APOPTOZS

Hcre lm 3 trldr: 1. Apoptoz (Apoptozis) 2. Nekroz (Nekrozis) 3.Otofaji

Apoptozis, organizmann normal ileyii esnasnda grlen ve dzenli olarak srmesi gereken bir tr hcre lm eklidir.

Apoptozis (programlanm hcre lm), hcre intihar olarak da bilinir ve fizyolojik bir olaydr. Apoptoziste hcre, fonksiyonlarn geri dnmsz olarak kaybeder. Apoptozis, hcrenin yaam emberi boyunca yapm-ykm dengesinin srdrlmesini salar.

Apoptozise aadaki durumlar rnek olarak verilebilir

* Barsak epitel hcrelerinin devaml yenilenmesi, * Menstruasyon esnasnda uterusun i yzndeki hcrelerin ldrlerek uzaklatrlmas. * Organizmada hasar grm veya organizma iin tehlikeli olabilecek hcrelerin yok edilmesi. *Virsle enfekte hcrelerin ortadan kaldrlmas * Hcrenin DNAsnda meydana gelen mutasyonlar kanser geliimine neden olabilecekleri iin bu hasarl hcrelerin kaldrlmas *Doku geliimi esnasnda istenmeyen hcrelerin yok edilmesi. rnein; bcek ve amfibilerin metamorfozu esnasnda larva dokusunun yok edilmesine neden olur.

Apoptoziste morfoloji: Ana morfolojik olay, nkleusun kondensasyonu ve daha sonra paralara ayrlmasdr. Kromatin, normalde daha diffz grnmdedir. Apoptoziste kromatin nkleus zar altnda kresentik (yarmay eklinde; orak biiminde) grnm oluur.

Apoptozisin erken evresinde hcreler birleme blgelerinden ayrlr, zellemi yzey organellerini kaybeder ve belirgin ekilde bzlr, bir ka dakikada hacimlerinin 1/3n kaybederler. Bu grnm muhtemelen plazma membrannda bulunan iyon kanallar ve pompalarnda aktivasyonun bozulmasna baldr (Wijsman ve ark). Apoptotik hcreler k mikroskobunda incelendiinde, hcreler etrafnda ak bir parlama ekli grlmektedir.

Apoptotik hcreler komu hcreler ve makrofajlar tarafndan tannr ve fagosite edilir. Apoptotik hcrelerin tannmas, plazma membranndaki deiikliklerle olur. Normalde hcre membrannn i tabakasnda olan fosfatidil serin, aminofosfolipid transferaz enzimiyle membrann d yaprana g eder. Fagositik hcrelerin vitronektin, lektin zelliindeki reseptrleri fosfotidilserin ile balanr ve fagositozu uyarr .

Nekroz? Apoptoz?

ZELLK Yol aan nedenler

NEKROZ
skemi Hipertermi Hipoksi Litik viral enfeksiyon Toksik maddelerin yksek konsantrasyonlar iddetli oksidatif stress

APOPTOZ
Byme faktr eksiklii Hcre yalanmas HIV Kanser ilalar Radyasyon Yksek doz glukokortikoid Fas veya TNFR1 reseptrlerinin aktivasyonu Sitotoksik T lenfositler ok iddetli olmayan oksidatif stres

ZELLK

NEKROZ
Hcre membran btnlnn kayb

APOPTOZ
ntakt hcre membran Hcre klmesi Organellerde disintegrasyon yok Hcrenin intakt mitokondri, ribozom, nkleus paralar ve dier organeleri ieren membranla kapl apoptotik cisimciklere paralanmas

Morfolojik zellikler

Hcre imesi Organellerin disintegrasyonu Endoplazmik retikulumun dilatasyonu Byk vakuollerin oluumu Hcre lizisi

ZELLK Biyokimyasal zellikler

NEKROZS
Bozulmu iyon hemostaz ATP gerekmez (pasif sre) +4 Cde gerekleebilir

APOPTOZS
yi kontroll, baz aktivasyonlarn ve enzimatik basamaklarn olmas ATP gereklidir (aktif sre) +4 Cde gereklemez DNA internuklezomal alanlarda 180 kb iftinin katlar olacak ekilde krlr agaroz jel elektroforezisinde merdiven grnts Prelitik DNA fragmentasyonu ( erken evrede gerekleir)

DNA rastgele paralanr (agaroz jel elektroforezisinde smear grnts)

Postlitik DNA fragmentasyonu (lmn ge safhasnda)

HCRE APOPTOZA NASIL KARAR VERR?

