CURSUL 8 Fiziopatologia afeciunilor glomerulare i tubulo-interstiiale Cuprins:

I. Nefropatiile glomerulare (glomerulopatiile) II. Uropatia obstructiv III. Infeciile urinare IV. Nefropatiile tubulo-interstiiale V. Chistele renale

I. Nefropatiile glomerulare (glomerulopatiile)

Definiie: Nefropatiile glomerulare sunt procese inflamatorii care afecteaz structurile glomerulare. Ambii rinichi sunt afectai difuz i simetric. Glomerulopatiile se nsoesc constant de proteinurie. Reprezint o cauz frecvent de insuficien renal.
Rapel anatomic: Glomerulii renali sunt ghemuri de capilare situate ntre arteriola aferent si eferent, susinute de esut interstiial (mezangiu). Mezangiul este compus din: celule mezangiale i o matrice extracelular, n contact direct cu endoteliul capilar. Membrana filtrant glomerular este alctuit din 3 straturi: 1. Stratul endotelial (lamina fenestrata): - formeaz o reea cu ochiuri laxe - barier eficient numai pentru elementele figurate ale sngelui 2. Membrana bazal (MB): - este alctuit din 3 straturi: lamina rara intern, lamina densa i lamina rara extern - are o structur dens de gel hiperhidratat - barier pentru proteinele cu GM >500.000 D 3. Stratul epitelial alctuit din podocite, celule cu prelungiri citoplasmatice (pedicele sau procese podocitare) cu ajutorul crora se fixeaz pe MB. ntre pedicelele podocitelor se delimiteaza spaii tuneliforme care comunic cu capsula Bowman i care sunt acoperite cu o matrice polianionic (ncrcat electric negativ) numit glicocalix. Glicocalixul este o bariera eficient pentru: - proteinele cu GM de 150.000 D i - albumine (care au GM de cca. 70.000 D, dar la pH-ul sanguin normal sunt disociate ca anioni = respingere electrostatic) n consecin, la nivelul membranei glomerulare n mod normal, se filtreaz doar proteine cu mas molecular mic (sub 60.000 D i diametrul de sub 4 nm), care apoi sunt reabsorbite n tubul proximal n proporie de 99% o proteinurie fiziologic minim

PROTEINURIA renal este de 2 tipuri: 1. Proteinurie glomerular: - determinat de creterea permeabilitii membranei glomerulare (glomerulonefrite) > 3 g/zi (pn la 15 g/zi) - se caracterizeaz prin eliminarea de proteine cu mas molecular mare 1

- poate fi: Selectiv: Cauza: leziuni glomerulare minime, limitate la glicocalix Consecin: pierdere exclusiv de albumine (albuminurie) Neselectiv: Cauza: leziuni glomerulare avansate Consecina: pierdere de albumine i globuline

2. Proteinurie tubular: - determinat de scderea reabsorbiei la nivelul tubului proximal (tubulopatii / nefropatii tubulointerstiiale) < 2,5 g/zi - se caracterizeaz prin eliminarea de proteine cu mas molecular mic (lizozim, 1 i 2 globuline) Patogeneza nefropatiilor glomerulare n apariia glomerulonefritelor (GN) sunt implicate 2 tipuri de mecanisme: I. Mecanisme lezionale PRIMARE: 1. Imune (majoritatea cazurilor) 2. Non-imune (HTA i DZ, toxice: medicamente, substane chimice, toxine, radicali liberi, infecii) II. Mecanisme lezionale SECUNDARE: sunt consecina afeciunilor sistemice, inclusiv diabetul zaharat, lupusul eritematos sistemic, insuficiena cardiac congestiv, infecia cu HIV I. Mecanisme lezionale PRIMARE imune: Implic intervenia imunitii umorale i celulare: a) Mecanismele umorale determin leziuni prin 2 mecanisme: formarea de complexe imune circulante (HS tip III) care: se depoziteaz la nivel subepitelial, subendotelial sau mezangial conin antigene (Atg) care pot fi: - exogene: bacterieni (GN poststreptococica), virali (GN din hepatitiele virale, parotidita epidemic) - endogene (proteine eliberate in circulaie): ADN nuclear (GN din lupusul eritematos systemic /LES), tumorali (GN din cancerele de colon, renal, pulmonar) formarea de anticorpi (Atc) anti MB glomerular (HS tip II) care: reacioneaz cu antigeni (Atg) din MB cu formarea de complexe imune locale (GN din sindromul Goodpasture) Sindromul Goodpasture este o afeciune cu interesare concomitent renal i pulmonar, n care Atc din clasa IgG sunt orientai mpotriva Atg din: - MB glomerular (mpotriva colagenului IV) glomerulonefrit - MB a capilarelor pulmonare vasculit pulmonar Observaie:
n GN s-au descris numeroase tipuri de Atc ce produc leziuni glomerulare: - Atc ANCA (Anti- Neutrophil Cytoplasmic Antibodies) = anticorpi orientai mpotriva citoplasmei neutrofilelor care stimuleaz neutrofilele s genereze specii reactive ale oxigenului leziuni endoteliale

b) Mecanismele celulare implic: activarea limfocitelor T citotoxic-efectoare care au: - efect citotoxic direct prin eliberarea de perforin (cu aciune similar complexului de atac membranar al complementului) - efect indirect, prin eliberarea de limfokine ce amplific recrutarea altor celule i procesul de proliferare local. 2

