Metodologie Curs

VLADIMIR BACREA MONICA SABU
MARIUS MRUTERI ANCA BACREA
M E T OD OL OGI A C E R C E T R I I TIINIFICE MEDICALE
Trgu Mure
2009
Autori: ef lucr. Dr. Vladimir Bacrea - UMF TG-Mure, Disciplina de Metodologie Prof. Univ. Dr. Monica Sabu - UMF TG-Mure, Disciplina de Epidemiologie Conf. Dr. Marius Mruteri - UMF, Disciplina de Informatic Medical i Biostatistic Asist. Univ. Dr. Anca Bacrea - UMF, Laborator Biochimie Clinic
Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei Bacrea Vladimir, Sabu Monica, Mruteri Marius, Bacrea Anca Metodologia cercetrii tiinifice medicale
Trgu Mure: University Press, 2009 P 85 / format A4 Bibliografie selectiv ISBN 978-973-169-070-4 CIP Nr. 5514/ 18.03.2009
Refereni tiinifici: Prof Dr. Klara Brnzaniuc Prof. Dr. Alexandru chiopu
Editura University Press Trgu Mure Director de editur : Prof. Dr. Alexandru chiopu Coresponden / comenzi : UMF. Trgu Mure, Romnia Direcia editurii : Str. Gh. Marinescu Nr. 38, cod 4300 Tel. 0265-215551 int. 126, int. 112 Director editur 0744527700 Fax 0265210407
Cuprins
1. INTRODUCERE .............................................................................................................................2 2. MEDICINA BAZAT PE DOVEZI...............................................................................................3 3. CERCETAREA TIINIFIC MEDICAL .................................................................................5 3.1. Scopul, justificarea i calitile unui studiu medical.................................................................5 3.2. Etapele unui studiu de cercetare................................................................................................7 3.2.1. Pregtirea studiului de cercetare ........................................................................................7 Documentarea bibliografic .....................................................................................................8 Definirea fenomenului ...........................................................................................................12 Formularea temei de studiu....................................................................................................12 Aspectele manageriale ...........................................................................................................13 3.2.2. Elaborarea proiectului ......................................................................................................14 3.2.3. Culegerea informaiei.......................................................................................................16 Populaia int ........................................................................................................................16 Eantionul...............................................................................................................................17 Tipuri de culegere a datelor ...................................................................................................19 Metode de culegere a datelor .................................................................................................22 Instrumente de cercetare ........................................................................................................24 3.2.4. Prelucrarea datelor ...........................................................................................................27 Instrumentele de prelucrare....................................................................................................27 Statistica descriptiv ..............................................................................................................27 Statistica inferenial ..............................................................................................................29 Msuri ale frecvenei..............................................................................................................33 Indicatori ................................................................................................................................35 3.2.5. Analiza i interpretarea datelor ........................................................................................39 Interpretarea rezultatelor statistice .........................................................................................39 Erorile studiilor medicale.......................................................................................................41 3.2.6. Prezentarea rezultatelor....................................................................................................43 Tabele.....................................................................................................................................45 Grafice....................................................................................................................................48 3.2.7. Redactarea medical ........................................................................................................52 Structura unui articol medical ................................................................................................52 Bibliografia (lista referinelor, citarea n text) .......................................................................55 Stilul n lucrrile tiinifice ....................................................................................................56 3.3. Studii clinico-epidemiologice .................................................................................................58 3.3.1. Studii descriptive..............................................................................................................58 3.3.2. Raportul de caz.................................................................................................................58 3.3.3. Seria de cazuri..................................................................................................................59 3.3.4. Studii corelaionale (ecologice) .......................................................................................59 3.3.5. Studii transversale ............................................................................................................60 3.3.5. Studii caz-control .............................................................................................................62 3.3.7. Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic .....................................................64 3.3.8. Studii de cohort ..............................................................................................................67 3.3.9. Studii clinice randomizate, controlate..............................................................................71 3.3.10. Echivalena terapeutic i echivalena farmaceutic ......................................................75 4. ETICA N CERCETAREA MEDICAL .....................................................................................79 4.1. Principiile eticii medicale n cercetarea pe subiecii umani....................................................79 4.2. Etica n cercetarea medical efectuat pe animale..................................................................82 4.3. Etica n prelucrarea statistic a datelor ...................................................................................82 5. PREZENTAREA ORAL A UNEI LUCRRI TIINIFICE....................................................84 1
Introducere
1. INTRODUCERE
Progresele incontestabile ale medicinei din ultimele decenii au avut repercusiuni asupra metodelor aplicate n practica medical. n exercitarea activitii practice, medicul curant are dou alternative, alternativa riscant de a utiliza metode depite sau a se baza strict pe experiena individual sau aplicarea unor intervenii noi documentate tiinific. Se simte nevoia de aliniere la metodele practice recente, n consecin de o veritabil schimbare de paradigm, nlocuirea practicrii metodelor vechi cu metode noi. Noua paradigm rezid n integrarea n practica cotidian a medicului de medicin general i a medicului specialist a rezultatelor obinute printr-o cercetare tiinific. Noiunile de raionament cauzal, curativ sau prevenional documentate de studii epidemiologice descriptive, dar mai ales analitice sunt necesare a fi introduse n domeniul public al medicinei. Medicina este o art, dar mai presus este o tiin, ca urmare are nevoie de rigoare, ori medicina bazat pe evidene aduce tocmai mesajul rigorii tiinifice. Este de dorit o mai bun nelegere a noilor concepte ,care s nlesneasc punerea n practic a acestui demers. nvmntul medical are rolul de a pregti studenii i n domeniul medicinei bazat pe dovezi, de ai iniia n cercetarea tiinific i n acest sens vor trebui prezentate studenilor bazele metodologice ale cercetrii tiinifice; tipurile de studii epidemiologice folosite n cercetarea medical, finalitatea lor, posibilitile de aplicare a rezultatelor relevante n diverse domenii medicale. Acest curs are ca obiectiv de a deprinde studenii: cum s caute literatura de specialitate cum s fac lectura critic a articolelor cu teme medicale cum s sintetizeze rezultatele studiilor cum s planifice i s conduc o cercetare tiinific proprie cum s ntocmeasc o lucrare tiinific, respectiv care este structura acesteia cum se face prezentarea unei lucrri tiinifice care sunt condiiile de publicare ale unui articol medical
Medicina bazat pe dovezi
2. MEDICINA BAZAT PE DOVEZI

Practica medical bazat pe dovezi, ca idee, a aprut cu mult timp n urm, cnd medicul Pierre Loise bazat pe observaia direct a bolnavilor cu holer a respins teoria veneseciei ca metod de tratament n aceast boal Termenul de medicin bazat de dovezi (evidene) a fost introdus abia n 1991 de un grup de cercettori din Canada, care i-au propus mbuntirea practicii medicale prin includerea rezultatelor verificate prin cercetri tiinifice, deoarece utilizarea exclusiv a experienei medicale a practicianului ar putea fi supus unor erori individuale. Definirea conceptului de medicin bazat pe dovezi Medicina bazat pe dovezi se definete ca fiind utilizarea contient i judicioas a celor mai recente i mai bune evidene n luarea unor decizii privind practica medical. Evidenele sunt aduse la zi att prin cercetri primare ct i secundare. Se poate afirma astfel c, medicina bazat pe dovezi este medicina care apeleaz la metode documentate tiinific. Documentarea insuficient a medicilor, nealinierea la descoperirile recente este o cauz important care genereaz discrepane intre dovezi i practica propriu zis. Aplicarea medicinei bazat pe dovezi necesit timp, competen i experien, fiind necesar parcurgerea mai multor etape: transformarea problemei medicale in ntrebare clinic cutarea evidenelor relevante pentru rspunsul la ntrebarea respectiv evaluarea validitii (conformitatea cu adevrul), a impactului (mrimea efectului) i a relevanei (utilitatea ) metodei integrarea evidenelor medicale relevante n practic evaluarea eficienei i eficacitii acestora n teren.
A fost nevoie de introducerea medicinei bazat pe dovezi din cauza necesitii de a cunoate i aplica n practic metode noi ,sursele tradiionale fiind uneori depite; din cauza volumului extrem de mare a publicaiilor medicale i nu n ultimul rnd din cauza timpului limitat al medicilor practicieni de a parcurge aceste surse bibliografice. Actualmente exist o serie de faciliti care permit aplicarea metodologiei medicale bazat pe evidene, ntre care se pot meniona: existene sistemelor informatice de asistare a deciziei medicale, realizarea sintezelor informatice i a meta-analizelor, apariia a numeroase publicaii tiinifice de practic a medicinei bazat pe dovezi (Evidence3
Medicina bazat pe dovezi
Based Medicine, Evidence-Based Healthcare & Public Health etc.), dezvoltarea informaticii medicale, crearea de strategii de educaie medical continu. Logistica medicinii bazat pe dovezi este structurat pe trei nivele: Nivelul organizatoric. In anul 1979 Archie Cochrane critica societatea medical pentru lipsa unei modaliti prin care s se pun la dispoziia medicilor rezultatele cercetrilor recente, lipsa crora poate conduce la aplicarea cu ntrziere a acestora n practica medical. Au luat natere n acest sens, o serie de organizaii : Colaborarea Cochrane are scopul de a crea i de a aduce la zi sinteze sistematice cu ultimele actualiti din diverse domenii medicale. Aceast organizaie este constituit dintr-un grup metodologic care creeaz metodologii i ndrum organizaia n mbuntirea validitii i preciziei sintezelor sistematice, precum i o reea internaional de centre naionale care promoveaz obiectivele colaborrii la nivele naionale. Colaborarea AGREE este organizaie internaional care se ocup cu implementarea ghidurilor de practic medical Nivelul tehnologic i financiar este asigurat din granturi de cercetare, cheltuielile fiind necesare pentru crearea i meninerea la zi a evidenelor primare i secundare, implementarea i administrarea bazelor de date, accesul la bazele de date, instruirea personalului etc. Resursele umane sunt reprezentate de specialiti n domeniu care au rolul de a elabora evidenele medicale; informaticieni care se ocup de suportul informatic pentru crearea i managementul evidenelor, respectiv pentru decizia medical asistat pe calculator; persoane cu rol n dezvoltarea de politici sanitare (normative i legislative); medicii practicieni, care integreaz evidenele valide n practica curent, alturi de experiena individual.
Cercetarea tiinific medical
3. CERCETAREA TIINIFIC MEDICAL

Progresele tehnice incontestabile din ultima perioad, cu repercusiuni favorabile asupra evoluiei generale a societii umane, au contribuit i la apariia a numeroi factori de risc care pot influena starea de sntate. ncercrile de a depista corelaiile dintre starea de sntate sau de boal i factorii de risc, de a evalua mecanismele prin care ei acioneaz, de a gsi remediile medicamentoase sau profilactice, nasc o serie de ntrebri, rspunsul la aceste ntrebri fiind adus de cercetarea tiinific. Un proiect de cercetare pe baza cruia se va desfura un studiu clinicoepidemiologic i gsete originea n: curiozitatea cercettorului pentru o problem medical; ncercarea de a descrie unele inadvertene existente ntre ceea ce se observ i ceea ce ar trebui s fie n practica medical; calitile de observator i experiena profesional a cercettorului; abilitatea cercettorului de a gsi cele mai eficiente metode de rezolvare a problemelor ivite.
3.1. Scopul, justificarea i calitile unui studiu medical

Scopul unui studiu de cercetare este de a da rspuns la ntrebri cu privire la: cauzalitate, la documentarea unei relaii strnse ntre unul sau mai muli factori de risc i boal; istoria natural a unei boli sau dinamica acesteia ncepnd cu momentul impactului factorului de risc (inclusiv a factorilor de natur biologic) cu macroorganismul, urmnd apoi fazele: incubaia bolii, perioada de stare i faza final urmat de vindecare, imunitate, cronicizare sau deces. Dac pentru bolile infecioase aceste faze, cu precdere primele dou sunt mai bine definite, n bolile neinfecioase debutul este imprecis, iar perioada de laten este de obicei asimptomatic, deci mai greu se poate depista boala n aceste faze; prognosticul bolii, aprecierea ct mai aproape de certitudine a evoluiei unei boli. Factorii prognostici sunt apreciai prin studii epidemiologice de cohort n care se pot evalua indicatori ca: supravieuirea unui bolnav la 5 ani dup un 5
anumit moment cheie din istoria natural a bolii, rata de fatalitate, rata de rspuns la tratament, ratele de recidive i remisii ale bolii; tratamentul, eficiena i eficacitatea unui tratament sunt frecvente subiecte de cercetare, pentru abordarea lor se apeleaz la trialuri clinice controlaterandomizate. Se pot analiza de asemenea scheme noi de tratament, eficiena unor preparate sau scheme de aplicare a preparatelor profilactice (vaccinuri, dezinfectani, etc.); profilaxia mbolnvirilor, include totalitatea msurilor care pot influena cauzele modificabile ale unei boli i se efectueaz n patru trepte: profilaxia primordial, primar, secundar i teriar.
Justificarea studiului clinic Justificarea studiului pleac de la informaiile existente legate de subiectul pe care cercetarea intenioneaz s l dezbat, informaii existente n literatura de specialitate. Cercetarea bibliografic permite identificarea unor lipsuri n legtur cu problema luat n studiu, inexistena de date referitoare la o mbolnvire dintr-o zon geografic (ar, jude, comunitate); explicarea i emiterea unor soluii de remediu. Toate acestea ar putea fi elemente care justific iniierea i derularea unui studiu. n justificarea studiului se poate insista pe: caracterul nou, actual, inedit al problemei; un nivel ridicat al morbiditii sau mortalitii unui fenomen de sntate; gravitatea evenimentului.
Calitile studiului de cercetare Un bun studiu de cercetare trebuie s fie: pertinent, nou, fezabil, s respecte etica medical. Un studiu este pertinent cnd are repercusiuni asupra viitorului clinic al unui fenomen de sntate, pertinena practic nsemnnd o mai bun cunoatere a bolii, a prognosticului ei, ameliorarea tehnicilor de diagnostic i de tratament, etc. O alt cerin se refer la ineditul studiului, faptul de a fi nou, n sensul de a aduce informaii noi, s nu repete un studiu deja finalizat i cu concluzii ferme. Cercettorul trebuie nainte de a demara studiul, nainte de a investi timp, bani, energie, s estimeze dac studiul este fezabil. n acest sens, trebuie s se asigure c:
are un numr suficient de subieci, determinri de laborator etc., pentru a putea trage concluzii adecvate; nu exist constrngeri tehnologice sau financiare; studiul este accesibil i acceptat de populaie; nu are costuri de timp, dar mai ales financiare mari; nu are scopuri prea ambiioase, sau scopuri multiple, n general un studiu ar trebui s aib un singur scop, s gseasc rezolvarea la o singur ntrebare.
Studiul medical trebuie s respecte etica medical, cele patru principii: interesul i beneficiul cercetrii; inocuitatea (nevtmarea cercetrii); respectul fa de persoanele incluse n studiu (respectul intimitii persoanelor, confidenialitatea datelor); pstrarea echitii i respectul valorilor morale (Capitol separat). 1. Pregtirea studiului 2. Elaborarea protocolului 3. Culegerea informaiilor (datelor) 4. Prelucrarea datelor 5. Analiza i interpretarea rezultatelor 6. Prezentarea rezultatelor 7. Redactarea studiului In efectuarea unui studiu este necesar parcurgerea urtoarelor etape:
3.2. Etapele unui studiu de cercetare

