Editor-in-Chief Members

Andrei Usati Ion Ababii

Editorial Board

Boris Topor, dr. h., profesor

Ministru al Sntii, doctor n medicin Rector al USMF Nicolae Testemianu Dr. h., profesor, academician, AM

Gheorghe Ghidirim Preedinte al Ligii Medicilor din Republica Moldova Dr. h., profesor, academician, AM Anatol Calistru Secretar responsabil, dr., confereniar

Nr. 1 (325) 2012

Editorial Council
Ahtemiiciuc Iurie, dr. h., profesor (Cernaui, Ukraina) Anestiadi Zinaida, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Bour Alin, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Butorov Ion, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Cernechi Olga, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Chicu Valeriu, dr., confereniar (Chiinu, RM) Ciobanu Gheorghe, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Corcimaru Ion, dr. h., profesor, membru corespondent AM (Chiinu, RM) Eco Constantin, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Friptu Valentin, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Galandiuk Susan, dr. h., profesor (Louisville, KY, SUA) Ghicavi Victor, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Gladun Nicolae, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Goncear Veaceslav, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Gornea Filip, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Groppa Stanislav, dr. h., profesor, membru corespondent AM (Chiinu, RM) Grosu Aurel, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Gudumac Eva, dr. h., profesor, academician AM (Chiinu, RM) Gudumac Valentin, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Hisashi Iwata, dr. h., profesor emerit (Nagoya, Japonia) Horch Raymund E., dr. h., profesor (Munchen, Germania) Hotineanu Vladimir, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Lisnic Vitalie, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Lupan Ion, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Lutan Vasile, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Matcovschi Sergiu, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Moldovanu Ion, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Moroz Petru, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Nikolaev Anatol V., dr. h., profesor (Moscova, Rusia) Opopol Nicolae, dr. h., profesor, membru corespondent AM (Chiinu, RM) Pntea Victor, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Polk Hiram, dr. h., profesor emerit (Louisville, KY, SUA) Popescu Irinel, dr., profesor (Bucureti, Romnia) Popovici Mihai, dr. h., profesor, academician AM (Chiinu, RM) Prisacari Viorel, dr. h, profesor (Chiinu, RM) Revenco Mircea, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Rhoten William, dr. h., profesor (Huntington, WV, SUA) Rudic Valeriu, dr. h., profesor, academician (Chiinu, RM) Serano Sergio, dr. h., profesor (Milan, Italia) Spinei Larisa, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Tnase Adrian, dr. h., profesor (Chiinu, RM) Trcoveanu Eugen, dr., profesor (Iai, Romnia) brn Gheorghe, dr. h., profesor, academician AM (Chiinu, RM) Zaporojan Valeriu N., dr. h., profesor, academician AU (Odesa, Ukraina) Zota Ieremia, dr. h., profesor, membru corespondent AM (Chiinu, RM) Valentina Bureatinscaia Ludmila Covalschi Steve Worful Natalie Schwab Anton Breunig Adam Snyder

The Journal Medical Courier

It is a peer-reviewed and attested by National Council for Accreditation and Attestation (certificate of State registration N 1020394 from 12.03.1993), practical, scientific journal designed for specialists in the areas of medicine and pharmaceuticals. The journal was founded by the Ministry of Health of the Republic of Moldova in 1958. Since 2005, the Nicolae Testemitsanu State University of Medicine and Pharmacy has become the co-founder of this journal. The journal publishes official papers as well as independently submitted scientific articles, editorials, clinical studies and cases, lectures, methodological guides, reviews, brief reports and correspondences.
Revista Curierul medical

Este o revist tiinifico-practic acreditat de Consiliul Naional de Acreditare i Atestare (certificat de nregistrare de Stat nr. 1020394 din 12.03.1993), destinat specialitilor din toate domeniile medicinei i farmaceuticii. Revista a fost fondat de ctre Ministerul Sntii al Republicii Moldova n anul 1958. Din 2005, asociat al revistei devine Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu. Revista public comunicri oficiale i, totodat, sunt editate diverse publicaii, inclusiv independente: articole tiinifice, editoriale, cercetri i prezentri de cazuri clinice, prelegeri, ndrumri metodice, articole de sintez, relatri scurte, corespon dene i recenzii la monografii, manuale, compendii.

Editorial Staff

Editorial assistant. Tel.: 222715 Romanian copy editor English consultant English copy editor English copy editor English copy editor

( . 1020394 12.03.1993) - . 1958 . 2005 . . . . , ( ), , , , , , , . Address of Editorial Office

ISSN 1875-0666
Continuation of the Journal Ocrotirea Sanatatii (ISSN 0130-1535). Issued bimonthly since 1958

192, Blvd. Stefan cel Mare, 192 Chisinau, MD-2004, Republic of Moldova Phone: (+37322) 222715, 205209 Phone/fax: (+37322) 295384 www.usmf.md e-mail: curiermed@usmf.md
Index for postal subscription - 32130

CONTENTS CUPRINS
CLINICAL RESEARCH STUDIES STUDII CLINICO-TIINIFICE -
Yu. T. Akhtemiichuk, A. Y. Zavolovych . .......................................................................................................................................................................................3 Topographoanatomical characteristics of the gastroduodenal junction in fetuses and newborns A. Grosu, L. David, T. Cuzor, M. Rizov . .........................................................................................................................................................................................6 Acute myocardial infarction: association of Mildronate with basic therapy Infarctul miocardic acut: posibilitile asocierii Mildronatului la tratamentul de baz N. Zaikova, V. Petrovici, L. Sinitsina, R. Niguleanu, P. Stratulat ........................................................................................................................................... 10 Morphological changes in the kidney of rats in infection of urinary tract A. Bour, R. Targon, V. Vataman . ................................................................................................................................................................................................. 16 In vivo evaluation of the biocompatibility of the prosthetic meshes used for the abdominal wall reconstruction Testarea experimental in vivo a biocompatibilitii plaselor chirurgicale, utilizate n chirurgia reconstructiv a peretelui abdominal P. F. Pechalova, . V. Pavlov ......................................................................................................................................................................................................... 22 A method for calculation of bone socket volume in radicular cysts of jaws by an orthopantomogram E. I. Isayev ...................................................................................................................................................................................................................................... 24 Resistance to clopidogrel and platelet activity in patients with acute ST elevated myocardial infarction ST G. K. Zeynalova . ........................................................................................................................................................................................................................... 28 Value of ftorid toothpaste prevention of dental diseases in children

REVIEW ARTICLES ARTICOLE DE SINTEZ

V. urcanu ...................................................................................................................................................................................................................................... 32 Acoustic Structure Quantification, a novel ultrasonographic method in the assessment of liver fibrosis Cuantificarea acustic metod inedit n determinarea gradului de fibroz hepatic Gh. Ciobanu, E. Bernaz, L. Vovc ................................................................................................................................................................................................. 36 The phased therapy method as one of the rational ways of drugs presctiption and consumption in hospital wards Terapia pe etape n vederea administrrii i utilizrii raionale a medicamentelor n instituiile spitaliceti Gh. Cruu . ................................................................................................................................................................................................................................. 41 Actualities in problems of etiopathogenesis, clinics, development and treatment of resistant depression Actualiti etiopatogenetice, clinico-evolutive i de tratament n depresiile rezistente I. Palii .............................................................................................................................................................................................................................................. 51 Conceptual benchmarks of heart failure in children secondary to congenital heart diseases with pulmonary hypertension Repere conceptuale ale insuficienei cardiace la copii secundar cardiopatiilor congenitale cu hipertensiune pulmonar S. Buruian .................................................................................................................................................................................................................................... 61 Updated requirements for the identification of morphological types of non-Hodgkins lymphomas

CLINICAL CASES CAZURI CLINICE

T. Guul, T. Covaliski, L. Cerempei, L. Bocearova .................................................................................................................................................................... 64 Drug induced toxic disorders of the liver and kidney in children Afeciunile toxico-medicamentoase ale ficatului i rinichilor la copii O. Andreevscaia, A. De Mey, D. Franck, W. Boeckx ................................................................................................................................................................ 68 Glycerol preserved skin allograft the key for the effective wound bed preparation R. cerbina, Gh. Ghidirim, V. Manea, I. Vlad, I. Onufrei, E. Beschieru, Gh. Frunze ............................................................................................................ 73 Foreign Bodies of Digestive Tract. Literature review. Case reports Corpi strini n tractul digestiv. Reviu al literaturii. Caz clinic

ANNIVERSARIES JUBILEE
Vasilii Andreev la 90 de ani . ....................................................................................................................................................................................................... 77 Sofia Srbu la 75 de ani ................................................................................................................................................................................................................ 78 Constantin Andriu la 75 de ani . ............................................................................................................................................................................................. 79 Ion Lupan la 60 de ani ................................................................................................................................................................................................................. 80

IN MEMORIAM
Nicolae Tihonovici Starostenko 40 de ani de nemurire ...................................................................................................................................................... 81

GUIDE FOR AUTHORS GHID PENTRU AUTORI . ............................................................................... 82

RESEARCH STUDIES C L I N CLINICAL ICAL RE SEARCH STUDIES

Topographoanatomical characteristics of the gastroduodenal junction in fetuses and newborns

*Yu. T. Akhtemiichuk, A. Y. Zavolovych
Department of Anatomy, Topographic Anatomy, and Operative Surgery, Bukovinian State Medical University 1, Rijska Street, Chernivtsi, Ukraine
*Corresponding author: 00380372555561. e-mail: uta_05@ukr.net Manuscript received December 05, 2011; revised February 06, 2012

Abstract
It has been established through means of anatomical investigations that the muscular tunic of the gastroduodenal junction in late fetuses and newborns are permeated by connective tissue bands whose thickness is the greatest within the limits of the syntopic field of the pancreas. According to ultrasonic examinations of the diameter of the pyloric canal and the pyloric ostium, the thickness of the pyloric walls is larger in infants than in newborns, and the distinction is greater in males than in females. Key words: gastroduodenal junction, anatomy, fetus, newborns, children.

, , . , , , , . : , , , , .

Introduction

The anatomofunctional significance of the pylorus is confirmed in practice, in this connection of pyloropreserving and pyloromodeling operations, various kinds of valvular and closed gastroduodenoanastomoses [1, 2] are widely introduced. The microsurgical anatomy of the gastroduodenal junction (GDJ) is actively elaborated; however, the micro macroscopic anatomy of this segment in fetuses and newborns is described only in isolated papers [3]. The interest of researchers in the gastroduodenal segment from the anatomical point of view is stipulated by a possibility of examining it in practical medicine roentgenologically, tomographically, endoscopically, and ultrasonographically. The object of the research: to study the specific structure characteristics of the gastroduodenal junction (GDJ) and the chronological order of forming anatomical interrelations of the GDJ during the fetal and early neonatal period of ontogenesis.
Material and methods

The research was carried out on 78 human autopsied specimens without external signs of anatomical deviations or anomalies. This was performed in accordance with the methodological recommendations Observance of ethical and legislative norms and demands, when performing scientific and morphological investigations [4]. The age of the fetuses was determined on the basis of measuring the parietococcygal and parietocalcaneal lengths. The form, location of the stomach and the upper portion of the duodenum were also
3

determined. The macroscopy of the GDJ and the adjacent structures belonging to the fetuses aged 4-5 months were carried out by means of a stereoscopic microscope MBC-10. Segments of the digestive tract with the adjacent structures were excised from the pylorus and they were rinsed under running water during a 24-hour period. The segments were dehydrated by passing them through a battery of spirits of the initial concentration. A series of histotopographic sections, 10 mm in width, were prepared from paraffin blocks. The specimens were cut with the help of a microtome, stained with hematoxylin and eosin. Upon Canada balsam fixation, the microscopic specimens were studied under a light mono- and binocular microscopes in the macro/microscopic field of vision (from a 3 x to 45 x magnification), that is in the range of magnifying a stereoscopic microscope, a surgical magnifying glass, or a surgical microscope [5]. GDJ skeletopy, holotopy, and syntopy were studied by means of the method of a radioanatomic investigation. The duodenum and the stomach were filled retrogradely with a radio opaque mixture on the red lead base. The angle between the longitudinal axes of the pyloric portion and the body of the stomach was measured. For this purpose, arbitrary lines were drawn along the body and the pyloric portion in the middle between the lesser and greater curvatures of the stomach and parallel to them. The diameters of the pylorus and the pyloric canal of the stomach, the duodenal ampulla, and the length of the pyloric canal were measured with the aid of -1 sliding caliper. The diameter of the gastric pylorus was measured

Nr. 1 (325), 2012

within the range of the narrowest segment of the GDJ, the diameter of the pyloric canal in the middle between the pylorus and the angular notch of the stomach, the diameter of the duodenal ampulla at the level of the broadest segment of this upper portion. The length of the pyloric canal was measured along the lesser and greater curvature of the stomach. The thickness of the tissue membranes of the digestive wall was measured on GDJ microscopic slides by means of a fine adjustable screw. Statistical organometric data processing was carried out using Microsoft Office Excel software. An examination of the digestive organs without the pathology of 16 neonates, aged 5-7days, and 16 nurslings aged 8-10 months, equally distributed between males and females, were carried out on the base of the Khmelnytskyi Municipal Childrens Clinical Hospital (jointly with physician H.O. Lobintseva). This was possible with the aid of the Sonoline G 60 S apparatus (Siemens, Germany), using a high-density linear-array transducer 7.5 MHz. During supersonic scanning, the diameter of the lumen and the length of the pyloric canal, the thickness of the pyloric wall, and the diameter of the pyloric ostium were determined. The obtained results were processed according to Wilkocsons criterion for independent samplings [6].
The results of the investigation and their analysis

It has been established that starting from the fourth month of intrauterine development a subtle narrowing is observed between the stomach and the duodenum. The position of the stomach is horizontal, corresponding to the projection of the left upper quadrant of the abdomen. Four parts are identified in the duodenum. A broader area the duodenal ampulla is observed in the upper portion of the duodenum. The hardly narrowed area of the digestive tube corresponds to the pylorus of the stomach, whereas the broader area to the pyloric canal and the duodenal ampulla. The pyloric canal is directed from left to right, from above to downwards, and from behind to the front, the upper part of the duodenum from left to right, from below to upwards, and from the front backwards. The duodenal projection corresponds with the epigastric region proper. The projection of the pylorus on the anterior abdominal wall in relation to the anatomical midsagittal or median plane determined is regarded to be practically important. There are three types of interrelations of the gastric pylorus with the median plane: 1) the pylorus is identified on the right from the median plane; 2) at the level of the median plane; 3) on the left from the median plane. In all the age-related groups, the pylorus is more frequently identified to the right of the median plane and less frequently to the left of it. The angle between the longitudinal axes of the pyloric portion and the body of the stomach in the first half of the fetal period changes from obtuse (93.4 in the 4th month) to acute (78.8 in the 6th month). With an increase of the term of the prenatal development, the angular value diminishes henceforth. Throughout the second and third trimesters, the angular value reduces 1.7 times and makes up 54.4 in newborns.
4

In the beginning of the fetal period, during 4th-5th months, the folds of the mucus membrane are observed only on the boundary of the pyloric portion and the body of stomach; however, they have no clear orientation. At the end of the second trimester, marked folds of the mucous membrane are barely detected without a clear cut orientation within the limits of the pyloric canal of the stomach. The circular fold within the range of the duodenum proper along with the muscular ring of the pylorus are directed into the lumen of the duodenum, which gives every reason to differentiate the duodenal surface of the gastric pylorus from this stage of morphogenesis. The formation of the duodenal recess is observed between the walls of the duodenum and duodenal surface of the gastric pylorus. During the 7th month of gestation, the folds of the mucous tunic of the pyloric part of the stomach acquire a longitudinal oblique or transverse orientation. At the end of the 3rd trimester (months 8-9) and at an early stage of the neonatal period, the longitudinal plicae of the mucous coat are differentiated within the limits of the pyloric canal, whereas at the border of the pyloric portion and the body of the stomach - longitudinal oblique ones and plicae without a clear-cut orientation. It should be noted that a marked duodenal recess is observed during the neonatal period owing to an orientation of the pylorus towards the duodenum. Taking into consideration the results of our own research, we share the warnings of the specialists [7] to the effect that it is not advisable to dissect the serous muscular layer of the pylorus as far as the aboral edge during pyloromyotomy in order to avoid a dissection of the duodenal wall within the limits of the duodenal recess. The organometric parameters of the GDJ increase more intensively in the 2nd trimester of the intrauterine development. During the 4-6 months, the diameter of the pylorus increases 1.8 times and from the 7th month till the moment of birth 1.2 times; respectively the diameter of the pyloric canal increases 1.7 and 1.2 times, the diameter of the duodenal ampulla 1.6 and 1.2 times. The pyloric canal has the largest diameter, whereas the gastric pylorus has the smallest diameter in newborns. An analysis of the findings indicates that the greatest intensity of the growth of the GDJ organometric parameters is observed in the 5th, 6th, and 9th months. As is generally known, the absolute figures of the thickness of the muscular layer of the pyloric portion of the stomach diminish in the last month of the intrauterine development [8]. We regard that the results obtained by us and the adduced bibliographical data are an indication of an expansion of the gastric wall in late fetuses by a growing volume of swallowed amniotic fluid. With the results we have obtained we have found that the thickness of the submucuos layer of the pyloric portion of the stomach depends on its topical position which has a good reason to refute the bibliographical findings [9] to the effect that its thickness is identical on all walls. Thus, 10-15% of the entire thicknesses of the digestive wall belong to the tela submucosa within the limits of the contiguity of the pancreas to the GDJ, whereas the abutment on the rest of its perimeter makes up 20-35%. The share of the thickness of the mucous

CLINICAL RESEARCH STUDIES

coat of the pylorus makes up 45-65%. Our data agreement with the statement of D. Bourdelat et al [10], dealing with a two-layer structure of the pyloric mucous membrane in fetuses. Ratios of the thickness between the longitudinal and circular layers make up 1:8 in fetuses and 1:9 in newborns. This particular fact is a confirmation of the bibliographical findings [11] to the effect that an increase of the thickness of the muscular layer of the GDJ occurs at the expense of the circular muscular layer. On the basis of the obtained findings we have elaborated a histotopographic scheme of the GDJ structural organization of fetuses and newborns. This is characterized by a lesser thickness of the tela submucousa, by a chaotic localization of leiomyocytes of the circular layer, by a denser interlocation of the cells of the longitudinal layer, a small number of vessels of the small caliber and a marked character of the connective tissue layers between the tela submucousa and the serous tunic. The transitional sector, bordering on the syntopic field of the pancreas differs by a relatively parallel arrangement of the leiomyocytes of the circular layer, higher density and a small gauge of the blood vessels of the muscular tunic. The pancreatic sector is characterized by the greatest thickness of the tela submucousa, a loose and parallel interarrangement of the leimyocytes of the circular layer, a great number of blood vessels with a large diameter in the muscular tunic, a lesser thickness of connective tissue layers between the tela submucousa and the serous tunic. It has been ascertained for the first time that during the perinatal period a loop of the transverse colon often abuts on the anterior surface of the GDJ which shifts more caudally from the level of the pylorus. The frequency of such an interabutment of the tubular segments with a prolongation of the term of the prenatal development increases from 70.3% in the 2nd trimester to 75.9% in the 3rd trimester. The number of similar anatomical variations decreases (63.6% during the neonatal period). The GDJ abuts on the gallbladder less seldom than on the large intestine. The frequency of their interabutment in the 2nd trimester makes up 63.0%. With a prolonged gestational period, the frequency of such a variant diminishes and constitutes 45.5% in neonates. Skeletopically, the GDJ shifts from the level of the superior margin of the XIIth vertebra (in the 4th month) to the level of the intercostal space between the XIIth thoracic and the 1st lumbar vertebrae (in the 6th 7th months) and the superior one-third of the 1st lumbar vertebra (in the 9th month and in newborns) during the fetal period. It has been detected by means of an ultrasound-examination that the length of the pyloric canal is probably larger in boys than in girls. The luminal value of the length of the pyloric canal is up to 15 mm in newborns adduced in the publication [12], which confirms the findings obtained by us. Probable sex-related distinctions based on the diameter of the pyloric canal are observed in newborns, in contrast to infancy it is longer in newborn boys (8.14 0.97 mm) than in newborn girls (5.58 0.47 mm). The diameter of the pyloric ostium measured by us (in newborns of both sexes 2.73
5

0.25, in nurslings of both sexes 3.01 0.29) coincides with the bibliographical data [13]. The thickness of the pyloric wall makes up 4.11 0.37 mm in newborns and 4.61 0.42 mm in infants. The sex-related difference is characteristic only of newborns; the pyloric wall is thicker in boys. It is precisely this fact that explains why congenital pylorostenosis occurs 3.5-5 times more often in boys than in girls [14].
Conclusions

In the 3 trimester of gestation and at an early stage of the neonatal period, the wall of the gastroduodenal junction differs by a larger thickness of the tela submucousa, by a parallel interarrangment of leiomyocytes and by a lesser diameter of the blood vessels of the muscular tunic. In fetuses aged 8-9 months and newborns, the muscular layer of the gastroduodenal junction is permeated with connective tissue bands from the serous tunic to the tela submucosa whose thickness is the largest within the range of the syntopic field of the pancreas. The diameters of the pyloric canal and the pyloric ostium as well as the thickness of the wall of the gastric pylorus are greater in infants than in newborns according to the findings of an ultrasonographic examination; these particular parameters are greater in boys than in girls.
rd

Bibliography
1. , , , . . , 2003;97. 2. . : . . . . . . , 2000;18. 3. , , . . . 2003;124(5):34-37. 4. , , . , . . 2007;1(2):108-115. 5. . . . 1999;116(5):7-11. 6. . : . . [7- .]. .: , 2001;479. 7. . . .: -, 2008;152. 8. Goldstein I, Reece EA, Yarkoni S, et al. Growth of fetal stomach in normal pregnancies. Obstetrics & Gynecology. 1987;70(4):641-644. 9. . . . . VI . . . . . 2002;121(2-3):139. 10. Bourdelat D, Barbet JP, Chevrel JP. Fetal development of the pyloric muscle. Surg. and Radiol. Anat. 1992;14(3):223-226. 11. . . . . . . : . . . , 1984;11-13. 12. Rorschneider WK. Pyloric muscle in asymptomatic infants: sonographic evaluation and discrimination from idiopathic pyloric stenosis. Ped. Radiology. 1998;28:429-434. 13. , , . . . . 1998;3:26-29. 14. , , , . . . . 2001;5:60-64.

Nr. 1 (325), 2012

Infarctul miocardic acut: posibilitile asocierii Mildronatului la tratamentul de baz

A. Grosu, *L. David, T. Cuzor, M. Rizov
Emergency Department and Cardiac Rhythm Disorders, Institute of Cardiology, hisinau 29, N. Testemitanu Street, Chisinau, Republic of Moldova
*Corresponding author: +37369562264. e-mail: likadav27@ yahoo.com Manuscript received January 23, 20012; revised February 03, 2012

Articol naintat spre publicare de ctre reprezentana S.A. Grindeks din Moldova
Acute myocardial infarction: association of Mildronate with basic therapy
The effects of Mildronate used along with basic acute myocardial infarction (AMI) therapy on the clinical, electrocardiographic and echocardiographic parameters of AMI patients (pts) were studied. Material and methods. The study enrolled 60 pts with AMI: 35 pts in the study group I, and 25 in the control group II. Besides the basic AMI treatment according to the respective National Protocol, group I subjects received Mildronate 1.0 gr/day by i/v perfusion for the first 7 days, then orally in tablets for the next 6 weeks. Blood pressure, cardiac rhythm, clinical and ECG signs of myocardial ischemia, manifestations of heart failure, ECG and EchoCG changes, and patients exercise capacity were evaluated. Results. Pts in group I less frequently developed ventricular tachyarrhythmia, ventricular extrasistolia, atrial fibrillation, recurrent myocardial ischemia and showed in a smaller proportion in hospital progression for heart failure. Faster changes of the ST segment towards the isoelectric line, a positive evolution of the left ventricle size, improvement of the regional wall kinetics and a better exercise capacity by a 6 minute walk test were determined in pts treated with Mildronate. No adverse reactions during the treatment with Mildronate were observed. Conclusions. Use of Mildronate along with basic acute myocardial infarction treatment showed a positive effect on the echocardiografic post-infarct changes of the left ventricle and a favorable influence on the patients clinical situation and their exercise capacity. Key words: miocardial infarction, metabolic therapy, Mildronat.

:
() , . . 60 : 35 , I 25 II , . . I 1 / / 7 , 6 . , , , , , . . I , , , . ST, , 6 . , . . , . : , , .

Introducere Boala ischemic a cordului constituie cauza major a morbiditii i mortalitii n lume, o proporie considerabil revenind infarctului miocardic acut. Ultimul reprezint necroza muchiului cardiac, ca urmare a ischemiei acute, cauzat de ocluzia complet sau parial a unei artere coronariene. Perturbrile metabolice din ischemia miocardic se manifest prin tulburri ionice, reducere progresiv a cantitii fosfailor macroergici, acumularea produilor metabolici potenial toxici, cum ar fi lactatul, ionii H+, radicalii liberi de oxigen, toate conducnd la afectare morfologic i, n final, la moarte celular [1, 2]. n condiii normale aprovizionarea miocardului cu energie (ATP) este asigurat pe dou ci metabolice: oxidarea acizilor grai liberi (AGL) i oxidarea glucozei. Sursa 6

energetic principal n lipsa ischemiei este AGL, care asigur 60-80% din producia ATP, restul 20-40% provenind din metabolismul glucozei. Catabolismul AGL furnizeaz o cantitate mai mare de energie, n comparaie cu cea a glucozei, la unitate de substrat utilizat, dar n acelai timp, oxidarea AGL necesit mult mai mult oxigen fa de oxidarea glucozei, fapt pentru care n condiii de ischemie miocardic glucoliza ar fi calea metabolic potenial benefic Totodat deficitul de oxigen n cardiomiocite duce la acumularea metaboliilor intermediari ai catabolismului AGL (acilkarnitina, acil-KoA, NADH) cu proprieti nocive, care inhib piruvat-dehidrogenaza, suprimnd astfel oxidarea glucozei i contribuind la acumularea piruvatului. Ultimul se transform n lactat, care alturi de H + determin dezvoltarea acidozei intracelulare i perturba-

CLINICAL RESEARCH STUDIES

rea funciei miocitului. Tulburrile metabolice avanseaz odat cu progresarea ischemiei, consecin fiind moartea celulelor ca urmare a leziunii membranelor celulare [1, 2]. Strategiile terapeutice de baz n infarctul miocardic acut au ca scop ameliorarea aprovizionrii miocardului cu oxigen (revascularizarea chimic sau mecanic, agenii antiplachetari, inhibitorii enzimei de conversie a angiotenzinei) sau reducerea necesitii cordului n oxigen (beta-blocatori, nitrai). Pornind de la faptul c aprovizionarea energetic a miocardului ischemiat este considerabil compromis, terapia axat pe ameliorarea metabolismului energetic modificat ar putea aduce beneficii suplimentare. n acest context este oportun tentativa nlocuirii substratului furnizor de energie n miocardul ischemiat prin blocarea oxidrii AGL i favorizarea oxidrii glucozei. Acest efect l posed agenii din clasa inhibitorilor p-FOX, reprezentat i de medicamentul Mildronat. Ultimul limiteaz transportul i acumularea n mitocondrii a formelor active ale AGL, frneaz beta-oxidarea acestora, previne acumularea produselor metabolice intermediare, care au un efect toxic. Blocarea transportrii AGL n miocit favorizeaz utilizarea glucozei ca pe o surs energetic, ceea ce n contextul patofiziologic al accidentului coronarian acut ar putea avea un impact benefic asupra metabolismului miocardului ischemiat [3, 4]. Studiul realizat a avut ca scop evaluarea efectului tratamentului metabolic cu Mildronat asociat la terapia de baz a infarctului miocardic acut (IMA) asupra parametrilor clinici, electrocardiografici i ecocardiografici la bolnavii cu IMA.
Material si metode

prima zi dup spitalizare la aparatul Sim-5000 (Italy 1989), n regim M-mode, B-mode i Doppler pulsatil, fiind evaluate dimensiunea atriilor, diametrele i volumele telediastolic i telesistolic ale ventriculului stng (VS), fracia de ejecie a VS (prin metoda Teicholtz i metoda Simpson modificat (arielungime), gradul de regurgitare mitral. nainte de externare (n medie 10 zile) i la finele supravegherii, pe lng parametrii menionai a fost analizat cinetica parietal segmentar n toate incidenele, conform criteriilor Societii Americane de Ecocardiografie, fiind folosit metoda standard a segmentrii miocardului VS n 17 segmente. Severitatea ischemiei s-a apreciat prin gradaie de la 1 la 5 (1 normokinezie; 2 hipokinezie; 3 akinezie; 4 diskinezie; 5 anevrism). Suma punctajului segmentelor evaluate s-a divizat la numrul acestora, calculndu-se indicele cineticii parietale (ICP). Examinarea a fost efectuat la aparatul Nemio CV (Toshiba 2009). nainte de externare bolnavii au fost supui unui test de mers de 6 minute (TM6M), efectuat n prima jumtate a zilei, n cadrul programului obinuit de tratament. Testul a fost repetat la finele studiului (2 luni). Pacienii au fost supravegheai timp de 2 luni. Au fost evaluate starea clinic a bolnavului, prezena acceselor de angor pectoral, a semnelor clinice de insuficien cardiac, clasa NYHA, modificarea parametrilor ecocardiografici, tolerana la efort. Analiza statistic: pentru compararea valorilor medii a fost folosit t-test, iar pentru compararea proporiilor - testul chi ptrat. Semnificaia statistic a fost reprezentat de valori p < 0,05.
Rezultate Vrsta medie, distribuia conform sexului i caracteristica clinic (factorii de risc, comorbiditi cardiovasculare) a bolnavilor la includerea n studiu nu s-au deosebit semnificativ ntre grupuri i sunt prezentate n tabelul 1. Tabelul 1 Caracteristica clinic a bolnavilor la includere n studiu
Brbai % Femei Vrsta medie, ani IMC Fumtor % Istoric medical: % Hipertensiune arterial Angor pectoral Infarct miocardic Antecedente de insuficien cardiac Diabet zaharat Afectarea arterelor membr. inf Accident vascular cerebral Grupul I n = 35 74,3 25,7 63,6 1,6 28,1 3,8 42,8 62,7 32,3 17,1 20 20 11,4 14,3 16 8 12 Grupul II n = 25 76 24 64,1 1,4 27,8 3,3 40 68 36 16 25 P NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS

n studiu au fost inclui 60 de pacieni cu infarct miocardic acut (35 de pacieni n lotul I, de studiu i 25 n lotul II, martor) spitalizai n unitatea coronarian a Clinicii de cardiologie, dup 12 i 48 de ore de la debutul bolii. Diagnosticul de IMA a fost stabilit n baza criteriilor definite de ghidul Societii Europene de Cardiologie (2008), fiind luate n calcul tabloul clinic, modificrile ECG i markerii de necroz miocardic. Bolnavii au fost tratai conform protocolului naional de abordare a infarctului miocardic acut [5]. Pacienilor lotului I de studiu, din prima zi de spitalizare, pe lng tratamentul de baz (aspirin, clopidogrel, beta-blocant, statine, la necesitate - inhibitor al enzimei de conversie a angiotenzinei, nitrat, diuretic), li s-a administrat Mildronat n doz de 1,0 g/zi n soluie de 10% i.v., lent, timp de 7 zile, apoi oral, n pastile a cte 500 mg, n dou prize, timp de 6 sptmni. Au fost urmrite i evaluate: tensiunea arterial, ritmul i frecvena cardiac, prezena ischemiei miocardice (clinic i ECG), semnele clinice de insuficien cardiac, evoluia modificrilor ECG i EchoCG, capacitatea de efort. ECG a fost efectuat la internare, peste 12 i 24 de ore, ulterior fiind repetat n fiecare zi pe parcursul spitalizrii i la finele supravegherii fiind evaluate: ritmul cardiac, evoluia n timp a segmentului ST-T (revenirea acestuia la linia isoelectric), prezena aritmiilor. n primele 24 de ore, bolnavii au fost monitorizai osciloscopic n vederea depistrii tulburrilor de ritm. Examenul ecocardiografic a fost efectuat n
7

Legend: IMC indicele masei corpului.

Proporia pacienilor cu infarct miocardic, cu i fr unda Q, ct i distribuia dup teritoriul localizrii focarului, au fost asemntoare n grupurile comparate. Nu au fost constatate

Nr. 1 (325), 2012

deosebiri importante n tabloul clinic la internare i dup tratamentul administrat n spital (tab. 2). Totodat, la bolnavii din grupul I au fost urmrite mai rar, n comparaie cu grupul martor, tahiaritmii ventriculare (2,85% vs 16% p = 0,05), extrasistolie ventricular (17,1% vs 48% p = 0,03), fibrilaie atrial (0% vs 12% p = 0,02). n lotul cu Mildronat pacienii au prezentat mai rar ischemie miocardic recurent, accese anginoase dup primele 48 de ore de la spitalizare; a fost observat tendina existenei unui numr mai mic de subieci cu avansarea insuficienei cardiace n timpul spitalizrii (tab. 2). Tabelul 2 Caracteristica clinic a bolnavilor la internare i pe parcursul spitalizrii
FCC TAS TAD Ritmul cardiac: sinusal % fibrilaie atrial Killip clasa > II Infarct miocardic cu unda Q % fr unda Q Localizare: - inferior - anterior - circular Tahiaritmii ventriculare % Bloc AV tranzitor/stabil Fibrilaie atrial paroxistic Recidiv de infarct miocardic Angin pectoral n spital Avansarea IC IC NYHA clasa > 2 (la externare) Colesterol tot., mmol/l LDL-colesterol Trigliceride Tratamentul n spital: Aspirin Beta-blocant IECA Statin Deces n spital Grupul I Grupul II n = 35 n = 25 73,2 9,5 75,4 10,6 124,7 11,5 126,2 12,6 77,2 6,5 78,4 7,3 91,5 92 8,5 8 17,1 20 60 68 40 32 22,8 65,8 11,4 2,85 5,7/0 0 0 5,7 14,3 16,5 5,4 0,1 3,4 0,1 1,8 0,05 100 97 94,3 100 8,6 32 60 8 16 8/0 12 4 20 24 20 5,6 0,1 3,6 0,1 2,02 0,1 100 100 90 100 12 P NS NS NS NS NS

studiului, au fost analizate n ansamblu. n ambele grupuri s-a constatat reducerea dimensiunii atriului stng, al diametrului i volumului telediastolic VS, creterea fraciei de ejecie VS, reducerea gradului de regurgitare mitral (tab. 3), dinamica parametrilor prezentnd o diferen statistic semnificativ ntre grupuri n favoarea lotului cu Mildronat (p < 0,05). Analiza modificrilor cineticii parietale regionale, pe parcursul supravegherii n cele dou grupuri (I de studiu i II martor), a inregistrat reducerea numrului de segmente cu hipokinezie (cu 39% vs 19,4%) i akinezie (cu 10% vs 6%), pe lng majorarea celor cu normokinezie (cu 40,1% vs 20,9%, respectiv). Cifra segmentelor cu diskinezie i akinezie nu s-a modificat n timp. Indexul de contractilitate parietal s-a micorat n grupul de studiu de la 1,95 0,09 la 1,75 0,06 (p < 0,01) i n grupul martor - de la 1,96 0,08 la 1,86 0,04 (p < 0,05). Tabelul 3 Dinamica parametrilor ecocardiografici n grupurile examinate
Grupul I (n = 32) Iniial 2 luni AS mm 49,2 1,2 47,1 1,1 Grupul II (n = 20) Iniial 2 luni 50,0 1,3 48,7 1,2

NS 0,05 NS 0,02 NS 0,05 NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS

DTD VS mm 55,3 1,3 52,5 1,1* 54,8 1,4 53,1 1,09 VTD VS ml 171,4 12,1 148,411,7* 165 11,1 155,1 10,6 Fracia de ejecie VS, % 46,8 1,4 51,5 1,2** 47,3 1,1 49,1 1,2* Regurgitare mitral, % grad 0-I 10 20 10 15 60 65 grad II 65 65 20 25 15 30 grad >II

p < 0,05; ** p < 0,01.

Legend: AV atrioventicular; FiA fibrilaie atrial; FCC frecvena contraciilor cardiace; IC - insuficien cardiac; TAS tensiune arterial sistolic; TAD tensiune arterial diastolic; TV tahicardie ventricular; VS ventricul stng.

Analiza evoluiei n timp a segmentului ST-T a constatat o dinamic mai rapid de revenire la linia isoelectric la pacienii din grupul de studiu, n comparaie cu lotul martor (6,8 0,9 vs 10,2 1,5 zile p < 0,05). Parametrii ecocardiografici, la prima examinare, nu s-au deosebit statistic semnificativ la bolnavii din cele dou grupuri de studiu, semnalnd o lrgire a cavitii ventriculului stng n diastol, fiind compromis funcia sistolic cu o reducere moderat a fraciei de ejecie, tulburri de cinetic regional, regurgitare mitral. Rezultatele celor trei examene ecocardiografice, efectuate conform protocolului pe parcursul
8

TM6M la externare din spital a constatat o capacitate de efort relativ mai nalt la subiecii grupului de studiu, n comparaie cu cei din grupul martor (275 10,5 m vs 260 14,3 m p > 0,05), diferena dintre rezultate atingnd o semnificaie statistic la 2 luni (358 12,4 m vs 32411,2 m p < 0,05). Rata de mortalitate intraspitaliceasc nu s-a deosebit n cele dou grupuri (8,6% vs 12% p > 0,05). Toi bolnavii din grupul I, care au supravieuit n spital i au fost externai, au rmas n via ctre finele studiului (2 luni). n lotul martor, dup externare din spital au decedat 2 persoane ( una subit i cealalt prin insuficien cardiac). La vizita de control (2 luni) prezena acceselor de angor pectoral a fost constatat n proporie mai mare la bolnavii din grupul martor (40% vs 15,5% p < 0,05). Ultimii au relatat mai frecvent episoade de aritmie cardiac (clinic sugestive pentru extrasistolie).
Discuii

n cadrul studiului realizat, reacii adverse la tratamentul cu Mildronat nu au fost urmrite, administrarea medicamentului a fost suportat bine de toi bolnavii. Analiza datelor clinice a constatat lipsa influenei medicamentului asupra valorilor tensiunii arteriale i a frecvenei cardiace. La bolnavii cu IMA, care pe lng tratamentul de baz au administrat i Mildronat, au fost constatate mai puine tulburri de ritm n faza acut a bolii. Comparativ cu grupul

CLINICAL RESEARCH STUDIES

martor, la ei au fost semnificativ mai rar documentate aritmii ventriculare (tahicardie ventricular, extrasistolie ventricular) i au lipsit accesele de fibrilaie atrial. Date similare privind efectul Mildronatului asupra aritmiilor la pacienii cu boal coronarian, cu insuficien cardiac cu sau fr diabet zaharat sunt raportate i de ali autori [6, 7, 8]. Efectele urmrite sunt expresia aciunii de citoprotecie a Mildronatului, demonstrat i n experiment. Blocnd transportul AGL neoxidai, aceast substan medicamentoas previne leziunea membranei cardiomiocitului, o stabilizeaz, reduce acumularea n celul a unor produi metabolici toxici i contribuie la adaptarea funcionrii acesteia n condiii de ischemie. n experiment a fost demonstrat c Mildronatul a micorat de 5 ori coninutul carnitinei i acilcarnitinei, cunoscute pentru efectul nociv asupra membranei celulare [9, 10]. La pacienii grupului de studiu a fost observat o capacitate mai bun de efort n TM6M, n comparaie cu cei din lotul martor, aceast diferen desemnndu-se clar la examenul de la finele studiului. Datele literaturii de specialitate indic sporirea beneficiului recuperrii fizice, asociate cu administrarea Mildronatului manifestat prin creterea capacitcii de efort, mbuntirea strii generale i a calitii vieii la pacienii cu infarct miocardic [11, 12]. Analiza datelor examenelor ecocardiografice consecutive a evideniat o ameliorare a paramentrilor n ambele grupuri, n perioada postinfarct, prezentat prin micorarea dimensiunilor atriului stng, diametrului i volumului telediastolic ale ventriculului stng, creterea fraciei de ejecie, reducerea regurgitrii mitrale. Totodat, modificarea n timp a indicilor evaluai a fost mai convingtoare i a atins o semnificaie statistic n grupul bolnavilor, care au administrat Mildronat, efect relatat i de ali autori [8, 11, 13]. mbuntirea funciei de contracie a ventriculului stng a fost reflectat i de evoluia tabloului cineticii regionale parietale a VS n perioada de supraveghere, care a demonstrat creterea ratei segmentelor normocinetice din contul celor hipocinetice. Ameliorarea strii funcionale a cordului se poate datora restabilirii funcionale a segmentelor viabile ale miocardului hibernant i reducerii proporiei poriunii ischemiate. Efectele observate s-ar putea datora implicrii Mildronatului n metabolismul energetic al miocitelor n condiii de ischemie. Mecanismul de aciune se realizeaz prin diminuarea sintezei carnitinei i a precursorului acesteia gamma-buterobetaina, ceea ce duce la reducerea transportrii prin membrana mitocondriilor a AGL i activeaz sistemul alternativ de generare a energiei oxidarea glucozei, care utilizeaz mai econom oxigenul pentru sinteza ATP. n acelai timp se asigur transportarea ATP la componentele celulei i se realizeaz adaptarea metabolismu-

lui miocitului la funcionarea n condiii de ischemie. Acumularea gamma-buterobetainei ca urmare a blocrii reversibile a gamma-buterobetainhidrolazei de ctre Mildronat stimuleaz sinteza oxidului nitric, ameliorarea funciei endoteliale, reducerea agregrii plachetare, vasodilataia [3, 4]. Asocierea Mildronatului la tratamentul de baz al infarctului miocardic acut s-a realizat n lotul cercetat cu ameliorarea indicilor funcionali ai miocardului ventriculului stng postinfarct, mbuntirea strii clinice i a capacitii de efort a pacienilor, ceea ce sugereaz necesitatea unor studii asupra unor grupuri mai mari de bolnavi i cu o durat mai prelungit pentru a confirma beneficiile raportate.
Bibliografie
1. Braunwalds Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th ed. 2007;1161-1179. 2. Wang W, Lopaschuk G. Metabolic therapy for the treatment of ischemic heart disease: reality and expectations. Expert review of cardiovascular therapy. 2007;5:1123-34. 3. , , , . : . i. 2011;79:72-76. 4. , , , . . . 2003;12:3-6. 5. Infarctul miocardic acut. Protocol clinic naional. Chiinu, 2009. 6. , . 2- . . . 2005;4:54-57. 7. , , . 2- . . . 2007;79:51-8. 8. Svanidze T, Gorgoshidze M, Tsintsadze I, t al. Effects of metabolic triad (25% polarizing solution, mildronat, preductal MR) in acutemyocardial infarction. Georgian Med News. 2006;131:37-40. 9. Liepinsh E, Vilskersts R, Loca D, et al. Mildronate, an inhibitor of carnitine biosynthesis, induces an increase in gamma-butyrobetaine contents and cardioprotection in isolated rat hearts infarction. J Cardiovasc Pharmacology. 2006;48:314-9. 10. Vilskersts R, Liepinsh E, Kuka J, et al. Myocardial infarction size-limiting and antiarrhythmic effects of Mildronate in the rat heart. Cardiovasc Drug Ther. 2009;23:281-8. 11. , , , . . . 2005;4(4, ):35. 12. , , , . . . 2006;5(6, ):155. 13. . . . 2004;4:33-34.

Nr. 1 (325), 2012

*. , . , . , . , .
Department of Nephrology Scientific Research Institute of Mother and Child 93, Burebista Street, Chisinau, Republic of Moldova
*Corresponding author: +373 22 523558. e-mail: nataliazaikova@mail.ru Manuscript received December 28, 2011; revised January 25, 2012

N. Zaikova, V. Petrovici, L. Sinitsina, R. Niguleanu, P. Stratulat Morphological changes in the kidney of rats in infections of urinary tract
The morphological study of rats in experimental simulations with urinary tract infections resulted in vesical ureteral reflux (VUR), and thus enabled the possibility to identify various atypical structural-anatomic changes in the renal-ureteral complex at 1, 3 and 6 months. This allowed for the establishment of the definite morphological status of the structural components of the kidneys of individuals without VUR. The severity of the morphofunctional changes in renal parenchyma is correlated with the intensity and the duration of the VUR and the inflammatory process associated with the development of tubulointerstitial fibrosis. Key words: urinary tract infection, vesical-reflux vesico-renal, rats, experiment, tubulointerstitial fibrosis.

, - - 1, 3 6 , - () . , , . : , - , , , .

, . , , , [1, 2, 3]. , , , [4]. Dillon MJ. (1998), Caione P. (2004) : , , - () , [5]. Al. Soyly (2008), ,
10

, 2 , [6]. , , , , [7]. , - , . : .

, 200-500 .

CLINICAL RESEARCH STUDIES

, [8]. E.coli [9]. . 9 -, , 240 40 ., . 2 : I (n = 6) . II (n = 3) . , , , 20 . E.coli (1 ) ( 0,2 ). E.coli ( ). , E.coli () 0,25 , 5 48-72 . , . , . . 1, 3 6 , 3-5 . 0,4 5% . ( 1, 3 6 ). - - , . (1,01,00,5 ) - , , 4% 10% 12 . - (. . ) : /, , , , . 11

: (-), ( van Geison Masson) (-). Micross MC-300 : 4; 10; 20; 40.