II. Mecanismele lezionale SECUNDARE Sunt declanate de mecanismele PRIMARE imune i constau n: activarea complementului cu generarea: -mediatorilor ce au drept efect: hiperpermeabilizarea endoteliului capilar (C3a i C5a), lezarea podocitelor, pirederea sarcinilor electrice negative, creterea dimensiunilor porilor filtrani, creterea permeabilitii MBG proteinurie i hematurie -mediatorilor cu efect chemotactic (C5,6,7) atragerea fagocitelor (micro- i macrofagelor) formarea infiltratului celular inflamator local -complexului de atac membranar (C5b-9) liza celular - activarea celulelor T: pierderea toleranei pentru SELF activarea fagocitelor cu eliberarea: -mediatorilor acidului arahidonic (prostaglandine, tromboxani, leucotriene) -enzimelor lizozomale (colagenza, elastaza) -radicalilor liberi de oxigen cu efect toxic (anionul superoxid) activarea celulelor endoteliale i mezangiale cu eliberarea: - citokinelor amplificarea reaciei inflamatorii - factorilor de cretere responsabili de: ngrosarea MB (GN membranoase) proliferarea componentei celulare (GN proliferative) sinteza de matrice extracelular (GN sclerozante), expansiunea matricei extracelulare n spaiul Bowman, formarea depozitelor sub form de semilun reducerea FSR reducerea RFG depunerea de fibre de colagen (GN fibrozante) activarea sistemului kininelor cu: -hiperpermeabilizare capilar: agravarea proteinuriei i hematuriei agregare i degranulare plachetar: plachetele elibereaz substane ce cresc permeabilitatea glomerular activarea coagulrii cu: -tromboz glomerular -depozitarea de fibrin n spaiul Bowman i colonizarea ei cu fibroblati urmat de organizarea lor fibroas i formarea depozitelor n form de semilun -scleroza i fibroza focal responsabile de compresiunea i obstrucia capilarelor glomerulare cu excluderea lor funcional Consecinele activrii mecanismelor lezionale: -apariia leziunilor glomerulare difuze -creterea permeabilitii membranelor glomerulare -scderea progresiv a suprafeei de filtrare a capilarelo, cu reducerea RFG Severitatea leziunilor glomerulare depinde de: - dimensiunile, numrul i localizarea zonelor de leziune - durata expunerii - tpul complexelor antigen-anticorp
Observaie: Manifestarile afectiunilor glomerulare includ: sindromul nefrotic si cel nefritic (vezi mai jos). In sindromul nefrotic, depozitarea/formarea complexelor imune are loc la nivelul celulelor epiteliale sau subepitelial, fr activarea concomitent a rspunsului imun celular. Leziunile

glomerulare sunt mai reduse, dar n absena unui rspuns inflamator important care s favorizeze vindecarea, proteinuria va persista luni sau chiar ani de zile. In sindromul nefritic, depozitarea complexelor imune la nivel subendotelial, al MB sau n mezangiu (structuri uor accesibile celulelor sistemului imun) se asociaz cu o reacie inflamatorie important care poate aciona ca o sabie cu 2 tiuri: 1. dac este controlat, permite accelerarea vindecrii, iar 2. dac este exacerbat sau persistent, va agrava leziunile glomerulare prin producia local de citokine. Afeciunile glomerulare pot fi: -proliferative: proces inflamator hipercelular, implicnd infiltrarea cu leucocite i proliferarea celulelor glomerulare -membranoase: o ngroare anormal a membranei bazale glomerulare -sclerotice: creterea componentei extracelulare, la nivel mezangial, subendotelial sau subepitelial Modificrile glomerulare pot fi: -difuze: afectnd toi glomerulii i toate componentele glomerulare -focale: afectarea doar a ctorva glomeruli -segmentale: afectarea doar a unui anumit segment a fiecrui glomerul -mezangiale: afectarea doar a celulelor mezangiale

MANIFESTRILE NEFROPATIILOR GLOMERULARE

1. Sindrom nefrotic 2. Sindrom nefritic acut

SINDROMUL NEFROTIC (SN)

Definiie: complex de simptome, cu apariie progresiv i remisiune lent, determinate de creterea permeabilitii capilarelor glomerulare, ce cuprinde: 1. Proteinurie > 3,5 g/zi 2. Hipoalbuminemie < 30 g/l (V.N. = 40 -50 g/l) 3. Edem 4. Hiperlipemie + lipidurie Etiologie: SN primar (idiopatic, ce apare n absena unei alte afeciuni de baz): - reprezint 75% din cazuri - clinic se manifest prin: a) GN cu leziuni minime (nefroza lipoidic), ce apare la copii, se caracterizeaz prin proteinurie selectiv, rspunde la corticoterapie, determin un prognostic favorabil b) Nefropatiile membranoase: apar la aduli, rspund slab la corticoterapie i au un prognostic rezervat (evoluie spre IR) SN secundar (unei afeciuni subiacente): reprezint 25% din cazuri; de exemplu GN acut poststreptococica, din boli autoimune (LES, vasculite necrozante), din afeciuni maligne, induse medicamentos, sindromul Goodpasture, afectarea glomerular NON-IMUN din: diabetul zaharat, amiloidoza renal, sarcin Patogeneza sindromului nefrotic: 1. Proteinuria: - este proteinurie glomerular > 3,5 g/zi i poate fi: - selectiv (SN pur, funcional) 4

