Pubertad precoz

P u b e r t a d p r e c o z

Teresa Ortiz Picn, MD

Endocrinloga pediatra y de la adolescencia Universidad Militar Nueva Granada Hospital Militar Central

lvaro Barrera Prada, MD

Endocrinlogo pediatra Universidad de Chile Ccuta

Mauricio Coll Barrios, MD

Endocrinlogo pediatra Servicio de Endocrinologa Peditrica Hospital de la Misericordia

Generalidades
El inicio del desarrollo puberal involucra una serie de mecanismos neuroendocrinolgicos, los cuales an no han sido totalmente aclarados. Se han considerado como factores desencadenantes de este proceso causas genticas, raciales, ambientales, nutricionales y patrones de cambio secular del desarrollo. En la especie humana, el rango normal de inicio de la pubertad abarca un perodo muy amplio de tiempo, entre 4 a 5 aos. Dicho patrn es nico en el reino animal, y en ocasiones hace difcil la clasificacin de casos normales y anormales. Teniendo en cuenta lo anterior, es indispensable que los lmites de edad normales para la pubertad sean revisados peridicamente, y se determinen rangos normales de acuerdo con cada regin (grfica 1). Es muy importante que el pediatra se familiarice con la valoracin del estado de desarrollo puberal de sus pacientes, y permanezca alerta, no solamente en la edad de inicio puberal, sino con respecto a la velocidad de progresin de dichos cambios.
White A. USA/NCHS 1973 Tanner & Davies 1985 USA/PROS 1997 USA/NHANES 2001 Black A., USA/PROS 1997 Finland 1993 Sweden 1996 Denmark 1998 UK 1993 Germany 1996 Netherlands 2000 Belgium 1985 Switzerland 1983 France 2001 Italy 1995 Spain 2002 Greece 1999 Well-off, Hong Kong 1997 Japan 1992 India 1998 Thailand 1997 Chile 2000 Venezuela 2000 Cameroon 1999 South Africa 1990 8

Grfica 1
12.8 10.9* 10.0 9.7* 8.9 12.7* 12.9 12.5* 12.2 13.3 10.8* 11.2* 11.2* 10.8* 10.7* 10.9* 13.2* 13.0 13.0* 13.5* 13.2* 13.1* 13.4* 12.6 12.0* 10.7 10.6 9.8* 12.6 12.3 12.4* 12.6* 12.1 12.5 12.5 10.4* 10.4
9 10 11 mean * median

12.6* 13.2 13.2

12 13
B2

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Edad Menarquia

En la pubertad precoz central (PPC) existe una activacin prematura del eje hipotlamo-hipfisisgonadal (HHG) que incrementa la produccin de

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esteroides sexuales, los que a su vez estimulan la velocidad del crecimiento, el avance en la edad sea y la aparicin de los caracteres sexuales secundarios en ambos sexos. Sin tratamiento esta condicin produce un adelanto de los eventos puberales y una fusin prematura de la placa de crecimiento con deterioro variable de la estatura final. La PPC muestra caractersticas clnicas muy variables, tanto en la edad de comienzo como en la rapidez de los cambios observados, pudiendo corresponder clnicamente a pubertad precoz de evolucin lenta o rpidamente progresiva, y siendo el tratamiento ms necesario en esta ltima. La PPC debe distinguirse de la pubertad precoz perifrica, que es independiente de gonadotropinas, en la cual, al menos inicialmente, no ocurre activacin del eje HHG. De acuerdo con la aparicin de cada uno de los caracteres sexuales en distintas pocas de la vida, se pueden definir los lmites para pubertad precoz de la siguiente manera:

Formas combinadas de pubertad precoz central y perifrica tambin pueden presentarse. Pubertad precoz central: aparicin de caracteres sexuales secundarios que sigue una progresin normal, desarrollo testicular en el varn y desarrollo mamario en la mujer, junto a un aumento de la velocidad de crecimiento antes de los 8 aos de edad en la mujer y de los 9 en el varn. Tambin se considera pubertad precoz femenina el presentar menarquia antes de los 9 aos. En la mujer el primer signo puberal es el desarrollo mamario en ms del 90% de los casos y en el varn, el crecimiento testicular. El desarrollo del vello pubiano puede ser el primer signo puberal en las mujeres, aunque al igual que en los varones puede tratarse solo de una adrenarquia aislada. La PPC resulta de una temprana activacin del eje HHG. Los nios con pubertad precoz verdadera tienen una incidencia mayor que las nias de lesiones orgnicas del sistema nervioso central. En las nias la etiologa es desconocida en un 80 al 90% de los casos; en cambio en nios, hasta en un 50% de los casos se encuentra una causa orgnica subyacente. Dentro de las entidades que producen PPC, el hamartoma hipotalmico es la causa ms frecuente. Se caracteriza por inicio temprano de la pubertad; generalmente las manifestaciones se presentan antes de los tres aos, es muy rara su asociacin con crisis gelsticas (risa) o crisis convulsivas. Los hamartomas son malformaciones benignas del cerebro formadas por desorganizacin neuronal pero con clulas normales y elementos gliales. Generalmente estas lesiones se desarrollan en el piso del tercer ventrculo
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En nios:

Testculos de 4 cc o mayor de 2,5 cm de longitud antes de los 9 aos.

Vello pbico en estadio P2 antes de los 9 aos.

En nias:
Ndulo mamario o M2 antes de los 8 aos. Vello pbico o P3 antes de los 8,5 aos. Menarquia antes de los 9,5 aos.

Clasificacin y etiologa de la pubertad precoz

La pubertad precoz puede ser clasicada en dos categoras:
a) Central, completa, o pubertad precoz gonadotropino-dependiente. b) Perifrica, incompleta, o pubertad precoz gonadotropino-independiente.

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en el hipotlamo y pueden contener neuronas secretantes de GnRH o TGF (factor de crecimiento transformador) secretado por clulas astrogliales. El TGF es un factor trfico que activa las neuronas productoras de GnRH. Otras causas menos frecuentes de PPC incluyen el hipotiroidismo de larga data y los trastornos a nivel del sistema nervioso central como hidrocefalia, neurofibromas y tumores como los pinealomas, o la irradiacin cerebral. La definicin de PPC ha sido cuestionada a raz de los resultados de estudios epidemiolgicos que, examinando una poblacin de ms de 17.000 nias de diferentes estados norteamericanos, describen una mayor incidencia de tejido mamario y/o vello pubiano en nias menores, demostrando que el 48% de las nias de raza negra y el 15% de las blancas tienen vello pubiano y/o botn mamario antes de los 8 aos. En ellas la edad promedio de inicio del desarrollo mamario fue de 9,9 aos en nias blancas y 8,8 en nias negras. A pesar de que este trabajo ha sido muy valorado por el gran nmero de pacientes de diferentes lugares y etnias que incluy, tiene reparos metodolgicos como el sesgo de reclutar poblacin que asiste espontneamente a consulta peditrica. Es posible que muchas lo hayan hecho precisamente por el desarrollo mamario temprano; adems no realizan estudio etiolgico ni seguimiento de los casos, por lo que muchos de ellos podran corresponder solo a telarquias transitorias. Una prueba de esto es que la menarquia en esta poblacin ocurri en promedio a los 12,8 aos, sensiblemente similar a dcadas anteriores. Una posible explicacin a este fenmeno se puede encontrar en la alta incidencia de obesidad de la poblacin norteamericana, factor que, como se sabe, puede estar involucrado en el desarrollo precoz, a travs de un aumento de los niveles de leptina. As se confirma en un estudio realizado en la misma poblacin, el