( , , , ), , . 48-72 ( , , ). 1, 3 6 . II-III 1 3 , 1 III-IV 6 (33,3%). - , 1, 3 6 , , (. 1). 1 2 , . , . - . . , . - , - , , (. 2). , , . (. 3).

Nr. 1 (325), 2012

. 1 . - 6 . ) ; ) . 200 . Masson.

c. 3. - . 200. Masson.

. 4. - . 100. .-E. . 2. - 1 . 200. H.-E.

- . (. 4) , , . 1 , 3 , 1 . , 12

. 5. . 200. .-E.

CLINICAL RESEARCH STUDIES

. 6. . 200 .-E.

. 7. . 200. H.-E.

. , , , 1- . , , (. 5). van Geison , . , (. 6). . , . II-III , , , - - . , . , - . - , (. 7), . - 13

. 8. . 200. Van Geison.

, . , (. 8), . 6 , , , , . - (. 9). ,

Nr. 1 (325), 2012

. 9. , - . 200. Van Geison.

. 10. . 200. H.-E.

. -, . , (. 10). 10-15% . 1 , , , . - . . , (. 11), (. 12). , . , . - . ,

14

. 11. . 100. H.-E.

. 12. 100. H.-E.

CLINICAL RESEARCH STUDIES

, , , , . , , , - , 3-6 . , , , , - , . 1 , , , , , . , - - , , . , 6 , , ( ), , . , , , , . , . [10]. Singal A. . (2005) [11] 45 E. oli

15

48 , 7 6 . . , , , , , . Eva Serlachius . (1997) [11] E. oli , 4 , . , , , . . , , .

1. , - , . 2. , , , . 3. , .

1. , , , . , , . . 2002;3:4-9. 2. Harmsen M, Wensing M, Braspenning J, et al. Management of children's urinary tract infections in Dutch family practice: a cohort study. BMC Fam. Pract. 2007;13:8-9. 3. Caione P, Villa M, Capozza N, et al. Predictive risk factors for chronic renal failure in primary high-grade vesico-ureteric reflux. BJU Int. 2004;93:13091312. 4. , , , . - . . 2008;31-36. 5. Dillon MJ, Goonasekera CD. A reflux nephropathy. J. Am. Soc Nephrol. 1998;9:2377-2383.

Nr. 1 (325), 2012

6. Soylu Al, Belde Kasap, Mehmet Turkmet. Predictors of renal scar in children with utinary infection and vesicoureteral reflux. Pediatr. Nephrol. 2008;23:2227-2232. 7. Hodson C, Maling T, McManmon T. The pathogenesis of reflux nephropathy (Chronic atrophic pyelonephritis). Br J.Radiol. 1975;48(13):1. 8. . . .: , 1971;224. 9. Khalil A, Brauner A, Bakhiet M, et al. Cytokine gene expression during experimental Escherichia coli pyelonephritis in mice. J Urol. 1997;158(4):1576-80. 10. Singal AK, Bajpai V, Dinda AK. Blockade of Renin-Angiotensin system blunts the fibrotic response in experimental acute pyelonephritis. Journal of Indian Association of Pediatric Surgeons. 2005;10:20-24. 11. Serlachius E, Sundelin B, Eklof A. Pyelonephritis provokes growth retardation and apoptosis in infant rat renal cortex. Kidney Int. 1997;51:1855-62.

Testarea experimental in vivo a biocompatibilitii plaselor chirurgicale, utilizate n chirurgia reconstructiv a peretelui abdominal
A. Bour, *R. Targon, V. Vataman
Course of Surgery of the Faculty of Dentistry, Department of Morphopathology, Nicolae Testemitanu State Medical and Pharmaceutical University, Chisinau, Republic of Moldova
*Corresponding author: +37322514834. e-mail: romtargon@yahoo.com Manuscript received Ianuary 05, 2012; revised February 05, 2012

In vivo evaluation of the biocompatibility of the prosthetic meshes used for abdominal wall reconstruction
The purpose of this study was to compare biological tissue response to three types of surgical mesh. In the present study a low-weight macroporous polypropylene mesh (PPLW) was compared to heavy-weight microporous polypropylene mesh (PPHW) and polyethylene terephthalate (PET) mesh. All three types of surgical non-absorbable mesh with different pore size were implanted in an preperitoneal position in the abdominal wall of 60 rats. Five animals per group were sequentially sacrificed at 7, 14, 30 and 90 days after implantation. The mesh samples were investigated by light microscopy. The morphometric parameters of the mesh area and surrounding host tissue were examined in regard to the inflammatory infiltrate, the number of granulocytes, macrofages, giant cells, fibroblasts, collagen deposition and neo-angiogenesis. Conclusions: the experimental data confirmed the development of the chronic inflammatory foreign body reaction at the interface to all three types of implanted meshes. Polypropylene meshes tended to induce higher acute inflammatory reaction and connective tissue formation, while polyethylene terephthalate mesh tended to induce the giant cell type of foreign body reaction. The experimental data confirmed an improved biocompatibility and superior integration in recipient tissue for the low weight polypropylene mesh with large pores. Key words: polypropylene mesh, polyethylene terephthalate mesh, foreign body reaction, tension-free hernia repair.

,
. 3 : - , - . (n = 60). 7, 14, 30 90 . . , , , , , . : . , , , . - . - . , . , . : , , .

16

CLINICAL RESEARCH STUDIES

Introducere

n ultimii ani, succesele chirurgiei reconstructive a peretelui abdominal au fost condiionate de apariia tehnicilor chirurgicale moderne, bazate pe principiul utilizrii materialelor aloplastice. Anual, pe arena mondial se implanteaz peste 1 mln de plase sintetice [5]. Odat cu popularizarea trendului de hernioplastie aloplastic, n literatura de specialitate au aprut date despre complicaiile, condiionate de implantele sintetice (seromul, infectarea protezei, formarea fistulelor, migrarea protezei, neuropatie postoperatorie, etc.) [8, 11, 13]. Deseori, datele lucrrilor experimentale care reflect problema de biocompatibilitate a materialelor alogene sunt contradictorii [4, 10]. Conform ultimelor date, tolerana biologic a materialelor implantate este condiionat de structura polimeric i proprietile textile ale implantului. Modificarea densitii i poroziii plasei sintetice poate influena gradul de reacie inflamatoare i activitatea fibroblastic a esuturilor recipientului [5, 6, 9, 12].
Scopul studiului Testarea experimental a biocompatibilitii plaselor chirurgicale, utilizate n chirurgia reconstructiv a peretelui abdominal. Evaluarea comparativ a rspunsului inflamator local, a activitii fibroblastice i integrrii protezei n esuturile recipientului. Material i metode

Studiul a fost efectuat pe un lot de 60 de cobai (m.c. 250-350 gr.), aflai n condiii identice de trai i alimentaie, n acord cu directiva 86/609/EEC. Animalele de laborator au fost randomizate n 3 grupuri (n = 20). La fiecare grup a fost implantat unul din cele 3 tipuri de plase chirurgicale: monofilament de polipropilen Promesh T, (Heavy-weight polipropilene mesh PPHW), monofilament de polipropilen Esfil Light (Light-weight polipropilene mesh PPLW), multifilament de polietilen tereftalat Eslan (polyethylene terephthalate mesh PET). Caracteristica plaselor chirurgicale este prezentat n tabelul 1. Tabelul 1 Caracteristica plaselor chirurgicale implantate
Plasa chirurgical Productorul Materialul Structura mpletirea Grosimea firului (mcm) Grosimea fileului (mm) Dimensiunea porului (mm) Densitatea relativ (g/m2) Porozitatea % Promesh T (PPHW) Surgical IOC, Frana 100% PP Esfil Light (PPLW) Lintex, Rusia 100% PP Eslan (PET) Lintex, Rusia 100% PET

monofilament/ monofilament/ multifilament/ hidrofob hidrofob hidrofil simetric simetric simetric 112 0,6 1.04 62 80 90 0,38 1.5 34 92 40 0,3 1,8 40 89

Procedeul chirurgical Sub protecia anesteziei combinate (ketaminul hidrohlorid 80 mg/kg i diazepamul 5 mg/kg i/p), n condiii aseptice a fost efectuat incizia pielii i esutului adipos celular subcutanat, disecia muchilor reci abdominali cu crearea spaiului preperitoneal. Ulterior, a fost implantat proteza cu dimensiunile 1.0 x 2.0 cm, n poziie in-lay/onlay, fixarea plasei chirurgicale - cu suturi identice structurii polimerului. Plaga suturat cu sutur continu PGA 3.0. Perioada de supraveghere Pe toat perioada studiului experimental animalele de laborator au fost examinate zilnic n scopul monitorizrii macroscopice a complicaiilor locale i sistemice. 5 animale din fiecare grup au fost sacrificate la a 7-a, 14-a, 30-a i 90-a zi dup implantarea protezei. Animalele au fost eutanasiate imediat dup prelevarea explantelor. Studiu morfologic Sub protecia anesteziei combinate (ketamin/diazepam) protezele au fost explantate n bloc cu esuturi adiacente. Blocurile de esuturi prelevate au fost studiate macroscopic, apoi fixate n formol neutru 0%, seciunile histologice 3 realizate din fragmentele de biopsie, incluse n parafin au fost colorate prin 2 metode utilizate frecvent: hematoxilineozin i van Gieson pentru evidenierea electiv a fibrelor de colagen. Tehnica histologic clasic utilizat microscopia fotonic. Cu scopul evalurii morfometrice a fost utilizat analiza semicantitativ. Au fost examinate 10 cmpuri vizuale din 3 seciuni obinute din fiecare bloc de esuturi prelevate. Densitatea celular (granulocite polimorfonucleare, limfocite, macrofage, celule gigante) a fost msurat n fiecare seciune din 10 cmpuri vizuale semicantitativ de la 0 pn la 3 (0 - nu sunt; 1 - puin; 2 - mediu, 3 - mult). Deasemenea, semicantitativ au fost evaluate: densitatea fibroblastic, depozitarea fibrelor de colagen i neoangiogeneza. Analiza statistic Analiza statistic a fost efectuat cu ajutorul programului GraphPad InStat 3. Pentru analiza statistic a datelor a fost utilizat statistica descriptiv i interferenial. Media aritmetic (M), abaterea standard () i eroarea standard a mediei (m) au fost calculate pentru variabile numerice (grupul de 5 animale). Confirmarea normalitii datelor a fost efectuat cu ajutorul testului Kolmogorov-Smirnov. Ipoteza egalitii valorilor medii a fost verificat cu ajutorul testului de comparare Student (t) cu probabilitatea critic bidimensional pentru grupuri independente cu repartiia normal. Testul Mann Whitney (U) cu probabilitatea critic bidimensional a fost utilizat pentru grupuri independente care nu au indeplinit condiiile testului t independent. Valoarea p < 0.05 a fost considerat ca statistic semnificativ.
Rezultate

La supravegherea animalelor de laborator s-a constatat regenerarea secundar a plgilor n 11,6% cazuri n grupul Eslan (PET), 10 % cazuri n grupul Promesh T (PPHW), 5 % cazuri n grupul Esfil Light (PPLW). Rezultatele examenului macroscopic sunt prezentate n fig. 1.
17

Nr. 1 (325), 2012

Fig. 1. Regenerarea plgii dup implantarea plaselor chirurgicale.

Analiza morfologic a blocurilor de esuturi prelevate Implantarea plasei chirurgicale Promesh T (PPHW) provoac o reacie inflamatoare acut. Analiza morfologic a seciunilor prelevate la a 7-a zi dup implantare constat o infiltrare difuz a esuturilor n jurul protezei cu elemente celulare polimorfe, edemul seros. n infiltrat sunt prezente leucocite polimorfonucleare, limfocite i macrofage (fig. 2a). La a 14-a zi edemul seros regreseaz, se constat proliferarea esutului de granulaie, bogat n elemente celulare polimorfe, n jurul firelor de polipropilen, numrul leucocitelor polimorfonucleare se micoreaz, prevaleaz limfocitele i macrofagele. La a 30-a zi dup implantare se observ esut de granulaie n curs de maturizare n jurul firelor de polipropilen, persist un component celular bogat, fibrele colagenice nconjoar grupurile de fire protetice. Peste 90 de zile se constat formarea esutului conjunctiv fibrilar, persist componentul celular cu predominarea macrofagelor i celulelor gigante, fibrele colagenice nconjoar firele protetice cu formarea capsulei conjunctive dense (fig. 2b, vezi imagini color la pagina 76). La etapa iniial dup implantarea plasei sintetice Esfil Light (PPLW) se constat o reacie inflamatoare moderat. Morfologia seciunilor prelevate la a 7-a i a 14-a zi dup implantare confirm prezena componentului polimorfonuclear al infiltratului celular redus (fig. 3a). Rspunsul inflamator evolueaz n formarea esutului de granulaie. Peste 30-90 de zile de la implantare apare un esut conjunctiv fibrilar, cu coninut redus de elemente celulare; fibrele de colagen nconjoar firele protetice, dar i infiltreaz plasa (fig. 3b). Rspunsul inflamator, provocat de implantarea plasei chirurgicale Eslan (PET), este moderat. Datele morfologice la a 7-a zi dup implantare afirm prezena infiltratului celular cu predominarea macrofagelor i limfocitelor, numrul leucocitelor polimorfonucleare este redus. La a 14-30 zi se determin un esut de granulaie bogat n celule gigante de corpi strini n jurul fibrelor de polietilen tereftalat (fig. 4a). Peste 90 de zile esutul conjunctiv fibrilar nconjoar fibrele protezei, ptrunde parial printre ele, persist infiltraia inflamatoare cu predominarea reaciei gigantocelulare (fig. 4b). Gradul de depozitare a fibrelor de colagen este mai redus comparativ cu plasele din polipropilen. Rezultatele evalurii morfometrice a procesului inflamator i comportamentul esuturilor adiacente sunt reflectate n ta18

Fig. 5. Dinamica morfometriei leucocitelor polimorfonucleare.

Fig. 6. Dinamica morfometriei limfocitelor.

Fig. 7. Dinamica morfometriei macrofagelor.

belele 2-5. Reacia polimorfonuclear este mai pronunat n seciunile histologice ale ambelor plase de polipropilen fa de plasa Eslan (PET) (p < 0.05 la a-7a, a 14-a i a 30-a dup

CLINICAL RESEARCH STUDIES

Tabelul 2 Rezultatele morfometriei seciunilor histologice (M m)

PerioaIndexul da dup morfometric implantare (zile) 7 Leucocite 14 polimor30 fonucleare 90 7 14 Limfocite 30 90 Macrofage 7 14 30 90 7 14 30 90 7 14 30 90 7 14 30 90 Promesh T PPHW 2.68 0.05 2.02 0.06 1.74 0.04 0.94 0.05 1.37 0.03 1 0.02 0.86 0.046 0.39 0.02 1.98 0.04 1.86 0.034 1.96 0.038 1.80 0.019 0.2 0.02 1.2 0.05 1.34 0.048 1.18 0.035 0.59 0.033 1.81 0.02 2.43 0.04 2.73 0.05 1.67 0.05 1.57 0.03 1.46 0.04 1.22 0.02 Esfil Light PPLW 2.15 0.06 1.56 0.07 1.086 0.03 0.59 0.46 1.19 0.011 0.96 0.01 0.86 0.04 0.39 0.016 1.92 0.03 1.97 0.066 1.85 0.037 1.87 0.02284 0.39 0.024 1.36 0.02 1.54 0.03 1.27 0.04 0.59 0.03 1.81 0.02 2.32 0.03 2.43 0.04 1.66 0.03 1.48 0.03 1.16 0.02 0.91 0.057 Eslan PET 1.43 0.06 1.15 0.0 0.6 0.024 0.6 0.06 1.33 0.0.04 0.86 0.028 0.61 0.024 0.49 0.028 2.64 0.05 2.44 0.04 1.83 0.04 2.26 0.027 0.89 0.057 2.4 0.024 2.79 0.019 2.39 0.024 0.38 0.03 1.4 0.02 1.65 0.02 1.81 0.01 1.59 0.03 1.19 0.03 1.01 0.046 0.81 0.046

Tabelul 3 Rezultatele morfometriei seciunilor histologice, ntre Promesh T (PPHW) i Esfil Light (PPLW), cu aprecierea valorii p
Perioada dup implantare (zile) 7 Leucocite 14 polimorfonucleare 30 90 7 14 Limfocite 30 90 7 14 Macrofage 30 90 7 14 Celule gigante 30 90 7 Reacia fibroblastic 14 (depozitarea fibre30 90 lor de colagen) 7 14 Angiogeneza 30 90 Indexul morfometric PPHW Promesh T 2.68 0.05 2.02 0.06 1.74 0.04 0.94 0.05 1.37 0.03 1 0.02 0.86 0.046 0.39 0.02 1.98 0.04 1.86 0.034 1.96 0.038 1.80 0.019 0.2 0.02 1.2 0.05 1.34 0.048 1.18 0.035 0.59 0.033 1.81 0.02 2.43 0.04 2.73 0.05 1.67 0.05 1.57 0.03 1.46 0.04 1.22 0.02 PPLW Esfil Light p

Celule gigante Reacia fibroblastic (depozitarea fibrelor de colagen) Angiogeneza

M - media aritmetic; m - eroarea standard a mediei.

2.15 0.06 0.0003 1.56 0.07 0.0007 1.086 0.03 0.0001 0.59 0.46 0.0014 1.19 0.011 0.0107 0.96 0.01 0.2374 0.86 0.04 0.9155 0.39 0.016 0.9025 1.92 0.03 0.3991 1.97 0.066 0.4375 1.85 0.037 0.1038* 1.87 0.02284 0.0732* 0.39 0.024 0.0007 1.36 0.02 0.0723 1.54 0.03 0.1318 1.27 0.04 0.1322 0.59 0.03 0.9999 1.81 0.02 0.9999 2.32 0.03 0.0698 2.43 0.04 0.0019 1.66 0.03 0.8173 1.48 0.03 0.0818 1.16 0.02 0.0005 0.91 0.057 0.0072

t - test Student; * U test Mann-Whitney.

Tabelul 4 Rezultatele morfometriei seciunilor histologice, ntre PPHW i PET, cu aprecierea valorii p
Indexul morfometric Perioada dup implantare (zile) 7 14 30 90 7 14 30 90 7 14 30 90 7 14 30 90 7 14 30 90 7 14 30 90 PPHW Promesh T 2.68 0.05 2.02 0.06 1.74 0.04 0.94 0.05 1.37 0.03 1 0.02 0.86 0.046 0.39 0.02 1.98 0.04 1.86 0.034 1.96 0.038 1.80 0.019 0.2 0.02 1.2 0.05 1.34 0.048 1.18 0.035 0.59 0.033 1.81 0.02 2.43 0.04 2.73 0.05 1.67 0.05 1.57 0.03 1.46 0.04 1.22 0.02 PET Eslan 1.43 0.06 1.15 0.0 0.6 0.024 0.6 0.06 1.33 0.0.04 0.86 0.028 0.61 0.024 0.49 0.028 2.64 0.05 2.44 0.04 1.83 0.04 2.26 0.027 0.89 0.057 2.4 0.024 2.79 0.019 2.39 0.024 0.38 0.03 1.4 0.02 1.65 0.02 1.81 0.01 1.59 0.03 1.19 0.03 1.01 0.046 0.81 0.046 p 0.0001 0.0001 0.0120 0.0023 0.45 0.02 0.0157 0.0182 0.0117 0.0079* 0.0928* 0.0117* 0.0001 0.0001 0.0001 0.0001 0.0024 0.0001 0.0001 0.0001 0.2002 0.0004 0.0277 0.0005

Leucocite polimorfonucleare

Limfocite

Fig. 8. Dinamica morfometriei celulelor gigante.

Macrofage

Celule gigante Reacia fibroblastic (depozitarea fibrelor de colagen) Angiogeneza

Fig. 9. Dinamica depozitrii fibrelor de colagen. 19

t - test Student; * U test Mann-Whitney.

Nr. 1 (325), 2012

Tabelul 5 Rezultatele morfometriei seciunilor histologice, ntre PPLW i PET, cu aprecierea valorii p
Perioada dup PPLW implantare Esfil Light (zile) 7 2.15 0.06 Leucocite 14 1.56 0.07 polimorfonu30 1.086 0.03 cleare 90 0.59 0.46 1.19 0.011 7 14 0.96 0.01 Limfocite 30 0.86 0.04 90 0.39 0.016 7 1.92 0.03 14 1.97 0.066 Macrofage 30 1.85 0.037 90 1.87 0.02284 7 0.39 0.024 14 1.36 0.02 Celule gigante 1.54 0.03 30 1.27 0.04 90 Reacia fibro0.59 0.03 7 blastic 1.81 0.02 14 (depozitarea 30 2.32 0.03 fibrelor de 90 2.43 0.04 colagen) 7 1.66 0.03 14 1.48 0.03 Angiogeneza 30 1.16 0.02 90 0.91 0.057 Indexul morfometric PET Eslan 1.43 0.06 1.15 0.0 0.6 0.024 0.6 0.06 1.33 0.0.04 0.86 0.028 0.61 0.024 0.49 0.028 2.64 0.05 2.44 0.04 1.83 0.04 2.26 0.027 0.89 0.057 2.4 0.024 2.79 0.019 2.39 0.024 0.38 0.03 1.4 0.02 1.65 0.02 1.81 0.01 1.59 0.03 1.19 0.03 1.01 0.046 0.81 0.046 p 0.0002 0.0002 0.0001 0.99* 0.0107 0.0555 0.0034* 0.0182 0.0114 0.0079* 0.8288* 0.0117* 0.0005 0.0001 0.0001 0.0001 0.0024 0.0001 0.0001 0.0001 0.1982 0.0004 0.0277 0.2183

t - test Student; * - U test Mann-Whitney.

implantare). Plasa Promesh T (PPHW) provoac cea mai intensiv reacie polimorfonuclear pe toat durata studiului efectuat (p < 0.05 fa de Esfil light; p = 0.001 fa de Eslan (fig. 5). Deasemenea, gradul de neoangiogenez este cel mai intensiv n plasa de tip Promesh T. Totodat, infiltratul neutrofil este mai redus n seciunile histologice la a 90-a zi dup implantarea plaselor de tip Esfil Light (PPLW) i Eslan (PET) (p > 0.72). Infiltrarea esuturilor adiacente cu limfocite este mai puin semnificativ i are o tendin spre diminuare n dinamic pentru toate tipurile de implante, ceea ce confirm tolerana lor imunologic (fig. 6). Indexul morfometric al macrofagelor n grupul Eslan (PET) este mai ridicat la a 7-a i a 14-a zi dup implantare (fig. 7). De asemenea, reacia gigantocelular este mai bogat n grupul Eslan (PET) pe toat durata studiului experimental (fig. 8). Divergenele statistice semnificative n indexul reaciei gigantocelulare ntre plasele Promesh T (PP HW) i Esfil Light (PP LW) nu se determin. Datele morfometrice mrturisesc c plasele chirurgicale din fir monofilament de polipropilen genereaz o reacie fibrohistiocitar mai intensiv fa de proteza Eslan (PET) (fig. 9). Depozitarea fibrelor de colagen crete semnificativ la a 14-a zi dup implantare i atinge cifrele maxime la etapa de 30 de zile pentru plasele Promesh T i Esfil Light, i 90 de zile pentru plasa din polietilen tereftalat.
Discuii

Plasele chirurgicale reprezint un grup de implanturi care sunt utilizate n chirurgia reconstructiv a peretelui
20

abdominal. Aceste materiale trebuie s fie rezistente, durabile, cu proprieti bune de textur i uor de manipulat, n special n chirurgia laparoscopic. n acelai timp, aceste implanturi nu trebuie s restricioneze mobilitatea peretelui abdominal i trebuie s aib o biocompatibilitate nalt. Biopolimerii moderni, n mare parte, sunt fizic i chimic stabili, non-imunogeni i non-toxici. n acelai timp, majoritatea implanturilor nu sunt biologic inerte [8]. n organismul recipientului implantul induce o reacie de corp strin (foreign body reaction, FBR) [1]. Implantarea protezei este asociat cu absorbia proteinelor pe suprafaa polimerului, adeziunea monocitelor i macrofagelor, diferenierea i fuzionarea lor cu formarea celulelor gigante de corp strin i apariia granulomului de corp strin. esuturile adiacente implantului se infiltreaz cu elementele celulare. n faza acut a inflamaiei n infiltratul celular predomin leucocite polimorfonucleare, reacia inflamatoare cronic este determinat de prezena macrofagelor, limfocitelor, procesul de neovascularizare i formarea esutului conjunctiv. Proliferarea fibroblatilor este iniiat la a 3-a a 5-a zi dup implantare. Iniial, n matricea extracelular predomin proteoglicanii i colagenul de tip I. Apoi fibroblatii sintetizeaz colagenul de tip III, care formeaz capsula fibroas n jurul corpului strin. Acest proces este moderat de macrofage, care produc enzimele ce degradeaz i remodeleaz esutul conjunctiv. Formarea granulomului de corp strin nu este un proces static, acest tip de reacie inflamatoare unii autori o caracterizeaz ca o plag cronic cu component proliferativ, care persista ani de zile dup implantarea protezei [11]. Plasa chirurgical ideal este considerat acea plas care genereaz o reacie inflamatoare minim i o reacie fibro-histiocitar intens. O reacie inflamatoare minim este reflecia unei bune tolerane biologice, n timp ce o reacie fibro-histiocitar intens asigur crearea unui esut conjunctiv competent. Numeroasele studii experimentale confirm c unul dintre factorii ce influeneaz asupra gradului de reacie inflamatoare este structura polimerului. n majoritatea lor, plasele utilizate n chirurgia reconstructiv a peretelui abdominal sunt reprezentate de urmtorii polimeri: polipropilena i polietilena tereftalat (poliesterul) [10]. Polipropilena este considerat un polimer cu structur chimic stabil, nebiodegradabil. Conform datelor literaturii de specialitate, la etapa iniial dup implantare, plasa de polipropilen provoac o reacie inflamatoare, urmat de o reacie fibroblastic puternic. Datele studiului nostru relev prezena procesului inflamator n esuturile recipientului la a 7-a i a 14-a zi dup implantarea plaselor de polipropilen. Reacia tisular a recipientului la plasa chirurgical din polietilen tereftalat este deosebit de cea provocat de polipropilen. n faza acut a inflamaiei, n infiltratul celular inflamator predomin macrofagele i limfocitele, reacia polimorfonuclear este redus [10]. Deasemenea, este redus i gradul de depozitare a fibrelor de colagen [14]. Datele noastre confirm aceste noiuni. Dinamica reaciei fibro-histiocitare confirm c suportul adecvat al defectelor abdominale n cazul utilizrii plaselor de polipropilen este asigurat mai rapid. Datele literaturii de specialitate despre gradul de reacie gigantoce-

CLINICAL RESEARCH STUDIES

lular dup implantarea acestor proteze sunt contradictorii. Unii autori sunt de prere c reacia gigantocelular este mai intens n rezultatul implantrii plaselor din poliester [4, 14]. Alii afirm c reacia de corp strin la plasa chirurgical din poliester este mai redus [16]. Poliesterul dispune de caliti avantajoase de textur i plasticitate. Unul dintre dezavantajele acestui material este biodegradarea lui in vivo prin hidroliz lent a polimerului, fapt confirmat n studii experimentale pe termen lung [15]. De asemenea, plasele chirurgicale din polietilen tereftalat pot fi dispuse riscului de contaminare bacterian [7]. Se presupune c tolerana biologic a materialelor implantate nu depinde doar de polimerul implantului. Modificarea densitii relative i poroziii plasei sintetice au impact asupra gradului de inflamaie i reaciei fibro-histiocitare. Actualmente exist doi vectori de dezvoltare a materialelor, utilizate n chirurgia reconstructiv a peretelui abdominal. Primul reprezint proteze compozite, coninutul crora este constituit din firele neresorbabile (de regul polipropilen) i cele resorbabile (poliglactin, poliglicapron 25, PLLA, etc.). Reprezentani Vipro, Vipro II, Cousin SR, Ultrapro. Conform versiunii productorilor, componentul resorbabil este utilizat n dou scopuri de baz. Primul scop - meninerea proprietilor de manipulare. Al doilea - atingerea gradului nalt de fibroz perifocal n jurul firelor resorbabile ale plasei chirurgicale [6]. Unii autori consider c fenomenul de fibroz perifocal poate fi asociat cu o reacie inflamatoare vdit, provocat de produsele de hidroliz ale componentului resorbabil. Exist i date care confirm instabilitatea matricei extracelulare formate n rezultatul resorbiei pariale a plaselor compozite [12]. Cel de-al doilea vector de dezvoltare a plaselor chirurgicale uoare plasele uniforme neresorbabile cu densitatea relativ redus (28-36 g/m2) i porozitatea nalt (Parietene Light, Optilene Mesh LP, Cousine Light, Esfil Light ESL, DynaMesh, Uniflex, Flexilene). Datorit modificrii densitii relative i gradului de porozitate a materialului se reduce considerabil suprafaa de contact a plasei cu esuturile recipientului. Aceste modificri reduc semnificativ gradul de inflamaie i reacie de corp strin [5, 9]. De asemenea, se reduce i gradul de fibroz n jurul firelor de implant [2, 3]. Rezultatele studiului nostru experimental confirm c gradul de reacie polimorfonuclear la plasa Esfil Light (PPLW) este redus, capsula conjunctiv este mai fin, ceea ce asigur integrarea mai bun a plasei n esuturile recipientului. Exist i studii clinice care confirm avantajele funcionale ale plaselor uoare. Aceste avantaje includ sindromul algic postoperator redus, mbuntirea calitii vieii, reducerea complicaiilor condiionate de implant.
Concluzii Plasele chirurgicale de polipropilen n form de monofilament provoac o reacie inflamatoare cu predominarea rspunsului polimorfonuclear la etapa iniial, ulterior urmat de o reacie fibro-histiocitar intens.

Protezele din polietilen tereftalat provoac o reacie inflamatoare moderat cu predominarea reaciei gigantocelulare. Proliferarea fibroblatilor, depozitarea fibrelor de colagen este mai redus dect n plasele de polipropilen. Structura textil i porozitatea plasei chirurgicale sunt factorii cheie n diminuarea reaciei inflamatorii i integrarea adecvat a protezei n esuturile recipientului. Plasele chirurgicale din polipropilen macroporoase cu densitate relativ redus, posed o biocompatibilitate optimal, genereaz o reacie inflamatoare moderat, o reacie fibro-histiocitar puternic i sunt rezistente la infecie.
Bibliografie
1. Anderson JM, Rodriguez A, Chang DT. Foreign body reaction to biomaterials. Semin Immunol. 2008; 20(2):86-100. 2. Belln JM, Rodrguez M, Garca-Honduvilla N, et al. Comparing the behavior of different polypropylene meshes (heavy and lightweight) in an experimental model of ventral hernia repair. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2009; 89B(2):448-55. 3. Cobb WS, Burns JM, Peindl RD, et al. Textile analysis of heavy weight, mid-weight, and light weight polypropylene mesh in a porcine ventral hernia model. J Surg Res. 2006;136(1):1-7. 4. Gonzalez R, Ramshaw BJ. Comparison of tissue integration between polyester and polypropylene prostheses in the preperitoneal space. Am Surg. 2003;69(6):471-476. 5. Klinge U, Junge K, Stumpf M, et al. Functional and morphological evaluation of a low-weight, monofilament polypropylene mesh for hernia repair. J Biomed Mater Res. 2002;63(2):129-36. 6. Klinge U, Klosterhalfen B, Birkenhauer V, et al. Impact of polymer pore size on the interface scar formation in a rat model. J Surg Res. 2002;103(2):20814. 7. Klinge U, Junge K, Spellerberg B, et al. Do multifilament alloplastic meshes increase the infection rate? Analysis of the polymeric surface, the bacteria adherence, and the in vivo consequences in a rat model. J of Biomed Mater Res. 2002;63(6):765-771. 8. Klosterhalfen B, Junge K, Klinge U. The lightweight and large porous mesh concept for hernia repair. Expert Rev Med Devices. 2005;2:103-117. 9. Klosterhalfen B, Klinge U, Schumpelick V. Functional and morphological evaluation of different polypropylene-mesh modifications for abdominal wall repair. Biomaterials.1998;19:2235-2246. 10. Klosterhalfen B, Klinge U, Schumpelich V, et al. Polymers in hernia repair common polyester vs. polypropylene surgical meshes. J of Materials Science. 2003;5:4769-4776. 11. Klosterhalfen B, Klinge U, Hermanns B, et al. Pathology of traditional surgical nets for hernia repair after long-term implantation in humans. Chirurg. 2000;71(1):43-51. 12. Laschke MW, Hufel JM, Scheuer C, et al. Angiogenic and inflammatory host response to surgical meshes of different mesh architecture and polymer composition. J Biomed Mater Res B Appl Biomater. 2009;91(2):497-507. 13. Miller K, Junger W. Ileocutaneous fistula formation following laparoscopic polypropylene mesh hernia repair. Surg Endosc. 1997;11:772-773. 14. Ortiz-Oshiro E, Villalta GC, Furi-Bacete V, et al. Non-absorbable prosthetic meshes: which is the best option in the repair of abdominal wall defects? Int Surg. 1999;84(3):246-50. 15. Vinard E. Stability of performances of vascular prostheses retrospective study of 22 cases of human implanted prostheses. J Biomed Mater Res. 1988;22(7):33-648. 16. Zieren J, Proske JM, Neuss H, et al. Trevira: a new polyester implant for the treatment of incisional hernia. Results of an experimental study. Ann Chir. 2004;129(6-7):343-6.

21

Nr. 1 (325), 2012

A method for calculation of bone socket volume in radicular cysts of jaws by an orthopantomogram
*P. F. Pechalova, N. V. Pavlov
Department of Maxillofacial Surgery, Faculty of Dental Medicine, Medical University of Plovdiv 66, Pestersko Shosse Street, Plovdiv, Bulgaria
*Correspondence author: 0898 468 498. e-mail: pechalova@abv.bg Manuscript received January 16, 20012; revised February 06, 2012

Abstract
The authors suggest a method for preoperative determination of bone cavity volume (V) in radicular cysts of the jaws by measurement of orthopantomograms (panoramic radiographs) and calculation by the formula: D1 is the largest diameter parallel to the occlusal line of teeth, measured in centimeters on an orthopantomographic image of a radicular cyst; D2 is the largest diameter, measured in centimeters, perpendicular to D1; K is a factor with a value of 2.53 Key words: radicular cysts, jaw, volume.
D 1 D 2 = V , where K

(V) ( ) : D1 , , ; D2 , , D1; 2,53. : , , .
D1 D 2 = V , K

Introduction Cysts are one of the major causes of bone loss in jaws [1]. According to the World Health Organization, radicular cyst is defined as pathological bone cavity of inflammatory origin, lined with epithelium, developing around the apex, or, less commonly, laterally to dental roots in case of accessory lateral root canals [2]. It is a unanimous opinion that they are the most common type of jaw cysts [3, 4, 5], confirmed by our earlier study [6]. The surgical approach to radicular cysts depends on their size. The volume of bone lesions in radicular cysts can be determined preoperatively by the use of computed tomography data [7, 8, 9], but implementation of computed tomography in most of the cases does not make economic sense, and therefore its application in practice is rare. Radiographic assessment of the volume of bone lesions in radicular cysts is a challenge because of the irregular shape of the jaws and the presence of root apexes in the cavity, factors contributing to developing a bone defect with a complex shape. The method for calculating the volume of spheroid (. [(D1.D22): 6] = V, where D1 is the larger diameter, D2 is the shorter one) is not applicable because of unreal sizes of the x-ray image in orthopantomograms. The aim of this study was to design a method for calculating the bone socket volume in radicular cysts of the jaws using an orthopantomogram to determine the value of the factor K in the formula: 22

D 1 D 2 =V K ,
where D1 is the largest diameter parallel to the occlusal line of teeth, measured in centimeters on an orthopantomographic image of a radicular cyst; D2 is the largest diameter, measured in centimeters, perpendicular to D1; V is the volume of the bone cavity of the radicular cyst in milliliters, determined intaroperatively.
Material and methods

Material: The study involves 80 patients with 80 jaw cysts, histologically verified after being removed. The studied cysts were confined to the jaw bone with no evidence of lysis of the cortical bone plate. Method: All patients underwent preoperative orthopantomographic study using the unit Orthopantomograph PALOMEX, Siemens Rontgen SR 90/15 (Siemens AG, Germany). The largest diameter of the shadow of the cyst, parallel to the occlusal line, and the largest diameter perpendicular to it were measured in centimeters on orthopantomograms using a digital caliper (Mitutoyo, Illinois, USA); the measurement was made twice consecutively, and the arithmetic mean of the two measurements was considered reliable. The patient was administered anesthesia and a mucoperiosteal flap was elevated. An opening 5 millimeters in diameter in the ves-

CLINICAL RESEARCH STUDIES

tibular cortical plate over the osteolytic lesion was trepanned and the contents of cyst were evacuated by aspiration. The patient was positioned in such a way that the trepanation opening was at the highest point of the bone cavity. Saline solution was injected into the cavity by the use of a syringe and a needle until it was visually determined that the cavity was completely filled; the amount of saline solution necessary to replace the volume of the cavity was recorded in milliliters as the difference between the amount initially placed in the syringe and the saline remaining after filling the bone cavity. The measurement was made twice consecutively, and the arithmetic mean of the two measurements was considered reliable. The cyst was removed using a chosen method and the surgical intervention was concluded. The value of the factor K was determined by the use of the SPSS 11.0 software.
Results The distribution of patients by gender was 25 (31.3%) women and 55 men (68.8%), and by localization of the cysts was 38 (47.5%) cysts of the maxilla and 42 (52.5%) of the mandible. Data on the average values of the measured diameters and volume, as well as the value of the factor K, are presented in table 1. Table 1 Results from the measurements of horizontal (D1) and vertical (D2) diameter of the bone cavity volume (V) and the estimated value of factor K
Average horizontal diameter (D1), cm Maxilla Mandible Jaw bone 1,99 0,64 2,36 1,27 2,19 1,03 Average vertical diameter (D2), cm 2,78 1,39 3,99 3,09 3,42 2,49 Average cavity volume (V), ml 2,44 1,15 3,86 2,41 3,19 2,04 Factor 2,39 2,65 2,53

Marsupialisation - unroofing the outer wall of the cyst by making a surgical incision, evacuating its contents, and establishing a large permanent opening by suturing the remaining part of the cystic membrane to the mucosal surface around the periphery of the opening [10]. Decompression - establishing communication between the cyst cavity and the external environment with placement of tubing to maintain drainage. Decompression is also used as a stage in the preparation of the cyst for enucleation with the aim to reduce its size, thus resulting in more normal bony contours after treatment is concluded [11].
Conclusion

The suggested method for preoperative determination of the volume of bone cavity in the case of radicular cysts of the jaws is easy to implement, it is not laborious and the price is low. The data provided by it can be a leading reason for giving preference to a given method of treatment. When bone grafting is used, knowing the estimated volume of the bone cavity allows preparation of the optimal amount of material.
Bibliography
1. Mosqueda-Taylor A, Irigoyen-Camacho ME, Diaz-Franco MA, et al. Odontogenic cysts. Analysis of 856 cases. Medicina Oral. 2002;7:89-96. 2. Shear M, Speight PM. Cysts of the oral and maxillofacial regions. 4th ed. Oxford, UK: Blackwell Munksgaard 2007;1171. 3. Tortorici S, Amodio E, Massenti MF, et al. Prevalence and distribution of odontogenic cysts in Sicily: 1986 2005. J Oral Sci. 2008;50:15-8. 4. Ochsenius G, Escobar E, Godoy L, et al. Odontogenic cysts: analysis of 2944 cases in Chile. Med Oral. 2007;12:E85-91. 5. Grossmann SM, Machado VC, Xavier GM, et al. Demographic profile of odontogenic and selected nonodontogenic cysts in Brazilian population. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2007;104:e35-41. 6. Pechalova P, Bakardjiev A. Cysts of the jaws: a clinical study of 621 cases. Acta Stomatol Croat. 2009;43:215-24. 7. Bodner L, Woldenber Y, Bar-Ziv J. Radiographic features of large cystic lesions of the jaws in children. Pediatr Radiol. 2003;33:3-6. 8. Bodner L, Bar-Ziv J, Kaffe I. CT of Cystic Jaw Lesions. J Comput Assist Tomogr. 1994;18:22-6. 9. Noujeim M, Prihoda T, Langlais R, et al. Evaluation of high-resolution cone beam computed tomography in the detection of simulated interradicular bone lesions. Dentomaxillofac Radiol. 2009;38:156-62. 10. Neaverth EJ, Burg HA. Decompression of large periapical cystic lesions. J Endod. 1982;8:175-82. 11. Martin SA. Conventional Endodontic Therapy of Upper Central Incisor Combined with Cyst Decompression: A Case Report. J Endod. 2007;33:753-7.

Statistical data processing (Mann-Whitney Test) found that there was no significant difference between the average values of K for maxilla and mandible.
Discussion

Data on the size of the bone lesion in radicular cysts is essential for treatment. There are three approaches: Enucleation one-stage complete removal of cystic wall after forming a flap with or without bone grafting.

23

Nr. 1 (325), 2012

ST
. .
Azerbaijan Medical University, Educational Therapeutic Clinic, Angiography Unit 23, Bakixanov Street, Baku, 1022, Azerbaijan
Corresponding author: (+99450) 3577701. e-mail: nauchnaya@rambler.ru Manuscript received January 16, 20012; revised February 02, 2012

E. I. Isayev Resistance to clopidogrel and platelet activity in patients with acute ST elevated myocardial infarction
Among 60 patients with ST elevated acute myocardial infarction (MI), receiving dual antiplatelet therapy with aspirin (300 mg) and clopidogrel (300 mg), have been identified in patients with clopidogrel resistance and patients with normal response to clopidogrel. The expanded biochemical analysis was carried out upon admission to the hospital. The platelet count, MPV value, PC and PDW were measured simultaneously. The comparative analysis of biochemical values and results of the medical treatment in different groups of patients didnt shown significant difference. Average platelet aggregation in patients at 24th hour was 447 214 AU*min. In the resistant group this value was 612 159 AU*min, and in non-resistant group 282 108 AU*min. The analysis of platelet count, middle platelet volume (MPV), PCT and PDW showed significant differences in platelet count in clopidogrel-resistant patients (300 67 x 10^3/mm3) and in patients with normal response to treatment (259 53 x 10^3/mm3) (p = 0.019). The significant difference in MPV value in research groups was also revealed. In patients with normal response to clopidogrel this value was 9.3 1 fl, while in clopidogrel-resistant group it was 8.5 0.9 fl (p = 0.003). As a result of our research in patients with acute STEMI receiving dual antiplatelet therapy, we identified the important role of platelet count and MPV values for early diagnostics and in defining the algorithm of antiplatelet treatment. Key words: acute myocardial infarction, average platelet volume, resistance to clopidogrel.

60 ST, (300 ) (300 ) . , , PC, PDW . . 24 447 214 AU*. 612 159 AU*, 282 108 AU*. : , PCT PDW (300 67 x 10^3/mm3 ) (259 53 x 10^3/mm3 ) (p = 0,019). , 9,3 1 fl, 8,5 0,9 fl (p = 0,003). , ST, . : , , .

, [1]. [2]. , , , [3]. , 24

. (RPs-, ), , , [4]. RPs . , RPs, . -

CLINICAL RESEARCH STUDIES

. , , B2, , Ib IIb/IIIa [5]. , - . RPs ()-1, (), . , (), [6]. , , . , [7]. , Ib IIb/IIIa. . [8]. ST (STEMI) . . ST , , .

75 ST 60 ( 52 8 ), 30 30 - . (< 100000/mm3), < 18 > 75 , , , , .

25

ST : , , 99- , ( ST 1 ST ). , , (), , , , (, ) ( / 2), . (300 ) (300 ). ( , , ) , (CK) MB- (CK-MB), , , (), (), , , . , (), (platelet crit - PCT), (pletelet distribution width PDW). (Multiplate analyzer) 24- . (AU) . , (AUC), . , 80% , (ADP) , . ADP- 569-1130 AU*. , , 0 500 AU* 455 AU* . SPSS 18.0. . t- .