- neselectiv (SN impur, organic care asociaz HTA, hematurie microscopic, i uneori IR) Consecinele proteinuriei din SN: pierderea unor proteine transportoare hipotiroidism determinat de: pierderea urinar a globulinei transportoare a tiroxinei deficit de vit. D, hipocalcemie i hiperparatiroidism secundar determinate de: pierderea urinar a proteinei transportoare a 25 hidroxi-colecalciferolului deficien de activare a vitaminei D ( formei sale active: 1,25 di-hidroxicolecalciferol necesar absorbiei Ca) hipocalcemia prin absorbiei intestinale a Ca stimularea secreiei de hormon paratiroidian hiperparatiroidism secundar decalcifierea oaselor prin mobilizarea calciului (osteopatie) hipercoagulabilitate i accidente trombotice (tromboza venelor renale, tromboza venoas profund, embolia pulmonar) determinat de: pierderea urinar de antitrombin III (AT III) i heparin anemia microcitar hipocrom (rezistent la tratamentul cu fier) determinat de: pierderea urinar de transferin manifestri toxice medicamentoase determinate de: hipoalbuminemie cu proteinelor transportoare fracia plasmatic libera a medicamentelor fenomene toxice chiar i la concentraii terapeutice creterea susceptibilitii la infecii determinat de pierderea urinar de IgG i componente ale complementului mai ales infecii stafilococice sau pneumococice proteinuria susinut poate determina eliberarea de mediatori inflamatori i citokine de ctre celulele tubulare, cu influx de leucocite, ceea ce determin fibroz renal 2. Hipoalbuminemia: are la baz 4 mecanisme (combinte n grade variate): a. Pierderile de proteine - pe cale renal (proteinurie > 3,5 g/zi): pierdere glomerular i reducerea reabsorbiei tubulare proximale - pe cale intestinal (prin enteropatia exudativ) Albuminele sunt pierdute n cantitatea cea mai mare datorit concentraiei lor plasmatice crescute i greutii moleculare sczute b. Creterea catabolismului renal al proteinelor - creterea filtrarii glomerulare solicit la maximum reabsorbia tubular a proteinelor filtrate, care este insoit de un catabolism crescut al acestora la nivelul celulelor tubulare - catabolismul lipoproteinelor n cursul reabsorbtiei lor determin ncrcarea gras a celulelor tubulare (cel mai evident n nefroza lipoidic) c. Scderea sintezei hepatice de albumine determinat de: - carena de aminoacizi, necesari sintezei hepatice de proteine, ce apare prin scderea absorbiei intestinale ca urmare a edemului mucoasei intestinale d. Reducerea aportului de proteine datorit anorexiei, malnutriiei, afectrii hepatice concomitente Consecinele hipoalbuminemiei: - presiunii oncotice plasmatice compensator sinteza de globuline disproteinemia din sindromul nefrotic caracterizat prin: hipoalbuminemie, 2-i -globulinelor, gamaglobulinelor
Observatie: hipoalbuminemia nu se coreleaz cu intensitatea proteinuriei (deoarece ficatul poate sintetiza pn la 50 g albumine/zi, iar prin proteinurie se pierd maximum 15 g/zi)

3. Edemul: Cauza: factorul determinant este hipoalbuminemia cu presiunii oncotice plasmatice (Pop) Mecanisme: la apariia lui mai contribuie 2 procese: a. Trecerea apei din vase n interstiiu (alterarea repartiiei LEC) datorita scderii Pop cu: 5

- creterea presiunii de filtrare la capatul arterial al capilarelor - scderea presiunii de reabsorbie la capatul venos al capilarelor sistemice b. Scderea volumului arterial efectiv (hipovolemia) ce declaneaz creterea reabsorbiei renale de Na i ap prin: - activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron ALDO stimuleaz primar reabsorbia tubular distal de Na - creterea stimulrii simpato-adrenergice vasoconstricie renal (favorizat i de angiotensina II) FG + reabsoria tubular proximal de Na i ap - eliberarii i a nivelului seric al factorilor natriuretici 4. Hiperlipemia (i lipiduria): - se manifest prin creterea concentraiei plasmatice a LDL i VLDL (Fig. 1) Cauza: este o consecin a proteinuriei i a hipoalbuminemiei: hipoalbuminemia i Pop compensator sinteza hepatic de albumine, dar i globuline (dintre care fac parte i apoproteinele din constituia lipoproteinelor) sinteza hepatic de VLDL nivelul seric al LDL-colesterolului pierderea de proteine reglatoare: lipoproteinlipaza i heparina (cofactorul ei) catabolismului lipoproteinelor care conin trigliceride VLDL Consecina: risc aterogen crescut cardiopatie ischemic, dei nivelul HDL este normal
Leziuni glomerulare

