ANEX GHID privind cerinele referitoare la documentaia chimico-farmaceutic a medicamentelor pentru investigaie clinic CAPITO !

I I"# Principii generale Art. 1. - Prezentul ghid este o traducere n limba romn i o adaptare a ghidului CH P!"#P!1$%&'1!(''&!)inal pri*ind cerin+ele re)eritoare la documenta+ia chimico-)armaceutic a medicamentele pentru in*estiga+ie clinic. I"$ O%iective Art. (. , Prezentul ghid trebuie interpretat n cone-iune cu .rdinul ministrului snt+ii publice nr. /'&!(%.'0.(''1 2. 3P nr./'&!(%.'0.(''14 pentru aprobarea 5ormelor re)eritoare la implementarea regulilor de bun practic n des)urarea studiilor clinice e)ectuate cu medicamente de uz uman6 care transpune 7irecti*a (''1!('!C86 pri*ind armonizarea legisla+iei6 reglementrilor i msurilor administrati*e ale statelor membre6 re)eritoare la implementarea regulilor de bun practic n des)urarea studiilor clinice 29P3C4 e)ectuate pe medicamente de uz uman6 intrat n *igoare la data de ($ iulie (''16 precum i cu Hotrrea Consiliului tiin+i)ic 2HC34 nr. &/!1%.1(.(''1 re)eritoare la aprobarea :hidului pri*ind cererea de autorizare a unui studiu clinic cu un medicament de uz uman6 adresat autorit+ii competente6 noti)icarea unor amendamente importante i declararea nchiderii unui studiu clinic n ;omnia< acest din urm document descrie structura datelor chimico-)armaceutice care trebuie incluse n 7osarul medicamentului pentru in*estiga+ie clinic 27 IC46 dar nu o)er ndrumri cu pri*ire la gradul de detaliere a in)orma+iilor necesare. Art. =. - 7at )iind )aptul c studiile clinice sunt adesea concepute ca multicentrice6 putnd ast)el implica di)erite state membre6 prezentul ghid i propune s de)ineasc cerin+ele armonizate la ni*elul ntregii >niuni 8uropene 2>84 cu pri*ire la documenta+ia care urmeaz a )i depus. Art. &. , 214 ?rebuie )cut o di)eren+ clar ntre cerin+ele aplicabile unui dosar de studiu clinic i cerin+ele speci)ice unui dosar de autorizare de punere pe pia+.

1!=$

2(4 @n timp ce autorizarea de punere pe pia+ trebuie s asigure calitatea optim a unui medicament de larg utilizare6 in)orma+iile care trebuie )urnizate re)eritor la medicamentele pentru in*estiga+ie clinic 2 IC4 trebuie s se concentreze asupra aspectelor legate de risc i s ia n considerare natura medicamentului6 stadiul su de dez*oltare!)aza clinic6 popula+ia de pacien+i6 natura i gra*itatea a)ec+iunii6 precum i tipul i durata studiului clinic n sine. 2=4 @n consecin+6 nu se pot de)ini cerin+e )oarte detaliate aplicabile tuturor tipurilor de medicamente. 2&4 @n ciuda acestui )apt6 prezentul ghid o)er recomandri re)eritoare la in)orma+iile standard care trebuie incluse de obicei n 7 IC n capitolul re)eritor la calitate. I"& Domeniul de aplicare Art. %. , 214 Prezentul ghid se aplic documenta+iei re)eritoare la propriet+ile chimice i )armaceutice ale IC care con+in substan+e acti*e de)inite din punct de *edere chimic6 peptide sintetice6 e-tracte din plante6 preparate pe baz de plante i substan+e chimice radio-acti*e!substan+e marcate radioacti*6 in)orma+ii care trebuie )urnizate autorit+ilor competente n *ederea aprobrii nainte de nceperea studiilor clinice la om. 2(4 :hidul )ormuleaz att cerin+ele crora trebuie s li se con)ormeze IC care urmeaz a )i testate n cadrul studiilor clinice de )az I6 de )az II i de )az III ct i pe cele aplicabile comparatorilor modi)ica+i sau nemodi)ica+i i IC care urmeaz a )i supuse testelor n cadrul studiilor de bioechi*alen+. 2=4 Capitolul re)eritor la comparatorii nemodi)ica+i autoriza+i de punere pe pia+ include detalii pri*itoare la amploarea testrii necesare pentru con)irmarea calit+ii6 con)orm pre*ederilor art. %' alin. 214 lit. c4 al . 3P nr. /'&!(''1. Art. 1. , 214 @n alctuirea 7 IC re)eritor la calitate pentru studiile clinice de )az II i III trebuie +inut cont de cea mai mare i de cea mai ndelungat e-punere a pacien+ilor la medicament6 comparati* cu studiile clinice de )az I. 2(4 A*nd n *edere di*ersitatea medicamentelor utilizate n di)eritele )aze ale unui studiu clinic6 cerin+ele stabilite n prezentul ghid nu pot )i dect de natur ilustrati* i nu e-hausti*. 2=4 8ste posibil ca e*aluarea IC dez*oltate pe baz de tehnologii ino*ati*e i!sau comple-e s necesite depunerea de in)orma+ii suplimentare. 2&4 @n anumite situa+ii6 cum este de e-emplu cel al unei substan+e acti*e pro*enite din surs speci)ic i care urmeaz a )i utilizat drept IC6 deAa incluse ntr-un medicament autorizat n >86 nu este necesar includerea n 7 IC a ntregii documenta+ii prezentate n capitolele care urmeaz6 )iind su)icient un 7 IC simpli)icat6 con)orm speci)ica+iilor din HC3 nr. &/!1%.1(.(''1 B:hidul pri*ind cererea de autorizare a unui studiu clinic cu un
(!=$

medicament de uz uman6 adresat autorit+ii competente6 noti)icarea unor amendamente importante i declararea nchiderii unui studiu clinicC.

I"' Informaii generale referitoare la medicamentele pentru investigaie clinic Art. 0. - IC trebuie produse n concordan+ cu principiile i recomandrile detaliate speci)icate n HC3 nr. =$!(''1 re)eritoare la aprobarea ghidului pri*ind buna practic de )abrica+ie pentru medicamente de uz uman 2care transpune pre*ederile din ;egulile care gu*erneaz medicamentele n >niunea 8uropean6 *olumul ID4. I"( Pre)entarea informaiilor Art. $. , 214 @n plus )a+ de numerotarea stabilit n HC3 nr. &/!1%.1(.(''16 titlurile prezentului ghid sunt precedate de o ci)r roman suplimentar adugat pentru a )acilita utilizarea ghidului. 2(4 Cu toate acestea6 numerotarea 7 IC trebuie s o respecte pe cea stabilit n HC3 nr. &/!1%.1(.(''1. 2=4 @n documenta+ie trebuie omis ci)ra la care se )ace re)erire mai sus. I"* Consideraii generale Art. /. - 214 @n cazul IC care urmeaz a )i utilizate ntr-un studiu clinic con)orm celor pre*zute n capitolele II-DI6 se accept re)erirea la Earmacopeea 8uropean6 Earmacopeea unui stat membru al >86 Earmacopeea 3tatelor >nite ale Americii sau Earmacopeea Faponez. 2(4 @n ceea ce pri*ete substan+ele acti*e6 solicitantul!sponsorul trebuie s demonstreze caracterul adec*at al monogra)iei la care se )ace re)erire6 pentru controlul corespunztor al calit+ii substan+ei acti*e 2pro)ilul impurit+ilor4. Art. 1'. - @n cazul studiilor de bioechi*alen+ e)ectuate pentru medicamentele generice6 aa cum se descrie n capitolul D6 i care nso+esc documenta+ia a)erent unei cereri de autorizare de punere pe pia+ n >86 solicitan+ii!sponsorii trebuie s tie c re)erirea la Earmacopeea 8uropean )aciliteaz acti*it+ile ulterioare de autorizare n >8. Art. 11. - ;e)eritor la impurit+ile IC6 este necesar o Austi)icare a pro)ilului presupus de siguran+ a medicamentului n *ederea utilizrii acestuia n scopul inten+ionat6 care s ia n considerare e-punerea anticipat a *oluntarilor i respecti* a pacien+ilor. Art. 1(. , 214 @n procesul de alctuire a documenta+iei6 trebuie +inut cont de di)eren+a dintre Bprocedura analiticC i Bmetoda analiticC.
=!=$

2(4 ?ermenul Bprocedur analiticC este de)init n International Con)erence on Harmonisation 2ICH4 " ( 2A4 i se re)er la modalitatea de e)ectuare a analizei. 2=4 ?ermenul Bmetod analiticC se re)er la principiile metodei utilizate. CAPITO ! II Informaii referitoare la proprietile chimice +i farmaceutice ale medicamentelor pentru investigaie clinic II"$"#", ,u%stana medicamentoas Art. 1=. , 214 3e accept re)erirea la B7osarul standard al substan+ei acti*eC sau la BCerti)icatul de con)ormitate emis de 7irectoratul 8uropean pentru Calitatea edicamentelorC. 2(4 ?rebuie respectat procedura prezentat n B:hidul pri*ind procedura dosarului de baz al substan+ei acti*e - CP P!"#P!((0!'(;e* 1C i n B:hidul despre rezumatul cererilor pentru substan+a acti* din capitolul re)eritor la calitate din dosarul produsului - CH P!"#P!(/0!/0;e* 1C . Art. 1&. - Pentru re)eriri la monogra)iile cuprinse n )armacopee6 *ezi capitolul I.1 Considera+ii generale. II"$"#","# Informaii generale II"$"#","#"# -omenclatur Art. 1%. , 214 ?rebuie )urnizate in)orma+ii re)eritoare la nomenclatura substan+ei acti*e 2de e-. 7enumirea Comun Interna+ional recomandat , 7CI recomandat6 denumirea con)orm )armacopeii6 denumirea chimic 2con)orm >niunii Interna+ionale de Chimie Pur i Aplicat , I>PAC6 sau 5umrului de nregistrare n baza de date a substan+elor chimice , CA3 - ;546 codul de laborator6 alte denumiri sau coduri dac este cazul4. 2(4 @n plus6 n cazul radionuclizilor sau al substan+elor marcate radioacti* utiliza+i n studiile clinice de )az I la om n *ederea dez*oltrii de medicamente neradioacti*e6 trebuie men+ionate radionuclidul sau substan+a marcat radioacti*. Art. 11. - @n cazul generatorilor de radionuclizi trebuie declarat tipul de izotop 2con)orm terminologiei I>PAC4. Art. 10. , 214 @n cazul generatorilor de radionuclizi6 att radionuclidul printe ct i radionuclidul )iic sunt considera+i substan+e acti*e. 2(4 Atunci cnd este *orba despre truse 2Git-uri4 care urmeaz a )i marcate radioacti*6 se declar att partea de )ormulare care leag sau poart radionuclidul ct i medicamentul marcate radioacti*. 2=4 @n ceea ce pri*ete precursorii chimici organici6 se )urnizeaz aceleai in)orma+ii ca i n cazul substan+ei acti*e.
&!=$