Nr. 1 (325), 2012

- , , , (. 1). (p = 0,004), . , , . 24 , 12 , 2 1 . 1,7 1,3 . , 7 , , 21 , . 41 , 25 . , 2, .
1
24 (n = 30) 54 9,0 26/4 170 9,6 78 14,9 27,1 3,6 1,9 0,2 138 28 82 16 3 6,0 7,8 8 8,1 4,8 11 4,1 3,6 26 35,8 26,0 2 25,0 7,0

, / (m) (kg) (kg/m2) (m2) (mmHg) (mmHg) , , , (/) () (n = 60) 55 9,7 52/8 171 8,2 80 12,9 27,3 3,3 1,9 0,1 132 30 79 16 12 6,8 5,8 28 8,8 8,4 20 5,4 5,5 49 34,3 24,7 6 26,6 12,1 24 (n = 30) 56 10,3 26/4 172 6,7 81 10,7 27,4 3,0 1,9 0,1 127 31 75 15 9 7,1 5,5 20 9,2 9,6 9 7,0 7,2 23 32,5 23,7 4 27,5 15,0

p 0,446 1,000 0,358 0,426 0,478 0,217 0,194 0,182 0,104 0,727 0,004 0,709 0,785 0,603 0,506 0,658 0,671 0,812

24 (AU*) (U/L) MB- (U/L) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (U/L) (U/L) (U/L) (U/L) (mg/dl) (g/dl) (%) (n = 60) 447 214 1649 1703 158 135 189 46 176 108 41 11 114 37 42 64 29 19 81 23 33 23 0,99 0,21 14,6 1,6 43,6 4,8 24 (n = 30) 282 108 1745 1654 182 151 187 42 146 73 44 12 113 36 43 82 25 17 84 19 31 26 0,97 0,19 15,0 1,45 44,5 4,7 24 (n = 30) 612 159 1556 1773 133 114 192 50 205 129 37 9 116 38 41 37 32 20 79 25 35 37 1,01 0,22 14,3 1,77 42,8 4,9

p < 0,001 0,371 0,191 0,690 0,058 0,044 0,865 0,155 0,202 0,166 0,688 0,767 0,225 0,284

26

CLINICAL RESEARCH STUDIES

: (n = 60) 60 8 52 36 60 43 17 41 60 38 24 (n = 30) 30 5 25 20 30 18 12 23 30 19 24 (n = 30) 30 3 27 16 30 25 5 18 30 19 p

Enaxaparin Heparin

0,706 0,430 0,084 0,267 1,000 1,000

- :

Atorvastatin 80 mg Atorvastatin 40 mg

/-2

, , PCT PDW
(x 10^3/mm3) PCT PDW (n = 60) 280 63 8,9 1 0,24 0,05 50 7,4 24 (n = 30) 259 53 9,3 1 0,24 0,05 50 7,8 24 (n = 30) 300 67 8,5 0,9 0,25 0,06 50 7,0 p 0,019 0,003 0,406 0,842

3, , , -, , (), () -2 (-2), . 60 Multiplate analyzer 24 (300 ). 24 447 214 AU*. 612 159 AU*, 282 108 AU* (. 2). , , PCT PDW, 4, (300 67 x 10^3/mm3 ) (259 53 x 10^3/mm3 ) (p = 0.019). , 9,3 1 fl, 8,5 0,9 fl (p = 0,003). PCT PDW ( p = 0,406 p = 0,842). ,
27

ST, . [9]. , , . , , - . , . , , . [10]. , -

Nr. 1 (325), 2012

. , . , .

1.Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006;354:1706-1717. 2. Gurbel PA, Bliden K, DiChiara J, et al. Evaluation of dose-related effects of aspirin on platelet function: results from the Aspirin-Induced Platelet Effect (ASPECT) study. Circulation. 2007;115:3156-3164. 3. Lev EI, Patel RT, Maresh KJ, et al. Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the role of dual drug resistance. J Am Coll Cardiol. 2006;47:27-33. 4. Lakkis N, Dokainish H, Abuzahra M, et al. Reticulated platelets in acute coronary syndrome: a marker of platelet activity. J Am Coll Cardiol. 2004;44:2091-2093. 5. Guthikonda S, Lev EI, Patel R, et al. Reticulated platelets and uninhibited COX-1 and COX-2 decrease the antiplatelet effects of aspirin. J Thromb Haemost. 2007;5:490-496. 6. Huczek Z, Kochman J, Filipiak KJ, et al. Mean platelet volume on admission predicts impaired reperfusion and long-term mortality in acute myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol. 2005;46:284-290. 7. Van der Loo B, Martin JF. A role for changes in platelet production in the cause of acute coronary syndromes. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19:672-679. 8. Pabon P, Nieto F, Morinigo JL, et al. The effect of mean platelet volume on the short-term prognosis of acute myocardial infarction. Rev Esp Cardiol. 1998;51:816-822. 9. Rinaldi MJ. Clinical, procedural, and pharmacologic correlates of acute and subacute stent thrombosis: Results of a multicenter case-control study with 145thrombosis events. Am Heart J. 2008;155:654-660. 10. Guthikonda S. Role of reticulated platelets and platelet size heterogeneity on platelet activity after dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel in patients with stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2008;52:743-749.

. .
Azerbaijan Medical University, Department of Pediatric Dentistry 23, Bakixanov Street, Baku 1022, Azerbaijan
Corresponding author: (+99450) 3261968. e-mail: nauchnaya@rambler.ru Manuscript received January 16, 20012; revised February 02, 2012

G. K. Zeynalova Value of ftorid toothpaste prevention of dental diseases in children

The aim of the study. Effect of ftorid toothpaste on periodontal condition and oral hygiene. Children participating in a clinical study (a total of 909 people), were filled with a thorough examination recommended by WHO epidemiological survey maps (Geneva, 1997). The clinical study and processing of the results allowed us to conclude that school education prevention program to train oral health using ftorid toothpaste is a modern effective in preventing dental caries and periodontal diseases. Key words: ftorid toothpaste, prevention of periodontal disease, oral hygiene.

. . , ( 909 ), (, 1997). , . : , , .

28

CLINICAL RESEARCH STUDIES

[1, 2, 3]. , [4, 5]. , [6]. : .

, ( 909 ), (, 1997). , 3 , 3 , 6 . I-III , . ( 1998 ). : 1 () ( 298 ). , 3 , 2 Blend-a-med Colgate super star; 2 () ( 303 ). 2

Blend-a-med Colgate super star. ; 3 () ( 308 ). Blend-a-med Colgate super star. , . 0,3-0,5 /. . (M), (), (m), (min) (max) , . , t-, 2. EXCEL.

. 1 2, . 1 2. 6 . 1,8% . 0,37 0,83 ( 224%). 5,47 5,06 ( 0,41 13,0%). ( 0,05), 5,63 5,17 ( 0,46 9,4%). .
1

(n = 308)
6 . 12 . 18 . 24 . 36 . 0,37 0,02 ^^^ 0,83 0,04 *** ^^^ ### 1,18 0,06 *** ^^^ ### 2,25 0,14 *** ^^^ ### 2,93 0,19 *** ^^^ ### 4,09 0,29 *** ^^^ ### 0,16 0,01 5,47 0,49 ^^^ 5,06 0,44 0,11 0,01 *** ^^^ ### 0,10 0,01 4,72 0,36 *** ^^^ 3,66 0,31 0,09 0,02 ** ^^^ ** ^^^ ### 2,99 0,18 0,08 0,01 *** ^^^ ### *** ^^^ 1,85 0,12 0,06 0,01 *** ^^^ ### *** ^^^ ### 5,63 0,47 5,17 0,39 4,82 0,29 ^ 3,75 0,22 *** ^^^ # 3,07 0,19 *** ^^^ ### 1,91 0,16 *** ^^^ ###

: : 1. : * p0 < 0,05; ** p0 < 0,01; *** p0 < 0,001. 2. : ^ p1 < 0,05; ^^ p1 < 0,01; ^^^ p1 < 0,001. 3. : # p2 < 0,05; ## p2 < 0,01; ### p2 < 0,001.

29

Nr. 1 (325), 2012

2

(n = 308)
6 . 12 . 18 . 24 . 36 . 304 2,20 0,14 98,7 0,6% (0 5) 289 ** ^^^ 1,29 0,09 93,8 1,4% (0 4) *** ^^^ 265 *** ^^^ ### 0,98 0,08 86,0 2,0% (0 3) *** ^^^ ### 223 *** ^^^ ### 0,70 0,05 72,4 2,5% (0 2) *** ^^^ ### 199 *** ^^^ ### 0,69 0,05 64,6 2,7% (0 2) *** ^^^ ### 174 *** ^^^ ### 0,44 56,5 2,8% (0 2) *** ^^^ ###

: : 1. : * p0 < 0,05; ** p0 < 0,01; *** p0 < 0,001. 2. : ^ p1 < 0,05; ^^ p1 < 0,01; ^^^ p1 < 0,001. 3. : # p2 < 0,05; ## p2 < 0,01; ### p2 < 0,001.

12 . 8,6%. 0,37 1,18 ( + 0,81 318%). 5,47 4,72 ( + 0,75 13,7%) , . 5,63 4,82 ( 0,81 14,4%). . 18 - 98,7 % 72,4% ( 26,3%). 0,37 2,55 ( + 2,18 589%). 5,47 3,66 ( 1,81 33,0%). , 5,63 3,75 ( 1,88 33,4%). . , 18 . 24 98,7 64,6% ( 34,1%). 0,37 2,93 ( + 2,56 691%). 5,47 2,99 ( 2,48 45,3%) 5,63 3,07 ( , 2,56 45,5%). . 36 , , 0,37
30

4,09 ( + 3,72 1054%). , 2/3 , . , 1,91 ( 3,71 65,9%). , 2/3 . , 36 : , 10 , 2/3. , (. 1, 2).

. 1. .

CLINICAL RESEARCH STUDIES

. 2. .

. 3. .

. ( 42%), 6,0%, 2,5%. - . 10 , 2/3 . , 0,37 1,34. , 0,85. . 5,63 1,91 ( 66%), 1,0 ( 17,2%), 0,68 . , (. 3). 2,20 0,44 ( 5 ) . 2,20 1,33, . (2,13 2,02), CPI. , , .
1. 31

, 2-4 . 2. , , , . 2,0-2,5 2-10 , , . .

1. , . . XVI - , XI VIII . ., 2006;4-7. 2. , , . . . 2003;3:128-129. 3. Curnow MM, Pine CM, Burnside G, t al. A randomised controlled trial of the efficacy of supervised toothbrushing in high-caries-risk children. Caries Res. 2002;36(4):29. 4. , ., , . . ., 2002;24. 5. Azarpazhooh A, Main PA. Fluoride Varnish in the Prevention of Dental Caries in Children and Adolescents: A. Systematic Review. JCDA. 2008;74(1):73-79. 6. , . . . 2001;5:73-75.

Nr. 1 (325), 2012

REVIEW ARTICLES

Cuantificarea acustic metod inedit n determinarea gradului de fibroz hepatic

V. urcanu
Radiology and Imagery Department, Sonography Course Nicolae Testemitanu State of Medical and Pharmaceutical University 29, Nicolae Testemitanu Street, Chisinau, Republic of Moldova Private Medical Center EXCELLENCE 23, Grenoble Street, Chisinau, Republic of Moldova
Corresponding author: +37369109141. e-mail: vasileturcanu@yahoo.com Manuscript received December 12, 2011; revised February 01, 2012

Acoustic Structure Quantification, a novel ultrasonographic method in the assessment of liver fibrosis
Assessment of the degree of liver fibrosis is important for estimation, prognosis, surveillance and treatment decisions in patients with chronic viral hepatitis. At present, a liver biopsy is the gold standard for the assessment of liver fibrosis; it is an invasive method associated with patient discomfort and, in rare cases, serious complications. However, the pathologic results on fibrosis in liver biopsy specimens do not always accurately represent the grade of fibrosis of the entire liver. Some serum markers are used for the evaluation of chronic hepatitis and several methods of elastography of liver stiffness are used for noninvasive assessment of liver fibrosis. Acoustic Structure Quantification (ASQ) is a software that analyzes the statistical information from the acquired echo signals. By looking at the speckle pattern in a specific region of interest (ROI), liver tissue differentiation becomes possible. ASQ is based on Raw Data grey scale. Analysis of multiple parameters, including the variant, average, and symmetry of the shape of the C2m histogram, as well as the peak value of a C2m histogram, correlate well with fibrosis grade in patients with chronic hepatitis. This makes it possible to evaluate the degree of liver fibrosis by analyzing the B-mode images. In conclusion, ASQ could be a helpful tool in quantifying diffuse liver disease and monitoring pathological changes in case of liver fibrosis and fibrosis treatment. Key words: Acoustic Structure Quantification, liver fibrosis, ultrasonography.

, , , . , . , , , , , . , . , . (Acoustic Structure Quantification ASQ). , - . , - , (Cm), - , . ASQ , , . / . : , , .

Stabilirea gradului de fibroz hepatic este de o importan major n evaluarea, pronosticul, supravegherea i tratamentul pacienilor cu hepatit cronic. Biopsia ficatului este considerat standardul de aur n estimarea fibrozei hepatice [1]. Procedeul este, ns, unul invaziv, cu disconfort pentru pacieni i, n cazuri rare, cu complicaii severe. De asemenea, probele biopsiei sunt mici i diagnosticul histologic nu reflect cu acuratee gradul de fibroz a ficatului n ntregime. Sunt necesare metode noninvazive de evaluare a fibrozei hepatice. Sunt propuse metode alternative noninvazive de evaluare a hepatitelor cronice prin dozarea plasmatic a marcherilor
32

biochimici: aspartataminotransferaza (AST), alaninaminotransferaza (ALT), -glutamiltranspeptidaza (GGT), bilirubina fracia total i acidul hialuronic. n ultimul timp, pentru determinarea gradului de fibroz sunt dezvoltate metode de evaluare a elasticitii esutului hepatic. Sunt cunoscute mai multe modaliti de evaluare a rigiditii ficatului. 1. Transient Elastography (TE) una dintre primele aplicaii clinice ale elastografiei n medicin. Fibroscan (Echosens, Paris, France) asigur evaluarea cantitativ a fibrozei hepatice, dar nu prezint imaginea ficatului pentru localizare i ghidare, n timp real. Medicul nu tie care segment al ficatului este testat.

REVIEW ARTICLES

2. Real Time Elastography (RTE) imaginea B-mode n timp real este combinat cu reprezentarea prin scar color a elasticitii esutului (ficatului), doar zonele superficiale ale ficatului. 3. Strain Ratio asigur evaluarea cantitativ a rigiditii esutului (Strain Histogram Measurement). 4. Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) - tehnologie care permite evaluarea esuturilor profunde nonaccesibile elastografiei prin compresie. esutul rigid este difereniat de

cel elastic, chiar dac este vizualizat ca izoecogen n imaginea B-mode. Pentru cuantificarea rigiditii nu este necesar compresie manual ci este utilizat energia acustic. 5. Magnetic Resonance Elastography (MRE). Studii recente au demonstrat eficacitatea evalurii rigiditii ficatului. Deplasrile sunt nregistrate n trei direcii. 6. Supersonic Shear Imaging (SSI) poate oferi informaii despre proprietile viscoelastice ale ficatului.

Fig. 7-8. Sunt pn la 6 zone de msurare.

1. Valoare medie pic Cm histograma (median value of the peak Cm histogram) i picul(peak) Cm histogram sunt calculate. 2. Valoarea peak este direct proporional cu gradul de fibroz hepatic i permite stadializarea. 3. F0-F1 124,5 (range 109.5148.0 ). 4. F2 131.5 (range 116.0 146.0). 5. F3 144.0 (range 117.5154.0). 6. Valoarea medie (average ori SD al Cm histogramei ) este mai puin obiectiv, deoarece este influenat de vasele mici.

Fig. 9 Este analizat i simetria curbei Cm histogramei:

33

Nr. 1 (325), 2012

Fig. 10-11. Raport variaie msurat i estimat. Parenchim omogen -F0 (norm).

Fig. 12-13. esut discret neomogen-F1.

Fig. 14-15. esut eterogen (fibrotic)-F2.

Fig. 16-17. esut eterogen (fibrotic)-F3. 34

REVIEW ARTICLES

Actualmente, marcherii plasmatici sunt corelai cu datele elastografiei, vrsta i genul pacientului: a. Numrul de trombocite. b. Aspartat aminotransferaza (AST). c. Alanin aminotransferaza (ALT). d. Glutamil transpeptidaza (GGT). e. Bilirubin total. f. Acid hialuronic. Niveluri sporite ale ALT i AST pot influena gradul de rigiditate al parenchimului hepatic. Este important de corelat rezultatele evalurii elasticitii esuturilor hepatice n contextul dozrilor biochimice, deoarece poate fi supraestimat gradul de fibroz hepatic. Din acest motiv estimarea elasticitii hepatice nu este efectuat n hepatitele acute sau puseele de acutizare n cele cronice [2]. n pofida faptului posibilitii evalurii rigiditii ficatului printr-o singur msurare, aceste modaliti nu permit estimarea global a eterogenitii ficatului i nu reflect cu acuratee gradul de fibroz al ficatului n ntregime. Pentru a soluiona aceast problem, n medicina modern sunt depuse mari eforturi pentru a dezvolta procedee noi, noninvazive de analiz a structurii hepatice. Una dintre metodele propuse are la baz o analiz principial nou a imaginii US n modul B. Se tie, c imaginea B-mode a ficatului reprezint modelul granular (granular pattern) al esuturilor hepatice, reprezentat prin ecouri i speckles (zgomot acustic), care au rspndire i intensitate diferit. Aspectul acestui specklu se modific de la omogen spre eterogen, odat cu progresarea gradului de fibroz. Constatarea acestor modificri este, ns, una subiectiv i nu este evaluat obiectiv. n practica cotidian sunt necesare metode obiective de evaluare a fibrozei hepatice n examenul ecografic imaginea B-mode. Sunt cunoscute studii adresate cuantificrii fibrozei hepatice la examenul US prin analiza datelor statistice ale ecourilor ultrasonografice, analiza texturii imaginii B-mode, evaluarea particularitilor de rspndire i proprietile ecourilor acustice [3, 4, 5, 6, 7]. Diferena dintre proprietile ecourilor produse de parenchimul hepatic normal i cel cu grad divers de fibroz poate fi analizat, cuantificat i reprezentat grafic. Nodulii de regenerare n ciroza hepatic sunt vizualizai deseori n imaginile B-mode obinuite. Dar este necesar stabilirea i evaluarea gradului de fibroz hepatic. A fost propus o metod de evaluare a histogramei parenchimului hepatic (Cm histogram), care presupune o analiz a proprietilor statistice ale semnalelor acustice, achiziionate cu ajutorul unui program special. Acoustic Structure Quantification (ASQ) analizeaz datele statistice ale semnalelor ecografice, achiziionate n ROI (regiunea de interes) n timpul examenului US obinuit. Metoda are la baz analiza datelor acustice primare (Raw data) n scar gri, colectate pn a fi convertite i aplicate careva filtre. Evaluarea ecourilor acustice ale parenchimului hepatic i speckle pattern-ului n regiunea de interes face posibil diferenierea esutului hepatic i a modificrilor acestuia [8]. Metoda re-

flect omogenitatea vizualizat n imaginile US B-mode prin evaluarea eterogenitii parenchimului hepatic, determinnd multipli parametri cum ar fi: variaia, media, simetria curbei i valorile peak-ul Cm histogramei (fig. 5-9). Indicii prezint o relaie direct proporional cu gradul de fibroz hepatic, permit o stadializare a gradului de fibroz hepatic (fig. 1-4; 10-17, vezi imagini color la pag. 77). Parenchimul hepatic reprezint o structur tridimensional cu multiple structuri tubulare, vasculare i biliare, care reprezint un impediment pentru ASQ. Este recomandat evaluarea unei zone de interes a parenchimului hepatic, cu excluderea structurilor vasculare, n dependen de posibilitatea faptului dat, ntruct ecourile produse de vasele extrem de mici, uneori diferenierea ecourilor produse de fibroz fiind dificil. Cu mici excepii, metoda, totui, reflect omogenitatea vizualizat n imaginile B-mode, permite evaluarea eterogenitii parenchimului hepatic i coreleaz cu gradul de fibroz.
Concluzii

1. ASQ se consider a fi mai puin subiectiv i operator dependent, comparativ cu US tradiional. 2. Poate fi util n cuantificarea proceselor difuze hepatice i monitorizarea progresiei/regresiei fibrozei hepatice i eficienei tratamentului. 3. Totui, studii suplimentare sunt necesare pentru a spori acurateea i sensibilitatea evalurii gradului de fibroz hepatic, precum perfecionarea algoritmului de excludere a vaselor mici din analiza regiunii de interes. 4. Totodat, utilizarea metodei n evaluarea unor procese difuze, aa ca steatoza hepatic, necesit investigaii suplimentare. 5. Evaluarea ficatului pediatric la fel necesit studii suplimentare.
Bibliografie
1. Mireen Friedrich-Rust. Real-Time Elastography for Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis in Chronic Viral Hepatitis. AJR. 2007;188:758-764 2. Sporea Ioan. Liver stiffness measurements in patients with HBV vs HCV chronic hepatitis: A comparative study. World J Gastroenterol. 2010;16(38):4832-4837. 3. Mohana Shankar P. A general statistical model for ultrasonic backscattering from tissue. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control. 2000;47:727-736. 4. Fujii Y, Taniguchi N, Wang Y. Clinical application of a new method that segments the region of interest into multiple layers for RF amplitude histogram analysis in the cirrhotic liver [in Japanese]. J Med Ultrason. 2001;28:25-33. 5. Bleck JS, Ranft U, Gebel M, et al. Random field models in the textural analysis of ultrasound images of the liver. IEEE Trans Med Imaging. 1996;15:796-801. 6. Oelze ML, Zachary JF, OBrien WD Jr. Characterization of tissue microstructure using ultrasonic backscatter: theory and technique for optimization using a Gaussian form factor. J Acoust Soc Am. 2002;112:1002-1011. 7. Kikuchi T, Nakazawa T, Furukawa T, et al. Quantitative estimation of the amount of fibrosis in the rat liver using fractal dimension of the shape of power spectrum. Jpn J Appl Phys. 1995;34:2831-2834. 8. Hidenori Toyoda. B-Mode Ultrasound with Algorithm Based on Statistical Analysis of Signals: Evaluation of Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis C. AJR. 2009;193:1037-1043.

35

Nr. 1 (325), 2012

Terapia pe etape n vederea administrrii i utilizrii raionale a medicamentelor n instituiile spitaliceti

Gh. Ciobanu, *Em. Bernaz, L. Vovc
National Centre of Scientific Practice for Emergency Medicine 1, August 31 Street, Chisinau, Republic of Moldova
*Corresponding author: +37322250874. e-mail: bernaz_e@yahoo.com Manuscript received Novembre 24, 2011; revised February 02, 2012

The phased therapy method as one of the rational ways of drugs prescription and consumption in hospital wards
This work is necessary to emphasize the requirement and appropriate widespread use of the phased therapy method as one of the rational ways of drug prescription and consumption in hospital wards. This paper studies the relationship between the use and prices of medicine in different pharmaceutical forms and the treatment of patients with various diseases. It is revealed that patients treated with certain medications administered parenteral, particularly in the final period of treatment, could have been replaced by internal administration. Such an administration would not compromise the quality of treatment and would significantly reduce the risk of possible infection of the patients, decrease the work of medical staff, and decrease the financial costs for medications, para pharmaceutical materials, and improve patient satisfaction. Key words: the phased therapy, pharmacoeconomics, rational therapy, hospital departments, parenteral and oral drug prescription, pharmaceutical forms.

. . , , , , , , . , , , . : , , , , , .

Introducere Un numr impresionant de articole tiinifice, ndrumare i ghiduri sunt dedicate economiei farmaceutice [1, 2, 3], metodologiei terapiei medicamentoase pe etape [4, 5, 6], acte normative care, n esen, stipuleaz indicii de utilizare raional a medicamentelor [7]. Totodat, lucrri dedicate nlocuirii administrrii parenterale a aceluiai remediu medicamentos cu forme farmaceutice pentru administrare intern, nu sunt suficiente [8]. n momentul de fa, principalele acte normative care reglementeaz tratamentul pacienilor n spitale, cum ar fi standardele medicale [9], protocoalele clinice de diagnostic i tratament nu orienteaz administrarea medicamentelor n acest sens. nlocuirea la timp, n dependen de starea pacientului, a administrrii parenterale cu cea intern (forme farmaceutice solide) a remediului medicamentos, este n multe cazuri binevenit din mai multe considerente i, n primul rnd, din lipsa contraindicaiilor. Primele prezentri n cadrul Centrului Naional tiinifico-Practic Medicin de Urgen (CNPMU) referitoare la tema abordat au avut loc n anii 2009, 2010 i pe parcursul anului 2011. Aadar, terapia pe etape n vederea utilizrii medicamentelor se consider trecerea de la o form de administrare (pa36

renteral) la alt form de administrare (intern), sau invers, al aceluiai remediu medicamentos. Scopul lucrrii este de a argumenta necesitatea implementrii pe larg a prescrierii remediilor midicamentoase n diferite forme farmaceutice pentru administrare parenteral i intern, pe etape, ca una dintre metodele eficiente n vederea utilizrii raionale a medicamentelor, fortificrii securitii i tratamentului n instituiile spitaliceti.
Material i metode

Studiul a fost efectuat n baza fielor medicale ale pacienilor, tratai n cadrul CNPMU, lunile august, septembrie i octombrie, n numr de 2750. Att numrul de pacieni tratai lunar, care pentru instituie constituie n medie 2000 de pacieni [10], ct i structura nosologic a acestora, n instituie este una relativ medie i reprezint suficient cota necesar pentru studiu. S-a determinat nomenclatura remediilor medicamentoase pentru analizele planificate. Iar conform nomenclaturii selectate, datelor din fiele medicale, standardelor medicale de diagnostic i tratament, n concordan cu protocoalele clinice s-a determinat media consumului de remedii medicamentoase pentru cazul tratat, n urma utilizrii formelor farmaceutice pentru administrare

REVIEW ARTICLES

midum, Acidum ascorbicum, Milgamma (combinaie), Panangin (combinaie), Alte produse pentru tractul digestiv i metabolism Acidum thiocticum, Acidum lipoicum, Actovegin (combinaie); grupa B Snge i organe hematopoetice (Dipyridamolum, Menadioni natrii bisulfis); grupa C Sistemul cardiovascular (Terapia cordului i Diuretice: Digoxinum, Amiodaronum, Isosorbidi dinitras, Bendazolum, Furosemidum,Vasodilatatoare periferice: Meldonium, Vinpocetinum, Bencyclanum, Acidum nicotinicum, Nicergolinum); grupa J Antiinfecioase de uz sistemic (Amfenicoli: Chloramphenicolum, Aminopeniciline: Ampicillinum, Amoxicillinum, Chinolone: Ciprofloxacinum, Ofloxacinum, Gatifloxacinum, Lincosamide: Clarithromycinum, Antimicotice sistemice: Fluconazolum); Rezultate obinute grupa M Sistemul musculo-scheletic (Antiinflamatoare/antireumatice nesteroidiene i Miorelaxante: I. Randamentul utilizrii remediilor medicamentoase Diclofenacum, Meloxicamum, Ketoprofenum, Dexketn dependen de forma farmaceutic oprofenum, Tolperisonum); Studiul s-a efectuat n urmtoarele etape: grupa N Sistemul nervos (Analgezice, Antiepileptice: a) Determinarea nomenclaturii. Au fost selectate remediile Tramadolum, Metamizolinatrium, Pentalgin (combimedicamentoase care se administreaz att parenteral, ct i naie), Phenytoinum, Psiholeptice: Sulpiridum, Diaintern, conform clasificrii ATC, dup cum urmeaz: zepamum, Psihoanaleptice i altele: Amitriptylinum, grupa A Tractul digestiv i metabolism (Antacide, Piracetamum, Citicolinum); antiulceroase, antispastice: Famotidinum, MetoclopraTabelul 1 Eficacitatea economic la administrarea remediilor medicamentoase administrate parenteral i intern parenteral, comparativ cu administrarea intern. Pentru stabilirea preurilor unui gram de remediu medicamentos administrat parenteral (n fiol/flacon) i, respectiv, intern (comprimat/capsul), conform nomenclaturii selectate au fost utilizate datele referitor la preurile de achiziionare a medicamentelor pentru anul curent, concentraia i dozele pentru fiecare dintre formele farmaceutice. Pentru aprecierea tendinei consumului i determinrii randamentului utilizrii remediilor medicamentoase, conform nomenclaturii selectate n indici naturali i valorici, au fost evaluate datele consumului n dinamica anilor 2009 - 2011, conform bazei de date a programului Hipocrate. n baza datelor finale ale studiului s-a elaborat o metodologie special de determinare a eficacitii economice de administrare a remediului medicamentos n diferite forme farmaceutice.
Denumirea internaional A Tractul digestiv i metabolism Acidum thiocticum Acidum lipoicum Total media + alte 6 medicamente Dipyridamolum Menadioni natrii bisulfis Total media Acidum nicotinicum Nicergolinum Total media + alte 8 medicamente Azitromicinum Gatifloxacinum Total media + alte 4 medicamente Lornoxicamum Tolperisonum Total media + alte 4 medicamente Plenalgin Phenytoinum Total media + alte 4 medicamente Aminophyllinum Diphenhydraminum Total media + alte 4 medicamente Total general R-I R-II 2,6:1 3,4:1 2,2:1 3,1:1 2,0:1 2,35:1 15,0:1 3,5:1 2,3:1 1,5:1 1,3:1 1,92:1 2,8:1 2,0:1 2,8:1 2,0:1 4,68:1 2,0:1 2,35:1 2,86:1 2,4:1 2,42:1 R-III 8,2:1 4,4:1 5,5:1 2,0:1 7,25:1 3,65:1 5,1:1 10,6:1 5,0:1 5,19:1 3,21:1 2,8:1 2,6:1 2,8:1 2,48:1 4,4:1 3,34:1 3,6:1 3,2:1 10,27:1 3,95:1 3,8:1

21,4:1 14,8:1 12,1:1 B Snge i organe hematopoetice 6,18:1 14,5:1 8,6:1 C Sistemul cardiovascular 76,4:1 37,1:1 11,5:1 J Antiinfecioase de uz sistemic 7,79:1 4,18:1 5,4:1 M Sistemul musculo-scheletic 7,28:1 5,63:1 6,8:1 N Sistemul nervos 8,8:1 16:1 7,2:1 R Aparatul respirator 7,5:1 29,4:1 9,5:1 9,2:1

37

Nr. 1 (325), 2012

grupa R Aparatul respirator (Antiastmatice, antihistaminice de uz sistemic: Aminophyllinum, Diphenhydraminum, Chloropyraminum, Promethazinum, Clemastinum). b) Deterninarea preului unui gram de remediu medicamentos. Conform numrului fiol/flacon sau comprimat/ capsul n ambalaj, concentraia sau doza, s-a determinat cantitatea remediului respectiv n grame. Costul ambalajului s-a mprit la numrul de grame n ambalajul respectiv. Astfel, s-a determinat preul unui gram de remediu medicamentos n fiol/flacon i preul unui gram comprimat/capsul. Pentru evitarea erorilor n calcule au fost folosite remediile medicamentoase doar de la un agent economic i cu aceiai denumire comercial, dar n diferite forme farmaceutice. Ulterior, s-a determinat i raportul dintre aceste preuri, care servete drept indice pentru a fi luat n consideraie la argumentarea utilizrii raionale a medicamentelor. c) Determinarea raportului de consum. n baza datelor de consum, conform nomenclaturii de medicamente selectate, din fiele medicale ale pacienilor, tratai n lunile august-octombrie 2011, n seciile medicale ale instituiei s-a determinat consumul mediu de remediu medicamentos n indici naturali (grame) i, separat, n comprimate/capsule i fiole/flacoane. S-a determinat raportul dintre aceste date. i acest indice necesit a fi luat n consideraie la argumentarea utilizrii raionale a medicamentelor. d) Determinarea utilitii economice. Randamentul dintre rapoartele gram-pre i consum mediu reprezint nu altceva dect coeficientul de utilitate economic. n tabelul 1 sunt prezentate datele obinute referitor la randamentul dintre: preul remediului medicamentos pentru administrare parenteral (fiol/flacon) i preul remediului medicamentos pentru administrare intern (comprimat/ capsul) (R-I); media consumului de remedii medicamentoase pentru cazul tratat n urma administrrii interne (comprimat/ capsul), comparativ cu administrarea parenteral (fiol/flacon) (R-II); indicii de preuri (R-I) i consum mediu de tratament pentru un pacient (R-II) a remediilor medicamentoase administrate parenteral i intern (R-III). Dup cum rezult din tabelul 1, raportul preului unui gram de remediu medicamentos pentru administrare parenteral (fiol/flacon) i a unui gram pentru administrare intern (comprimat/capsul) (R-I) este mai mare pentru medicamentele sistemelor Tractul digestiv i metabolism i Cardiovacular, urmate de cele ale sistemelor Respirator i Snge i organe hematopoetice. Iar media constituie 9,2:1. Raportul ntre consumul mediu al remediului medicamentos pentru un caz tratat prin administrare intern (comprimat/ capsul) i consumul remediului medicamentos prin administrare parenteral (fiol/flacon) (R-II) este comparativ stabil, constituind o excepie de 15:1 pentru acidul nicotinic i variind ntre 1,3:1 - 4,68:1 pentru restul medicamentelor. Iar media constituie 2,42:1. Eficacitatea economic (R-III) variaz ntre 2,6:1 - 10,27:1 pentru majoritatea medicamentelor, cea mai mare fiind pentru Nicergolinum de 10,6:1 i cea mai mic pentru Dipyridamolum de 2,0:1. Iar media constituie 3,8:1.
Tabelul 2

Raportul consumului remediilor medicamentoase administrate parenteral (fiol/flacon) i intern (comprimat/capsul) n 2009 - 2011 n CNPMU
Grupa de medicamente conform clasificrii ATC Consum 2009 suma/grame f./fl. 691,4 38,35 27270 8517,5 8544,3 30,9 664,8 1487,8 23050 74,6 26681 899,3 0,7 3040 c/c raport f./fl. Consum 2010 suma/grame c/c raport 25,8:1 3,8:1 7,01:1 188,4:1 188,6:1 2,25:1 3,13:1 4,22:1 5:1 0,26:1 13,61:1 2,48:1 35,6:1 35,6:1 f./fl. 452,9 58,05 22249 7433 7448 43,27 1034 1811 3050 55 7977 1280 377,2 3421 Consum 2011 suma/grame c/c 92,2 0,15 2742 20 20 0,3 299 342 3753 84,9 5032 548 5,27 178 raport 4,9:1 387,1:l 8,11:1 971,6:1 372,4:1 144,2:1 3,45:1 5,29 0,85:1 0,65:1 1,58:1 2,33:1 71,2:1 19,2:1

Drotaverinum Metoclopramidum Total + alte 12 medicamente Etamsylatum Total + alte 4 medicamente Vinpocetinum Furosemidum Total + alte 15 medicamente Ampicillinum Fluconazolum Total + alte 12 medicamente Diclofenacum Tolperisonum Total + alte 7 medicamente

A Tractul digestiv i metabolism 86,4 8,1:1 2485,4 96,2 6,2 6,2:1 15,3 4,05 265,4 102,8:1 21401 3051,1 B Snge i organe hematopoetice 37,5 227,1:1 5653 30 37,9 255,4:1 5704,3 30,3 C Sistemul cardiovascular 33 0,93:1 100,4 44,6 158,4 4,2:1 1227,3 391,2 586,7 2,52:1 2534,1 600,45 J Antiinfecioase de uz sistemic 1220 18,9:1 6000 1197,5 19,4 3,9:1 58,8 220,2 1549 17,2:1 17471 1283 M Sistemul musculo-scheletic 446,3 2,1:1 974 392,55 28,8 0,02:1 1363,3 38,3 98,4 31,1:1 6461 181,5

38

REVIEW ARTICLES

Diazepamum Phenytoinum Total + alte 10 medicamente Chloropyraminum Clemastinum Total + alte 3 medicamente Total general Procentual

619,3 326,3 8493 104 0,67 3502 113307

33,1 11,7 480 15 0,16 478 5499

N Sistemul nervos 18,7:1 823,5 27,9:1 33,95 17,7:1 18285 R Aparatul respirator 6,9:1 186 4,2:1 3,33 7,32:1 6955 20,39:1 95235 4,90%

47,4 7,02 183,1 25 0,5 357,5 8081,2

17,37:1 4,83:1 99,9:1 7,44:1 6,7:1 19,45:1 12,93:1 7,73%

327,1 49,25 15220 141,4 2,43 336 72255

0,625 16,38 121 9,5 0,5 516 13688

523,2:1 3,1:1 125,5:1 14,9:1 4,9:1 6,51:1 5,71:1 17,50%

II. Utilizarea remediilor medicamentoase n indici naturali i valorici n dependen de modul de administrare n seciile medicale ale CNPMU n anii 2009-2011 Evaluarea s-a efectuat n dou etape: a) Determinarea utilittii remediilor medicamentoase n indici naturali a fost evaluat n urmtoarea consecutivitate: Conform nomenclaturii remediilor medicamentoase, selectate pentru studiu separat pentru administrare parenteral (fiol/flacoan) i intern (comprimat/capsul), s-au adunat toate datele despre consumul acestora pentru fiecare an al perioadei menionate de timp. Conform numrului de fiole/flacoane sau comprimate/ capsule n ambalaj, concentraia sau doza acestora, s-a determinat cantitatea remediului respectiv n grame pentru fiecare an n parte. S-a determinat raportul cantitilor consumate pentru fiecare remediu medicamentos pe ani i fiecare grup de medicamente, conform clasificrii ATC. Rezultatele obinute sunt prezentate n tabelul 2. n tabelul 2 se evideniaz o cretere a consumului remediilor medicamentoase, administrate intern (comprimat/capsul) n anul 2010, comparativ cu anul 2009 cu 2,83% (7,73-4,9), iar n anul 2011, comparativ cu 2010 cu, respectiv, 9,77% (17,5-7,73). Se observ o utilizare mai mare a remediilor medicamentoase n forme farmaceutice solide din grupele J - Antiinfecioase de uz sistemic i A - Tractul digestiv i metabolism. Vom meniona faptul c att n protocoalele clinice, ct i n standardele medicale de diagnostic i tratament, toate remediile medicamentoase care au mai multe forme farmaceutice, sunt indicate pentru administrare parenteral cu doar unele excepii. Totodat, tratamentul bolnavilor cu un numr considerabil de nosologii (chirurgicale i ortopedice, cum ar fi: herniile de diferite proveniene, ulcerele stomacale i duodenale, fracturile coastelor i oaselor, fractura trohanterului, pancreatitele acute i cronice, calculi ai vezicii biliare cu diferite forme de colecistit . a.; neurologice i neurochirurgicale, cum ar fi: leziunile traumatice, cu localizri multiple, leziunile traumatice cerebrale n focar, hemoragiile subdurale traumatice, infarctul cerebral indus de tromboza arterelor, sindromul vertebro-bazilar . a., deseori cu un numr considerabil de diagnostice concomitente), care necesit a fi tratate n condiii de staionar, n dependen de gravitatea bolii i alte particulariti la anumite perioade, permite administrarea unor remedii medicamentoase n forme farmaceutice pentru utilizare intern (comprimate, capsule, drajeuri i altele).
39

b) Determinarea utilizrii remediilor medicamentoase pentru indici valorici a fost evaluat n urmtoarea consecutivitate: S-a determinat consumul de remedii medicamentoase conform nomenclaturii selectate pentru administrare intern (comprimate/capsule) pe parcursul perioadei de timp supus analizei, ca suma mai multor loturi de medicamente cu diferite denumiri comerciale, i doze n ambalaje. n baza datelor obinute conform clasificrii ATC s-a calculat suma pentru fiecare din grupele de medicamente. Rezultatele finale sunt prezentate n tabelul 3. Tabelul 3 Consumul sumar al remediilor medicamentoase administrate intern (comprimate/capsule), supuse analizei n perioada anilor 2009 2011 n CNPMU
Grupele de medicamente conform clasificrii ATC 2009 2010 10,5 luni 2011 suma lei 8630 46 102 794 29 277 39 219 27 570 1 565 209 100 173%

suma lei suma lei 12 842 58 57 321 24 546 27 711 25 613 1 615 149 705 124%

A Tractul digestiv i metabolism 3 071 B Snge i organe hematopoetice 74 C Sistemul cardiovascular 54 916 J Antiinfecioase de uz sistemic 14 858 M Sistemul musculo-scheletic 13 504 N Sistemul nervos 29 433 R Aparatul respirator 5 213 Total 121 066 Procentul reprezentativ din consu100% mul total Eficacitatea economic cnd R-III = 3,8 (mediu) este de: (R-III coeficientul de utilitate economic a remedii460 051 lor medicamentoase n dependen de forma de administrare)

568 879

794 580

Dup cum rezult din tabelul 3 procentul utilizrii remediilor medicamentoase pentru administrare intern (comprimat/capsul) n anii 2009 2011 reprezint o cretere de peste 73%. Iar cota valoric a economiei, din suma total a consumului de medicamente n anii 2009-2011, care a constituit respectiv 9 210 742 lei, 12137 800 [10] i 11 073 760 lei, este de 4,99%, 4,68% i 6,73%. III. Determinarea i planificarea eficacitii economice pentru remediile medicamentoase administrate parenteral i intern cu diverse forme farmaceutice Pe lng cercetrile efectuate n direcia necesitii planificrii eficacitii economice pentru remediile medicamentoase

Nr. 1 (325), 2012

administrate parenteral i intern cu diverse forme farmaceutice se prezint un exemplu demonstrativ de utilizare a remediului medicamentos administrat parenteral i intern, pentru doi pacieni cu aceiai maladie (form nosologic). Bolnavii A., 65 de ani i B., 63 de ani s-au tratat n instituie, n diferite perioade de timp, cu diagnosticul pancreatit acut. 1. Bolnavul A. s-a tratat n perioada 24 29 octombrie. n perioada dat i s-a administrat parenteral Famotidinum sol. inj. 20 mg 5 ml, o dat pe zi. n total 120 mg sau 0,12 g. 2. Bolnavul B. s-a tratat n perioada 4 9 septembrie, 2011. n perioada dat i s-a administrat intern Famotidinum comp. 40 mg, o dat pe zi. n total 240 mg sau 0,24 g. Starea la externare: ameliorat, pentru ambii pacieni. Calcule: Costul unui ambalaj de Famotidinum soluie injectabil 20 mg 5 ml nr.5 este de 59,12 lei, n care se conin 0,1 grame, iar costul unui gram (59,12 lei x 10) = 591,2 lei. Aadar costul a 0,12 grame administrate este de 70,94 lei. Costul unui ambalaj de Famotidinum comp. 40 mg nr. 60 este de 29,95 lei, n care se conin 2,4 grame. Costul unui gram (29,95 lei: 2,4) = 12,47 lei. Iar costul a 0,24 grame administrate este de 1,25 lei. Prin urmare, pentru tratamentul bolnavului B. s-a cheltuit cu 69,69 lei (70,94-1,25 lei) mai puin dect pentru tratamentul bolnavului A., cruia i s-a administrat remediul medicamentos parenteral. Raportul costului unui gram de Famotidinum n soluie injectabil la un gram n comprimate este de (591,2 lei: 12,47 lei ) = 47,40 (R-I). Raportul consumului de Famotidinum n indici naturali (grame) utilizat pentru tratamentul n cazul administrrii interne (comprimate) la consumul utilizat n cazul administrrii parenterale (fiole) este de 0,24 grame: 0,12 grame = 2 (R-II). Iar eficacitatea economic (R-III), care constituie raportul dintre R-I i R-II (47,4: 2 = 23,70), n cazul administrrii interne este de 23,70 mai mare, comparativ cu administrarea parenteral. n urma evalurilor efectuate pe parcursul lucrrii i exemplului demonstrat mai sus, se propun urmroarele formule de determinare a: R-III coeficientului de utilitate economic a remediilor medicamentoase n dependen de forma de administrare. R-III = R-I: R-II unde: Pgf preul unui gram de remediu medicamentos pentru administrare parenteral (fiol/flacon); Pgc preul unui gram de remediu medicamentos pentru administrare intern (comprimat/capsul). R-I = Pgf:Pgc unde: Cmc consum mediu n indici naturali (grame) al remediului medicamentos necesar pentru tratament n caz de administrare intern (comprimat/capsul); Cmf consum mediu n indici naturali (grame) al remediului medicamentos necesar pentru tratament n caz de administrare parenteral (fiol/flacon). R-II = Cmc:Cmf. Exemplu de calcul: (Pgf = 80 lei; Pgc = 10 lei); (Cmc = 4 g; Cmf = 2 g).
40

R-III = (80 lei : 10 lei) : (4 g : 2 g) = 4. E - eficacitatea economic. E = S1 x R-III x P S2 unde: S1 suma planificat pentru achiziionarea remediului medicamentos pentru administrare parenteral (fiol/flacon); S2 suma planificat pentru achiziionarea remediului medicamentos pentru administrare intern (comprimat/ capsul); P procentul planificat pentru achiziionarea remediului medicamentos pentru administrare intern (comprimat/ capsul); Exemplu de calcul: Sm = 10 000 lei; R = 4; P = 10%. E = 10 000 lei x 4 x 0,1 1000 lei = 3 000 lei. Aadar, atunci cnd din 10 000 lei planificai pentru achiziionarea remediului medicamentos pentru administrare parenteral (flacon/fiol, cu coeficientul R-III = 4), 1 000 lei (10%) se vor consuma pentru achiziionarea remediului medicamentos dat pentru administrare intern (comprimat/capsul), prin aplicarea tratamentului combinat de administrare pe etape a medicamentelor se va putea trata acelai numr de pacieni cu un consum doar de 7 000 de lei.
Concluzii

1. Analiza consumului remediilor medicamentoase cu forme farmaceutice pentru administrare parenteral i intern a demonstrat, c utilizarea acestora n scopul terapiei medicamentoase pe etape, este doar la faza iniial i poart un caracter mai mult ocazional. 2. Din consumul total al remediilor administrate parenteral i intern, consumul remediilor medicamentoase n indici naturali ai formelor farmaceutice pentru administrare intern (comprimat/capsul) a constituit urmtorul procentaj 4,90% n anul 2009, 7,73% n anul 2010 i, respectiv, 17,50%, n anul 2011. Economia de mijloace bneti, dup cum urmeaz, 460 051 lei, 568 879 lei i 794 580 lei. 3. S-a stabilit c n medie eficacitatea economic n urma utilizrii remediilor medicamentoase n forme farmaceutice pentru administrare intern (comprimat/capsul), comparativ cu formele farmaceutice pentru administrare parenteral (fiol/flacon) este cel puin de trei ori mai mare. 4. Odat cu implementarea pe larg a terapiei medicamentoase pe etape, se va majora calitatea tratamentului bolnavilor spitalizai, se vor economisi surse financiare necesare pentru procurarea de medicamente i consumabile pentru administrarea parenteral. Se va reduce costul forei de munc pentru serviciile medicale prestate. Concomitent se vor micora factorii de stres psihologic al pacienilor, va fi asigurat o mai bun securitate antiinfecioas att a pacienilor ct i a personalului medical.
Recomandri practice 1. n procesul de elaborare i reevaluare a protocoalelor clinice naionale i instituionale de argumentat formele nosologice pentru care este posibil utilizarea combinat a diverselor forme farmaceutice pe etape.

