DROGAS VASOACTIVAS EN EL PACIENTE CRITICO

El presente artculo es una actualizacin al mes de enero del 2006 del Captulo del Dr. Jean L. Vincent, del Libro Medicina ntensi!a del Dr. Carlos Lo!esio, Editorial El "teneo, #uenos "ires $200%&

INTRODUCCION Muchos pacientes internados en terapia intensiva requerirn de la administracin de drogas vasoactivas durante su permanencia en la unidad. En sentido amplio, estos agentes pueden ser clasificados en agentes vasopresores, que aumentan la presin arterial; e inotrpicos, que mejoran la funcin miocrdica. Algunos pacientes requerirn ambos tipos de drogas en forma simultanea o en diferentes tiempos durante su internacin. Las drogas vasoactivas ms frecuentemente utili adas son los agentes adren!rgicos, que ejercen sus acciones por activacin de los receptores adren!rgicos, adren!rgicos " dopamin!rgicos, siendo sus efectos tanto beneficiosos como detrimentales, dependiendo del receptor espec#fico sobre el cual act$an %&abla '(. La clasificacin en receptores , " dopamin!rgicos, sin embargo, es slo un predictor grosero de los probables efectos, "a que la accin de cualquier catecolamina var#a en los distintos individuos. En adicin, la estimulacin simptica crnica " la presencia de mediadores inflamatorios, tal como ocurre en la sepsis, pueden reducir la respuesta de los receptores a la estimulacin. &abla '.) Efectos relativos de las drogas vasoactivas sobre los receptores adren!rgicos.
*roga %dosis t#pica( )' )+ 000 000 ,soproterenol %-,-')-,' g./g.min( 00 1orepinefrina %-,-2)' g./g.min( 000 00 Epinefrina %-,-2)+ g./g.min( 3enilefrina %-,2)2 g./g.min( 0 0 *opamina %')2 g./g.min( 00 0 *opamina %2)+- g./g.min( 000 0 *obutamina %+,2)+- g./g.min( -4 sin efecto; 04 efecto minimo; 00, efecto moderado; 000, efecto sustancial 000 000 000 0 00 0

5no de los primeros objetivos en el tratamiento de los pacientes cr#ticos es restaurar " mantener una o6igenacin tisular adecuada, "a que la hipo6ia tisular juega un rol importante en el desarrollo de la disfuncin orgnica m$ltiple, causa frecuente de muerte en la poblacin de pacientes cr#ticos. En los $ltimos a7os, se han investigado m$ltiples agentes farmacolgicos con el objetivo de mejorar la evolucin de los pacientes con deterioro hemodinmico que se asocia con alteraciones de la perfusin tisular.

AGENTES VASOPRESORES El manejo hemodinmico del shoc/ est destinado a mantener el aporte de o6#geno por encima de un umbral cr#tico " a aumentar la presin arterial media a niveles que permitan una apropiada distribucin del volumen minuto cardiaco para lograr una adecuada perfusin orgnica. La terap!utica con drogas vasoactivas en el tratamiento de los estados de shoc/ tiene por objetivo aumentar la disponibilidad de o6#geno o aumentar la presin de perfusin orgnica, o ambas. Los agentes vasopresores aumentan la presin arterial media, lo que aumenta la presin de perfusin orgnica " preserva la distribucin del volumen minuto cardiaco a los distintos rganos. El mantenimiento de una presin sist!mica adecuada es esencial para una suficiente perfusin tisular. 8uando la presin arterial media disminu"e por debajo del rango de autorregulacin de un rgano, el flujo sangu#neo decrece, resultando en isquemia tisular " fallo orgnico. Los agentes vasopresores tambi!n mejoran el volumen minuto cardiaco " la disponibilidad de o6#geno disminu"endo la compliance del compartimento venoso " aumentando de este modo el retorno venoso.