3.2.1. Pregtirea studiului de cercetare
Pregtirea studiului de cercetare comport mai multe subetape: Documentarea bibliografic Definirea fenomenului Formularea temei de cercetare Aspecte manageriale
Documentarea bibliografic
Cercetarea bibliografic are misiunea de a realiza un compromis ntre excesul de documente (anual se public n ntreaga lume peste 20.000 de reviste cu caracter medical) i pierderea de informaii pertinente. Revista literaturii permite medicului s fie la curent cu actualitile i tendinele medicale, condiie necesar pentru meninerea competenei profesionale. n acelai timp pentru realizarea unui bun proiect de cercetare revista literaturii permite eventual i formularea temei . Cercetarea bibliografic necesit o selectare i o evaluare a literaturii de specialitate pe o anumit problem i se realizeaz prin parcurgerea a trei etape: a) Prima etap este cercetarea bibliografic propriu zis, adic identificarea publicaiilor care se refer la subiectul n discuie. Selectarea informaiei, alegerea acelor articole care corespund temei de cercetare se realizeaz trecnd n revist n primul rnd titlul articolului. Dac titlul este util se va verifica relevana studiului parcurgnd rezumatul pentru a aprecia dac rezultatele sunt utile n sensul de a putea fi aplicate n practica pacienilor proprii, respectiv dac metodele folosite sunt apropiate sau identice cu cele care se vor utiliza n studiul propriu. Dac aceste criterii corespund ateptrilor cititorului va evaluarea articolul n detaliu, n caz contrar se va trece la articolul urmtor. Etapele documentrii bibliografice sunt: Definirea i delimitarea precis a subiectului de cercetat Stabilirea unei liste de cuvinte cheie prin lectura referinelor bibliografice Traducerea n limbi de circulaie internaional Stabilirea unei liste cu documentele de cercetat Consultarea unor tratate sau cri de referin Consultarea publicaiilor primare Redactarea fielor bibliografice i aranjarea lor n ordine alfabetic Introducerea referinelor bibliografice n textul propriu-zis
Literatura primar de specialitate Reprezint toate materialele scrise care conin studii originale: Articole tiinifice. Au calitatea esenial c informaiile publicate sunt recente, intervalul de timp scurs de la scriere la publicare fiind n general foarte scurt. 8
Teze de doctorat, licen. Se pot gsi n bibliotecile instituiilor de nvmnt superior . Sunt utile pentru c n general trateaz pe larg o anumit problem care poate fi de interes, avnd i o bibliografie recent. Brevete i mrci. Sunt acele sisteme de protecie a produselor i tehnologiilor. Sunt utile n general n cercetarea experimental. (www.osim.ro) Literatura secundar de specialitate: Tratate de specialitate. Sunt foarte importante n faza incipieint a unui studiu pentru aprofundarea problemei de cercetat. Informaiile prezente n astfel de publicaii sunt ordonate cu noiuni de baz, definiii, teorii posibile, etc. Cri de referin. Sunt monografii care studiaz pe larg un fenomen, putnd fi foarte utile att cercettorilor debutani ct i celor iniiai. Literatura teriar de specialitate este reprezentat de indexuri, reviste cu de articole i rezumate. Cercetarea bibliografic on-line permite accesul la nenumrate surse de informare utiliznd n acest scop motoare de cutare. Modalitatea de cutare presupune cunoaterea utilizrii acestor utilitare care permit cutarea i gsirea informaiilor cerute. Modul de interogare n cercetarea tiinific are o latur general i una specific medical. Latura general se refer la: Utilizarea unor utilitare de navigare: Windows Explorer, Netscape, etc. Folosirea unor motoare de cutare: goolge, altavista, yahoo, infoseek, alltheweb, etc. Cunoaterea sistemelor de cutare avansat specific fiecrui motor de cutare ca form, dar universal ca principiu. Utilizarea corect a cuvintelor cheie predefinite. Cunoaterea operatorilor de legtur dintre cuvintele cheie. Utilizarea surselor de date medicale: medline, pubmed, old medline, etc. Folosirea termenilor cheie n conformitate cu termenii medicali de cutare predefinii n baza de date a motorului: termenii MeSH. Ca metod de cutare este indicat ca primele spturi s fie realizate cu ajutorul unui motor nespecializat (google), pentru a se reui formarea unei idei despre amploarea problemei de studiat. Baza de date n care aceste utilitare caut este mult mai vast, 9 extrase
Latura specific medical se refer la:
nefiind limitat la studii medicale. Dup orientarea general este necesar documentare n baze de date medicale, urmrind s se obin articolele necesare. Trebuie menionat existena de site-uri care permit accesarea de articole din jurnale sau articole comunicate, sau chiar cri n format electronic gratuit. Organizarea informaiilor colectate este obligatorie. Pot fi 3 moduri de organizare a referinelor bibliografice: Caiet de bibliografie. Consemneaz culegerea informaiilor n ordine cronologic. Pe baza acestui caiet se poate analiza stadiul unui studiu. Fiele bibliografice. Conin informaii complexe despre referina bibliografic, sursa acesteia, cota de revist sau carte, precum i pagina din caietul de bibliografie unde se afl rezumatul sau conspectul articolului. Fiele bibliografice n format electronic. Sunt n general sisteme de gestiune a bazelor de date, unde se folosesc programe speciale pentru organizarea bibliografiei, sau sunt simple tabele realizate de cercettor. Exist utilitare speciale pentru organizarea referinelor bibliografice care nu numai c in o eviden clar a titlurilor culese dar pot i s realizeze citarea corect n textul final a acestora (Reference Manager). b) A doua etap este lectura critic, activ a publicaiilor selectate pentru a judeca valoarea publicaiilor, indiferent dac este vorba de calitatea cercetrii sau de pertinena rezultatelor publicate. Evaluarea corect, critic a unui articol va permite cititorului s aprecieze dac publicaia este credibil, rezultatele corespund realitii (validitatea intern), respectiv dac informaiile coninute n publicaie sunt aplicabile n practica medical, dac se pot generaliza, dac sunt aplicabile n proiectul de cercetare al viitorului investigator (validitatea extern). Lectura critic a literaturii medicale se bazeaz pe folosirea unei grile de lectur, care are meritul de a putea fi aplicat tuturor tipurilor de publicaii. Aceast gril are 8 criterii de evaluare, pentru fiecare criteriu trebuie s se rspund la urmtoarele ntrebri: este posibil s se gseasc n articol informaia pentru criteriul n cauz? dac criteriul abordat este corect? dac criteriul este incorect, n ce msur amenin validitatea studiului.
Cele 8 criterii de evaluare sunt: 1. Obiectivul vizeaz urmtoarele preocupri medicale: istoria natural a unei boli, evoluia i prognosticul ei 10
performana unui test diagnostic impactul unei intervenii (terapeutice, de depistare, de prevenie sau de educaie).
Lectura critic va aeza articolul n una din aceste situaii, apoi n raport cu obiectivul va stabili dac are ipoteze de verificat. 2.Tipul de studiu Cititorul trebuie s recunoasc planul de studiul pentru a verifica dac tipul de studiu este adaptat ntrebrii puse. Va merge progresiv cu urmrirea de la raportul de caz-seria de cazuri, la studiul transversal, studiul caz-control, studiul de cohort i trialul controlat. 3.Factorii studiai (variabila independent) pot fi factori de expunere sau de intervenie. Cititorul trebuie s poat recunoate factorul, s aprecieze cum a fost msurat, dac s-a folosit aceeai metod de msurare, pentru loturile n studiu ce metod de comparaie s-a folosit, dac sunt erori (factor de confuzie). 4. Criteriul de raionament este evenimentul sau situaia presupus a fi rezultatul factorului studiat: boala, decesul, supravieuirea, complicaiile etc. Definirea precis i metoda de msurare a rezultatului expunerii va permite cititorului s aprecieze validitatea informaiilor. 5. Populaia studiat (eantionul). Se va urmri dac este definit populaia de referin i populaia de studiat, analizndu-se corectitudinea seleciei, randomizarea, proporia de subieci la sfritul studiului, validitatea extern a rezultatelor. 6.Analiza datelor. Cititorul trebuie s aprecieze dac s-au examinat toate erorile inclusiv factorul de confuzie, dac nu validitatea studiului ar putea fi compromis. 7.Rezultatele. Principalele aspecte pe care cititorul le va urmri la acest capitol sunt. dac ele se datoresc numai ansei, dac s-a fcut calculul statistic, dac s-a apreciat relaia expunere-efect (RR, OR, RA), dac a fost apreciat semnificaia clinic sau biologic, care nu este identic cu semnificaia statistic. 8. Sinteza lecturii critice, analizeaz concluziile autorilor, dac ele studiat, dac rezultatele sunt acceptabile pentru pacienilor. Aceast abordare cere cititorului cunoaterea noiunilor de baz n metodologia cercetrii tiinifice, fiind vorba n acelai timp i de un demers clinic. rspund ntrebrilor formulate la nceputul studiului, dac rezultatele sunt aplicabile la populaia practica proprie a cititorului, dac vor ameliora starea rezultatele justific vreo schimbare n practica clinic, respectiv
11
c) A treia etap n cercetarea bibliografic const n combinarea datelor din mai multe studii referitoare la acelai subiect i care se realizeaz prin meta-analiz Tehnica meta-analizei permite s se sporeasc eficacitatea testrii ipotezelor, s creasc fora statistic a rezultatelor i s se obin informaii care nu pot fi convenabil extrase din fiecare cercetare.
Definirea fenomenului
Definirea fenomenului se bazeaz pe: Cunoaterea prealabil a problemei, prin documentare riguroas, documentare care poate justifica pertinena temei propuse (revista literaturii de specialitate). n prima etap se cerceteaz bibliografia propriu-zis, adic se identific publicaiile care se refer la subiectul n discuie; apoi se vor selecta publicaiile necesare studiului apreciind validitatea lor (problemele de documentare bibliografic vor constitui un capitol separat). Formularea unei ipoteze tiinifice, subetap care reprezint fondul problemei. Ipoteza este o afirmaie (nu o ntrebare) despre o posibil relaie ntre factorii studiai i criteriile de raionament. Ipoteza poate fi: ipotez nul - nu exist aceast relaie i alternativ - exist relaia. Ipoteza va trebui apoi dovedit sau respins, testul statistic calculeaz probabilitatea conform creia asociaia observat este real sau ea survine din ntmplare. Motivarea organizrii studiului. Trebuie fcut o motivare corect legat de inexistena unor studii referitoare la problema pe care o va dezbate studiul.
Formularea temei de studiu

Pentru formularea temei de studiu trebuiesc menionate: obiectivul sau obiectivele i tipul de studiu ales pentru cercetarea respectiv. Exist n general patru tipuri de obiective: obiective care se refer la evoluia i prognosticul unei mbolnviri, obiective prin care se ncearc nelegerea i cunoaterea unor evenimente ce pot s apar la un pacient pe parcursul bolii; obiective care se refer la etiologia bolii (cauze de natur bacterian, viral, parazitar) sau la cauzalitate (relaia factor de risc-boal); obiective legate de performana unor teste de diagnostic sau de screening, de evaluare a strategiei de diagnostic sau de interpretare a unui test; 12
obiective care se refer la impactul unei intervenii, evaluarea unei intervenii terapeutice, de depistare a unor boli, de prevenie, de educare pentru sntate.
Obiectivele unui studiu se mpart n: obiectivul major, unul din cele patru enumerate i obiective secundare, care pot aborda i alte fenomene biologice dect cel major, cu condiia s nu altereze realizarea acestuia. Alegerea tipului de studiu este strns legat de obiectivul ales. Dac obiectivul este descrierea distribuiei caracteristicilor unei populaii, aprecierea frecvenei unui fenomen de sntate, analiza acelui fenomen n funcie de timp, loc, persoan, se va alege un studiu epidemiologic descriptiv, studiu care nu are o ipotez fixat anterior. O ipotez se poate formula ca rezultat al studiului descriptiv, dar nu se va face verificarea ei n cadrul studiului. Dac intenia studiului este de a emite o judecat asupra unei posibile relaii ntre factorii studiai, atunci problema de cercetat este fundamentat de o ipotez care trebuie verificat, dovedit, iar studiul care realizeaz acest lucru respectiv limitele studiilor utilizate. (Studiile epidemiologice vor constitui capitol separat).
Aspectele manageriale
Aspectele manageriale includ: justificarea bugetului: estimarea sumei necesar realizrii studiului i apreciarea durate studiului; defalcarea bugetului pe necesiti legate de achziionare de aparatur, reactani truse etc; pentru personal (munca depus, pregtire, deplasri n teren, participri la congrese sau conferine, documentare); materiale consumabile etc. Menionm c aspectele manageriale vor trebui precizate n detaliu n protocolul studiului.
13
3.2.2. Elaborarea proiectului

Protocolul de cercetare este un document care emite obiectivul i ipoteza studiului, definete condiiile de desfurare i realizare a viitorului studiu clinic. Elaborarea protocolului este important pentru cercettorii participani la studiu, comisiile de etic i finanatori. Protocolul include mai multe formulare, care trebuie s cuprind: a) Titlul proiectului b) Sumarul proiectului c) Descrierea proiectului d) Normele deontologice de cercetare e) Modalitile de diseminarea i valorificarea rezultatelor f) Perspective de continuare a cercetrii g) Anexe Prezentarea proiectului va include urmtoarele fiiere: resursele umane (membrii echipei, afilierea acestora); relevana temei pentru dezvoltarea cunoaterii n domeniu; stadiul actual al cunoaterii i bibliografia aferent; justificarea studiului; enunarea obiectivelor i ipoteza de lucru; metodologia proriu-zis factorul/factorii studiai care reprezint variabila independent, respectiv dac este cazul modalitile de msurare; criteriile de raionament- variabila dependent (situaia sau evenimentul ce se presupune a fi rezultatul factorului studiat, cum ar fi boala, handicapul, complicaii, decesul); tipul de studiu care se va aplica, mpreun cu design-ul acestuia; eantioanele de lucru i modalitile de eantionaj; metodele de culegere i de prelucrare a datelor planificarea activitilor structura bugetului , fiind eligibile urmtoarele categorii de cheltuieli : de capital (echipamente, software, uppgrading); pentru personal (full sau parttime, instruire, asigurri de sntate) ; de informare (documentare, 14
Referitor la metodologia utilizat, vor trebui menionate:
abonamente); mobiliti (vizite la alte uniti de cercetare, participri la congrese); materiale consumabile (truse, reactani, papetrie); valorificare a rezultatelor (lucrri tiinifice de etap sau lucrarea final) ; cheltuieli indirecte (de regie). modalitile de valorificare a rezultatelor legturi de alte proiecte
Protocolul mai conine: anexe, curriculum vitae al investigatorului principal i al coinvestigatorilor, calendarul activitilor, avizul Comisiei de etic, documente speciale i consimmntul informat n cazul studiilor pe subieci umani. nainte de implementare, protocolul va fi verificat de experi pentru eligibilitate (dac sunt ndeplinite condiiile de acceptare, finanare), calitate i pertinen n sensul c protocolul trebuie s fie clar exprimat, corect ntocmit, bine aezat i cu repercursiuni favorabile pentru viitor.
15
3.2.3. Culegerea informaiei
Pentru a realiza o cercetare medical culegerea datelor este prima etap, i realizeaz n funcie de obiectivele propuse, tipul studiului, timpul disponibil i resurse umane i financiare. Exist dou mari posibiliti de culegere: n funcie de elementele studiate. o Culegerea exaustiv. Toi subiecii populaiei pe care dorim s o studiem. Greu de realizat din cauza costurilor foarte mari sau a alterrii populaiei de studiu. o Prin eantionare. Este metoda folosit n studii medicale. n funcie de durata culegerii. o Transversal. Se studiaz un grup la un moment dat. o Longitudinal. Extins in timp: Retrospectiv nregistrri medicale Prospectiv date culese la intervale prestabilite de timp.
Populaia int
Este orice colectivitate ntreag de oameni, animale, plante sau obiecte de la care putem colecta date. Populaia int este ntregul grup care ne intereseaz, pe care dorim s-l descriem sau s tragem concluzii despre el. Pentru a putea realiza generalizri spre populaia int deseori suntem obligai s folosim un eantion (selecie), care ns trebuie s fie reprezentativ pentru populaia pe care vrem s o studiem. Pentru fiecare populaie de studiu sunt posibile mai multe eantioane. Pe baza acestor eantioane se calculeaz un estimator. Pe baza acestui estimator calculat, care poate fi medie aritmetic, procent, etc. Se pot trage concluzii despre ntreaga populaie. Este foarte important ca investigatorul s defineasc foarte atent i complet populaia nainte de a realiza eantionul, inclusiv descrierea criteriilor de includere i excludere n populaia de studiu.
16
Eantionul
Un eantion este practic un grup de elemente selectate dintr-un grup mai extins (populaia int). Studiind eantionul selectat se pot trage concluzii despre grupul de unde a fost ales (populaia int). Este n general ales pentru studiu pentru c: Populaia int este prea mare i nu poate fi studiat ca ntreg Nu avem acces din diverse motive dect la parte din populaia de studiu Un studiu pe ntreaga populaie poate distruge populaia Eantioanele pot fi studiate mai rapid Costul i resursele necesare studiului sunt mai reduse
Numrul elementelor dintr-un eantion se numete talia sau volumul seleciei. Acesta fiind n general mai mic dect ntreaga populaie poate fi observat n detaliu, iar dac este reprezentativ, se pot afla prin intermediul su proprietile populaiei int. Eantionul trebuie s fie reprezentativ pentru populaia general. De aceea dintre metodele de eantionare se folosesc tehnicile de randomizare. Trebuie s satisfac dou condiii principale: condiie de ordin cantitativ; talia s fie suficient de mare condiie de ordin calitativ; trebuie extras aleator din populaia int
Metode de eantionare Putem vorbi n linii mari de dou posibiliti de eantionare: prin metode probabilistice i prin metode nonprobabilistice. Eantionarea probabilistic este metoda cea mai folosit n studiile medicale fiind i cea indicat pentru a realiza reprezentativitatea calitativ n medicin se folosesc patru tipuri de eantionri: 1. Simplu randomizat 2. Sistematic 3. Stratificat 4. Cluster (n cuiburi) 1. Eantionul simplu randomizat. Fiecare element din populaia int are o ans egal, non zero de a fi inclus n eantion. Se ia la ntmplare un numr de elemente egal cu talia eantionului. Dezavantajul acestui tip de eantionare este c presupune cunoaterea ntregii populaii int. 17
2.
Eantionul sistematic. Dup aflarea taliei eantionului i a populaiei int se calculeaz factorul de eantionare k, mprind talia populaiei int la volumul eantionului. Apoi fiecare al k-lea element este selectat spre includere. Acelai mare dezavantaj apare i n acest caz, fiind obligatorie cunoaterea ntregii populaii de studiu.
3.
Eantionul stratificat. Exist n cele mai multe cazuri probleme medicale care studiindu-se pe eantion prezint variabiliti n funcie de caracteristicile populaiei (sex, vrst, nivel de pregtire, etc.). n acest caz este obligatorie realizarea similitudinii demografice a eantionului cu populaia de studiu. Din date provenite de la Centrul de Statistic putem dezvolta ca procente o structur a populaiei. Aceast structur trebuie s se regseasc (procentual) i ntre membrii eantionului. O important ans ca reprezentativitatea calitativ s fie corect este conferit de respectarea acestei similitudini demografice.
4.
Eantionul cluster sau n cuiburi. n cazul unui studiu amplu cu scop de a investiga populaia unei ntregi ri sau regiuni, putem ajunge n imposibilitatea de a alege i mai ales investiga indivizi rspndii prin ntreaga zon. Din acest motiv se desemneaz la ntmplare un numr calculabil de grupuri populaionale extinse n toat zona de studiu. Aceste grupuri poart numele de cuiburi. La nivelul fiecrui cuib se aplic o tehnic precedent de selecie a cazurilor. Se poate, sau de cele mai multe ori se face la nivel de cuib stratificarea, iar apoi selecia propriu-zis se realizeaz sistematic sau simplu randomizat. Este metoda de eantionare cel mai frecvent utilizat n cercetarea medical de amploare. Pentru ca eventualele erori s nu se poat strecura s-a definit i un indice DEF (design effect) cu care trebuie multiplicat talia seleciei care pentru eantionarea n cuiburi este egal cu 2. astfel putem obine i o reprezentativitate calitativ dar i una cantitativ.
Eantionarea nonprobabilistic este o metod neindicat n studiile medicale, datorit lipsei de for n ceea ce privete posibilitatea de aplicare a concluziilor asupra populaiei de studiu. Se definesc i n acest caz patru metode: 1. Eantion de convenien. Membrii unui astfel de eantion sunt alei numai pentru c sunt la ndemn, disponibili de a rspunde le un eventual chestionar. 18
2. Eantion pe cote. Similar cu tipul de eantion stratificat, se refer la faptul c selecia se face formnd eantionul din primele 30 de persoane care respect un criteriu impus. 3. Eantion cu un scop. Elementele incluse n eantion sunt alese dup un criteriu care exclude din start marea majoritate a populaiei. 4. Eantion raional. Selecia se face prin prisma unui raionament al celui care conduce studiul. Parametru i estimator Parametrul este o valoare, de obicei necunoscut (i care trebuie s fie estimat prin studiu), folosit pentru a reprezenta o anumit caracteristic a populaiei de studiu. De exemplu media populaiei (nlime) este un parametru populaional. Raportat la o populaie parametrul este o valoare fix i exact care nu variaz. Fiecare eantion extras din populaie va indica o valoare a mediei care nu poate dect s estimeze parametrul. n general parametrii sunt notai cu litere greceti (ex. Media = ). Estimatorul este o valoare calculat dintr-un eantion studiat. Este folosit pentru a putea aprecia parametrul populaional pe care n cutm. Este de asemenea posibil ca dintr-o populaie s formm mai multe eantioane, mediile lor, de cele mai multe ori, nefiind identice ntre ele i nici identice cu media populaiei. Estimatorii sunt notai cu litere latine (ex. Media = m). Dac valoarea mediei calculat pe eantion este, de exemplu, 168 cm atunci putem estima ca valoarea mediei n populaie este 168 cm.
Tipuri de culegere a datelor