PROTEINURIE

Eliminarea urinar a LPlipazei

hipoALBUMINEMIE

VLDL (TG)

Crete compensator sinteza hepatic de LP

HIPERLIPEMIE, ATS accelerat VLDL, LDL

Figura 1. Mecanismele hiperlipemiei din sindromul nefrotic

5. Hipercoagulabilitatea: determinat de: - pierderea urinar de AT III - concentraiei/activitii proteinelor C i S - hiperfibrinogenemie secundar creterii sintezei hepatice de globuline - creterea agregrii trombocitare Consecine: tromboze spontane i risc de embolie pulmonar

SINDROMUL NEFRITIC
Definiie: manifestarea clinic a GN acute, caracterizat printr-o inflamaie proliferativ acut, care obstrueaz lumenul capilarelor glomerulare i lezeaz peretele capilar, i n care leziunile glomerulare apar rapid (ore/zile) i conduc la: 6

1. Proteinurie 2. Hematurie macroscopic 3. Edeme (periorbitale) 4. Oligurie 5. HTA 6. Retenie azotat cu uremie. Patogeneza: - mecanismele lezionale PRIMARE imune (depozitarea glomerular de complexe imune sau formarea de Atc anti-MB) activarea mecanismelor lezionale SECUNDARE responsabile de apariia unei intense reacii inflamatorii care explic simptomatologia de mai sus - modificari glomerulare: 1.creterea numrului de celule glomerulare sau inflamatorii (proliferative) -proliferarea celulelor endoteliale i mezangiale -infiltrarea leucocitar (neutrofile, monocite, limfocite) -formarea de depozite semilunare (celule epiteliale, leucocite) n spaiul Bowman OBLITERAREA lumenului capilar 2. ngroarea membranei bazale (membranoase): depunerea de material dens, noncelular pe MB 3. modificri ale componentelor noncelulare -SCLEROZA: producie excesiv a matricei mezangiale cretera materialului extracelular n esutul mezangial, subendotelial sau subepitelial glomerular -FIBROZA: depunerea de fibre de colagen - lezarea MB si a glicocalixului localizat a permeabilitii MB proteinurie glomerular neselectiv hipoalbuminemie cu Pop edem - lezarea endoteliului hematuria Contactul sngelui cu urina acid, determin transformarea Hb n methemoglobin (culoare maronie, tea or cola colored urine). Hematuria se nsoete de cilindrii eritrocitari. - obstrucia capilarelor glomerulare intrinsec (prin microtrombi trombocitari, scleroza i fibroza focal) i extrinsec (compresiunea exercitat de infiltratul inflamator) fluxului sanguin i a suprafeei de filtrare FG Consecinele FG sunt: - oligurie (diureza sub 500 ml /zi) retenie azotat - hiperhidratare - activarea sistemului reninangiotensinaldosteron retentie hidrosalin HTA de volum urmat de acumularea apei n esuturi agravarea edemului (Fig.2) - distrugerea celulelor productoare de eritropoietin + hematurie anemie Manifestri: - debut acut sau insidios - poate fi prezent o pierdere important a funciei nefronilor nainte de apariia simptomelor - pot fi uoare, moderate, severe (oligurie, encefalopatie hipertensiv, edem pulmonar) - reducerea RFG pota fi evideniat de creterea: ureei, creatininei, Cl creatinin, cistatinei C GN acut poststreptococic parcurge urmtoarele etape: 1. Infecie faringian sau cutanat streptococic (tulpini nefritigene de streptococ beta-hemolitic de grup A); 2. Interval liber de cteva sptmni (1-2 pentru infeciile faringiene; 3-6 pentru infeciile cutanate), necesar dezvoltrii anticorpilor 7

3. Depunerea de complexe imune cu IgG si complement la nivelul capilarelor glomerulare 4. Declanarea unui rspuns inflamator local cu formarea inflitratului celular inflamator i proliferare celulelor mezangiale i de la nivelul endoteliului capilarelor glomerulare, reducerea RFG Complementul activat, citokinele inflamatorii, proteazele i factorii de cretere, lezeaz celulele epiteliale i determin proteinurie. Rezoluia este spontan la copii dup 6-8 sptmni. Adulii se recupereaz mai lent; la 20% persist proteinuria sau scderea FG la 1 an post-GN. Dg de laborator: ASLO , scderea componentelor cascadei complementului (C3), creterea ureei i creatininei sanguine. Observaie:
Majoritatea afectrilor glomerulare pot produce un sindrom mixt: nefritic i nefrotic, fiind necesar biopsia renal pentru diagnostic. Glomerulii pot fi afectai i prin alte mecanisme n afara celor inflamatorii: -creterea presiunii n capilarele glomerulare (hipertensiune arterial, tromboz venoas renal, insuficien cardiac dreapt) -hiperfiltrare: n nefropatia diabetic, IRC -scderea perfuziei: ATS -depunere glomerular de proteine: mielomul multiplu.