Hcrelerde uyarlar kontrol eden bir mekanizma mevcuttur. Bunlar; 1. Pozitif uyaranlarn kesilmesi; 2. Negatif uyaranlarn alnmas;

**Negatif

uyaranlarn alnmas; Hcre yzey reseptrlerine balanan molekller ile TNF Fas ligand (FasL) DNA hasarna neden olan Ultraviyole k UV x-nlar kemoterapi ajanlar **Pozitif uyaranlarn kesilmesi; Nronlar iin byme faktrlerinin Lenfositler iin IL-2 nin ve IL7,IL5,IL4n eksiklii

Apopitozun Balatlmas (Sinyal retici Yollar)

Hcre D Sinyaller evresel yaam sinyallerinin ve byme faktrlerinin yetersizlii lm reseptrlerinin aktivasyonu FAS FAS Ligand aracl apoptosis TNF aracl apoptosis Sitotoksik T lenfosit aracl apoptosis D etmenler (skemi, toksinler, radyasyon) Hcre i Sinyaller DNA Hasar Hcre ii Ca++ dzeyi art Hcre ii pH azal Metabolik ve/veya hcre sikls bozukluklar

APOPTOZSTE SNYAL ULAIM YOLLARI

K-irradiation

p53 IRF-1 Kaspaz ailesi proteazlar ROS

Apoptoz
Bcl-2 ailesi Is oku Fas Growth factor azalmas

MEMELLERDE APOPTOZUN K MEKANZMASI VARDIR 1-Hcre yzeyindeki reseptrlere balanan lm aktivatrleri tarafndan tetiklenen apoptoz; lm reseptrleri yolu 2- Hcre iinde oluturulan sinyaller ile tetiklenen apoptoz; mitokondri yolu

 (mitokondri) ve d (DR) apopitotik sinyal yollar. ki sistem arasnda etkileim vardr.

D apoptotik yol H yzeyinde oluan DR lar ile olur. DED ve DD reseptr signal kompleksi olup DSC denir CD95 ve TNFR-1 yzey sitokin reseptrleri olup spesifik ligandlar veya agonist antikorlar ile apoptozis balatr.

Mit-permeabilite H ii Ca ++ artm antioksidanlar

Bak/Bax d membranda yer alr, aktivasyonu cyt c salar, cyt c ise Apaf-1in ATP varlnda caspase-9a balanmasn salar. Smac/DIABLO IAPI inhibe ederek Apoptozise yol aar. AF (A inducing factor) etki mekanizmas aratrlmaktadr

Aktive kaspaz-9

Kaspaz kaskad

APOPTOZ

pro- kaspaz e-9 dATP

Apaf-1

cyt c pro- kaspaz pro-Ced-3 ? Bcl-2 Ced-4 Ced-9

(=

Bcl-2

cyt c

Mitokondria
? AIF
(=loss

Bcl-2

AIF

APOPTOZ

ROLES OF BCL-2 ON MITOCHONDRIA IN PREVENTING APOPTOSIS

Apoptosisin Aamalar
Apoptosisin balatlmas Hcre ii proteazlarn (kaspaz) aktivasyonu Hcre ii morfolojik ve biyokimyasal deiimler Fagositoz

Apoptozu basklayan genler

Bcl-2 Bcl-xL Bcl-W Mcl-1 A1 Nr-13 Ced-9

Apoptozu indkleyen genler

Bax Bak Bok Bcl-xs Bad Bik Bid Bim Noxa

Antiapoptotik Bcl2 yeleri, aminoasit sralar en az drt blgede Bcl2ye benzerlik gsterir. Proapoptotik Bcl-2lerin hepsinde BH3 blgesi vardr. Antiapoptotiklerde bu blge yoktur (Bilgici 2004).

Proapopitotik faktrler

Antiapopitotik faktrler

Bax Bak

Bak

BclBcl 2 BclBcl -XL

Bid

Mitokondri
Bax BclBcl -w

SitokromSitokrom -C

AIF*

ProkasProkaspaz9

*Apopitoz indkleyen faktr

APAF-1 Mitokondri Sitokrom-C

SitokromSitokrom -C

AIF

ProkasProkaspaz9

Apopitozis Proteaz Active edici Faktr

Sistein proteaz pro-kaspaz

Prokaspaz-9
Mitokondri

AIF

Apopitozom

Mitokondri

AIF

Kaspaz-9
Mitokondri

Kaspaz-3 Kaspaz-6 Kaspaz-7

Fosfatlar Protein kinazlar