REVIEW ARTICLES

2. Managerii instituiilor medicale spitaliceti vor asigura: colarizarea medicilor, viznd utilizarea metodei de terapie medicamentoas pe etape a diverselor forme farmaceutice pe etape; stabilirea nomenclaturii de remedii medicamentoase n diverse forme farmaceutice i modificrile respective n Formularele farmacoterapeutice; planificarea proporiilor optimale ale necesitilor anuale pentru remediile medicamentoase cu diverse forme farmaceutice pentru administrare parenteral i intern.
Bibliografie
1. Safta V. Farmacia social. Chiinu, 2011;375. 2. Ghicavi V. Medicamentele i utilizarea lor raional. Chiinu, 2004;642.

3. Wiedenmazer Karin, Summers Rob S, Mackie Clare A, et al. Developing pharmac practice A focus on patient care. World Health Organization, Departament of Medicines Policz and Standards. Geneva, 2006;320. 4. Matcovschi C, Safta V. Ghid farmacoterapeutic. Chiinu, 2010;1296. 5. . . . Moc, 2002;530. 6. . . e . , 2010;1726. 7. Ordinul MS RM nr. 287 din 12.07.2006 Cu privire la utilizarea raional a medicamentelor. 8. Bernaz Em. Perspectiva administrrii remediului medicamentos n diferite forme farmaceutice pentru tratamentul bolnavilor n staionar. Archives of the Balcan Medical Union. The Official Journal of the Blcan Medical Union. 2011;121-124. 9. Ordinul MS RM nr. 235 din 09.06.2008 Despre implementarea n practic a Standardelor medicale de diagnostic i tratament din 09 iunie 2008. 10. Bernaz Em, Ciobanu Gh. Caracteristica consumului i stocurilor de medicamente conform grupelor farmacoterapeutice n farmaciile spitaliceti, suport important n asigurarea calitii actului medical. Curierul medical. 2011;5:49-53.

Actualiti etiopatogenetice, clinico-evolutive i de tratament n depresiile rezistente

Gh. Cruu
Department of Psihiatry, Narcology and Medical Psychology Nicolae Testemitanu State Medical and Pharmaceutical University 3a, Costiujeni Street, Chisinau, Republic of Moldova
Corresponding author: +37322857466. e-mail: drcarausu@yahoo.com Manuscript received January 18, 20012; revised February 01, 2012

Actualities in problems of etiopathogenesis, clinics, development and treatment of resistant depression

The purpose of this study was to evaluate the etiopathogenetic causes, clinical evolution, and principles of therapy in resistant depression. This article presents references and sources of data with biological base, genetic factors, social conditions, and premorbid people particularities in refractory depression. This study describes depressive syndromes with low curability and atypical psychopathological manifestations. This report describes the main clinical variants, types of evolution, variants of onset, the comorbidity with different diseases, and methods to overcome therapeutic resistance. Key words: resistant depression, pharmacotherapy, antidepressants, psychotherapy.

, ,
, , , . , , , , . , . , , , , . : , , , .

Introducere Tulburrile depresive constituie o problem important a sistemului mondial de sntate [31]. OMS se ateapt ca ponderea depresiei majore s creasc mai ales n rile cu venituri medii i mari, urmnd a ajunge n anul 2030 la 8,5%, 41

respectiv 6 la sut [32]. Astzi, n Europa, 50 de milioane de ceteni sufer de aceast afeciune. Tulburrile depresive au consecine grave asupra calitii vieii i abilitii unei persoane de a-i asuma responsabilitile zilnice, fiind o cauz major a scderii productivitii. CE estimeaz costurile legate de

Nr. 1 (325), 2012

depresie i insatisfacia profesional la 3-4% din PIB [30]. Europenii, care sufer de depresie, i iau de apte ori mai mult concediu medical dect persoanele care nu sufer de afeciuni psihice. Nu numai cheltuielile enorme n tratamentul acestor bolnavi, dar i riscul nalt de dezvoltare al suicidelor explic necesitatea elaborrii unui complex de msuri adecvate [3]. La fiecare mie de europeni, 11 mor prin suicid, cea mai mare rat nregistrndu-se n rndul brbailor tineri. Circa 30-35 la sut din bolnavi nu rspund la prima sau la a doua cur de antidepresive, astfel povara reprezentat de depresia rezistent asupra individului, familiei, societii, reprezint argumentul fundamental de a o considera ca fiind un obiectiv major de sntate public [16]. Tratamentul acestei depresii este relativ scump, dar netratarea ei cost mult mai mult. Tratamentul complex, care va include medicaia antidepresiv corespunztoare, asocierea de antidepresive este singura metod confirmat de depire a depresiei rezistente. Scopul lucrrii: evaluarea cauzelor etiopatogenice, a evoluiei clinico-dinamice, a principiilor de farmaco- i psihoterapie a depresiei rezistente.
Material i metode

n lucrarea actual a fost fcut trecerea n revist a datelor contemporane privind depresia rezistent.
Rezultate

Majoritatea autorilor apreciaz insensibilitatea fa de tratament de la 15 pn la 50 la sut dintre toi bolnavii depresivi tratai [20]. Etiologia acestei afeciuni rmne o probem controversat, considerndu-se c maladia are un substrat biologic, cu implicarea sistemelor monoaminergice i peptidergice [18]. De fapt, implicarea acestui substrat i asocierea celui genetic i imunologic (triada neuro-imuno-endocrin) se nscrie n modelul etiopatogenic heterogenic al acestei tulburri. De asemenea, anomaliile axului hipotalamo-hipofizosuprarenalian sunt considerate factori de vulnerabilitate. Se postuleaz despre o deficien de neurotransmitori, despre unele modificri biochimice i neuro-endocrinologice, care pot fi invocate n favoarea uneia sau alteia ipoteze concrete la originea bolii. Din acest numr mare de ipoteze, cel mai frecvent puse n discuie sunt urmtoarele: teoriile biochimice i monoaminergice: a) cantitative, bazate pe deficiene de transmitere monoaminergice i b) teoria dezechilibrului ntre cele dou ci monoaminergice, care ar consta n hipocatecolaminergie i hiperserotoninergie. Dezechilibrul ar proveni din aciunea competitiv la nivelul barierei hematoencefalice a precursorilor fiecreia din aceste ci (tirozina pentru catecolamine i triptofanul pentru serotonin), fiecare dintre precursori putnd inhiba intrarea celuilalt, antrennd astfel preponderena unei ci asupra alteia, dup care, prin mecanisme de feedback, s-ar inversa situaia, crendu-se un dezechilibru n sens invers. Teoriile monoaminergice de deficien de transmitere pe linia unuia dintre neurotransmitorii cerebrali, referindu-se fie la noradrenalin (NA), fie la serotonin (5-HT) privesc deficitul de transmitori numai n sens cantitativ, ducnd la mprirea n dou subgrupuri biochimice a depresiilor: prin deficit de serotonin, respec42

tiv de noradrenalin, dozarea metaboliilor pentru fiecare din aceti neurotransmitori evideniind niveluri sczute la bolnavii depresivi i au constituit modelul de aciune al antidepresivelor clasice. Dopamina a fost i ea incriminat n unele tipuri de depresie, din cauza frecvenei crescute a episoadelor depresive aprute n cursul evoluiei bolii Parkinson. Cu toate acestea, deficiena dopaminic poate fi evocat ca mecanism etiopatogenic numai la o categorie limitat de depresii - cele dopamin-dependente. Teorii membranare: a) anomalii ale permeabilitii membranei, datorate modificrilor metabolismului apei, sodiului, potasiului i ale altor electrolii; b) plasticitatea funcional, capacitatea de adaptare la excesul sau deficiena neurotransmitorilor prin modificri de numr sau sensibilitate. Sistemul noradrenergic prin deficitul noradrenergic la nivel limbic se consider ca mecanism de baz n declanarea maladiei. Intervalul de 10-15 zile, necesar apariiei efectului terapeutic la antidepresivele triciclice, determin scderea semnificativ a numrului receptorilor adrenergici i constituie un argument n favoarea teoriei hipersensibilitii receptorilor noradrenergici n depresie. Se evideniaz urmtoarele anomalii ale sistemului NA: diminuare a eliberrii presinaptice a NA i hipersensibilitate postsinaptic adaptativ; hiposensibilitate a receptorilor a2 postsinaptici; hiposensibilitate presinaptic cu diminuarea modalitilor presinaptice de eliberare a NA, cu accelerarea mecanismelor de transport presinaptice, ce faciliteaz recaptarea NA i diminuarea transmisiei semnalului noradrenergic n etajul postsinaptic. Depresia prin deficit NA se caracterizeaz prin indispoziie, astenie pronunat, anhedonie, lentoare psihomotorie, fatigabilitate, indiferen, labilitate emoional, anxietate periodic, hipersomnie diurn, asociat cu insomnie matinal, diminuarea ateniei, dificulti de concentrare i memorare, deficit cognitiv, slbire n greutate, dar i deshidratare, bradicardie i tendin la colaps. Psihofarmacologic, se poate discuta de o veritabil depresie noradrenergic, cu mecanism predominant presinaptic, ceea ce explic eficacitatea inhibitorilor selectivi ai recaptrii noradrenalinei n corectarea depresiei, dar i ameliorarea spectaculoas a calitii vieii pacientului prin corectarea deficitului cognitiv. Existena jonciunii NA/5-HT explic rolul de control pe care l exercit transmisia NA asupra celei serotoninice i eficacitatea unor antidepresive duale. Sistemul serotoninergic. Ipoteza serotoninergic a depresiei se bazeaz, n special, pe investigaii post-mortem, relevnd o concentraie diminuat a acestei monoamine n creier. Serotonina este implicat n etiologia depresiei pe baza urmtoarelor: numr crescut de receptori 5-HT2 n cortexul frontal la sinucigai; curb 5-HIAA mult sczut la sinucigai; curb sczut de 5-HIAA n LCR la cei cu tentative de suicid violente; dozarea triptofanului liber arat valori sczute la depresivi. Din punct de vedere biochimic, pacienii pot fi mprii n dou categorii, avnd n vedere nivelul serotoninei: nivel sczut subieci predispui la suicid violent (marker obiectiv de apreciere a riscului suicidar) i nivel normal. Modelul deficitului serotoninic este susinut de

REVIEW ARTICLES

argumente psihofarmacologice clinice i experimentale: unele antidepresive triciclice inhib recaptarea monoaminelor i, deci, i a 5-HT (aciune nespecific); antidepresivele din generaia a doua fluoxetina inhib specific recaptarea 5-HT; administrarea pe termen lung a antidepresivelor, fie de tip triciclic, fie din a doua generaie, antreneaz o desensibilizare a receptorilor 5-HT2 la proba cu iprindol. Depresia prin deficit 5-HT mbrac, din punct de vedere clinic, dou forme: depresia anxioas cu indispoziie, anxietate, panic, nelinite psihomotorie marcat, insomnie de adormire; hiperfagie; depresia ostil cu tendin la agresivitate, acte antisociale, impulsivitate, iritabilitate, crize de mnie, consum de alcool, comportament suicidar recurent. Sistemul dopaminergic. Rolul dopaminei n depresii este sugerat de trei argumente farmacologice: starea depresiv ce apare la trei zile dup natere, anterior lactaiei, aa-numitul third-day blue; deficitul de dopamin din boala Parkinson asociat cvasiconstant cu depresii melancoliforme. L-dopa sau bromcriptina, utilizate n tratamentul parkinsonismului, amelioreaz depresia odat cu sindromul neurologic; administrarea amfetaminelor produce catecolaminergie i, totodat, o eliberare de dopamin. Argumentele implicrii DA n depresie sunt susinute de eficacitatea specific a unor medicamente antidepresive cu proprieti preponderent dopaminergice amineptina, bupropionul i nomifensina. Depresia prin deficit DA se manifest clinic ca i o depresie inhibat, cu somn agitat i treziri multiple pe timpul nopii; albirea precoce a prului; semne extrapiramidale. Sistemul GABA-ergic. n tulburrile depresive, nivelurile GABA n LCR i plasm sunt sczute, la fel ca i un deficit de GABA n cortexul prefrontal, prezentnd variaii concordante cu modificrile dispoziionale. Medicamentele GABA-ergice exercit efecte terapeutice la pacienii depresivi. Deci, mecanismele GABA-ergice joac un rol evident n modularea dispoziiei, creterea tonusului GABA-ergic, exercitnd efect antidepresiv prin mediere noradrenergic i serotoninergic. Depresia prin deficit GABA se caracterizeaz prin rezisten terapeutic la AD clasice, rspunznd la substane GABA-ergice asociate cu antidepresivele din noua generaie i moleculele antipsihotice atipice, iar n ultim instan la TEC. Sistemul Ach-ergic. Implicarea Ach n suportul neurobiologic al depresiei este corelat cu ipoteza dezechilibrului balanei adrenocholinergice, n sensul unei hipercholinergii. Depresia prin deficit Ach mbrac clinic un aspect polimorf instabil i variabil de la un moment la altul, dar nsoit ntotdeauna de deficit cognitiv. Sunt recunoscute cteva circuite neuroanatomice, care sunt acreditate cu responsabiliti n fiziopatologia depresiei: cortico-talamo-limbic, care include amigdala, nucleul mediodorsal talamic i cortexul prefrontal i corticotalamo-pallido-striato-limbic, care include n principal striatul i globus pallidus. Ipoteza neurobiologic a depresiei pune n discuie interaciunea sistemelor monoaminergice, care se controleaz reciproc printr-un mecanism de cascad. Efectele patofiziologice ale depresiei includ cteva mecanisme. n primul rnd, maladia este nsoit de hipercorti43

zolemie. Aceasta include atenuarea rspunsului hormonului adrenocorticotrop la administrarea corticotropin releasing factorului, nonsupresia secreiei cortizolului dup administrarea dexametazonei i concentraii mari ale corticotropin releasing factorului n fluidul cerebrospinal la pacienii depresivi [10]. Se constat o hiperplazie a suprarenalelor i a hipofizei, astfel notndu-se un grad de vulnerabilitate biologic, specific depresiei pentru aceste glande. Dei rezultatele unor studii au fost contradictorii, totui, ele au permis formularea ipotezei, conform creia depresia este asociat cu o perturbare important a imunitii. Citokinele au un rol important ca imunomediatori, iar sinteza lor este sub influena anumitor NT cum ar fi substana P i sugerndu-se c hipersecreia de IL-6 are un rol particular. n acelai timp au fost remarcai indicatori ai activrii sistemului imun celular, cum ar fi creterea activitii limfocitelor T-helper (CD4) i a raportului CD4/CD8 (limfocitele T-helper/celulele T supresoare citotoxice). Pacienii depresivi pot avea modificri importante n funcia plachetelor, inclusiv creterea reactivitii plachetare i eliberarea produselor plachetare aa ca factorul 4 plachetar i tromboglobulina [14]. Combinarea ntre hipercolesterolemie i creterea funciei plachetare stabilete bazele teoretice pentru explicarea efectelor proaterogenice ale depresiei. Scderea variabilitii ratei cardiace i controlul vagal slbit au fost constatate la pacienii depresivi. Aceasta presupune c pacienii depresivi posed, de asemenea, un potenial aritmogen. O alt categorie de factori care determin apariia rezistenei terapeutice sunt parametrii clinico-genetici. Ca factori clinico-genetici ai rezistenei terapeutice pot fi indicai anamneza familial nefavorabil, prezena tulburrilor psihice incurabile, inclusiv schizofrenia, psihopatiile, ntrzierile mentale la rudele apropiate, dar i vrsta bolnavului mai mare de 50 de ani. Printre cauzele care determin apariia rezistenei terapeutice ntr-un ir de lucrri sunt indicai factorii sociali: suprasolicitri familiale, numrul mare de copii n familie, singurtatea, neplceri ntre soi, diferite eecuri sau dimpotriv, succesul, cstorie nereuit, invaliditate mai mult de 2 ani, pierderea mamei pn la 11 ani, omajul, sexul feminin, premorbidul nevrotic [15]. Ca semne caracteristice, care indic posibila rezisten terapeutic, au fost descrise trsturile personale premorbide patologice, inclusiv isteroide, structura depresiv sau nevrotic a personalitii [17]. Trsturile personale premorbide, de regul, cele isteroide i schizoide redau un aspect deosebit depresiilor rezistente n rezultat bolnavii sunt sau prea teatraliti, care solicit o atenie sporit fa de sine, pretenioi, nesatisfcui de nimic sau autistici, pasivi, pesimiti. n cadrul evoluiei persistente a tulburrilor depresive la bolnavi apar schimbri personale, care se caracterizeaz prin fatigabilitate crescut, slbiciune i restrngerea relaiilor interpersonale. Persoanele, care sufer de depresie, n premorbidul lor deseori sunt stenici, activi, responsabili, despre sine vorbesc ca fiind inutili, egoiti i dependeni. Ca predictori ai tulburrilor depresive unii autori propun caracterul oral, deoarece s-a constatat c bolnavii respectivi

Nr. 1 (325), 2012

frecvent sunt persoane obeze, care prefer s mnnce, s fumeze, s vorbeasc, s se srute i s obin alte plceri orale. Ei au tendina de a descrie experiena lor emoional, folosind analogia cu hrana i foamea. Persoanele cu un astfel de caracter sunt dependeni de alii cu meninerea stimei fa de sine, n combinare cu pasivitatea extrem. Ei pretind la satisfacie permanent i se lipesc de cei din jur, rar spontan i neconflictuos resimt sentimentul de ur. Psihanalitii apreciaz c una dintre cele mai importante particulariti personale ale melancolicilor este identificarea enorm cu obiectul [8]. Persoanele cu caracter oral sunt descrise drept comunicative, care primesc satisfacie de la conversaie, de regul, care se prezint pe sine ntr-o ipostaz favorabil, dispunnd de un nivel verbal ridicat. Aceste persoane au o prere exagerat despre sine, cu contientizare minim a dorinelor lor. Li se atribuie un nivel sczut al agresivitii, lipsa punctului de vedere real asupra faptelor, imposibilitatea de a sta pe propriile picioare, sentimentul de pustietate interioar chiar i n relaiile amoroase. n situaii de stres ei au nevoie, n special, de asigurare necesar i sprijin. Depresia la persoanele cu tipul oral se caracterizeaz prin ciclitate i persisten. Au fost remarcate i astfel de particulariti caracteriale, ca tendina spre ordine i curenie, ncpnare, perseveren. La melancolici se asociaz i procesul de proiecie. Eu nu pot s iubesc oamenii, eu trebuie s-i ursc i, proiectnd aceast formul n exterior primesc: oamenii m ursc pe mine, deaceea eu sunt nefericit i deprimat. Astfel de trsturi ca necesitatea ascuns de protecie, dependena exagerat de stimulii exteriori, dependena de nereuite minime cu tendin de a reaciona cu sentimentul de vin, se consider un ansamblu necesar de trsturi ale bolnavilor cu depresie. n structura personalitii depresive sunt prezente astfel de trsturi stabile ca stima sczut fa de sine, neajutorare, sentiment cronic de culpabilitate, dependen, dar i incapacitate de a iubi i tendin spre un comportament isteric. O. Kernberg a lansat noiunea de tulburare de personalitate depresiv-mazochist i a artat legtura ei cu depresia caracterologic. Bolnavii cu tulburare de personalitate depresivmazochist se caracterizau prin cerine extrem de ridicate fa de Super-Ego, autocritic, necesiti crescute n aprobri, n dragoste, exprimarea agresivitii. Conform opiniei autorului, subiecii incontient oblig pe alii s simt vin fa de imposibilitatea de a-i ndeplini dorinele. Consecinele unui astfel de patern de interaciune este refuzul de cooperare din partea altor persoane, care nu doresc s fie o parte din relaiile, n care ei nu realizeaz nevoile pacientului. Conform lui S. Freud, melancolia este remarcat din punct de vedere psihic printr-o indispoziie foarte dureroas, printr-o anulare a interesului pentru lumea exterioar, prin pierderea capacitii de a iubi, prin inhibarea oricrei performane i prin deprecierea ncrederii n sine, depreciere ce se manifest prin reprouri i insulte fcute siei, i care ajunge chiar la o ateptare delirant a pedepsei [9]. Doliul manifest aceleai trsturi, n afar de una: tulburarea ncrederii n sine nu se mai aplic n cazul lui. Doliul, ca reacie la pierderea
44

unei persoane iubite, include aceeai dispoziie dureroas, pierderea interesului pentru lumea exterioar i capacitii de a mai alege vreun nou obiect al iubirii, dezinteresul fa de orice realizare care nu are vreo legtur cu amintirea celui mort. n melancolie obiectul nu a murit n mod real, ns el a fost pierdut ca obiect al iubirii. ns nu se poate recunoate n mod clar ce s-a pierdut, trebuind mai degrab s se admit c nici bolnavul nu poate sesiza n mod contient ce a pierdut. Acest caz ar putea exista chiar i atunci cnd pierderea care a provocat melancolia i este cunoscut bolnavului, el tiind ntr-adevr pe cine a pierdut, ns nu i ce a pierdut o dat cu el. n melancolie are loc o pierdere a obiectului sustras contiinei, spre deosebire de doliu, unde pierderea nu este incontient. Inhibiia melancolic ne las o impresie enigmatic, deoarece nu putem vedea ce-1 absoarbe pe bolnav ntr-un mod att de complet. Melancolicul ne mai arat ceva ce lipsete n cazul doliului, anume o depreciere ieit din comun a sentimentului de sine, o mare srcire a Eu-lui. In doliu, lumea a devenit srac i goal, n melancolie srac i gol este Eu-l nsui. Bolnavul ne descrie Eu-l su ca nefiind bun de nimic, incapabil i reprobabil din punct de vedere moral, el i face reprouri, se mustreaz i ateapt pedeapsa i alungarea din comunitate. El se umilete n faa oricui, l deplnge pe oricare din jurul su c e legat de o persoan att de nedemn. El nu are imaginea unei schimbri ce s-a petrecut cu el, ci i extinde autocritica i asupra trecutului; el afirm c nu a fost niciodat mai bun. Tabloul acestui delir de devalorizare se completeaz cu insomnie, refuzul de a mnca. Ar fi inutil s-1 contrazici pe bolnavul care aduce astfel de acuzaii mpotriva Eu-lui su propriu. El e ntr-adevr att de lipsit de interes, att de incapabil de iubire i de performan, precum spune. La melancolic lipsete ruinea fa de ceilali, el descrie corect situaia sa psihologic. El a suferit o pierdere de obiect; din afirmaiile lui reiese o pierdere a Eu-lui su. Tabloul clinic al melancoliei face s se evidenieze n raport cu alte manifestri nemulumirea moral fa de propriul Eu: infirmitile trupeti, urenia, slbiciunile, inferioritatea social sunt mult mai rar obiect al autoaprecierii; doar srcia ocup un loc privilegiat printre temerile sau afirmaiile bolnavului. Dac ascultm cu rbdare diversele autoacuzaii ale melancolicului, atunci nu putem s ne ferim, n cele din urm, de impresia c cele mai puternice dintre ele se potrivesc adesea doar ntr-o foarte mic msur propriei persoane, dar se potrivesc, cu mici modificri, unei alte persoane pe care bolnavul o iubete, a iubit-o sau ar trebui s-o iubeasc. Reprourile aduse propriei persoane sunt aduse unui obiect al iubirii, ce au fost luate de la acesta i puse pe seama Eu-lui propriu. Plngerile lor sunt acuzaii; ei nu se ruineaz i nu ascund nimic, cci tot ceea ce rostesc depreciativ despre ei este spus de fapt despre altcineva. Existase o alegere de obiect, o legare a libidoului de o anumit persoan; prin aciunea unei suprri reale sau a dezamgirii venite din partea persoanei iubite s-a produs o zdruncinare a acestei relaii n obiect. Rezultatul nu a fost cel normal, de retragere a libidoului din acest obiect i deplasarea

REVIEW ARTICLES

lui ctre un nou obiect, rezultatul a fost altul. Libidoul liber nu a fost deplasat ctre un alt obiect, ci retras n Eu. Acolo el nu a putut gsi ns o utilizare oarecare, ci a servit la restaurarea unei identificri a Eu-lui cu obiectul pierdut. n acest fel, pierderea obiectului s-a transformat ntr-o pierdere a Eu-lui. Autochinuirea melancolicului nseamn o satisfacere a tendinelor sadice i de ur, care au fost direcionate ctre un obiect, cunoscnd pe aceast cale o ntoarcere mpotriva propriei persoane. Investirea cu iubire a melancolicului n obiectul su cunoate un dublu destin; n parte, ea a regresat la identificare, n parte, sub influena conflictului de ambivalen, ea a fost transpus napoi pe treapta mai apropiat a sadismului. Acest sadism i rezolv enigma tendinei spre suicid, prin care melancolia devine att de interesant i att de periculoas. Analiza melancoliei ne nva acum c Eu-l se poate omor doar atunci cnd se trateaz pe sine ca un obiect, prin rentoarcerea investirii obiectuale, atunci cnd trebuie s ndrepte mpotriva sa dumnia menit unui obiect i care reprezint reacia originar a Eu-lui fa de obiectele lumii exterioare. Obiectul a fost poate suprimat prin regresie de la alegerea narcisic de obiect, ns s-a dovedit mai puternic dect Eu-l nsui. n cele dou situaii contrare, cea a ndrgostirii extreme i cea a sinuciderii, Eu-l ajunge s fie copleit de obiect, chiar dac pe ci complet diferite. Complexul melancolic se comport asemeni unei rni deschise, atrage ctre sine, din toate prile, energiile de investire i golesc Eu-l pn la o total srcire. n melancolie se dezvolt un numr enorm de diferite btlii pentru obiect, n care se lupt una cu alta ura i iubirea, una s desprind libidoul de obiect, cealalt s afirme poziia libidoului fa de acest atac; Eu-l se umilete i se nfurie pe el nsui. Aadar, cele trei premise ale melancoliei sunt: pierderea obiectului, ambivalena i regresia libidoului n Eu. n majoritatea lucrrilor tiinifice, dedicate problemei depresiilor rezistente terapeutic, un rol important este atribuit analizei factorilor clinici, care determin fenomenul dat [21]. Din fenomenele psihopatologice depresive cu curabilitate sczut fac parte sindroamele de derealizare-depersonalizare, cenestopato-hipocondriace, obsesivo-fobice i delirante. n calitate de criterii nefavorabile n tratamentul depresiilor sunt astfel de simptome ca anxietatea i agitaia, ideile suicidare. Se menioneaz, c depresiile cu componenta vital recidivant, de asemenea tulburrile depresive cu structur nevrotic reacioneaz insuficient la tratament. Cele mai comune particulariti ale tabloului clinic al strilor depresive rezistente sunt manifestrile psihopatologice atipice i polimorfe, caracterizate prin simptomatologie structural complicat, prezena includerilor heterogene n sindromul afectiv, manifestrile afective proprii terse [23]. Se consider c nu tabloul clinic al depresiei condiioneaz evoluia malign, ci din contra, n anumite condiii se formeaz particulariti deosebite ale strii psihopatologice date, iar pentru caracterizarea strilor depresive rezistente se propun urmtoarele semne suplimentare: dizarmonia i disocierea sindromului afectiv, care poate fi neles prin necorespunderea ntre intensitatea manifestrilor triadei depresive i nivelului
45

exprimat al simptomelor facultative i intensitatea tulburrilor afective, astfel c aceste tulburri rmn definitorii n structura sindromului. Sunt contradictorii opiniile cercettorilor privind tipul de afect n depresiile rezistente. Astfel, unii savani consider c n structura acestor depresii predomin tulburrile astenoadinamice, susinnd c prezena acestor sindroame explic rezultatul dezvoltrii inverse a simptomatologiei psihopatologice, caracteristice pentru perioada acut a bolii. Alt grup de cercettori, din contra, afirm c n structura depresiilor refractare predomin anxietatea, care reprezint un factor de pronostic nefavorabil n dezvoltarea rezistenei terapeutice, dar i manifestri cu vitalitate profund i schimbarea ciclic a elementelor afective fundamentale [26]. Prerile cercettorilor sunt contradictorii i privind particularitile componentelor ideatorii i motorii ale triadei depresive. O parte dintre ei consider c componenta ideomotorie a depresiei este redus i corespunde cu tulburrile afective de intensitate mic, iar pe de alt parte vorbesc despre inhibiie psihomotorie marcat i diferene, statistic veridice, cu depresiile acute curabile, i evideniind o anumit dinamic a componentei ideomotorii a triadei depresive cnd, paralel cu creterea duratei depresiei, se reduce componenta motorie i, cu timpul, rmn doar tulburrile ideatorii i cu o atipie marcat a inhibiiei ideatorii n cadrul depresiilor anxioase [5]. Contradictorii sunt i prerile privind tulburrile vitale n cadrul depresiilor rezistente. Majoritatea autorilor sunt predispui s cread c tulburrile vitale n aceste cazuri sau lipsesc definitiv, sau sunt extrem de reduse i cu greu sunt diagnosticate pe fundalul numeroaselor acuze ale bolnavilor, ns prerile altor savani sunt contrarii, afirmnd c componenta vital a depresiilor rezistente este extrem de evident, atingnd 10-40% dintre bolnavii cu aceast depresie [13]. De asemenea sunt contradictorii prerile diferitor savani privind rolul tulburrilor somatovegetative. Majoritatea autorilor, descriind tabloul clinic al depresiilor rezistente terapeutic, nu abordeaz aceast ntrebare. Totui, se comunic despre evidena marcat a acestor tulburri, care dau un polimorfism oarecare tabloului clinic, ndeosebi n fazele iniiale de dezvoltare ale depresiei. Un alt criteriu important de diagnostic al depresiilor refractare se consider ideile depresive de culpabilitate, astfel c tririle pacienilor preiau un caracter obsesiv, n care ei se nmormnteaz [22]. Ca semne caracteristice pentru strile depresive rezistente, practic, n toate lucrrile sunt numite manifestrile psihopatologice heterogene sau facultative ale sindromului afectiv. Printre aceste semne pot fi evideniate ideile hipocondriace, elemente de derealizare i depersonalizare, inclusiv i elemente de anestezie psihic, tulburri cenestopatice i obsesivo-fobice, idei de relaie i includeri paranoide [27]. n tabloul clinic al depresiilor rezistente toate tulburrile heterogene, descrise mai sus, sunt fragmentare, reduse i puin exprimate, iar frecvent asociindu-se ntre ele, acestea redau strilor depresive un aspect extrem de polimorf i atipic. n descrierea depresiilor refractare un rol important revine prezentrii varietilor lor i variantelor clinice. ns n litera-

Nr. 1 (325), 2012

tura de specialitate se ntlnesc extrem de puine lucrri, unde sunt descrise particularitile clinice i evoluia, de asemenea, variantele clinice ale depresiilor rezistente terapeutic. Unul dintre cele mai rspndite i tradiionale principii de evideniere a variantelor clinice ale depresiilor rezistente, ntlnite n multe lucrri tiinifice, este clasificarea strilor depresive n funcie de predominarea strii afective i predominarea unor sau altor simptome heterogene. Astfel, mai frecvent se ntlnesc depresiile: melancolice, agitate, adinamice, anergetice sau asteno-adinamice, disforice, depersonalizate, cenesto-hipocondriace, obsesivo-fobice, paranoide sau anxios-paranoide. Pot fi evideniate de asemenea i depresii complicate i nedifereniate, stri depresive unimodale sau simple, bimodale sau polimodale [24]. Se consider c o particularitate caracteristic a dinamicii depresiilor rezistente terapeutic este debutul insidios al bolii cu dezvoltarea lent a depresiei, afirmndu-se c ntr-un ir de cazuri perioada iniial de manifestare a depresiei variaz de la cteva luni pn la 20 de ani. Totui, o alt parte de savani consider c o caracteristic tipic pentru depresiile rezistente terapeutic este debutul acut al strii depresive [4]. Analiznd dinamica depresiilor rezistente, autorii evideniaz dou variante: evoluie continu cu simptomatologie monoton ngheat i evoluie intermitent, cu acutizri frecvente. Printre variantele fundamentale de evoluie a strilor depresive exist i variante intermitente: evoluie periodic cu creterea frecvenei fazelor depresive, care treptat se apropie de o evoluie continu sau evoluie tip defect depresiv. Printre ali factori clinici o atenie deosebit se acord particularitilor dinamicii sindromului i evoluiei maladiei n ansamblu. Se consider, c rspund insuficient la tratament i depresiile, care au fost precedate de 3 i mai multe faze depresive. Studii farmacoclinice efectuate la interval de un an i de cinci ani de evoluie pe subiecii depresivi au evideniat, c la un an recurena a fost ntlnit n 19% cazuri, evoluia cronic - n 33% cazuri, iar remisiunea n 48% cazuri; la cinci ani recurena a fost ntlnit n 55% cazuri, evoluia cronic - n 12% cazuri, iar remisiunea - n 33% cazuri [2]. Toate studiile farmacoclinice au demonstrat la modul critic c faza de ntreinere terapeutic constituie pentru subiect, factorul de risc cel mai important pentru recuren. Deaceea, dup faza de ntreinere terapeutic, dozele de AD nu se reduc n faza de susinere, iar n general exist recomandarea ca pentru pacienii cu mai multe episoade severe, aceast perioad de ntreinere s dureze nedefinit. Instituirea unui management terapeutic adecvat reduce substanial simptomatologia depresiv nc din perioada iniial de 12 sptmni. Facilitarea unui rspuns terapeutic bun implic respectarea cu strictee a fazelor terapeutice: acut, de ntreinere i de susinere. Faza acut permite stabilizarea simptomelor dup 2-3 luni de tratament, iar n faza de ntreinere a tratamentului se continu medicaia pentru nc 4-9 luni, ea avnd rolul de a preveni recderea. n acelai timp, n aceast faz, se stabilete i nivelul de stabilizare i remisiune clinic. Faza de susinere se constituie n perioada cu riscul cel mai mare la recuren, iar durata acesteia va fi stabilit n
46

funcie de criteriile precizate anterior. Obiectivul principal al acestei faze este meninerea aceluiai AD n doza optim, cu care s-a obinut rspunsul iniial, durata acestei terapii fiind apreciat n funcie de numrul episoadelor. Exist argumente contradictorii privind rspunsul fa de tratament la un debut lent al maladiei. Pe de o parte, debutul lent al bolii se consider ca predictor al rezistenei terapeutice, dar pe de alt parte, debutul lent se consider ca predictor al rspunsului pozitiv fa de tratament [4]. ntr-un ir de lucrri se confirm faptul c tabloul clinic al depresiilor rezistente nu se deosebete de tabloul clinic al depresiilor curabile i c simptomele clinice, evoluia depresiilor nu pot fi pe rol de criterii ale rezistenei terapeutice [14]. La 40% pacieni cu depresie netratat, semnele pronunate ale maladiei persist mai mult de un an, iar o jumtate din persoanele, care au suferit de aceast afeciune, vor avea cel puin un recidiv pe parcursul vieii. Riscul de recidivare a depresiei crete cu 70% dup dou episoade de depresie suportate, i cu 90 % dup trei. Factorii clinici, care condiioneaz apariia rezistenei terapeutice, se consider a fi i comorbiditatea depresiei cu diferite afeciuni. Cel mai frecvent cercettorii indic patologia organic a SNC, endocrinopatiile, afeciunile virale, reumatismul [19]. Depresia asociat unor condiii medicale cronice se constituie ntr-o comorbiditate cu risc crescut spre o eventual problem de rezisten. Comorbiditatea depresia/boli cardiovasculare (de ex., infarct miocardic) impune o monitorizare clinic i terapeutic strict att a afeciunii somatice, ct i a celei psihiatrice, pentru c ntre ele exist o intercondiionare negativ, depresia fiind un factor de agravare pentru boala somatic i invers. De asemenea, comorbiditatea cu cancerul limiteaz substanial terapia psihiatric. din pacienii cu artrit reumatoid prezint o depresie major, care contribuie la agravarea disabilitii funcionale a acestor pacieni, dar remarcndu-se o eficacitate antidepresiv similar dup administare de Paroxetin i Amitriptilin. n ceea ce privete comorbiditatea depresia/diabet zaharat exist recomandarea administrrii de medicamente sub controlul glicemiei i a unui regim alimentar strict i aceasta pentru c este cunoscut posibilitatea asocierii hipoglicemiei dup administrarea de AD. Semne depresive importante sunt remarcate la peste 30 la sut din toi pacienii ce sufer de o maladie somatic, dar i la cei ce fac abuz de alcool. Pe de alt parte, persoanele depresive au mai multe maladii dect cele fr depresie i apeleaz la servicii medicale mai frecvent, iar prognosticul multor boli este mai nefavorabil la acest grup de pacieni, fapt care duce la micorarea activitii ocupaionale sau a rolului social [28]. Depresia este frecvent ntlnit la pacienii post-stroke, mai ales n prima lun dup producerea accidentului, astfel c reacia psihologic la mbolnvire este important. Un interes particular a fost acordat raportului ntre frecvena i intensitatea depresiei, pe de o parte, i localizarea leziunii vasculare, pe de alt parte. Astfel, pentru unii depresia are frecvena cea mai ridicat la pacienii cu leziunii vasculare ischemice, localizate predominant n emisfera dreapt, iar pentru alii aceiai corelaie este valabil, dar n emisfera stng, mai ales pe polul frontal. Depresia cunoate o prevalen

REVIEW ARTICLES

ridicat i n demenele degenerative sau n alte afeciuni ale SNC cu o evoluie potenial spre demen, de exemplu, boala Parkinson [31]. Coexistena TOC cu depresia refractar continu sa suscite controverse. Prezena acestei comorbiditi poate avea drept consecin o agravare a simptomatologiei ambelor tulburri, poate duce la apariia altor condiii comorbide, poate crete rata tentativelor suicidare i a spitalizrilor, se poate asocia cu scderea complianei la tratament, deci i cu o rezisten terapeutic i mai pronunat, iar drept consecin - o alterare suplimentar a calitii vieii acestor pacieni. Se recomand n cazul pacienilor cu TOC, care dezvolt o depresie nonresponsiv la un agent terapeutic, adaugarea venlafaxinei [11]. Existena unor interaciuni ntre alcoolism i depresie au fost semnalate de muli autori, descriindu-se melancolia alcoolic i alte depresii secundare alcoolismului. Studii epidemiologice recente arat c 65% dintre femeile alcoolice i 44% dintre brbaii alcoolici prezint cel puin o tulburare psihic [19]. Datele semnalate n ultimele decenii vin s demonstreze existena unor legturi ntre alcoolism i tulburrile de dispoziie depresive, susinndu-se c nici transmiterea dominant i nici cea recesiv nu pot fi considerate drept responsabile pentru psihozele afective. Prevalena depresiei n alcoolism variaz n funcie de starea pacientului i de momentul, n care se face cercetarea, astfel nainte de sevraj, 80% dintre pacienii cu alcoolism prezint sindroame depresive de severitate major, iar dup 7-10 zile de privare, prevalena depresiei scade la 13%. Anxietatea i depresia coexist la majoritatea bolnavilor, inclusiv i atacurile de panic, care se observ la 10-20% pacieni cu depresie recurent, cu debut naintea depresiei n circa jumtate din cazuri. Riscul dezvoltrii depresiei n tulburrile anxioase, n raport cu vrsta, crete considerabil. Depresia melancolic se poate dezvolta la 2/3 dintre bolnavi cu agorafobie sau atac de panic. Comorbiditatea cu atacul de panic complic substanial pronosticul depresiei recurente, deseori fazele devin rezistente la tratament, iar riscul suicidar crete de 2 ori. n toate aceste cazuri este dificil de stabilit ce este primar, depresia sau anxietatea, cu toate c anume de acest lucru depinde alegerea tratamentului. n caz c acest lucru nu poate fi stabilit, se recomand indicarea medicamentelor, care sunt eficace n ambele stri. Principalele forme de anxietate, ntlnite la depresivi, sunt: anxietatea generalizat, atacurile de panic i fobia social. n timp ce n populaie prevalena anxietii este de 3,7%, la depresivi ea atinge valori de 10,4%; atacul de panic este de 5,2% la depresivi i doar de 1% n populaia general, iar fobia social este de 4,2% la depresivi i de 1,2% la restul populaiei [22]. Tulburrile specifice de personalitate n depresiile refractare se prezint prin atitudini i comportament dizarmonioase, implicate ntr-o larg gam de situaii personale i sociale, care duc la un disconfort subiectiv. De cele mai dese ori este observat asocierea depresiei cu tulburarea paranoid de personalitate, caracterizat prin sensibilitate excesiv la eecuri/nfrngeri i atitudini neprietenoase; tendina de a purta ranchiun; un sentiment combativ de susinere a drepturilor
47

personale; tendina spre o stim de sine excesiv; cu tulburarea schizoid de personalitate, care ntrunete urmtoarele condiii: rceal emoional, capacitate limitat de a exprima cldura, sentimentele tandre sau intoleran fa de lauda sau criticile adresate de ceilali, indiferen aparent fa de laud sau critici adresate de ceilali etc.; cu tulburarea emoional-instabil de personalitate, de tip borderline, caracterizat prin eforturi disperate de a evita abandonul real sau imaginar, un pattern de relaii interpersonale instabile caracterizate prin alternare ntre extremele de idealizare i devalorizare, perturbare de identitate: imagine de sine sau contiin de sine marcant i persistent instabil, instabilitate afectiv, sentiment cronic de vid etc.; dar i cu tulburarea de personalitate histrionic, caracterizat prin auto-dramatizare, expresie exagerat a emoiilor, sugestibilitate, afectivitate labil i superficial, seducie n comportament sau nfiare, egocentrism, dorina continu de a fi apreciat, comportament persistent manipulativ pentru satisfacerea nevoilor proprii [9]. Farmacoterapia DR a cunoscut diferite evoluii i, deaceea, n prezent, antidepresivele reprezint un domeniu prioritar al psihofarmacologiei. Aceste substane au permis efectuarea unor corelaii ntre tipologia simptomatologic a depresiei, intensitatea acesteia i a eventualelor comorbiditi, permind stabilirea unui model clinico-evolutiv al afeciunii. ns, progresiv, atenia a fost orientat n sensul depistrii unor noi substane cu proprieti antidepresive i elaborrii unor alternative terapeutice privind depresia rezistent farmacologic. Antidepresivele au aciuni diverse asupra sistemelor monoaminergice, aciuni eventual responsabile de efectul terapeutic. Se cere o alegere corect din punct de vedere clinico-farmacologic al medicaiei, implicaiile pe care le au n etiopatogenia depresiei diferitele sisteme de neurotransmitori cerebrali, adic existena unei deficiene de transmitere pe linia unuia dintre neurotransmitorii cerebrali, referindu-se n special fie la noradrenalin, fie la serotonin. Aceste teorii privesc deficitul de transmitori numai n sens cantitativ, ducnd la mprirea n dou subgrupuri biochimice ale depresiilor: prin deficit de serotonin, respectiv de noradrenalin, dozarea metaboliilor pentru fiecare din aceti neurotransmitori, evideniind niveluri sczute la bolnavii depresivi. Dopamina a fost i ea incriminat n unele tipuri de depresie, dar cu toate acestea, deficiena dopaminic poate fi evocat ca un mecanism etiopatogenic numai la o categorie limitat de depresii dopamin-dependente [29]. Drept condiie important a eficienei psihofarmacoterapiei este alegerea dozelor optimale i spectrului terapeutic de aciune al antidepresivelor. S-a constatat c dozele mici i mijlocii de antidepresive sunt considerabil mai puin eficiente, dect dozele mai mari de 250 mg/24h, demonstrndu-se c 300 mg/24h de imipramin este mai eficient dect 150 mg/24h. Atunci cnd se indic antidepresivele, trebuie de inut cont nu numai de doza i spectrul terapeutic al preparatului, dar i de timpul necesar pentru instalarea efectului terapeutic. De obicei, acesta constituie de la 2-4 sptmni pn la 5-6 sptmni. ns, s-a constatat c concentraia preparatului n plasma sangvin a bolnavilor variaz con-