PATOGENIA GNA

CI
activarea complementului

infiltrare leucocitar (N, monocite)

lezarea MBG

proliferarea celulelor glomerulare, microtrombi, scleroz i fibroz focal, compresiunea datorat infiltratului inflamator

proteinurie blocarea capilarelor glomerulare

hematurie (cilindrii eritrocitari)

FSR FG

SRAA

HTA

oligurie

Figura 2. Patogeneza sindrumului nefritic asociat glomerulonefritei acute

II. Bolile renale obstructive (uropatia obstructiv)

Obstrucia urinar interfer fluxul urinar, poate apare la orice vrst i se poate dezvolta la orice nivel al tractului urinar de la uretr pn la pelvisul renal. Etiologie: Condiiile care produc obstrucia tractului urinar sunt: calculii renali, tumori care comprim ureterul, stricturile ureterale, sarcina, hiperplazia sau cancerul de prostat, etc. 8

Obstrucia poate fi anatomic (uropatia obstructiv) sau funcional. 1. Litiaza renal Reprezint cea mai frecvent cauz o obstruciei tractului urinar. Calculii renali pot apare n orice parte a tractului urinar, dar cel mai frecvent se dezvolt la nivelul rinichilor. Calculii conin substane excretate n mod normal prin urin. Sunt structuri policristaline ce conin un nucleu (nidus) de iniiere a cristalizrii. Mediul urinar favorizeaz precipitarea i cristalizarea componentelor urinare cu creterea dimensiunilor calculilor. Patogeneza: Litogeneza necesit: 1. suprasaturrii urinii cu una sau mai multe sruri: concentraie ce depete capacitatea de dizolvare a urinii pentru a menine un echilibru 2. precipitarea srurilor: suprasaturarea urinii cu componentele prezente n calculi favorizeaz cristalizarea 3. creterea prin cristalizare SAU agregare: cristalizarea este procesul prin care calculii cresc pornind de la un nucleu, n prezena unei urini suprasaturate; sunt suficiente perioade intermitente de suprasaturare dup ingestia de alimente sau n perioadele de deshidratare. Tubii renali i papilele pot atrage calculii i pot aduga material biologic (matrice). 4. deficitul inhibitorilor: deficit de inhibitori endogeni ai litogenezei (nefrocalcina, citrat de K urinar, Mg, mucoproteina Tamm-Horsfall, pirofosfatul). Aceste componente sunt capabile s inhibe creterea cristalelor prin mpiedicarea precipitrii fosfatului sau oxalatului de calciu.
Citratul este un produs normal al ciclului acidului citric n celulele renale, el leag Ca i inhib nucleaia i creterea cristalelor. Consumarea lui este favorizat de acidoza metabolic. Se recomand suplimentarea cu citrat de Ca n tratamentul unor forme de calculi hipocitraturici.

Retenia cristalelor se produce iniial la nivelul ductelor colectoare. Ele sunt "splate" cu ajutorul urinii. Staza urinar, anomaliile anatomice i inflamaiile epiteliului tractului urinar cresc riscul formrii calculilor, mpiedicnd acest proces de eliminare. Mucopolizaharidele eliberate din celulele epiteliale tubulare se comport ca nidusuri pentru formarea calculilor. Relaia infecie-calculi Frecvent infecia este produs de microorganisme ce descompun ureea. Ureaza bacterian hidrolizeaz ureea n amoniac. Amoniacul mpreun cu ionii de hidrogen genereaz ionul amoniu cu creterea pH-ului urinar. n urina alcalin crete concentraia de fosfat care formeaz cu magneziul calculi de struvit (fosfat de magneziu). Aceti calculi cresc proporional cu creterea numrului de bacterii, i ating dimensiuni foarte mari (calculi coraliformi). Manifestri clinice: 1. Colica renal - se datoreaz unor calculi cu diametrul de 1-5 mm care se pot deplasa n ureter, dar pot produce i obstrucie - se caracterizeaz prin: - dureri acute, intermitente, n flancuri iradiere n: cadranul abdominal inferior, zona vezical, perineu, scrot piele rece, umed, greuri, vrsturi blocarea cilor urinare distensie, reflux urinar spre bazinet si tubii renalireducerea filtrrii glomerulare (prin presiunii capsulare) - este posibil pasajul spontan al calculilor 9

Tabelul 1. Tipurile de calculi renali (n funcie de substanele minerale coninute) i factorii favorizani ai formrii lor.