cual demuestra inequvocamente una relacin entre el desarrollo precoz y el ndice de masa corporal de estas pacientes. Por todo lo sealado, creemos que los nuevos criterios adoptados para la poblacin femenina en Norteamrica no son universalmente aplicables en este momento, as que no se justifica cambiar las edades lmite previamente sealadas. Telarquia precoz (TP): es el crecimiento uni o bilateral de las glndulas mamarias femeninas antes de los 8 aos, en ausencia de otros signos puberales como vello pubiano, crecimiento acelerado o adelanto significativo de la edad sea. La mayora de los casos de TP se presentan antes de los 2 aos de vida, y en algunos se trata de una persistencia del brote mamario neonatal; sin embargo, cuando la TP se inicia despus de los 2 aos de vida y cuando el volumen mamario es superior al grado 2 de Tanner, preocupa su posible evolucin hacia una PPC. Los casos de TP aislada no deben tratarse con ningn medicamento y solo deben ser controlados observando la evolucin del desarrollo puberal y los incrementos de estatura a intervalos regulares cada 4-6 meses, hasta que inicien su pubertad normal. Pubarquia precoz (PP) o adrenarquia precoz: es la aparicin de vello genital en ausencia de otros signos puberales, antes de los 8 aos en la mujer o de los 9 en el varn. Puede ir asociada a vello axilar y/u olor axilar y/o aumento de actividad de las glndulas sebceas de la cara. Suele acompaarse de discreto aumento de la velocidad de crecimiento y de la edad sea. La PP puede ser idioptica, tambin denominada adrenarquia fisiolgica, que corresponde a la mayor parte de los casos, o ser el primer signo de una condicin patolgica como hiperplasia suprarrenal no clsica, uso inadvertido de andrgenos, tumores virilizantes o productores de gonadotropina corinica (solo en varones) o de una PPC.

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Diagnstico
1. Clnica: son de gran importancia la edad de inicio, la aceleracin de la edad sea y de la velocidad de crecimiento. En la mayora de los casos se hace necesario el seguimiento clnico para vericar la progresin de las caractersticas sexuales. 2. Niveles hormonales: los niveles basales de LH y FSH no son muy tiles para establecer el diagnstico de PPC, aunque podran servir como referencia para identificacin de algunos casos de pubertad precoz. Su interpretacin depende del mtodo utilizado y del laboratorio donde se efectan. Un valor de LH por radioinmunoensayo (RIA) superior a 12 UI/l en varones o mayor a 10 UI/l en mujeres pesquisa cerca del 90% de los casos. Los niveles basales de esteroides sexuales resultan de mayor utilidad en varones. Una concentracin plasmtica de testosterona matinal superior a 27 ng/dl sugiere activacin puberal. En nias, un nivel de estradiol superior a 15 ng/ml es sugerente de pubertad. 3. Test dinmico con anlogos (GnRH o LHRH): el test consiste en determinar los niveles bsales y posestmulo de LH, FSH, estradiol y testosterona; se realiza mediante la aplicacin de un anlogo de GnRH por va IV a dosis de 100 g/m2; y toma de muestras de LH y FSH, a los 30 y 60 minutos, para compararlas con los niveles basales. En caso de elevar la LH basal en 4 a 6 veces o duplicar la FSH basal, se considera que el paciente se encuentra en la etapa puberal. Utilizando mtodo ICMA, un pico de LH superior a 5 UI/l es indicador de pubertad en ambos sexos. Estudios en nias normales utilizando RIA han sugerido, como puntos de corte para el diagnstico de pubertad precoz, una relacin LH/FSH igual o superior a 0,7 en la mujer y > 2,6 en varones. Con los mtodos ultrasensibles la relacin disminuye, y LH/FSH superior a 0,3 (ICMA) o a 0,35 (IFMA) en mujeres tiene un 100% de especificidad para el diagnstico de PPC.

En varones, establecer un punto de corte para el ndice LH/FSH resulta ms discutible. Se prefiere como criterio el aumento de LH con respecto al valor basal. Un aumento neto de LH de 25 UI/l (RIA) es indicador de PPC en varones. En algunos pacientes con manifestaciones clnicas de pubertad muy incipientes se pueden medir los esteroides sexuales a las 8 y 24 horas para evaluar el incremento posterior al test de estmulo con GnRH.