Nr. 1 (325), 2012

siderabil, chiar i la administrarea uneia i aceleiai doze, demonstrndu-se c concentraia de imipramin n plasma sangvin la administrarea a 150 mg/24h poate fi de la 80 pn la 800 mg /ml. Deaceea, majoritatea cercettorilor recomand insistent de monitorizat concentraia preparatului ca msur de profilaxie a rezistenei terapeutice [38]. Pentru majoritatea antidepresivelor sunt indicate limite minime i maxime ale concentraiei n plasm, numit fereastr terapeutic. Neatingerea sau depirea acestor concentraii, de regul, determin rezisten fa de tratamentul indicat. Nu se permite, de asemenea, creterea treptat a dozelor preparatului, deoarece are loc adaptarea organismului la preparatul dat i dezvoltarea pseudorezistenei [1]. De menionat i particularitile farmacocinetice ale preparatelor. Astfel, absorbia antidepresivelor triciclice poate fi considerabil redus la administrarea concomitent a preparatelor cu proprieti oxidante puternice, de exemplu acidul ascorbic, ca i n cadrul unor afeciuni (infecii respiratorii, gastroenterite etc.), cnd crete considerabil legarea preparatului de proteinele plasmatice, ceea ce determin scderea eficienei acestuia. Biotransformarea antidepresivelor crete considerabil la alcoolici. n aa mod acioneaz barbituricele, activnd enzimele microsomale ale ficatului. Se menioneaz, c unele preparate medicamentoase (neurolepticele fenotiazidice, opiaceele, metilfenidatul) cresc concentraia de antidepresive n plasma sangvin din contul eliminrii prin concurena legrii cu fraciunile plasmatice [16]. Modificarea nivelului de transformare biologic a preparatului uneori poate fi obinut prin schimbarea modului de administrare a antidepresivului [25]. Un rol important privind concentraia sangvin a antidepresivelor l constituie eliminarea lor din organism pe cale renal. Exist date care indic scderea timpului de njumtire a antidepresivelor la persoanele n vrst i la bolnavii cu insuficien renal [28]. La indicarea preparatului este necesar de inut cont i de un aa factor important ca nivelul de eficien al metaboliilor antidepresivelor, care se formeaz n organism, deoarece la unele preparate activitatea metaboliilor n organism este considerabil mai redus, dect a preparatului de baz (de exemplu, clomipramin-dexmetilclomipramin). Conform protocolului clinic naional (PCN-116) Tulburri afective (de dispoziie) la aduli, (caseta 19), aprobat la edina Consiliului de experi nr. 2 din. 04 iunie 2010 i prin ordinul Ministerului Sntii al Republicii Moldova nr. 545 din 06.08.2010, aciunile medicului n depresia rezistent include: combinaia antidepresive+neuroleptice; terapie prin perfuzie/adminstrare i.m. monodrog antidepresiv; terapie prin perfuzie/adminstrare i.m./terapie oral cu dou antidepresive; combinarea terapiei antidepresive+timostabilizatoare+aplicarea psihoterapiei; metoda de anulare momental a tuturor preparatelor psihotrope; terapia electroconvulsivant. Una dintre metodele terapeutice intensive este administrarea intravenoas n perfuzie a antidepresivelor. S-a constatat c datorit acestei metode poate fi obinut eficien terapeutic n 59-80% cazuri de depresii rezistente terapeutic, din contul obinerii mai rapide a concentaiei
48

ridicate i permanente n snge a substanei de baz, dar nu a metaboliilor ei puin eficieni. Un ir de autori propun de a intensifica tratamentul depresiilor rezistente terapeutic, administrnd doze mari i foarte mari de antidepresive pn la limita toleranei, comunicnd despre administrarea reuit a dozelor mari de IMAO la bolnavii, care anterior au urmat 8 cure de tratament adecvate, independente cu antidepresive. Dei, n majoritatea cercetrilor tiinifice, dedicate studierii concentaiei preparatelor n plasma sangvin, nu se observ o relaie direct ntre doza preparatului i efectul terapeutic, dar s-a stabilit o relaie ntre concentaia preparatului n plasm i efectul terapeutic (fereastr terapeutic), ceea ce s-a discutat anterior. Astfel, metoda de tratament de depire a rezistenei terapeutice, descris anterior, trebuie combinat cu verificarea concentaiilor plasmatice ale preparatelor [28]. n majoritatea lucrrilor tiinifice o importan deosebit se acord elaborrii diferitor metode de terapie combinat, orientate spre potenarea efectului antidepresivelor, propunnd de a combina antidepresivele cu neurolepticele, care au activitate antidepresiv i sunt capabile de a crete concentraia antidepresivelor n plasma sangvin din contul eliminrii prin concuren a fraciunilor legate plasmatic. Nu mai puin eficient este tratamentul combinat cu antidepresive, att cu aciune neurobiochimic serotoninergic, ct i noradrenergic, ceea ce d posibilitate de a aciona imediat asupra a dou mecanisme patogenetice de dezvoltare a depresiei, efectul terapeutic fiind obinut n 48-88% cazuri; combinarea antidepresivelor tri- i tetraciclice cu IMAO, care se consider periculoas din cauza posibilelor efecte secundare, ns riscul efectelor secundare a acestor combinaii este minim, dac se respect urmtoarele recomandaii: de adugat IMAO la antidepresivele triciclice cu creterea treptat a dozelor de IMAO sau, concomitent, de indicat 2 feluri de preparate dup 10-14 zile de suspendare a terapiei anterioare [18]. S-a stabilit c tratamentul ndelungat cu antidepresive determin sensibilizarea receptorilor postsinaptici neuronali, iar indicarea srurilor de litiu favorizeaz activarea presinaptic a neuronilor serotoninergici, potennd efectul antidepresivelor, concentraia litiului n plasma sangvin nu prezint importan deosebit. Astfel, metoda dat a ctigat o popularitate mare printre specialiti, iar eficiena ei se constat n 50-70% cazuri. S-a constatat c nu numai srurile de litiu poteneaz efectul antidepresivelor, dar i un ir de alte preparate, care posed aciune profilactic asupra tulburrilor afective carbamazepina i derivaii acidului valproic. Se consider, c carbamazepina contribuie la creterea considerabil a concentraiei triptofanului n plasma sangvin care, fiind predecesorul serotoninei, are efect terapeutic direct. Lund n consideraie ipoteza serotoninergic a depresiei, bazndu-se pe presupunerea c L-triptofanul poteneaz efectul antidepresivelor IMAO, s-a propus, n scopul depirii rezistenei terapeutice, de a combina antidepresivele serotoninergice (clomipramina, amitriptilina) sau IMAO cu 5-hidroxi-triptofan (0,5-1,0 mg/24h) [15]. n cutarea metodelor de depire a rezistenei terapeutice un numr semnificativ de lucrri tiinifice sunt dedicate ten-

REVIEW ARTICLES

dinelor de a modifica reactivitatea general a organismului i creterea sensibilitii individuale fa de tratamentul cu antidepresive. Ca substane, ce cresc sensibilitatea nespecific a receptorilor fa de antidepresive, sunt hormonii tiroidieni L-triiodtironin i tiroxina, n diferite lucrri evideniindu-se c la majoritatea pacienilor cu rezisten terapeutic se observ un hipotiroidism subclinic [21]. Deaceea, suplimentarea triiodtironinei la terapia cu antidepresive determin scderea antidepresivului legat de fraciunile proteice sangvine i reducerea timpului de aciune latent a preparatelor. Conform datelor acestor autori, efectul pozitiv n urma suplimentrii hormonilor tiroidieni (L-triiodtironina i tiroxina) la tratamentul cu antidepresive, n cazurile de rezisten terapeutic constituie 64-90%. O metod destul de eficace de aciune asupra organismului bolnavului cu rezisten la terapia cu antidepresive este hemosorbia prin detoxifiere, care prezint eficien n 53,8% cazuri. Sunt date care afirm c ntr-un ir de cazuri cu rezisten terapeutic fa de antidepresive este eficient reflexoterapia, efectul pozitiv n aceste cazuri obinndu-se n 15,8% cazuri [17]. Un interes deosebit al cercettorilor i al medicilor practicieni fa de tratamentul bolnavilor cu stri depresive rezistente terapeutic sunt metodele de tratament prin oc. Majoritatea autorilor recomand de aplicat TEC ca metod alternativ de depire a rezistenei terapeutice n cazurile de ineficien psihofarmacologic. Eficiena TEC n aceste cazuri este de 60-65%. Se consider c pe lng aciunea terapeutic propriu-zis, TEC diminueaz gradul de rigiditate a formaiunilor psihopatologice i, concomitent, schimbnd reactivitatea organismului bolnavului, crete sensibilitatea fa de psihofarmacoterapie. Totui, exist informaii, c eficiena TEC nu depete metoda infuziilor venoase cu antidepresive, de exemplu, cu ludiomil. Pentru creterea eficienei TEC se propun diferite combinaii, de exemplu, combinarea TEC cu srurile de litiu, dar pe de alt parte exist date, c n cadrul rezistenei fa de TEC, bolnavii prezint rezisten i fa de srurile de litiu [12]. Pentru creterea sensibilitii fa de psihofarmacoterapie s-a propus metoda de suspendare unimomentan, n combinare cu diureza forat i efectuarea ulterioar a TEC. Autorii consider c aceast metod manifest nu numai efect terapeutic direct, dar i determin diminuarea anticorpilor fa de preparatele medicamentoase n sngele bolnavilor, ceea ce favorizeaz depirea rezistenei terapeutice fa de acestea. Suspendarea unimomentan a tratamentului se refer la metodele de oc, care se aplic n cazurile de rezisten terapeutic [20]. Autorii se bazeaz pe faptul c suspendarea brusc a preparatelor, administrate n doze mari, determin preschimbarea brusc a sistemului limbic, care este nsoit de modificarea adaptaiei i reducerii simptomatologiei psihopatologice. Ca o metod suplimentar de depire a rezistenei terapeutice, un ir de autori recomand metoda de deprivare a somnului, cu toate c eficiena acestei metode n cadrul depresiilor rezistente este de doar 30-36%. Se consider, c
49

deprivarea somnului determin modificrea metabolismului aminelor biogene din contul resincronizrii proceselor circadiene. O importan deosebit o are i aciunea stresant, specific deprivrii somnului, iar pentru ameliorarea rezultatelor acestei metode se recomand asocierea deprivrii somnului cu terapia antidepresiv [10]. Alte metode de depire a fenomenului refractar constau n stimularea magnetic transcranial a nervului vag, ns accesibilitatea lui este limitat. n cazurile evoluiei maligne, cu rezisten terapeutic exprimat i frecvent cu tentative suicidare perseverente, se recomand efectuarea tractotomiei subcaudale stereotaxice. n timpul operaiei se distrug poriuni de esut neuronal din segmentele ventro-mediale ale lobilor frontali sub corpus caudatum, ns rezultatele acestei metode nu sunt identice, astfel unii cercettori au nregistrat ameliorri n 56% cazuri, iar alii - numai n 45% [12]. Cu toate c majoritatea autorilor nregistreaz un numr nesemnificativ de complicaii ale acestei metode, mai frecvent se constat sindromul psihoorganic. Bineneles, c o anomalie biochimic a unui singur neurotransmitor nu poate explica sindromologia clinic a unor depresii. La rndul lor, aceste perturbri biochimice nu sunt exclusiv cerebrale, ele viznd i perturbri n alte sisteme i organe. Deoarece n depresia refractar sunt implicate diferite structuri anatomo - funcionale, ale monoaminelor, citokinelor etc. deaceea aceast maladie trebuie analizat i tratat complex. Astfel, deopotriv cu toate metodele de tratament al depresiilor rezistente terapeutic menionate anterior, unii autori recomand terapia de recuperare, pentru a preveni formarea modificrilor specifice de personalitate, mobilizarea diferitor mecanisme compensatorii i recuperarea relaiilor sociale dereglate [16]. Deaceea, se recomand ca toate tipurile de tratament biologic s se combine cu diferite mijloace de aciune psihosocial: tratament prin intermediul ambianei, stimularea activitii sociale, psihoterapia, ergoterapia. De regul, psihoterapia se bazeaz pe susinerea, reasigurarea, revalorificarea, responsabilizarea i afirmarea sinelui n paralel cu creterea ncrederii n sine i n cei din jur. De asemenea, revalorificarea narcisic, ncurajarea prin ngrijiri psihoterapeutice i ocupaionale articulate sub form de post-cur. Alexitimia, definit ca o capacitate de a-i repera emoiile i sentimentele, joac un rol important n obinerea unor rezultate terapeutice bune. Combinarea medicaiei i a mijloacelor antidepresive cu o form de psihoterapie, adecvat fiecrui caz n parte, reprezint cea mai eficient abordare terapeutic, aa nct terapia complex a depresiei determin modificri comportamentale, promoveaz starea de bine subiectiv, suportul social i productivitatea, precum i ameliorarea simptomatologiei. Observnd c depresia este responsabil, uneori, de o incapacitate funcional social, adesea mult mai grav dect cea determinat de unele afeciuni somatice, specialitii au constatat valoarea complementar a psihoterapiei [6]. n ultimii ani s-au impus n terapia depresiei trei tehnici: cea cognitiv, cea de orientare psihodinamic i terapia interpersonal. Psihoterapia cognitiv se centreaz asupra

Nr. 1 (325), 2012

gndirii pacientului (pe distorsiunile cognitive ale acestuia), terapia interpersonal asupra relaiilor clientului (pe deficitele interpersonale), iar terapiile psihodinamice - asupra experienei interne a clientului i a relaiilor sale din trecut (pe conflictul intrapsihic) [7]. Terapia cognitiv urmrete testarea i corectarea cogniiilor negative i a ipotezelor subcontiente, bazat pe corectarea distorsiunilor cronice n gndire, legate de depresie, n particular triada cognitiv, sentimente de neajutorare i lipsa speranei pentru sine, pentru viitor i trecut. Psihoterapia cognitiv are drept scop i modificarea, devalorizarea factorilor depresogeni. Astfel, subiectul, printr-un proces de informare, selectare, categorizare i prelucrare a factorilor i fenomenelor depresogene, le evalueaz n mod deformat, dndu-le o valoare extraordinar, n timp ce i devalorizeaz propria personalitate i posibilitile sale de a depi episodul depresiv. Terapia interpersonal dezvolt ca tratament specific de scurt durat i const n discuii interpersonale curente n opoziie cu dinamica intrapsihic subcontient [29]. Terapia psihanalitic este o terapie intit spre rezolvarea conflictelor i motivaiilor incontiente, care pot s fie stimulantele i susintoarele psihopatologiei [8]. Anume pentru depirea i corectarea noiunii de sine, reverificarea normal a sinelui sunt folosite strategiile psihoterapeutice orientate psihodinamic.
Discuii

preparat cu o alt structur chimic. Celelalte metode de depire a rezistenei terapeutice pot fi mprite n cteva grupe mari: metode intensive de tratament farmacologic; metode combinate de tratament farmacologic, pentru potenarea aciunii antidepresivelor; metode de tratament direcionate spre creterea reactivitii organismului i sensibilitii fa de antidepresive; metode de oc; chirurgicale; psihoterapeutice i de reabilitare a pacienilor. Astfel c strategiile, referitoare la depirea tulburrilor depresive rezistente constau n alegerea celei mai favorabile opiuni terapeutice privind evaluarea corect a evoluiei, evitarea unor greeli de ordin terapeutic, iar asocierea chimio- i psihoterapiei, msurile psihoprofilactice i de suport social au ajutat bolnavii s triasc armonios, fr cutarea unui panaceu de vindecare.
Concluzii 1. Actualmente sunt puin studiate condiiile i, ndeosebi, mecanismele patogenetice de dezvoltare a rezistenei terapeutice n cadrul depresiilor. Cu toate c exist numeroase cercetri asupra implicrii disfunciei substratului biologic n etiopatogenia depresiei rezistente, totui, pn n prezent, nu este clar dac aceast tulburare neurobiologic este legat direct de patogenia afeciunii sau dac ea acioneaz ca un factor de vulnerabilitate neurochimic. 2. Depresia rezistent este o condiie eterogen n sine, cu o mare diversitate psihopatologic, deaceea se cere o evaluare atent a persoanelor cu astfel de simptome, pentru o mai bun orientare n cadrul deciziilor de tratament. Lucrrile dedicate clasificrii i tipologiei depresiilor refractare au fost frecvent bazate pe o abordare tradiional i deaceea sunt puin informative n planul evoluiei i prognosticului. Lipsesc lucrri, n cadrul crora ar fi studiate mai detaliat particularitile variantelor clinice principale din cadrul depresiilor refractare. 3. Majoritatea aciunilor terapeutice, propuse pentru depirea rezistenei, sunt puin aplicate n practica medical din cauza eficienei minime, a folosirii complicate sau a riscului crescut de dezvoltare a efectelor adverse, iar ntr-un ir de cazuri sunt elaborate insuficient indicaiile difereniate pentru unele sau altele metode de tratament ale acestor depresii. Astfel, avnd n vedere larga varietate de opiuni pentru tratament, importana rezultatelor pe termen lung pentru pacienii, care se confrunt cu aceast boal, este evident c alte studii bine realizate sunt necesare. Bibliografie
1. Brevet de invenie. MD 17 Z 2009.04.30 A61K 31/131;P 25/24. Metod de tratament al strilor depresive anxioase rezistente/ Cruu Ghenadie (MD). Cererea depus 2008.06.13. BOPI. 2009;4. 2. Cruu Gh. Particulariti terapeutice n depresia rezistent. Curierul medical. 2011;2:34-41. 3. Cruu Gh. Aspecte clinico-sociale ale depresiei refractare. Sntate Public, Economie i Management n Medicin. 2011;4:72-78. 4. Cruu Gh. Terapia antidepresiv n depresiile rezistente. Curierul medical. 2006;5:15-17. 5. Chiri V, Papari A. Tratat de psihiatrie. Constana, 2005;340. 6. Dafinoiu I, Jeno-Laszlo V. Psihoterapii scurte. Strategii, metode, tehnici. Bucureti: Polirom, 2005;345. 7. Entescu C. Tratat de psihanaliz i psihoterapie. Bucureti: Polirom, 2003;385.

Aadar, n pofida numeroaselor lucrri tiinifice despre depresiile rezistente terapeutic, problema este puin studiat. Pn n prezent lipsete o abordare metodic unic de studiere a acestui fenomen, iar rezultatele ei n multe cazuri nu sunt identice i, deseori, au caracter contradictoriu. Trebuie, totui, de admis c o interpretare sigur referitor la etiologia depresiei actualmente nu e posibil, ns n pofida acestei limite, lucrrile ulterioare ar putea s ne ofere n viitorul apropiat studii promitoare n acest sens. n acelai timp, numrul bolnavilor cu astfel de patologie i tendine spre o evoluie persistent nu numai c se reduce, dar din contra, are tendina spre majorare, crete numrul bolnavilor dezadaptai social i inapi de munc. Efectund analizele datelor medicale, farmaceutice, a costurilor, s-a demonstrat c pacienii cu depresii rezistente terapeutic se folosesc de dou ori mai mult de servicii medicale dect alte persoane, suportnd costuri semnificative prin pierderea capacitii de a munci, impunnd o povar economic semnificativ angajatorilor. Iat de ce problema depresiilor rezistente rmne extrem de actual i necesit un studiu mai detaliat, la fel ca i elaborarea i argumentarea stiinific a metodelor eficiente de depsirea acesteia. n tratamentul strilor depresive refractare o importan deosebit are alegerea corect i consecutiv a metodelor de tratament. Studierea lucrrilor, consacrate elaborrii metodelor de depire a rezistenei terapeutice, a artat c la prima etap de tratament se recomand de studiat minuios istoricul bolii pacientului, pentru convingerea c diagnosticul a fost stabilit corect, la fel ca i dozele antidepresivelor. Una dintre cele mai simple metode de depire a rezistenei terapeutice este schimbarea antidepresivului, folosit tradiional, cu un
50

REVIEW ARTICLES

8. Freud S. Psihologia incontientului. OPERE. Vol. 3. Bucureti, 2001;264. 9. Gabo Grecu I. Actualiti n terapia depresiilor. Bucureti: University press, 2007;180. 10. Gelder M, Gath D, Mayon R. Tratat de Psihiatrie. Oxford: Ed. A. P. L. R. Bucureti, 1994;173-213. 11. Gheorghe MD. Actualiti n psihiatria biologic. Bucureti, 1999;435. 12. Kaplan G, Sadock B. Manual de buzunar de Psihiatrie Clinic. Bucureti: Editura Medical, 2001;558. 13. Marinescu D, Udritoiu T, Dehelean P. Elemente neurobiologice i nonbiologice n tratamentul cu antipsihotice. Craiova, 2009;234. 14. Nacu A, Cruu Gh. ()- . Curierul medical. 2009;2:11-13. 15. Oprea N, Nacu A, Oprea V. Psihiatrie. Chiinu, 2007;462. 16. Revenco M, Nastas I. Strategii de diagnostic i tratament n depresii. Elaborare metodic. Chiinu, 2008;40. 17. . . , , , . , 2001;254. 18. . . .: , 1995;568. 19. Ades, J, Lejoyeux M. Depression et alcoolisme. Paris: Masson, 1997;81102. 20. Amsterdam JD, Hornig-Rohan M. Treatment algorithms in treatment resistant depression. [CrossRef][Medline]. Psychiatr Clin North Am. 1996;19:371-386.

21. Anderson I. Depression: the treatment and management of depression in adults. NICE clinical Guideline 90. London, 2009;64. 22. Angst J. Comorbidity of anxiety, phobia, compulsion and depression. Int. Clin.Psychopharmacol. 1993;8S:21-25. 23. Lemperiere T. Aspects evolutifs de la depression. Paris, 1996;160. 24. Lemperiere T. Depressions et comorbidites psychiatriques. Paris, 2001;248. 25. Sartorius N. Depression comorbid with anxiety: results from WHO study on psychological disorders in primary health care. Br. J. Psychiatry. 1996;S30:38-43, 204. 26. Schwenk TI. Depression. Guidelines for Clinical Care. UMHS, 2005;20. 27. Taylor D, Paton C, Kerwin R. The Maudsley Prescribing Guidelines. London, 2003;299. 28. Thase ME. Management of patients with treatment resistant depression. J Clin Psychiatry. 2008;69(3):e8. 29. Thase ME. Psychotherapy of refractory depressions. Depress Anxiety. 1997;5(4):190-201. 30. WHO. Geneva, 2001;178. 31. WHO. The global burden of disease: 2004 update. Geneva: WHO, 2008;160. 32. WHO. World Mental Health Surveys, 2008. Global Perspectives on the Epidemiology of Mental Disorders. Eds: R.C. Kessler, T.B. Ustun. Geneva: WHO, 2008;698.

Repere conceptuale ale insuficienei cardiace la copii secundar cardiopatiilor congenitale cu hipertensiune pulmonar
I. Palii
Mother and Child Health Protection Scientific Research Institute Department of Pediatrics, Nicolae Testemitanu State Medical and Pharmaceutical University 93, Burebista Street, Chisinau, Republic of Moldova
Corresponding author: +37322523558. e-mail: inapalii@yahoo.com Manuscript received January 16, 20012; revised February 02, 2012

Conceptual benchmarks of heart failure in children secondary to congenital heart diseases with pulmonary hypertension
The following article contains a synthesis of conceptual benchmarks from contemporary literature and identifies problems for latter research regarding heart failure (HF) in children with congenital heart diseases (CHD) associated with pulmonary hypertension (PH). This syndrome, having the highest frequency in the structure of childrens heart diseases, meets a set of pathophysiological, clinical-evolutive, prognostically and therapeutically particularities which are only slightly revealed today. The basic particularity of HF at a paediatric age is the frequent association of LV dysfunction with RV dysfunction. The conceptual definition reveals the pathogenetical aspects implied in the evolution of HF, unanimously recognized to be similar at paediatric age (neurohumoral activation, endothelial system, vasodilatation peptides, cytokines pro-inflammatory, oxidative stress, cardiac remodelling etc.), and their origin and mechanisms of actions. Nevertheless, the pathophysiological processes contributing to RV failure in children with congenital systemic-to-pulmonary shunts and CHD are not entirely known. In children with HF associated with CHD the severity predictors are not emphasized, behaviour management and a unanimous accepted treatment are missing, and there is a lack of hard proof regarding the effectness of pulmonary vasodilators on cardiopulmonary hemodynamic, cardiac remodelling processes and RV function. Therefore, a study that will permit appreciation of the level of severity of pathogenetical modifications in the evolution of HF syndrome secondary to CHD with PH and the possibility of correction with the aim of reducing the prognosis is absolutely arguable. Key words: heart failure, congenital heart disease, pulmonary hypertension, children.

51

Nr. 1 (325), 2012

() () . , - , , , , . . , , ( , , , , , , . .) . , , - , . , , - , . , , . : , , , .

Introducere

Insuficiena cardiac (IC) la copii, fiind un considerent major de morbiditate i mortalitate este un sindrom clinic i fiziopatologic progresiv, cu multiple etiologii, nsoit de dereglri circulatorii, neurohormonale, moleculare i manifestri clinice caracteristice: retenie hidro-salin, detres respiratorie, cretere insuficient, intoleran la eforturi fizice [1]. Dei exist multe similariti ntre IC a copilului i adultului, totui etiologia, fiziopatologia, evoluia maladiei difer considerabil. Cele mai frecvente cauze de IC cronic (ICC) la copii sunt malformaiile cardiace congenitale (MCC) cu unt sistemico-pulmonar (S-P), care alctuiesc mai mult de 50% din toate cardiopatiile congenitale [1]. Aproximativ 8 copii din 1000 de nou-nscui vii au MCC, iar fiecare al 3-lea dezvolt IC congestiv (incidena fiind de 2-3 cazuri la 1000) [2]. Aceste MCC, n lipsa coreciei chirurgicale oportune, evolueaz cu hipertensiune pulmonar arterial (HTPA), ducnd la remodelare, nsoit de IC dreapt i moarte prematur [3]. Acest lot de pacieni pediatrici cu ICC secundar unturilor congenitale S-P i HTPA de diferit grad, avnd cea mai nalt frecven n structura maladiilor cardiace la copii, se afl n atenia cardiologilor pediatri, au anumite particulariti i sunt insuficient studiai n plan fiziopatologic, clinico-evolutiv, prognostic i terapeutic. Particularitatea de baz a IC la vrsta pediatric const n asocierea frecvent a disfunciei VS cu disfuncia VD. n timp ce exist vaste i ample cercetri n domeniul fiziopatologiei i terapiei IC de stnga, datele referitor la IC de dreapta sunt foarte modeste, iar tiina despre VD este considerat o ramur relativ nou. Astfel, n anul 2006, Institutul Naional al Inimii, Pulmonilor i Sngelui din SUA au anunat studiul fiziologiei VD ca o direcie prioritar n cercetrile cardiovasculare [4]. n prezent lipsesc criterii de definire cu acuratee a sindromului de ICC la copii, de cuantificare a severitii i stratificare a riscului, precum i a unei clasificri unanim acceptate. Clasificrile existente, propuse de Ross n anul 1994 pentru copiii de vrst fraged i cea internaional NYHA (a. 1964) pentru copilul mare i adolescent nu sunt lipsite de subiectivism.
52

ICC n prezent este caracterizat ca un sindrom clinic complex cu producerea multor neurohormoni i citokine responsabile pentru progresia maladiei [5]. Modelul fiziopatologic contemporan al IC a adultului a fost unanim acceptat i n IC pediatric, inclusiv pe fundal de MCC, avnd argumente solide [6]. Axa neurohormonal cuprinde componentele clasice: sistemul simpatico-adrenergic (SSA), renin-angiotensin-aldosteron (SRAA), arginin vasopresina, iar importana activrii lor a fost studiat pe larg i n IC la copii de diverse cauze. Cercetrile ultimilor ani au adus dovezi convingtoare referitor la implicarea n patogenia ICC a sistemului endotelinic (ET) - vasoconstrictor puternic, cu efect proproliferativ i a peptidelor natriuretice - sistem vasodilatator eficient [5]. n timp ce exist multe studii clinice i trialuri internaionale care reflect rolul fiziopatologic, diagnostic i prognostic al acestor neurohormoni n IC la aduli, la copiii cu ICC secundar MCC astfel de cercetri sunt limitate i nu este pe deplin cunoscut valoarea acestor biomarcheri. Verigile noi, cu importan n patogenia ICC, dar i n HTPA sunt: teoria stresului oxidativ i ipoteza citokinic, insuficient elucidate la vrsta pediatric [7]. Multe studii n ultimii ani s-au axat pe evaluarea factorilor predictivi evoluiei severe a acestui sindrom i mortalitii precoce [8]. ICC, pe fundal de MCC cu HTPA la copii, duce la reducerea speranei de via i scderea calitii vieii. n prezent, tratamentul copiilor cu ICC secundar unturilor congenitale i HTPA constituie o provocare. Corecia chirurgical oportun este remediul cel mai real eficace, ns deseori aceti copii necesit tratament medicamentos pre- i postchirurgie cardiac. La o parte din ei maladia evolueaz cu HTPA rezidual progresiv, disfuncie sever de VD, inclusiv dup corecia chirurgical cu succes. Conform principiilor medicinii bazate pe dovezi aceti pacieni necesit terapie cu vasodilatatoare pulmonare pentru prevenirea complicaiilor severe i ireversibile, ameliorarea calitii vieii [9]. Date generale, consideraii fiziopatologice, mecanisme compensatorii Istoric. Pentru prima dat IC congestiv la copii n asociere cu febra reumatismal i sechelele cardiace a fost descris n anul 1897 ntr-o carte timpurie de pediatrie, de ctre Holt L.E.

REVIEW ARTICLES

n anul 1957, Nadas descrie sindromul de IC congestiv la copiii cu defect septal ventricular larg i coarctaie de Ao. Cu toate c a fost recunoscut faptul c manifestrile congestiei pulmonare i edemul (IC de stnga), presiunea sistemic venoas crescut i hepatomegalia (IC de dreapta) sunt similare la aduli i copii, definiia IC folosit la aduli nu era aplicabil la vrsta pediatric. n acelai an Nadas, discutnd despre IC, a formulat urmtoarele: deocamdat, n prezent, deoarece nu este potrivit nici o definiie fiziopatologic precis, este de ajuns de a privi IC ca pe un sindrom clinic asociat cu o maladie cardiac. ntr-un reviu despre IC, Jessup M. i Brozena S. afirm: Sindromul clinic de IC este manifestarea final a miriadelor de maladii ce afecteaz cordul [10]. ncepnd cu anul 1957 i pn n prezent, ICC la copii pe fundal de MCC, mai ales cu unt S-P este recunoscut a fi un sindrom clinic original i complex i una din cauzele majore de morbiditate, invaliditate i mortalitate la vrsta pediatric [11]. Estimrile epidemiologice reale ale sindromului de ICC n populaia pediatric sunt foarte dificile deoarece, la ora actual, lipsesc studii mari care ar elucida problema n cauz. ntr-un studiu larg, efectuat n SUA, n care au fost folosite 2 baze de date nchise, n 50% de spitalizri pediatrice au fost identificai 5610 copii ntr-un singur an cu IC, folosind setul comprehensiv al codului IC - ICD-9. MCC au fost depistate n 61% cazuri, ar 82%, fiind sugari, aveau sindromul de IC. n contrast, la aduli IC, cauzat de MCC, constituie mai puin de 1% [12]. Recent au fost raportate datele a 2 mari studii epidemiologice europene cu o durat de 10 ani fiecare [13]. Copiii cu IC au reprezentat 10-33% din toate spitalizrile de cauz cardiac. n mai mult de 50% din cazurile raportate, etiologia IC a fost MCC (dei incidena IC la copiii cu MCC a fost de 6-24%). Aceasta argumenteaz, c MCC este cea mai frecvent cauz de ICC la copii. n contrast, 65-80% din copiii cu cardiomiopatii au avut IC (ns aceasta reprezint doar 5-19% din totalul pacienilor cu IC). Majoritatea cazurilor de IC (58-70%) au loc n primul an de via. Clasificare. Pe parcursul a multor ani, n gradarea severitii acestui sindrom la copii, se folosea clasificarea ICC a adulilor scorul NYHA, definit original prin limitarea activitii fizice i exprimat prin fatigabilitate, palpitaii, dispnee sau angin n cadrul unei maladii cardiace. Acest scor este ns puin operant la sugar i copilul mic (pn la 3-6 ani). De remarcat a fost elaborarea n anul 1994 de ctre savantul Ross RD a scorului funcional cu acelai nume (modelat dup
Tabelul 1

Clasele funcionale Ross ale ICC la copiii de toate vrstele

Clasa funcional I II III IV Interpretare Asimptomatic Tahipnee moderat sau diaforez pe parcursul alptrii. Dispnee la efort la copilul mai mare Tahipnee marcat sau diaforez pe parcursul alptrii; alptare prelungit sau ntrzierea creterii datorate ICC. Dispnee intens la efort la copilul mai mare Tahipnee, tiraj, dispnee, diaforez n repaus

clasificarea NYHA), care poate fi aplicat la copiii de vrst fraged cu semne ale sindromului de ICC, modificat apoi pentru toate vrstele pediatrice (tab. 1). Aceast clasificare este simpl i comod n utilizare i binevenit la copiii cu MCC, precum i la pacienii cu IC dreapt. Totui, ambele clasificri NYHA i Ross se refer la simptomatologia curent i nu sunt lipsite de subiectivism. Schema de clasificare a ICC, adoptat n anul 2005 de ctre grupul de lucru ACC/AHA i inclus n ghidul ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult, constituie un pas important n completarea scorului NYHA/Ross. Clasificarea ACC/AHA permite de a identifica pacienii cu risc pentru IC, care necesit aciuni precoce pentru prevenirea dezvoltrii simptomelor. Acest sistem poate fi cu succes aplicat la copiii de orice vrst, fiind binevenit mai ales la copiii cu MCC (aflai n stadiul B i C) n scopul depistrii precoce i aprecierii riscului apariiei sindromului de ICC i, astfel, deciderea managementului ulterior. O alt cuantificare a severitii acestui sindrom la copiii sugari este scorul de 12 puncte, care include parametrii: alimentaie (volum/mas, ml; durat/mas, min), examen obiectiv: (FR, FCC, prezena/absena detresei respiratorii, starea perfuziei periferice, prezena/absena zg. III, marginea inferioar a ficatului, cm) i un scor de la 0 la 2 pentru fiecare parametru. Un punctaj total de 0-2 indic absena IC, 3-6 IC uoar, 7-9 IC medie i 10-12 IC sever. Un alt sistem, propus relativ recent n clasificarea severitii ICC la copii, este indexul IC al Universitii Pediatrice din New York - NYUPHFI (New York University Pediatric Heart Failure Index). n acest sistem scorul total de la 0 (lipsa IC) la 30 (IC sever) a fost obinut prin suma tuturor punctelor, bazat pe simptome, indicatori fiziologici i regim medical specific al pacienilor. Att scorul de 12 puncte pentru sugari, ct i indicele NYUPHFI sunt mai informative n utilizare la pacienii cu disfuncie/insuficien VD. Totui, n acest deziderat, clinicienii i cercettorii, n lipsa unei clasificri unanim acceptate a IC la copii, rmn s decid dac folosesc un scor simplu, aa ca clasificarea Ross sau un sistem mai complex, aa ca cel prezentat de Connolly D i coaut. n 2001, innd seama de o interpretare mai bun i ampl a severitii IC la copii. Mecanismele compensatorii centrale. n MCC cu suprancrcare de volum sau de presiune, mecanismele compensatorii cardiace survin, n general, sub form de hipertrofie sau dilatare. n ultimii 10 ani este din ce n ce mai clar c multe procese celulare i moleculare, care duc la hipertrofie compensatorie i remodelare, sunt complet similare proceselor ce au loc n cordul decompensat i dilatat [14] Determinanii primari, interdependeni ai performanei ventriculare sunt: contractilitatea, postsarcina, presarcina i frecvena cardiac. Este bine cunoscut importana lor, precum i a rezistenelor vasculare sistemic (RVS) i pulmonar (RVP), i cum aceti factori afecteaz debitul cardiac (DC), remodelarea cavitilor, transportul O2 tisular, rspunsul la diferite droguri [15]. La aciunea ndelungat a stresului (n cazul MCC persistena tulburrilor hemodinamice), mecanismele compensatorii in final se epuizeaz i apare scderea
53

Nr. 1 (325), 2012

Exist diferene semnificative ntre VD i VS n condiii fiziologice normale. Cnd funcia ventricular nu este compromis, volumul de ejecie al VD constituie aproximativ 25% din postsarcina VS. n timp ce VD se poate adapta unei situaii de suprancrcare de volum, fiind mai compliant dect VS, el tolereaz, ns, mai ru o cretere sever a postsarcinii (ex. HTPA sever secundar MCC) datorit peretelui mai subire. Pentru copilul, care s-a nscut cu un defect cardiac congenital i cu postsarcin crescut a VD (ex. stenoz pulmonar sever sau HTP de la natere), VD este mai bine pregtit pentru a se isprvi cu sarcina respectiv, deoarece a fost expus presiunii sistemice antenatal. Pentru copiii n primele luni, ani de via, la care postsarcina crescut a aprut pe un fundal de VD cu grosimea peretelui normal, se implic i funcioneaz mecanismele compensatorii. n cazul aciunii treptate a unui stres (ex. cel hemodinamic din unt S-P), VD este abil de a se remodela i adapta la creterea presiunii prin sporirea sarcomerilor i hipertrofia miocitelor. Hipertrofia muscular va ajuta VD n exercitarea funciei de pomp n pofida unei postsarcini crescute, totui aceasta are loc i n detrimentul integritii VS. n condiii normale VD are forma unei semilune cu peretele liber i septul interventricular concav n jurul VS att la sfritul diastolei, ct i la sfritul sistolei (fig. 1) [17]. n perioada sistolei, VS se contract dup axa central, n timp ce peretele liber al VD i septul interventricular (SIV) se contract n paralel. Odat cu hipertrofia VD, n cazurile severe SIV se orienteaz confom remodelrii VD. Aceasta poate duce la un cerc vicios la disfuncia diastolic a VS i nrutirea ulterioar a IC de dreapta n cazurile severe. S-a observat, c unii pacieni cu HTPA secundar MCC dezvolt disfuncie VD mai precoce dect alii (chiar de la natere), denot aceiai leziune i acelai grad de HTPA. Creterile rapide ale presiunii AP sunt, de obicei, ru tolerate (ex. unt hemodinamic sever S-P), dac mecanismele compensatorii ale VD nu sunt suficiente. Posibil, alterarea expresiei genelor i activarea neurohormonal poate, parial, explica aceste diferene. ntr-un studiu efectuat de Lowes i coaut. (1997) investigatorii au comparat biopsiile endomiocardiale ale VD de la o inim sntoas cu ale unui VD insuficient din HTP idiopatic. Acetia au utilizat lanul cantitativ al transcriptazei polimerazice a RNA obinute de la biopsii pentru a msura expresia genelor implicate n reglarea contractilitii i hipertrofiei. Ei au depistat c n IC dreapt secundar HTP idiopatic complexul major al histocompatibilitii (CMH) alfa a fost insuficient regulat, iar CMH beta supraregulat. Acesta este un exemplu concludent cum ventriculul poate fi un subiect al reglrii locale i al schimbrilor n expresia genic i explic diferenele de severitate a bolii ntre pacienii cu acelai grad de postsarcin. Faptul c cordul drept, de obicei, eueaz precoce n multe situaii, expuse mai sus, susine ipoteza c VD i VS sunt nu numai din punct de vedere anatomic diferii, dar i diferii genetic, neurohormonal i biochimic, ceea ce influeneaz funcia acestora.
54

Fig. 1. Geometria ventriculelor cordului normal (din stnga) vs VD hipertensiv (din dreapta) [17].

DC, i a sindromului de ICC. DC diminuat poate influena mecanoreceptorii aortali i carotidieni, determinnd activarea compensatorie a SSA i creterea secreiei vasopresinei. Scderea presiunii arteriale duce la activarea sistemului SRAA, iar presiunea crescut n atrii i ventricule induce eliberarea peptidelor natriuretice: peptidul natriuretic atrial (ANP) i peptidul natriuretic tip B (BNP). Mecanismele compensatorii sunt reprezentate de tahicardie, declanat de intervenia SSA i a catecolaminelor, care ncearc compensarea debitului/btaie sczut prin creterea frecvenei i a debitului sistolic. Adrenalina i noradrenalina cresc contractilitatea miocardic prin intervenia celui de-al doilea mesager endocrin 3-5 AMP ciclic, care declaneaz la nivelul proteinelor contractile o cascad de evenimente metabolice. Dezavantajul principal n cazul tahicardiei este scurtarea diastolei cu epuizarea rapid a rezervelor funcionale; mecanismul este foarte limitat la sugar, care are tahicardie fiziologic (FCC normal 120-l40 de btai/minut), fiind eficient pn la 180 de btai/min. Dilataia tonogen este un mecanism cronic de compensare, care apare mai trziu i care se realizeaz prin alungirea fibrelor miocardice, apelndu-se la rezerva funcional diastolic, obinndu-se creterea forei de contracie a miocardului ntre anumite limite. Hipertrofia fibrelor miocardice reprezint rezerva funcional sistolic, instalarea acestei modificri, ducnd la un dezechilibru fibr/vas, cu ngreunarea aportului de oxigen i substane energetice. Depind aceste mecanisme compensatorii, n final apare alterarea funciei de pomp a cordului insuficiena miocardic, care nu mai poate s asigure un debit sistolic adecvat necesitilor periferiei, producndu-se n continuare cascada de evenimente: stagnarea sngelui n atrii, creterea volumului rezidual la sfritul sistolei; stagnarea sngelui n ventricule la sfritul diastolei; ntoarcerea venoas crescut, majorndu-se presiunea venoas i tonusul vascular; fuga lichidelor din vasele cu hipovolemie i scderea fluxului sanguin renal [16]. Particularitile fiziopatologice ale IC dreapt n MCC cu HTPA unturile congenitale S-P cu HTPA constituie cea mai important cauz de disfuncie/insuficien VD la copii.

REVIEW ARTICLES

Cascada neurohormonal i ICC secundar MCC cu HTPA (concept neuroendocrin) Modelul conceptual al ICC a fost schimbat radical n ultimii 20 de ani. ICC este caracterizat n prezent ca un sindrom clinic complex cu eliberarea multor neurohormoni i citokine, unanim acceptai a fi responsabili pentru progresia maladiei [5]. Numeroase argumente confirm c veriga neurohormonal i, posibil, ipoteza citokinic a ICC a adultului este valid cu siguran i la copiii cu ICC [18]. Totui, aproape 20 de ani dup ce Cohn a descoperit c activarea neurohormonal poate estima prognoza n ICC secundar MCC, noi nu am avut dovezi solide n acest sens. Studiul retrospectiv pe un lot de 438 de copii cu cardiopatii congenitale, bazat pe determinarea iniial a activitii reninei, confirm impactul nalt al activrii neurohormonale la copiii cu MCC i ICC, i a servit drept o provocare de a accepta modelul adultului cu ICC i la copii, ndeosebi la cei cu ICC secundar MCC cu unt [11, 17]. Axa neurohormonal cuprinde mai multe componente: SSA, SRAA, sistemul ET, peptidele vasodilatatoare (ANP i BNP). n ultimii ani s-au acumulat dovezi care confirm participarea citokinelor proinflamatorii (TNF-alfa i IL-1b, IL-6) n fiziopatologia IC. La pacienii cu unt S-P, diminuarea DC poate declana o cascad similar de evenimente cu activarea axei neurohormonale i rspuns inflamator [11]. Studiul, efectuat de Ratnasamy C. i colab. n anul 2008, denot c deja tulburrile funcionale ale VS la copiii cu IC se coreleaz puternic cu valorile biomarcherilor neurohormonali, evideniind gradul activrii neuroendocrine [18]. Stimularea SRAA (dovezi din anii 80-90 ai sec. XX) duce la majorarea concentraiei n ser a reninei, angiotensinei II i a aldosteronei. Angiotensina II, fiind un puternic vasoconstrictor al arteriolelor renale i al circulaiei sistemice, stimuleaz eliberarea de norepinefrin de ctre SSA. Acesta duce la retenia de ap i sodium, i creterea excreiei de potasium. De asemenea, angiotensina II i aldosterona au efecte importante asupra remodelrii cardiace i contribuie la disfuncia endotelial [19]. La copiii cu ICC, cauzat de unturile S-P, aceste mecanisme sunt pronunat exprimate. SSA este activat n IC ca un mecanism compensator precoce n meninerea suportului inotropic i a DC (primele dovezi asupra activrii acestui sistem dateaz din anii 50-60 ai sec XX). Activarea cronic ns a acestui sistem induce efecte nedorite, cauznd deteriorarea funciei cardiace. Activitatea simpatic excesiv, de asemenea, este asociat cu apoptoza miocitelor, hipertrofia, necroza miocardial, care contribuie la remodelarea cardiac [20]. Importana activrii SSA, SRAA a fost pe larg elucidat n ICC la copii, inclusiv pe fundal de MCC cu unt i HTPA de diferit grad, n timp ce alte verigi ale axei neurohormonale, valoarea lor aa ca BNP, sistemul ET, precum i citokinele proinflamatorii, oxidul nitric, stresul oxidativ, au fost mai puin cercetate la aceti pacieni. O atenie deosebit se acord n ultimii ani importanei peptidelor natriuretice (ANP i BNP) n fiziopatologia, diagnosticul i tratamentul maladiilor cardiovasculare. Aceti neurohormoni cardiaci cu efect vasodilatator au i proprieti
55

natriuretice, diuretice, antiproliferative, antimitogene n ICC. Nivelul seric al acestor marcheri biologici crete ca rspuns la suparncrcare de volum i de presiune a inimii, precum are loc i n MCC, acionnd ca antagoniti fiziologici ai vasoconstriciei i reabsorbiei renale de sodium, cauzate de SSA i SRAA [21]. Deci, peptidele natriuretice interacioneaz cu sistemele vasoconstrictoare activate n ICC (SSA, SRAA, sistemul ET), iar prin efectul lor de scdere a TA, posibil i pulmonare, prin remodelarea cardiac. Stimularea eliberrii peptidelor natriuretice este indus i de mediatorii: ET-1, angiotensina II, vasopresina, 1 i agonitii, citokinele proinflamatorii, . a. [21]. BNP, descoperit n anul 1988, este secretat numai de miocardul ventricular ca rspuns la creterea presiunii de umplere ventricular i dilatare. n plasm se gsete BNP (fragmentul c-terminal), biologic activ i NT-proBNP (fragmentul N terminal) cu rol important n diagnosticul ICC i stratificarea riscului. n IC congestiv valorile plasmatice ale BNP pot fi ntre 100-400 pg/ml i peste 1000 pg/ml pentru CF NYHA III-IV, astfel nct determinarea BNP constituie un marcher al prezenei IC i al severitii sale [22]. BNP crete n plasm att n IC sistolic, ct i n IC diastolic, fr diferene ale valorilor ntre cele 2 tipuri. Societatea European de Cardiologie recomand utilizarea BNP pentru diagnosticul diferenial al pacienilor care prezint dispnee: sensibilitate 96% i specificitate 96% pentru IC. La pacienii cu ICC simptomatici, valorile mult crescute ale BNP au un prognostic rezervat (studiul Copernicus i Redhot). Valorile mai mari dect 700pg/ml constituie un risc de spitalizare repetat, n termen de 6 luni, la mai mult din 90% cazuri, n momentul externrii. Nivelul seric al BNP crete semnificativ n IC de dreapta asociat cu o etiologie pulmonar (ex. HTPA), valori ntre 200-500 pg/ml i mai mari. Valorile NT-proBNP > 1400 pg/ ml au un prognostic mai rezervat i indic o evoluie spre deces (sensibilitate 100%, specificitate 56%) [23]. Studiile insuficiente, efectuate la copii, sugereaz c peptidele natriuretice au roluri similare patologiilor cardiovasculare ale adultului, ns pn n prezent n ICC pediatric nu este elucidat rolul lor cu precizie. n anul 2003, Koch A. i Rauh M., apoi n 2006 - Soldin SJ. au raportat concentraii normale ale BNP i NT-proBNP la copii, n dependen de vrst (nou-nscut - sugar adolescent) [24]. Unicele studii care denot corelaii ale BNP cu severitatea ICC, cu indicii funcionali ecocardiografici (sensibilitate 89,3% i specificitate de 91,2%) i cu prognosticul [25]. Alte studii vizeaz rolul BNP n stratificarea riscului la copiii cu disfuncie cardiac de dreapta, nainte i dup corecia chirurgical a unturilor S-P cu HTPA i alte MCC [26]. Davis GK, . a. ntr-un reviu publicat n 2006 despre importana BNP la copii, studiind literatura medical, arat c determinarea BNP n pediatrie poate fi util n diagnosticul i managementul ICC, a cardiopatilor congenitale, inclusiv cu HTPA, a transplantului de cord . a., menionnd totodat c sunt necesare studii noi i evidene suplimentare.