Art. 1$. - Pentru substan+ele ob+inute din plante6 trebuie )urnizate att in)orma+ii despre denumirea tiin+i)ic a plantei 2genul6 specia6 *arietatea i autorul46 chemotip ct i date despre toate pr+ile componente ale plantei6 de)ini+ia substan+ei acti*e ob+inute din plant6 alte denumiri 2sinonime men+ionate n Earmacopee4 precum i codul de laborator re)eritoare la plant. Art. 1/. , 3uplimentar6 pentru preparatele pe baz de plante trebuie )urnizate in)orma+ii pri*ind propor+ia de substan+ ob+inut din plant precum i in)orma+ii pri*ind sol*en+ii utiliza+i pentru e-trac+ie. II"$"#","#"$ ,tructura Art. ('. , 214 3e prezint in)orma+iile disponibile n stadiul respecti* de dez*oltare clinic. 2(4 Aceste in)orma+ii trebuie s includ )ormula chimic6 greutatea molecular6 chiralitatea!propriet+ile stereochimice n msura n care acestea au )ost identi)icate. Art. (1. , 214 @n cazul radionuclizilor sau al substan+elor marcate radioacti* utiliza+i n studii de )az I la om n *ederea dez*oltrii de medicamente ne-radioacti*e6 trebuie )urnizat )ormula chimic anterior i ulterior marcrii radioacti*e6 dac aceasta din urm se cunoate. 2(4 - @n cazul truselor de preparate radio)armaceutice6 se declar )ormula chimic a ligandului6 anterior i ulterior marcrii radioacti*e6 dac aceasta din urm se cunoate. Art. ((. , 214 @n plus6 la substan+ele pro*enite din plante i la medicamentele preparate pe baz de plante se speci)ic in)orma+ii pri*ind propriet+ile )izice6 tipul de e-tract dac se cunoate!se cunosc constituentul rele*ant!constituen+ii rele*an+i pentru acti*itatea terapeutic sau substan+a )olosit!substan+ele )olosite ca marGer!marGeri analitic!analitici. 2(4 ?rebuie de asemenea )urnizate in)orma+ii re)eritoare la e-cipien+ii din medicamentele ob+inute din plante6 n starea lor )inal. II"$"#","#"& Proprieti generale Art. (=. - ?rebuie )urnizat o list cu propriet+ile )izico-chimice i alte propriet+i rele*ante ale substan+ei acti*e6 mai ales propriet+ile )izico-chimice care pot in)luen+a pro)ilul de siguran+ )armacologic sau to-icologic6 precum solubilitatea6 pHa6 polimor)ismul6 izomerii6 log P6 permeabilitatea etc.. Art. (& - Pentru radionuclizi trebuie speci)icate propriet+ile nucleare i cele radio)izice. II"$"#","$ .a%ricaia II"$"#","$"# .a%ricantul /.a%ricanii
%!=$

Art. (%. - 3e )urnizeaz numele6 adresa!adresele i responsabilit+ile )abricantului!tuturor )abrican+ilor6 inclusi* ale contractorilor6 precum i date re)eritoare la )iecare loc propus pentru )abrica+ie i testare. Art. (1. , 214 @n cazul radionuclizilor sau al substan+elor marcate radioacti*6 utilizate n studii de )az I la om n *ederea dez*oltrii de medicamente ne-radioacti*e6 trebuie declarat )abricantul. 2(4 Atunci cnd este *orba despre medicamente radio)armaceutice6 se men+ioneaz )abricantul precursorilor radio)armaceutici i al celor neradioacti*i. II"$"#","$"$ Descrierea procesului de fa%ricaie +i a controalelor 0n timpul procesului Art. (0. , 214 Pentru substan+ele chimice trebuie )urnizat un rezumat al procesului de sintez6 o diagram de )lu- a etapelor succesi*e care s includ6 pentru )iecare etap6 materiile prime6 intermediarii6 sol*en+ii6 catalizatorii i reacti*ii importan+i utiliza+i. 2(4 ?rebuie indicat orice control rele*ant n timpul procesului. 2=4 @n cazul n care s-au identi)icat etape critice ale procesului de sintez6 se recomand realizarea unor descrieri mai detaliate. 2&4 Cnd este cazul6 se )ac comentarii re)eritoare la propriet+ile stereochimice ale materiilor prime. 2%4 Pentru substan+ele con)orme cu monogra)iile cuprinse n Earmacopeea 8uropean6 Earmacopeea unui stat membru al >86 Earmacopeea 3tatelor >nite ale Americii sau cu Earmacopeea Faponez6 nu sunt necesare detalii suplimentare. Art. ($. , 214 @n cazul radionuclizilor6 trebuie descrise reac+iile nucleare6 inclusi* posibilele reac+ii nucleare nedorite. 2(4 ?rebuie men+ionate condi+iile de iradiere. 2=4 @n cazul preparatelor radio)armaceutice i al precursorilor organochimici6 trebuie speci)icate procesele de cur+are i de segregare. Art. (/. , 214 Ia medicamentele din plante sau preparate pe baz de plante6 se prezint o scurt descriere a procesului de )abrica+ie6 o diagram de )lu- a etapelor succesi*e6 ncepnd cu culti*area sau cu strngerea plantelor. 2(4 odalit+ile de control n timpul procesului de )abrica+ie trebuie sus+inute cu documente. 2=4 ?rebuie speci)icate etapele principale de )abrica+ie. Art. =' - 3e precizeaz scara de )abrica+ie sau gama de mrimi de serii care urmeaz a )i utilizate n studiul clinic. II"$"#","$"& Controlul materialelor

1!=$

Art. =1. - 3e prezint materialele )olosite n )abrica+ia substan+ei acti*e 2de e-emplu6 materiile prime6 cele de pornire6 sol*en+ii6 reacti*ii6 catalizatorii46 mpreun cu un scurt rezumat re)eritor la calitatea i controlul oricrora dintre propriet+ile presupuse a )i critice6 ca de e-emplu6 n cazurile n care controlul trebuie s limiteze o impuritate din substan+a acti*6 de e-emplu6 controlul chiralit+ii6 controlul metalelor catalizatoare sau controlul unui precursor al unei posibile impurit+i genoto-ice. II"$"#","$"' Controlul etapelor critice +i al produ+ilor intermediari Art. =(. - @n cazul unor etape critice de sintez6 se prezint pe scurt testele i criteriile de acceptabilitate pentru controlul acestora. II"$"#","$"( 1alidarea +i/sau evaluarea procesului Art. ==. - 5u se aplic pentru substan+ele acti*e )olosite n studii clinice. II"$"#","$"* De)voltarea procesului de fa%ricaie Art. =&. , 214 @n cazul n care procesul de )abrica+ie di)er semni)icati* de procesul )olosit pentru produc+ia seriilor utilizate n studiile non-clinice6 trebuie prezentat documenta+ie de sus+inere. 2(4 @n aceast situa+ie6 se )urnizeaz o diagram de )lu- a procesului de )abrica+ie utilizat pentru substan+a acti* )olosit n studiile nonclinice. II"$"#","& Caracteri)are II"$"#","&"# 2lucidarea structurii +i alte caracteristici Art. =%. - 3tructura substan+elor de)inite chimic trebuie stabilit printr-o metodologie corespunztoare< trebuie )urnizate in)orma+iile rele*ante. Art. =1. - @n *ederea determinrii structurii substan+elor radio)armaceutice6 se utilizeaz analogii ne-radioacti*i. Art. =0. , 214 Pentru substan+ele ob+inute din plante6 trebuie )urnizate in)orma+ii re)eritoare la propriet+ile botanice6 macroscopice i microscopice i la caracteristicile )itochimice. 2(4 >nde este cazul6 se dau detalii pri*ind acti*itatea biologic. 2=4 Pentru preparatele pe baz de plante6 trebuie date detalii pri*ind propriet+ile )izice i )itochimice. 2&4 Cnd este cazul6 se detaliaz cu pri*ire la acti*itatea biologic. II"$"#","&"$ Impuriti Art. =$. - Pentru substan+ele con)orme cu monogra)iile cuprinse n Earmacopeea 8uropean6 Earmacopeea unui stat membru al >86 Earmacopeea

0!=$

3tatelor >nite ale Americii sau Earmacopeea Faponez6 nu sunt necesare detalii suplimentare. Art. =/. - @n cazul n care nu se pot )ace re)eriri la nici una din )armacopeile de mai sus6 trebuie )urnizate in)orma+ii re)eritoare la urmtoareleJ impurit+i6 produi de degradare i sol*en+i reziduali6 care deri* din procesul de )abrica+ie sau materiile prime rele*ante pentru substan+a acti* utilizat n studiul clinic. Art. &'. , 214 @n cazul radionuclizilor sau al substan+elor marcate radioacti*6 utilizate n studii de )az I la om n *ederea dez*oltrii de medicamente ne-radioacti*e6 se indic puritatea radiochimic i cea chimic6 prezentnd toate ipotezele6 cum ar )i6 de e-emplu6 cele rezultate n urma determinrii e)ectuate naintea dilurii cu materiale reci. 2(4 Pentru substan+ele radio)armaceutice6 se prezint in)orma+ii pri*ind puritatea radionuclizilor6 puritatea radiochimic i puritatea chimic. Art. &1. , 214 Pentru substan+ele ob+inute din plante6 se dau in)orma+ii re)eritoare la e*entuala contaminare cu microorganisme6 produi ai microorganismelor6 pesticide6 metale to-ice6 contaminare radioacti*6 )umigan+i etc. 2(4 ?rebuie respectate cerin+ele de ordin general din Earmacopeea 8uropean. II"$"#","' Controlul su%stanei medicamentoase II"$"#","'"# ,pecificaii Art. &(. , 214 Pentru )iecare serie!serii de medicament!medicamente utilizat!utilizate n studiul clinic6 se prezint speci)ica+iile6 testele utilizate i criteriile de stabilire a acceptabilit+ii. 2(4 ?estele de identi)icare i *eri)icare sunt obligatorii. 2=4 Pentru impurit+i se stabilesc limitele superioare admise6 pe considerente de siguran+. 2&4 8ste posibil ca acestea s necesite ree*aluare i recti)icare pe parcursul procesului de dez*oltare. Art. &=. - ?rebuie speci)icat calitatea microbiologic a substan+ei acti*e utilizate n procesul de )abrica+ie a medicamentelor preparate aseptic. Art. &&. , 214 Pentru substan+ele con)orme cu monogra)iile cuprinse n Earmacopeea 8uropean6 Earmacopeea unui stat membru al >86 Earmacopeea 3tatelor >nite ale Americii sau Earmacopeea Faponez6 sunt su)iciente re)eririle )cute la una din monogra)iile rele*ante de mai sus6 cu condi+ia s se demonstreze caracterul corespunztor al acesteia pentru controlul adec*at al calit+ii substan+ei acti*e pro*enite din sursa speci)ic. 2(4 Cu toate acestea6 speci)ica+iile trebuie s includ criterii de acceptabilitate pentru orice sol*ent rezidual sau catalizator rele*ant.
$!=$

Art. &%. - Pentru substan+ele acti*e radio)armaceutice6 trebuie cunoscute ni*elul impurit+ilor radionuclidice6 cel al impurit+ilor radiochimice i al impurit+ilor chimice. Informaii suplimentare privind studiile clinice de fa) II +i III Art. &1. - 3peci)ica+iile i criteriile de acceptabilitate stabilite pentru studiile anterioare de )az I sau II trebuie re*zute i6 atunci cnd este cazul6 adaptate la stadiul curent al studiului. II"$"#","'"$ Proceduri analitice Art. &0. - 214 etodele analitice utilizate pentru substan+a acti* trebuie descrise pentru toate testele6 inclusi* n speci)ica+ii 2de e-emplu HPIC-)az in*ersat6 titrarea poten+iometric6 :C-head-space etc.4. 2(4 5u este necesar prezentarea n detaliu a procedurilor analitice 2*ezi de)ini+ia metodelor analitice *s. proceduri analitice n capitolul I.1 Considera+ii generale4. Art. &$. - Pentru substan+ele radio)armaceutice6 trebuie descris metoda de msurare a radioacti*it+ii. Art. &/. - Pentru substan+ele con)orme cu monogra)iile cuprinse n Earmacopeea 8uropean6 Earmacopeea unui stat membru al >86 Earmacopeea 3tatelor >nite ale Americii sau Earmacopeea Faponez6 nu sunt necesare detalii suplimentare. II"$"#","'"& 1alidarea procedurilor analitice Art. %'. , 214 Pentru studiile de )az I6 trebuie con)irmat dac metodele analitice sunt corespunztoare. 2(4 Iimita de acceptabilitate 2de e-emplu limita de acceptabilitate pentru determinarea con+inutului de impurit+i6 acolo unde este rele*ant4 precum i parametrii 2speci)icitatea6 linearitatea6 domeniu de linearitate6 e-actitatea6 precizia6 cuanti)icarea i limita de detec+ie6 dac este cazul4 necesari *alidrii metodelor analitice trebuie prezenta+i sub )orm de tabel. Informaii despre studiile de fa) II +i III Art. %1. , 214 ?rebuie demonstrat caracterul corespunztor al metodelor analitice utilizate. 2(4 ?rebuie )urnizat un rezumat sub )orm tabelar cu rezultatele *alidrii e)ectuate 2de e-emplu rezultatele sau *alorile gsite pentru speci)icitate6 linearitate6 domeniu de linearitate6 e-actitatea6 precizia6 cuanti)icarea i limita de detec+ie6 dac este cazul4.
/!=$