Imaginologa

Edad sea: esta debe ser realizada a partir de la radiografa de los huesos de la mano izquierda, informada por un radilogo infantil y revisada siempre por el endocrinlogo infantil. El informe puede utilizar diferentes mtodos, siendo los ms usados el de Greulich y Pyle y el de Tanner. En los casos de PPC la edad sea est adelantada, salvo en etapas muy iniciales del proceso. En los casos en los cuales el conjunto de exmenes sealados y el contexto clnico establecen el diagnstico de PPC, debe realizarse estudio de imgenes cerebrales con especial atencin a la regin hipotlamo-hipofisiaria, en particular la tomografa axial computarizada (TAC) y resonancia nuclear magntica (RNM) de silla turca y cerebro. Aproximadamente el 50% de los varones y el 15% de las mujeres presentan una causa neurognica o tumoral de su pubertad precoz. En los varones existe una incidencia superior al 50% de causas neurognicas. Ecografa pelviana: debe ser realizado por un radilogo infantil utilizando un transductor apropiado. El largo uterino, as como su morfologa, son los parmetros ms importantes del ultrasonido. El incremento de la relacin cuerpocuello, una longitud uterina mayor de 4 cm y la presencia de lnea endometrial son evidencias de que estas estructuras han estado sometidas al estmulo estrognico. La determinacin del volumen y la morfologa ovrica tambin es til. Ovarios mayores a 2 ml de volumen sugieren que la pubertad se ha iniciado.
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Criterios diagnsticos:
a) Edad sea mayor que la edad cronolgica. b) Edad talla mayor que edad cronolgica. c) Test de GnRH reactivo. d) Estradiol mayor de 15 pg/ml en mujeres, testosterona mayor de 27 ng/ml en varones. e) Volumen ovrico mayor de 2 cc.

LHRHa. Estas molculas tienen un efecto superagonista con respecto al LHRH endgeno. Los LHRHa tienen mayor afinidad al receptor de LHRH, mayor potencia y mayor resistencia a la degradacin enzimtica. La dosis vara segn el frmaco utilizado. Se sugieren dosis entre 60-140 g/kg en el caso de la triptorelina, y de 90-300 g/kg para el acetato de leuprolide, en inyeccin intramuscular que se aplica cada 28 das. Con las dosis sealadas, ms del 95% de los pacientes logra adecuado bloqueo de su pubertad. Como la respuesta al tratamiento es individual, existe este amplio rango de dosis. Hacia los 3 a 6 meses de iniciado el tratamiento, es posible apreciar la supresin clnica y paraclnica. Por esto se recomienda hacer control con el test GnRH en este momento.

Tratamiento de la pubertad precoz verdadera

Lo primero que hay que sealar es que no todos los casos de PPC deben ser tratados, en especial las PPC lentamente progresivas, en las cuales no se compromete la talla nal y la menarquia se presenta a una edad normal. Como se ha mencionado previamente, la pubertad precoz central representa un heterogneo grupo de pacientes, de manera que no resulta fcil establecer consensos e indicaciones generalizadas a todos los casos. Hay muchas variables por considerar como la edad de comienzo, la edad sea, la velocidad de evolucin de los cambios puberales y el impacto psicolgico de la pubertad en el paciente y su familia. Por ello la decisin teraputica es esencialmente individual y debe ser tomada en conjunto entre el paciente y su familia, con la asesora del endocrinlogo infantil.

3. Criterios paraclnicos que indican adecuada supresin

Se debe controlar la velocidad de crecimiento, la involucin de los caracteres secundarios y las modicaciones de la edad sea (esta cada seis meses). La efectividad del tratamiento debe ser medida por parmetros bioqumicos, a los tres meses de iniciado:
a) LH: 0,5 a 1 UI/L. Si LH es > de 2 UI/L, la supresin no es ptima y se debe aplicar el anlogo cada tres semanas. b) Estradiol menor de 8 pg/ml. c) En nios testosterona menor de 3 ng/l.

1. Objetivos del tratamiento

a) Frenar la aparicin de caracteres sexuales secundarios. b) Retardar el cierre episiario. c) Evitar problemas psicosociales. d) Prevenir el sangrado menstrual en las nias. e) Tratar la causa desencadenante.

2. Agentes utilizados

Anlogos de la GnRH: para el tratamiento de la PPC, desde hace aproximadamente 20 aos, se utilizan los anlogos de LHRH de depsito

Los efectos secundarios de los anlogos de GnRH son mnimos, ocasionalmente sangrado vaginal transitorio despus de iniciar el tratamiento, el 5% tiene reaccin local que se manifiesta por eritema, induracin y absceso estril. Algunos estudios han demostrado disminucin de la densidad mineral sea; otros, a pesar de tratamiento durante muchos aos, han mostrado densidad mineral sea normal.