1. Culegere de tip eantion reprezentativ. Grupul de indivizi inclui n studiu sunt reprezentativi (calitativ i cantitativ) pentru populaia general. Poate fi utilizat pentru studii descriptive (cel mai frecvent) dar uneori i pentru studii analitice. Este necesar pentru acest tip de culegere a datelor ca iniial s fie cunoscut talia eantionului (calculabil n funcie de prevalen i precizie). Pentru evaluarea datelor culese se utilizeaz tabelul de contingen 2 x 2 astfel (Figura 1.):
19
Boal
Boal
prezent absent Factor de risc prezent Factor de risc absent Total A b
Total
a+b
C a+c
d b+d
c+d a+b+c+d=n
Figura 1 - Tabelul de contingen 2 x 2 Unde: a persoane expuse unui factor de risc care au boala studiat b persoane expuse unui factor de risc care nu au boala studiat c - persoane neexpuse unui factor de risc care au boala studiat d - persoane neexpuse unui factor de risc care nu au boala studiat Dup aranjarea datelor n tabelul de contingen (2 x 2) se poate ncepe analiza statistic a datelor, att ca procente calculabile ct i din punct de vedere a aplicrii de teste statistice pentru elucidarea semnificaiei statistice. Este posibil din acest tip de culegere de date calcularea: 1. Prevalenei unei boli 2. Frecvenei expunerii 3. Gradul de asociere ntre factorul eventual de risc i boala 2. Culegerea de tip expus neexpus. mparte subiecii n dou categorii: expui sau neexpui factorului de risc studiat. Ca evoluie urmtoare a studiului dup o astfel de culegere a datelor, se poate evalua n timp apariia mbolnvirii despre care se efectueaz studiul. n timp, longitudinal, prospectiv, se poate calcula dac factorul studiat reprezint un risc de mbolnvire este indiferent sau chiar este cu efect protectiv. Numrul subiecilor din cele dou grupuri poate fi egal sau poate fi diferit. Numrul acestora poate fi calculat, n vederea obinerii unei bune reprezentativiti cu ajutorul formulelor de selecie. Avnd n vedere calitatea longitudinal a studiului este important ca numrul ales s fie mai mare pentru a putea suplinii eventualele pierderi din urmrire. Practic rezultatele sunt introduse n tabelul 2 x 2 de unde se pot calcula indicatorii dorii. (Figura 2). 20
Avnd n vedere modul de culegere a datelor este permis calcularea de indicatori numai pe orizontal, orice comparare ntre coloana dreapt i stng fiind incorect. Avantajul acestui tip de culegere a datelor ar fi eventualul numr mai redus de subieci, dar dezavantajul major este cel al costurilor de urmrire n timp, dar trebuie luat n calcul i pierderea de subieci din evidene. Factorul controlat este deci prezena expunerii, iar factorul aleator este prezena bolii. Boal prezent Expus factorului de risc Neexpus factorului de risc Total A C a+c B D b+d Boal absent a+b c+d a+b+c+d Total
Figura 2. Tabelul de contingen pentru tipul de culegere expus neexpus 4. Culegerea de tip caz martor. n acest caz ceea ce ghideaz colectarea datelor este prezena sau absena bolii n momentul prezent. Se vor culege date de la dou loturi constituite dup criteriul de bolnav B+ i de fr boal B+. Datele culese sunt n trecut, deci caracterul datelor va fi retrospectiv. n acest caz factorul controlat este boala, factorul aleator fiind expunerea. (Figura 3) Calculul de indicatori n acest caz se va putea efectua numai ntre coloane, orice calcul ntre valorile de pe linii fiind greit. Rezultate semnificative se pot obine n acest caz utiliznd loturi mai mici de studiu prin comparaie cu tipul eantion reprezentativ, permind n acelai timp studiul bolilor rare (cu prevalen mic). Boal prezent Expus factorului de risc Neexpus factorului de risc Total A C a+c B D b+d Boal absent a+b c+d a+b+c+d Total
Figura 3. Tabelul de contingen pentru tipul de culegere caz martor. 21
Metode de culegere a datelor

Metoda aleas pentru culegerea datelor trebuie s fie aleas dup un atent studiu bibliografic n vederea stabilirii celui mai eficient mod de a rspunde temei de studiu. Metodele de culegere trebuie s fie bine aplicabile i consistente ca aport informaional necesar. 1. Fiziologice. Sunt colectate date despre anumite caracteristici fiziologice ale pacienilor (TA, glicemie, colesterol, etc.). Aceast metod aduce rezultate obiective ct timp instrumentul de evaluare este bine calibrat i prezint variaii mici. 2. Metode observaionale. Instrumentul de culegere a datelor trebuie s fie sincronizat cu protocolul conceput de cercettor. Datele culese trebuie s fie de asemenea consistente, adic s fie colectate de aceeai manier, conductorul studiului trebuind s instruiasc investigatorii (colectorii de date). nregistrarea datelor trebuie s fie de asemenea sistematic i bine standardizat. Observaii de control trebuie n mod obligatoriu fcute pentru a putea aprecia n mod corect orice deviere datorat unor factorii externi. Este obligatorie luarea n consideraie a aspectelor etice. 3. Interviul. Poate fi structurat cu un set specific de ntrebri sau nestructurat cu o tem general cu care se ncepe interviul. Interviurile pot fi nregistrate sau intervievatorul poate nota pur i simplu rspunsurile. Exist dou tipuri generice de interviu: interviul de profunzime, care se refer la o discuie, n general structurat cu un numr de ntrebri prestabilite, n ncperea de studiu fiind doar intervievatorul i persoana chestionat i interviul de grup, unde prin conversaii pornind de la tem general expus i condus de intervievator, se obin date despre subiecii participani la studiu. Ambele metode de interviu au indicaiile lor precise. Un interviu pe teme intime nu va putea fi corect n ceea ce privete datele colectate dac se aplic un interviu de grup. 4. Chestionarul. Document scris adresat unor persoane pentru a rspunde la una sau mai multe ntrebri. Trebuie s aduc rspunsurile la ntrebrile care motiveaz studiul, constituind ansamblul ntrebrilor destinate culegerii de informaii (date). Redactarea chestionarului trebuie s in cont de structura acestuia: introducere, coninut, exprimarea ntrebrilor, grafica chestionarului. Introducere. S fac o succint prezentare a temei de cercetare, a contextului n care se face anchetarea, cine a comandat-o, cum se vor utiliza rezultatele. S menioneze: scopul: tiinific; 22
importana unor rspunsuri corecte; durata interviului; confidenialitatea rspunsurilor; anonimatul; c rezultatele vor fi cunoscute
Coninut. ntrebrile trebuie s fie utile (s culeag informaia de care este nevoie), relevante (corespunztoare temei), potrivite cu populaia int, adaptate la nivelul cunotinelor repondenilor, s aib o formulare neutr pentru a nu sugera rspunsul. Exprimarea ntrebrilor. ntrebrile trebuie s fie: scurte (concise), precise, s foloseasc cuvinte simple, s rspund scopului / obiectivelor anchetei, s fie puse n ordine logic, de la simplu la complex, s dea rspunsuri care se pot cuantifica i se pot compara cu studii similare. Exist mai multe tipuri de ntrebri pentru chestionar: deschise - cu rspunsuri libere, nchise cu rspunsuri prestabilite i ntrebri semi-nchise. Grafica chestionarului. Trebuie s fie adecvat: spaii ntre ntrebri, loc pentru codificare, dimensiuni adecvate. 5. nregistrri preexistente. n cercetarea medical sunt cel mai frecvent utilizate. Informaiile dorite sunt deja existente, ceea ce i revine cercettorului este ca s structureze datele n funcie de scopul studiului pe care n conduce. Aceste surse sunt: Foi de observaie Registre de consultaie Buletine de analize Registre de operaii Etc.
23
n cazul n care nici o metod de culegere a datelor nu este pe placul celui ce conduce studiul exist posibilitatea de a construi un instrument nou de culegere a datelor. Acest proces trebuie s urmreasc nite pai obligatorii fiind mare consumator de timp: Definirea structurii cu care se va face msurarea Formularea itemilor de msur Analiza validitii instrumentului de msur msoar acesta fenomenul corect? Elaborarea de instruciuni de utilizare pentru investigatori Pretestarea instrumentului Aprecierea validitii interne i externe a datelor culese.
Instrumente de cercetare
Formularea clar a temei de cercetare necesit o foarte bun definire a factorilor studiai i a criteriilor de judecat. Acestea din urm sunt ultimele care vor trebui definite n cadrul protocolului de studiu. Alegerea unui instrument de msur. Nu exist un instrument de msur perfect sau universal corect. Alegerea sa dintre cele existente i cele deja utilizate depind de trei factori: instrumentului. Definirea obiectivului. Studiu transversal. Dac se dorete studierea unui simptom sau a unei caracteristici ale populaiei, se poate mpri populaia de studiu n mai multe grupuri. Este practic vorba de a determina diferenele dintre subieci n cea ce privete o variabil necesar studiat, printr-un studiu transversal (utilizarea dozrii de Ac HBS pentru a evalua progresele bolnavilor de hepatit tip B). Studiu longitudinal. n acest caz nu se poate mprii populaia de studiu n mai multe grupuri datele obinute fiind de la acelai subiect, colectate dup un interval de timp. Obiectivul studiului Boala studiat Populaia n studiu
De aceste trei elemente trebuie inut cont n fiecare etap a dezvoltrii
24
n funcie de boal i populaie se aleg i instrumentele de msur cele mai adecvate. Instrumentele cercetrii reprezint un mecanism specific sau o strategie pe care cercettorul o utilizeaz pentru colectarea, prelucrarea i inferena datelor. Aceste instrumente sunt: 1. Studiul n bibliotec 2. Computerul 3. Determinrile experimentale 4. Statistica 5. Mintea uman 6. Faciliti de limbaj i comunicare 1. Se pot accesa ntr-o bibliotec resurse de studiu prin mai multe nregistrri:
cataloagele bibliotecii, indexuri i rezumate, referinele bibliotecarului, cutarea prin rafturile bibliotecii. n capitolul Cercetarea bibliografic aceste aspecte sunt tratate mai pe larg. 2. Computerul, prin programele sale permite o culegere de date performant
prin accesarea bazelor de date medicale. Exist motoare de cutare i selecie a datelor medicale, unde pe baza unor termeni cheie informaiile pot fi gsite cu uurin. Este vorba de utilizarea Internetului i a World Wide Web (www). Utilitarul Telnet permite logarea la alte reele de calculatoare din alte centre de cercetare. Pota electronic poate deveni o surs de date primite de la colaboratori aflai la distan.
3.
Determinrile experimentale.
Msurarea const n aprecierea i cuantificarea fenomenelor calitativ sau cantitativ. Interpretarea datelor se refer la transformarea lor n uniti de descoperire a unor fenomene mai puin cercetate. Standardele acceptate se refer la norme, medii, distribuii, etc. Tot n cadrul interpretrii datelor datele obinute sunt caracterizate pe scale de valori: nominal, ordinal, de interval sau de raport. Validarea i reproductibilitatea msurtorilor sunt aspecte importante i foarte necesare pentru o cercetare corect fundamentat care dorete obinerea unor concluzii pertinente 25
4.
Statistica. Este implicat n condensarea i procesarea unui volum mai mare
de date astfel nct s se poat interpreta corect valorile obinute i s se permit comparrile. Utilizarea unor teste statistice specifice permite determinarea semnificaiei (diferenei) statistice, astfel nct estimatorii s poat fi aplicai la populaia general. Furnizeaz informaii i privind corelarea sau relaionarea ntre date. 5. Mintea uman este cea care reuete s integreze i s neleag rezultatele
obinute. Semnificaia tiinific este stabilit, n funcie de rezultatele statisticii, de mintea uman conform afirmaiei: semnificaia tiinific nu este egal cu semnificaia statistic. Metodele aplicate pentru a putea ajunge la o concluzie pertinent sunt: logica deductiv, raionamentul inductiv i gndirea critic. 6. Limbaj i comunicare. Exprimarea oral sau n scris permite nuanarea unor
aspecte seci, cifrice ale unor studii. n acest mod devine mai evident semnificaia tiinific a unor rezultate statistice.
26
3.2.4. Prelucrarea datelor