DOPAMINA La dopamina es la droga que generalmente se utili a inicialmente para restaurar la presin de perfusin tisular de los pacientes en shoc/, debido a su perfil farmacolgico favorable. Es una amina natural, precursora de la norepinefrina, " sus efectos son dosis dependientes de acuerdo con el siguiente esquema4 La dopamina, a bajas dosis %<+ g./g.min ,9( act$a slo sobre los receptores dopamin!rgicos perif!ricos " disminu"e la resistencia perif!rica en forma directa e indirecta. La vasodilatacin afecta predominantemente los lechos renal, esplcnico, coronario " cerebral. A esta dosis su accin puede producir una mejor#a del flujo plasmtico renal, de la filtracin glomerular, de la diuresis " en la e6crecin de sodio, con un aumento de la respuesta a los agentes diur!ticos en pacientes con hipoperfusin renal. A dosis elevadas %>+ g./g.min( la dopamina estimula los receptores adren!rgicos en forma directa e indirecta, con un consecuente aumento de la contractilidad miocrdica " del volumen minuto cardiaco. A dosis ma"ores de 2 g./g.min la dopamina act$a sobre los receptores adren!rgicos con un aumento de la resistencia vascular perif!rica que puede ser potencialmente $til en pacientes hipotensos, pero delet!reo en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda, "a que puede aumentar la poscarga, la presin arterial pulmonar " la resistencia pulmonar. La combinacin de los efectos sobre los receptores " produce un aumento de la presin arterial manteniendo el inotropismo cardiaco, " por lo tanto el volumen minuto cardiaco. :eneralmente la dopamina es bien tolerada, observndose arritmias menos frecuentemente que con otras drogas vasopresoras.

A dosis baja, la dopamina tericamente aumenta el flujo sangu#neo renal, habiendo sido utili ada por a7os con este supuesto efecto renal. En un estudio multic!ntrico llevado a cabo por ;ellomo " col. se randomi aron <+= pacientes que cumpl#an los criterios de s#ndrome de respuesta inflamatoria sist!mica " disfuncin renal aguda para recibir infusin de dopamina a + g./g.min. o placebo. Los autores conclu"en que la >administracin de dosis bajas de dopamina en infusin intravenosa continua en pacientes cr#ticamente enfermos con riesgo de insuficiencia renal no confiere proteccin cl#nica significativa para la disfuncin renal?. A resultados similares se arrib en un metaanlisis reali ado por @ellum " col. Ai bien las dosis bajas de dopamina pueden aumentar el flujo sangu#neo esplcnico, la droga aumenta el flujo hacia la muscularis " la serosa, mientras que disminu"e el flujo de la mucosa, de modo que no es recomendable la administracin de dosis bajas de dopamina para proteccin intestinal. Becientemente, un estudio observacional del Aepsis Cccurrence in Acutel" ,ll Datients %ACAD( Atud" sugiri que la administracin de dopamina pod#a asociarse con un aumento de la mortalidad en pacientes en shoc/. Los autores %Aa/r " col.( sostienen que se necesita un estudio prospectivo que compare la dopamina con otras catecolaminas en el manejo del shoc/, para establecer la conclusin definitiva del resultado precedente.

NOREPINEFRINA La norepinefrina es una amina endgena secretada por la m!dula suprarrenal " las terminaciones de las fibras nerviosas posganglionares. Es un potente agonista con alguna actividad ', pero m#nima actividad +, haciendo ello que la droga sea uno de los vasoprsores ms potentes. Droduce marcada vasoconstriccin perif!rica con un aumento de la presin arterial, pero en general a e6pensas del volumen minuto cardiaco. El aumento de la poscarga produce un aumento del trabajo miocrdico, " la norepinefrina puede precipitar insuficiencia cardiaca aguda, isquemia de miocardio " edema pulmonar. La norepinefrina est recomendada en los pacientes severamente hipotensos, especialmente cuando la dopamina no es suficientemente efica . El rango de dosis var#a entre -,-2 + g./g.min. El aumento de la presin arterial media con vasopresores mejora la presin de perfusin tisular pero se asocia con el riesgo inherente a la vasoconstriccin regional. En un estudio randomi ado reciente %;ourgoin " col.(, el aumento de la presin arterial media de E2 a =2 mm Fg a trav!s de dosis crecientes de norepinefrina se acompa7 de un aumento significativo en el #ndice cardiaco " en el trabajo de e"eccin ventricular i quierdo " derecho; sin embargo, el consumo de o6#geno " los niveles de lactato no fueron afectados. Las variables renales tampoco fueron mejoradas aumentando la presin arterial media por encima de E2. Este estudio demuestra que no e6iste beneficio en aumentar la presin arterial media por encima de E2 mm Fg en los pacientes con shoc/ s!ptico.