Nr. 1 (325), 2012

Descoperirea endotelinei i a efectului su vasoconstrictor (la nivel arterial sistemic i pulmonar) i proliferativ n 1988, deopotriv cu conceptul activrii neurohormonale, au impulsionat cercetrile privind rolul sistemului ET n IC. ET-1 este izoforma predominant i este sintetizat n vasele sanguine, n special n celulele endoteliale. Efectele biologice ale ET-1 sunt mediate de ctre receptorii: ET-A i ET-B. ET-1 poteneaz efectele vasoconstrictoare produse de angiotensina II i norepinefrin [27]. Exist mai multe argumente care pledeaz pentru un rol important al ET-1 n fiziopatologia ICC i HTP secundare. Concentraiile plasmatice ale ET-1 sunt crescute la pacienii cu ICC i coreleaz cu CF NYHA, cu severitatea maladiei, cu presiunea i RVP, ceea ce sugereaz c acest neuropeptid ar avea valoare predictiv [28]. Multe studii demonstreaz perturbrile cascadei ET-1 la nou-nscuii, sugarii i copiii cu MCC, asociate cu tulburri n circuitul pulmonar i disfuncie de VD. Elevarea valorilor serice ale ET-1 i ale big ET-1 la pacienii cu unturi congenitale S-P i HTPA sunt datorate creterii produciei i eliberrii sale de ctre vasculatura pulmonar, n primul rnd, dar i de ctre cardiomiocite [29]. Aceast afirmaie a fost demonstrat de ctre Patrice Cacoub i Richard Dorent nc n anul 1997 ntr-un studiu care a cuprins 13 pacieni cu HTP sever, direcionai spre transplant cord-pulmoni. S-a observat c concentraia ET-1 n esutul vascular pulmonar a fost mult mai nalt dect valorile plasmatice, ceea ce semnific importana ET-1 n remodelarea vascular pulmonar. Cercetrile asupra creterii sugereaz c disfuncia endotelial secundar forelor mecanice din unturile S-P particip n dezvoltarea i meninerea HTPA i a reactivitii vasculare nalte. Disfuncia endotelial duce la o diminuare a sintezei de ageni vasodilatatori i antiproliferativi cum ar fi NO i prostaciclina, mpreun cu supraexpresia substanelor vasoconstrictoare i proliferative cum ar fi tromboxanul A2 i ET-1 (Ghidul SEC al HTP, 2009). n acest context Ramzy i colab., n 2006, menioneaz c valorile crescute de ET-1 afecteaz eliberarea de NO datorit inhibiiei enzimei de sintez a NO endotelial constitutiv prin mecanismul legat de proteinkinaza C. Totodat, Bohm F. i Pernow J. n 2007, relateaz despre incapacitatea NO de a contracara efectele ET-1 pe fundalul sintezei n exces a superoxidului anion. Activarea sistemului endotelinic a fost studiat, dar insuficient la copiii cu MCC i HTPA nainte i dup bypass-ul cardiopulmonar. Procesele inflamatoare i ICC secundar MCC cu HTPA (concept citokinic) n prezent exist suficiente dovezi c mecanismele imune pot avea un rol central n patogenia ICC, inflamaia de asemenea fiind comun HTPA [30]. Acest concept a demarat odat cu evidenierea corelaiilor puternice dintre nivelurile serice crescute ale marcherilor inflamaiei (interleukine, molecule de adeziune, proteine ale fazei acute ale inflamaiei), recunoscui ulterior a fi buni predictori ai prognosticului i particularitilor clinico-evolutive, funcionale ale IC. Rspunsul sistemului imun la tulburrile hemodinamice, cauzate de MCC,
56

se manifest prin secreia de variate citokine, rezultnd n afectarea necrotic a cardiomiocitelor i activarea endotelial, producie teribil trigger de mediatori inflamatori [31]. Deci, acest concept al IC vizeaz dou aspecte: aciunea nemijlocit a peptidelor asupra remodelrii miocardului i interaciunea lor cu factorii neuroendocrini, exemplu dovedit cu angiotensina II de ctre Holycross B . a., n 2002. Cascada inflamatorie odat activat duce la producia a numeroi mediatori proinflamatori, antiinflamatori i peptide. Studiile cu referin la importana citokinelor proinflamatorii n ICC pediatric secundar cardiopatiilor congenitale, asociate cu HTPA, sunt limitate. Dei mai multe citokine par a fi implicate n fiziopatologia acestei suferine, un interes deosebit suscit rolul IL-1, IL-6 i TNF-alfa - factori cu cel mai semnificativ efect proinflamator [32]. Sursele de eliberare a acestor citokine sunt limfocitele T, macrofagele i fibroblatii, modularea activitii crora este realizat prin intermediul catecolaminelor, angiotensinei II i ET-1. Alt mediator al reactivitii vasculare pulmonare cu rol important n cascada inflamatorie i n patogenia ICC este NO [33]. Studii recente sugereaz c endoteliul vascular pulmonar este un determinant important al tonusului vascular i se presupune c leziunea endotelial secundar hipervolemiei sau hipertensiunii joac un rol important n dezvoltarea HTPA. NO este un factor de relaxare, endotelium-derivat, eliberat de ctre enzima de sintez a NO endotelial constitutiv i duce la vasodilataie. Activarea imun estimat prin nivelurile serice crescute ale citokinelor proinflamatorii i producia de NO endogen a fost dovedit n studii unice la copiii cu ICC secundar MCC cu unt. A fost demonstrat legtura dintre modelele expresiei sintezei NO endotelial i arteriopatia pulmonar plexogenic la copiii cu MCC. Activarea citochinelor proinflamatorii a fost demonstrat i n IC de dreapta. La pacienii cu MCC i disfuncie de VD nivelurile ridicate de TNF-alfa au fost asociate cu simptome severe ale bolii [34]. Astfel, activarea neurohormonal cu verigile sale descrise mai sus, precum i activarea proceselor inflamatorii pot duce la alterarea expresiei genice, schimbri n remodelarea miocardului, toxicitate, ischemie i epuizare energetic att n IC stng, ct i la pacienii cu IC dreapt i funcia VS normal, ceea ce denot rolul acestor sisteme n fiziopatologia disfunciei VD [17], ns aceasta totui necesit investigaii ulterioare (fig. 2). Stresul oxidativ i ICC secundar MCC cu HTPA Stresul oxidativ, definit iniial drept peroxidarea lipidelor, este un fenomen biologic n care bioproduii oxidai, produi n organism ca urmare a metabolismului aerobiotic, nu sunt contrabalansai de factorii antioxidani i produc efecte detrimentale pentru funciile i structurile celulare i tisulare, inclusiv citotoxicitatea [35]. Bioproduii de oxidare sunt: anionii superoxid (O2), peroxidul de hidrogen i radicalii hidroxil molecule foarte instabile i nalt reactive cu alte molecule biologice (graie electronului liber) i denumii cu termenul generic de SRO. Se apreciaz c 2-5% din oxigenul consumat de esuturile normale sunt transformate n SRO,

REVIEW ARTICLES

Fig. 2. Rolul central al axei neurohormonale, citokinelor, factorilor mecanici (creterea stresului parietal n producerea efectelor biologice adverse, care duc la disfuncia miocardial progresiv i remodelare. Cascada de evenimente duce la alterarea expresiei genelor i/sau moarte celular; ambele afecteaz n continuare funcia miocardului [17].

care au efect citotoxic, produc injurie, antreneaz producerea de citokine proinflamatorii i pot produce apoptoz. Cordul este un organ ce utilizeaz cantiti mari de oxigen, astfel rata de formare a SRO n miocard este nalt, ei declannd nu doar funcia de semnalizare intercelular, dar i remodelarea componentelor structurale ale inimii. n condiii fiziologice normale, radicalii liberi i peroxizii sunt contrabalansai de un sistem antioxidant (molecule scavenger de SRO), care previne injurie oxidativ [35]. Antioxidanii naturali sunt de natur enzimatic, la nivel celular i nonenzimatici. Antioxidanii enzimatici cunoscui sunt: superoxid dismutaza, glutation peroxidaza i catalaza; iar cei nonenzimatici sunt: alfa-tocoferol (vitamina E), betacarotenul i vitamina C. Stresul oxidativ este un concept patogenic actual, ns evidenierea sa este extrem de greu de realizat. Radicalii liberi nu pot fi msurai direct i s-a recurs la determinarea marcherilor n direcia activitii acestora. Aceti marcheri sau POL sunt HPL i DAM - componentele eseniale ale stresului oxidativ. Mai multe studii au demonstrat c stresul oxidativ reprezint un mecanism patogenic important n dezvoltarea IC, fiind cercetat n CMD, n condiia de ischemie/reperfuzie, n IC congestiv. Unele studii au demonstrat corelaii strnse dintre activarea stresului oxidativ i CF a IC, gradul de remodelare i indicii funcionali ai VS [36]. SRO s-au dovedit a fi implicate i n apariia multor maladii vasculare, aa ca hipertensiunea sistemic (HTS), diabetul, ateroscleroza . a. Sistemul antioxidant joac un rol crucial n reglarea nivelurilor oxidante n vasele sanguine, iar dereglarea lor este implicat n patobiologia HTS. n plus, a fost demonstrat c reducerea activitii antioxidante contribuie la declanarea stresului oxidativ la pacienii cu HTS [37]. Dei stresul oxidativ i producerea crescut de SRO sunt recunoscute a fi implicate n declanarea ambelor afeciuni vasculare - sistemice i pulmonare, puin sunt cunoscute rolul fiziopatologic al acestui sistem i expresia activitii antioxidante n dezvoltarea HTPA. Se tie, c mecanismul fiziopatologic al stresului oxidativ
57

n cazul HTPA se manifest prin aciunea alterativ direct a radicalilor liberi de oxigen asupra endoteliului vascular, precum i prin metabolizarea rapid de ctre acetia a factorului vasorelaxant derivat de endoteliu, NO [38]. La interaciunea dintre anionul superoxid i NO se formeaz peroxinitritul cu aciune vasoconstrictoare i are aciune detrimental asupra remodelrii vasculare. Sunt unice studiile cu referin la rolul stresului oxidativ i al sistemului antioxidant n ICC secundar unturilor congenitale, asociate cu HTPA la copii. Concluzionm: n prezent nu este pe deplin elucidat rolul fiziopatologic, diagnostic i prognostic al unor sisteme neurohormonale (BNP i NT-proBNP, ET-1), marcheri ai inflamaiei (IL-1, IL-6 i TNF-alfa) i NO, stresului oxidativ i sistemului antioxidant la copiii cu ICC secundar unturilor congenitale cu HTPA, iar elucidarea acestui scop, posibil, va contribui la o mai bun definire, evaluare i tratament al acestei suferine cardiace la copii. Particulariti clinico-evolutive i factori de prognostic Particularitile clinice ale sindromului de ICC la copii secundar unturilor congenitale S-P cu HTPA constau din manifestrile sindromului de ICC biventricular i disfuncia/ insuficiena de dreapta izolat. n general, manifestrile cardinale ale ICC la copii sunt trei: cardiomegalia (obligatorie), tahipnea (IC de stnga) i hepatomegalia (IC de dreapta). ICC biventricular secundar MCC cu HTPA. Cnd RVP scade postnatal apar rapid congestia pulmonar i simptomele ICC. Manifestrile clinice constau n reflecia stresului hemodinamic, cauzat de leziunea cardiac congenital i de tulburrile neurohormonale care rezult din incapacitatea de a compensa acest stres. Rspunsul diferit la activarea sistemului neurohormonal explic simptomatologia clinic variabil observat la pacieni chiar cu leziuni cardiace congenitale similare. Tabloul clinic mai depinde de starea rezervei cardiace, adic mecanismele compensatorii menite s menin funcia cardiac normal. La sugari i copiii mici, de regul, mecanismele compensatorii sunt ineficiente i se produce frecvent declanarea IC globale sau biventriculare prin cedarea rapid a ambelor caviti [1, 39]. Elucidarea mecanismelor compensatorii, semnelor clinice i particularitilor debutului sindromului de ICC secundar unturilor S-P este de o importan deosebit n diagnosticul precoce, aprecierea hemodinamicii, evaluarea prognosticului, deciderea oportun a tacticii de tratament medicamentos sau chirurgical i prevenirea complicaiilor severe. Mecanismele compensatorii clasice ale sindromului de ICC, descrise n mai multe studii, sunt: cardiomegalia, tahicardia, prezena zgomotelor cardiace III i IV, pulsul alternant, paloarea generalizat a tegumentelor, extremitaile reci i umede [39]. Cardiomegalia, fiind un semn indispensabil al IC pediatrice are ca consecin remodelarea continu cardiac (hipertrofie i dilatare). Tahicardia care incearc compensarea DC sczut semnific activarea SSA i eliberarea de catecolamine. Paloarea generalizat a tegumentelor, extremitile reci i umede exprim vasoconstrictia periferic - mecanism compensator pentru mentinerea TA n condiii de DC sczut [1].

Nr. 1 (325), 2012

Manifestrile cardiace comune IC la copii, oglindite n clasificarea Ross sunt: congestia venoas, insuficiena creterii i dezvoltrii i intoleran la eforturi la copiii mai mari (Ross, 1994). Respiraia dificil, tahipneea, alimentaia prelungit, voma, diaforeza, inactivitatea, iritabilitatea i pastozitatea sunt cele mai comune manifestri clinice ale nou-nscutului i sugarului, iar tahipneea i falimentul creterii ale hipervolemiei pulmonare i HTPA la sugari [39]. Alte semne ale congestiei pulmonare pot fi: ralurile subcrepitante fine de staz bazal, wheezing-ul, tirajul, tusea cronic iritativ la copilul mai mare. Semnele congestiei sistemice sunt: hepatomegalia (semnul cardinal al IC de dreapta la copii, cel mai constant i dintre cele mai percoce), jugularele turgescente (sau bombarea fontanelei anterioare la sugari), edemele periferice (rar prezente la sugar, dar cu prognostic sever) [40]. Falimentul creterii, malnutriia ca urmare a asimilrii calorice insuficiente constituie cea mai important complicaie a sindromului de ICC la copiii cu MCC. Particularitile clinico - evolutive ale IC de dreapta izolat n MCC cu HTPA. Simptomele clinice (insuficient elucidate) la pacieni pot fi variate, n dependen de tipul untului (simplu pre- sau post-tricuspidian, combinat, complex), de dimensiunea hemodinamic (restrictiv, non-restrictiv) i direcia untului, de prezena anomaliilor cardiace i/sau extracardiace asociate, de starea reparaiei (neoperat, intervenie paliativ sau radical) i gradul de HTPA, n dependen de vrst. Semnele clinice clasice ale IC drepte sunt: dispneea cu polipnee i ortopnee, fatigabilitatea, dificultile n alimentaie; turgescena jugularelor i refluxul hepatojugular prin presiune venoas crescut; hepatomegalia de staz ficat mare cu margine rotund; oligurie; edeme periferice, sau cretere inexplicabil n greutate, sincope [17]. Copiii mici cu unturi sistemico pulmonare largi, nerestrictive pot manifesta semne clinice caracteristice IC globale, descrise mai sus. n evoluie, la expunerea continu la stres, cauzat de unt, RVP crete, frecvent pn la nivelul sistemic, conducnd la apariia untului bidirecional apoi (pe parcursul timpului) i la inversarea lui unt dreapta-stnga (sindromul Eizenmenger). Apare hipoxemia i cianoza, care pot fi severe. In cazuri rare, la copiii mici pot lipsi semnele IC congestive i insuficienei de cretere. La aceti pacieni inversarea untului a putut s se ntmple precoce n primii 2 ani de via. Aceti copii reprezint grupul care, posibil, nu au o scdere fiziologic normal a RVP dup natere sau sunt pacieni cu o susceptibilitate crescut pentru boala vascular pulmonar. Semnele cardiace clasice ale presiunii sistolice crescute n VD includ: zg II unic audibil, murmur de insuficien tricuspidian (ITr) i murmur de insuficien pulmonar (IP). La fel pot fi auzite zg III i IV de galop al VD. Apariia accentului zg II la AP i zg IV al cordului drept sunt semnele precoce depistate. Zg III audibil sugereaz un stadiu avansat al bolii. Murmurul pansistolic de ITr este un semn caracteristic i des ntlnit. Murmur diastolic de IP poate, de asemenea, fi auzit i, de regul, relateaz o presiune n AP nalt i dilatarea ei. Dac intensitatea zg II la AP diminuiaz, aceasta denot o
58

insuficien sever de VD. Poate fi prezent distensia venelor jugulare cu proeminena undei [17]. Explorrile paraclinice (ECG, ecocardiografia, examenul radiologic, cateterismul cardiac, angiografia, RMN) sunt de o mare importan n stabilirea diagnosticului, evaluarea prognosticului i aprecierea eficacitii tratamentului. Factorii de prognostic nefavorabil n ICC secundar MCC cu HTPA n prezent tot mai multe studii s-au axat pe evaluarea factorilor predictivi evoluiei severe a acestui sindrom i mortalitii precoce [8]. Prognosticul depinde n mare parte de maladia de baz. Pacienii cu suprancrcare de volum a VD (DSA), cu stenoz AP, sindromul Eizenmenger deja stabilit, de obicei, au un prognostic mai bun. Actualmente nu sunt determinai cu precizie factorii de prognostic nefavorabil la copiii cu disfuncie/insuficien de VD i HTPA secundar MCC, iar studiile existente sunt contradictorii. Diminuarea toleranei la efort reprezint unul din cei mai importani factori de prognostic nefavorabil i al spitalizrilor frecvente la pacienii aduli (Ghidul SEC al HTP, 2009). La vrsta pediatric este dificil de utilizat testul mers plat 6 min pentru evaluarea prognosticului. Ali factori pot fi severitatea disfunciei sistolice i diastolice a VD, marcherii activrii neurohormonale, incompetena cronotropic, aritmiile, acidul uric, . a. [41]. Ali parametri asociai cu prognosticul pot fi dimensiunea AD i a VD, indexul diastolic excentric, indicii de performan ai miocardului VD, insuficiena tricuspidian, vag studiai n populaia pediatric cu patologia respectiv. Viziuni terapeutice contemporane Principii generale de tratament. Corecia chirurgical oportun pare a fi cea mai efectiv terapie n inhibarea activitii neurohormonale i reducerea simptomelor la copiii cu ICC secundar MCC [42]. ns muli copii n perioada pre- i postoperatorie cu semne de ICC sever cu/fr HTPA necesit tratament conservativ pentru stabilizarea strii generale, reducerea riscului complicaiilor ulterioare i a decesului prematur. Copiii cu MCC complexe de cele mai dese ori nu pot fi corectai chirurgical total i necesit intervenii paliative aa ca banding-ul AP deseori cu impact negativ referitor la prognosticul lor. Msurile generale includ: repaus la pat (reduce nevoile energetice, despovreaz circulaia), sedare la copilul anxios, aport caloric. Optimizarea statusului nutruional constituie o intervenie important n tratamentul copilului sugar cu unt S-P. Malnutriia sugarului cu ICC i HTPA se datoreaz nevoilor metabolice crescute i aportului caloric redus. Creterea aportului caloric i alimentaia enteral pot fi necesare pentru satisfacerea cerinelor metabolice, creterii i dezvoltrii. Tratamentul sindromului de ICC secundar MCC cu unt S-P. Progresele remarcabile n fiziopatologia IC au dus i la importante implicaii terapeutice. Cardiologii pediatri au avut de realizat c cele mai promitoare droguri din trialurile clinice ale ICC (SOLVD, DIG, RALES, Val-HEFT, COPERNICUS, CIBIS, CIBIS II, MERIT-HF) IECA, beta adrenoblocantele (AB), antagonitii aldosteronei sunt inhibitorii sistemului

REVIEW ARTICLES

neurohormonal. n rezultatul modestelor trialuri randomizate, efectuate n ICC pediatric, trei clase de medicamente au dovada scderii mortalitii: IECA, antagonitii aldosteronei i, controversat deocamdat, beta AB [43]. Ghidurile contemporane de diagnostic i tratament al IC [22], inclusiv i ghidurile pediatrice existente, recomand administrarea IECA ca tratament de prima linie la toi pacienii cu IC congestiv asimptomatic i n disfuncia VS (I, A) [42]. Unele studii mici denot eficiena IECA i n disfuncia VD prin majorare FE a VD cu reducerea volumului diastolic final i a presiunii de umplere la pacienii cu IC biventricular [17, 42, 43]. Efectele IECA se bazeaz pe blocarea produilor de angiotensin II cu o semnificativ scdere a postsarcinii, dar reduc i presarcina, i prin interferarea produciei de aldosteron, contribuie la controlul reteniei de sare i ap. Preparatele au o protecie direct asupra miocardului, reducnd dilatarea i hipertrofia. Totodat, unele studii relev c IECA mai puin influeneaz RVP. n prezent, din arsenalul larg de IECA n cardiologia pediatric mai frecvent se utilizeaz captoprilul i enalaprilul. Ca efecte adverse se noteaz: hipotensiunea arterial, erupiile maculopapuloase, pruriginoase (pasagere), neutropenia, tusea cronic, toxicitatea renal, . a. Mai multe studii pediatrice au demonstrat c administrarea IECA la pacienii cu MCC i unt S-P contribuie la ameliorarea simptomelor, indicilor hemodinamici, CF n perioada pre- i postchirurgie cardiac de corecie [17]. Conceptul modern neurohormonal al ICC argumenteaz i administrarea beta AB n tratamentul acestui sindrom la copiii cu MCC. Efectele terapeutice se datoreaz aciunii remediilor asupra modificrilor mecanismelor adrenergice celulare, hemodinamice, neurohormonale i stresului oxidativ. Studiile multicentrice finisate la aduli au dovedit c reducerea mortalitii n ICC au doar preparatele: metoprololul succinat, bisoprololul, carvedilolul i nebivololul [22]. Experiena utilizrii beta AB n IC pediatric este mult mai modest dect la aduli, iar rezultatele studiilor sunt controversate. Mai pe larg a fost studiat eficacitatea metoprololului i carvedilolului n disfuncia VS n cadrul cardiomiopatiilor dilatative, dar i n IC de etiologii diverse [44]. n trialul clinic randomizat CHF-PRO-INFANT (a. 2001), s-a observat c terapia cu beta AB la copiii cu IC congestiv secundar MCC reduce semnificativ eliberarea reninei prin prevenirea schimbrilor mediate de ctre SNS. Spironolactona (cu referin la nivelurile crescute de aldosteron la copiii cu ICC), utilizat n tratamentul copiilor cu unt S-P, de asemenea, a demonstrat efecte benefice n trialuri randomizate. Terapia cu diuretice este binevenit la copiii cu semne de retenie hidrosalin; reduc hipervolemia pulmonar, mbuntesc statusul respirator [45]. Diureticele de ans sunt indicate n formele severe de IC congestiv cu edeme periferice. Utilitatea administrrii digoxinei n IC congestiv secundar MCC cu suprancrcare de volum este la fel controversat, tinnd cont de faptul c funcia sistolic ventricular este frecvent normal la aceti bolnavi. n HTPA cu disfuncie/ insuficien VD folosirea digoxinei este binevenit (Ghidul
59

SEC al HTP, 2009). Administrarea preparatului n DSV largi i HTPA a demonstrat efecte favorabile la pacienii cu RVS i RVP relativ joas, pe cnd la cei cu rezistene crescute digoxina a dus la creterea presiunii n AS. Indicaiile digoxinei la aceti pacieni ar fi: IC congestiv asociat cu tahiaritmii supraventriculare (fibrilaie atrial), lips de rspuns la diuretice i IECA, prezena zgomotului III [42]. Totui, n pofida acestor neclariti, digoxina se administreaz frecvent n cardiologia pediatric la copiii cu IC congestiv, cauzat de unturi mari S-P, dei necesit dovezi documentate de eficacitate n acest sens. Tratamentul cu vasodilatatoare pulmonare n HTPA secundar unturilor congenitale S-P i ICC. Pornind de la afirmaia c la o mare parte din copiii cu unturi congenitale S-P maladia evolueaz cu HTPA progresiv i disfuncie de VD conform conceptului actual al medicinii bazate pe dovezi, aceti pacieni necesit terapie cu vasodilatatoare pulmonare, abordare confirmat i descris n studiile i publicaiile noastre anterioare [9].
Concluzii

1. Sindromul de ICC secundar cardiopatiilor congenitale n asociere cu HTPA, avnd cea mai nalt frecven n structura maladiilor cardiace la copii ntrunete un ir de particulariti fiziopatologice, clinico-evolutive i terapeutice, vag elucidate n prezent. 2. Apanajul conceptual deconspir verigile patogenetice implicate n evoluia sindromului de ICC, unanim recunoscute a fi similare i la vrsta pediatric (activarea neuroumoral, sistemul endotelinic, peptidele vasodilatatoare, citokinele proinflamatorii, stresul oxidativ, remodelarea cardiac, etc.), originea lor i mecanismele de aciune, ns procesele fiziopatologice prin care poate eua precoce funcia VD la copiii cu unturi congenitale S-P i HTPA nu sunt cunoscute pe deplin. 3. n timp ce n ICC a adultului sunt definitivai factorii de prognostic nefavorabil i cert stipulate variabilele cu cea mai mare consisten n ceea ce privete predicia independent a evoluiei, la copiii cu acest sindrom, dar i n asociere cu HTPA nu sunt elucidai determinanii prognosticului nefast. 4. Lipsete un management de conduit i tratament unanim acceptat la copiii cu ICC secundar MCC complicate cu HTPA i sunt puine dovezi solide vizavi de aciunea selectiv a vasodilatatorilor pulmonari asupra hemodinamicii cardiopulmonare, asupra proceselor de remodelare cardiac i funciei VD la acest lot de pacieni.
Bibliografie
1. Hsu Daphne T, Pearson Gail D. Heart Failure in Children: Part I: History, Etiology and Pathophysiology. Circ Heart Fail. 2009;2(1):63-70. 2. Hoffman J, Kaplan S. The incidence of congenital heart diseases. J. Am. Coll. Cardiol. 2002;39:1890-1900. 3. Berger RMF. Pulmonary hypertension associated with congenital cardiac disease. Cardiol Young. 2009;19:311-314. 4. Voelkel NF, Quaife RA, Leinwand LA, et al. Right ventricular function and failure: report of a National Heart, Lung, and Blood Institute Working Group on Cellular and Molecular Mechanisms of Right Heart Failure. Circulation. 2006;114:18831891.

Nr. 1 (325), 2012

5. Lee CS, Tkacs NC. Current concepts of neurohormonal activation in heart failure: mediators and mechanisms. AACN Advanced Critical Care. 2008;19(4):364-385. 6. Hoch M, Netz H. Heart failure in pediatric patients. Thorac Cardiovasc Surg. 2005;53(Suppl 2):S129-S134. 7. Anker SD, von Haehling S. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview. Heart. 2004;90:464-470. 8. Pocock Stuart J. Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure. European Heart Journal. 2006;27:65-75. 9. Badesch DB, Abman SH, Simonneau G, et al. Medical Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2007;126:35S-62S. 10. Jessup M, Brozena S. Heart failure. New Engl J Med. 2003;348:2007-2018. 11. Bolger A, Coats A, Gatzoulis M. Congenital heart disease: the original heart failure syndrome. Eur Heart J. 2003;24(10):970-976. 12. Webster G, Zhang J, Rosenthal D. Comparison of the epidemiology and comorbidities of heart failure in the pediatric and adult populations: a retrospective, cross-sectional study. BMC Cardiovasc Disord. 2006;6:23. 13. Massin MM, Astadicko I, Dessy H. Epidemiology of heart failure in a tertiary pediatric center. Clin Cardiol. 2008;31:388-391. 14. Cohn JN, Ferrari R, Sharpe N. Cardiac remodeling - concepts and clinical implication: a consensus paper from an international forum on cardiac remodeling. J Am Coll Cardiol. 2000;35:569-582. 15. Klabunde R. Cardiac Inotropy (Contractility). Cardiovascular Physiology Concepts. http://www.cvphysiology.com/Cardiac%20Function/CF010. htm. Retrieved 27 January 2011. 16. Roche SL., Mital S. Pathophysiology of Pediatric Heart Failure. Department of Pediatrics, Hospital for Sick Children, Toronto, Canada. T O U C H B R I E F I N G S, 2007. 17. Rosenzweig EB, Barst RJ. Right-Sided Heart Failure. In: Pediatric Heart Failure. Shaddy RE, Wernovsky G. Editorial Taylor & Francis Group, LLC USA. 2005;925. 18. Ratnasamy Ch, Kinnamon DD, Lishultz SE, et al. Associations between neurohormonal and inflammatory activation and heart failure in children. Am Heart J. 2008;155(3):527-533. 19. Ashrafian H, Williams L, Frenneaux M. The pathophysiology of heart failure: a tale of two old paradigms revisited. Clin Med. 2008;8:192-197. 20. Louridas G., Butler J., Triposkiadis F. The Sympathetic Nervous System in Heart Failure: Physiology, Pathophysiology, and Clinical Implications J. Am. Coll. Cardiol. 2009;54:1747-1762. 21. Nishikimi T, Maeda N, Matsuoka H. The role of natriuretic peptides in cardioprotection. Cardiovasc Res. 2006;69:318-328. 22. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filipatos G, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J. 2008;29:2388-2442. 23. McLaughlin VV, Presberg KW, Doyle RL, et al. Prognosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2004;126:78S-92S. 24. Soldin SJ, Soldin OP, Boyajian AJ, et al. Pediatric BNP and NT-BNP reference intervals. Clin Chim Acta. 2006;1:304-308. 25. Wu YR, Chen SB, Huang MR, et al. Diagnostic value of plasma concentration of pro-brain natriuretic peptide in congestive heart failure in pediatric patients with ventricular septal defects. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2005;43:161-164. 26. Moses EJ, Sharifah AI, Mokhtar, et al. Usefulness of N-Terminal-ProB-Type Natriuretic Peptide as a Screening Tool for Identifying Pediatric Patients with Congenital Heart Disease. American Society for Clinical Pathology. 2011;42(2):75-80. 27. Popovici M, Cobe V, Ivanov V, et al. Endoteliul i patologia cardiovascular. Chiinu: ELAN POLIGRAF, 2005;196. 28. Montani D, Souza R, Binkert Ch. Endothelin-1/Endothelin-3 Ratio. A Potential Prognostic Factor of Pulmonary Arterial Hypertension. Chest. 2007;131:101-108. 29. Beghetti M, Black SM. Endothelin-1 in Congenital Heart Disease. Pediatr Res. 2005;57:16R-20R. 30. Sharma RB, Coats AJS, Anker SD. The role of inflammatory mediators in chronic heart failure: cytokine, nitric oxide, and endothelin-1. Int J Cardiol. 2000;72:175-186. 31. Ju-Pin Pan, Tu-Ying Liu. The Value of Plasma Levels of Tumor Necrosis Factor and Interleukin-6 in Predicting the Severity and Prognosis in Patients with Congestive Heart Failure. J Chin Med Assoc. 2004;67:222-228. 32. Parish R, Evans J. Inflammation in chronic heart failure. Annals of Pharmacotherapy. 2008;42(7):1002-1016. 33. Patchara Kiettisanpipop. Plasma levels of nitric oxide in children with congenital heart disease and increased pulmonary blood flow. J Med Assoc Thai. 2007;90(10):2053-2057. 34. Bolger AP, Sharma R, Li W, et al. Neurohormonal activation and the chronic heart failure syndrome in adults with congenital heart disease. Circulation. 2002;106:92-99. 35. Gallie F. Oxidative stress and reactive oxygen species. n: Cardiovascular Disorders in hemodialysis. Contrib nephrol. Basel. Karger. 2005;149:240-260. 36. Seddon M. Oxidative stress and redox signalling in cardiac hypertrophy and heart failure. Heart. 2007;93:903-907. 37. Ceriello A. Possible role of oxidative stress in the pathogenesis of hypertension. Diabetes Care. 2008;31(2):181-184. 38. Wadsworth R. Oxidative stress and endothelium. Exp Physiol. 2008;93:155-157. 39. Somoza F, Romero SE, Halac E. Heart Failure in Newborns and Older Children. 5th International Congres of Cardiology [online]. (5th Virtual Congress of Cardiology-QVCC), 2007. http://www.fac.org.ar/qcvc/llave/ c148i/somozaf.pdf (citat 17.07.2011). 40. Nelson. Textbook of Pediatrics. 18 th Edition. 2007;3147. 41. McLaughlin VV, Presberg KW, Doyle RL, et al. Prognosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2004;126:78S-92S. 42. Rosenthal D. International Society for Heart and Lung Transplantation: practice guidelines for management of heart failure in children. Heart Lung Transplant. 2004;23:1313-1333. 43. Margossian R. Contemporary management of pediatric heart failure. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008;6:187-197. 44. Shaddy RE, Boucek MM, Hsu DT, et al. Carvedilol for children and adolescents with heart failure: a randomized controlled trial. JAMA. 2007;298:1171-1179. 45. Senzaki H, Kamiyama M, Masutani S, et al. Efficacy and safety of torasemide in children with heart failure. Arch Dis. Child. 2008;93:768-771.

60

REVIEW ARTICLES

Updated requirements for the identification of morphological types of non-Hodgkins lymphomas

S. Buruiana
Department of Hematology and Oncology, Nicolae Testemitanu State Medical and Pharmaceutical University Oncologic Institute of the Republic of Moldova 30, N. Testemitanu Street, Chisinau, Republic of Moldova
Corresponding author: +37322205531. e-mail: bur.iu@rambler.ru Manuscript received January 18, 20012; revised February 06, 2012

Abstract
This manuscript describes the updated requirements for diagnosis of morphological types of non-Hodgkins lymphomas, which are reflected in the World Health Organization Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues (2001). It is mentioned that the diagnosis of the tumor of lymphoid tissue should be based on histological and immunohistochemical assessments of the bioptic specimen. General principles of the immunohistochemical studies in the diagnosis of non-Hodgkins lymphomas consist in the usage of panel of antibodies, which is composed according to the diagnostic hypothesis, resulted from the routine histological examination. The immunohistochemical assessment of the tumor of lymphoid tissue constitutes the selective modality in cases of differential diagnosis of histologically resembling types of non-Hodgkins lymphomas. Key words: non-Hodgkins lymphomas, morphological types, histological examination, immunohistochemical assessment.

, , 2001 . , . , . . : , , , .

Remarkable progress has been made in the research of non-Hodgkins lymphomas (NHLs) over the last 15-20 years. Multiple types and subtypes of these disorders were acknowledged and reflected in the updated classifications by the NHL REAL in 1994 [4] and WHO in 2001 [3], which require the specialist to identify the precise type of NHL by using morphological, immunohistochemical and cytogenetic assays. The REAL classification [4], as well as the World Health Organization Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues [3] which followed were based on the advances in the study of the lymphocyte differentiation mechanisms [6]. It was established that lymphoid cells have particular development stages. The surface antigens on the membrane and cytoplasm allow for the identification of the developmental stage of the lymphoid cell. The cell surface antigens involved in differentiation are called clusters of differentiation (CD) and may be depicted by using specific monoclonal antibodies. The profile of antigens is different for T- and B-lymphocytes, and the antigens change during the different stages of differentiation of the lymphocytes. The differentiation stages of the lymphocytes were well systematized by S..Lugovskaia et al. [10]. It is known that
61

lymphocytes develop from bone marrow stem cells, where antigen independent B-lymphocyte differentiation stage takes place. The early stage of differentiation of B-lymphocytes is called pro-B-lymphocyte. At this stage, the CD19, which is a common marker in all B-lymphocytes, appears on the cell membrane. The emergence of CD19 occurs in cells with expressed HLA-DR molecules, often in combination with CD38, CD34, and TdT. In the next stage of differentiation, CD10 appears on the lymphocyte membrane. This stage is called pre-B-lymphocyte. Subsequently, CD20 molecule emerges on the membrane and the cell obtains the immunophenotype of the pre-B-lymphocyte. This stage corresponds to the stage of mature B-lymphocyte. The antigen independent process of differentiation of B-lymphocytes ends with the expression of IgD that coexists with IgM. The presence of IgM + IgD, CD19, and CD20 on the membrane allows for the classification of a cell as a mature B-lymphocyte (nave). From the moment when the B-cell has formed the receptor complex, it is able to react to antigens. The mature B-lymphocytes leave the bone marrow, pass into the circulation and are led to peripheral lymphatic organs (lymph nodes, spleen etc.), where, upon meeting the antigens, they complete the antigen-dependent stage of differentiation.

Nr. 1 (325), 2012

In these organs they fulfill their functions. The bone marrow is the fundamental source for the renewal of B-lymphocytes. In the lymphatic nodes, the mature B-lymphocytes get into the primary follicles, the follicles without a germinal center. The secondary follicles differ from the primary ones by the presence of the germinal center. The cell morphology in the primary follicle corresponds to a small lymphocyte, most of the cells having no signs of activation. The lymphocytes express CD19, CD20, CD22, CD24, and CD37 on their membrane; hence they have the phenotype of peripheral B-cells. The activating antigens CD23, CD5, CD10, and CD38 usually are lacking. Once the CD5-CD23-B-lymphocytes are activated, they migrate to the follicle, whose structure modifies following an accelerated proliferation and the germinal center appears, as well as the so-called mantle zone. A part of the cells migrate and form the marginal zone, which surrounds the follicles, remaining there as memory B-cells. The process of antigen-dependent maturation and differentiation of B-cells occurs in the germinal center. There, the B-cells loose the CD23 and transform into centroblasts that actively proliferate. On the centroblasts, CD77, CD10, CD19, CD20, and CD38 are characteristically expressed. In the germinal center, a portion of centroblasts is differentiated into centrocytes small cells with cleaved nuclei. Subsequently, plasmocyte memory B-cells are formed from centrocytes. The mature plasmocytes produce immunoglobulins, which ensure the humoral function of the body. These cells loose the majority of B-cellular receptors, keeping only CD38. The cells in the marginal zone of the follicles in the lymph nodes are few in comparison to the spleen and mucosal lymphatic tissue the so-called monocitoid B-cells. Their name reflects the morphological resemblance with monocitoid elements. The immunophenotype of these cells corresponds to the activated B-cells in the terminal differentiation stages (CD19, CD20, CD22, CD37, CD40). CD21, CD23, and CD24 are not usually expressed, a feature that makes them different from the cells of the germinal center and mantle zone of the follicle. This cell type more closely resembles the lymphocytes in the marginal zone of the spleen, differing from them, however, by the more permanent expression of CD20, CD39, and CD38. The natural killers (NK-cells) represent the lymphocyte fraction that lacks the markers of T- and B-cells. Their phenotype is CD3, CD16+, and CD56+. They are largely contained in the liver and spleen, and are found in small numbers in the lymph nodes, bone marrow, lungs, and the lymphatic follicles of the small bowel. Morphologically, they correspond to large granulated lymphocytes. Their fundamental function is contact cytolysis of viruses and intensively proliferating cells. This way, the differentiated lymphocytes remain morphologically mature cells in lymph nodes, spleen, bowel submucosa, and other organs until they meet the antigens. When an antigen acts, a new lymphocyte multiplication and differentiation cycle begins, with the morphological stages of
62

pro-lymphocyte, blast cell, and immunoblast. .I.Vorobiov and ..Kremenetskaia [8] mention that of all the hematopoietic cells, the lymphocytes are the only able to transform into blast several times. B-lymphocytes pass through this stage at least 3 times: a) at the level of stem cells; b) at the stage of primary immune response; c) at the stage of secondary immune response when the memory cell transforms into immunoblast, and finally becomes a plasmocyte. Tumors may develop at all these levels of cell differentiation. The blast cells may belong to any of these three levels of differentiation and differ from one another by the immunophenotype. We cannot exclude that these cells differ morphologically as well, however the specific morphological features have not yet been established. There is a continuous research in the stages (levels) of differentiation of the lymphocytes. As a consequence, cellular lines have been stratified (B-, T- and NK cells). Each of these cell lines consists of antigen-dependent and antigenindependent lymphocytes (correspondingly immunologically mature and immunologically young lymphocytes). It has been mentioned many times that each tumor cell has its analogue the normal cell which, upon malignization, forms the morphological substratum of the respective NHL type. This leads to meticulous studies of the lymphocyte transformation in peripheral organs and the identification of lymphoid cell at different development stages. It is important that the morphological study includes the identification of the NHL type. The diagnosis of NHL is not difficult to determine. Nonetheless, the morphological assessment is not always sufficient, because it does not allow for the differentiation of a specific NHL type. The data of immunogenesis, which reflect the process of transformation of lymphoid cell from immature state to the immunologically differentiated stage, are necessary. Without exaggeration we could say that the study of NHL types is based on the principle of morphoimmunological comparison (13). Based on this principle, all NHLs are divided into tumors formed of predecessor cells (including tumors of thymus cells the central organ of the immune system for T-lymphocytes) and tumors consisting of cells having the phenotype of the lymphoid elements of the peripheral organs of the immune system. The last ones form the majority of NHLs. The immunologic diagnosis of NHL is based on the detailed study of the membrane and cytoplasm antigens of the tumor cells to determine the origin of lymphoma (B- or T-cell) and the stage at which normal development ended. Subsequently, the immunophenotype of the tumor cells is compared to the immunophenotype of the normal cell analogue [11, 12]. It was shown that NHLs are B-cellular more frequently (85-90%), with the expression of pan-B-cellular antigens: CD19, CD20, and CD22 in complex with HLA/DR, as a rule. The other B-cellular antigens (CD5, CD10, CD23, and CD38) allow for the identification of B-cellular subtypes. The presence of CD4, CD7, and CD8 is characteristic for T-cell tumors. The assessment of the immunophenotypical features of different morphological types of NHLs is of major impor-

REVIEW ARTICLES

tance, because they represent a very relevant component in the complex diagnosis of NHL [12]. Usually, NHLs are tumors consisting of peripheral cells of the immune system. Acute lymphoblastic leukemias and a small part of lymphomas (lymphoblastic lymphomas) develop from immunologically young cells or antigen-independent predecessor cells. These cells are found normally in the central organs of immunogenesis bone marrow and thymus. Predecessor B- and T-cell lymphomas essentially correspond to the extramedullary manifestations of acute lymphoblastic leukemia. The WHO Classification (2001) [3] pays major attention to the possibilities to improve the diagnosis of lymphomas and leukemias developed from mature lymphoid cells by applying immunologic criteria. This group of lympho proliferative disorders is predominantly seen in adults. The lymphomas formed of peripheral mature cells are developed from antigen-dependent immunocompetent cells of the peripheral lymphoid organs (lymph nodes, spleen, mucosal lymphoid tissue etc.). At present, the description of the immunophenotype for almost all types of NHLs consists of the list of the tumor cell markers [3]. Using the list of markers makes it possible to identify the nosologic form when the tumor cells constitute a majority or when not less than 30% of the cell are positive, but is not useful in the cases with a smaller percent of tumor cells. In these cases, the decisive role belongs to the concomitant expression (co-expression) of different markers on the same cells [9]. .I.Vorobiov et al. [9] consider that the main issue of immunophenotype assay in hematology is the determination of the nosologic variant of the disease to facilitate the optimal therapy for the particular patient, but not to assess the prognostic risks. The authors consider useful the assessment of the tumor immunophenotype on treatment. Although the identification of subtypes in the case of macrocellular NHLs is not accepted, a worsening of the prognosis in the cases with large numbers of immunoblasts and centroblasts (> 90%) in the tumor tissue has been noted. The differential diagnosis imposes a rational selection of the components of immunological markers panel, which allows differentiating histologically similar NHLs [1]. The general principles of the immunohistochemical assays in the diagnosis of NHLs presume the use of antibody panel every time correspondingly to the diagnostic hypothesis emerged following the routine histological examination, and not to a specific antibody. It is necessary to consider the combination of positive and negative results with respect to the known data regarding tumor morphology and the immunophenotype of the tumor cells [2]. As it was mentioned in the updated International Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tis-

sues, the NHL types are classified correspondingly to the normal cellular analogue. Beside this, some types include the structures of the secondary lymphatic organs in their name. Therefore, the list of nosologic types includes such names as follicle center cell lymphoma, mantle cell lymphoma, and marginal zone lymphoma. The diagnosis of lymphatic tissue tumor should be based on the histological and immunohistochemical assessments of the bioptic specimen. The immunohistochemical assay of the lymphatic tissue tumors is the prefered method in cases of differential diagnosis with tumors with similar histological changes [5]. The identification of the normal equivalent for tumor cells in hemoblastoses represents one of the major advancements of the recent years. It embodies the key for immune diagnosis and opens new research directions aimed at finding alternative ways (noncytotoxic) to control the proliferation and differentiation of tumor cells. The need to determinate the normal equivalent for lymphoma cells is also justified by the fact that the features of tumor growth, progression, proliferative activity, sensitivity of tumor cells to chemotherapy largely depend on the biological traits of these cells, and, primarily, the belonging to a cellular line and the level of differentiation.
Bibliography
1. Cban JKC. Tumors of the lymphoreticular system, including spleen and thymus. In: Diagnostic histopathology of tumors. Vol. 2. New York: Churichile Livingstone, 2000;1099-1317. 2. Dabbs DJ. Diagnostic immunohistochemistry. New York: Churichii Livingstone, 2002;XIV:673. 3. Diebold J. The WHO classification of malignant lymphomas. Exp. Oncol. 2001;23:101. 4. Harris NL, Jaffe EC, Stein H, et al. A revised European American Classification of lymphoid neoplasms a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994;84:1361-1392. 5. Hayat MA. Microscopy immunohistochemistry and antigen retrieval methods: for light and electron microscopy. New York: Kluwer Academic, 2002;XVIII:355. 6. Swerdlow AJ. Epidemiology of Hodgkins disease and non-Hodgkins lymphoma. Europ. J. Nucl. Med. mol. Imaging. 2003;30:53-512. 7. WHO Classification of Tumours: Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, 2001. 8. . . .. .. . : , 2007;292. 9. , , , . . I. . . 2005;50(1):7-12. 10. , , . . , 2005;166. 11. , . o () . . 2004;5(3):176-184. 12. . . .: . . . .. . : , 2007;724-770. 13. , . . .: . . . .. . : , 2007;319-337.