Instrumentele de prelucrare
Statistica este tiina, ramur a matematicii, care permite aprecierea unor parametrii populaionali prin studiul unui numr redus de elemente ale populaiei n studiu (int). O populaie poate fi definit printr-un ir de valori care pot fi grupate n funcie de parametrul studiat (glicemie, colesterol, TAD, TAS, etc.). Pentru fiecare astfel de ir se definete o variabil (care va purta nume propriu: glicemie, colesterol, etc.). Practic variabila este considerat o funcie, ia valori posibil diferite de la un element la altul n funcie de caracteristicile proprii acestora. Sunt clasificate n dou grupe: variabile cantitative (caracteristic msurabil) i calitative (caracteristic ce nu poate fi msurat). La rndul lor variabilele calitative pot fi: Nominale grupuri de elemente ce nu pot fi ordonate (culoarea prului) Nominale ordonate concluziile pot fi grupate (eficiena unui tratament: slab, bun, foarte bun) Binare apar numai dou posibiliti (bolnav / sntos) Continue o variabil msurabil care poate lua o infinitate de valori, de obicei ntr-un interval (TAD, colesterol) Discrete variabile care nu pot lua dect valori ntregi (scor APGAR) Statistica descriptiv Exist dou ramuri ale statisticii: statistica descriptiv i statistica inferenial. Statistica descriptiv (dup cum rezult din denumire) se ocup cu descrierea unor valori obinute ale unei variabile studiate. Valorile pa care variabila le ia se constituie ntr-o serie statistic. Indicatorii care definesc o variabil (serie) sunt: 1. Ale tendinei centrale Media aritmetic - notat de regul cu Variabilele cantitative pot fi:
x=
x
i =1
n
27
Mediana - este acea valoare din irul de date care mparte n dou pri egale irul ordonat de valori (atenie, irul este ordonat cresctor), situndu-se la mijlocul seriei statistice. Dac numrul de valori n este un numr impar, atunci mediana este valoarea Me= xk, unde
k=
n +1 2
xk + xk +1 2
Dac n este par, deci avem un numr par de valori, mediana este definit ca fiind
Me =
unde: k = n/2.
Modul - constituie valoarea care apare cel mai des, deci valoarea cu numrul cel mai mare de apariii. 2. De dispersie Amplitudinea - este diferena dintre valoarea maxim i cea minim A = Amax - Amin . Amplitudinea relativ - notat A% este raportul dintre amplitudinea absolut i media aritmetic a seriei de date. Variana notat s2 este un indicator de mprtiere a datelor. Formula de calcul este: Abaterea standard (S) sau deviaia standard reprezint rdcina ptrat din varian
n
s2 =
(dispersie) :
(x
i =1
x)
S = s2
Coeficientul de variaie se calculeaz ca un raport procentual ntre abaterea standard i valoarea medie a irului de valori.
CV =
astfel:
S x
Eroarea standard intervine n estimarea intervalelor de confiden. Se calculeaz
28
ES =
s n
3. De asimetrie, (skewness), indic distribuia datelor, dac sunt sau nu distribuite normal. 4. De boltire, (kurtosis), estimeaz boltirea sau aplatizarea curbei de distribuie. Prezentarea descriptiv a datelor se face prin nregistrarea datelor culese n tabele care s reprezinte n mod sintetic valorile msurate. n concluzie statistica descriptiv permite: Stabilirea comparabilitii ntre grupurile de studiu i aprecierea prezenei erorilor sau confuziei Reprezentarea datelor n tabele permite evaluarea fiecrui pacient i dac a existat pierderi din studiu
Statistica inferenial Statistica inferenial (inductiv) este partea de analiz a datelor care permite extrapolarea unei concluzii trase pe baza unui eantion spre populaia int pentru care a fost efectuat studiul. Scopul analizei statistice este de a evidenia efectul unui tratament sau al unui factor de risc prin date obinute din eantionul studiat spre populaia int. Aceasta implic testarea ipotezelor statistice sau altfel spus testarea semnificaiei statistice. Este una dintre cele mai importante momente ale studiului. Cum rezultatele sunt obinute prin studiul unui eantion exist posibilitatea ca acestea s fie datorate ntmplrii. Testele statistice ne ajut s apreciem n ce msur rezultatele sunt ntmpltoare i mai ales n ce msur i dac se pot aplica populaiei generale. n acest scop se impune o valoare limit alfa 0.05 care reprezint limita superioar a probabilitii ca rezultatul obinut s fie greit (datorat ntmplrii). Astfel, n funcie de tipul variabilelor i indicatorii descriptivi aplicai i evaluai se aplic teste de semnificaie statistic (Tabelul 1):
29
Tabelul 1. Alegerea testelor de semnificaie statistic. Tipul datelor Distribuie Distribuie nonBinomial Gaussian Gaussian (variabile cantitative (variabile cantitative continue) continue) Medie, abatere Median Proporie standard Test Student pentru Test Wilcoxon Chi ptrat un eantion Test Student nepereche Test Mann Whitney Test Wilcoxon Test Kruskal Wallis Test Fisher (chi ptrat pentru eantioane mari) Test McNemar Regresie Cox
Scop
Descrierea unui singur grup Compararea unui grup cu o valoare ipotetic Compararea a dou grupuri nepereche
Compararea a dou Test Student grupuri pereche nepereche Compararea a trei ANOVA sau mai multe grupuri
Diferenierea variabilelor din punctul de vedere a distribuiei se face folosind testul de normalitate Kolmogorov Smirnov. Testarea ipotezelor Formularea i testarea ipotezelor este o parte esenial a inferenei statistice dinspre eantion spre populaia general. n scopul testrii se formuleaz o ipotez de studiu pe care trebuie s o demonstrm. Poate fi vorba despre un raionament care este considerat corect sau care poate fi folosit ca baz de comparaie. O ipotez poate fi: un tratament nou este mai bun dect tratamentul folosit curent pentru aceeai afeciune. n fiecare studiu ipoteza poate fi exprimat n dou afirmaii ntre care se face compararea: H0 ipoteza nul H1 ipoteza alternativ Practic ipoteza nul este negarea ipotezei alternative. Prin aplicarea unui test de inferen statistic (de semnificaie) se pot obine dou rezultate: acceptarea H0 similar cu a spune c ipoteza de lucru este fals, neaplicndu-se n populaia general sau respingerea H0 cnd ipoteza alternativ este adevrat i se poate aplica populaiei generale.
30
Ipoteza nul Ipoteza nul reprezint n fapt o teorie care este exprimat aprioric fie pentru c se crede c este adevrat fie c trebuie folosit ca baz de comparaie, nefiind demonstrat. De exemplu n studiul unui nou medicament se exprim: H0 = noul medicament nu este mai eficient, n medie, dect medicamentul curent. Trebuie acordat o mare importan ipotezei nule pentru c este n strns relaie cu ipoteza alternativ, care trebuie confirmat. Neacceptarea ipotezei nule confirm aplicarea ipotezei alternative care este n fapt scopul studiului: H1 = noul medicament este mai eficient, n medie, dect medicamentul curent. Concluzia final, dup aplicarea unui test de semnificaie se exprim ntotdeauna n termenii ipotezei nule: Respingem H0 Nu respingem H0 n primul caz se sugereaz ca ipoteza alternativ poate fi adevrat, iar n al doilea caz se sugereaz c nu exist destule argumente pentru respingerea ipotezei nule. Ipoteza alternativ Este o afirmaie pe care aplicarea testului de semnificaie statistic dorete s o confirme, prin neinfirmare. Formularea acestei ipoteze poate lua trei forme: H1 H0 H1 > H0 H1 < H0 Practic: o efectul noului medicament este diferit de cel curent o efectul noului medicament este mai bun dect cel curent o efectul noului medicament este mai prost dect cel curent Este evident c a treia variant nu este luat n calcul fiind o ipotez practic inutil. Semnificaia statistic Valoarea p (p value). S presupunem colectarea de date din dou eantioane i c mediile acestora sunt diferite. Observarea celor dou medii diferite nu este suficient pentru a ne convinge s concluzionm c populaiile au medii diferite. E posibil ca populaiile s aib aceeai medie, iar diferena observat s fie o coinciden n urma eantionrii aleatorii.
31
Nu exist nici un mod de a fi siguri c diferena observat reflect o diferen real sau una coincidental urmare a eantionrii aleatorii. Tot ce se face este s calcularea probabilitatii. Valoarea p rspunde la aceast ntrebare: dac populaiile au avut ntr-adevr aceeai medie, care este probabilitatea de a observa o asemenea diferen (sau una mai mare) ntre mediile eantioanelor ntr-un experiment de dimensiunea acestuia? Valoarea p este o probabilitate, cu valoarea oscilnd ntre 0 i 1. Dac valoarea p este mic, concluzia este c diferena are anse mici s fie provocat de eantionarea aleatorie putndu-se conchide c populaiile au medii diferite. Ipoteza nul face dovada c nu exist diferene ntre grupuri. Folosind acest termen, valoarea P se definete ca fiind probabilitatea de a observa o diferen la fel de mare sau mai mare dect s-ar fi observat dac ipoteza nul ar fi fost adevrat. Pentru detectarea semnificaiei statistice trebuie urmate etapele de inferen: 1. Stabilirea unei valori prag, nainte de a efectua experimentul. n mod ideal, ar trebui stabilit acest prag pe baza consecinelor legate de trecerea cu vederea a unei diferene sau pe identificarea unei false diferene. De fapt, valoarea - prag (numit ) este stabilit n mod tradiional la 0,05 sau 0,01. 2. Definirea ipotezei nule. Dac se compar 2 medii, ipoteza nul este c populaiile au aceeai medie. 3. Se aplic testul statistic aferent pentru a calcula valoarea p. 4. Se compar valoarea p cu valoarea prag. 5. Dac valoarea p este mai mic dect pragul stabilit, declarai c respingei ipoteza nul i c diferena e semnificativ d.p.d.v. statistic. 6. Dac valoarea p este mai mare dect pragul, declarai c nu respingei ipoteza nul i c diferena nu e semnificativ d.p.d.v. statistic. Nu putei concluzia c ipoteza nul este adevrat. Tot ce putei face este s conchidei c nu avei probe suficiente pentru a respinge ipoteza nul. Teste de semnificaie Testul de semnificaie calculeaz valoare p, probabilitatea de a obine o valoare corect a parametrului populaional, prin extrapolare (inferen) de la valoarea estimatorului (calculat pe baza eantionului).
32
Testarea ipotezelor implic posibile erori: Decizia statistic Respingerea H0 Acceptarea H0 H0 real adevrat Eroare tip I () Corect H0 real fals Corect Eroare tip II ()
Eroarea de tip I este numit nivel de semnificaie, valoarea ei fiind stabilit de cercettor. Populaiile sunt identice deci nu exist de fapt nici o diferen. Din ntmplare s-au obinut valori mai mari n cazul unui grup i mai mici n cazul celuilalt. Cnd apare un rezultat semnificativ din punct de vedere statistic n cazul n care populaiile sunt identice (H0 = H1) - nseamn c a intervenit o eroare de tip I. Dac se definete p <0.05 ca fiind semnificaia statistic, va apare eroare de tip I n 5% din experimentele n care nu exist nici o diferen. Eroarea de tip II nu este de temut pentru c prin acceptarea ipotezei nule rezult nesemnificativ statistic i nu se trag concluzii care eventual ar putea duna. Cnd n urma unui studiu se obine concluzia de diferen nesemnificativ din punct de vedere statistic, nu trebuie tras concluzia c metoda a fost ineficient. Este posibil ca studiul s fi omis un mic amnunt din cauza dimensiunii eantionului i/sau dispersiei mari. n acest caz apare eroarea de tip II prin faptul c s-a concluzionat c nu exist nici o diferen cnd de fapt ea exist. Cnd se interpreteaz rezultatele unui experiment care nu a scos la iveal o diferen semnificativ trebuie pus urmtoarea problem: ct de capabil a fost acest studiu s gseasc diferene ipotetice variate, n cazul n care ele exist.
Msuri ale frecvenei

Rezultatele unei cercetri medicale sunt de multe ori variabile binare (dihotomiale). Indicatorii folosii pentru exprimarea unor astfel de variabile sunt raii, proporii i rate. Generic formula pe care se bazeaz toate cele trei este:
x x10 n y
unde x i y sunt cantitile de comparat.
33
Raia valorile x i y sunt complet independente, sau x poate fi inclus n y. Sunt utile pentru aprecierea unei frecvene pe grupe de sex, vrst, etc. Proporia implic n mod necesar ca x s fie inclus n y. Rata este de cele mai multe ori o proporia la care se adaug o dimensiune, de obicei temporal: msoar frecvena unui fenomen ntr-o populaie ntr-un interval de timp. Pentru calcularea unei rate trebuie inut cont de trei aspecte: Persoanele de la numitor trebuie s reflecte populaia din care cazurile de la Identificarea persoanelor de la numitor i de la numrtor trebuie s aib loc n Teoretic persoanele de la numitor trebuie s fie la risc Se constat c cei trei indicatori sunt toi raii, proporia este un tip particular de raie, iar rata este un tip particular de proporie. n practica medical sunt folosite raiile i proporiile pentru caracterizarea unei populaii (sex, vrst, expunere, etc.). Folosim raii, proporii i, foarte important rate pentru a descrie cele trei aspecte importante ale evoluiei unei populaii: morbiditate (boal), mortalitate (deces) i natalitate (natere) numrtor provin acelai interval de timp
Condiie Morbiditate
Raii Risc relativ Odds ratio
Proporii Risc atribuibil % Prevalen momentan Inciden
Rate Rata de atac Rata de atac secundar Rata persoan-timp Rata de mortalitate Rata specific vrst) de mortalitate (boal, sex,
Mortalitate
Mortalitate matern Mortalitate postneonatal
Letalitate
Natalitate
Nou nscui cu Rata natalitii greutate redus Rata fertilitii Rata de cretere a natalitii
34
Indicatori
Rata de inciden Este cel mai comun mod de a msura i a compara frecvena unei boli n populaie. Folosim rata de inciden n locul exprimrii cifrice pentru a putea compara frecvena unei boli n diferite populaii. Rata incidenei (sau Incidena) msoar frecvena cu care un eveniment (boal) apare n populaie ntr-o perioad de timp: Incidena = numrul de cazuri noi aprute ntr-o perioad de timp dat / populaia la risc n aceeai perioad de timp x 10n Numrtorul nu include cazuri preexistente. Numitorul n condiii ideale reprezint populaia la risc, adic cei susceptibili de a dezvolta mbolnvirea studiat. Numitorul poate fi: Numrul mediu al populaiei n perioada de timp studiat Mrimea populaiei n mijlocul perioadei de studiu Mrimea populaiei la nceputul studiului
Dac numitorul reprezint populaia la nceputul studiului rata calculat se numete inciden cumulativ. Este obligatorie menionarea perioadei de timp. Prevalena Numit i rata de prevalen este proporia de persoane dintr-o populaie care au boala sau alt caracteristic la un moment dat sau ntr-o perioad de timp dat. Numrul de bolnavi dintr-o populaie este n permanent schimbare. Pentru a putea determina numrul de bolnavi la un moment dat se calculeaz prevalena momentan. Se poate calcula prevalena ntr-o perioad de timp (luna, an, decad, etc.). Incidena i prevalena sunt indicatori deseori confundai. Diferena const n faptul c numrtorul include numai cazuri noi, respectiv include cazuri noi i vechi. Rata de atac Este o variant a incidenei, aplicate la un segment foarte ngust populaional, ntr-o perioad scurt. Este folosit n epidemii. Reprezint numrul de cazuri noi aprute n populaia le risc ntr-o perioad de timp raportat la populaia la risc la nceputul perioadei de studiu. n general se raporteaz la 100 de locuitori. 35
Rata persoan-timp Varianta incidenei care include la numitor timpul. n mod tipic o persoan bolnav este urmrit din momentul n care devine bolnav pn n momentul n care calitatea de bolnav dispare (nsntoire, moarte, migraie, sfritul studiului). Numitorul este suma timpului n care persoanele de la numrtor au fost observate. Riscul relativ (RR) Este o msur a asocierii dintre un factor de risc i apariia unei boli. Compar risc producerii unui eveniment legat de starea de sntate ca boala sau decesul n dou grupuri. Cele dou grupuri sunt difereniate ntre ele prin factori demografici (sex) sau prin expunere la un factor de risc presupus. Cel mai frecvent cele dou grupuri se numesc expui i neexpui. Se calculeaz raportul dintre riscul la expui i riscul la neexpui. Dac RR este 1 riscul este identic n ambele grupuri. Dac este mai mic dect 1 riscul la neexpui este mai mare (probabil factor protector). Dac este mai mare de 1, riscul la expui este mai mare. Practic se afirm: riscul expuilor de a face boala de RR mai mare dect la neexpui. Calculul RR. Se face folosind datele sintetizate n tabelul de contingen 2 x 2. Aplicarea RR este permis doar pentru studiile care utilizeaz culegerea datelor tip expus - neexpus. n cercetarea tiinific aceast metod este folosit n studiul de cohort (Tabelul 1): Tabelul 1. Tabel de contingen 2 x 2 pentru calculul RR. Boal prezent Expus factorului A de risc Neexpus factorului C de risc Total a+c B D b+d Boal absent Total a+b c+d a+b+c+d
Calculul, n mod practic al RR se face prin raportul dintre riscul de boal la expui i riscul de boal la neexpui: 36
a RR = a + b c ad OR = c+d
bc
Este important de reinut c toate calculele se fac ntre expui i neexpui pe orizontal, datorit modului de culegere a datelor. Odds ratio (OR) Este o alt msur a asocierii care cuantific relaia ntre expunere i apariia unei boli. Se calculeaz prin raportul: (bolnavi expui/bolnavi neexpui) / (fr boal expui/fr boal neexpui). Se aplic n general studiilor caz control. Se calculeaz din datele tabelului 2 x 2 (Tabelul 2): Tabelul 2. Tabelul 2 x 2 pentru calcularea OR. Boal prezent Expus factorului de A risc Neexpus factorului C de risc Total a+c b+d a+b+c+d D c+d Boal absent B a+b Total
Pentru calcularea OR este esenial de reinut c criteriul de clasificare a datelor este boal/fr boal: Rate de mortalitate Rata de mortalitate msoar frecvena apariiei decesului ntr-o populaie definit i ntr-o perioad de timp specificat. Exist mai multe tipuri de rate de mortalitate: o Mortalitate specific pe sex o Mortalitate specific pe ras 37
o Mortalitate specific pe boal o Mortalitate neonatal o Mortalitate postneonatal o Mortalitate infantil o Mortalitate matern Ani poteniali de via pierdui (APVP) i rata APVP Msoar impactul deceselor premature ntr-o populaie. Se calculeaz ca suma diferenelor dintre sperana de via i vrsta la care survine decesul, dac este prematur. Rata APVP este raportul dintre APVP i populaia cu vrsta sub 65 de ani multiplicat cu 10n Ani de via pierdui datorat dizabilitii Pentru cunoaterea strii de sntate a unei populaii sunt necesari aceti indicatori. Raiile i proporiile sunt utilizate pentru a descrie anumite caracteristici ale populaiei. Proporiile i ratele sunt folosite pentru cuantificarea morbiditii i mortalitii. Din aceste proporii se poate cuantifica prezena riscului n diferite grupuri. Msurile primare ale morbiditii sunt incidena i prevalena. Pentru a demonstra asocierea dintre un factor de risc i o boal se folosesc riscul relativ i odds ratio.
38
3.2.5. Analiza i interpretarea datelor

Dup dezvoltarea ideii de-a lungul ntregului studiu se ajunge n momentul n care un volum mare de date trebuie analizat. Scopul analizei datelor este stabilirea corectitudinii ideii care a generat studiul. Dac s-a acordat suficient atenie planificrii studiului i a fost asigurat calitatea i validitatea datelor colectate i a metodelor de colectare este de ateptat ca rezultatul s fie corect (s corespund scopului studiului). Analiza datelor implic mult experien i rbdare n manipularea datelor obinute, n acord cu plenul de analiz statistic existent n protocolul de studiu. Este nevoie de o conlucrare multidisciplinar unde prezena biostatisticianului este necesar. Comparaiile statistice pe care cercettorul le face sunt aceleai cu cele menionate n protocolul de studiu elaborat nainte de colectarea datelor. Deci n aceast parte a studiului trebuie urmat n totalitate planul elaborat iniial. Presupunnd c urmrirea planului este realizat, aceast parte a studiului va fi o repetare a protocolului iniial cu mici modificri necesare. Este de neles c alegerea unui test statistic specific poate depinde de calitatea datelor culese (dac o variabil continu este sau nu normal distribuit), astfel de multe ori testul care trebuie aplicat nu poate fi statuat n avans. La finalul acestei seciuni trebuie realizat o descriere clar i concis a modului n care au fost analizate datele astfel nct oricine ar dori s poat repeta analiza.
Interpretarea rezultatelor statistice

Ipoteza nul este acceptat numai pentru c nu este respins. Exist deci posibilitatea ca din alterne motive (numr mic de date), acceptarea ei s fie fals. Valoarea p poate fi mai mic dect pragul de semnificaie alfa la limit. n acest moment intervine gndirea cercettorului care trebuie s ia o decizie: semnificativ statistic este implic sau nu semnificaia tiinific. Pentru aprecierea corect a rezultatelor statistice sa introdus, pe lng valoare p un alt instrument de decizie: Intervalul de confiden. Intervalul de confiden Media calculat pe baza unui eantion nu va echivala media populaiei. Dimensiunea diferenei depinde de mrimea i variabilitatea eantionului. Dac eantionul este mic i/sau cu varian mare, media acestuia poate fi destul de ndeprtat de cea a populaiei. Dac eantionul este mare, cu puine fluctuaii, media va fi probabil foarte 39
apropiat de cea a populaiei. Calculele statistice combin mrimea / dimensiunea eantionului i variabilitatea (deviaia standard) pentru a genera un interval de confiden, (IC) pentru media populaiei. Putei s calculai intervalele pentru orice grad de siguran, dar 95% este valoarea utilizat. Dac presupunei c eantionul este ales la ntmplare dintr-o populaie care respect distribuia gaussian, putem fi siguri, n procent de 95%, c intervalul de confiden include media populaiei. Mai precis, dac formm mai multe IC de 95% din mai multe seturi de date, ne ateptm c IC s cuprind adevrata valoare medie n 95% din cazuri i s nu o includ n restul de 5%. Decizia de semnificativ tiinific se va lua pe baza IC i p astfel: Dac valoarea p este mic Diferena observat ntre media eantionului i cea ipotetic nu este rezultatul unei coincidene de colectare aleatoare a datelor. Se respinge ideea c diferena este o coinciden i se concluzioneaz c populaia are o medie diferit. Diferena este semnificativ dpdv statistic. n continuare: Limitele IC sunt largi dei diferena real nu este egal cu 0 din moment (ce valoarea p este mic ) diferena real este mic i neinteresant. Datele au o medie diferit de valoarea real ns diferena este prea mic pentru a fi interesante din punct de vedere tiinific. Limita inferioar a IC este deprtat de media eantionului iar cea superioar este apropiat deoarece IC oscileaz de la o diferen despre care spunem c este neimportant din punct de vedere biologic la una care este important nu se poate trage o concluzie clar din datele colectate. Este nevoie de mai multe date pentru a obine o concluzie clar. Ambele limite ale CI sunt apropiate din moment ce pn i limita inferioar a intervalului reprezint o diferen destul de mare pentru a fi considerat important din punct de vedere biologic se poate spune c datele au o medie diferit de valoarea ipotetic i c diferena este destul de mare pentru a fi relevant din punct de vedere tiinific. Dac valoarea p este mai mare dect pragul impus (0,05) semnificaia tiinific poate fi discutat n contextul detectrii unor erori de colectare, eantionare, de msur care ar putea duce la obinerea acestui rezultat.
40
Erorile studiilor medicale