9arios estudios han comparado la norepinefrina con la dopamina en el tratamiento de los pacientes cr#ticos, en particular los s!pticos. Mart#n " col. informaron que la norepinefrina es ms efectiva " confiable que la dopamina para revertir las anormalidades hemodinmicas del shoc/ s!ptico sin los efectos adversos sobre el flujo sangu#neo perif!rico. En un estudio piloto, Mari/ " Mohedin comprobaron que el pF de la mucosa gstrica en los pacientes s!pticos tratados con norepinefrina aumentaba, mientras que en los tratados con dopamina disminu#a, sugiriendo un efecto ms favorable de la norepinefrina sobre la perfusin esplcnica. Ain embargo, observaciones ulteriores no han mostrado un beneficio particular de la norepinefrina sobre la perfusin de la mucosa intestinal. Albanese " col., por su parte, estudiaron los efectos renales de la norepinefrina en pacientes con shoc/ s!ptico, comprobando que la vasoconstriccin inducida por la norepinefrina en estos casos se asocia con una mejor#a de la funcin renal, evidenciada por una disminucin de los niveles s!ricos de creatinina " por un aumento del clearance de creatinina luego de +G horas. 1"gren " col., por fin, evaluando la norepinefrina versus la fenilefrina en pacientes sometidos a cirug#a cardiaca, comprobaron que la norepinefrina produc#a menor vasoconstriccin esplcnica que la fenilefrina, cuando se utili aban para lograr un aumento equiparable de la presin arterial. Algunos autores proponen el empleo de la norepinefrina como droga de primera l#nea para el tratamiento del shoc/ s!ptico, mientras que otros prefieren utili arla asociada a la dopamina, en particular en pacientes que requieren dosis de esta $ltima ma"ores de +- g./g.min. Ctra combinacin posible es la de norepinefrina como agente vasopresor " dobutamina como droga inotrpica.

EPINEFRINA La epinefrina es una catecolamina endgena secretada por la m!dula adrenal, que se comporta como un potente agonista " ', con moderada actividad +. A dosis bajas predominan los efectos , mientras que los efectos se hacen ms significativos a dosis elevadas. Es la droga de eleccin para el tratamiento del paro cardiaco con ausencia de actividad el!ctrica, situacin en la cual puede ser administrada a trav!s del tubo endotraqueal si el acceso intravenoso es dificultoso. En la anafila6ia aguda, se recomienda su empleo en dosis de -,' a -,2 mg por v#a subcutnea. Duede reducir el flujo sangu#neo regional ms que otros vasopresores. En tal sentido, varios estudios recientes han demostrado un descenso dramtico en el flujo sangu#neo esplcnico " en el pFi en pacientes tratados con epinefrina. El tratamiento con epinefrina tambi!n se asocia con un aumento de los niveles sangu#neos de lactato. El empleo de la adrenalina slo estar#a justificado en pacientes con paro cardiaco, con shoc/ anafilactico, o con shoc/ distributivo que no estabili an sus condiciones hemodinmicas con otros agentes vasopresores.

FENILEFRINA La fenilefrina es otro vasopresor en!rgico, que afecta en forma casi e6clusiva a los receptores , e6cepto en dosis mu" altas en cu"o caso se puede comprobar cierta actividad sobre

los receptores . En un estudio reciente en pacientes con shoc/ s!ptico en los cuales se reempla la norepinefrina por la fenilefrina, se constat una ma"or reduccin del flujo sangu#neo " del aporte de o6#geno con la norepinefrina. La fenilefrina tiene poco lugar en el tratamiento de los pacientes cr#ticos, e6cepto en forma breve en la hipotensin refractaria severa. ,ndicaciones primarias de la fenilefrina son el shoc/ espinal " la p!rdida del tono vasomotor inducido por la anestesia.