2=4 5u este necesar prezentarea unui raport de *alidare complet. Art. %(. - Pentru substan+ele con)orme cu monogra)iile cuprinse n Earmacopeea 8uropean6 Earmacopeea unui stat membru al >86 Earmacopeea 3tatelor >nite ale Americii sau Earmacopeea Faponez6 nu sunt necesare detalii suplimentare. II"$"#","'"' Anali)a seriei Art. %=. , 214 Pentru seriile utilizate n studiul clinic n des)urare6 n studiile non-clinice i6 acolo unde este cazul6 pentru toate seriile )olosite n studii clinice anterioare6 trebuie )urnizate certi)icate de analiz sau rezultate ale seriilor. 2(4 @n schimb6 dac pentru seriile care urmeaz a )i utilizate n studiul clinic curent nu se dispune de aceste in)orma+ii6 se )urnizeaz in)orma+ii despre serii reprezentati*e. Art. %&. - 3e prezint o list cu numrul seriilor6 mrimea acestora6 locul de )abrica+ie6 data )abrica+iei6 metodele de control6 criteriile de acceptabilitate i rezultatele testelor. Art. %%. , ?rebuie prezentat procesul de )abrica+ie utilizat pentru )iecare serie n parte6 aa cum se speci)ic n capitolul II.(.1.3.(.(. II"$"#","'"( 3ustificarea specificaiei Art. %1. , 214 Pentru substan+ele pentru care nu se pot )ace re)eriri la )armacopeile descrise n capitolul II.(.1.3.&.16 trebuie )urnizat o scurt Austi)icare a speci)ica+iilor i a criteriilor de acceptabilitate pentru impurit+i precum i al+i parametri care pot )i rele*an+i pentru ac+iunea medicamentului< aceast Austi)icare trebuie s se bazeze pe date de siguran+ i to-icitate6 precum i pe metodele utilizate pentru controlul impurit+ilor. 2(4 ?rebuie lua+i n considerare sol*en+ii i catalizatorii utiliza+i n procesul de sintez. II"$"#","( ,tandarde sau materiale de referin Art. %0. - Parametrii care caracterizeaz seriile de substan+ acti* stabilit ca standard de re)erin+ trebuie prezenta+i6 atunci cnd este cazul. Art. %$. - Pentru substan+ele radio)armaceutice6 se prezint in)orma+iile re)eritoare la standardele utilizate pentru calibrare i standardele non-radioacti*e 2reci4. Art. %/. , 214 Pentru preparatele pe baz de plante6 trebuie )urniza+i parametrii care caracterizeaz standardele de re)erin+ primare. 2(4 @n cazul n care o substan+ e-tras din plante nu este descris n Earmacopeea 8uropean sau n una din )armacopeile statelor membre6 se prezint o mostr de ierbar6 cu caracterizarea a)erent.

1'!=$

II"$"#","* ,istemul de 0nchidere a recipientului Art. 1'. - 3e speci)ic ambalaAul primar )olosit pentru substan+a acti*.

II"$"#","4 ,ta%ilitate Art. 11. , 214 @ntr-un tabel se prezint in)orma+iile despre stabilitate disponibile la respecti*ul stadiu de dez*oltare. 2(4 ?rebuie prezenta+i ast)el de parametri despre care se cunoate c sunt critici pentru stabilitatea substan+ei acti*e precum sensibilitatea chimic i )izic6 )otosensibilitatea6 higroscopicitatea. 2=4 ?rebuie descrise cile posibile de degradare. 2&4 Alternati*6 pentru substan+ele acti*e descrise n monogra)iile de )armacopee6 se poate accepta con)irmarea c6 la momentul utilizrii6 substan+a acti* *a respecta speci)ica+iile. Art. 1(. - Pentru preparatele pe baz de plante6 rezultatele testelor de stres pot )i omise6 acolo unde este Austi)icat. II"$"#"P 5edicamentul pentru investigaie clinic aflat 0n testare II"$"#"P"# Descrierea +i compo)iia medicamentului pentru investigaie clinic Art. 1=. - ?rebuie speci)icat compozi+ia calitati* i cantitati* a IC6 care s includ i o scurt e*aluare sau un tabel cu )ormele )armaceutice i cu )unc+ia )iecrui e-cipient. Art. 1&. - 3uplimentar6 pentru substan+ele radio)armaceutice6 trebuie speci)icat radioacti*itatea pe unitate. II"$"#"P"$ De)voltare farmaceutic Art. 1%. - 3e prezint o scurt descriere a procesului de dez*oltare a )ormulrii6 care s includ i Austi)icarea oricrei )orme )armaceutice noi sau a oricrui e-cipient nou. Art. 11. - @n cazul stadiilor incipiente de dez*oltare6 e-ist posibilitatea s nu e-iste deloc in)orma+ii sau s e-iste in)orma+ii limitate care s )ie incluse n acest capitol. Art. 10. , 214 >nde este cazul6 trebuie demonstrat compatibilitatea cu sol*en+ii utiliza+i pentru reconstituire6 cu diluan+ii sau cu produii de amestecare. 2(4 Pentru medicamentele cu preparare e-temporanee6 de e-emplu medicamentele reconstituite sau diluate naintea utilizrii6 trebuie prezentat sumar metoda de preparare6 n protocolul clinic )cndu-se i re)eriri la o descriere complet.
11!=$

Art. 1$. , 214 Pentru trusele de preparate radio)armaceutice6 trebuie demonstrat c metodele )olosite pentru marcare radioacti* n scopul utilizrii propuse sunt corespunztoare 2inclusi* rezultatele pri*itoare la distribu+ia )iziologic dup marcare radioacti* la oareci!roztoare4. 2(4 Pentru generatorii de radionuclizi6 trebuie demonstrat caracterul corespunztor al mediului de dilu+ie. 2=4 Pentru substan+ele radio)armaceutice6 trebuie demonstrat c ni*elul propus de concentra+ie radioacti* nu conduce la radioliz. Informaii suplimentare pentru studiile clinice de fa) II +i III Art. 1/. , 214 7ac au aprut schimbri de )ormulare sau dozaA )a+ de IC )olosit n studiile clinice anterioare6 trebuie descris rele*an+a materialelor )olosite anterior n compara+ie cu medicamentul testat. 2(4 ?rebuie acordat aten+ie special modi)icrilor parametrilor de calitate speci)ici )ormei )armaceutice6 care pot a*ea rele*an+ clinic6 de e-emplu *iteza de dizol*are in vitro. II"$"#"P"$"& De)voltarea procesului de fa%ricaie Art. 0'. , 214 ?rebuie e-plicate schimbrile procesului curent de )abrica+ie comparati* cu cel )olosit n studiile clinice de )az I i respecti* )az II. 2(4 3e acord aten+ie special modi)icrilor parametrilor de calitate speci)ici )ormei )armaceutice6 care pot a*ea rele*an+ clinic6 de e-emplu *iteza de dizol*are in vitro. II"$"#"P"& .a%ricaia II"$"#"P"&"# .a%ricantul/.a%ricanii Art. 01. , 214 3e )urnizeaz numele6 adresa!adresele i responsabilit+ile )abricantului!tuturor )abrican+ilor6 inclusi* ale contractorilor6 precum i date re)eritoare la )iecare loc propus pentru )abrica+ie i testare. 2(4 @n cazul n care e-ist mai mul+i )abrican+i care contribuie la )abrica+ia IC6 responsabilit+ile )iecruia trebuie clar speci)icate. Art. 0(. , 214 Atunci cnd ambalarea se des)oar n spital6 centru de sntate sau n clinica n care urmeaz a se des)ura studiul6 e-clusi* n institu+ia respecti*6 i n cazul n care se aplic e-cep+ia de la de+inerea obligatorie a unei autoriza+ii de )abrica+ie6 con)orm pre*ederilor .rdinul ministrului snt+ii publice nr. /'&!(%.'0.(''16 nu este ne*oie ca numele i adresele institu+iilor respecti*e s )ie men+ionate la acest capitol. 2(4 7ac este rele*ant6 este su)icient speci)icarea )aptului c acti*it+ile *or a*ea loc.

1(!=$

II"$"#"P"&"$ .ormula seriei Art. 0=. , 214 ?rebuie prezentat )ormula seriei pentru seria care urmeaz a )i utilizat n studiul clinic. 2(4 Acolo unde este rele*ant6 se poate preciza o gam corespunztoare de mrimi de serie. II"$"#"P"&"& Descrierea procesului de fa%ricaie +i a controalelor 0n timpul procesului Art. 0&. , 214 ?rebuie )urnizat o diagram de )lu- a etapelor succesi*e6 care s indice componentele )olosite pentru )iecare etap i care s includ orice controale rele*ante din timpul procesului de )abrica+ie. 2(4 3uplimentar6 trebuie inclus o scurt prezentare narati* a procesului de )abrica+ie. Art. 0%. - Procesele non-standard de )abrica+ie sau tehnologiile noi i procesele noi de ambalare trebuie descrise n mai mare detaliu 2con)orm Ane-ei II din :hidul pri*ind *alidarea procesuluiJ Procese non-standard 2CP P!"#P!('%&! '=4. II"$"#"P"&"' Controlul etapelor critice +i al produ+ilor intermediari Art. 01. - Ia studiile clinice de )az I i II nu sunt necesare ast)el de in)orma+ii6 e-cep+ie )cndJ - procesele non-standard de )abrica+ie - procesele de )abrica+ie a medicamentelor sterile Informaii suplimentare pentru studiile clinice de fa) III Art. 00. - 7ac s-au identi)icat etape critice ale procesului de )abrica+ie6 controlul acestora precum i posibilii produi intermediari trebuie sus+inute cu documenta+ie. Art. 0$. - @n cazul depozitrii produilor intermediari6 se prezint asigurri c durata i condi+iile de depozitare sunt controlate n mod corespunztor. II"$"#"P"&"( 1alidarea +i/sau evaluarea procesului Art. 0/. , 214 5u sunt necesare in)orma+ii n timpul )azei de dez*oltare6 de e-emplu6 n )azele clinice de la I la III6 cu e-cep+ia proceselor non-standard de sterilizare care nu sunt descrise n Earmacopeea 8uropean6 n Earmacopeea unui stat membru al >86 n Earmacopeea 3tatelor >nite ale Americii sau n Earmacopeea Faponez6 i a proceselor non-standard de )abrica+ie. 2(4 @n aceste cazuri trebuie descrise etapele critice ale procesului de )abrica+ie6 *alidarea procesului de )abrica+ie precum i modalit+ile de control din timpul procesului.
1=!=$