Termenul generic pentru erorile existente n studiile epidemiologice este cel de bias, preluat din literatura anglo saxon, cu o semnificaie de a apuca pe un drum greit. Studiile epidemiologice msoar caracteristici populaionale. Parametrii de interes pot fi rate, indici de prevalen, inciden sau cel mai adesea asocieri ntre expunere i boal. Pentru c aceste studii sunt realizate cu oameni sunt supuse unor constrngeri legate subiecii n studiu, de aspecte etice i de design de studiu, care aproape invariabil genereaz bias. Erorile poteniale n studiile epidemiologice: 1. Erori ntmpltoare 2. Erori sistematice 3. Confuzia 4. Validitatea 1. Erori ntmpltoare Sunt neconcordane datorate exclusiv ntmplrii ntre o observaie efectuat pe un eantion i valoarea real a parametrului n populaie. Determin o lips de precizie n msurarea unei asocieri. Exist trei surse de astfel de erori: variabilitatea biologic individual, eroarea de eantionaj i eroarea de msurare. Aceste erori nu pot fi eliminate complet, ns pot fi reduse prin msurarea atent a expunerii i a rezultatului expunerii (variabilitatea biologic), creterea taliei eantionului (eroarea de eantionaj) sau prin validarea instrumentelor de msur (eroarea de msurare). 2. Erori sistematice Acest tip de erori apar atunci cnd n cadrul studiilor epidemiologice exist tendina de a se obine rezultate care sunt diferite n mod sistematic de valorile reale. Un studiu cu o eroare sistematic mic este practic cu acuratee mare. Acurateea nu este afectat de mrimea eantionului. Eroarea sistematic constituie un risc de tip special pentru epidemiologi pentru c acetia, spre deosebire de experimentul de laborator nu pot avea un control foarte bun asupra subiecilor investigai. Este de asemenea dificil destul de frecvent s se obin un eantion de studiu reprezentativ calitativ. Unele variabile sunt, n plus, i greu de cuantificat (consum de alcool, personalitate, etc.).
41
Principalele tipuri de erori din aceast categorie sunt: Biasul de selecie Biasul de informaie
Biasul de selecie Acesta intervine atunci cnd subiecii studiai nu sunt reprezentativi pentru populaia int, despre care studiul trebuie s trag concluzii. Sunt descrise dou moduri de apariie a acestui tip de bias: selectarea unui eantion inadecvat (nereprezentativ pentru populaia int) sau datorit unor eventuale rspunsuri incomplete ale persoanelor incluse. Posibilitatea apariiei biasului de selecie trebuie luat n considerare n momentul alctuirii lotului de studiu. Se ine cont att de talia calculabil a eantionului ct i de reprezentativitate calitativ a acestuia. Biasul de informaie Acest bias ia natere din erori care deriv din proasta msurare a expunerii sau a bolii. Aici se vorbete de instrumente de msur greit alese. Este forate posibil ca persoanele aflate n lotul caz s supraevalueze expunerea la un anumit factor de risc iar persoanele din lotul martor s considere eventuala expunere nesemnificativ sau chiar s nu i-o aminteasc de loc. 3. Confuzia
Apare cel mai frecvent atunci cnd se studiaz o eventual asociere ntre un factor de risc i o boal. Presupune prezena unui al treilea factor de risc care poate avea ca rezultat apariia aceleai boli. Practic dei boala este cauzat de doi factori de risc, se ia n calcul numai unul dintre ei, aprnd astfel o asociere mult crescut fa de realitate pentru un factor sau chiar scderea asocierii cu alt factor de risc. Poate avea un rol foarte important n apariia de rezultate false, mergnd pn la schimbarea statutului de factor de risc n factor protector. 4. Validitatea. Validitatea se poate exprima ca adevr sau realitate. Exist validitate intern i extern. Validitatea extern reprezint caracteristica de generalizare a concluziilor unui studiu. Cu alte cuvinte estimatorul calculat pe baza studiului pe eantion poate fi extrapolat spre aflarea parametrului populaional. Dac rezultatele studiului pot s fie sau nu 42
generalizate este o ntrebare la care trebuie s rspund conductorul studiului (Ex.: scderea colesterolului la brbai este relevant i pentru femei, pentru a se demonstra acest lucru, trebuie s fie judecate lucrurile n funcie de validitatea extern pentru brbai). Validitatea extern se poate realiza numai dac studiul este valid intern. Validitatea intern. Un studiu este valid intern dac datele msurate reprezint corect adevrul despre subiecii studiai. Altfel spus rezultatele obinute nu sunt datorate ntmplrii, biasului, confuziei sau a unui protocol de studiu prost ales (ex. concentraia Hb trebuie s diferenieze persoanele anemice din studiu, analiza n alt laborator poate s dea alte rezultate din cauza erorilor sistematice, dar asocierea cu anemia poate totui fi valid din punct de vedere intern).
3.2.6. Prezentarea rezultatelor

Dup culegerea informaiei, cercettorul este n faa unui numr mare de cifre care sunt pur i simplu niruite. Aceste cifre reprezint ns rezultatul unei cercetri care poate necesita un efort considerabil. Aducerea lor ntr-o form digerabil este necesar. Scopul prezentrii datelor 1. Transmiterea concluziilor studiului: a. Datele corecte i importante merit comunicate b. Datele trebuie s confirme sau s infirme ipoteza studiului c. Datele arat dac studiul a dus la descoperirea a ceva important pentru lumea tiinific medical 2. Acordarea posibilitii altor cercettori s aprecieze studiul: a. Articolele tiinifice sunt supuse lecturii critice a altor specialiti b. Cercettorii care citesc lucrarea trebuie s poat s-i dezvolte propriul raionament pe baza datelor prezentate Este de reinut c fiecare variabil msurat (TA, Colesterol, Glicemie), are mai multe valori numerice, pentru fiecare pacient investigat. niruirea de cifre reprezentnd valori pe care o varibil le ia se definete ca serie statistic. X1, X2, X3, ....... Xn Este cel mai simplu mod de a prezenta o variabil, fiind ns puin sugestiv pentru cel care citete. Numrul de valori este egal cu talia eantionului. Se ajunge la un tabel simplu din care orice concluzie este dificil de tras (Tabel 3):
43
Tabelul 3. Tabel de prezentare a datelor (vrsta pacienilor din lotul studiat) 56 45 56 48 57 54 39 47 46 57 47 56 58 54 45 45 57 59 63 61 52 47 46 58 52
n cazul unui numr redus de nregistrri, este mai uor de apreciat semnificaia rezultatelor. Cu ct numrul de date crete cu att semnificaia devine mai neclar. Devine absolut necesar ordonarea datelor, precum i prezentarea acestora sub form inteligibil. Primul pas este ordonarea datelor. Se poate face cresctor, descresctor sau folosind alte criterii care convin cercettorului. Prezentarea datelor se poate face: 1. Figuri i tabele n articole scrise 2. Figuri i tabele n prezentri orale 3. Figuri i tabele n postere 4. Text scris sau incluse n text 5. Site-uri de WEB Trebuie luate n calcul cteva aspecte care influeneaz reprezentarea grafic a datelor: Ambiguitatea. Datele trebuie prezentate n aa fel nct s arate ceea ce trebuie. Datele din figuri i legendele figurilor trebuie s fie identice, iar titlurile s fie aezate lng figuri sau tabele exprimnd exact ceea ce acestea exprim. Claritatea. n mod firesc datele brute nu sunt prezentate. Datele analizate trebuie aezate ntr-un format clar. Este necesar pentru a realiza claritatea ca i literele utilizate, explicarea legendelor, sau folosirea simbolurilor s fie n mod pertinent utilizate. De obicei figurile sau tabelele mai puin ncrcate exprim mai mult sunt mai sugestive. Formatul. Este necesar ca cel care face prezentarea s tie foarte exact cum se folosesc i la ce sunt indicate anumite tipuri de grafice sau tabele. Este foarte important, din acest punct de vedere, ca fiecare figur sau tabel s aib legend explicativ, care s fie suficient de explicit nct figura sau tabelul s se explice singure. Se acord n mod obligatoriu atenie fiecrui detaliu, nct s nu scape nici o eroare. n aceeai msur ca mai sus, sugestive sunt formatele simple i puin ncrcate. 44
Regulile de redactare. Sunt acele ghidri care sunt impuse, n ceea ce privete editarea unei figuri sau a unui tabel n vederea publicrii sau a expunerii ca poster. Dac nu exist reguli impuse se respect: 1. Mesaj simplu fr falsificarea datelor 2. De obicei este necesar att tabelul ct i graficul 3. S fie simplu i clar
Tabele
Este obligatoriu ca un tabel s se explice singur. nseamn c trebuie ca titlul s fie cuprinztor, iar titlurile coloanelor s fie concise, iar n cazul unor date numerice s indice unitatea de msur. ntr-o lucrare tiinific elaborat dup standarde generice n ceea ce privete tabelele trebuie inut cont de: 1. Se folosesc doar linii orizontale. 2. Separarea ntre rnduri se face doar pentru primul i ultimul rnd eventual dac exist un total se scoate n evideni prin linie de separare (Tabelul 4) Tabelul 4. Rata internrilor n spital pentru astm la 100.000 de locuitori pe grupe de vrst (Aukland, Noua Zeeland) (reprodus dup R. Beaglehole Bazele epidemiologiei) Grupa de vrst (n ani) 0 14 15 44 45 64 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 1960 40 45 70 Anul 1970 160 115 115 1980 450 200 220
Numerele sunt aliniate n funcie de virgul. Indicii statistici sunt explicai sub tabel. Nu se utilizeaz mai mult de 6 8 rnduri pentru fiecare coloan. Abrevierile pot fi folosite. Numrul de zecimale trebuie limitat la maxim dou. n textul scris nu se repet datele, doar se atrage atenia asupra elementelor semnificative din tabel. Plasarea legendei este obligatorie sub tabel. sursa (autorul, cartea). 45
10. n cazul n care tabelul este preluat din surse preexistente se menioneaz
n cazul prezentrilor orale sau a posterelor este indicat ca: 1. 2. 3. Tabelele s fie mai simple, din cauza limitrii timpului acordat prezentrii Se folosesc colori, forme speciale pentru a putea scoate n eviden anumite aspecte Folosirea de simboluri este permis
Clasificarea tabelelor Tabelele se clasific dup: i) coninut ii) structura cu doua coloane cu subclasificri master cu distribuii de frecvene de clase de frecvene de contingen
Tabele ce conin distribuii de frecvene O modalitate comod de a prezenta o mulime de date brute este: 1. Se ordoneaz datele in ordine cresctoare, 2. Se determine frecvena fiecrei valori, 3. Se includ valorile distincte i frecvenele ntr-un tabel pe dou coloane (Tabelul 5). Tabelul 5. Distribuii de frecven absolut Colesterolul (mg/dl) 180 190 200 210 220 230 240 Total Numr bolnavi (frecven absolut) 5 12 35 28 8 5 7 100
46
Tabelul claselor de frecvene 1. Se descompune seria n clase prin mprirea ntinderii ei n intervale de clas. 2. Se determin numrul de valori care intr n fiecare clas (Tabelul 6). Tabelul 6. Distribuii pe clase de frecvene (frecven relativ i relativ cumulat). Colesterolul (mg/dl) 180 190 200 210 220 230 240 Total Numr bolnavi (frecven absolut) 5 12 35 28 8 5 7 100 Frecven relativ 5% 12 % 35 % 28 % 8% 5% 7% Frecven relativ cumulat 5% 17 % 52% 80 % 88 % 93 % 100 %
Tabele de contingen 1. Alt modalitate de prezentare a frecvenelor (absolute sau relative) dup dou caracteristici este cea a tabelelor de contingen. 2. Fiecare dintre cele dou caracteristici au mai multe valori, tabelul coninnd frecvenele de apariie a combinaiilor de perechi ordonate de valori. 3. Tabel de contingen de tipul 2 x 2, arata legtura intre: a. factor de risc si b. starea sntii. 4. Astfel de tabele de contingen intervin frecvent n analiza statistic a datelor medicale (testul Hi-ptrat). 5. Determinarea nivelului de asociere a doua variabile calitative binare (Tabelul 7). Tabelul 7. Tabel de contingen 2 x 2. Bolnav Femei Brbai Total 45 58 103 Sntos 35 32 67 Total 80 90 170
47
Grafice
Exist dou categorii de moduri grafice sub care se pot prezenta datele: 1. Ilustraii i fotografii 2. Grafice 1. Trebuie pornit de la premiza c orice fotografie introdus ntr-o lucrare tiinific
este cea mai reprezentativ pentru lucrare. Deoarece majoritatea revistelor permit includerea n text unui numr restrns de fotografii este necesar ca acestea s respecte urmtoarele reguli: S prezinte ceea ce este necesar s prezinte (semnificativ) Dac este vorba despre o imagine microscopic (frecvent n literatura medical), trebuie s fie suficient mrit astfel nct s fie evidente aspectele care au fost studiate ntotdeauna la imagini micorscopice este necesar trasarea de sgei indicatoare care s explice clar elementele importante Este bine ca explicaiile s fie ct mai clare
n cazul prezentrii unor geluri de electroforez este necesar: Ca fiecare lam s fie numerotat Pe prima lam (obligatoriu fiziologic) se marcheaz zonele de migraie normal (Ex. IgA, IgG, etc.) Benzile de migrare de interes trebuie marcate cu sgei i explicate n legend Ca contrastul s fie suficient de mare astfel nct toate elementele relevante s fie vizibile 2. Graficele sunt prelucrri asistate de computer a datelor care permit aprecierea Grafice pentru reprezentarea datelor cantitative Grafic cartezian (X, Y) Histograma Poligonul de frecvene Diagrama scatter 48
vizual a elementului urmrit. Putem vorbi despre mai multe tipuri de grafice:
Grafice pentru reprezentarea datelor calitative Grafic cu bare Diagrama tip boxplot Diagrama pie Cartograma
Graficele carteziene tip linie sunt n general utilizate pentru reprezentarea a dou variabile (independent i dependent). Este util pentru a evidenia evoluia n timp sau relaia dintre dou variabile (Figura 4).
80
60 Nr cazuri de boal 40
20 1999 2000 2001 2002 2003
Figura 4. Grafic tip linie pentru prezentarea evoluiei n timp a cazurilor de boal. (MS Excel) Histograma este un tip particular de grafic care exprim grafic numrul de elemente dintr-o clas printr-o arie. Baza ariei reprezint ntotdeauna intervalul de clas iar aria efectivul clasei respective (Figura 5).
Figura 5. Histogram reprezentnd distribuia pe grupe de vrst. (Epi Info) 49
Diagrama tip scatter, prezint datele asociate perechi (x,y), sub forma unui noir de puncte. Este foarte util pentru aprecierea vizual a unei eventuale corelaii ntre cele dou variabile studiate (Figura 6).
120 100 80 HbA2 60 40 20 0 0 10 20 Vrst Vrst - HbA2 30 40 50
Figura 6. Diagram tip scatter. Exprim vizual eventuala asociere dintre vrst i cantitatea de HbA2 (se poate spune c cu creterea n vrst cantitatea de HbA2 rmne aproximativ constant). Graficul cu bare este primul utilizat pentru prezentarea datelor calitativ. Este ideal pentru prezentarea comparativ a datelor. Prezint comparativ o variabil pe parcursul mai multor etape. Este posibil prezentarea comparativ a mai multor variabile. Ca reguli generale: Distana dintre bare trebuie s fie mai mic dect limea lor Folosirea culorilor este important n prezentri sau postere (Figura 7) Este util s se indice valoarea care este reprezentativ
100 80 60 40 20 0 2001 2002 2003 colari elevi 2004 90
precolari
Figura 7. Grafic calitativ cu bare 50
Graficul tip pie sau plcint se utilizeaz pentru prezentarea calitativ a variabilelor binare de tip sex. Arat distribuia procentual, cel care privete un astfel de grafic poate s aprecieze care dintre cele dou posibiliti reprezentate grafic este mai frecvent (Figura 8).
28%
72%
Fem ei
Brba i
Figura 8. Reprezentare tip pie. Cartograma este o hart a unei ri, regiuni, ora sau a ntregului glob care prezint vizual prezena unei boli sau a oricrui element, comparativ. Se folosete de epidemiologi (Figura 9).
nalt
Intermediar
Sczut
Figura 9. Cartogram. Endemicitatea la nivel mondial pentru hepatita B 51
3.2.7. Redactarea medical