VASOPRESINA La vasopresina es una hormona endgena con efectos osmoreguladores, vasopresores, hemostticos, endocrinos, termoregulatorios " sobre el sistema nervioso central. La hormona es producida en el n$cleo magnocelular del hipotlamo " almacenada en ves#culas neurosecretorias en la neurohipfisis. Ae segrega bajo est#mulos osmticos, hemodinmicos " endocrinos. Aunque slo el '- al +-H de la hormona total de la neurohipfisis puede ser liberada, el tiempo entre la s#ntesis hasta la secrecin a la circulacin es de apro6imadamente ',2 horas. 5na ve liberada, la vida media de la vasopresina es de 2 a '2 minutos. Ae produce un clearance dosis dependiente a trav!s de vasopresinasas en el h#gado " el ri7n. Las se7ales hemodinmicas ms importantes para la secrecin son la reduccin de la presin de lleno auricular " la disminucin de la presin arterial. 8ualquier reduccin en el volumen sangu#neo o en el retorno venoso estimula la secrecin de vasopresina a trav!s de la activacin de receptores de estiramiento locali ados en la aur#cula i quierda " en las arterias pulmonares %reflejo de :auer)Fenr"(. ;aroreceptores activados locali ados en el arco artico " en el seno carot#deo aumentan a$n ms la secrecin de vasopresina a trav!s de los nervios vago " glosofaringeo, respectivamente. La estimulacin de los baroreceptores es el mecanismo primario de liberacin de vasopresina en pacientes hipotensos " con paro cardiaco. En la hipotensin aguda, e6iste una relacin e6ponencial entre los niveles plasmticos de vasopresina " la disminucin de la presin arterial. La secrecin de vasopresina tambi!n puede ser estimulada en forma directa por la hipo6ia, endoto6emia, bajos niveles de norepinefrina " angiotensina, " la hipoglucemia. La administracin e6perimental de endoto6ina se asocia con un rpido incremento en los niveles plasmticos de vasopresina dentro de los '2 minutos. Las citoquinas proinflamatorios pueden aumentar la produccin de vasopresina. Los efectos perif!ricos de la vasopresina son mediados por distintos receptores, denominados 9'a, 9'b, " 9+. Los receptores 9'a estn locali ados en las c!lulas musculares lisas de los vasos sangu#neos arteriales e inducen vasoconstriccin por un aumento del calcio inico citoplasmtico. 8omo vasoconstrictor, la vasopresina es varias veces ms potente que la norepinefrina " que la angiotensina ,,. En contraste con la vasoconstriccin mediada por catecolaminas, los efectos de la vasopresina no se ven alterados durante la hipo6ia " la acidosis severa.