II"$"#"P"' Controlul e6cipienilor II"$"#"P"'"# ,pecificaii Art. $'. , 214 ?rebuie )cute trimiteri la Earmacopeea 8uropean6 Earmacopeea unui stat membru al >86 Earmacopeea 3tatelor >nite ale Americii sau la Earmacopeea Faponez. 2(4 Pentru e-cipien+ii care nu sunt descrii n nici una din )armacopeile de mai sus6 se poate )ace re)erire la regulamentele rele*ante pentru alimentesubstan+e chimice 2ca de e-emplu ECC4. 2=4 Pentru amestecurile de e-cipien+i compui din substan+e descrise n )armacopee6 de e-emplu6 amestecuri uscate pre)abricate pentru acoperirea cu pelicul de )ilm6 sunt su)iciente speci)ica+iile generale despre amestecuri. 2&4 Pentru e-cipien+ii crora nu li se aplic nici unul din standardele men+ionate mai sus6 trebuie )urnizat o monogra)ie proprie. II"$"#"P"'"$ Proceduri analitice Art. $1. - @n cazul n care nu se pot )ace re)eriri la nici una din )armacopeile enun+ate la capitolul II.(.1.P.&.16 trebuie indicate metodele analitice )olosite. II"$"#"P"'"& 1alidarea procedurilor analitice Art. $(. - 5u este cazul. II"$"#"P"'"' 3ustificarea specificaiilor Art. $=. - 5u este cazul. II"$"#"P"'"( 26cipieni de origine uman sau animal Art. $&. - Con)orm capitolului DII.(.1.A.(. II"$"#"P"'"* 26cipieni noi Art. $%. , 214 @n cazul e-cipien+ilor noi6 trebuie )urnizate detalii despre procesul de )abrica+ie6 propriet+i i control rele*ante pentru siguran+a )abrica+iei. 2(4 Con)orm capitolului =.(.3 din 7?C6 in)orma+iile recomandate trebuie )urnizate n Ane-a (.1.A.=6 n )unc+ie de )aza clinic respecti* 2con)orm capitolului DII.(.1.A.=46 incluzndu-se detalii re)eritoare de e-emplu la procesul de )abrica+ie6 propriet+i i stabilitate. II"$"#"P"( Controlul medicamentului pentru investigaie clinic
1&!=$

II"$"#"P"("# ,pecificaii Art. $1. - ?rebuie men+ionate speci)ica+iile la eliberare i pe perioada de *alabilitate alese6 inclusi* metodele de testare i criteriile de acceptabilitate. Art. $0. , 214 3e pot stabili limite superioare att pentru )iecare produs de degradare ct i pentru suma produilor de degradare. 2(4 ?rebuie s se +in cont de considera+iile de siguran+ iar limitele trebuie sus+inute de pro)ilurile de impurit+i ale seriilor de substan+ acti* utilizat n studiile clinice!non-clinice. 2=4 3peci)ica+iile i criteriile de acceptabilitate trebuie re*zute i aAustate pe timpul des)urrii n continuare a procesului de dez*oltare. Art. $$. , 214 Pentru medicamentele radio)armaceutice6 trebuie speci)icate testele e)ectuate anterior eliberrii seriilor precum i cele e)ectuate dup aceasta. 2(4 @n cazul truselor pentru preparate radio)armaceutice6 trebuie men+ionate testele corespunztoare dup marcare radioacti*. Art. $/. - Pentru medicamentele cu preparare e-temporanee6 se prezint standardul acceptabil de calitate dup preparare6 care trebuie sus+inut prin teste de dez*oltare. Informaii suplimentare privind studiile clinice de fa) II +i III Art. /'. - 3peci)ica+iile i criteriile de acceptabilitate stabilite pentru studiile anterioare de )az I sau II trebuie re*zute i6 atunci cnd este cazul6 adaptate la stadiul curent al studiului. II"$"#"P"("$ Proceduri analitice Art. /1. - Pentru toate testele incluse n speci)ica+ii 2de e-emplu testul de dizol*are4 trebuie descrise metodele analitice. Art. /(. - Pentru )ormele )armaceutice comple-e sau ino*ati*e trebuie )urnizate mai multe detalii. II"$"#"P"("& 1alidarea procedurilor analitice Art. /=. , 214 Pentru studiile de )az I6 trebuie con)irmat caracterul corespunztor al metodelor analitice utilizate. 2(4 Iimitele de acceptabilitate 2de e-emplu limitele de acceptabilitate pentru determinarea con+inutului de impurit+i6 acolo unde este rele*ant4 i parametrii 2speci)icitate6 linearitate6 domeniu de linearitate6 acurate+e6 precizie6 cuanti)icarea i limita de detec+ie6 cnd este cazul4 necesari *alidrii metodelor analitice trebuie prezenta+i sub )orm de tabel. Informaii suplimentare pentru studiile clinice de fa) II +i III

1%!=$

Art. /&. , 214 ?rebuie demonstrat caracterul corespunztor al metodelor analitice )olosite. 2(4 3e prezint un tabel rezumati* al rezultatelor *alidrii 2de e-emplu rezultatele sau *alorile gsite pentru speci)icitate6 linearitate6 domeniu de linearitate6 acurate+e6 precizie6 cuanti)icare i limita de detec+ie6 cnd este cazul4. 2=4 5u este necesar prezentarea unui raport de *alidare complet. II"$"#"P"("' Anali)a seriei Art. /%. - Pentru seriile reprezentati*e de IC care urmeaz a )i utilizate n studiul clinic6 trebuie )urnizate certi)icate de analiz sau rezultate ale seriilor. Art. /1. - 3e prezint o list cu numrul seriilor6 mrimea acestora6 locul de )abrica+ie6 data )abrica+iei6 metodele de control6 criteriile de acceptabilitate i rezultatele testelor 2con)orm Ane-ei 1 BAnaliza seriilor i impurit+ileC din documentul Comisiei 8uropene B:hid detaliat despre cererile autorit+ilor competente pentru autorizarea unui studiu clinic cu medicamente pentru uz umanC n *ersiunea curent4. II"$"#"P"("( Caracteri)area impuritilor Art. /0. - ?rebuie prezentate in)orma+ii despre impurit+ile sau produii de degradare suplimentari obser*a+i la IC i care nu au )ost men+iona+i n capitolul II.(.1.3.=.(. II"$"#"P"("* 3ustificarea specificaiei/specificaiilor Art. /$. , 214 Pentru IC din studiile de )az I este su)icient o scurt Austi)icare a speci)ica+iilor i a criteriilor de acceptabilitate a produilor de degradare i a altor parametri care pot )i rele*an+i pentru ac+iunea medicamentului. 2(4 Acolo unde este cazul6 se prezint Austi)icri to-icologice. Informaii suplimentare pentru studiile clinice de fa) II +i III Art. //. - ?rebuie Austi)icat pe scurt alegerea speci)ica+iilor sau criteriilor de acceptabilitate pentru parametrii care pot a)ecta e)icacitatea sau siguran+a medicamentului. II"$"#"P"* ,tandarde sau materiale de referin Art. 1''. , Cnd este cazul6 trebuie )urniza+i parametrii de caracterizare a standardului de re)erin+. Art. 1'1. - Cnd este cazul6 se pot )ace re)eriri la Capitolul II.(.1.3.% 3tandarde sau ateriale de re)erin+.

11!=$

II"$"#"P"4 ,istemul de 0nchidere a recipientului Art. 1'(. , 214 ?rebuie prezentat ambalaAul primar propus i6 n plus6 atunci cnd acesta are rele*an+ pentru calitatea substan+ei acti*e6 se prezint i ambalaAul secundar care urmeaz a )i )olosit pentru IC din studiul clinic. 2(4 Cnd este necesar6 trebuie )cute re)eriri la monogra)iile rele*ante din )armacopee. 2=4 7ac medicamentul este ambalat ntr-un dispoziti* de administrare non-standard sau dac se )olosesc materiale din non-compendiale6 trebuie )urnizat o descriere i speci)ica+ii ale ambalaAului. 2&4 Pentru )ormele )armaceutice cu poten+ial mare de interac+iune ntre con+inut i sistemul de nchidere al ambalaAului 2de e-emplu substan+ele parenterale6 medicamentele o)talmice6 solu+iile orale4 trebuie )urnizate mai multe detalii. 2%4 Pentru )ormele )armaceutice la care interac+iunile sunt pu+in probabile6 de e-emplu6 la )ormele dozate solide orale6 este su)icient Austi)icarea absen+ei altor in)orma+ii. II"$"#"P"7 ,ta%ilitate Art. 1'=. , 214 Dalabilitatea IC trebuie de)init din punctul de *edere al pro)ilului stabilit+ii substan+ei acti*e i al in)orma+iilor disponibile despre IC. 2(4 3e pot utiliza e-trapolri6 cu condi+ia s e-iste studii de stabilitate des)urate n paralel cu studiul clinic i pe toat durata studiului. 2=4 Acestea trebuie s includ propuneri de prelungire a *alabilit+ii6 stabilirea criteriilor pe baza crora sponsorul *a prelungi *alabilitatea pe parcursul unui studiu. continuu. 2&4 ?rebuie )urnizat un angaAament re)eritor la stabilitate. 2%4 @n plus6 atunci cnd sunt Austi)icate6 se pot accepta scheme de e-trapolare prin testarea e-tremelor 2bracGeting4 i a proiectelor matriceale 2matri-ing4 a IC corespunztoare. 214 3eriile substan+ei acti*e trebuie s corespund cerin+elor speci)ica+iilor respecti*e pe toat perioada utilizrii. 204 @n cazul apari+iei de di)icult+i6 Agen+ia 5a+ional a edicamentului trebuie in)ormat despre situa+ia aprut i despre orice propunere de ac+iune corecti*. Art. 1'&. , 214 Pentru preparatele destinate mai multor utilizri dup reconstituire6 diluare sau amestecare6 trebuie prezentate in)orma+ii despre stabilitatea pe perioada utilizrii.

10!=$

2(4 Ast)el de studii nu sunt necesare dac preparatul este destinat utilizrii imediat dup deschiderea ambalaAului sau dup reconstituire6 i dac se poate sus+ine cu argumente improbabilitatea oricrei in)luen+e negati*e asupra calit+ii preparatului din cauze de instabilitate. Art. 1'%. - Pentru substan+ele radio)armaceutice6 trebuie speci)icat momentul calibrrii dat )iind )aptul c stabilitatea depinde i de timpul de nAumt+ire a izotopului radioacti*. Informaii despre studiul clinic de fa) I Art. 1'1. , 214 @n cazul studiului clinic de )az I6 este necesar con)irmarea ini+ierii unui program continuu de stabilitate cu seria!seriile rele*ante precum i a )aptului c6 nainte de nceperea studiului6 se *or )i ini+iat cel pu+in studii de stabilitate n condi+ii accelerate i de depozitare pe termen lung. 2(4 Acolo unde e-ist ast)el de date6 rezultatele studiilor trebuie prezentate sub )orm tabelar. 2=4 In)orma+iile de spriAin pro*enite din studiile de dez*oltare trebuie prezentate ntr-un tabel general. 2&4 3e prezint e*aluarea in)orma+iilor a*ute la dispozi+ie i se Austi)ic *alabilitatea propus pentru IC n cadrul studiului clinic. Informaii suplimentare pentru studiile clinice de fa) II +i III Art. 1'0. , 214 In)orma+iile de stabilitate disponibile se prezint ntr-un tabel. 2(4 3e transmite e*aluarea in)orma+iilor a*ute la dispozi+ie i se Austi)ic *alabilitatea propus pentru IC n cadrul studiului clinic. 2=4 Printre in)orma+ii trebuie s se includ i rezultatele din studiile de stabilitate n condi+ii de depozitare accelerat i pe termen lung. CAPITO ! III Informaii despre proprietile chimice +i farmaceutice ale medicamentelor de testare +i comparator nemodificate8 autori)ate8 folosite 0n studiile clinice Art. 1'$. , 214 Pentru medicamentele de testare i cele utilizate drept comparator n studiile clinice6 deAa autorizate n >8!3886 ntr-una din regiunile ICH sau bene)iciare ale autorizrii prin Acordul de ;ecunoatere utual n +rile partenere6 este su)icient s se precizeze numele de+intorului autoriza+iei de punere pe pia+ 27APP4 i numrul autoriza+iei6 ca do*ad a e-isten+ei autoriza+iei de punere pe pia+. 2(4 Pentru comparatorii reambala+i6 *ezi capitolul urmtor.
1$!=$