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Lecturas recomendadas
1. Styne DM. New aspects in the diagnosis and treatment of puberal disorders. Pediatr Clin North Am 1997;44(2):50529. 2. Klein KO. Precocious puberty: who has it? Who should be treated? J Clin Endocrinol Metab 1999;84(2):411-4. 3. Pombo Arias M. Pubertad precoz. En: Pombo Arias M. Tratado de endocrinologa peditrica. 2 ed. Madrid: Ediciones Daz de Granados; 1997. p. 692-9. 4. Rosenfield RL. Puberty in the female and its disorders. In: Rosenfield RL. Pediatric endocrinology. Pittsburg, Pensylvania: Saunders; 2002. p. 455-518. 5. Styne DM. The testes disorders of sexual differentiation and puberty in the male. In: Styne DM. Pediatric endocrinology. Pittsburg, Pennsylvania: Saunders; 2002. p.595-9. 6. Mahachoklertwattana P , Kaplan SL, Grumbach MM. The luteinizing hormone-releasing hormone-secreting hypothalamic hamartoma is a congenital malformation: natural hystory. J Clin Endocrinol Metab 1993;77(1):118-24. 7. Jung H, Carmel P , Schwartz MS, Witkin JW, Bentele KH, Westphal M, et al. Some hypothalamic hamartomas contain transforming growth factor alpha, a puberty-inducing growth factor, but not luteinizing hormone-releasing hormone neurons. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(12):4695-701. 8. Bhatia S, Neely EK, Wilson DM. Serum luteinizing hormone rises within minutes after depot leuprolide injection: implications for monitoring therapy. Pediatrics 2002;109(2): E30. 9. Walvoord EC, Pescovitz OH. Combined use of growth hormone and gonadotropin-releasing hormone analogues in precocious puberty: teoretic and practical considerations. Pediatrics 1999;104(4 Pt 2):1010-4. 10. Haddad NG, Pescovitz OH. Advances in the diagnosis and treatment of precocious puberty. A current review of pediatric endocrinology. Serono Symposia International 2003. p.10717. 11. Kamiski BA, Palmert MR. Puberty: early, delayed, and everything in between. A current review of pediatric endocrinology. Serono Symposia International 2007. p. 12942. 12. Lee PA, Houk CP . Puberty and his disorders in pediatric endocrinology. 5th ed. 2007. p. 273-303.

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examen consultado

22. Se presenta a su consulta una lactante de 18 meses de edad con desarrollo mamario bilateral escaso; la madre refiere que ha disminuido desde el nacimiento, no hay signos de otras caractersticas sexuales. Cual sera la conducta ms apropiada en este caso?

A. realizar un carpograma B. realizar un test de GnRH C. observar la evolucin de su telarquia y controlar peridicamente D. iniciar anlogo de Ngr

23. En el caso de una nia preescolar que presenta de forma sbita sangrados menstruales irregulares durante los ltimos tres meses, sin otras caractersticas sexuales, cul sera la etiologa ms probable?

A. pubertad precoz central B. sndrome de McCune Albright C. pubertad precoz perifrica D. hamartoma hipotalmico

24. Consulta un paciente varn de cinco aos, que, segn los padres, presenta vello pbico y aumento de tamao del pene desde hace tres meses. La conducta ms apropiada con este nio sera:

A. dejar sin estudio y observar si hay progresin de las caractersticas B. realizar estudio imaginolgico de hipfisis C. iniciar terapia con anlogo de GnRH D. llevar a cabo estudios hormonales y test de estimulacin con anlogos E. b y c

25. Cul de las siguientes causas puede ser la de mayor importancia en el adelanto de las edades de inicio de la pubertad en estudios de poblaciones?

A. obesidad infantil B. sndrome de McCune Albright C. hamartoma hipotalmico D. disruptores hormonales

26. Dentro de las indicaciones para iniciar tratamiento de bloqueo puberal, las dos ms importantes son:

A. preservar talla final B. disminuir ansiedad de los padres C. mejorar la adaptacin psicosocial del nio a sus pares D. retrasar la edad de menarquia E. a y c son correctas

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