Aunque la ma"or#a de los lechos vasculares e6hiben vasoconstriccin en respuesta a la vasopresina, estos efectos difieren sustancialmente entre los distintos lechos vasculares. Los efectos vasopresores son ma"ores en la vasculatura muscular, adiposa, cutnea " probablemente esplcnica. Ae ha descrito vasodilatacin luego de la administracin de vasopresina, no slo en los lechos pulmonar, coronario " vertebrobasilar, sino tambi!n en el mesent!rico. La vasodilatacion mediada por vasopresina parece ser una respuesta dosis dependiente, a trav!s de un mecanismo mediado por 6ido n#trico. En el ri7n se encuentran receptores 9+ locali ados en los tubulos distales " en los ductos colectores. Ante la estimulacin, facilitan la integracin de las aquaporinas en las c!lulas luminales del tubo colector, produciendo un aumento de la reabsorcin de agua libre a trav!s de un mecanismo dependiente de adenil ciclasa. A pesar de estes efecto antidiur!tico, se ha informado un aumento paradojal del volumen minuto urinario durante la infusin continua de vasopresina en el shoc/ con vasodilatacin. En la cascada de coagulacin, la estimulacin de los receptores 9+ resulta en la generacin de prostaciclina, " tambi!n se constata un aumento de la actividad del factor activador tisular del plasmingeno, de la actividad de ant#geno relacionado con el factor 9,,,, del factor coagulante 9,,, " del factor von Iillebrand. La vasopresina " su anlogo desmopresina inducen actividad coagulatoria en pacientes sanos, con hemofilia, enfermedad renal " heptica " luego de la cirug#a cardiaca. Los receptores 9'b estn locali ados en la hipfisis anterior; su estimulacin induce la liberacin de hormona adrenocorticotrfica %A8&F( " prolactica. La vasopresina ha sido utili ada durante la resucitacin cardiopulmonar. En un modelo animal que simula la fibrilacin ventricular, se compararon tres dosis de vasopresina %-,+, -,G " -,= 5.@g( con dosis m6imas efectivas de epinefrina de +-- g.@g, demostrando que la vasopresina en dosis de -,= 5.@g es ms efectiva en cuanto al aumento del flujo sangu#neo a rganos vitales. En pacientes con paro cardiaco refractario, la vasopresina indujo un aumento en la presin arterial, " en ciertos casos, retorno de la circulacin espontanea, cuando la terap!utica estndar con compresin torcica, defibrilacin " epinefrina hab#a fracasado. Entre 'JJJ " +--+ se llev a cabo un ensa"o multic!ntrico en Europa que randomi '.+'J pacientes con paro cardiaco e6trahospitalario %Ien el " col.( Ae compararon las caracter#sticas a la admisin hospitalaria " la incidencia de altas en pacientes tratados por fibrilacin ventricular, actividad el!ctrica sin pulso " paro diastlico, tratados primariamente con vasopresina o epinefrina. Ai bien los pacientes con fibrilacin ventricular o actividad el!ctrica sin pulso presentaron una ma"or sobrevida para la admisin hospitalaria %+J,JH vs +-,<H( " de descarga del hospital %G,KH vs ',2H( cuando fueron tratados con vasopresina, no hubo diferencia en la performance cerebral entre ambos grupos para todo el estudio. Estos resultados no confirman algunos datos anteriores que suger#an que la vasopresina es ms efectiva que la epinefrina como droga vasopresora de primera l#nea en el tratamiento de la fibrilacin ventricular " de la actividad el!ctrica sin pulso. El shoc/ con vasodilatacin es la v#a final com$n de cualquier estado de shoc/, " por lo tanto la causa ms frecuente de hipotensin en los pacientes cr#ticos. La vasopresina restaura el tono

vascular en los estados de shoc/ con vasoplejia, resistente a las catecolaminas, por al menos cuatro mecanismos conocidos4 a trav!s de la activacin de los receptores 9 ', modulacin de los canales de @A&D, modulacin del 6ido n#trico, " potenciacin de los agentes adren!rgicos " otras drogas vasoconstrictoras. Los pacientes con shoc/ vasodilatado refractario a los agentes adren!rgicos deben recibir una infusin continua de vasopresina preco mente %+ a E 5,.hora( a los efectos de estabili ar la funcin cardiocurculatoria. Las Aurviving Aepsis 8ampaign :uidelines +--G recomiendan que >la vasopresina sea considerada en pacientes con shoc/ refractario a pesar de una adecuada resucitacin con fluidos " altas dosis de vasopresores convencionales. *ependiendo de los resultados de ensa"os en marcha, no se recomienda como droga de reempla o de la norepinefrina o de la dopamina como agente de primera l#nea. Ai se utili a en adultos, debe ser administrada a una infusin de -,-' a -,-G 5.min. Duede disminuir el volumen de e"eccin>. Luc/ner " col., en un trabajo reciente que inclu" <'E pacientes, comprob efectos beneficiosos con el empleo de vasopresina, en particular en pacientes que requieren dosis de norepinefrina ma"ores de -,E g./g.min. Ae encuentra en desarrollo el 9asopressin and Aeptic Ahoc/ &rial %9AAA&(, que es un ensa"o cl#nico randomi ado que compara la terap!utica vasopresora convencional con la vasopresina en el shoc/ s!ptico, con la mortalidad a += d#as como el end'point final. Aus resultados estarn disponibles a fines del +--E. Ae han informado resultados similares sobre la respuesta hemodinmica cuando se utili a una infusin de vasopresina %-,-')-,' 5.min( en pacientes con shoc/ con vasodilatacin luego de la cirug#a cardiaca, el trasplante cardiaco " la colocacin de dispositivos de asistencia ventricular i quierda. Ctras indicaciones en las cuales se ha utili ado la vasopresina son el shoc/ anafilctico, la hipotensin durante la anestesia espinal o epidural, la hipotensin perioperatoria en pacientes tratados crnicamente con inhibidores de la en ima de conversin de angiotensina, en la vasodilatacin luego de la e6tirpacin de un feocromocitoma, en el shoc/ causado por una crisis carcinoide, " en el reempla o hormonal en pacientes con muerte cerebral " donantes de rganos. Los efectos colaterales descritos para la vasopresina son el resultado de su accin vasoconstrictora. Los territorios ms afectados son la circulacin gastrointestinal, produciendo isquemia intestinal, " la circulacin cutnea. En pacientes que reciben en forma simultanea alg$n m!todo de depuracin e6tracorprea se han evidenciado aumentos de la bilirrubina " de las en imas hepticas.