63

Nr. 1 (325), 2012

C L I N I C al C A ses

Afeciunile toxico-medicamentoase ale ficatului i rinichilor la copii

T. Guul, T. Covaliski, L. Cerempei, *L. Bocearova
Department of Pediatrics, Nicolae Testemitanu State Medical and Pharmaceutical University 93, Burebista Street, Chisinau, Republic of Moldova
*Corresponding author: +37322728567. e-mail: bocearova30@mail.ru Manuscript received October 05, 2011; revised December 07, 2011

Drug induced toxic disorders of the liver and kidney in children

Literature data from incidences in toxictreatment liver disease and toxictreatment kidney disease in children describes the increase of the drug toxicity risks including both endogenous factors (the genetic polymorphism of the enzymes involved in drugs and kidney disease) and exogenous factors (increased administration, often by parents). The diagnosis is confirmed by full investigation of the patient. The clinical case of a 16 year old patient with established drugs intoxication with NSAIDs drugs predominant Paracetamol (acetaminophen) as manifested as toxic hepatitis drugs, intersititial nephritis and acute pancreatitis confirmed by biological indicators and exploration tools. Key words: drug intoxication, overdose of drugs, over-medication.

. : , , , , (). , . 16 , , , , . : , .

Introducere

onsumul excesiv de medicamente constituie n prezent o problem foarte actual. n literatura de specialitate a aprut o expresie homo medicamentous. n rile civilizate consumul medicamentelor este cauza principal a insuficienei acute hepatice. Statistica mondial informeaz c incidena afeciunilor hepatotoxice, induse de medicamente crete. La sfritul sec. XX n diferite ri s-a nregistrat etiologia toxicomedicamentoas de la 0,7% pn la 20% n structura maladiilor hepatice. n anul 2004 savanii din SUA au publicat lucrri, care susin c intoxicaia cu medicamente a fost cauza icterului la 5%, iar a hepatitei - la 40% pacieni, a transplantului hepatic - la 5%. Mai mult de 40 de preparate, i dintre ele cteva sunt bine cunoscute: paracetamolul, nimesulidul, klaritromicina, ampicilina clavulanic . a. induc distrofia acut celular. Cazuri de evoluie fulminant a hepatitei toxice medicamentoase s-au nregistrat n Europa 15-20%, Japonia - 10%, Rusia - 5% [6]. Conform datelor din literatura de specialitate, la copii mai rar dect la maturi, se ntlnesc reacii toxice medicamentoase, ns particularitile metabolismului n funcie de vrst, maladiile de fon influeneaz mult evoluia, pronosticul lor [1]. n caz de febr sau rceal
64

banal, deseori prinii, fr a consulta medicul, administreaz preparate AINS, considernd ca nu va surveni nici un pericol. ns pericolul este mare la un adolescent, care a mai consumat i alcool, la un copil nfometat sau malnutrit, sau n caz de alimentaie deficitar n proteine [2]. n pofida controlului farmacologic riguros n ceea ce privete toxicitatea preparatelor medicamentoase, astzi sunt cunoscute peste 1000 de medicamente, care provoac reacii toxice severe [2, 10]. Reaciile adverse pot s se manifeste cu tablou diferit: de la forme subclinice pn la stri fulminante [6]. Cauzele principale i factorii de risc ai rspndirii afeciunilor toxice hepatice sunt: Polimorfismul genetic al enzimelor implicate n metabolizarea medicamentelor. Procurarea medicamentelor fr reete i tratament autoadministrat. Utilizarea unor preparate neaprobate clinic - preparate naturale- ABA ( - uri), fitoceaiuri din plante necunoscute (exemplu: n anii 91-92 ai sec. XX n Frana, Belgia, Marea Britanie au fost nregistrate 9 cazuri de insuficien renal fulminant cu exitus letalis dup

CLINICal CAses

consumul ceaiului, care coninea o plant n care era un acid aristoloxic). Nerespectarea dozelor preparatului administrat. Administrri repetate la interval scurt. Boli hepatice, urorenale preexistente. Utilizarea concomitent a preparatelor - inductori enzimatici, care cresc riscul de toxicitate hepatic chiar la utilizarea dozelor mici de medicamente. Polipragmazia, necunoaterea interaciunii medicamentelor administrate. Consumul a 5 preparate odat provoac reacii adverse la 4%, 5-10 - la 10%, mai multe - riscul ajunge la 28-30% dintre pacieni [1, 9, 11]. Ficatul are un rol important n metabolizarea medicamentelor, xenobioticelor absorbite din tractul gastrointestinal n vena portae, graie sistemelor enzimatice complexe, implicate n transformrile biochimice [5]. Transformrile biochimice intracelulare constituie un proces complicat, necesit cheltueli mari energetice. Reaciile biochimice trec prin 2 stadii sau faze. Faza I - n reeaua endoplasmatic a hepatocitului se efectueaz oxidarea, hidroxilarea, sulfoxidarea, dezaminarea, dezalchilarea sau metilarea. Acest proces este asigurat de monooxidazele sistemului de citocrom P450 microsomali i de citocromul C - reductaz. n citoplasm continu modificarea i dezintoxicarea cu aciunea glutation S - acil transferazelor. n urma acestor reacii n faza I se formeaz metabolii intermediari toxici. Biotransformarea lor final continu n reaciile fazei II. Faza II - se efectueaz conjugarea metaboliilor cu glucuronid, cu sulfatacetil-, taurin-, sau cu glicin- derivai. Astfel substanele lipofile trec n derivai hidrosolubili i eliminai din hepatocite. Raciile fazei II ( gluconizarea, conjugarea, sulfatizarea i acetilarea medicamentelor - xenobiotice) prezint un interes major din punct de vedere farmacotoxicologic, fiindc anume aceast faz ptotejeaz ficatul i organismul integru de derivai toxici. Sistemul enzimatic este controlat de sistemul genetic, care asigur reacii individuale la fiecare pacient. Exist un polimorfism mare n populaia uman a sistemului enzimatic, deaceea i biotransformarea medicamentului consumat va fi individual [10, 7, 12]. Rinichii, ca i ficatul, sunt asigurai cu multiple sisteme enzimatice, care activeaz metabolismul medicamentelor, sau uneori cu aciune negativ asupra structurii nefronului [13]. Unul din cele mai utilizate preparate cu aciune antipiretic i antalgic este Paracetamolul. Acest preparat are o biodisponibilitate excelent dup administrarea oral i se gsete n compoziia a peste 100 de produse farmaceutice, disponibile fr reet medical, utilizate n stri gripale sau n rceli banale. Paracetamolul este un preparat cu metabolizare primar hepatic, iar produii metabolizai sunt eliminai prin urin. Dac se exagereaz consumul i doza, paracetamolul poate afecta grav ficatul i rinichii pacientului. Semnele unei intoxicaii apar la doze foarte variate, ncepnd cu 5 - 8 g. n
65

cazul copiilor sau al tratamentelor repetate, dozele periculoase pot fi mult mai mici (Wikipedia. Intoxicaii medicamentoase, 2010). Efectul de hepatotoxicitate a acestui preparat este legat de metaboliii, formai n celula hepatic N acetil p aminobenzohinon, care se inactiveaz cu glutation n faza II de biotransformare. Dozele exagerate sau repetate duc la formarea n exces a metabolitului sus-numit. Rezervele de glutation scad (sau nivelul lui este sczut individual) i atunci se unete cu moleculele de proteine intracelulare. Hepatocitul se distruge. Toxicitatea paracetamolului depinde de doza preparatului, viteza de biotransformare, de rezervele de glutation, de ageni, care pot stimula sistemul de citocrom P450, sau care pot reduce rezervele de glutation. Sunt afectate endomembranele, se ajunge la citoliza cu necroza hepatic generalizat i la insuficien hepatic. n toxicitatea renal sunt implicai 2 radicali liberi. Patomorfologia rinichiului afectat: apare edemul interstiiului, infiltraia esutului medular i cortical cu leucocite polimorfonucleare, cu eozinofile n caz de hipersensibilitate alergic. n sistemul tubular apar sectoare de necroz. Pe membrana bazal a tubilor renali se depisteaz molecule de imunoglobuline i component complementar. Este posibil i apariia papilitei necrotizante. Edemul, procesul imflamator n parenchimul renal este cauza dereglrii hemodinamicii, mai ales n zona cortical, cauza scderii filtraiei glomerulare, reteniei produilor azotai - a ureei i creatininei. Aadar, se dezvolt nefrita interstiial, caracterizat cu semne de scdere a filtraiei renale n urma ischemiei i presiunii crescute intratubulare. S-a dovedit c reaciile, provocate de paracetamol, pot agrava starea pacientului prin dezvoltarea insuficienei renale acute i cronice. Statutul clinic al pacienilor se manifest cu semne clinice: grea, vome, anorexie, dureri abdominale, imitnd uneori abdomen acut. Apar simptome de afectare hepatic icter, hepatomegalie, sindrom dispeptic, bilirubinemie, transaminazemie; semne clinice de afectare renal: oligurie, anurie, hematurie, edeme, hemoglobinurie. n unele cazuri pot aprea i reacii alergice dermatit, edem angioneurotic [9, 5]. n intoxicaiile cu doze mari apar semne: agitaie, delir, stupoare, obnubilare sau com, hipotermie moderat, dispnee, hipotensiune de la un nivel moderat pn la oc. Diagnosticul deseori este dificil i se bazeaz pe: 1. Anamnez: maladii suportate, tratament efectuat, farmacocinetica preparatelor administrate de pacient, durata terapiei. 2. Evidenierea, analiza simptomelor clinice i de laborator pe parcursul terapiei. 3. Aprecierea evoluiei simptomelor dup suspendarea medicamentului. 4. Excluderea altor cauze de afectare a ficatului (hepatit viral B, C, CMV, Eptein - Barr), afeciuni preexistente ale sistemului renourinar. 5. Evaluarea simptomelor n caz de consum repetat al medicamentului. 6. Aprecierea n dinamic a probelor biochimice: markerii citolizei - ALT, AST, gama - GTP, inclusiv fosfataza

Nr. 1 (325), 2012

alcalin, bilirubina. 7. Determinarea indicatorilor funcionali renali: analiza de rutin a urinei (densitatea, proteinuria, glucozuria, microscopia (celule sanguine n c/vedere, etc.). 8. Biochimie: proteinograma, ureea, creatinina, echilibrul acidobazic, ionograma, coagulograma. 9. USG organelor interne, ECG i alte metode necesare pentru evaluarea clinic a pacientului. Markerii insuficienei hepatice - toate testele sus-numite + protrombina, timpul protrombinic, albumina n ser. Algoritmul tratamentului Regim la pat, fr efort fizic. Dieta 5 cu reducerea componentului proteic: 1,5 - 1 - 0,75 g/ kg/corp n funcie de vrst. Terapie cu antidot: N-acetilcisteina cte 140mg/kg per os, apoi la fiecare 4 ore cte 70 mg/kg, pe parcurs de 3 - 4 zile pacienilor, care au consumat o doz mai mare de 7,5g de paracetamol (Victor Voicu i coaut., 2006). Suspendarea medicamentului cauz, indicarea corticosteroizilor 0,75 mg/kg/zi. Terapie patogenetic sindromal, lund n consideraie mecanismele de baz. n cazuri grave hemosorbie, plasmaferez (metode extracorporale), corecia bilanului hidro - electrolitic, a echilibrului acido-bazic n STI. Se recomand hepatoprotectori: acidul ursodezoxicolic, fosfolipide eseniale intravenos (Eseniale Forte), Silimarin (Carsil, Legalon); componentele metabolismului hepatocelular: acidul alfa - lipoic, ademetionina. Heptralul stimuleaz sinteza glutationului. Insuficien hepatic avansat indicaie pentru transplant. Hepatita cu proces imunopatologic necesit administrarea corticosteroizilor pe un termen ndelungat, uneori i a imunodepresantelor. Hipertensiunea arterial, persistena proteinuriei necesit indicaia IEC. n mai multe cazuri, dac terapia s-a efectuat corect icterul dispare la a 3-5 zi, restabilirea indicilor de citoliz - peste 2 - 4 sptamni, iar dereglrile renale - peste 2-3 luni. Reabilitarea ncepe peste 1-2 sptmni dup simptomele acute, continund tratamentul cu hepatoprotectoare, vitamine, coleretice, membranostabilizatoare, nefroprotectoare. Se includ preparate lipotrope, stimulatoare ale sintezei acizilor nucleinici: Eseniale, Silimarin, Riboxin (Inozin), Hepabene, Hofitol. Se recomand un regim crutor, dieta 5, cu enzime pancreatice, probiotice. Prezentm un caz clinic de intoxicare cu preparate AINS, predominant cu paracetamol. Pacientul Mihail B., 16 ani, transportat n mod urgent cu ambulana pe data de 31 august 2010 n stare grav cu urmtoarele acuze: febr, vome repetate, cefalee insuportabil, durere lombar, durere abdominal, miciuni rare cu puin urin ntunecat. Se consider bolnav de 6 zile, cnd a aprut febra, obstrucie nazal, durere n gt. A doua zi s-a adresat medicului. Diagnoza IRVA, tonzilofaringita acut. S-au administrat pastile antiseptice pentru tratamentul local al tonzilofarigitei, antipiretic i antalgic paracetamol. Febra ceda pentru scurt timp 1-2 ore, care a i fost cauza de consumare repetat a preparatelor antiimflamatoare. Pe parcurs de 5 zile pacientul a consumat 5g de paracetamol, de dou ori cte o pastil de baralgin. A fost solicitat ambulana i pacientul a adminis66

trat injecii cu Sol. Analgin i sol. Dimedrol (doza nu este cunoscut) pe data de 28. 08. i 31. 08. n total, pacientul a primit 6 7 gr de preparate AINS. Spre dimineaa de 31.08 starea se agraveaz cu vome repetate, cefalee, dureri abdominale, dureri n zona lombar pe stnga. Pacientul este transportat la spital. La internare: starea grav, T - 37,8, T/A - 118/60 mm/Hg, vocea slab, tegumentele, mucoasele palide, icterice, uscate. Faringele slab hiperemiat, palatinul moale, sclerele cu ton icteric. Semne meningiene negative. Sistemul respirator inferior - fr semne patologice. Tahicardie moderat, FCC 92/ min, zgomotele cardiace atenuate, ritmice. Limba uscat cu sediment abundent, galben - cenuiu. Abdomenul - balonat, muchii abdominali - tensionai n regiunea etajului superior. Nu este posibil palparea profund. Simptomul Jordanii - pozitiv mai mult pe stnga. La insistena medicului bolnavul s-a urinat n volum de 30 ml, urina - cafenie nchis. La domiciliu a avut scaun lichid o dat. Din anamnez: n toamna anului 2009 a suportat o pielonefrit acut. Se stabilete diagnosticul: infecia cilor urinare. Pielonefrit cronic n acutizare. Gastroduodenit. Hepatit toxic. IRVA. Tonzilofaringit acut. Abdomen acut. Consultaia chirurgului: suspect la formarea abcesului hepatic. Leucocite n snge 4,6 x 10,0 g/l; Analiza urinei: protein - 0,336 g/l, L - 8-10 c/v, Er. nemodif.- 4 5 c/v, modif.-2 - 4 n c/v, cilindri granuloi 1 - 2 n c/v, mucozitate - ++, sruri urai + , oxalai - +. USG organelor interne: ficatul ecogenitate sporit, omogen, contur regulat. Lobul drept 154 mm, lobul stng 70 mm, (mrit). Venae porte - 12 mm. Vezica biliar oval neomogen. Pereii ngroai 3 mm, fr calculi. Pancreasul ecogenitate sporit, omogen. Dimensiuni 30 x 13 x 20 mm, contur regulat. Ansele intenstinale - nedilatate. ntre anse, n regiunea inferioar a abdomenului - spaiu transecogen 32 x 19 mm lichid liber. Splina mrit 143 x 50 mm. Rinichii contur clar, form tipic, localizare obinuit. Dimensiuni: stng 156 x 55 mm, parenchimul - 18 mm; drept - 148 x 47 mm, foarte mrii. Sistemul de calice - deformat bilateral. Parenchimul renal ters, cu ecogenitate sporit. Sunt exprimate piramidele, cu accent pe stnga. Ecografie, concluzii: hepatosplenomegalie. Proces imflamator bilateral n rinichi, cu accent pe stnga. Glomerulonefrit. Lichid liber n regiunea inferioar a abdomenului. Copilul a fost transferat n STI pentru tratament sindromal. S-a efectuat analiza sngelui periferic: Hb 130 g/l, er - 4,1. 10 x 12, indicile de culoare 0,95, Ht 0,40, Leuc -4,2 x 10 x 9/l, Ns 20%, S 68%, eoz - 0, limf - 8%. Mon 4%, VSH 50 mm/or, granulaie toxic - + +. Analiza urinei dup Neciporenco (1.09.2011), leucocite - 8650, eritrocite - 2220. Analiza biochimic: proteina general - 74,5 g/l, protrombina - 92%, fibrinogen 5,7 g/l, tombotest V, etanol test pozitiv; ureea - 13,9 mmoli/l, creatinina 295 mmoli/l, Bi total -40,2 mmol/l, Bi legat -4,0, Bi liber 36,2 mmol/l, K 3,7, Na 138 mmol/l, AlAT - 130,7 mmol/l, AsAT - 87,4

CLINICal CAses

Tabelul 1

Dinamica explorrilor de laborator

Data 31.08.10 1.09.10. 2.09.10 3.09.10 6.09.10 Uree 15 13,9 13,4 11,7 5,4 Creatinin 298 292 248 164 74 Bilirubin 36,2 21,3 17,5 8,8 12 ALAT 130 98 68 67 60 ASAT 87 72 57 53 58 Amilaz 74 90 94 Glicemie 5,6 3,8 5 4,2

mmol/l, amilaza 74,0 mmol/l, glucoza - 5,9 mmol/l (tab.1). Echilibrul acido - bazic: pH 7,4; pCO2 - 35,7; pO2 - 54,5; tCO2 -36,1; HCO3 - 22,9; BE - 2,0. Analiza biochimic: 1. 09. 2010 ureea -15; creatinina 298 mmol/l; ALAT -98,6. ASAT -72,5 mmol/l; amilaza 90,1 mkg/ (s.l), proba cu timol - 3,8. Aadar, n baza acuzelor, a anamnezei, i a examenului clinic au fost evideniate urmtoarele sindroame: - sindrom de intoxicaie avansat; - sindrom dispeptic cu deshidratare; - sindrom abdominal pseudochirurgical i algic uro nefrologic; - sindrom hepatosplenomegalic, asociat cu icter tegumentar, lichid liber n abdomen. n baza investigaiilor de laborator i USG organelor interne s-a depistat: - proces imflamator cu activitate nalt i imunodepresie leucocite sczute, VSH majorat; - sindrom urinar (proteinurie, microeritrociturie, leucociturie, cilidrurie); - sindrom citolitic; - sindrom de hiperbilirubinemie pe contul Bi libere, asociat cu splenomegalie hemoliz; - azotemie marcat dereglarea funciei renale de eliminare a produilor azotai; - USG majorarea dimensiunilor ficatului, splinei, rinichilor, caracteristice pentru modificri parenchimatoase n aceste organe. Lund n consideraie debutul bolii cu o IRVA, consumul deferitor medicamente din grupa AINS, care au alctuit o doz toxic n medie 6,5 - 7,0 g, patologia preexistent la copil, anume pielonefrita cronic, sindroamele clinice menionate mai sus, au permis argumentarea diagnosticului clinic: intoxicaie subacut medicamentoas cu preparate AINS, predominant cu paracetamol; hepatit toxic medicamentoas; nefrit medicamentoas interstiial cu dereglarea funciei renale de eliminare a deeurilor azotate. Gastroduodenit acut. Pancreatit reactiv. Conduita terapeutic: dezintoxicare pe cale oral i i/venoas cu sol. NaCl fiziologic, sol. Glucoz 5%, cu Rehidron, Sol. Ringher, inclusiv Hepasol, s-au inclus Dexametazon, Panangin, Pentoxifilin, Sol. Mg sulfat, hepatoprotectori Eseniale i/v, Silimarin per os. Evalundu-se indicii hepatici i renali s-a aplicat terapie antibacterian cu Cefixim. La a 7-a zi copilul a fost transferat n secia Nefrologie. Evoluia strii pacientului: temperatura corpului s-a normalizat la a 3-a zi. Icterul a diminuat la a 3-a zi i a disprut definitiv la a 6-a zi. Analiza sngelui la 10.09: Hb - 126g/l;
67

Er - 4,0; indice de culoare 0,95; leucocite 7,1; Ns 6%; S 41%; eozinofile - 4%; limfocite - 32%, monocite 16%; celule plasmatice - 1%; VSH - 13mm/or; sindromul urinar i proteinuria au disprut la a 10 zi, volumul de urin 1,5l, proteina n 24 de ore - 0,08 g/l; transaminazele n scdere lent din a 3-a zi. Indicii renali s-au normalizat la a 8-a zi. USG la a 7-a zi: dimensiunile ficatului: lobul drept -138, lobul stng 64 de mm. Dimensiuni renale: drept - 130 x 45, parenchim - 13 mm, stng 137x42, parenchim - 16 mm. Copilul a fost internat n STI timp de 6 zile, n secia Nefrologie timp de 7 zile. S-a externat n stare satisfctoare, cu recomandri de a continua tratamentul hepato- i reno- protector. Pacientul a fost invitat la control clinic i de laborator peste 6 luni. Toi indicii clinici sunt n limitele normei. Respect regim crutor, dietetic. Particulariti ale cazului Pacientul cu tonzilofaringit acut, avnd n anamnez un puseu de pielonefrit, pe parcursul a 5 zile a consumat 6,5-7 g de preparate antiimflamatoare nesteroide, predominant paracetamol (5 g). Spre regret, pacientul s-a tratat admimnistrnd aceste preparate de sinestttor. Doza toxic s-a acumulat pe parcurs de cteva zile. Conform datelor din literatura de specialitate, toxicitatea la paracetamol cu efect citolitic se dezvolta peste 72 de ore. Starea pacientului a nceput s se agraveze anume n acest termen, progresnd n dinamic din cauza coninutului ingerat al acestor preparate. Manifestrile clinice au fost destul de grave, realizate prin puseu dureros pseudochirurgical rar intlnit la copii. Evident c afectarea toxic asociat a ficatului i a rinichilor a constituit cauza apariiei acestui sindrom. Conform opiniei unor savani, manifestrile toxice pot evolua acut atunci cnd expunerea este mai scurt dect 24 de ore, subacut - la o expunere medicamentoas mai scurt de 1 lun, subcronic - n termen de la 1 3 luni, cronic mai mult de 3 luni dac pacienii sunt nevoii s administreze tratament antiimflamator de durat. (Curs Nefrologie. UMF Carol Davila, 2009). La acest pacient expunerea la medicamentele AINS a durat aproape 6 zile. Aadar, prevenirea complicaiilor toxice medicamentoa se const n colectarea anamnezei minuioase n privina maladiilor i tratamentelor precedente, controlul clinic i de laborator al indicilor hepatici, renali n caz de necesitate de consum al preparatelor antiimflamatoare nesteroide.
Bibliografie
1. Dumitracu Diana. Leziunile hepatice induse de medicamente. Tratat de Gastrologie clinic. Vol II. Sub red. Prof. dr. Mircea Grigorescu, prof. Oliviu Pascu. Bucureti: Editura Tehnic, 1997;282-297. 2. Zhang W, Parentau A, Greenly RL, et al. Effect of protein-calorie malnutrition on cytochromes P 450 and glutathione S-transferase. Eur. I. Drug Metab.Pharmacokinet. 1999;24:141-147.

Nr. 1 (325), 2012

3. Teschke R. Drug-induced liver diseases. Gastroenterology. 2002;40(5):305326. 4. Voicu Victor A, Macovei Radu, Avram Oana. Conduita medical n intoxicaiile acute. n: Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicaie de urgen. Timioara, 2006;280-293. 5. Niescu Gabriela Vioreta. Afectarea hepatic i renal n intoxicaiile acute medicamentoase la copil. Protocoale terapeutice. Rezumat al tezei de doctorat. Bucureti, 2007. 6. , . . . 2009;11(1):1-6. 7. . . . . 2009;2:40-47. 8. . . . 2001;9:13-14. 9. . . . 2004;4:25-29. 10. . . . Consilium medicum. 2008;8. 11. , , , . : , , , . . 2005;5. 12. , , , . . . . 2011;2:16-20. 13. , , , . . lib.vgmu.ru/files/PMI. 2005;5-10.

Glycerol preserved skin allograft the key for the effective wound bed preparation
*O. Andreevscaia, A. De Mey, D. Franck, W. Boeckx
Queen Fabiola Childrens University Hospital, Avenue Jean-Joseph Crocq, 15-1020, Brussels, Belgium Brugmann University Hospital, Place A. Van Gehuchten, 4, 1020, Brussels, Belgium
*Corresponding author: olga.andreevscaia@mail.ru Manuscript received November 03; revised January 31, 2012

Abstract
For spontaneous wound healing to occur, wound preparation must be optimised. This may be impaired by several factors. This paper presents the authors experience and philosophy regarding wound bed preparation of extensive and complicated wounds. After the removal of all devitalized tissue, angiogenesis of the wound bed is promoted by the temporary application of the glycerol preserved allograft. This study included all patients with burns and wounds, who were admitted to the Queen Fabiola Childrens University Hospital in Brussels from January 2010 to November 2010 who had been treated with a glycerol preserved allograft. The results of the study showed the high effectiveness of these kinds of treatments: infection control, stimulation of angiogenesis, and granulation tissue formation. Key words: allograft, glycerol preserved allograft, wound bed preparation, angiogenesis.

,
. . . , , . , 2010 , , . : , , , . : , , .

Introduction The natural process of wound healing is always necessary, but not always sufficient to secure an efficient functional repair of damaged tissue. The repair of injuries involving an extensive loss of skin has long been recognized to be a surgical problem; one for which, in the majority of cases, the operation of skin grafting is a fully adequate solution. 68

The benefits of using skin allograft in burns have been widely proven in the published literature [1, 2, 3]. There are two main types of skin allograft, cryopreserved allograft and glycerol-preserved allograft (GPA), which differ in the methods of processing and storage. The cryopreserved allograft (CPA) was first introduced to treat burn victims in 1979. It is processed by a controlled

CLINICal CAses

Fig. 1. Preparation of the skin allograft.

freezing process (0.5-5C min/1) and may be stored in liquid nitrogen at - 196C or in a freezer at 80C [2]. The glycerol preserved allograft (GPA) was introduced by the Euro Skin Bank in 1984 by Hoekstra [3]. It is preserved in 85% glycerol and can be stored at + 4C. The process of glycerolisation destroys the vital structures and thus, GPA is considered non-viable. Glycerol preservation is simpler, more cost-effective and possesses antibacterial and antiviral properties as well as suppressed immunogenicity in allograft [4]. GPA remains intact, if not vascularised. CPA, as mentioned by D. Herndon, disappears if not revascularised within 3 days, and also needs to be changed more frequently; it has very limited resistance to infection. In Europe, GPA is more commonly used in clinical practice. According to Kreis [5], the use of GPA as a temporary, or permanent, skin substitute on fresh debrided wounds is accepted for: 1. Debrided burn wounds (partial thickness IIa and b). 2. Full-thickness burns after epifascial necrectomies. 3. Overlay of widely meshed autografts. 4. Vascularised dermal replacement. The main advantage of GPA is its ability to cover and to adhere to the wound bed. Its potential to become incorporated into the healing tissue opens up new indications for use as a dermal substitute for preparing the wound surface for cultured autologous epithelium, as recorded by A. Munster, R. J. Spence, and others [6]. For many reasons in our clinic, GPA became the method of choice. It is based on our approach to wound management according to the clinical concept TIME, proposed by G. S. Schultz, R. G. Sibbald, V. Falanga et al. consisting of: Tissue necrosis treatment. Infection control. Moisture control. Epithelialization stimulation. It prevents infection, moisture imbalance, stimulates epitelialisation. GPA firmly adheres to the wound bed and re-epithelialisation is stimulated. Re-epithelialisation can be complete, when it starts from the wound margins, and the angiogenesis is very good. Infection is reduced or very limited.
69

Patients and methods

This study included all patients with burns and wounds, who were admitted in the children hospital HUDE RF in Bruxelles, and had been treated with a GPA from January 2010 to November 2010 (fig.1). Apart from the utilisation of GPA, the patients were treated according to the same basic principles as other patients regarding local and general treatment. With regard to local wound care, topical application of Flammacerium on non-operated deep partial and full thickness wounds was followed by excision and may be tangential [7]. Grafting was always performed during the same operative session. Four children, boys, with an average age of 5 years (range 1-11 years) with burns and wounds (Fournier syndrome, road accident) were included in this study (tab. 1). 9%-40% of their body surface area was affected (BSA) (average 23.5%) and with FTB 0-15% (average 7.25%). Burn depth was clinically assessed. Fourteen surgical procedures were performed with GPA on the 4 patients (mean 3.5 per patient, range 28). Grafts were applied as a cover, either on excised wounds or on autografts in the sandwich technique. All utilized GPA were already meshed in the ratio 1:1.5 as provided by the Euro Skin Bank. As for the sandwich method, autografts were mainly meshed in the ratios 1:4 and 1:6. (fig. 2). The total surface area of GPA utilized, according to the Euro Skin Bank measurements, was 5750 cm2.
Results

Case 1: G. T., 5 years old. The 5 years old patient was operated on by abdominal surgeons for Hirschprung disease. He presented a necrotising fasciitis, or Fournier syndrome with a width of 20 cm, a height of 15 cm, and undermining of 4 cm on the left inguinal and hypogastric region. The patient was treated with GPH; three operations were performed at weekly intervals. After rinsing the large infected wounds and debridement, 1310 cm 1.5/1 meshed GPA were applied. This was then fixed with compressing foam. The goal is to leave the GPA for revascularization for one week and if all signs of infection had disappeared, the autograft could be applied. The

Nr. 1 (325), 2012

second intervention was performed at the second week post debridement (w.p.d.). The homograft take was 70%, with revascularization, without haematoma, infection and necrosis. Granulation tissue of a good quality was formed. 30% of the remaining wound was covered again with 230 cm of GPA. At the third w. p. d., only 10% of the wound surface remained, the take rate was 90%, with a good adherence of the homograft and a good granulation of tissue; no haematoma, infection, and necrosis. The rest of the wound was covered with 90 cm of GPA. After the third w.p.d., the wound was closed secondarily 100% without infectious complications. Case 2: A. N., 10 months. The 10 month old patient was hospitalized for second and third degree flame burns on the leg, thigh and thorax (25% of the body mass contained second degree burns and 5% contained third degree burns). For three weeks, Flammacerium dressings were applied, but in some places of the thorax, the thigh, and the leg the tissue did not heal. It was then decided to make a debridement and tangential excision and to place a GPA - 195 cm. After the fourth w. p. b. (week post burn), we found a good GPA take - 70% with revascularization, good adherence of the homograft without haematoma, infection, and necrosis. On the thorax the angiogenesis was fair. This region was covered again with 90 cm of the new GPA. After the fifth w. p. b., we found a good GPA take - 85% at the level of the knee and the leg. At the level of the thorax, there was maceration and only partial GPA take. At the level of the thigh, the re- epithelialization was complete. The lower limb was covered with 190 cm GPA. The rest of the lesions were covered with Flammacerium dressings. The evolution was quite favorable without infectious complications. After the sixth w. p. b., only on the thorax, a zone of non-epithelialised tissue about 2 cm in diameter persisted. On the lower leg, three small zones of non-epithelialised tissue persisted. As complications with hypertrophic scars, knee contracture appeared and splinting was required to prevent it. The final graft take was excellent-98%. An outcome with total re-epithelialization without grafting was achieved after the sixth w.p.b. Case 3: W. L., 1.5 years old. The 1.5 years old patient was burned 40% of TBSA (25% were second degree burns and 15% were third degree burns). The face of the patient, after debridement, was covered with 195 cm of GPA; other burned parts of the body were treated with Flammacerium to obtain a leathery crust. At the second w. p. b., a tangential excision of the burns at the thorax and the left arm were also covered with 1065 cm of GPA. The results obtained at the third w. p. b. showed good evolution: the GPA at the level of the thorax, stomach, and arm (excluding the shoulder) had taken very well. 390 cm of GPA were applied to the arm and the thigh. At the fourth w. p. b. the evolution at the level of the arms, thigh, face, and thorax was very favorable (no infection, no complications, and good re-epithelialization). The shoulder was treated with 80 cm of GPA. Two days later, the left part of the thorax was treated with 120 cm of GPA. The good evolution of the burns required no grafting; there were no infection, and no complications. At the fifth w. p. b. of GPA application the right arm had almost healed, there were some adherent GPA. The skin of the left arm was swollen. On the thorax, there was good evolution; however, fibrous in some places. On the leg, the wound was tidy. 290 cm of GPH were again applied on the open areas to improve the angiogenesis. The evolution at the sixth week showed complete healing of the right arm. Only a small zone (1.5 cm) of the GPA of the face had not healed. On the anteromedial surface of the left knee, the arm, and the thorax there were three small zones that had not healed. To prepare the wound bed for autografting, 505 cm of GPA were applied to the thorax and the left hand. Three days later a sandwich technique was performed on the thorax, the left arm, and the left leg (after one month of the treatment with GPA). There was good granulation tissue in the wound bed which was ready for autografting (fig. 3). The final autograft took after one week was 100%. However, a contracture in the elbow and axilla was appearing, which required prolonged splinting. Case 4: B.S., 11 years old. The 11 years old patient was hospitalised in the HUDERF emergency unit after a traffic accident. Upon physical examination, the patient presented a very deep dermabrasion of the lateral surface of the buttock (5*4 cm, 2 cm deep). He also had a dermabrasion of the subcutaneous tissue on his back, right leg, and left heel (9% of the body surface). The patient was treated with Flammacerium dressings. At the second

Fig. 2. The sandwich technique. 70

CLINICal CAses

Fig. 3. The allografts applied on the chest were very well taken: no infection, good revascularisation.
Table 1

Postoperative results
Name Age TBSA % Total Body Surface Area III degree % Etiology Localisation Number of operation Part of the body treated with the allografts Quantity of allografts, cm Postoperative results: % of Remaining wound Adherence Haematoma Revascularization Infection Necrosis Granulation Tissue -good -fair -absent Epithelialization Take rate, % Complications Final grafts take, % RI, RH Necrotising fasciitis (Fournier syndrome) Inquinal region, left hypogastric 3 RI, RH RI, RH L T Th 195 30 +/+ + + 70 Patient T. 5 years Patient N. 1 year 30% Patient L. 2 years 40% Patient B. 11 years

15% Width - 20 cm, Height - 15 cm, Undermining - 4 cm 5% Flame burn Right leg, right thigh, right thorax 3 Ab, T, A 1065 5 + + + + 95 15% (arms, left leg, thorax) Flame burn barbecue Face, neck, thorax, upper limb, left thigh 8 T, A 505 0% + + + + 100 T, A, L 445 0% + + + + F, H, Th 360 50% +/+ -

9%

Traffic accident Right gluteal region 2 F, Th 120 5% + +/+ + + 95 --95 % Sandwich technique after 2 weeks of treatment with GPA. Excellent take rate

Fc

A, Th

Sh

OA

1310 30 +/+ + + 70

230 10 + + + + 90 --100%

90 0 + + + + 100

90 15 +/+ + + 85

90 2 + + + + 98

260 0 + + + + 100

390 0 + + + + 100

80 0 + + + + 100

120 0 + + + + 100

290 0 + + + + 100

+ +/50

Hypertrophic scar, contracture 98% Total reepiteliali-sation without grafting in 4 weeks

Contracture at the elbow and axilla 100% Sandwich technique after a month of treatment with GPA. Excellent take rate

Outcome

Complete wound closure in 3 weeks

RI inguinalis region; RH hypogastric region; OA open areas; L leg; Fc face; T thorax; A arm; Th thigh; Ab abdomen; Sh shoulder; F foot; K knee.

71

Nr. 1 (325), 2012

w. p. b. after debridement, the GPA was applied (360 cm). At the third w. p. b., it was noted a complete GPA take on the heel, very good revascularisation, a 50% take on the leg, and a failure of the homografts on the buttock. The debridement was performed and GPA was changed (120 cm). At the fourth w. p. b., the buttock wounds were covered with the autografts. There was an excellent take of the autografts - 95%, without complications (tab. 1).
Discussion

The properties of an ideal burn dressing can be summarized in four Ps: protection, proteolytic effect, promotion of healing, and pain relieving. Glycerol preserved skin allograft possess several key characteristics of an ideal wound bed preparation, including good adherence to the wound bed, water vapour transport, antimicrobial characteristics, low toxicity and antigenicity, ease of application and removal, a long shelf life, and minimal storage requirements. There are other benefits of skin allograft application, such as decreased loss of water, electrolytes, and proteins. Skin allograft application also reduces pain and thus allows for exercise and ambulation, also decreasing the incidence of contractures [8]. The role of the GP skin allograft in wound bed preparation is very important: infection control; stimulation of angiogene sis; granulation tissue formation; biological dressing; wound bed preparation for skin grafting; testing of graft take. GP skin allograft has a lot of advantages compared to cryopreserved one; it remains intact, if not vascularised, and is resistant to infection [9]. Cryopreserved skin allograft disappear if not revascularised within 3 days, and need to be changed more often, it also has no resistance to infection. The GPA can be compared to other types of dressings such as a paraffin-impregnated dressing or silver sulphadiazine cream covered with gauze and elastic bandage. But, this kind of dressings has the following insufficiencies: long time use may be complicated by burn-wound infection and sepsis. A graft take on wound beds that have not been well prepared might end up with poor graft take. With the application of

GPA, we ensured that even in the extreme age group patients, such as children or the elderly, their wounds were optimised for the best chances of an autograft take at the first attempt [10]. Otherwise, autograft failure may lead to the grave consequence of repeated autografting with further waste of the donor sites, wound infection, sepsis, or even mortality. GPA is also considered in patients with whom frequent dressing changes have to be avoided, especially among the paediatric age group. The preserved dermal layer, even if it is thin, is crucial for spontaneous wound healing with minimal hypertrophic scarring, due to the reduced inflammatory response in the wound bed, as observed in our patients.
References
1. Mackie David P. Postal survey on the use of glycerol-preserved allografts in clinical practice. Burns. 2002;28:S40S44. 2. Vloemans AFPM, Middelkoop E, Kreis RW. A historical appraisal of the use of cryopreserved and glycerol-preserved allograft skin in the treatment of partial thickness burns. Burns. 2002;28:S16S20. 3. Kreis RW, Vloemans AF, Hoekstra MJ, et al. The use of non-viable glycerolpreserved cadaver skin combined with widely expanded autografts in the treatment of extensive third-degree burns. J Trauma. 1989;29(1):51-4. 4. Richters CD, Hoekstra MJ, van Baare J. Immunogenicity of glycerol-preserved human cadaver skin in vitro. J Burn Care Rehabil. 1997;18(3):22833. 5. Vloemans AFPM, Schreinemachers MCJM, Middelkoop E, et al. The use of glycerol-preserved allografts in the Beverwijk Burn Centre: a retrospective study. Burns. 2002;28:S2S9. 6. Munster Andrew M, Weiner Steven H, Spence Robert J, et al. Cultured Epidermis for the Coverage of Massive Burn Wounds. Ann. Surg. 1990;211(6). 7. Vehmeyer-Heeman M, Holder C. Van, Nieman F, et al. Predictors of mortality: A comparison between two burn wound treatment policies. Burns. 2007;3(3):167172. 8. Horch R, Stark GB, Kopp J, et al. Cologne Burn Centre experiences with glycerol-preserved allogeneic skin: Part I: Clinical experiences and histological findings (overgraft and sandwich technique). Burns. 1994;20(Suppl 1):S23-6. 9. Saegeman Veroniek SM, Ectors Nadine L, Lismont Daniel, et al. Short- and long-term bacterial inhibiting effect of high concentrations of glycerol used in the preservation of skin allografts. Burns. 2008;3(4):205211. 10. Horch Raymund E, Jeschke Marc G, Spilker Gerald, et al. Treatment of second degree facial burns with Allografts - preliminary results. Burns. 2005;31:597602.

72

CLINICal CAses

Corpi strini n tractul digestiv. Reviu al literaturii. Caz clinic

*R. cerbina, Gh. Ghidirim, V. Manea, I. Vlad, I. Onufrei, E. Beschieru, Gh. Frunze
Department of Surgery No. 1 Nicolae Anestiadi , Nicolae Testemitianu State Medical and Pharmaceutical University National Centre of Scientific Practical for Emergency Medicine 1, August 31 Street, Chisinau, Republic of Moldova
*Corresponding author:+ 37322710774. e-mail: romeo_scerbina @yahoo.com Manuscript received December 22, 2011; revised February 02, 2012

Foreign Bodies of Digestive Tract. Literature review. Case reports

This work presents the literary review of foreign bodies of the digestive tract: classification, complications, and the indications for endoscopic and surgical treatment. The experience, diagnosis and treatment of 17 patients in the National Center of Scientific Practice for Emergency Medicine was presented depending on the size, localtion, and amount of time taken before seeking medical care and associated pathology. The authors also mention the importance of endoscopic treatment. Surgical treatment is indicated in case of the failure of the endoscopic treatment and in absence of foreign body movement during X-ray investigations. The problems of the diagnosis and tactics in this pathology were discussed. Key words: digestive tract, the foreign bodies, diagnosis, surgical and endoscopic tactics.

. .
, : , , . - 17 , , , , , . , . . : , , , .