Structura unui articol medical
Redactarea unui articol biomedical se face dup anumite reguli recomandate nc n 1978 de redacii ale unor reviste de prestigiu. Respectarea acestor reguli imprim un caracter uniform articolelor, asigurnd o mai bun difuzare a informaiilor medicale, un mesaj inteligibil i accesibil. Componentele unei lucrri tiinifice sunt: titlul, autorii, rezumatul nsoit de cuvintele cheie i articolul propriu zis, structura acestuia fiind de tip IMRAD, introducere, materialmetode, rezultate i (and) discuii, capitole la care se mai adaug concluziile i bibliografia Titlul trebuie s anune cu maximum de precizie i conciziune coninutul articolului, de asemenea trebuie s fie clar, scurt, specific, corect, fr ambiguiti. Nu trebuie s conin abrevieri. Numele i afilierea autorilor Se va meniona numele i prenumele, instituia la care autorii sunt afiliai. Ordinea autorilor este ordinea importanei, volumului, contribuiei la cercetare, fiecare autor trebuie s fi participat suficient la studiu pentru a putea s i asume responsabilitatea. Etica cercetrii tiinifice nu accept includerea unor autori de complezen. Numrul autorilor trebuie s fie rezonabil (5-7), excepie fac studiile clinice Multicentrice. Rezumatul trebuie foarte bine formulat avnd rolul de a prezenta pe scurt ntreaga informaie a articolului. Rezumatul trebuie s precizeze cele mai importante aspecte ale lucrrii, s furnizeze informaii precise rspunznd la ntrebrile: de ce s-a fcut studiul? cum s-a fcut? care sunt rezultatele principale? cum sunt interpretate rezultatele? care este opinia autorilor despre rezultatele obinute. In redactarea rezumatului se vor folosi propoziii scurte, verbele vor fi folosite la timpul trecut. Nu se vor utiliza n rezumat abrevieri, tabele, figuri, referine bibliografice. Nu va fi prea extins, lungimea sa este deseori indicat de instruciunile ctre autori ale revistei unde se va publica, cel mai adesea ntre 250-300 de cuvinte. Rezumatului i se ataeaz cuvintele cheie, cuvinte care exprim principalele elemente abordate. 52
Introducerea trebuie s ofere cititorului posibilitatea de a-i face o idee clar i concis asupra subiectului abordat, fcndu-l s neleag de ce a fost efectuat studiul. Pentru acest motiv introducerea trebuie s fie clar, precis, s motiveze studiul. Prima parte a introducerii expune aspectele generale ale subiectului, scurte date istorice dac este nevoie. A doua parte va prezenta aspectele particulare ale problemei studiate iar n ultima parte va fi inclus i scopul lucrrii. Introducerea are att un rol informativ, de a lansa o punte de legtur ntre cunotinele autorului i ale cititorului, ct i rolul de a suscita interesul cititorului. Verbele vor fi folosite la timpul trecut cnd se citeaz un alt autor i la timpul prezent pentru expunerea datelor deja validate sau pentru generalizri.
Materialul i metodele Acest capitol cuprinde expunerea materialului de studiu i a metodelor de lucru i trebuie s indice: la cine sau la ce se refer lucrarea (bolnavi, linii celulare, animale etc.) subiecii inclui in studiu, modul de selectare, criteriile de includere respectiv de excludere din studiu, consimmnt informat pentru subiecii umani n cazul folosirii unor proceduri invazive sau administrrii unui medicament tipul studiului loturile luate n studiu, cu meniunea dac au reprezentativitate cantitativ i calitativ variabilele de intervenie, respectiv ce se testeaz (aciunea unui medicament, rezultatele unei intervenii chirurgicale, valoarea unui examen biologic, radiologic). In caz de testri cantitative trebuie menionate tehnicile. Dac tehnica folosit este nou se va recurge la descrierea de aa manier ca s permit reproducerea ei i de ctre ali cercettori. Dac metoda este cunoscut, se va face doar trimitere la lista bibliografic. metodele de culegere a datelor metodele de evaluare i criteriile de raionament utilizate, spre exemplu raionamentul statistic, precizarea metodelor statistice folosite, puterea statistic a testului, programele utilizate (ex.EpiInfo,EXCEL,SPSS etc.)
53
Nu trebuie s se introduc n acest capitol comentarii sau rezultate, iar exprimarea trebuie fcut la timpul trecut. Rezultate Acest capitol este inima articolului original, reprezint finalitatea cercetrii i baza discuiei ulterioare. Rezultatele trebuie s fie prezentate clar, simplu, fr afirmaii vagi (s-a constatat o tendin de cretere), ntr-o manier concis. Este de dorit s fie expuse doar rezultatele, nu trebuie s comporte nici un comentariu, explicaii sau comparaii cu alte studii, n consecin nu trebuie s includ titluri bibliografice, cu excepia bibliografiei legat de metoda folosit. Pentru exprimarea ct mai sugestiv a rezultatelor se va face apel la ilustraii, tabele, grafice. Rezultatele trebuie s ofere rspuns la obiectivele studiului, nu trebuie ndeprtate nici rezultatele negative i nici rezultatele care invalideaz eventual ipoteza. Ca i n capitolul precedent, timpul verbelor trebuie s fie trecutul. Discuii Scopul discuiilor este de a interpreta lucrarea realizat, calitatea i interesul strnit de acestea , reflectnd cultura tiinific i inteligena autorilor. Acest capitol rspunde la trei obiective. Primul obiectiv este de a comunica dac scopul cercetrii a fost sau nu atins, cel de al doilea este de a aprecia calitatea i validitatea rezultatelor (dac numrul subiecilor investigai a fost suficient; dac exist biasuri de selecie; dac metoda aleas a fost optim; de ce a fost preferat metoda respectiv; cum se interpreteaz rezultatele n funcie de metoda ultilizat; care este puterea statistic a rezultatelor). Al treilea obiectiv este de a compara rezultatele studiului cu cele ale altor autori. Trebuie menionat aportul personal, maniera n care a fost abordat problema, fr a face o revist a literaturii. Spiritul critic i prudena evit unele erori care pot s apar n redactarea acestui capitol, cum ar fi: repetarea rezultatelor n detaliu, repetarea datelor incluse n capitolul Introducere, subiectivismul excesiv n aprecierea propriilor rezultate, enunarea unor afirmaii nesusinute de coninutul lucrrii. Capitolul Discuii nu trebuie s depeasc 50% din lungimea articolului, nu trebuie criticate lucrrile altor autori ci doar critica propriei lucrri. Este indicat utilizarea pronumelor personale noi sau eu n prezentarea lucrrii proprii pentru a evita confuzia cu rezultatele altor cercettori 54
Concluzii Concluziile trebuie s rezulte din cercetarea efectuat, s fie concluziile autorilor, s fie clar i concis formulate, s nu repete rezultate ci s sumarizeze dovezile pentru fiecare concluzie. Nu numrul concluziilor este important, ci esena acestora. Este de multe ori greit ideea c un numr mic de concluzii va scdea valoarea lucrrii.
Bibliografia (lista referinelor, citarea n text)

Bibliografia este ansamblul articolelor i a crilor pe un subiect i are scopul de a justifica orice fapt enunat n lucrare. Principalele surse pentru referine sunt: articole de jurnal; cri; capitole din cri; monografii; patente In ntocmirea bibliografiei trebuie s se in cont de cteva reguli: s conin cele mai importante i recente lucrri; s includ numai lucrri publicate s se treac n lista referinelor bibliografice numai lucrrile consultate pentru articole se vor meniona: numele autorilor i iniialele prenumelui n majuscule contigue, iar pentru autoare prenumele plasat de obicei naintea numelui; ntre autori se pune virgul iar dup ultimul autor pe pune punct. Dac sunt mai muli autori se vor meniona n general trei dup care se pune et al. Urmeaz titlul articolului n limba de origine urmat de punct, apoi numele jurnalului folosindu-se prescurtrile internaionale (din Index Medicus) fiind urmat fr punct de anul apariiei, punct i virgul, apoi numrul volumului urmat de dou puncte i numrul primei i ultimei pagini separate printr-o linioar. Dac referina provine dintr-un supliment dup numrul volumului se adaug suppl. pentru cri: numele i prenumele autorilor, titlul crii, numrul ediiei ncepnd cu a 2-a, oraul unde s-a editat i numele editurii, anul editrii i paginile pentru capitole din cri: autorul sau autorii capitolului (numele i iniiala prenumelui) urmate de punct, titlul capitolului urmat de punct, apoi meniunea n: urmat de dou puncte, numele i iniiala prenumelui redactorilor crii, urmate de ed sau eds i punct. Este trecut apoi titlul crii n ntregime i n
Elementele eseniale ale referinelor:
55
limba original, urmat de punct. Se mai precizeaz oraul de apariie, numele editurii i anul editrii. pentru lucrri comunicate cu rezumat publicat se vor specifica autorii titlul comunicrii, manifestarea tiinific unde s-a comunicat lucrarea, data i locul manifestrii , pagina din volumul de rezumate. pentru teze de disertaie vor fi menionate, numele i prenumele, titlul tezei, urmat de meniune disertaie sau tez de doctorat puse n parantez, oraul, Universitatea unde s-a susinut teza i anul. Intocmirea i citarea referinelor n text se poate face folosind unul din cele trei sisteme: Sistemul Harvard. In acest sistem citarea autorului/autorilor n text se face cu numele i anul apariiei lucrrii puse n parantez, iar n lista bibliografic de la sfritul articolului autorii sunt pui n ordine alfabetic fr numr de ordine. Sistemul Vancouver sau sistemul numeric secvenial. In lucrare referinele sunt numerotate cu cifre arabe plasate n parantez, ordinea lor fiind cea a apariiei n text. Dac sunt mai multe referine plasarea lor n parantez se face n ordine cresctoare cu virgule ntre ele; i pstreaz acelai numr la mai multe citri. n lista de referine autorii sunt menionai n ordinea apariiei n text. Sistemul alfabetic-numeric este un sistem hibrid n care referinele numerotate cu cifre arabe i puse n parantez sunt introduse n text n ordinea apariiei lor, n lista bibliografic lucrrile sunt puse n ordinea alfabetic a autorilor.
Stilul n lucrrile tiinifice

Stilul reprezint una din condiiile eseniale ale unei bune redactri, atributele unui stil bun fiind: precizia, claritatea i concizia Precizia este caracteristica ce trebuie s ghideze att cercetarea ct i redactare. Ea se refer la exactitatea tuturor datelor, la coerena lor n text. Claritatea este o condiie necesar pentru a te face neles. Ea implic utilizarea de cuvinte simple i o sintax simpl ,evitndu-se pleonasmele, termeni medicali incoreci, expresii greite gramatical. Concizia const n utilizarea a ct mai puine cuvinte pentru a exprima a idee, suprimarea cuvintelor i expresiilor fr valoare, evitarea repetrilor de fraze cu aceeai exprimare. 56
Dimensiunea lucrrii O lucrare tiinific poate conine ntre 3.300-3.500 cuvinte i n medie 5 tabele sau grafice. Manuscrisul trebuie revzut de mai multe ori pentru a corecta orice greeal. Autorii trebuie s se asigure c a fost respectat structura lucrrii, c are o extindere adecvat, c referinele, tabelele i figurile se regsesc n text i sunt comprehensibile prin ele nsele. Dactilografierea articolelor se va face conform cerinelor revistei la care urmeaz a fi trimis articolul. Numele autorilor trebuie s apar numai pe prima pagin pentru a permite lectura anonim a articolului de ctre experii refereni. Expedierea spre o revist se face atand lucrrii o scrisoare de nsoire semnat de toi autorii cu adresele lor pentru a se putea purta corespondena necesar, scrisoare n care mai trebuie menionat faptul c lucrarea nu a mai fost publicat i c nu sunt conflicte de interes Redacia revistei care urmeaz a publica lucrarea confirm primirea i trece apoi la analiza i selecia lucrrii, pe baza recenziilor primite din partea mai multor experi (peerreview). Decizia n legtur cu publicarea articolului trebuie anunat la 6-8 sptmni de la primirea articolului. Decizii posibile ale editorului: acceptarea publicrii fr modificri, acceptarea publicrii condiionat de efectuarea unor modificri de coninut sau de structur, situaie n care autorul trebuie s refac lucrarea i s trimit lucrarea corectat nsoit de o scrisoare n care rspunde punct cu punct criticilor. Ultima posibilitate este ca articolul s fie refuzat de la publicare
57
3.3. Studii clinico-epidemiologice

Tipuri de studii epidemiologice Exist dou mari tipuri de studii epidemiologice: A. Descriptive, care se limiteaz la descrierea unui fenomen de sntate (boal) n snul unei populaii i constituie adesea primul pas pentru alte studii epidemiologice. n cadrul unui studiu descriptiv se analizeaz frecvena i evoluia unei boli, modele de distribuie a bolii respective. Studiile descriptive pot conduce eventual n final la emiterea unei ipoteze, pe care ns nu o verific, nu ncearc s analizeze legturile dintre expunere i efect. B. Analitice, care au drept scop determinarea rolului posibil al uneia sau mai multor factori n etiologia i tratamentul unei boli. n acest tip de studii se face compararea ntre grupuri de persoane pentru a determina dac riscul de boal este diferit la persoanele expuse fa de cele neexpuse factorului de interes. Aceste studii pornesc de la emiterea unei ipoteze pe care ncearc s o i verifice stabilind relaia de cauzalitate ntre factorul de interes i efect.
3.3.1. Studii descriptive

Dup adresabilitate studiile descriptive (SD) se pot mpri: Individuale 1. raportul de caz 2. seria de cazuri Colective 1. studii corelaionale(ecologice) 2. studii transversale (n seciuni, de prevalen)
3.3.2. Raportul de caz

Raportul de caz const din descrierea unor cazuri particulare de boal sau a unor cazuri neobinuite, putnd constitui punctul de plecare pentru studierea (descrierea) unei boli noi. 58
Se refer la: raportarea unui caz unic, sigur, nou (noutatea absolut); orice problem clinic, inclusiv rezultatele unui screening, tratament, istoria natural a bolii sau evenimente neobinuite cum ar fi reacii adverse la medicamente.
3.3.3. Seria de cazuri

Seria de cazuri reprezint descrierea unui grup de cazuri similare, cazuri particulare de boal, fr a motiva ipoteza cauzal i fr a compara rezultatele cu cele obinute la alte grupuri similare. Fac referin la aceleai probleme ca i raportul de caz, dar sunt folosite mai ales pentru descrierea caracteristicilor clinice (semne i simptome clinice). Dezavantaje: nu permit emiterea unor concluzii care s se poat generaliza; nu permit aprecierea frecvenei bolii; nu permit analiza statistic a datelor.
3.3.4. Studii corelaionale (ecologice)

Studii corelaionale (ecologice), compar frecvena unui factor de risc din snul unei populaii cu prevalena sau incidena unei boli secundare aciunii factorului de risc, plecnd de la date deja cunoscute. Unitile de analiz sunt populaii sau grupuri de persoane, compararea fcndu-se: ntre populaii din diverse ri, la acelai interval de timp, chiar dac populaiile au caracteristici diferite; la populaia aceleai ri, la intervale de timp diferite, aceast modalitate de abordare permite s se evite unii factori de confuzie socio-economici. Studiile ecologice sunt: ieftine uor de realizat pe un timp limitat se bazeaz pe date statistice descriptive deja existente validitate modest nu se poate controla factorul confuzie pot conduce la interpretri hazardate 59
Au ns i unele dezavantaje, cum ar fi:
pot s apar erori sistematice nu pot realiza legtura individual ntre expunere i efect, asocierile care se observ ntre variabile la nivel de grup nu reflect n mod necesar asocierea care exist la nivel individual.
3.3.5. Studii transversale

Studii transversale (n seciune, de prevalen) sunt studiile care permit s se msoare n acelai timp, expunerea la factorii de risc i efectul. Realizeaz o seciune n morbiditatea sau mortalitatea unei populaii la un moment dat. Stabilesc prevalena, amploarea fenomenului, distribuia geografic a bolii, repercusiunile sociale ale bolii. Etapele unui studiu transversal: 1. Definirea problemei luat n studiu prevalena bolii X n populaia Y prevalena bolii X n populaia Y i asocierea cu un factor Z populaiei creia i se adreseaz, un lot de persoane,
2. Stabilirea populaiei.
reprezentativitatea cruia se poate mai greu asigura, avnd nevoie de liste ale 3. prelucrarea i analiza datelor permite aprecierea prevalenei bolii (numr de cazuri cu boal la 100.000 loc.) i a raportului prevalenelor (Rp) la expui i neexpui Dac se noteaz: P1 = prevalena bolii la expui P2 = prevalena bolii la neexpui atunci Rp = P1/P2 Raportul prevalenelor nu este echivalent cu riscul relativ care se calculeaz n studii de cohort sau caz-martor. 4. interpretarea datelor se face innd cont de posibile bias-uri: de selecie, memorie, factori de confuzie.
60
Avantaje ale studiilor transversale: permit aprecierea asocierii ntre o stare patologic i un factor de risc presupus, deoarece exist un grup de comparaie; permit studierea simultan a asocierii ntre mai multe stri patologice i mai muli factori de risc; sunt generatoare de ipoteze de studiu pentru alte tipuri de studii epidemiologice, caz-martor sau de cohort, fiind considerate chiar prima etap a unui studiu de cohort; necesit un timp scurt de efectuare; nu implic cheltuieli importante; cu toate c nu pot exclude confuzia, totui factorii de confuzie pot fi controlai prin stratificarea subiecilor bolnavi i sntoi n funcie de elementul de confuzie; sunt utile pentru cercetarea expunerilor care constituie caracteristici fixe ale persoanelor (ex. grupa sanguin, caracteristici personale, demografice, etnice); n caz de izbucniri epidemice de cauz necunoscut, un studiu transversal care msoar diferii factori de risc poteniali, este primul pas n cercetarea cauzelor epidemiei. Dezavantaje: nu permit stabilirea secvenei temporale (deducerea relaiei cauz-efect) cu toate c pot stabili o asociere ntre starea patologic i un factor de risc presupus; pot induce erori; prevalena nu permite stabilirea incidenei; raportul prevalenelor (expui-neexpui) nu permite calcularea riscului relativ; pot conduce la interpretri abuzive; nu pot estima asocierea boal/factor de risc n boli rare, deoarece ar fi nevoie de o talie foarte mare a eantionului.
61
3.3.5. Studii caz-control
n studiile caz-control sunt incluse 2 loturi, un lot de persoane care prezint boala ce intereseaz studiul i un lot de control (persoane fr boal). Se pleac de la cunoaterea efectului (boala) cutndu-se n general retrospectiv factorii de risc posibili cauzatori, comparativ la cele 2 loturi. (Figura 10) Sunt studii longitudinale pentru c se refer la un timp mai ndelungat, nu doar la o secven n timp cum este cazul studiilor transversale, sunt studii de observaie i analitice pentru c se bazeaz pe ipoteze care se verific. n afara modalitii de colectare retrospectiv a datelor, exist i posibilitatea de colectare continu odat cu trecerea timpului. Selectarea celor 2 loturi se face n prezent, expunerile se cerceteaz n trecut, selecia se bazeaz pe o singur boal, studiile pot ns compara o boal cu mai muli factori de risc posibili (exemplu: cancerul pulmonar cu fumatul, poluarea aerului, expunerile ocupaionale la factorii cancerigeni). Expui Eantion de persoane cu boal Neexpui Populaie Expui Eantion de persoane fr boal Neexpui
Figura 10. Design-un studiului caz-control Selectarea cazurilor cu boal se face din urmtoarele surse: pacieni spitalizai ntr-un spital sau ntr-un serviciu medical ntr-o perioad de timp i totalul bolnavilor existeni ntr-o anumit perioad de timp. 62
Selectarea grupului de control trebuie s fie fcut din aceeai populaie ca i a cazurilor, sursele fiind: pacieni spitalizai cu alte boli dect cea studiat; populaia general a aceleai localiti; sau grupuri particulare (familie, cunotine, etc.). Stabilirea statusului de boal se face pe baza informaiilor din fiele pacienilor, certificate de boal, foaie de observaie clinic; iar informaiile de expunere se obin prin interviu, prin completarea unui chestionar sau din nregistrri medicale. Procedura trebuie s fie similar la lotul cu boal i la martori. n studiile caz-control se poate apela la eantionajul: - aleator (prin hazard) - sistematic - stratificat Analiza datelor se calculeaz ansa (odds sau cot) la expunere n trecut pentru bolnavi i pentru martori, apoi se calculeaz raportul cotelor care este denumit odds ratio (OR), care indic de cte ori ansa de expunere este mai mare la bolnavi dect la martori dac cot sau ansa de expunere la bolnavi se noteaz cu C1 i cota de expunere la martori cu C2, atunci OR = C1/C2
n interpretarea datelor se va ine cont de posibilitile de apariie a erorilor de: selecie; detectare; observaie - memorie, clasificare; confuzia. Tipuri de studii caz-control: Prospective cazuri noi care apar n perioada dup iniierea studiului; o Retrospective toate cazurile deja diagnosticate. Avantaje ale studiilor caz-control: - rapide - ieftine - uor de efectuat - necesit un numr relativ mic de persoane - investigheaz mai muli factori de risc (mai multe expuneri) - se pot folosi n boli rare (cu inciden sub 5%), cu perioada de laten lung i n programele screening - pot determina cauzalitatea, sunt utile prin definiie pentru o singur boal
63
Dezavantaje: Erori de informaie despre expunere (erori de memorie); erori de selecie nu pot permite calculul direct al incidenei; este dificil de analizat secvena temporal deoarece datele despre expunere i boal sunt colectate n acelai timp (dificultatea este mai mare pentru bolile cronice cu debut insidios); este dificil de apreciat validarea datelor; nu se pot folosi pentru expuneri rare; studiaz un singur efect;
3.3.7. Studii epidemiologice privind strategia de diagnostic