TERLIPRESINA Luego de la administracin en bolo de ' a + mg de terlipresina, un anlogo sint!tico de accin prolongada de la vasopresina, se han informado efectos hemodinmicos similares a los observados durante la infusin de vasopresina en el shoc/ s!ptico. La vida media de la terlipresina es de seis horas, " la duracin de accin de dos a die horas, en comparacin con la corta vida media de la vasopresina %seis minutos( " su duracin de accin %<- a E- minutos(. Aunque la terlipresina tiene una ma"or afinidad por los receptores vasculares que la vasopresina, la vasopresina es =- veces ms potente en la mediacin de vasoconstriccin. Los estudios

e6perimentales indican varios efectos adversos asociados con la terlipresina, tales como aumento de la presin arterial pulmonar, o disminucin de la o6igenacin gastrointestinal " sist!mica, que pueden ser resultado de la alta afinidad por los receptores 9' de la terlipresina.

AGENTES INOTROPICOS

DOBUTAMINA La dobutamina es una catecolamina sint!tica, constituida por una me cla de dos ismeros, uno que act$a sobre los receptores " otro que tiene accin sobre los receptores . En teor#a la droga no tendr#a efectos vasoactivos, aunque en la prctica produce cierta vasodilatacin. Aumenta la actividad miocrdica, lo que tiene poco efecto sobre la presin arterial. La dobutamina no aumenta la frecuencia cardiaca, pero aun si lo hace puede aumentar el riego sangu#neo a niveles que contrarrestan el aumento del consumo de o6#geno generado por la taquicardia, de modo que es infrecuente observar isquemia de miocardio siempre que no se e6cedan las dosis de +- g./g.min. La dobutamina es utili ada en general en adicin a agentes vasopresores, " en esta situacin se comprueba un aumento del #ndice cardiaco, de la disponibilidad de o6#geno " de la captacin del mismo. Duede aumentar brevemente la presin arterial en pacientes con volumen minuto cardiaco bajo, pero un descenso en la presin arterial puede ser evidencia de una hipovolemia residual. En general, la dobutamina aumenta el pFi " el flujo sangu#neo esplcnico. La dobutamina es el agente adren!rgico que contin$a siendo la droga inotrpica (old standard para el tratamiento del shoc/ s!ptico. En una conferencia de consenso que evalu la evidencia para la terap!utica inmediata, se propuso la siguiente recomendacin de grado ; %Bhodes " col.(4 >durante las primeras seis horas de resucitacin de la sepsis severa o el shoc/ s!ptico, si no se logra una saturacin venosa central de o6#geno %AcvC+( del K-H con una presin venosa central de =)'+ mm Fg, se debe administrar glbulos concentrados para obtener un hematocrito de <-H o administrar una infusin de dobutamina, hasta un m6imo de +- g./g.min, para lograr este objetivo>. El estudio de Bivers utili dobutamina como agente inotrpico, " conjuntamente con los otros aspectos del protocolo, demostr una significativa diferencia en la mortalidad. La infusin prolongada de dobutamina se asocia con tolerancia " p!rdida parcial de sus efectos hemodinmicos. La infusin de dobutamina se acompa7a de un aumento de la incidencia de arritmias auriculares " ventriculares.