2. Durerea necolicativ - este produs de calculi ce produc distensia calicelor i a pelvisului renal - durere surd, n flancuri, ce variaz n intensitate - exagerat de ingestia unor mari cantiti de lichide Consecinele uropatiilor obstructive (Fig. 3): Efectele lezionale depind de gradul i durata obstruciei: - perturb fluxul urinar proximal de blocaj - dilat tractul urinar de-asupra obstacolului, determinnd: hidroureter (acumularea de urin n ureter), hidronefroz (dilatarea pelvisului i calicelor, n care s-a acumulat urina) fibroz tubulointerstiial i apoptoz afectnd nefronul distal (scderea capacitii de concentrare a urinii, creterea volemiei, inabilitatea de a conserva Na, bicarbonatul, incapacitatea de a excteta H, K), datorit presiunii retrograde staza urinar, ce crete riscul de infecii, calculi durere datorit distensiei sistemului colector i capsulei renale - presiunea retrograd este transmis pn la nivel glomerular i reduce RFG (compromite funcia renal) 10

- obstrucia bilateral complet determin anurie - obstrucia complet determin leziuni tubulare i afectarea vaselor renale n decurs de cteva ore, cu leziuni ireversibile n 3-4 sptmni; dac obstacolul este ndeprtat n pn la 60 de zile, este posibil recuperarea funciei renale - obstrucie presiunii intravezicale ischemia mucoasei aprrii mucoasei vezicale

OBSTRUCIE

presiune retrograd

HIPERtrofie i HIPERfuncie compensatorie

perturbarea fluxului urinar

hidroureter hidronefroz

Fibroz tubulointerstiial Apoptoz n nefronul distal

ischemia mucoasei vezicale

Reducerea RFG

staz INFECIE

DURERE

Reducerea capacitii de concentrare, Conservarea Na, bicarb Excreia H, K

Figura 3. Consecinele obstruciei tractului urinar

- obstrucia unilateral determin HIPERtrofie i HIPERfuncie compensatorie prin: - creterea obligatorie sub efectul somatomedinei (produs sub efectul STH pentru a permite creterea i divizunea celular) - creterea compensatorie: creterea reversibil a dimensiunilor glomerulilor i tubilor nefronilor din rinichiul neafectat - de aceea obstrucia unilateral poate rmne asimptomatic o perioad ndelungat - ndeprtarea obstacolului bilateral sau unilateral este urmat de o perioad de diurez postobstructiv (excreie rapid a unor mari cantiti de ap, Na, electrolii).

Refluxul urinar
Definiie: deplasarea retrograd a urinii la nivelul tractului urinar Clasificare: 1. Reflux uretro-vezical 2. Reflux vezico-ureteral 1. Refluxul uretro-vezical (din uretr n vezica urinar) Compresiunea vezicii mpinge urina n uretr n condiiile creterii presiunii intraabdominale (tuse, poziie ghemuit); urina se rentoarce n vezic cnd presiunea intraabdominal revine la normal Orificiul uretral este contaminat cu bacterii; acestea vor fi antrenate n vezic mpreun cu urina. 2. Refluxul vezico-ureteral (din vezic n uretere)

11

n mod normal, poriunea distal a ureterelor este situat ntre musculara i mucoasa peretelui vezical, formnd o supap. n timpul miciunii, supapa este nchis (prin compresiunea peretelui vezical asupra poriunii terminale a ureterelor), mpiedicnd refluxul urinii n uretere. Dac ureterele intr n vezic sub un unghi drept (defect congenital), creterea presiunii intravezicale n cursul miciunii, foreaz refluarea urinii n uretere. Consecine: Infecii urinare recidivante

III. Infeciile urinare

Definiie: inflamaia epiteliului tractului urinar Poate apare oriunde, de-alungul tractului urinar: la nivelul uretrei, vezicii urinare, ureterelor, rinichiului. Mecanismele de aprare ale tractului urinar sunt reprezentate de: - evacuarea urinii din vezic (n timpul miciunii sunt ndeprtate bacteriile de la nivelul uretrei) - mucina conine substane protectoare sintetizate de celulele epiteliale. Stratul de MUCIN leag apa, rezultnd o barier protectoare ntre bacterii i epiteliul vezical. - rspunsul imun local: IgA, fagocite - miscrile peristaltice (faciliteaz deplasarea urinii) - sfincterul uretral: barier mecanic pentru bacteriile din uretr - lungimea uretrei la sexul masculin - proprietile antibacteriene ale lichidului prostatic - flora bacterian normal periuretral: Lactobacillus - pH-ul sczut (6) - osmolaritatea crescut a ureei: efect bacteriostatic - proteina Tamm-Horsfall (uromodulin) Cauzele infeciilor urinare: 1. Perturbarea mecanismelor de aprare ale gazdei 2. Exacerbarea virulenei agenilor patogeni 1. Perturbarea mecanismelor de aprare ale gazdei. La femei, dup menopauz reducerea estrogenilor determin: - scderea produciei de mucin - alterarea florei periuretrale (agravata de antibioterapie) n hidroureter presiunii ureterale dilatarea peretelui ureteral pierderea capacitii de a genera contracii peristaltice Dup 50 de ani, hipertrofia prostatei este frecvent obstrucie, risc crescut de infecie urinar 2. Virulena germenilor patogeni depinde de: - capacitatea de a ptrunde si supravieui la nivelul tractului urinar (TU) - aderarea de esuturile TU: prin fimbrii - depirea efectelor distructive ale sistemului imun (rezistena la aciunea bactericid a complementului) - rezistena la ageni antimicrobieni - producia de toxine: cytotoxin necrotizing factor-1, hemolizine - formarea unui biofilm la suprafaa cateterelor - producia de siderofori (leag fierul) 12

Infecia apare cnd un agent patogen depete mecanismele de aprare ale gazdei i se reproduce rapid.