Orice corp strin, ajuns n tubul digestiv prin ingerare, ntroducere involuntar sau accidental, poate provoca accidente fie n locul unde s-a fixat, fie pe traectul migrrii sale. Copilul mic dorete s afle gustul tuturor obiectelor. Problema major o constituie obiectele, jucriile alctuite din piese detaabile, de dimensiuni mici, care pot fi nghiite accidental. Posibilitatea obiectului de a trece prin tractul digestiv este determinat de dimensiune, form i vrful acestuia. Zonele de ngustri fiziologice ale tractului digestiv cricoidiana, ngustarea suprabronhoaortic, cardia, pilorul, duodenul, ansa Treitz i valva lui Bauhin din acest punct de vedere sunt considerate locuri anatomice problematice. Impactarea obiectelor n esofag reprezint o urgen chirurgical major i presupune o intervenie endoscopic. n acest caz nu este indicat mpingerea acestuia spre/n stomac. Dac obiectul nenghiit a ajuns la nivelul stomacului n 95% cazuri, el va trece spontan prin tractul gastrointestinal i va fi eliminat prin defecaie timp de 24-48 de ore. n 10-20% cazuri este necesar intervenia non-chirurgical, iar la 1% cazuri este indicat nlturarea chirurgical. Extrem de rar se poate atesta decesul secundar ingestiei de corp strin. Clasificarea corpilor strini 1. Obiecte rotunde, ovale (fise, nasturi, bile, ace cu gmlie, monede, agrafe, scobitoare, etc.) nu necesit internarea i urmrirea n spital a pacientului. Se recomand urmrirea macroscopic a scaunului. Internarea este indicat numai n caz de vome, dureri abdominale, hemoragii sau, dac dup 4-5
73

zile obiectul nu s-a eliminat spontan. n caz de vom incoiercibil, dureri abdominale, scaune cu snge este indicat EFGDS. Dac obiectul a trecut prin stomac, ndeprtarea necesit o explorare chirurgical. n cazul pacientului asimptomatic, el trebuie supravegheat timp de 4-5 sptmni. 2. Obiectele ascuite, cu vrfuri tietoare necesit urmrirea spitaliceasc a pacientului. Prescrierea unui regim dietetic sau administrarea medicamentelor cu efect purgativ nu este necesar. Obligator se va examina macroscopic fiecare scaun. Obiectele radioopace se vor urmri prin examinri radiografice repetate. Vomele, durerile abdominale, sngerrile indic EFGDS. Dup prerea lui Cseni Tomas [4] ingestia unui ac, a acului cu gmlie, a cuielor, nu necesit intervenie chirurgical, pentru c aceste obiecte pot fi eliminate spontan (din 132 de cazuri, niciunul n-a necesitat intervenie chirurgical). 3. Probleme majore sunt cauzate de ingestia obiectelor lungi: creioane, stilouri, os de pui, dar care, dup prerea aceluiai autor, nu necesit intervenie chirurgical. 4. O importan major o au bateriile de tip disc, care sub efectul sucului gastric explodeaz la nivelul stomacului, iar acizii eliminai din baterie perforeaz peretele organului. Categoriile susceptibile pentru ingestia de corpi strini sau impactarea bolusului alimentar sunt: - copii (vrsta - 6 luni 6 ani); - aduli; - tulburri psihice; - retard mintal;

Nr. 1 (325), 2012

tare. n cazul, n care nu se cunoate cu exactitate momentul ingestiei corpului strin, este indicat convocarea consiliului chirurgical i efectuarea endoscopiei digestive cu sedare i protecia cilor aeriene superioare (intubare orotraheal). Pentru recuperarea corpilor strini situai deasupra muchiului cricofaringeu pacienii se vor adresa unui serviciu ORL. Echipamentul necesar: - endoscop standard sau terapeutic; - overtube (protejeaz cile respiratorii, permite pasaje multiple, protejeaz mucoasa la recuperarea obiectelor ascuite); - capion latex de protecie pentru extracia corpilor strini; - pense aligator, ans polipectomie, polip grasper, sond Dormia, ansa Roth. Terapia specific: - pentru impactarea bolusului alimentar la nivel esofagian cu obstrucie total, indiferent de localizare, este necesar o intervenie endoscopic de urgen; - administrarea intravenoas a 0,5-1 mg glucagon, producnd relaxarea esofagului i un eventual pasaj spontan al bolusului impactat; - iniial se va verifica endoscopic locul mpactrii bolusului; - ulterior se va efectua ndeprtarea lui n bloc sau prin secionarea bolusului impactat; - ndeprtarea n bloc cu o ans de polipectomie sau coule Dormia. n aceast situaie este necesar o precauie la pasajul laringelui pentru a nu obstrua accidental cile aieriene superioare; - pentru obiectele boante, rotunde se va utiliza ansa Roux, pense aligator sau anse de polipectomie; - obiectele ce nu pot fi recuperate n esofag pot fi mpinse n stomac sub control endoscopic i extrase mai uor la acest nivel; - obiectele boante ce au ajuns la nivel gastric pot fi aborManagement postdiagnostic date i conservator, fiind eliminate fiziologic ntr-un Reguli generale termen de la 4-6 zile pn la 6-4 sptmni. n acest caz Intervenia terapeutic de urgen este necesar n urmse va efectua controlul sptmnal pn la eliminarea toarele situaii (tab. 1): obiectului. - prezena unui obiect ascuit/tietor n esofag; n urmtoarele situaii este indicat terapia endoscopic - ingestia i prezena n esofag a unei baterii tip disc ct sau chirurgical: i a plasrii acesteia la nivel gastric sau duodenal; - prezena obiectelor cu diametrul de peste 2-2,5 cm (nu - impactarea indiferent de tipul obstacolului cu imposipot traversa pilorul); bilitatea pacientului de a gestiona secreiile salivare. - prezena obiectelor ce rmn n stomac timp de 3-4 Centrul de Boli Digestive i Transplant Hepatic Fundeni sptmni; [1]. Corpii strini, indiferent de natura lor, prezeni la nivel - baterii disc, datorit pericolului lezrii mucoasei digesesofagian se vor ndeprta n maximum 24 de ore de la prezentive; Tabelul 1 Intervalul optim pentru efectuarea endoscopiei digestive cu recuperarea corpilor strini esofagieni
Corp strin Obiecte rotunde Obiecte rotunde Bolus alimentar Bolus alimentar Obiecte ascuite tietoare Localizare Poriunea superioar Poriunea inferioar Obstrucie complet, indiferent de localizare Obstrucie incomplet, indiferent de localizare Indiferent de localizare Timpul optim pentru terapie endoscopic/ore 4-6 12-18 urgent 8-10 Urgent, maxim 4-6 ore

- consumatori cronici de etanol; - edentai risc de ingestie a protezei dentare; - stenoze digestive nalte (esofagiene: inel Schatzky, stenoze maligne); - istoric de intervenii chirurgicale la nivelul tubului digestiv; - accidental (ex. oase de pete); - instituionalizai (ex. pucriai). Complicaiile cele mai frecvente asociate ingestiei de corpi strini sunt reprezentate de impactare, perforaie i obstrucie, mai ales n zonele de ngustri fiziologice: zona muchiului cricofaringeu, valva ileocecal. n unele cazuri, o mediastinit sau o pleurezie purulent pot fi primul semn de manifestare a unui corp strin nghiit, care perforeaz peretele esofagian. Evaluare iniial: - studierea atent a anamnezei este foarte important n detectarea momentului ingestiei i a identificrii tipului de corp strin (ascuit sau rotund) sau plasarea accidental sau voluntar a unor corpi strini rectali. Localizarea durerii poate indica zona impactului acestuia. Uneori este imposibil de a localiza impactarea corpului strin; - examenul cilor respiratorii este prioritar; - perforaia esofagian proximal este nsoit de obicei de crepitaii, edem, eritem n regiunea gtului/toracelui superior; - prezena semnelor de abdomen acut sau obstrucie intestinal necesit o evaluare chirurgical de urgen cu intervenie prompt; - dup anamnez i examen clinic este necesar examinarea de urgen radiologic toracic i abdominal n dou incidene. Se evit administrarea de substane de contrast per os. n anumite situaii un examen computer tomografic ar fi necesar.

74

CLINICal CAses

- atunci cnd un obiect se regsete n acelai loc la dou radiografii abdominale consecutive la distan de o sptmn se recomand intervenia chirurgical; - prezena obiectelor lungi (peste 6 cm); - prezena obiectelor lungi (periue de dini, lingurie) nu pot traversa pilorul i duodenul i trebuie ndeprtate; - este indicat utilizarea unui overtube pentru protecia cilor respiratorii superioare; - este indicat utilizarea anselor, sondelor tip Dormia pentru recuperarea obiectelor lungi, acestea vor fi retrase dup prindere n interiorul overtubului, iar ansamblul endoscop-overtube, corpii strini vor fi retrai n bloc; - prezena obiectelor ascuite/tietoare; - prezena obiectelor ascuite la nivelul tubului digestiv i, n special, la nivel esofagian reprezint o urgen medical/endoscopic; - rata complicaiilor dup pasajul gastric poate ajunge la 35% cazuri i din acest motiv corpii strini trebuie extrai ori de cte ori sunt accesibili endoscopic; - prezena obiectelor ascuite ce au efectuat pasajul gastroduodenal i care nu au fost eliminate timp de 72 de ore necesit o intervenie chirurgical; - obiectele ascuite vor fi extrase cu vrful n jos; - este indicat utilizarea overtubului sau a capioanelor de latex pentru protecia cilor aeriene superioare i a mucoasei digestive; - baterii tip disc; - datorit riscului crescut de necroz de lichefacie i perforaie rapid, ele trebuie nlturare ct mai rapid; - este indicat utilizarea sondelor tip Dormia sau a anselor Roth; - mpingerea n stomac ar fi util atunci cnd corpii strini nu pot fi abordai n esofag; - n cazul pasajului la nivel piloric se recomand efectuarea radiografiilor abdominale de urmrire timp de 3-4 zile;

- se recomand administrarea purgativelor pentru o eliminare rapid; - prezena pachetelor cu narcotice; - datorit riscului de deces, n cazul rupturii pachetelor cu narcotice, intervenia endoscopic este contraindicat; - se recomand urmrirea sau intervenia chirurgical dac nu sunt eliminate spontan sau se suspecteaz ruptura acestora. O meniune special trebuie acordat corpilor strini rectali. Pentru corpii strini, care au strbtut tubul digestiv, rareori sfincterul anal mai constituie un obstacol. Smburii de ciree sau cojile de semine de floarea soarelui, nghiite n cantiti mari, pot forma uneori un fecalom imens, foarte dur, aderat, un corp strin oprit n rect, producnd fenomene de subocluzie sau chiar ocluzie mecanic total. n aceste cazuri se face o dilataie anal i se frmieaz fecalomul cu o pens-clamp dup care, printr-o spltur efectuat cu irigatorul, se elimin cantiti mari de fecale ntrite, amestecate cu smburi sau coji. Extremitatea rupt a unui termometru sau a unei canule de ebonit, scpat n timpul unei clisme pot constitui uneori corpi strini rectali. Extragerea lor se face sub anestezie, dup dilatri anale. Corpii strini rectali se extrag, ori de cte ori este posibil, pe cale natural, sub anestezie general, prin dilatarea sfincterului anal se ncearc nlturarea acestora cu ajutorul unei pense cu vrf bont, pentru a nu leza pereii rectali. Dac corpul strin este inaccesibil prin lumenul rectal, se va recurge la o laparotomie care ne permite fie s-l mpingem pn n dreptul anusului, de unde l vom extrage, fie s-l extirpm direct prin rectotomie. Ultimul acces este folosit doar n cazuri excepionale. ntre anii 2007 2011 n CNPMU au fost internai peste 20 300 de pacieni cu patologie chirurgical (cifra fiind aproximativ datorit unei contabilizri incomplete i a imposibilitii de a monitoriza pacienii, care avnd corpi strini ai tractului digestiv superior, dup nlturarea acestora refuz internarea). n acest interval de timp au fost spitalizai 17 pacieni cu diferii corpi strini, ceea ce prezint 0,08% din numrul celor spitalizai. Au predominat corpii strini ai tractului digestiv superior 10 pacieni, 7 pacieni au prezentat corpi strini ai rectului. Femei au fost 3, iar brbai 14 (aproa-

Fig. 1. Corp strin n intestinul rect. 75

Fig. 2. Corp strin. Ocluzie intestinal nalt.

Nr. 1 (325), 2012

Fig. 3. Corp strin n intestinul rect. Faloimitator.

pe de 5 ori mai muli). Conform vrstei pacienii s-au plasat n limitele de 20 83 de ani, cu o medie de 50 ani. n cazul nostru 7 pacieni erau tineri, iar alii 6 de vrst naintat i 4 - de vrst medie. Printre corpii strini depistai au fost: un fragment de furculi n stomac 1 caz; bol alimentar 2 cazuri; os tubular de pasre n esofag 1 caz; os plat de pasre n esofag 1 caz; os plat de miel n treimea superioar a esofagului 1 caz; un fragment de protez dentar n stomac 1 caz; o pung de polietilen 1 caz la nivelul ascendentului; instrument stomatologic de 6 cm n stomac 1 caz; ac de cusut n intestinul subire 1 caz; fragmente de srm, cuie n stomac total 7 la numr 1 pacient; corpi strini ai rectului: faloimitator 2 cazuri (fig. 3), dop de la deodorant 1 caz; flacon de deodorant - 1 caz, pislog de lemn 1 caz (fig. 1); sticl de 200 ml 1 caz. Printre cauzele, care au dus la ingerarea corpilor strini au fost: accidental 9 cazuri, doi dintre ei au suportat n antecedente ictus cerebral cu dereglri de glutiie; perversiuni sexuale la 6 pacieni, n 2 cazuri introducerea premeditat a obiectelor la persoane instituionalizate. Tabloul clinic a fost predominat de dureri 17 pacieni. La 2 pacieni cu bol alimentar s-a conturat tabloul clinic de ocluzie nalt i insuficien respiratorie. La o pacient cu ingerarea unei pungi de polietilen a persistat tabloul clinic de ocluzie intestinal joas (fig. 2). La doi pacieni cu corpi strini ai stomacului s-a declanat i sindromul hemoragic minor (hematemez i eliminri de za de cafea) fr tulburri hemodinamice i reacie a indicilor de laborator, ce ar impune o tactic chirurgical activ. Prezena corpilor strini n tractul digestiv superior a fost confirmat prin examen radiologic n 6 cazuri. Examenul endoscopic a stabilit diagnosticul n 7 cazuri, fiind urmat de extragerea lor n 5 cazuri. La 4 pacieni corpii strini au fost supravegheai radiologic pn la evacuarea lor peste 72 de ore 2 cazuri, n alte 2 cazuri - n ziua a 3-a i a 4-a.

Fig. 4 Secvene intraoperatorii.

n 4 cazuri , datorit ineficienei tratamentului endoscopic i medicamentos, incluznd o alimentare special (un caz de fixare a unui ac la nivelul ileonului, care a rmas nemicat i peste 3 zile de supraveghere radiologic cu apariia semnelor unei colecii purulente febr, accentuarea durerilor) s-a indicat un tratament chirurgical (fig. 4).
Concluzii Corpii strini n tractul digestiv reprezint o patologie rspndit. Metodele de diagnostic, tactica chirurgical difer de la caz la caz, de la intervenia endoscopic urgent i supravegherea radiologic, pna la eliminarea spontan. Atunci cnd corpul strin nu se deplaseaz n tractul digestiv, cnd la trei radiograme consecutive obiectul este plasat la acelai nivel, se va efectua laparotomia, urmat de entero- sau colotomie cu extragerea acestuia sau, n anumite cazuri, cu deplasarea prin intestin pn la orificiul anal i nlturarea fr deschiderea lumenului intestinal. Bibliografie
1. Corpi strini tract digestiv superior. Protocol de diagnostic i tratament. Centrul de Boli Digestive i Transplant Hepatic Fundeni, 2000. 2. Ardelean Horaiu. Colecii de chirurg. Spitalul de copii Louis urcanu. Timioara, 2004. 3. Ghid medical. Sntatea copilului. Boli gastrointestinale. Corpii strini rectali. 2002;3. 4. Cseni Tamas. Corp strin n tractul gastrointestinal. Protocol de diagnostic i tratament. 2007.

76

anniversaries

6 1922 , , . 1937 , . . 1941 , 8 1941 - . 1941 , . . , . , . . 22 . , 1947 1953 . , . , . . , . . , . . . . . , () . , , . . , (, .) , . . , . , , . , , 77

. . . , ( , , ). . . , , , . , , - , - , (, ., ), . ( ). . . 11 2 . . . 185 , , , . 10 . , , ( ) . 60 , , , . . . , . . . , , . , , , , -, , . 2007-2011 . . 20 . . . , , , , , . 70 . . . . . . 3, . . . . . , .
. . , ..., ,

Nr. 1 (325), 2012

Un promotor al profesionalismului nalt, care a reuit un zbor miestrit spre culmile tiinei stomatologice, este profesorul universitar, dna Sofia Srbu. S-a nscut la un nceput de gerar, la 6 ianuarie 1937, n satul Izvoare, judeul Orhei, Moldova. Dup absolvirea colii medii din s. Chiperceni n 1954, susine examenele de admitere la Institutul de Stat de Medicin din Chiinu i, mpreun cu ali 24 de studeni, i face studiile la Harkov (Ucraina), la Institutul de Medicin i Stomatologie. n 1959 i-a nceput activitatea profesional la Policlinica Stomatologic din Chiinu. Deoarece n 1959, n componena Institutului de Medicin din Chiinu a fost inaugurat Facultatea de Stomatologie i a aprut necesitatea pregtirii cadrelor didactice, prin ordinul Ministerului Sntii, dna Sofia Srbu a fost nmatriculat n ordinatura clinic la Catedra Stomatologie Terapeutic a Institutului de Medicin din or. Kiev (mai 1960 iunie 1961). La 1 iulie 1961 este rechemat pentru a organiza procesul de studii i baza tehnico-material a catedrei Stomatologie Terapeutic. La 17 decembrie 1962, dna profesor Sofia Srbu, prin ordinul rectorului, este numit ef catedr Stomatologie Terapeutic, pe care a condus-o pn n decembrie 1986, fiind eliberat din propria iniiativ. n 1967 a susinut cu succes teza de doctor n tiine medicale; n 1972 i s-a conferit titlul de confereniar, iar n 1998 - de profesor universitar. n anul 1973 a efectuat un stagiu timp de 10 luni la Universitatea din Toronto, Canada. Dna profesor Sofia Srbu acord o deosebit atenie ameliorrii nivelului de pregtire a cadrelor i sporirii asistenei stomatologice n republic. n anii 1975-1987 a activat n calitate de preedinte al Asociaiei medicilor - stomatologi din R. Moldova, care a fost apreciat de Consiliul tiinific al Ministerului Sntii ca una dintre cele mai rezultative societi medicale. Din iniiativa dnei profesor Sofia Srbu i cu participarea ei activ, n 1978 a fost organizat i deschis Clinica Stomatologic universitar Centru metodic, consultativ i de pregtire a cadrelor n Republica Moldova. De la fondarea ei i pn n 1988, Dumneaei s-a aflat n postura de director al acestei clinici. Incontestabil este contribuia doamnei Sofia Srbu la formarea colectivelor catedrei Stomatologie Terapeutic i Clinicii Stomatologice, a complexului metodico-didactic al acestor subdiviziuni, care asigur pregtirea la un nivel nalt al stomatologilor. Aptitudinile didactice i manageriale ale doamnei Sofia Srbu s-au manifestat plenar n exercitarea funciei de decan al Facultii Stomatologie, n perioada 2 iulie 1986 1 martie 1993, cnd a participat la elaborarea concepiei de instriuire continu universitar i postuniversitar a medicilor i farmacitilor. 78

Pentru competen i principialitate, exigen fa de sine, de colaboratori i studeni, contribuie substanial la creterea calitii studiilor la facultate, a fost clasat de multe ori pe locul nti n Universitate. Dna profesor Sofia Srbu a contribuit, i n prezent opteaz pentru profilizarea procesului de studii la facultate. Din 1989, Domnia sa a organizat i realizat trecerea predrii n limba romn la Facultatea Stomatologie; a participat la formarea conceptului de pregtire universitar i a elaborat primul plan de studii al Facultii Stomatologie pentru studeni i rezideni n cadrul USMF Nicolae Testemianu. D-ei a participat la numeroase foruri internaionale, consacrate procesului de instruire a cadrelor stomatologice. n 1992 i s-a conferit titlul de Lucrtor emerit al nvmntului public. Activitatea fructuoas, desfurat de dna profesor Sofia Srbu, s-a soldat cu peste 150 de lucrri tiinifice, publicate n SUA, Romnia, Rusia, Ucraina, inclusiv o monografie, 3 compendii, 6 recomandri metodice .a. A participat activ la traducerea n limba romn a manualului pentru studeni la disciplina Stomatologie terapeutic. Sub ndrumarea Dnei Sofia Srbu au fost pregtite i susinute 2 teze de doctor n medicin i peste 20 de teze de diplom. Pentru lucrarea , mpreun cu ali coautori, n 1996 i s-a decernat Premiul de Stat al Republicii Moldova n tiin i tehnic. Activitatea didactic a Dnei profesor Sofia Srbu se mbin armonios cu participarea sa activ la viaa social. De 3 ori (1982, 1984, 1987) a fost aleas deputat al Consiliului orenesc Chiinu de deputai ai poporului pe circumscripiile 76, 65 i 86, iar portretul Dumneaei a fost expus pe Tabla de Onoare a or. Chiinu. Pentru munca prodigioas este decorat cu medalia Pentru vitejie n munc(1989) i ordinul Gloria muncii (2007). n calitate de delegat a participat la lucrrile celor 5 congrese postbelice ale stomatologilor din Uniunea Sovietic: IV (1962), V (1968), VI (1975), VII (1981) i VIII (1987). Dna profesor Sofia Srbu a participat la Congresul Naional al dentitilor din Canada (Vancouver, 1973) i la conferina dentitilor provinciei Ontario (1973). i n prezent, odat cu activitatea didactic, dna profesor Sofia Srbu un exponent strlucit al vieii sociale este membru al Comisiei de atestare a medicilor stomatologi, membru al Consiliului tiinific al Facultii Stomatologie, membru al Colegiului de redacie al revistei Medicina Stomatologic, al Consiliului Asociaiei medicilor stomatologi din Republica Moldova etc. Dna Sofia Srbu este un pedagog i medic iscusit, cu o impuntoare experien didactic. Prelegerile i leciile practice le pred cu o mare miestrie i iscusin didactico-profesionist. Domnia sa se bucur de un mare succes printre studeni i colegii de breasl. Este unul dintre fondatorii Facultii de Stomatologie din Republica Moldova i a colii autohtone de Stomatologie Terapeutic. Cu profund recunotin i respect, colectivul Universitii de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu vine cu cele mai frumoase i sincere felicitri, cu ocazia onorabilului jubileu, dorindu-i dnei profesor mult sntate i noi realizri n nobila activitate de educaie a tinerilor medici stomatologi. La muli ani, dn profesor!
Ion Ababii, dr. h., profesor, academician Rector al USMF Nicolae Testemianu

anniversaries

Omul dedicat total activitii didactice i tiinifice, Medicul, Profesorul universitar, Savantul i Poetul Constantin Andriu s-a nscut la 25 ianuarie 1937, n satul Mgurele, comuna Coeni, judeul Ungheni, ntr-o familie de rani nstrii. Dup absolvirea colii primare din satul natal, n anul 1952 finiseaz studiile de 7 clase din satul Tecureni, iar n 1955 coala medie din orelul Corneti. n acelai an susine cu succes examenele de admitere la Institutul de Stat de Medicin din Chiinu, Facultatea Medicin general, pe care o absolvete cu meniune n 1961. Tnrul doctor Constantin Andriu i ncepe activitatea de medic generalist la spitalul din satul Selite, raionul Nisporeni, unde timp de 2 ani lucreaz n calitate de medic-ef, acordnd asisten medical, de unul singur, populaiei de 10 mii de locuitori din 6 sate. n anul 1963, fiind ndrumat de Ministrul Sntii din RM, Nicolae Testemianu, medicul Constantin Andriu susine cu succes examenele de admitere n doctorantur la specialitatea Boli infecioase, unde sub conducerea ilustrului savant n domeniul infectologiei, profesorul Isak Drobinski, efectueaz cercetri tiinifice, care au fost materializate n teza de doctor n medicin la tema Caracteristica clinic i de laborator a formelor atipice de hepatite virale, fiind susinut cu succes n anul 1967. Din 1967 doctorul n medicin Constantin Andriu activeaz la Catedra Boli infecioase n calitate de asistent, mbinnd munca didactic, curativ, tiinific i cea obteasc n cadrul Facultii Medicin preventiv. Din anul 1970 pn n decembrie 1984 a activat n calitate de confereniar la aceiai catedr. A continuat s exploreze insistent i asiduu problemele hepatitelor virale i, n baza cercetrilor efectuate n anul 1982, dl confereniar Constantin Andriu susine teza de doctor habilitat n medicin la tema Importana clinic i patogenetic a izoenzimelor n hepatitele virale A i B, devenind unul dintre specialitii de frunte n domeniul maladiilor infecioase din Republica Moldova. n decembrie 1984, prin concurs unional, dl C. Andriu devine ef al Catedrei Boli infecioase, activnd n acest post pn n luna septembrie 2007, ulterior, pn n prezent ocup postul de profesor universitar la aceiai catedr. n anul 1987 i s-a conferit titlul tiinifico-didactic de profesor universitar, fiind recunoscut ca un pedagog exigent i animator al cutrilor ndrznee n domeniul patologiei infecioase. Totodat, dl profesor acord o mare importan activitii didactice, angajnduse n elaborarea i redactarea programelor de instruire, a indicaiilor metodice, ghidurilor, pentru o pregtire mai eficient a studenilor i rezidenilor n domeniul patologiei infecioase. Pentru facilitarea nsuirii terminologiei medicale n limba romn, profesorul C. Andriu a alctuit, pentru prima dat n sistemul de nvmnt de la noi, un dicionar rus-romn cu termeni, ce in de domeniul patologiei infecioase. Sub conducerea Domniei sale, colaboratorii catedrei continu s exploreze o tem de mare rezonan pe teritoriul Republicii Moldova i nu numai cea a hepatitelor virale. Dumnealui n premier a studiat

foarte detaliat particularitile clinice, epidemiologice i de laborator ale formelor atipice (fruste, anicterice, subclinice i inaparente de hepatite virale A i B; importana clinic i patogenetic a izoenzimelor n hepatitele virale A i B). A cercetat aspectele imunologice n hepatitele virale, n diverse forme de hepatit viral delta i B acut AgHBs-negativ. Elaborrile tiinifice au fost implementate n practica serviciilor acordate n clinica de Boli infecioase, n alte uniti spitaliceti i sanitare din republic, sunt utilizate i n procesul didactic. Domnul Constantin Andriu a fost antrenat n multe colaborri cu colegii de breasl n cercetarea aspectelor clinico-epidemiologice ale diferitor maladii infecioase: febra tifoid, dizenteria, salmonelozele, yersiniozele, rickettsiozele, toxoplasmoza, malaria, botulismul, trichinoza, holera, difteria, febra Q, infecia HIV/SIDA etc. Dumnealui a participat nemijlocit la descifrarea, localizarea i lichidarea focarelor epidemice de febr tifoid, dizenterie, toxiinfecii alimentare, holer, hepatit viral A, antrax, botulism, difterie, infecie meningococic, grip, leptospiroz etc. Activnd pe parcursul a 27 de ani (1979-2006) n calitate de infecionist principal netitular al Ministerului Sntii, a contribuit nemijlocit la creterea calificrii profesionale a medicilor infecioniti din republic. mpreun cu administraia spitalului Toma Ciorb i cu colaboratorii catedrei, pe care a dirijat-o timp de 23 de ani, a inaugurat Centrul Republican de Toxoplasmoz, seciile de terapie intensiv, baroterapie, cabinetele de examinare ultrasonografic i de dispensarizare a persoanelor, care au suportat hepatite virale. n cei 48 de ani de activitate la catedr, dl profesor a publicat circa 545 de lucrri tiinifico-didactice. Brevetul de invenie Produs cu aciune antiviral de origine vegetal, obinut de profesorii C. Spnu, C. Andriu i coautorii, a fost apreciat cu Medalia de Aur la Salonul internaional de inventic din Bucureti, 1999. Sub egida tiinific a dumnealui au fost susinute 7 teze de doctor n medicin i 3 de doctor habilitat. Domnul Constantin Andriu a participat la circa 285 de emisiuni radio i televiziune, a publicat mai multe articole pe teme medicale n diverse ziare i reviste de profil. Spaiul actual nu permite s redm plenar activitatea prodigioas a reputatului savant, punctnd doar cele mai relevante funcii: infecionist principal al MS din RM, preedinte al Societii infecionitilor din Republica Moldova, preedinte al Comisiei de atestare a medicilor infecioniti, preedinte al Comisiei tiinifice n maladiile infecioase a MS, preedinte al Comisiei de Concurs a corpului profesoral a USMF Nicolae Testemianu, preedinte al Consiliului tiinific specializat pentru susinerea tezelor de doctor i de doctor habilitat n medicin, membru al Comisiei de experi al MS, membru al Comisiei republicane a MS pentru atestare a medicilor epidemiologi, membru al Comisiei republicane extraordinare antiepidemice guvernamentale etc. Dragostea de a rima l-a fcut pe prof. Constantin Andriu s persevereze ntru realizarea unui vis ndrzne: pentru prima dat printre semenii si a publicat n limba romn versuri despre bolile infecioase, tropicale i parazitare. Pentru activitatea sa rodnic i merituoas domnul profesor Constantin Andriu a fost distins cu mai multe diplome i medalii. De asemenea, i s-a conferit titlul onorific de Om emerit al Republicii Moldova i a fost decorat cu Ordinul Gloria Muncii. Din 2006 domnul profesor a devenit Preedinte de Onoare al Societii infecionitilor din RM. La aniversarea a 75-ea, ntreaga comunitate universitar i medical mprtesc cu domnul profesor bucuria i fericirea, pe care le are la celebrarea aniversrii, dorindu-i mult sntate i prosperitate, putere, sperane, noi realizri n toate domeniile activitii sale prodigioase.
Ion Ababii, dr. h., profesor, academician Rector al USMF Nicolae Testemianu

79

Nr. 1 (325), 2012

Decanul Facultii Stomatologie, eful catedrei Chirurgie oro-maxilo-facial pediatric, Pedodonie i Ortodonie, Preedintele Asociaiei Stomatologilor din Republica Moldova, Specialistul Principal al Ministerului Sntii, profesor universitar, doctor habilitat n medicin, Ion Lupan a rotungit o vrst a mplinirilor, a realizrilor, o vrst frumoas, care i d dreptul s etalezi cu demnitate i mndrie nite succese destul de importante, dar Cronos ii rezerveaz cu generozitate nc muli ani pentru noi i noi realizri. O figur proeminent pe firmamentul culturii medicale basarabene la nceput de mileniu, o personalitate eminent i prodigioas, care prin formarea sa ca specialist, prin talentul su managerial, prin capacitatea sa proverbial de munc, fr indoial, rmne a fi un etalon al profesionalismului i un exemplu demn de urmat pentru generaiile de medici care vin. Ion Lupan s-a nscut la 19 ianuarie 1952, n satul estaci, raionul Rezina, ntr-o familie de rani. Dup absolvirea colii medii n anul 1968 i-a determinat opiunea profesional, legndu-i destinul de medicin. Prin urmare a pornit cu drzenie i cu perseveren la Colegiul de Medicin din oraul Bli (1970). Anii de studii la Institutul de Medicin (1975), actuala Universitate de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu, au constituit o perioad deosebit n biografia D-lui. Anume atunci a fost pus baza viitorului succes i a capacitii de afirmare deoarece viaa studeneasc a contribuit cu prisosin la acumularea i diversificarea cunotinelor, necesare pentru a ncepe o carier profesional. Cu mult har pedagogic a activat n calitate de profesor la Colegiul de Medicin i medic la policlinica stomatologic din Tiraspol (1975-1977), Spitalul Clinic Republican, secia de chirurgie maxilo-facial (1978-1983), Spitalul Clinic Republican pentru copii E. Coaga. A organizat secia de Chirurgie maxilo-facial, unde a activat n calitate de medic, ef secie (1983 prezent), din 2007, prin concurs, a fost ales ef catedr Chirurgie oro-maxilo-facial pediatric, Pedodonie i Ortodonie a USMF Nicolae Testemianu. i-a finisat studiile la aspirantur n anul 1982, iar n 1993 a susinut teza de doctor n medicin la tema: Uranoveloplastia ci de ameliorare a rezultatelor clinice. n 2004, a susinut teza de doctor habilitat n medicin la tema: Recuperarea medical a copiilor cu malformaii congenitale ale feei. Perseverena, inteligena i dragostea de munc anume aceste caliti l caracterizeaz, confirmnd categoria superioar de calificare profesional, pe care o deine dl profesor Ion Lupan. n 1998 i s-a conferit titlul tiinifico-didactic de 80

confereniar universitar la catedra Stomatologie pediatric a USMF Nicolae Testemianu. Este un generator de idei, un neobosit cercettor, avnd publicate peste 150 de lucrri tiinifice, dintre care circa 70 la tema malformaii congenitale ale feei, autor i coautor a 10 brevete de invenii, dintre care dou au fost decorate cu medalii de aur i argint (Brussels 2007 i Thailand 2008). Victor Hugo afirma: Spiritul omenesc are trei chei, care deschid totul: tiina, cugetarea, imaginaia. Dl profesor ine la bru toate aceste chei de la lactul cu secrete al instruirii, fapt care a contribuit la educarea mai multor generaii de studeni, care i amintesc cu cldur de atitudinea, pe care o avea fa de discipolii si, nemaivorbind de miile de pacieni tratai i vindecai n toi aceti ani. Este preedinte n exerciiu al Asociaiei Stomatologilor din RM i al Asociaiei Chirurgilor cranio-maxilo-faciali din RM; membru al Asociaiei Chirurgilor cranio-maxilo-faciali din Europa, membru al Asociaiei Stomatologilor din Europa (ERO). Din anul 2006 este numit Specialist principal n stomatologie al Ministerului Sntii din Republica Moldova, expert n problemele de sntate n cadrul CNEAS. Muncind asiduu, a educat i continu s educe savani n stomatologie. A fost numit n calitate de consultant tiinific la ase competitori, dintre care doi au susinut teza de doctor n 2005 i 2009; conductor la o tez de master n managementul medical n 2008 (prima n stomatologie); recenzent oficial la susinerea tezelor de doctor la 6 competitori; membru al Consiliului tiinific Specializat (ad hoc) la 5 susineri; din 2010 preedinte n exerciiu al Consiliului tiinific Specializat. Domnul Ion Lupan mbin organic trsturile unui om de tiin, confirmnd talentul su de cercettor, de slujitor al tiinei, de bun pedagog i de manager pe trmul Stomatologiei. Este un mentor excelent pentru colegi, medicii tineri. n orice situaie este deschis pentru idei i oportuniti noi. Este fondator i redactor ef al revistei Medicina Stomatologic (Republica Moldova), membru al colegiului de redacie al Revistelor de ortodonie i ortopedie dento-facial, reabilitare oral, medicin stomatologic (Romnia), Curierul Medical (Republica Moldova). Datorit calitilor de manager, inteligent i responsabil, din 2009 devine decan i preedinte al Consiliului facultii de stomatologie, membru al Consiliului tiinific i Senatului USMF Nicolae Testemianu. n 2008 a fost ales membru al Asambleei Academiei de tiine a Republicii Moldova. Activitatea rodnic i prolific a Dlui profesor Ion Lupan este apreciat cu medalia Nicolae Testemianu. Domnia sa este o persoanalitate n lumea medical, de o nalt valoare i inut tiinific, didactic i practic, care i-a druit sufletul profesiei din care a fcut o real pasiune, vocaie de-o via, pe care o slujete cu credin i cu devotament. Ajungnd la ultima creionare a portretului profesorului Ion Lupan, cu ocazia mplinirii celor 60 de ani, i urm mult sntate, succese n activitatea profesional, prosperitate i realizri frumoase.
Ion Ababii, dr. h., profesor, academician Rector al USMF Nicolae Testemianu

in memoriam

Nicolai Tihonovici Starostenko 40 de ani de nemurire

n martie, anul curent se mplinesc 40 de ani de la trecerea n nefiin a profesorului N. T. Starostenko, renumit savant i clinician, unul dintre fondatorii colii de medicin intern din Republica Moldova. Fiind originar din Ucraina, i-a legat strns viaa i activitatea de ara i poporul nostru, n primul rnd prin faptul c i-a fcut studiile n clinica marelui savant internist N. D. Strajesco (Kiev), originar din Basarabia, pentru ca apoi s transmit bogatele sale cunotine studenilor i discipolilor si din Moldova. Dup absolvirea Institutului de medicin din Kiev, N. T. Starostenko lucreaz la clinica Institutului de Nutriie din Odesa n funcie de asistent (1932-1936), asistent superior (19361941). A inut cursuri de gastrologie, vitaminologie i dietetic n cadrul programelor de reciclare a medicilor. n 1938 a susinut teza de doctor n medicin, iar n 1941 a prezentat spre susinere teza de doctor habilitat. n anii 1941-1945 ai celui de al II-lea Rzboi mondial, fiind internist superior la spitalul militar de campanie, a fost decorat cu ordinele Steaua Roie, Rzboiul pentru aprarea Patriei clasa II .a. n aceast perioad a publicat 7 lucrri tiinifice. Din 12.06.1946 ajunge n postura de ef al catedrei de Medicin intern, care se numea (n prezent Clinica Medical nr. 1) a Institutului de Stat de Medicin din Chiinu. N. T. Starostenko a fost fondatorul i conductorul acestei catedre pe parcursul primilor 26 de ani de la fondare. n 1950 a susinut teza de doctor habilitat, iar n 1951 i se confer titlul didactic de profesor universitar. Profesorul N. T. Starostenko a avut o larg sfer de activitate tiinific. D-lui este autorul a 117 lucrri publicate, inclusiv a 7 monografii. Sub conducerea acestui savant ilustru au fost susinute 28 de teze de doctor n medicin i 4 teze de doctor habilitat n medicin. De obicei, odat cu cercetrile clinice se efectuau i lucrri experimentale, (cu utilizarea animalelor de laborator), ndeosebi n patologiile sistemului digestiv. Tematica cercetrilor tiinifice, efectuate sau dirijate de el, cuprindea: studiul distrofiei alimentare n timpul foametei din anul 1947 n Moldova (7 lucrri); al hepatitei virale i cirozei hepatice; studierea farmacodinamiei procainei (monografia prof. N. T. Starostenko n 1961 a fost publicat n New York, pentru care autorul s-a ales cu o mustrare aspr pe linia de partid i cu multe alte neplceri); studierea rolului hipercolesterolemiei n patologia cardiovascular (N. T. Starostenko); probleme de diagnostic i tratament al bolii ulceroase a stomacului i duodenului (N. T. Starostenko, V. Socol, R. Cociug); a colitei cronice (A. Botnari); hipertensiunea arterial (N. T. Starostenko, A. Diordia); starea funcional a ficatului n sindromul tromboembolic (A. Izvoreanu); hipotensiunea arterial primar (A. Diordia, L. urcan, V. Bodiul); a febrei reumatismale (N. T. Starostenko, V. Melnicenco, E. naider); artrita reumatoid (R. Cociug); studiul proprietilor curative ale apelor minerale din Moldova (N. T. Starostenko, F. 81 Ambros, A. Secrieru, S. Iulicov, T. Moneaga); studiul biopotenialelor electrice ale organelor interne i al punctelor biologic active de pe suprafaa corpului (N. T. Starostenko, A. Secrieru, A. Botnari, L. urcan) etc. Rezultatele acestor lucrri au fost implementate pe larg n practica medical. n cadrul clinicii profesorului N. T. Starostenco erau imple mentate sistematic metode noi de diagnostic i tratament. De exemplu, n aceast clinic, pentru prima dat n Moldova a fost folosit ocul electric n tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare i ventriculare (N. T. Starostenko, A. M. Secrieru). Savantul emerit N. T. Starostenko a fondat o veritabil coal tiinific n medicina noastr naional, tradiiile creia au un ecou benefic i pozitiv pn n zilele noastre. Discipolii acestei coli s-au manifestat n diferite domenii ale medicinii interne, au aplicat metodologia didactic, clinic i tiinific. Profesorul N. T. Starostenko a fost un pedagog exigent i un clinician iscusit. Principiile metodologice promovate de el prevedeau: principalul obiect de studiu la lecia practic i la prelegere este pacientul; respectarea strict a ordinii i metodelor de examinare a pacientului; cunoaterea i nelegerea etiologiei, patogeniei, semnificaiei simptomelor, semnelor i sindroamelor pentru diagnostic, i nu doar memorizarea lor; dezvoltarea raionamentului clinic (argumentarea tuturor procedeelor de diagnostic i tratament individual); stimularea lucrului de sine stttor al studentului; atragerea studenilor n activitatea tiinific; exigena fa de activitatea studentului i respectarea demnitii acestuia. Din iniiativa profesorului N. T. Starostenko au fost organizate noi catedre de profil Medicina intern: catedra de ftiziologie, catedra de perfecionare a medicilor interniti, cursul de cardiologie, care mai trziu a devenit catedr, catedra medicin intern pentru Facultatea Stomatologie, asigurndu-le cu cadre didactice bine pregtite. n calitate de prorector i rector al Institutului de medicin, a contribuit la dezvoltarea i prosperarea Alma mater. n aceeai msur a reprezentat medicina noastr la diferite foruri superioare n calitate de deputat la nivel republican i unional, consultant special n Republica Popular Chinez, participant la diferite foruri tiinifice. Pentru merite deosebite N. T. Stapostenko a fost decorat cu ordinele Lenin i Insigna de Onoare. Chipul luminos al profesorului Nicolae T. Starostenko se va pstra venic viu n memoria noastr.
Ion Ababii, dr. h., profesor, academician Rector al USMF Nicolae Testemianu Filip Ambros, dr. confereniar universitar Clinica Medicin intern nr. 1 Alexandru Izvoreanu, dr., profesor universitar Clinica Medicin intern nr. 5

Nr. 1 (325), 2012

GHID PENTRU AUTORI * Articolele vor fi prezentate n formatul A4, Times New Roman 12, n Microsoft Word la intervalul 1,5 i cu marginile 2 cm. * Articolele se public n limba prezentat. Articolele trebuie s respecte urmtoarea structur: 1. Foaia de titlu va conine prenumele i numele autorilor, titlul/gradul tiinific, insti tuia, numrul de telefon, adresa electronic. 2. Rezumatele vor fi prezentate consecutiv, inclusiv cuvinte-cheie, de la 3 pn la 6. 3. Textul articolelor clinice, expe rimentale (pn la 15 pagini) i al publi ca iilor scurte va cuprinde: introducere, materiale i metode, rezultate obinute, discuii, concluzii i bibliografie pn la 10 referine. Alt structur se va accepta, dac aceasta va cores punde coninutului materialului. Atricolele de sintez nu vor depi 20 de pagini, bibliografia pn la 20 surse. 4. Tabelele i figurile s fie enumerate i nsoite de legend. Figurile color se vor publica din sursele autorului. 5. Bibliografia n ordinea referinei n text, care va corespunde cerinelor International Committee of Medical Journal Editors pentru publicaiile medico-biologice. * Lucrrile vor fi prezentate n 3 exemplare i pe suport electronic. * Scrisoarea de nsoire. Articolele vor fi nsoite de o scrisoare n adresa redactoruluief Boris Topor, dr.h., prof., din partea autorului, responsabil pentru coresponden. Scrisoarea va confirma, c toi autorii sunt de acord cu coninutul i, c articolul dat nu a fost publicat anterior.

* 4, 1,5 , 2,0 , 12 Times New Roman, Microsoft Word. * . : 1. , , , , , . 2. , . , 3 6. 3. ( 15 ) : , , , , 10 . , . 20 20 . 4. . . 5. , - . * 3- . * . , , , ..., . . . . , .

GUIDE FOR AUTHORS * Manuscripts should be typed on one side only of A4, 1.5-spaced throughout, with 2.0 margins, printing-type 12 Times New Roman, in Microsoft Word. * Articles are published in the original language. All papers have to be executed in the following manner: 1. The title page includes the first and last names of all authors, highest academic degrees, the name of the department and institution from which the work originated, phone number, e-mail. 2. The abstract should be of 8-12 lines in the original language and in English. It ends with key words, 3 to 6. 3. The text of articles for clinical, experimental (till 15 pages) and brief reports should consist of: Introduction, Material and Methods, Results, Discussion, Conclusions and no more than 10 references. Review articles must not exceed 20 pages or contain more than 20 references. 4. Tables and figures type, numbering consecutively with explanatory matter. Color illustration will be reproduced at the Authors expense. 5. References are listed in order of appearance in the text, and the appropriate numbers are inserted in the text in superscript at the proper places. References must follow the general arrangement outlined in International Committee of Medical Journal Editors requirements for manuscripts submitted to biomedical articles. * Submit three hard copies of article and one electronic copy. * Cover letter must be written to Editorin-Chief Boris Topor, M.D., Ph.D., Profesor, from the author who is responsible for correspondence. The letter should contain a statement that the manuscript has been seen and approved by all authors and the material is previously unpublished.

Bd. tefan cel Mare, 192 MD-2004, Chiinu, Republica Moldova Telefon: (+37322) 222715 Fax: (+37322) 295384 www.usmf.md e-mail: curiermed@usmf.md

. , 192, MD-2004 , : (+37322) 222715 : (+37322) 295384 www.usmf.md e-mail: curiermed@usmf.md

192, Bd. Stefan cel Mare Chisinau, MD-2004, Republic of Moldova, Europe Telephone: (+37322) 222715 Fax: (+37322) 295384 www.usmf.md e-mail: curiermed@usmf.md

Autorii sunt responsabili de coninutul articolelor publicate // 82