Un test sau un procedeu diagnostic poate aduce practicii medicale dou beneficii: stabilirea mai exact a diagnosticului, care este confirmat de legtura ntre valorile testului i boal; o mai bun decizie terapeutic.
Pentru aplicarea n practic a unui test este nevoie de o prealabil evaluare a avantajelor i inconvenientelor acestuia. Un asemenea studiu necesit parcurgerea mai multor faze: I. Garantarea reproductibilitii testului utilizat (Se, Sp) III. Evaluarea n teren a performanelor unui test: aprecierea valorii predictiv pozitive (VPP) i a valorii predictiv negative (VPN). I. Garantarea reproductibilitii testului Fiabilitatea unui test diagnostic este influenat de reproductibilitate, care poate fi inter-observaional - similitudinea interpretrii testului de ctre doi observatori diferii i reproductibilitatea intra-observaional - similitudinea interpretrii testului de ctre acelai cercettor la intervale diferite de timp. Reproductibilitatea metodei poate fi cuantificat prin coeficientul K, msur a concordanei ntre dou examinri. II. Evaluarea performanelor testului: determinarea sensibilitii i specificitii
64
II. Performanele unui test diagnostic Evaluarea calitilor intrinseci ale unui test se face prin aplicarea unui test de referin (golden standard test) la persoane cu statut cunoscut, bolnavi i indemni de boal. Pot fi menionate 4 caracteristici ale unui test diagnostic ca urmare a constituirii tabelului de contingen (2x2): test sigur pozitiv test sigur negativ test fals negativ test fals pozitiv (Fig.11) Boal prezent fals pozitiv fals negativ total bolnavi Boal absent fals pozitiv fals negativ total persoane fr boal total persoane cu teste + total persoane cu teste total persoane n studiu
Test pozitiv Test negativ
Figura 11 Rezultatele unui test Din tabel se mai pot determina parametrii unui test: sensibilitatea i specificitatea. Sensibilitatea este capacitatea testului de a identifica persoanele cu boal, respectiv indic proporia de subieci cu test pozitiv din totalitatea bolnavilor. Sensibilitatea mai poate fi definit ca probabilitatea unei persoane bolnave de a avea un test pozitiv i se exprim prin raportul dintre bolnavi cu teste pozitive i total bolnavi. Sc = bolnavi cu teste +/total bolnavi Specificitatea precizia cu care un test identific corect persoanele care nu au boal, indicnd proporia de subieci cu test negativ din totalul celor indemni de boal. Se exprim prin raportul dintre persoanele sntoase cu teste negative i totalul persoanelor sntoase. Sp = persoane sntoase cu teste -/total persoane sntoase Un test ideal este cel cu Sc i Sp de 100% fiecare, ceea ce n practic nu este posibil. Cu ct se tinde la creterea sensibilitii cu att scade specificitatea i invers. Ali doi parametrii curent utilizai pentru aprecierea valorii diagnostice a unui test, derivnd din Sc i Sp, sunt ratele false (fals pozitiv i fals negativ). 65
Rata fals pozitiv, probabilitatea ca un sntos s aib test pozitiv. Se exprim prin raportul dintre numrul persoanelor fr boal cu teste pozitive i totalul persoanelor fr boal. RFP = nr. persoane fr boal cu teste +/total persoane fr boal sau (1-Sp) Rata fals negativ, probabilitatea ca bolnavul s aib test negativ. Este raportul dintre numrul de bolnavi cu teste negative i numrul total de bolnavi. RFN = nr. bolnavi cu teste -/nr. bolnavi sau (1-Sc) n cazul testelor bazate pe o evaluare cantitativ (glicemie, colesterol, etc.) trebuie ales un prag de decizie, un punct de demarcaie ntre normal i anormal, pentru a permite clasificarea unui subiect ca bolnav sau ca sntos. Limita valorii pragului de decizie influeneaz Sc i Sp: cu ct limita (pragul de decizie) va fi plasat mai jos, cu att mai mare va fi numrul bolnavilor identificai, dar cu att mai mare va fi i numrul numrul fals pozitivilor; cu ct pragul este plasat la valori mai mari, cu att mai mare va fi numrul sntoilor identificai, dar i a numrului de fali negativi. III. Evaluarea n teren a performanelor unui test Pentru evaluarea acestui deziderat se apeleaz la calculul valorilor predictive care sunt considerate indici de performan ai strategiei de depistare. Valoarea predictiv pozitiv, probabilitatea de a fi bolnav un subiect al crui test este pozitiv. Indic proporia persoanelor bolnave din totalul celor cu teste pozitive i se exprim prin raportul dintre numrul de bolnavi cu teste pozitive i totalul persoanelor cu teste pozitive. VPP = nr. bolnavi cu teste +/total persoane cu teste + Proporia persoanelor adevrat indemne de boal din totalul celor cu teste negative este redat de valoarea predictiv negativ a testului. Este definit: probabilitatea ca o persoan cu test negativ s fie indemn de boal. Se exprim prin raportul dintre numrul persoanelor fr boal cu teste negative i totalul persoanelor cu teste negative. VPN = nr. persoane fr boal cu teste -/total persoane cu teste Relaia ntre principalii parametrii ai unui test diagnostic care asigur o bun validitate a testului este: Sensibilitatea ridicat asociat cu VPP mare i RFN mic. Specificitatea ridicat asociat cu VPN mare i RFP mic.
66
Posibiliti de mbuntire a strategiei de diagnostic Se pot utiliza n acest sens dou strategii: a) Strategia n paralel este strategia prin care se ncearc creterea sensibilitii. Se aplic 2 teste, iniial toi pacienii sunt investigai cu un test, cel de al doilea test se aplic persoanelor negative la prima testare. Se consider bolnavi subiecii care au cel puin un test pozitiv. Aceast strategie crete sensibilitatea dar va crete i rata fals pozitiv. b) Strategia n serie se utilizeaz n scopul de a crete specificitatea strategiei de diagnostic. Se aplic de asemenea dou teste, cel de al doilea test se va aplica persoanelor pozitive la prima testare, considerndu-se bolnave persoanele care au ambele teste pozitive. Aceast strategie crete specificitatea, dar rata negativ va crete i ea. Rezultatele celor dou teste T1 (+) T2 (-) T1 (-) T2 (+) T1 (+) T2 (+) T1 (-) T2 (-) Strategia de testare n paralel n serie Pozitiv negativ Pozitiv negativ Pozitiv pozitiv Negativ negativ
3.3.8. Studii de cohort

Sunt numite nc i studii de urmrire sau de inciden i fac parte din categoria studiilor analitice. Reprezint forma cea mai riguroas de studii epidemiologice non experimentale. Obiectivul unui astfel de studiu este demonstrarea importanei unui factor n etiologia unei mbolnviri, prin stabilirea unor legturi semnificative bazate pe teste statistice i prin cuantificarea acestor legturi. 1. Design-ul studiului de cohort Studiul ncepe de la o cohort de persoane fr boal, populaie bine definit care se va stratifica ulterior n dou subgrupe similare: - cu expunere la factorul de risc - selecia se face la timpul prezent; - fr expunere la factorul de risc - selecia se face de asemenea la timpul prezent. 67
Ambele subgrupuri se vor urmri n timp, n viitor, colectarea datelor se face deci la puncte diferite n timp, motiv pentru care studiile sunt longitudinale. Urmrirea loturilor permite identificarea cazurilor noi de boal, ulterior fcndu-se comparaia ntre cele dou loturi (fig. 12).
Expuse Populaie Persoane fr boal Neexpuse
Cu boal Fr boal Cu boal Fr boal
Timpul prezent Durata investigaiei
Timpul viitor
Figura 12. Design-ul unui studiu de cohort
2. Clasificarea studiilor de cohort Studiile de cohort pot fi prospective, retrospective i ambidirecionale. n studiile de cohort prospective, cohorta este constituit la momentul prezent (data nceperii studiului) iar supravegherea se face n viitor, pe cnd n studiile de cohort retrospectiv (cohort istoric), cohorta se constituie n trecut pe baza nregistrrilor existente, iar supravegherea se face la timpul prezent (data la care se face studiul). 3. Etapele studiului: Se recurge la selectarea a dou loturi (n caz de expuneri obinuite); - lot special - lot ocupaional (n caz de expuneri neobinuite). La lotul expui se vor preciza: Factorii de risc presupui i modalitile de msurare a acestora Criteriile de eligibilitate ale subiecilor (sex, vrst, etc.) Perioada de urmrire Msurile ce trebuie luate pentru a evita pierderile pe parcursul studiului Definirea mijloacelor de diagnostic utilizate 68
La lotul neexpui se vor aplica aceleai criterii generale ca i cele de la grupul expui deosebirea fiind c persoanele din acest grup nu sunt expuse factorului de risc. Trebuie asigurat potrivirea (matching) de selecie. Loturile se urmresc identic, au criterii de admitere identice, posibiliti de diagnostic identice pentru rezultat. Sursele de date pentru aprecierea expunerii sunt: Interviurile Chestionarele (autoadministrate) Diverse evidene (laborator, evidene la angajare, msurtori de mediu, etc.) 4. Analiza datelor n analiza datelor se calculeaz numrul de cazuri nou aprute n ambele subgrupe, deci incidena la expui i la neexpui.
nr.cazuri.diagnosticate.ntr o. perioad" p" nr.total.al. populatiei.
Incidena =
Compararea incidenelor se poate face: - sub form de raport (riscul relativ) - sub form de diferen (riscul atribuibil) Riscul relativ este raportul dintre incidena bolii la persoane expuse i persoane neexpuse factorului de risc, respectiv dintre riscul bolii la expui i neexpui.
RR =
R1 R0
R1= riscul (incidena) bolii la expui R0= riscul (incidena) bolii la neexpui
Riscul relativ indic de cte ori este mai mare riscul la expui fa de neexpui, respectiv subiectul expus la factorul studiat are de X ori mai multe anse de a face boala definit prin criteriul principal de evaluare, fa de subiectul neexpus. Riscul atribuibil (RA), denumit nc excesul de risc msoar diferena dintre riscul (incidena) bolii la expui i neexpui, indicnd cu ct este mai mare riscul la expui fa de neexpui. 69
RA=R1-R0 Interpretare: RR >1 =1 <1 RA >0 =0 <0 asociere factor de risc-boal factor indiferent factor de protecie
Fraciunea atribuibil sau etiologic (RA%), msoar specificitatea legturii ntre factorul de risc i mbolnvire indicnd partea (procentul) factorului de risc studiat din riscul total al unui efect, respectiv indic ct la sut din riscul expuilor se datorete factorului de risc studiat.
RA%=
RR 1 100 RR
Riscul atribuibil n populaie (RAp) msoar impactul aciunii factorului de risc n populaie. Este definit ca proporia riscului total al bolii n populaie, care poate fi atribuit expunerii, indicnd totodat rata de inciden a bolii la ntreaga populaie care ar putea fi redus dac expunerea ar fi eliminat.
Rp R 0 Rp
RAp=
Rp = incidena bolii n populaie R0 = incidena bolii la expui Fraciunea prevenit n populaia expus este echivalent cu eficacitatea unui vaccin i se calculeaz dup formula (1-RR) x 100 Erori posibile A) de selecie: B) de clasificare C) de pierdere a subiecilor pe parcursul studiului D) factori de confuzie
70
Avantaje ale studiilor de cohort:
au validitate bun; ofer cele mai bune informaii despre cauzalitate i despre istoria natural a bolii; constituie cea mai direct msurtoare a riscului (RR); permit obinerea ratelor de inciden; sunt eficiente n boli cu inciden mare (peste 20%); sunt bune n studii cu expuneri rare; pot urmrii direct modul de aciune al factorului de risc; sunt anse mai reduse de apariie a erorilor de selecie i verificare; pot urmri i efecte tardive ale bolii.
Dezavantaje ale studiilor de cohort:
sunt costisitoare, reducerea cheltuielilor este evident, cnd se utilizeaz surse de rutin cu privire la morbiditate i mortalitate (exemplu: studiul privind ratele de mortalitate infantil n funcie de greutatea la natere) sau cnd se apeleaz la studii de cohort speciale (caz-control nserat n SC sau SC de tip istoric);
nu se pot repeta; dei simple din punct de vedere conceptual, SC sunt complexe i necesit timp ndelungat, de asemenea un numr mare de subieci, motiv pentru care nu se aplic n boli rare (poate aprea imposibilitatea de a forma un grup de studiu suficient de mare);
urmrirea pe termen lung este dificil n boli cu perioad de laten lung; urmrirea defectuoas poate genera pierderi de cazuri; statusul de expus se poate modifica n timpul studiului; produc erori, mai ales de selecie i de confuzie.
3.3.9. Studii clinice randomizate, controlate

1. Obiective: Studiul (trialul) clinic randomizat, controlat (SRC) este un experiment epidemiologic conceput pentru:
evaluarea eficacitii unui produs farmaceutic (medicament sau vaccin). evaluarea unor proceduri terapeutice.
71
compararea unui medicament nou cu unul deja n uz sau cu un tratament placebo semnalarea i msurarea unor reacii adverse la produsele administrate, precum i semnalarea variaiilor acestora n rndul pacienilor.
Cele dou variabile ale studiului sunt: variabila A - independent (tratamentul indus de cercettor) i variabila B - dependent (rspunsul), variabil care se msoar, se analizeaz pentru a determina eficacitatea / eficiena tratamentului. 2. Constituirea cohortei Populaia de referin - populaia cruia i se adreseaz tratamentul, fiind reprezentat de toi pacienii care prezint boala n cauz. Populaia experimental este reprezentat de eantionul extras din populaia de referin i care prezint caracteristicile acesteia. Grupurile incluse n studiu. Subiecii sunt selectai prin randomizare n dou grupuri: grupul tratat i control dup cum vor fi sau nu vor fi supui unei intervenii. Grupul de control poate fi grup fr tratament, cu tratament placebo sau cu tratament de referin cu eficacitate demonstrat. Vor fi urmrite i comparate efectele aprute n cele dou grupuri. (Fig. 13).
Populaia de referin
Populaia experimental Poteniali participani Neparticipani
Randomizare Grup de tratament Grup de control
- urmrire - comparare a evenimentelor

Figura 13. Design-ul SRC
72
Randomizarea, repartiia aleatorie (prin hazard) este modalitatea prin care se asigur posibilitatea de comparare a grupurilor i pentru c se efectueaz la nceputul studiului, orice diferene apar la analiza final sunt rezultatul ntmplrii, diferenele nefiind determinate de o eroare contient sau necontient a cercettorului. Aceasta pentru motivul c distribuia tuturor factorilor, inclusiv caracteristicile populaiei sunt uniforme avnd la baz ansa de alegere, ansa de a primi oricare din tratamente sau proceduri. Randomizarea previne de asemenea apariia erorilor i implicit contribuie la o interpretare corect a rezultatelor finale i care vor putea fi extrapolate n populaia de referin. Metodele de randomizare pentru alocarea subiecilor la unul din cele dou loturi sunt:
tragere la sori, metoda tabelelor; randomizarea stratificat, dac populaia este constituit din straturi de subieci omogeni i se aplic n situaia n care se tie de la nceput c efectul studiat variaz ntre anumite subgrupuri (exemplu: vrsta, sexul).
n funcie de scopul studiului, investigatorul alege caracteristicile populaiei care va fi studiat pe baza unor criterii de eligibilitate legate de aspectele bolii, de individ sau contraindicaiile de utilizare a medicamentului. Criteriile de neeligibilitate (excludere) sunt situaiile impuse de etica medical sau situaii n care riscul interfereaz calitatea datelor. Se vor exclude din studiu i persoanele cu mare mobilitate (persoane cu domiciliu flotant, nomazi). Participanii la studiu vor fi informai despre scopurile studiului, procedurile care se vor folosi, posibilele riscuri, beneficiile. Participarea este voluntar necesitnd ns acceptul scris al fiecrei persoane. Definirea modalitilor de comparare Grupele de subieci luai n studiu trebuie s fie comparabile (asemntoare din toate punctele de vedere), unica deosebire fiind tratamentul luat n studiu. Dac aceste deziderate sunt ndeplinite studiul se consider controlat. Singura modalitate fezabil pentru a crea grupuri comparabile este randomizarea, care d ans fiecrei persoane de a aparine uneia din cele dou loturi. 3. Administrarea factorului de intervenie. Se face numai la grupul tratat, grupul de control va primi placebo. Privind medicamentele care se analizeaz vor trebui precizate urmtoarele: proprietile fizico-chimice, farmacocinetice, farmacodinamice i farmacotoxice;
73

posologia general i n funcie de stadiul bolii; frecvena administrrii; cile de administrare; durata tratamentului.
4. Modaliti de comparare. Comparabilitatea grupelor se realizeaz la nceputul studiului prin randomizare, iar meninerea comparabilitii se realizeaz utiliznd metoda mascat sau orb, adic nerecunoaterea modului de alocare a factorului de intervenie (expunerea). Metoda mascat poate fi: - simplu mascat, cnd subiecii nu cunosc modul de alocare; - dublu mascat, cnd subiecii i cercettorul nu cunosc modul de alocare a factorului de intervenie; - triplu mascat, cnd inclusiv evaluatorul se gsete n aceast situaie. Dac efectul poate fi nregistrat n mod obiectiv (modificarea traseului ECG, valorile glicemiei etc.) nu este nevoie de procedura mascat. 5. Supravegherea subiecilor. Pentru ambele loturi luate n studiu supravegherea se va face n acelai mod i pentru aceeai perioad de timp, fiind menionate:
ameliorarea, pstrarea sau agravarea bolii numrul de decese apariia unor complicaii apariia recidivelor
Trebuie meninut compliana, investigatorul trebuie s fie sigur c s-a administrat factorul de intervenie la toate persoanele din grupul tratat 6. Analiza rezultatelor. Analiza rezultatelor trebuie s aduc rspunsuri la ntrebrile:
A fost intervenia eficient? Pentru aceasta se apeleaz la calcularea ratelor
de inciden pentru lotul tratat i control, dac rata de inciden a bolii este mai mare la grupul control dect la grupul tratat, exist evidena c intervenia a sczut riscul bolii. Pentru analiza statistic se apeleaz la calculul lui chi2, i la regresie.
Ct de puternic este efectul indus de intervenia respectiv? Asocierea
intervenie-efect se apreciaz prin cuantificarea riscului relativ (RR), care este raportul dintre rata de inciden a bolii la grupul tratat i rata de inciden la grupul control.
74
Dac se noteaz cu R0 - riscul bolii la grupul tratat i cu R1 - riscul bolii la grupul control, atunci RR=R0 / R1. Interpretarea RR RR=1, nu sunt evidene ale efectului RR<1, intervenia a condus la scderea riscului de boal RR>1, intervenia este asociat cu un risc mrit de inducere a bolii Validitatea rezultatelor
validitatea intern - gradul n care rezultatele sunt valabile pentru pacienii investigai validitatea extern - gradul n care rezultatele pot fi extrapolate la populaia de referin, respectiv pot fi generalizate.
7. Avantaje ale SRC.
se consider un standard de aur datorit capacitii de a reduce la minimum factorul de confuzie i erorile de selecie; permit utilizarea mai multor metode statistice; fiind prospective nu produc erori de revenire; procedura dublu mascat reduce erorile produse de investigator; Limite ale SRC:
necesit perioade lungi de observaie; au costuri ridicate; au uneori complian mai redus; necesit participarea voluntar a subiecilor, n consecin nu ntotdeauna acetia sunt reprezentativi pentru populaia de interes pentru studiu; dac puterea statistic este mic, rezultatele ar putea fi neltoare.
3.3.10. Echivalena terapeutic i echivalena farmaceutic