Factori predispozani pentru infeciile urinare: - obstrucia urinar - refluxul urinar - tulburri neurologice ce afecteaz golirea vezicii - sexul feminin (uretr mai scurt, vecintatea anusului; perioada cu activitate sexual, menopauza, sarcina, tratamentul cu antibiotice) - vrsta: avansat dar i nou-nscuii, prematurii, copii n perioada prebubertar - diabetul zaharat, imunosupresia - manevre instrumentale (cateterismul, cistoscopia) Cateterele urinare sunt tuburi de latex sau plastic, care se introduc n vezic prin uretr cu scopul de a drena urina. Pot produce iritaii uretrale, pot reprezenta ci de ptrundere a microorganismelor patogene la nivelul tractului urinar, pot duce la septicemii cu germeni gram negativi. Bacteriile ader la suprafaa cateterului formnd un biofilm (le protejeaz de antibiotice). Germeni incriminai: - E. Coli (80-85%) - Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas - Staphylococcus saprophyticus (10%) - Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae - Herpes simplex (uretrit) - Trichomonas vaginalis, Schistosomiaz - Candida Calea de ptrundere a germenilor: - infecii ascendente (uretr): favorizat de: refluxul urinar, obstrucii de tract urinar, manevrele instrumentale, sarcin, vezic neurogen - sanguin (la persoane imunodeprimate): n septicemii, endocardit infecioas, la pacieni debilitai, sub terapie imunosupresiv Manifestari clinice: - Bacteriuria asimptomatic: prezena de bacterii n urin care NU provoac infecie (se intervine terapeutic doar la GRAVIDE) - Uretrita: Neisseria gonorrhae: disurie (arsuri la debutul miciunii), secreii purulente la nivelul meatului urinar - Cistit (infecie urinar joas): disurie, polakiurie, urini tulburi, dureri suprapubiene Tipuri: cu inflamaie uoar, cistit hemoragic, cistit supurativ, cistit ulcerativ, cistit gangrenoas - Pielonefrit (infecie urinar nalt).

IV. Afeciunile tubulo-interstiiale

Definiie: procese patologice ce afecteaz tubii renali (proximali i distali) i esutul interstiial (modificri inflamatorii renale care NU afecteaz glomerulii renali) Clasificare: Acute 1. Pielonefritele acute 2. Nefropatiile interstiiale iatrogene (medicamentoase) 13

3. Necroza tubular acut (vezi IRA) Cronice: produc fibroz interstiial, atrofie tubular, infiltrare cu mononucleare 1. Pielonefritele cronice 2. Acidozele tubulare renale (proximal si distal) i sindromul Fanconi

1. Pielonefritele
Definiie: = inflamaii ale parenchimului i pelvisului renal (infeciile tractului urinar superior) Clasificare: A. Pielonfrite acute (PNA Fig.4) B. Pielonefrite cronice (PNC) A. Pielonefrita acut (PNA)

Figura 4. Pielonefrita acut.

Germeni incriminai : -bacterii gram negative: E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonoas -bacterii gram pozitive : Stafilococci, Streptococcus faecalis (mai rar) Factori predispozani : - litiaza renal : obstrucia i staza renal contribuie la bacteriurie i hidronefroz - refluxul vezico-uretral - sarcina : dilatarea i relaxarea ureterului, cu hidoureter i hidronefroz ; obstrucie datorit dimensiunilor mrite ale uterului, relaxare ureteral datorit nivelului crescut de progesteron - vezica neurogen : interfer cu contracia sfincterelor, reziduu vezical, infecii ascendente - manevre instrumentale Infecia determin: - infiltrarea medularei cu leucocite (focare inflamatorii n interstiiu) - abcese medulare, corticale - vindecare cu formare de esut cicatriceal, fibroz, atrofie tubular Observaie: Medulara renal este vulnerabil datorit: aciditii sale crescute, hipoxiei, tonicitii, concentraiei de amoniac. 14

Diagnosticul de laborator: - leucociturie cu cilindrii leucocitari - detectarea Atc care acoper bacteriile prin imunofluorescen B. Pielonefrita cronic, Definiie: infecie renal persistent sau recurent, cronic cu scleroza interstiiului renal si atrofie tubular, leziuni cicatriceale i deformri ale calicelor si pelvisului Patogeneza: infecii bacteriene + obstrucii/reflux vezico-ureteral Manifestri: simptomele PNA -consecinele lezrii segmentelor medulare ale nefronului: ansa lui Henle i ductul colector pierderea capacitii de concentrare a urinii: poliurie, nicturie afectarea acidifierii urinii urin alcalin consecinele afectrii tubului proximal: glicozurie, aminoacidurie (tardiv) reducerea reabsoriei tubulare de Na afectare glomerular (tardiv) - proteinurie - HT sever ce contribuie la evoluia afeciunii IR (11-20% din cauzele de IR) Observaii:
Nefrite interstiiale pot apare i datorit altor cauze: - medicamente: prin nefrotoxicitate tubular direct (aminoglicozide: gentamicin, AINS, analgezice, citostatice) sau reacii imunoalergice (sulfamide, diuretice, beta-lactamine) -depunere de sruri de calciu (nefrocalcinoz) n hipervitaminoza D, hipercalcemiile tumorale -depunerea de acid uric -radiaii -reacia de rejet a rinichiului transplantat -siclemie