Art. 1'/. , 214 Pentru medicamentele pro*enind din +rile din a)ara >8!388 men+ionate n paragra)ul anterior6 trebuie )urnizate in)orma+ii re)eritoare la metodele analitice necesare cel pu+in pentru testarea limitat 2de e-emplu testul de identitate4. 2(4 7in aceast cauz6 analizele rele*ante6 testele sau modalit+ile de control necesare pentru con)irmarea calit+ii con)orm cerin+elor con+inute n art. %' alin. 214 lit. c4 al . 3P nr. /'&!(''1 trebuie s se bazeze pe do*ada e-isten+ei unei autoriza+ii de punere pe pia+ sau a unui echi*alent al acesteia6 mpreun cu o con)irmare a identit+ii. Art. 11'. , 214 3olicitantul sau sponsorul studiului clinic trebuie s se asigure c IC este stabil cel pu+in pe durata anticipat pentru des)urarea studiului clinic n care urmeaz a )i utilizat. 2(4 Pentru medicamentele autorizate6 este su)icient s se speci)ice data e-pirrii speci)icate de )abricant. Art. 111. - Pentru IC pro*enite din a)ara >8!3886 din a)ara +rilor partenere ale Acordului de ;ecunoatere utual sau a regiunilor ICH6 trebuie prezentat o documenta+ie complet n acord cu cerin+ele men+ionate n capitolul II al prezentului ghid. CAPITO ! I1 Informaii despre proprietile chimice +i farmaceutice ale comparatorului autori)at modificat8 folosit 0n studiile clinice Art. 11(. - @n pregtirea produselor necesare studiilor clinice6 sunt )rec*ente situa+iile n care solicitan+ii modi)ic sau prelucreaz medicamentele deAa autorizate6 n *ederea utilizrii acestora drept comparatori n studiile n orb. Art. 11=. - 7eoarece 7APP al unui comparator nu este rspunztor dect pentru medicamentul nemodi)icat n ambalaAul su desemnat i autorizat6 este ne*oie s se asigure )aptul c modi)icrile )cute de solicitant sau de sponsorul studiului clinic nu a)ecteaz calitatea medicamentului i mai ales propriet+ile sale bio)armaceutice. I1"$"#"P 5edicamentul comparator modificat I1"$"#"P"# Descriere +i compo)iie Art. 11&. , 214 @n cazul oricror modi)icri aduse medicamentului autorizat6 altele dect cele pri*ind reambalarea6 trebuie speci)icat compozi+ia cantitati* complet a medicamentului. 2(4 ?oate substan+ele!materialele suplimentare adugate medicamentului autorizat trebuie prezentate mpreun cu re)eriri la monogra)ii cuprinse n )armacopee sau proprii.
1/!=$

2=4 Pentru medicamentul autorizat n sine6 este su)icient re)erirea la numele 7APP i la numrul autoriza+iei de punere pe pia+ i prezentarea unei copii a ;ezumatul caracteristicilor produsului 2;CP4!Prospectului n modulul 1. I1"$"#"P"$ De)voltare farmaceutic Art. 11%. , 214 odi)icrile e)ectuate pe comparatorul autorizat trebuie descrise6 prezentndu-se i un comentariu cu pri*ire la in)luen+ele acestora asupra calit+ii medicamentului. 2(4 ?rebuie pus accent pe to+i parametrii rele*an+i pentru )unc+ionarea6 stabilitatea i ac+iunea medicamentului6 cum ar )i dizol*area in vitro i *aloarea pH-ului. 2=4 ?rebuie demonstrat c aceti parametri sunt n continuare comparabili cu cei ai medicamentului nemodi)icat. Art. 111. , 214 @n cazul )ormelor dozate solide orale6 se )urnizeaz pro)ilul de dizol*are al comparatorului nemodi)icat i a celui modi)icat pentru a se asigura men+inerea propriet+ilor bio)armaceutice. 2(4 @n cazurile n care comparabilitatea nu poate )i stabilit in vitro6 pot )i necesare in)orma+ii clinice suplimentare care s *in n spriAinul demonstrrii echi*alen+ei. I1"$"#"P"& .a%ricaie I1"$"#"P"&"# .a%ricantul/.a%ricanii implicai 0n modificarea comparatorului Art. 110. , 214 ?rebuie prezentate numele6 adresa!adresele i responsabilit+ile )abricantului!tuturor )abrican+ilor6 inclusi* ale contractorilor6 i )iecare loc de )abrica+ie propus implicat n modi)icarea i testarea medicamentului. 2(4 @n cazul n care e-ist mai mul+i )abrican+i care contribuie la )abrica+ia IC6 responsabilit+ile )iecruia trebuie clar speci)icate. Art. 11$. , 214 Atunci cnd ambalarea se des)oar n spital6 centru de sntate sau n clinica n care urmeaz a se des)ura studiul6 e-clusi* n institu+ia respecti*6 i n cazul n care se aplic e-cep+ia de la de+inerea obligatorie a unei autoriza+ii de )abrica+ie6 con)orm pre*ederilor . 3P nr. /'=!(%.'0.(''1 art. (& alin. 2&46 nu este ne*oie ca numele i adresele institu+iilor respecti*e s )ie men+ionate la acest capitol. 2(4 7ac este rele*ant6 e su)icient speci)icarea )aptului c acti*it+ile *or a*ea loc. I1"$"#"P"&"$ .ormula seriei Art. 11/. , 214 ?rebuie men+ionat )ormula seriei care urmeaz a se )olosi pe perioada des)urrii studiului clinic.
('!=$

2(4 Aceasta nu se aplic medicamentelor autorizate care sunt numai reambalate. I1"$"#"P"&"& Descrierea procesului de fa%ricaie +i a controalelor 0n timpul procesului Art. 1('. , 214 ?rebuie descrise toate etapele modi)icrii medicamentului autorizat6 inclusi* controale e)ectuate n timpul procesului. 2(4 Pentru detalii6 *ezi capitolul II.(.1.P.=.=. I1"$"#"P"' Controlul e6cipienilor I1"$"#"P"'"# ,pecificaii Art. 1(1. , 214 ?rebuie indicate re)eririle la Earmacopeea 8uropean6 Earmacopeea unui stat membru al >86 Earmacopeea 3tatelor >nite ale Americii sau Earmacopeea Faponez. 2(4 Pentru e-cipien+ii care nu sunt descrii n nici una din )armacopeile de mai sus6 se poate )ace re)erire la regulamentele rele*ante pentru alimentesubstan+e chimice 2ca de e-emplu6 ECC4. 2=4 Pentru amestecurile de e-cipien+i compui din substan+e descrise n )armacopee6 de e-emplu6 amestecuri uscate pre)abricate pentru acoperirea cu pelicul de )ilm6 sunt su)iciente speci)ica+iile generale despre amestecuri. 2&4 Pentru e-cipien+ii crora nu li se aplic nici unul din standardele men+ionate mai sus6 trebuie )urnizat o monogra)ie proprie. I1"$"#"P"'"$ Proceduri analitice Art. 1((. - @n cazul n care nu se pot )ace re)eriri la monogra)iile amintite n capitolul ID.(.1.P.&.16 se precizeaz metodele analitice utilizate. I1"$"#"P"'"& 1alidarea procedurilor analitice Art. 1(=. - 5u este cazul. I1"$"#"P"'"' 3ustificarea specificaiilor Art. 1(&. - 5u este cazul. I1"$"#P""'"( 26cipieni de origine uman sau animal Art. 1(%. - Con)orm Ane-ei DII.(.1.A.(. I1"$"#"P"( Controlul comparatorului modificat I1"$"#"P"("# ,pecificaii

(1!=$

Art. 1(1. , 214 ?rebuie men+ionate speci)ica+iile alese pentru speci)ica+iile la eliberare i pe perioada de *alabilitate a comparatorului modi)icat6 inclusi* in)orma+ii despre metodele de testare i criteriile de acceptabilitate. 2(4 Ast)el de in)orma+ii trebuie n general s includ descrierea i identi)icarea substan+ei acti*e precum i controlul propriet+ilor )armaceutice i tehnologice importante6 precum dizol*area. 2=4 @n situa+ia ncapsulrii unei )orme dozate solide orale intacte de medicament uor identi)icabil prin culoare6 )orm i inscrip+ionare6 substan+a acti* poate s nu )ie precizat6 pentru identi)icare )iind su)icient simpla sa e-aminare *izual. 2&4 @n )unc+ie de amploarea modi)icrilor )cute la medicamentul autorizat6 poate )i necesar speci)icarea i testarea unor criterii suplimentare de calitate precum determinarea substan+ei!substan+elor acti*e i a impurit+ilor!produilor de degradare. I1"$"#"P"("$ Proceduri analitice Art. 1(0. - Pentru parametrii rele*an+i pentru per)orman+ele comparatorului6 de e-emplu6 dizol*area6 trebuie descrise metodele. I1"$"#"P"("& 1alidarea procedurilor analitice Art. 1($. , 214 ?rebuie demonstrat caracterul corespunztor al metodelor analitice utilizate. 2(4 ;ezultatele *alidrilor procedurilor analitice 2de e-emplu rezultatele sau *alorile gsite pentru speci)icitate6 linearitate6 domeniu de linearitate6 e-actitate6 precizie6 cuanti)icarea i limita de detec+ie6 dac este cazul4 se prezint sub )orm de tabel. 2=4 5u este necesar prezentarea unui raport de *alidare complet. I1"$"#"P"("' Anali)a seriei Art. 1(/. - Pentru seriile reprezentati*e de IC care urmeaz a )i utilizate n studiul clinic6 trebuie )urnizate certi)icate de analiz sau rezultate ale seriilor. Art. 1='. , ?rebuie prezentate numrul seriei6 mrimea seriei6 locul de )abrica+ie6 data de )abrica+ie6 metodele de control6 criteriile de acceptabilitate i rezultatele testelor 2con)orm Ane-ei nr. 1 BAnaliza seriilor i impurit+ileC din HC3 nr. &/!1%.1(.(''1 re)eritoare la aprobarea :hidului pri*ind cererea de autorizare a unui studiu clinic cu un medicament de uz uman6 adresat autorit+ii competente6 noti)icarea unor amendamente importante i declararea nchiderii unui studiu clinic n ;omnia n *ersiunea curent4.

((!=$

I1"$"#"P"("( Caracteri)area impuritilor Art. 1=1. , 214 @n cazurile n care sponsorul a operat modi)icri importante asupra comparatorului6 acesta )iind6 de e-emplu6 prelucrat cu un e-cipient absent din )ormul pn la momentul respecti*6 cu impact probabil asupra stabilit+ii medicamentului6 medicamentul original ne)iind cunoscut ca stabil n condi+ii normale6 trebuie cu precdere demonstrat c pro)ilul impurit+ilor nu s-a schimbat n compara+ie cu medicamentul original. 2(4 Pentru comparatorii stabili6 la care sponsorul a )cut modi)icri minore6 cum este de e-emplu cazul ncapsulrii unui comprimat intact6 )olosindu-se ingredientele pe care acesta le con+ine deAa6 este su)icient Austi)icarea pentru care nu se )ace cuanti)icarea impurit+ilor 2pentru de)ini+ia termenului BstabilC *ezi :hid pri*ind testele de stabilitate pentru substan+e acti*e noi i pentru medicamente 2CP P!"#P!(0=1!//46 capitolul (.(.0 BCondi+ii de depozitareC4. 2=4 Aceast in)orma+ie nu este necesar pentru medicamentele autorizate de punere pe pia+ care sunt numai reambalate. I1"$"#"P"("* 3ustificarea specificaiei/specificaiilor Art. 1=(. - Fusti)icarea speci)ica+iei /speci)ica+iilor este necesar numai n cazurile n care modi)icarea semni)icati* a comparatorului poate a)ecta e)icacitatea sau siguran+a medicamentului. I1"$"#"P"4 ,istemul de 0nchidere a am%ala9ului Art. 1==. , 214 3e precizeaz tipul de ambalaA primar6 materialul i mrimea!mrimile de ambalaA. 2(4 7ac se utilizeaz alte materiale dect cele autorizate6 acestea trebuie descrise6 prezentndu-se speci)ica+iile. 2=4 Cnd este cazul6 trebuie )cute re)eriri la o monogra)ie rele*ant din )armacopee. I1"$"#"P"7 ,ta%ilitatea Art. 1=&. - 3olicitantul sau sponsorul studiului clinic trebuie s se asigure c medicamentul comparator modi)icat este stabil cel pu+in pe durata anticipat a studiului n care urmeaz a )i utilizat. Art. 1=%. , 214 @n cazul n care e-ist modi)icri semni)icati*e6 de e-emplu6 mcinarea unui comprimat6 re-gresare i comprimare6 sau prelucrare cu un e-cipient absent din )ormul pn la momentul respecti*6 cu impact probabil asupra stabilit+ii medicamentului6 trebuie pus la dispozi+ie un minimum de in)orma+ii de stabilitate a medicamentului comparator6 n )unc+ie de durata studiului clinic a*ut n *edere6 nainte de nceperea studiului6 ast)el nct s se
(=!=$