ISOPROTERENOL El isoproterenol tiene efectos ' " +, combinando efectos inotrpicos " cronotrpicos con vasodilatacin " broncodilatacin. Los efectos combinados sobre la frecuencia cardiaca " la

contractilidad miocrdica pueden ser desfavorables en el paciente cr#tico, produciendo isquemia de miocardio, en particular en aquellos con enfermedad cardiaca de base. La droga disminu"e la presin arterial " redistribu"e el flujo sangu#neo hacia la piel " el m$sculo a e6pensas del cerebro " del cora n. &iene escasa indicacin en el manejo agudo del paciente cr#ticamente enfermo, e6cepto para el tratamiento temporario de pacientes con bradicardia con repercusin hemodinmica. Au empleo est indicado como agente cronotrpico en el periodo postoperatorio del trasplante cardiaco.

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA La milrinona " la eno6imona son inhibidores de la fosfodiesterasa para uso cl#nico. En la insuficiencia cardiaca aguda, estos agentes tienen efectos significativos inotrpicos, lusitrpicos, " vasodilatadores perif!ricos con un aumento del volumen minuto cardiaco " el volumen de e"eccin, " una disminucin concomitante de la presin arterial pulmonar, presin capilar pulmonar " resistencia vascular sist!mica " pulmonar. Au perfil hemodinmico es intermedio entre un vasodilatador puro, como el nitroprusiato, " una droga inotrpica, como la dobutamina. Los inhibidores de la fosfodiesterasa estn indicados cuando e6iste evidencia de hipoperfusin perif!rica con o sin congestin refractaria a los diur!ticos " vasodilatadores a dosis ptimas, " la presin arterial sist!mica est preservada. Estos agentes son preferibles a la dobutamina en pacientes con empleo concomitante de bloqueantes, o que no responden a la dobutamina. En la prctica, la milrinona se administra en bolo de +2)K2 g./g en '-)+- minutos, seguido por una infusin continua de -,<K2)-,K2 g./g.min. La eno6imona se administra en un bolo de -,+2)-,K2 mg./g en '-)+- minutos seguido por una infusin continua de ',+2)K,2 g./g.min. La hipotensin causada por una e6cesiva venodilatacin es un efecto adverso observado en pacientes con bajas presiones de lleno. &anto las drogas adren!rgicas como los inhibidores de la fosfodiesterasa tienen efectos desfavorables en el tratamiento a largo tiempo de la insuficiencia cardiaca debido a que contribu"en al desarrollo de taquiarritmias ventriculares malignas " aumentan la incidencia de muerte s$bita.

LEVOSIMENDAN El levosimendan tiene dos mecanismos principales de accin4 sensibili acin al 8a00 de las prote#nas contrctiles " apertura de los canales de @0 del m$sculo liso. La unin del calcio al mdulo 1)terminal de la troponina 8 durante la s#stole, e6pone un bolsillo de unin hidrofbico para el levosimendan. La unin del levosimendan a la troponina 8 a"uda a estabili ar la unin del calcio a la troponina, prolongando dicha unin por un corto periodo de tiempo. Este mecanismo permite la mejor#a de la contractilidad miocrdica sin deteriorar la relajacin diastlica ventricular i quierda, sin promover arritmog!nesis " sin aumentar la demanda de o6#geno por el miocardio. Dor otra parte, la apertura de los canales de A&D dependientes de @0 se asocia con un efecto dilatador sobre los vasos pulmonares " sist!micos %efecto inodilatador(. El levosimendan tiene un metabolito

acetilado activo " potente, el CB)'=JE, con una vida media larga " que puede ser responsable de la ma"or#a de los efectos prolongados de la droga. El levosimendan est indicado en pacientes con insuficiencia cardiaca con bajo volumen minuto cardiaco secundaria a una disfuncin sistlica sin hipotensin severa. El levosimendan se administra en infusin intravenosa continua a una dosis de -,-2)-,' g./g.min precedida por una dosis de carga de '+)+G g./g administrada en '- minutos. Aus efectos hemodinmicos son dosis dependiente, debiendo titularse la infusin hasta un valor m6imo de -,+ g./g.min. La infusin de levosimendan en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda descompensada causada por una disfuncin sistlica ventricular i quierda se asocia con un aumento dosis dependiente del volumen minuto cardiaco, una disminucin de la presin capilar pulmonar, " un ligero aumento de la frecuencia cardiaca " descenso de la presin arterial. A diferencia de la dobutamina, la respuesta hemodinmica del levosimendan es mantenida, o incluso mejorada, si el paciente se encuentra en tratamiento con bloqueantes. El levosimendan est contraindicado en pacientes con obstruccin mecnica significativa que afecta el llenado o el vaciado ventricular, hipotensin severa " taquicardia, insuficiencia renal o heptica severa, o una historia de torsade de pointes. Ae debe utili ar con precaucin en pacientes con deterioro renal o heptico moderado, anemia, o s#ndrome de L& prolongado. La infusin de dosis elevadas de levosimendan se asocia con taquicardia e hipotensin, no siendo recomendable su empleo en pacientes con una presin arterial sistlica menor de =2 mmFg.

