Professional Documents
Culture Documents
Linier kinetik = Jika dosis meningkat, konsentrasi plasma dan AUC akan meningkat secara proporsional.
Tapi, Utk beberapa obat: 1. Dosis fenitoin meningkat 50% dari 300 mg/hari menjadi 450 mg/hari, konsentrasi plasma bisa meningkat menjadi 10 x lipat. . . . .???
2. Dalam beberapa kasus, kinetika proses farmakokinetik berubah dari yang cenderung orde 1 menjadi cenderung order 0 dgn peningkatan dosis atau pengobatan jangka panjang. Pencampuran reaksi order 1 dan order 0 disebut mixed order kinetics. Dikenal juga dengan nonlinear kinetics atau dose dependent kinetics. Contoh: vitamin C, riboflavin
Perbandingan profil konsentrasi obat dlm plasma berbanding dosis secara linier dan non linier
Farmakokinetik Linear
Parameter farmakokinetik tdk akan berubah dgn perubahan dosis (Tidak tergantung dosis / Dose independent kinetic) Kinetika reaksi orde pertama
tapi, waktu paruh eliminasi mungkin menurun krn terjadinya induksi sendiri oleh enzim biotranformasi pada hati seperti pada carbamazepine.
3. Area di bawah kurva (AUC) tdk proporsional dgn peningkatan dosis yg diberikan secara single dose. 4. Konsentrasi plasma saat steady state tidak proporsional dgn dosis yg diberikan pada pengobatan dosis berganda. 5. Komposisi / rasio metabolit obat dapat berubah dgn perubahan dosis.
Absorpsi Saluran pencernaan 1. Saturasi Transporter 2 Metabolisme Usus 3. Kelarutan rendah pada dosis besar Amoksisilin,gabapentin,ribofla vin, sefatrizin Nikardipin, Propranolol, salisilamid Chorothiazide, griseofulvin.
Fu: Fraksi obat yg tdk terikat pada plasma K : Afinitas konstan utk terikat pada protein seperti albumin P : Konsentrasi protein bebas (yg tdk terikat)
Konsentrasi obat sgt tinggi shg terjadi kejenuhan pada bagian protein shg [ ] protein bebas menurun dan Fu meningkat dgn peningkatan dosis. Shg total peningkatan [ ] dlm plasma sedikit kurang proporsional dgn peningkatan dosis. Fu tdk mempengaruhi laju [ ] obat yg tdk terikat saat steady state. Artinya [ ] obat akan meningkat proporsional dgn peningkatan dosis tp total [ ] obat akan meningkat tdk proporsional.
Distribution Penjenuhan dgn ikatan protein plasma Phenylbutazone, lidocaine, salicylic acid, ceftriaxone, diazoxide, phenytoin, warfarin, disopyramide Methotrexate (obat cancer)
Penjenuhan bisa terjadi pada kondisi patologik (tabel 2) atau tempat ikatan telah ditempati senyawa lain (misal krn terjadi interaksi obat), Sehingga fraksi obat bebas makin besar.
Tabel 2. Kadar protein plasma pada kondisi fisiologis dan patologik (Tozer, 1984. dasgupta, 2008) Perubahan
Berkurang
Albumin
Lipoprotein
Hipertiroid Luka trauma
Usia (bayi, Manula) Janin AIDS Sirosis hepatik Luka bakar Kontrasepsi oral Sirosis hepatik Lepra Kehamilan Gagal ginjal Pembedahan trauma Tumor tidak ganas Olah raga schizoprenia Usia lanjut Inflamasi Luka Stres Trauma Leukemia Stroke
Meningkat
Diabetes
Hubungan laju metabolisme & konsentrasi obat berdasarkan kinetika Michaelis-Menten. Laju maksimum metabolisme & konsentrasi dimana menghasilkan laju maksimum metabolisme ditunjukkan sebagai Vmax and Km,
BERDASAR GAMBAR: [ ] obat yg rendah, jmlh [ ] enzim >molekul obat Jika [ ] obat meningkat, laju metabolisme meningkat secara proporsional. tapi setelah beberapa point, peningkatan dosis berbanding laju metabolisme menjadi tidak proporsional. saat [ ] obat sgt tinggi berbanding enzim yg tersedia, sehingga peningkatan dosis obat tdk akan meningkatkan laju metabolisme. (V maks telah tercapai)
C p >> K m
terjadi kejenuhan pada enzim Nilai K M dapat diabaikan. Laju eliminasi konstan
Cp=Km
C p << K m
Laju eliminasi= Laju eliminasi setengah dari laju menjadi : Orde reaksi maksimumnya pertama
-dc/dt = Vmax/2
1. Fenitoin
Menunjukkan terjadinya penjenuhan pada [ ] terapetik range (10 mg-20 mg/L). Shg peningkatan sedikit dosis akan meningkatkan [ ] saat steady state. Cth: Km ; 5 mg/L dan V maks 450 mg/hari. Konsentrasi steady state pd dosis 300, 360 dan 400 mg/hari akan menjadi 10- 20 mg/hari.
