovoljno podataka, moe se zakljuiti da li je poremedaj nasljedan i na koji nain se nasljeuje. - autozomno dominantno i autozomno recesivno nasljeivanje i - dominantno i recesivno polno vezano nasljeivanje

mutacija), koje najede zahvataju samo jedan gen unutar jednog

GENOPATIJE

POLIGENSKO NASLJEIVANJE- velik broj svojstava ovjeka zavisi od zajednikog i usaglaenog djelovanja dva ili vie gena pa ih nazivamo poligenim svojstvima Multifaktorsko nasljeivanje- multifaktorska svojstva mogu biti kontinuirana i diskontinuirana, a svako svojstvo je odreeno nizom gena sa razliitih lokusa, od kojih svaki djeluje svojim malim efektom u interakciji sa najede nepoznatim iniocima sredine. Koncept multifaktorskog nasljeivanja uvodi pojam jednog ili nekoliko major- gena, koji djeluju u sadejstvu sa poligenima, a taj poligeni sistem moe uticati na ekspresiju major-gena, to takoe podrazumjeva i uticaj inilaca sredine, ali i sluajne inioce koji remete normalan razvoj

PRENATALNA DIJAGNOZA
NAJEDE INDIKACIJE - rizina grupa majki, starijih od 35 godina - prethodna aneuploidija - povedan nivo alfafetoproteina u serumu trudnice ili prethodno otedeno dijete - fizike abnormalnosti fetusa utvrene UZV METODI ISPITIVANJA FETALNOG KARIOTIPA - delije iz amnionske tenosti - delije horionskog tkiva - analiza delija fetalne krvi (cordocentesis) OTKRIVANJE METABOLIKIH BOLESTI - ispitivanje enzima - DNK analize i dijagnoza monogenskih oboljenja