3. Acidozele tubulare renale Acidoza tubular proximal Cauz: afectarea reabsorbiei bicarbonatului la nivelul tubului proximal (bicarbonatul filtrat se reabsoarbe n proporie de 95% la nivelul tubului proximal.) Consecine: - pierderi urinare crescute de bicarbonat cu reducerea bicarbonatului plasmatic (acidoz). - pierderile sunt sub form de bicarbonat de Na reducerea volumului extracelular hiperaldosteronism secundar hipopotasemie (figura 5) - reabsorbia de bicarbonat are loc la nivelul tubului distal scade pragul de eliminare a bicarbonatului (stabilizeaz la un nivel mai redus nivelul bicarbonatului seric); depirea nivelului seric al bicarbonatului determin eliminarea urinar a bicarbonatului. Perfuziile cu bicarbonat NU pot corecta acidoza. - Tratament : Depleia de volum (restricia de Na i administrarea de diuretice): - scade pierderile de bicarbonat prin reducerea filtrrii glomerulare - crete reabsorbia de bicarbonat la nivelul tubului proximal.

Acidoza tubular distal Afecteaz acidifierea urinii la nivelul tubului distal. Consecine: - pierderi urinare de bicarbonat de Na acidoz, reducerea volumului lichidului extracelular cu hiperaldoseronism secundar i hipopotasemie 15

- intervenia sistemului tampon osos pierderea Ca din oase hiperparatiroidism secundar, calculi renali, deficit de cretere la copii

Figura 5. Acidoza tubular proximal

Sindromul Fanconi: - este o disfuncie generalizat a tubului proximal (TP) - defecte multiple ce intereseaza reabsorbia glucozei, AA, fosfailor, ac. uric, bicarbonatului - manifestari: = la copii: tulburri de cretere i rahitism = la aduli: osteomalacie = acidoz moderat = poliurie, polidipsie

V. Chistele renale
Definiie: caviti cptuite cu un epiteliu, pline cu un material lichid sau semisolid Origine: se dezvolt prin extensia epiteliului tubular (din tubul distal i colector); treptat i pierd contactul cu nefronul Clasificare: - numr: unice/multiple - dimensiuni: micro-/macroscopice - simptomatice/asimptomatice -origine: congenitale/dobndite (simple) Chistele congenitale: Rinichiul polichistic: transmis dominant sau recesiv autozomal Boala medular chistic (nefroftizis)

16

Chistele simple apar pe msura naintrii n vrst, datorit dializei sau datorit unor afeciuni tubulare. Chistele pot fi prezente concomitent i n alte organe: ficat, pancreas i se pot asocia cu anevrisme vasculare. Rinichiul polichistic - n forma transmis dominant autozomal exist 2 tipuri: Tipul I: mutaii ale genei PKD1 (85%) defect al polilicistinei 1 Tipul II: mutaii ale genei PKD2 (15%) defect al policistinei 2 Cele 2 proteine (policistina 1 i 2) sunt inserate la nivelul membranei celulare epiteliale i au rol n: proliferarea, diferenierea i apoptoza celular, producia de matrice de ctre celulele tubulare, secreia de lichid (extensia chistului). Este vorba de defecte de formare a celulelor epiteliale i ale cililor lor. Se formeaz chiste n fiecare segment tubular, care se separ de nefron. - n forma transmis recesiv autozomal Cauza: mutaia genei PKHD1 defect al fibrocistinei (fibrocistina este implicat n reglarea proliferrii i adeziunii celulare). Hiperplazia epitelial i hipersecreia de lichid determin formarea unor chiste mici, alungite, n ductul colector; i pstreaz contactul cu nefronul de origine. n toate formele de rinichi polichistic: rinichii sunt de dimensiuni MARI, cu un contur extern deformat de numeroasele chiste.

Chiste renale
chiste expansiun e renal compresiunea esutului

VEGF angiogenez

ischemie

obstr. tubular

ntinderea capsulei

RAA

leziuni tubulare

litiaz

DURERE

HTA sngerri HEMATURIE

COLIC renal

Figura 6. Consecinele i manifestrile chistelor renale VEGF=vascular endothelial growth factor

Afectarea renal cronic n chistele renale (figura 6): Cauze: -datorat presiunii exercitate prin expansiunea chistului -pierderea prin apoptoz de celule tubulare renale -acumularea unor mediatori inflamatori. Consecine: Compresiunea esutului renal determin: -ischemie: 17

 angiogenez (datorit eliberrii de vasular endothelial growth factor: VEGF) sngerri, HEMATURIE activarea sistemului RAA HTA leziuni tubulare -obstrucie tubular -ntinderea capsulei DURERE

18