ESTRATEGIA FARMACOLOGICA En toda situacin de shoc/, antes de comen ar una terap!utica con drogas vasoactivas, es esencial corregir la hipovolemia. El uso de agentes vasoconstrictores en los pacientes hipovol!micos puede aumentar la presin arterial, pero a e6pensas de un compromiso ma"or de la perfusin tisular. Los fluidos son siempre un paso inicial inevitable en la resucitacin de los pacientes cr#ticos en shoc/. 5na ve restablecida la volemia, " en caso de no obtener una adecuada respuesta hemodinmica, se proceder a la administracin de drogas vasoactivas. *ellinger B., 8arlet M., Masur F, for the Aurviving Aepsis 8ampaign Management :uidelines 8ommittee, propusieron las siguientes recomendaciones para el empleo de agentes vasopresores e inotrpicos en pacientes con shoc/ s!ptico4 )ecomendacin %. 8uando un adecuado aporte de fluidos no restaura una adecuada presin arterial " perfusin orgnica, se debe iniciar terap!utica con agentes vasopresores. La terap!utica con vasopresores tambi!n puede ser requerida en forma transitoria para sostener la vida " mantener la perfusin en presencia de una hipotensin severa, aun antes de resolver la hipovolemia. )ecomendacin 2. &anto la norepinefrina como la dopamina, en lo posible a trav!s de un cat!ter central, constitu"en la primera eleccin de agentes vasopresores para corregir la hipotensin en el shoc/ s!ptico.

)ecomendacin *. 1i la epinefrina ni la fenilefrina deben ser utili adas como vasopresores de primera l#nea como parte del tratamiento del shoc/ s!ptico. La epinefrina disminu"e el flujo sangu#neo esplcnico, aumenta la produccin de 8C+ por la mucosa gstrica, " disminu"e el pFi, sugiriendo que la droga altera el aporte de o6#geno al lecho esplcnico. La fenilefrina reduce el flujo sangu#neo esplcnico " el aporte de o6#geno en los pacientes con shoc/ s!ptico. )ecomendacin +. 1o es recomendable el empleo rutinario de bajas dosis de dopamina para mantener la funcin renal, pero dichas dosis bajas pueden aumentar el flujo sangu#neo renal en algunos pacientes cuando se adicionan a la norepinefrina. )ecomendacin ,. La dobutamina es la primera eleccin en pacientes con bajo #ndice cardiaco %N+,2 L.min.m+( luego de la resucitacin con fluidos " en presencia de una presin arterial adecuada. La dobutamina puede causar hipotensin ".o taquicardia en algunos pacientes, en particular en aqu!llos con bajas presiones de lleno. )ecomendacin 6. Ae debe considerar el empleo de vasopresina en pacientes con shoc/ refractario a pesar de una adecuada resucitacin con fluidos " altas dosis de vasopresores convencionales. 1o es recomendable su uso como reempla o de la norepinefrina o de la dopamina como agente de primera l#nea. En adultos, la dosis recomendada es una infusin de -,-')-,-G 5.min. Duede disminuir el volumen de e"eccin. Dueden ser utili adas otras combinaciones de drogas, pero teniendo en cuenta que se asocian con distintos efectos colaterales, en particular la disminucin de la perfusin en lechos regionales. 8on respecto a la eficacia particular de los distintos vasopresores en el shoc/, una reciente revisin de la 8ochrane Librar" %Mullner M. " col.( conclu"e4 >La evidencia corriente disponible no permite conclusiones para la prctica cl#nica. Los resultados obtenidos no permiten determinar si un vasopresor particular es superior a otro en el tratamiento del shoc/>.

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