poat )ace o e*aluare a impactului modi)icrilor respecti*e asupra siguran+ei i stabilit+ii medicamentului. 2(4 7atele de stabilitate e-istente se prezint sub )orm de tabel. 2=4 ?rebuie )cut o e*aluare a in)orma+iilor de stabilitate e-istente6 Austi)icndu-se termenul de *alabilitate propus pentru IC din studiul clinic. 2&4 .rice ni*el de e-trapolare trebuie s nu depeasc termenul de *alabilitate stabilit ini+ial de 7APP pentru seriile speci)ice ale medicamentului autorizat. Art. 1=1. - @n cazul unor modi)icri minore6 se poate accepta o Austi)icare a stabilit+ii pe perioada studiului. CAPITO ! 1 Informaii despre proprietile chimice +i farmaceutice ale medicamentelor pentru investigaie clinic care conin su%stane active e6istente8 folosite 0n studii de %ioechivalen8 de e6emplu generice :su%stane chimice; Art. 1=0. , 214 Acest capitol al ghidului este rele*ant numai pentru medicamentul de testare. 2(4 In)orma+iile despre comparator!medicamentul ino*ator care trebuie incluse n 7 IC trebuie s respecte cerin+ele pre*zute n capitolele III i respecti* ID. 1"$"#", ,u%stana medicamentoas Art. 1=$. , 214 3e accept re)erirea la B7osarul standard al substan+ei acti*eC sau la BCerti)icatul de con)ormitate al 7irectoratului 8uropean pentru Calitatea edicamentelor 2(4 ?rebuie respectat procedura prezentat n B:hidul pri*ind procedura dosarului standard al substan+ei acti*e -CP P!"#P!((0!'(;e* 1C i n B:hidul despre rezumatul cererilor pentru substan+a acti* din capitolul re)eritor la calitate din dosarul produsului - CH P!"#P!(/0!/0;e* 1C6 n *ersiunile curente ale acestor documente. Art. 1=/. - Pentru re)eriri la )armacopee6 *ezi capitolul I.1 Considera+ii generale. 1"$"#","# Informaii generale 1"$"#","#"# -omenclatur Art. 1&'. - ?rebuie prezentate in)orma+ii re)eritoare la totalitatea termenilor a)eren+i substan+ei acti*e 2de e-emplu 7CI 2recomandat46 denumirea din )armacopee6 denumirea chimic6 codul6 alte denumiri6 dac e-ist4.
(&!=$

1"$"#","#"$ ,tructura Art. 1&1. - ?rebuie prezentat )ormula structurii medicamentului" 1"$"#","#"& Proprieti generale Art. 1&(. - ?rebuie indicate propriet+ile )izico-chimice principale sau orice alte propriet+i rele*ante ale substan+ei acti*e. 1"$"#","$ .a%ricaia 1"$" #","$"# .a%ricantul/ .a%ricanii Art. 1&=. - ?rebuie prezentate numele6 adresa!adresele i responsabilit+ile )abricantului!tuturor )abrican+ilor6 inclusi* a contractorilor6 )iecare loc de )abrica+ie propus implicat n modi)icarea i testarea medicamentului. 1"$"#","$"$ Descrierea procesului de fa%ricaie +i a controalelor 0n timpul procesului Art. 1&&. - Pentru substan+ele con)orme cu monogra)iile cuprinse n Earmacopeea 8uropean6 Earmacopeea unui stat membru al >86 Earmacopeea 3tatelor >nite ale Americii sau Earmacopeea Faponez6 nu sunt necesare detalii suplimentare. Art. 1&%. , 214 @n cazul n care nu se pot )ace re)eriri la nici una din )armacopeile de mai sus trebuie )urnizate scurte in)orma+ii re)eritoare laJ procesul de sintez6 o diagram de )lu- a etapelor succesi*e incluznd6 pentru )iecare etap6 materiile prime6 produii intermediari6 sol*en+ii6 catalizatorii i reacti*ii utiliza+i n procesul de )abrica+ie. 2(4 Propriet+ile stereochimice ale materiilor prime trebuie luate n discu+ie6 acolo unde este cazul. 1"$"#","& Caracteri)are 1"$"#","&"$ Impuriti Art. 1&1. - Pentru substan+ele con)orme cu monogra)iile cuprinse n Earmacopeea 8uropean6 Earmacopeea unui stat membru al >86 Earmacopeea 3tatelor >nite ale Americii sau Earmacopeea Faponez6 nu sunt necesare detalii suplimentare. Art. 1&0. - @n cazul n care nu se pot )ace re)eriri la nici una din )armacopeile de mai sus6 trebuie )urnizate in)orma+ii despre impurit+i6 produi de degradare i sol*en+i reziduali6 deri*ate din procesul de )abrica+ie sau din materiile prime rele*ante pentru substan+a acti* utilizat pentru studiul de bioechi*alen+.

(%!=$

1"$"#","' Controlul su%stanei medicamentoase 1"$"#","'"# ,pecificaii Art. 1&$. - ?rebuie )urnizate in)orma+ii despre calitatea microbiologic a substan+ei acti*e utilizate n procesul de preparare aseptic. Art. 1&/. , 214 Pentru substan+ele con)orme cu monogra)iile cuprinse n Earmacopeea 8uropean6 Earmacopeea unui stat membru al >86 Earmacopeea 3tatelor >nite ale Americii sau Earmacopeea Faponez6 sunt su)iciente re)eririle )cute la monogra)iile rele*ante6 ne)iind necesare alte detalii6 cu condi+ia s se demonstreze caracterul corespunztor al acesteia pentru controlul adec*at al calit+ii substan+ei acti*e pro*enite din sursa speci)ic. 2(4 @n toate cazurile6 speci)ica+iile trebuie s includ criterii de acceptabilitate pentru orice sol*ent rezidual sau catalizator rele*ant. Art. 1%'. - @n cazul n care nu se pot )ace re)eriri la nici una din )armacopeile de mai sus6 trebuie )urnizate in)orma+ii despre speci)ica+ii6 testele utilizate ct i despre criteriile de acceptabilitate pentru seriile substan+ei acti*e care urmeaz a )i utilizat n studiile de bioechi*alen+. 1"$"#","'"$ Proceduri analitice Art. 1%1. , 214 Pentru substan+ele pentru care nu se pot )ace re)eriri la )armacopeile descrise n capitolul D.(.1.3.&.16 trebuie descrise metodele analitice utilizate pentru substan+a acti* 2de e-emplu HPIC cu )az in*ersat6 titrarea poten+iometric6 :C-head-space etc.4. 2(4 7escriere detaliat a procedurilor analitice 2*ezi de)ini+ia metodelor analitice contra procedurile analitice n capitolul I.1 Considera+ii generale4 nu este necesar. 1"$"#","'"& 1alidarea procedurilor analitice Art. 1%(. , 214 Pentru substan+ele pentru care nu se pot )ace re)eriri la )armacopeile descrise n capitolul D.(.1.3.&.16 trebuie demonstrat caracterul corespunztor al metodelor analitice utilizate. 2(4 ?rebuie )urnizat un tabel simpli)icat cu rezultatele *alidrilor procedurilor analitice 2de e-emplu *alorile gsite pentru repetabilitate6 limita de detec+ie etc.4 2=4 5u este necesar prezentarea unui raport de *alidare complet. 1"$"#","'"' Anali)a seriei Art. 1%=. , 214 3e prezint certi)icate de analiz sau datele rezultate din analiza seriilor pentru seria!seriile destinate utilizrii n studiul de bioechi*alen+ sau6 n lipsa acestora6 pentru seriile reprezentati*e.

(1!=$

2(4 5umrul seriilor6 mrimea seriilor6 locul de )abrica+ie6 data )abrica+iei6 metodele de control6 criteriile de acceptabilitate i rezultatele testelor trebuie enumerate n scris. 1"$"#","'"( 3ustificarea specificaiilor Art. 1%&. , 214 Pentru substan+ele pentru care nu se pot )ace re)eriri la )armacopeile descrise n capitolul D.(.1.3.&.16 trebuie )urnizat o scurt Austi)icare a metodelor i criteriilor de acceptabilitate pentru impurit+i i a oricror parametri care pot )i rele*an+i pentru ac+iunea medicamentului. 2(4 Aceast Austi)icare trebuie s se bazeze pe in)orma+ii de siguran+ i to-icitate6 precum i pe metodele utilizate pentru controlul impurit+ilor. 2=4 ?rebuie s se +in cont de sol*en+ii i catalizatorii utiliza+i n procesul de sintez. 1"$"#","( ,tandarde sau materiale de referin Art. 1%%. - Pentru substan+ele pentru care nu se pot )ace re)eriri la )armacopeile descrise n capitolul D.(.1.3.&.16 trebuie prezenta+i parametrii care caracterizeaz seria de substan+ acti* stabilit ca standard de re)erin+. 1"$"#","* ,istemul de 0nchidere a recipientului Art. 1%1. - ?rebuie prezentat ambalaAul primar )olosit pentru substan+a acti*. 1"$"#","4 ,ta%ilitate Art. 1%0. , 214 In)orma+iile e-istente despre stabilitate se prezint sub )orm de tabel. 2(4 Alternati*6 se accept con)irmarea )aptului c substan+a acti* *a respecta speci)ica+iile la momentul utilizrii. 1"$"#"P 5edicamentul pentru investigaie clinic aflat 0n testare 1"$"#"P"# Descriere +i compo)iie Art. 1%$. - ?rebuie speci)icat compozi+ia calitati* i cantitati* a

IC.