Selain itu, krn klirens menurun, shg waktu paruh akan meningkat dari 12 jam pd [ ] rendah menjadi 1 minggu / lebih pd [ ] tinggi. Artinya: Waktu mencapai steady state dpt selama 1-3 minggu pd [ ] dekat dgn puncak range terapetik. Pada terapetik range, [ ] fenitoin berfluktuasi lbh dari 24 jam Jika dosis dihentikan pada toxic range, [ ] fenitoin akan menurun dgn sgt lambat.
Km merupakan karakteristik bagaimana enzim berinteraksi dgn obat & tdk tergantung pd konsentrasi enzim. Adanya inhibitor kompetitif thdp enzim menyebabkan laju metabolisme menjadi lebih lambat shg [ ] obat meningkat sesuai dgn [ ] penghambat tanpa mempengaruhi nilai V maks.
4. Kejenuhan dari klirens sekresi renal Renal Klirens = filtrasi + sekresi reabsorpi
Kejenuhan dpt terjadi pada proses sekresi obat, sehingga saat filtrasi meningkat dan makin lamanya proses sekresi akan menimbulkan efek non linear
Active secretion
Tubular reabsorption
Change in urine pH
TERIMA KASIH
Klirens total sangat dipengaruhi [ ] obat, jika [ ] obat meningkat, klirens total akan menurun.
2. Waktu paruh
Waktu paruh sangat tergantung dgn konsentrasi. Peningkatan konsentrasi akan memperlama waktu paruh
Penentuan nilai K
and
max
Jumlah sampel
CC V 1/ V ( (mL/ (mL per min/
C (M/mL) 1 6 11 16 21 26 31 36 41 46
V (M/mL per min) 0.500 1.636 2.062 2.285 2.423 2.516 2.583 2.504 2.673 2.705
1/v
2.000 0.611 0.484 0.437 0.412 0.397 0.337 0.379 0.373 0.369
1/c
1.000 0.166 0.090 0.062 0.047 0.038 0.032 0.027 0.024 0.021
1 2 3 4 5
6 7 8 9 10
1) LineweaverBurke plot:
2) Plot of C /v versus C
3) Plot of v Vs v/C
Plot R versus C
1. Tandai pada poin Mark points for R of 300 mg/day dan C SS of 25.1 mg/L seperti di gambar. Tarik menjadi garis lurus. Tandai pd point utk R pada 150 mg/hari dan C SS = 8.6 mg/L seperti gambar. Hubungkan menjadi garis lurus. Titik perpotongan kedua titik disebut point A. Dari titik A, dibaca nilai Vmax pada bagian y axis dan K M pada x axis.
SS
2.
3.
4.
Contoh:
Seorang pasien perempuan berusia 32 tahun dgn berat 75 kg diberikan 200 mg fenitoin setiap hari. Karena rata2 konsentrasi fenitoin hanya 6mg/L, dosis ditingkatkan menjadi 350 mg/hari dan konsentrasi rata2 saat steady state adalah 21mg/L. (jika Vd = 0.75 L/kg dan F = 1), tentukan: Dengan direct linear plot, tentukan V maks dan Km ? Hitung dosis yg diperlukan utk mencapai [ ] steady state 15 mg/L Hitunglah waktu paruh saat steady state ketika pasien diberikan dosis 350 mg/ hari karena kejang kurang terkontrol, fenobarbital ditambahkan. Setelah beberapa minggu, [ ] plasma fenitoin menjadi 14 mg/L ketika diberikan fenitoin 360 mg/hari. Kenapa terjadi pengurangan [ ] fenitoin?