Dou produse medicamentoase sunt echivalente farmaceutic dac conin aceeai cantitate din aceeai substan activ, n aceeai form farmaceutic i cu aceleai modaliti de administrare. Dou produse sunt echivalente terapeutic dac dup administrarea n aceeai doz molar efectele lor sunt esenial aceleai.
75
Pentru aprecierea echivalenei terapeutice se folosesc urmtoarele studii epidemiologice:
De bioechivalen, cnd produsul medicamentos produce msurabile ale principiului activ dintr-un lichid biologic accesibil;
concentraii
Studii farmacodinamice sau studii clinice comparative, cnd medicamentul nu produce concentraii msurabile ale principiului activ ntr-un lichid biologic accesibil.
Scopul studiului de bioechivalen este de a compara performanele produsului multisurs, (produs generic) cu cele ale unui produs medicamentos de referin (inovator cu brevet), n vederea dovedirii c produsele multisurs prezint interschimbabilitate clinic cu produse echivalente existente pe pia. Tipul de studiu este SRC crossover (subiectul este propriul martor) Etapele studiului
Alegerea lotului: este nevoie de un lot unitar (18-24 persoane) format din voluntari sntoi, alei pe criterii de eligibilitate i de excludere. o Trebuie realizat standardizarea efortului fizic, alimentaiei aplicat nainte i n timpul studiului, pentru a reduce variabilitatea factorilor, singura excepie fiind administrarea produselor medicamentoase o produsul de investigat (medicamente multisurs) i produsul de referin (inovator)
Modelul de studiu o tip ncruciat, cu repartiie aleatorie a voluntarilor o fiecare va primi ambele produse, medicamentul multisurs, deci medicamentul de studiat i produsul de referin (inovator), cte unul n fiecare perioad, ordinea de administrare supunndu-se unei alegeri aleatorii fiind de tip mascat o ntre cele dou administrri se menine un timp liber (wash-out), timp cel puin egal cu de 5 ori timpul de njumtire a principiului activ o se pstreaz aceiai posologie a medicamentelor pentru toi subiecii o evaluarea bioechivalenei se bazeaz pe msurarea concentraiei principiului activ i a metabolitului su activ dac exist (determinani farmacocinetici), prin procedee analitice. Se va utiliza o metod analitic reproductibil, specific, suficient de sensibil, precis i adecvat pentru dozarea substanei active i / sau a metabolitului din plasm, ser, snge sau urin.
76
Creterea sau scderea concentraiei substanei active n funcie de timp pentru fiecare subiect vor da indicaii despre modul n care substana activ este eliberat din produsul test i de referin, precum i despre modul n care sunt absorbite n organism o curbele concentraie timp a celor dou medicamente sunt comparate i folosite pentru aprecierea parametrilor farmacocinetici. Curbele individuale ale concentraiilor plasmatice n funcie de timp trebuie trasate n scala liniar / liniar iar cele ale valorilor medii concentraiilor plasmatice corelate cu timpul vor fi trasate n scala liniar / liniar i liniar / logaritmic (Fig 1., Fig 2) o validarea procedeelor analitice de msurare se face prin determinarea specificitii sau acurateea care indic apropierea valorii determinat de valoarea adevrat. Acurateea se situeaz la 15 % n jurul valorii nominale, coeficient de variaie exprimat procentual, nu trebuie s depeasc 15% o analiza statistic a rezultatelor se face prin teste parametrice i non parametrice apreciindu-se parametrii farmacocinetici. Principalii parametrii ai biodisponibilitii sunt mprii n: parametrii primari:
AUC0 = aria de sub curba / timp Cmax:= concentraia plasmatic maxim observat dup administrarea produsului
parametrii secundari:
tmax = timpul observat corespunztor concentraiei plasmatice maxime
o criterii de acceptabilitate a bioechivalenei: parametrii farmacocinetici primari trebuie s se situeze n domeniul 80 120 % la un IC de 90 %. o Evaluarea siguranei clinice a studiului se face prin monitorizarea i raportarea reaciilor adverse precum i prin analize de laborator (urinare, hematologice, biochimice) Avantajele. Studiul crossover permite:
S se reduc variaia erorilor S fie nevoie de un lot de talie mic S se aplice calcul statistic S se menin starea de mascat
77
Limite:
Nu se cunoate ntotdeauna perioada wash out Nu se pot aplica pentru medicamente cu aciune permanent
78
Etica n cercetarea medical
4. ETICA N CERCETAREA MEDICAL

4.1. Principiile eticii medicale n cercetarea pe subiecii umani
Orice studiu de cercetare clinic n care sunt implicai pacieni ridic probleme de etic, cercetarea putnd genera unele inconveniente subiecilor. Pentru a preveni apariia unor riscuri la subiecii inclui n cercetarea medical, exist o legislaie particular naional i internaional, precum i instane la care investigatorul trebuie s se refere. Dou dintre aceste documente au importan deosebit: Declaraia de la Helsinki a Asociaiei Medicale Mondiale, care dei se refer la membrii acestei Asociaii, fiind primul document care a reglementat regulile etice ale cercetrii biomedicale care implic subieci umani, s-a extins ulterior n foarte multe ri. Un al doilea document este Convenia Oviedo a Uniunii Europene privind reglementrile de implementare a eticii n cercetarea biomedical, fiind n acelai timp un ajutor pentru Curtea European a Drepturilor Omului n interpretarea drepturilor pe care le au persoanele care particip la cercetarea medical. Sunt recunoscute patru principii ale cercetrii medicale pe subieci umani n care se regsesc toate valorile i normele etice valabile:
Principiul interesului i beneficiul cercetrii; Principiul inocuitii cercetrii; Principiul respectului persoanei; Principiul echitii.
Principiul interesului i beneficiului n cercetare se refer la maximizarea beneficiilor i reducerea riscurilor. Cercetarea va trebui s aduc beneficii populaiei n ansamblul ei, beneficii care trebuie raportate la riscurile la care subiecii pot fi expui. De asemenea beneficiul trebuie s fie atribuit subiecilor inclui n studiu. Principiul inocuitii cercetrii se refer la punerea n balan a beneficiului i a riscului (raportul risc-beneficiu) i la definirea clar a riscurilor care pot fi:
riscuri fizice datorate unui test, unui nou medicament, etc;

riscuri de ordin psihologic (pierderea intimitii, stress);
riscuri consecutive unor constrngeri mai ales legate de prelevri de produse patologice (sacrificarea timpului liber)
79
Riscul maxim trebuie s fie cel puin echivalent cu cel la care sunt expui n mod obinuit pacienii n cursul practicii medicale. Att beneficiile, ct i riscurile trebuie definite clar la nceputul studiului. Principiul respectrii persoanei. Subiectul implicat ntr-o cercetare medical, trebuie considerat un colaborator liber. n protocol trebuie precizate procedurile care se vor aplica pentru a asigura intimitatea persoanei i confidenialitatea datelor, att n timpul culegerii ct i dup obinerea lor. Caracterul privat al datelor i confidenialitatea lor se impun i mai mult n situaiile n care obinerea datelor poate avea unele consecine. Spre exemplu n abordarea problemelor psihiatrice, comportamentului sexual, toxicomaniei, infeciei HIV/SIDA. Trebuie garantate msurile de securitate privind confidenialitatea, msuri care privesc: anonimatul, accesul limitat la date, imposibilitatea identificrii subiecilor n situaia publicrii rezultatelor. Dac participanii la studiu sunt recrutai dintr-o instituie medical, trebuie accentuat faptul c, participarea sau refuzul participrii nu sunt condiionate de ngrijirea medical prezent sau viitoare. Principiul echitii, repartiia corect i onest att a beneficiilor ct i a riscurilor. Toate studiile medicale efectuate pe subieci umani trebuie s nceap cu un consimmnt informat (CI), care are scopul de a proteja drepturile participanilor la studiu, de aceea CI trebuie s conin informaii despre studiul respectiv, cele mai importante aspecte care trebuie menionate sunt:
obiectivele studiului ce se va ntmpla n timpul studiului (etapele studiului, ce se cere exact de la participani) beneficiile i riscurile poteniale ale pacienilor voluntariatul dreptul de a se retrage din studiu n orice moment, sau de a nu rspunde la ntrebri fr ca refuzul s mpieteze accesul persoanei la serviciile medicale la care are dreptul
respectarea confidenialitii datelor att n perioada de culegere ct i ulterior
80
dreptul participantului la studiu de a pune ntrebri pe parcursul studiului, de ai exprima eventual dezacordul cu unele probleme
Evaluarea etic corect depinde de:
validitatea tiinific a studiului; competena investigatorilor; existena facilitilor tehnice performante pentru a nu aduce prejudicii subiecilor cntrirea riscurilor i a beneficiilor pentru anumite categorii de persoane vulnerabile cum sunt copiii instituionalizai, persoanele din detenie, prizonierii, persoanele cu dizabiliti psihice. Trebuie s existe asigurarea c investigatorul nu profit, respectiv nu are avantaje speciale lucrnd cu asemenea persoane.
Abaterile de la normele eticii cercetrii medicale
constau n: falsificarea datelor
(fabricarea lor, extinderea numeric); falsificarea materialelor folosite n cercetare (aparatur neperformant); subraportarea sau raportarea exagerat a rezultatelor; plagiatul (nsuirea de idei de cercetare, de rezultate, copierea unei lucrri); autoplagiatul (publicarea aceleiai lucrri concomitent la dou reviste); includerea n studiu a unor persoane fr consimmnt; existena unor conflicte de interes generate de rolul dublu de investigator i medic curant cu condiionarea drepturilor la asistena medical de acceptul la studiu; existena conflictelor de ordin financiar, spre exemplu interpretarea exagerat a efectelor pozitive ale unor medicamente noi. Referitor la lucrrile tiinifice trimise spre publicare pot apare abateri de la regulile etice. Astfel, omiterea intenionat dintre autorii unei lucrri a persoanelor care au lucrat efectiv; introducerea de complezena a unor autori n lucrri tiinifice; pretenia conductorului unei uniti de cercetare de a fi inclus ca prim autor sau pretenia de a fi menionat ntre autori la orice lucrare efectuat n aceea unitate; abuz asupra unor persoane din echipa de cercetare. Pentru ca un proiect de cercetare s fie pus n practic este nevoie de aprobarea Comitetului Instituional de Etic. Comitetele de etic sunt constituite n toate unitile medicale n care se efectueaz cercetri medicale; sunt independente; au un mandat cu reguli de funcionare i competen scrise. Ele acord avize scrise pentru studii clinice, avize bazate pe documentele care trebuie s fie anexate:
protocolul studiului
81
dosarul subiectului consimmntul informat informaii pentru voluntari
Comitetul de etic are obligaia de a nregistra documentele primite cu menionarea datei, iar aprobarea pentru efectuarea studiului trebuie emis n scris dup studierea documentaiei de ctre membrii comitetului.
4.2. Etica n cercetarea medical efectuat pe animale

Problemele de baz pe care le ridic cercetrile pe animale sunt: justificarea utilizrii animalelor n cercetare i condiiile n care se efectueaz cercetarea. Deoarece n studiile experimentale pe animale apar suferine ale acestora trebuie analizat dac aceast suferin este justificat de beneficiile pe care rezultatele cercetrii le aduc la progresul medicinii. Suferina animalelor trebuie s fie minimalizat i s existe o balan echilibrat ntre riscuri i beneficii. Exist nc o serie de studii care apeleaz la experimentul animal, studiile toxicologice sunt ns cel mai frecvent mandatate n testarea produse medicamentoase. Trebuie de asemenea respectate i alte norme etice n experimentul animal, cum ar fi: achiziionarea, transportul, nutriia, ngrijirea veterinar, monitorizarea efectelor aprute pos-intervenie. Ar fi de preferat renunarea la experimentul pe animale, pentru nceput cel puin pentru studii n care el poate fi nlocuit cu alternative nebiologice sau cu modele matematice, respectiv computerizate. premarketing a unor
4.3. Etica n prelucrarea statistic a datelor

Utilizarea inadecvat a statisticii contravine respectrii eticii i se refer la dou aspecte:
numrul insuficient de participani la studiu utilizarea neadecvat a mijloacelor statistice
Referitor la numrul participanilor dac este insuficient, rezultatele nu vor fi concludente, nu se vor putea generaliza, n consecin subiecii participani la studiu au fost expui inutil unei stri de discomfort sau chiar de risc. Dac numrul este excesiv,
82
nseamn c va fi un numr mare de persoane care se vor gsi n aceiai stare potenial neplcut. n ambele situaii resursele umane i materiale au fost folosite incorect fiind deci o problem de etic. Utilizarea neadecvat a mijloacelor statistice poate genera rezultatele incorecte, care aplicate, pot conduce la practici clinice eronate. Corectarea rezultatelor fals pozitive i fals negative va antrena cercetri complementare ulterioare, cercetri care vor irosi resursele destinate cercetrii.
83
Prezentarea oral a unei lucrri tiinifice
5. PREZENTAREA ORAL A UNEI LUCRRI TIINIFICE
Pentru o bun prezentare oral a unei lucrri tiinifice trebuie respectate urmtoarele reguli:
Pregtirea prezentrii cunoatei-v foarte bine materialul pregtii-v un cuprins i notie exersai nainte de prezentare vizitai locul unde facei prezentarea asigurai-v c exist condiii de proiecie a materialelor
Organizarea prezentrii anunai clar subiectul precizai de la nceput obiectivul studiului prezentai cuprinsul utilizai tranziii la nceputul fiecrui capitol al lucrrii (o bun tranziie privete napoi spre ceea ce s-a prezentat i ceea ce urmeaz a se prezenta)
Folosirea unui stil adecvat expunei nu citii lucrarea fii calmi, prietenoi, stabilii contact cu auditoriul folosii un limbaj adecvat, personalizat, clar, fr greeli
Vocea corespunztoare proiectai-v vocea pentru a fi auzit de ntreg auditoriu facei pauze ntre fraze (nu uitai s respirai)
Aspectul fizic i manierele mbrcai-v corespunztor stai cu faa la sal, nu la ecran
84
Prezentarea oral a unei lucrri tiinifice
evitai gesturile largi utilizai un indicator (pointer) pentru a ghida auditoriul
Controlul emoiilor fii ct mai relaxai controlai-v emoia concentrai-v asupra mesajului dac totui avei emoii nu v scuzai, ci cutai s transformai emoia n energie pozitiv
85

Metodologie Curs

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Metodologie Curs

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

VLADIMIR BACREA MONICA SABU

MARIUS MRUTERI ANCA BACREA

M E T OD OL OGI A C E R C E T R I I TIINIFICE MEDICALE

Medicina bazat pe dovezi

2. MEDICINA BAZAT PE DOVEZI

Medicina bazat pe dovezi

Cercetarea tiinific medical

3. CERCETAREA TIINIFIC MEDICAL

3.1. Scopul, justificarea i calitile unui studiu medical

Cercetarea tiinific medical

Cercetarea tiinific medical

3.2. Etapele unui studiu de cercetare

Cercetarea tiinific medical

Cercetarea tiinific medical

Latura specific medical se refer la:

Cercetarea tiinific medical

Cercetarea tiinific medical

Cercetarea tiinific medical

Formularea temei de studiu

Cercetarea tiinific medical

Cercetarea tiinific medical

3.2.2. Elaborarea proiectului

Referitor la metodologia utilizat, vor trebui menionate:

Cercetarea tiinific medical

Cercetarea tiinific medical

3.2.3. Culegerea informaiei

Cercetarea tiinific medical

Cercetarea tiinific medical

Cercetarea tiinific medical

Tipuri de culegere a datelor

Cercetarea tiinific medical

prezent absent Factor de risc prezent Factor de risc absent Total A b

Cercetarea tiinific medical

Figura 3. Tabelul de contingen pentru tipul de culegere caz martor. 21

Cercetarea tiinific medical

Metode de culegere a datelor

Cercetarea tiinific medical

Cercetarea tiinific medical

De aceste trei elemente trebuie inut cont n fiecare etap a dezvoltrii

Cercetarea tiinific medical

Cercetarea tiinific medical

Statistica. Este implicat n condensarea i procesarea unui volum mai mare

Cercetarea tiinific medical

3.2.4. Prelucrarea datelor

Cercetarea tiinific medical

Eroarea standard intervine n estimarea intervalelor de confiden. Se calculeaz

Cercetarea tiinific medical

Cercetarea tiinific medical

Cercetarea tiinific medical

Cercetarea tiinific medical

Cercetarea tiinific medical

Msuri ale frecvenei

Cercetarea tiinific medical

Raii Risc relativ Odds ratio

Proporii Risc atribuibil % Prevalen momentan Inciden

Mortalitate matern Mortalitate postneonatal

Cercetarea tiinific medical

Cercetarea tiinific medical

Cercetarea tiinific medical

Cercetarea tiinific medical

Cercetarea tiinific medical

3.2.5. Analiza i interpretarea datelor

Interpretarea rezultatelor statistice

Cercetarea tiinific medical