1"$"#"P"$ De)voltare farmaceutic Art. 1%/. - ?rebuie )urnizat o scurt descriere a )ormei )armaceutice. 1"$"#"P"& .a%ricaie 1"$"#"P"&"# .a%ricantul/ .a%ricanii

(0!=$

Art. 11'. , 214 3e )urnizeaz numele6 adresa!adresele i responsabilit+ile )abricantului!tuturor )abrican+ilor6 inclusi* ale contractorilor6 precum i date re)eritoare la )iecare loc propus pentru )abrica+ie i testare. 2(4 @n cazul n care e-ist mai mul+i )abrican+i care contribuie la )abrica+ia IC6 responsabilit+ile )iecruia trebuie clar speci)icate. Art. 111. , 214 Atunci cnd ambalarea se des)oar n spital6 centru de sntate sau n clinica n care urmeaz a se des)ura studiul6 e-clusi* n institu+ia respecti*6 i n cazul n care se aplic e-cep+ia de la de+inerea obligatorie a unei autoriza+ii de )abrica+ie6 con)orm pre*ederilor . 3P nr. /'=!(%.'0.(''1 art. (& alin. 2&46 nu este ne*oie ca numele i adresele institu+iilor respecti*e s )ie men+ionate la acest capitol. 2(4 7ac este rele*ant6 e su)icient speci)icarea )aptului c acti*it+ile *or a*ea loc. 1"$"#"P"&"$ .ormula seriei Art. 11(. ,214 ?rebuie prezentat )ormula seriei pentru seria care urmeaz a )i utilizat n studiul clinic. 2(4 Acolo unde este rele*ant6 se poate preciza o gam corespunztoare de mrimi de serie. 1"$"#"P"&"& Descrierea procesului de fa%ricaie +i a controalelor 0n timpul procesului Art. 11=. , 214 ?rebuie )urnizat o diagram de )lu- a etapelor succesi*e indicnd componentele )olosite pentru )iecare etap6 inclusi* orice controale rele*ante din timpul procesului. 2(4 3uplimentar6 trebuie inclus o scurt prezentare narati* a procesului de )abrica+ie. 1"$"#"P"&"' Controlul etapelor critice +i a produ+ilor intermediari Art. 11&. - 7ac s-au identi)icat etapele critice ale procesului de )abrica+ie6 controlul acestora precum i posibilii produi intermediari6 acestea trebuie sus+inute cu documenta+ie. Art. 11%. - @n cazul depozitrii produilor intermediari6 se prezint asigurri c durata i condi+iile de depozitare sunt controlate n mod corespunztor. 1"$"#"P"&"( 1alidarea +i/sau evaluarea procesului Art. 111. , 214 5u sunt necesare in)orma+ii cu e-cep+ia proceselor nonstandard de sterilizare care nu sunt descrise n Earmacopeea 8uropean6

($!=$

Earmacopeea unui stat membru al >86 Earmacopeea 3tatelor >nite ale Americii sau la Earmacopeea Faponez i a proceselor non-standard de )abrica+ie. 2(4 @n ast)el de cazuri6 se prezint att etapele critice ale procesului de )abrica+ie6 *alidarea procesului de )abrica+ie ct i controalele e)ectuate n timpul procesului 2con)orm Ane-ei II din :hidul pri*ind *alidarea procesuluiJ Procese non-standard 2CP P!"#P!('%&! '=4. 1"$"#"P"' Controlul e6cipienilor 1"$"#"P"'"# ,pecificaii Art. 110. , 214 ?rebuie indicat orice re)erire la Earmacopeea 8uropean6 Earmacopeea unui stat membru al >86 Earmacopeea 3tatelor >nite ale Americii sau la Earmacopeea Faponez. 2(4 Pentru e-cipien+ii care nu sunt descrii n nici una din )armacopeile men+ionate mai sus6 se poate )ace re)erire la regulamentele rele*ante pentru alimente-substan+e chimice 2ca de e-emplu ECC4. 2=4 Pentru amestecurile de e-cipien+i compui din substan+e descrise n )armacopee6 de e-emplu6 amestecuri uscate pre-)abricate pentru acoperirea cu pelicul de )ilm6 sunt su)iciente speci)ica+iile generale despre amestecuri. 2&4 Pentru e-cipien+ii crora nu li se aplic nici unul din standardele men+ionate mai sus6 trebuie )urnizat o monogra)ie proprie. 1"$"#"P"'"$ Proceduri analitice Art. 11$. - @n cazul n care nu se pot )ace re)eriri la nici una din )armacopeile enun+ate la capitolul D.(.1.P.&.16 trebuie indicate metodele analitice )olosite. 1"$"#"P"'"& 1alidarea procedurilor analitice Art. 11/. - 5u este cazul. 1"$"#"P"'"' 3ustificarea specificaiilor Art. 10'. - 5u este cazul. 1"$"#"P"'"( 26cipieni de origine uman sau animal Art. 101. - Con)orm capitolului DII.(.1.A.(. 1"$"#"P"'"* 26cipieni noi Art. 10(. , 214 @n cazul e-cipien+ilor noi6 trebuie )urnizate detalii despre procesul de )abrica+ie6 propriet+i i control rele*ante pentru siguran+a )abrica+iei. 2(4 Con)orm capitolului =.(.3 din 7?C6 in)orma+iile recomandate trebuie )urnizate n Ane-a (.1.A.=6 n )unc+ie de )aza clinic respecti* 2con)orm

(/!=$

capitolului DII.(.1.A.=46 incluzndu-se detalii re)eritoare de e-emplu la procesul de )abrica+ie6 propriet+i i stabilitate. 1"$"#"P"( Controlul medicamentului pentru investigaie clinic 1"$"#"P"("# ,pecificaii Art. 10=. - ?rebuie men+ionate speci)ica+iile la eliberare i pe perioada de *alabilitate alese6 inclusi* metodele de testare i criteriile de acceptabilitate. 1"$"#"P"("$ Proceduri analitice Art. 10&. - Pentru toate testele incluse n speci)ica+ii 2de e-emplu testul de dizol*are4 trebuie descrise metodele analitice. Art. 10%. - Pentru )ormele )armaceutice comple-e sau ino*atoare6 trebuie )urnizate mai multe detalii. 1"$"#"P"("& 1alidarea procedurilor analitice Art. 101. , 214 ?rebuie con)irmat caracterul corespunztor al metodelor analitice utilizate. 2(4 ;ezultatele *alidrilor procedurilor analitice 2de e-emplu6 rezultatele sau *alorile gsite pentru speci)icitate6 linearitate6 domeniu de linearitate6 e-actitate6 precizie6 cuanti)icarea i limita de detec+ie6 dac este cazul4 se prezint sub )orm de tabel. 2=4 5u este necesar prezentarea unui raport de *alidare complet. 1"$"#"P"("' Anali)a seriilor Art. 100. - ?rebuie )urnizate certi)icatele de analiz sau rezultatele seriilor pentru seriile utilizate n studiul clinic de bioechi*alen+ sau6 n lipsa lui6 pentru toate seriile reprezentati*e. Art. 10$. - 5umrul seriilor6 mrimea seriilor6 locul de )abrica+ie6 data )abrica+iei6 metodele de control6 criteriile de acceptabilitate i rezultatele testelor trebuie enumerate n scris 2con)orm ane-ei 1 BAnaliza seriilor i impurit+ileC din HC3 nr. &/!1%.1(.(''1 re)eritoare la aprobarea :hidului pri*ind cererea de autorizare a unui studiu clinic cu un medicament de uz uman6 adresat autorit+ii competente6 noti)icarea unor amendamente importante i declararea nchiderii unui studiu clinic n ;omnia4. 1"$"#"P"("( Caracteri)area impuritilor Art. 10/. - ?rebuie prezentate in)orma+ii despre impurit+ile sau produii de degradare suplimentari obser*a+i la IC i care nu au )ost men+iona+i n capitolul D.(.1.3.=.(.

='!=$

1"$"#"P"("* 3ustificarea specificaiilor Art. 1$'. , 214 8ste su)icient s se Austi)ice pe scurt speci)ica+iile i criteriile de acceptabilitate pentru produii de degradare precum i al+i parametrii care ar putea a*ea rele*an+ pentru ac+iunea medicamentului. 2(4 Cnd este cazul6 trebuie )urnizate Austi)icri to-icologice. 1"$"#"P"* ,tandarde sau materiale de referin Art. 1$1. - 7ac nu e-ist standarde de re)erin+ compendiale6 trebuie prezenta+i parametrii pentru caracterizarea standardului de re)erin+. Art. 1$(. - Cnd este cazul6 se pot )ace re)eriri la Capitolul D.(.1.3.%-. 3tandarde sau materiale de re)erin+. 1"$"#"P"4 ,istemul de 0nchidere a recipientului Art. 1$=. , 214 ?rebuie prezentat ambalaAul primar propus i6 n plus6 atunci cnd acesta are rele*an+ pentru calitatea substan+ei acti*e6 se prezint i ambalaAul secundar care urmeaz a )i )olosit pentru IC din studiul clinic. 2(4 Cnd este necesar6 trebuie )cute re)erin+e la )armacopeile rele*ante. 2=4 7ac medicamentul este ambalat ntr-un dispoziti* de administrare non-standard sau dac se )olosesc materiale non-compendiale6 trebuie )urnizate o descriere i speci)ica+ii. 2&4 Pentru )ormele dozate cu poten+ial mare de interac+iune ntre con+inut i sistemul de nchidere al ambalaAului 2de e-emplu substan+ele parenterale6 medicamentele o)talmice6 solu+iile orale4 trebuie )urnizate mai multe detalii. 2%4 Pentru )ormele dozate unde interac+iunile sunt pu+in probabile6 de e-emplu6 la )ormele dozate solide orale6 este su)icient Austi)icarea absen+ei altor in)orma+ii. 1"$"#"P"7 ,ta%ilitatea Art. 1$&. , 214 @n cazul studiilor de bioechi*alen+6 este necesar con)irmarea ini+ierii unui program continuu de stabilitate cu seria!seriile rele*ante precum i a )aptului c6 nainte de nceperea studiului6 se *or )i ini+iat cel pu+in studii de stabilitate n condi+ii accelerate i de depozitare pe termen lung. 2(4 @ntr-un tabel6 se prezint rezultatele ob+inute n urma a cel pu+in unui studiu accelerat de o lun sau rezultatele )azei ini+iale a studiilor e)ectuate n condi+ii de depozitare pe termen lung. 2=4 In)orma+iile de spriAin pro*enite din studiile de dez*oltare trebuie prezentate ntr-un tabel general. 2&4 3e prezint e*aluarea in)orma+iilor a*ute la dispozi+ie i se Austi)ic *alabilitatea propus pentru IC n cadrul studiului de bioechi*alen+.
=1!=$

2%4 3e pot utiliza e-trapolri6 cu condi+ia prezentrii unui angaAament pri*itor la ini+ierea unui studiu de stabilitate n paralel cu studiul de bioechi*alen+. CAPITO ! 1I Informaii despre proprietile chimice +i farmaceutice ale produsului place%o utili)at 0n studii clinice Art. 1$%. - 7ocumenta+ia care trebuie depus re)eritor la calitatea produsului placebo se limiteaz la urmtoarele capitole pri*itoare la medicament. 1I"$"#"P Produsul place%o utili)at 0n studiile clinice 1I"$"#"P"# Descriere +i compo)iie Art. 1$1. , 214 ?rebuie speci)icat compozi+ia calitati* i cantitati* a produsului placebo. 2(4 ?rebuie )urnizat o scurt declara+ie sau un tabel cu )ormele de dozare i cu )unc+ia )iecrui e-cipient. 1I"$"#"P"$ De)voltare farmaceutic Art. 1$0. - >nde este cazul6 se descrie modalitatea prin care se mascheaz di)eren+ele dintre produsul placebo i IC n pri*in+a gustului6 aspectului i mirosului. 1I"$"#"P"& .a%ricaie 1I"$"#"P"&"# .a%ricantul/.a%ricanii Art. 1$$. , 214 3e )urnizeaz numele6 adresa!adresele i responsabilit+ile )abricantului!tuturor )abrican+ilor6 inclusi* ale contractorilor6 precum i date re)eritoare la )iecare loc propus pentru )abrica+ie i testare. 2(4 @n cazul n care e-ist mai mul+i )abrican+i care contribuie la )abrica+ia produsului placebo6 responsabilit+ile )iecruia trebuie clar speci)icate. Art. 1$/. , 214 Atunci cnd ambalarea se des)oar n spital6 centru de sntate sau n clinica n care urmeaz a se des)ura studiul6 e-clusi* n institu+ia respecti*6 i n cazul n care se aplic e-cep+ia de la de+inerea obligatorie a unei autoriza+ii de )abrica+ie6 con)orm pre*ederilor . 3P nr. /'=!(%.'0.(''1 art. (& alin. 2&46 nu este ne*oie ca numele i adresele institu+iilor respecti*e s )ie men+ionate la acest capitol. 2(4 7ac este rele*ant6 e su)icient speci)icarea )aptului c acti*it+ile *or a*ea loc.