1. Dari gambar diatas, v maks = 500 mg/hari km = 9 mg/L 2. Dosis yg dibutuhkan dapat dihitung dgn dua cara: - Berdasarkan grafik = 315 mg/hari - secara perhitungan = R = Vmaks. Css / Km . Css = 500 mg/hari . 15 mg/L / 9 mg/L + 15 mg/L = 312.5 mg/ hari
4. Fenobarbital bersifat penginduksi enzim sehingga dapat meningkatkan laju metabolisme fenitoin, shg V maks meningkat, & [ ] saat steady state akan menurun.
5) Metode langsung
Digunakan jika ada 2 dosis
Kombinasi 2 persamaan:
C 1 = konsentrasi plasma saat steady state setelah dosis 1, C 2 = konsentrasi plasma saat steady state setelah dosis 2, R 1 = laju dosis pertama, R 2 = laju dosis kedua.
Harus diingat, saat steady state, laju metabolisme sebanding dgn dosis yg diberikan (R),
Laju metabolisme (v) = laju dosis yg diberikan R (dosis/hari)
Sehingga:
Jika Km dan dosis yg diberikan diketahui, Css dapat ditentukan dgn persamaan:
Contoh: Konsentrasi fenitoin saat steady state pada pemberian 300 mg obat setiap hari selama 30 hari adalah 7.9 mg/L. Ketika dosis ditingkatkan menjadi 450 mg/hari, Css didapatkan setelah 35 hari yaitu 30 mg/L. tentukan Vmaks dan KM dari fenitoin pada pasien. Bioavaibilitas oral fenitoin dianggap 1. Jawab: 1. Tentukan nilai R/Css dari setiap dosis
R, mg/hari
300 450
Css,mg/L
7.9 30
R/Css, mg/L
38 15
2. Kemudian plotkan nilai R berbanding dgn nilai R/Css, lalu tentukan nilai intersep dan nilai slope
Jawab
Jika nilai dosis rate diketahui, maka nilai Css dapat ditentukan, mis: diketahui dosis rate yaitu 400 mg/hari, maka Css:
Sehingga:
Maka, waktu yg dibutuhkan untuk mencapai 90% fenitoin yg diberikan dosis 400 mg/ hari adalah
Contoh 2: Suatu obat dieliminasikan berdasarkan farmakokinetik dgn kapasitas terbatas dgn Km 100 mg/L dan V maks 50 mg/jam. Tentukan waktu dimana obat sdh 50% tereliminasi, jika??? a. Dosis 400 mg obat diberikan pd pasien secara IV bolus injection b. Dosis 320 mg obat diberikan pd pasien secara IV bolus injection
Sedikit perubahan dosis menyebabkan perbedaan waktu yg besar untuk tereliminasi menjadi 50%, hal ini krn telah terjadi proses penjenuhan
Jumlah obat dlm tubuh masih tdk terpengaruh proses saturasi sehingga proses eliminasi mengikuti kinetika reaksi orde 1.
TERIMA KASIH
Rowlan & Tozer TN (1995) Clinical Pharmacokinetics : Concept and application, 3rd Ed, Lippicott William & Wilkins, Philadelphia.
1. 2. 3.
Apa perbedaan antara farmakokinetika linear dan farmakokinetika non-linear? Jelaskan penyebab terjadinya farmakokinetika non-linear ? Seorang pasien laki2 berusia 28 thn (78 kg), mendapatkan pengobatan fenitoin utk mengatasi kejangnya. Ketika diberikan dosis 250 mg perhari, didapati [ ] saat steady state 7.2 mg/L. karena masih di bwah range dosis terapi, dosis ditingkatkan menjadi 450 mg sehingga Css = 30 mg/L. (Jika F = 1, dan volume distribusi fenitoin 50 L , Vmaks = 590 mg/hari dan Km = 9,8 mg/L). Tentukan: a. Hitunglah waktu paruh fenitoin saat steady state ketika diberikan fenitoin 450 mg/ hari. b. Berapa [ ] saat steady state yg dicapai ketika diberikan dosis 300 mg/ hari? c. Berapa dosis obat yg diberikan utk mencapai [ ] plasma saat steady state 20 mg/L
QUIZ