=(!=$

1I"$"#"P"&"$ .ormula seriei Art. 1/'. , 214 ?rebuie prezentat )ormula seriei pentru seria care urmeaz a )i utilizat n studiul clinic. 2(4 Acolo unde este rele*ant6 se poate preciza o gam corespunztoare de mrimi de serie. 1I"$"#"&"& Descrierea procesului de fa%ricaie +i a controalelor 0n timpul procesului Art. 1/1. , 214 ?rebuie )urnizat o diagram de )lu- a etapelor succesi*e6 indicndu-se componentele )olosite pentru )iecare etap6 inclusi* orice controale rele*ante din timpul procesului. 2(4 3uplimentar6 se include o scurt prezentare narati* a procesului de )abrica+ie. 1I"$"#"P"&"' Controlul etapelor critice +i ale produ+ilor intermediari Art. 1/(. - 5u sunt necesare in)orma+ii cu e-cep+ia proceselor de )abrica+ie pentru medicamentele sterile. 1I"$"#"P"&"( 1alidarea +i/sau evaluarea procesului Art. 1/=. , 214 5u sunt necesare in)orma+ii dect n cazul proceselor nonstandard de sterilizare care nu sunt descrise n Earmacopeea 8uropean6 Earmacopeea unui stat membru al >86 Earmacopeea 3tatelor >nite ale Americii sau n Earmacopeea Faponez. 2(4 @n aceste cazuri trebuie descrise etapele critice ale procesului de )abrica+ie6 *alidarea procesului de )abrica+ie i controalele e)ectuate n timpul procesului. 1I"$"#"P"' Controlul e6cipienilor 1I"$"#"P"'"# ,pecificaii Art. 1/&. , 214 ?rebuie indicat orice re)erire la Earmacopeea 8uropean6 Earmacopeea unui stat membru al >86 Earmacopeea 3tatelor >nite ale Americii sau la Earmacopeea Faponez. 2(4 Pentru e-cipien+ii care nu sunt descrii n nici una din )armacopeile men+ionate mai sus6 se poate )ace re)erire la regulamentele rele*ante pentru alimente-substan+e chimice 2ca de e-emplu ECC4. 2=4 Pentru amestecurile de e-cipien+i compui din substan+e descrise n )armacopee6 de e-emplu6 amestecuri uscate pre)abricate pentru acoperirea cu pelicul de )ilm6 sunt su)iciente speci)ica+iile generale despre amestecuri. 2&4 Pentru e-cipien+ii crora nu li se aplic nici unul din standardele men+ionate mai sus6 trebuie )urnizat o monogra)ie proprie.

==!=$

1I"$"#"P"'"$ Proceduri analitice Art. 1/%. - @n cazul n care nu se pot )ace re)eriri la nici una din )armacopeile enun+ate n capitolul DII.1.&.16 trebuie indicate metodele analitice )olosite. 1I"$"#"P"'"& 1alidarea procedurilor analitice Art.1/1. - 5u este cazul. 1I"$"#"P"'"' 3ustificarea specificaiilor Art. 1/0. - 5u este cazul. 1I"$"#"P"'"( 26cipienii de origine uman sau animal Art. 1/$. - Con)orm capitolului 1II"$"#"A"$ 1I"$"#"P"'"* 26cipieni noi Art. 1//. , 214 @n cazul e-cipien+ilor noi6 trebuie )urnizate detalii despre procesul de )abrica+ie6 propriet+i i control rele*ante pentru siguran+a )abrica+iei. 2(4 Con)orm capitolului =.(.3 din 7?C6 in)orma+iile recomandate trebuie )urnizate n Ane-a (.1.A.=6 n )unc+ie de )aza clinic respecti* 2con)orm capitolului DIII.=46 incluzndu-se detalii re)eritoare de pild la procesul de )abrica+ie6 propriet+i i stabilitate. 2=4 7ac acelai e-cipient nou este deAa descris n 7 IC pentru medicamentul respecti* de testat este su)icient s se )ac re)erire ncruciat la sec+iunea rele*ant. 1I"$"#"P"( Controlul produsului place%o 1I"$"#"P"("# ,pecificaii Art. (''. , 214 ?rebuie men+ionate speci)ica+iile la eliberare i pe perioada de *alabilitate alese6 inclusi* metodele de testare i criteriile de acceptabilitate. 2(4 3peci)ica+iile trebuie s includ cel pu+in un test care s o)ere posibilitatea di)eren+ierii clare a IC respecti* de produsul placebo. 1II"#"("$ Proceduri analitice Art. ('1. - Pentru toate testele incluse n speci)ica+ii trebuie descrise metodele analitice. 1I"$"#"P"4 ,istemul de 0nchidere a recipientului Art. ('(. - ?rebuie prezentat ambalaAul primar propus i6 n plus6 atunci cnd acesta are rele*an+ pentru calitatea substan+ei acti*e6 se prezint i

=&!=$

ambalaAul secundar care urmeaz a )i )olosit pentru produsul placebo din studiul clinic. 1I"$"#"P"7 ,ta%ilitatea Art. ('=. , 214 8ste de pre)erat ca termenul de *alabilitate al produsului placebo s acopere durata anticipat a studiului clinic. 2(4 3tudiile de stabilitate sunt obligatorii numai n cazurile n care e-ist un moti* pentru care se suspecteaz c propriet+ile )izice sau de degradare ale produsului placebo6 adic puritatea microbian a recipientelor multidoz6 duritatea sau aspectul acestuia *or su)eri schimbri. 2=4 @n toate celelalte cazuri6 este su)icient o Austi)icare a termenului de *alabilitate stabilit. CAPITO ! 1II Ane6e 1II"$"#"A"# ,paii +i echipamente Art. ('&. - 5u este cazul. 1II"$"#"A"$ 2valuarea siguranei agenilor adventiiali Art. ('%. , 214 ?rebuie identi)icate toate materialele de origine uman sau animal utilizate n procesul de )abrica+ie al substan+ei acti*e i al medicamentului propriu-zis6 precum i materialele similare care *in n contact cu substan+a acti* sau cu medicamentul n timpul procesului de )abrica+ie. 2(4 @n acest capitol trebuie prezentate in)orma+iile re)eritoare la e*aluarea riscului posibil de contaminare cu agen+i ad*enti+iali de origine uman sau animal. Agenii care transmit ence)alopatia spongi)orm transmisibil Art. ('1. , 214 ?rebuie )urnizate in)orma+ii detaliate n ceea ce pri*ete e*itarea i controlul agen+ilor care transmit ence)alopatia spongi)orm transmisibil 283?4. 2(4 Ast)el de in)orma+ii pot include de e-emplu6 certi)icarea i controlul procesului de )abrica+ie corespunztor pentru )iecare material6 proces i agent. Art. ('0. - ?rebuie aplicate pre*ederile . 3P nr. 1('1!(''1 pentru aprobarea ghidului pri*ind reducerea riscului de transmitere a ence)alopatiilor spongi)orme animale prin medicamentele de uz uman care transpune :hidul 8 8A!&1'!'1C n *ersiunea sa curent.

=%!=$

,igurana viral Art. ('$. , 214 Atunci cnd este cazul6 n acest capitol trebuie )urnizate in)orma+iile care e*alueaz riscul posibil de contaminare *iral. 2(4 ?rebuie e*aluat riscul de introducere a unor *irui n medicament precum i capacitatea procesului de )abrica+ie de a elimina sau inacti*a *iruii. Ali ageni adventiiali Art. ('/. - @n capitolele corespunztoare din dosarul de baz trebuie )urnizate in)orma+ii detaliate despre al+i agen+i ad*enti+iali precum bacterii6 mKcoplasme i )ungi. 1II"$"#"A"& 26cipieni noi Art. (1'. - Pentru e-cipien+ii noi6 trebuie )urnizate in)orma+ii aa cum este speci)icat n capitolul =.(.3 al 7?C6 n concordan+ cu )aza studiului clinic respecti*. 1II"$"#"A"' ,olvenii pentru reconstituire +i diluanii Art. (11. - Pentru sol*en+ii utiliza+i la reconstituire i pentru diluan+i6 se *or transmite in)orma+ii rele*ante6 aa cum se speci)ic n capitolul =.(.P din 7?C6 acolo unde este cazul. CAPITO ! 1III 5odificri ale 5IC care impun schim%ri ma9ore +i necesitatea de a cere un amendament la D5IC Art. (1(. , 214 Con)orm pre*ederilor de bun practic de )abrica+ie6 pentru )iecare IC se pstreaz un 7osar al 3peci)ica+iilor edicamentului la locul respecti* de )abrica+ie6 care trebuie actualizat permanent6 pe msura dez*oltrii medicamentului6 asigurndu-se ast)el trasabilitatea adec*at ctre *ersiunea precedent. 2(4 ;ecomandrile )urnizate n acest capitol se re)er numai la modi)icrile care trebuie noti)icate autorit+ilor competente i la momentul n care trebuie )cut noti)icarea respecti*. Art. (1=. - @n cele ce urmeaz6 se prezint e-emple de modi)icri ale in)orma+iilor calitati*e speci)ice IC care *or )i considerate BimportanteC numai n situa+ia n care acestea pot a*ea impact asupraJ - siguran+ei sau integrit+ii )izice sau mentale a pacien+ilor< - *alorilor tiin+i)ice a studiului< - des)urrii sau coordonrii studiului< - calit+ii sau siguran+ei oricrui IC utilizat n studiu.
=1!=$

8-emple de ast)el de modi)icriJ - Importul medicamentului - 3chimbarea numelui sau codului IC - aterialul pentru ambalaAul primar - Eabricantul!Eabrican+ii substan+ei acti*e - Procesul de )abrica+ie al substan+ei acti*e - 3peci)ica+iile substan+ei acti*e - Eabrica+ia medicamentului - 3peci)ica+iile medicamentului 2la eliberare sau pe perioada de *alabilitate4 - 3peci)ica+iile e-cipien+ilor6 acolo unde acetia pot a)ecta ac+iunea medicamentului - Dalabilitatea dup prima deschidere i reconstituire - 3chimbri maAore ale )ormulei - Condi+iile de depozitare - Procedeele de testare a substan+ei acti*e - Procedeele de testare a medicamentului - Procedeele de testare a e-cipien+ilor care nu se a)l descrii n )armacopee. Art. (1&. , 214 @n toate cazurile6 un amendament este considerat BimportantC numai n situa+ia n care se satis)ac unul sau mai multe din criteriile de mai sus. 2(4 Iista nu este e-hausti*< amendamente importante pot aprea n alt aspect al studiului clinic 2*ezi HC3 nr. &/!1%.1(.(''1 re)eritoare la aprobarea :hidului pri*ind cererea de autorizare a unui studiu clinic cu un medicament de uz uman6 adresat autorit+ii competente6 noti)icarea unor amendamente importante i declararea nchiderii unui studiu clinic n ;omnia4. Art. (1%. , 214 8*aluarea 7 IC trebuie s se concentreze asupra siguran+ei pacientului. 2(4 Prin urmare6 orice amendament re)eritor la apari+ia unui nou risc posibil trebuie considerat amendament important. 2=4 Aceasta este n mod special situa+ia modi)icrilor aprute la ni*elul impurit+ilor6 al contaminrii microbiene6 al siguran+ei *irale6 al 83? i6 n anumite cazuri6 al stabilit+ii6 cnd e-ist posibilitatea generrii unor produi to-ici de degradare. Art. (11. , 214 Amendamentele se re)er la 7 IC deAa depus. 2(4 7ac modi)icrile respecti*e sunt deAa cuprinse n 7 IC6 n *ersiunea depus6 noti)icarea unui amendament important nu mai este necesar. Art. (10. , 214 Cnd amendamentul de*ine e)ecti* n momentul nceperii unui studiu clinic nou 2de e-emplu schimbarea numelui IC6 un proces nou de
=0!=$

)abrica+ie46 noti)icarea se realizeaz concomitent cu depunerea cererii de autorizare a noului studiu. 2(4 5oti)icarea amendamentelor importante nu este necesar dect n cazul modi)icrilor aprute n studiile clinice a)late n des)urare. Art. (1$. , 214 @n tabelul urmtor se dau att e-emple de modi)icri de IC6 care con+in substan+e de)inite chimic sau substan+e acti*e e-trase din plante i care trebuie noti)icate ca amendamente importante6 ct i e-emple de modi)icri pentru care nu este necesar noti)icarea. 2(4 Aceast list nu este e-hausti*. 2=4 7e la caz la caz6 sponsorul decide dac un amendament trebuie considerat important sau nu.

=$!=$