Programl hcre lm ya da Hcresel intihar

A) Neden intihar? Yoksa cinayet mi?

B) Neden programl? Programsz hcre lm var m?

Genetik olarak kontroll Vakti planl Yeri planl

Hcre lm yaam nasl ekillendiriyor?

Organ ekillenmesi Hcre says kontrol

Parmak aras perde

Bakalam - deiim

Anormal hcrelerin imhas

Bcek bakalam

Hcre lm bozukluu hcre saysnda arta yol ayor

Lenf nodu Dalak

Bax/Bak KO

Caspase-9 KO

Hcre lm bozukluklar hastalklara yol aabiliyor

Hcre oalma hz

Hcre lm hz Fazla hcre birikimi (rn. kanser; otoimmn hastalklar)

Denge

Hcre kayb (rn. nrodejeneratif hastalklar, iskemiye bal hastalklar)

Klasik programl hcre lm mekanizmas

Apoptoz
- Kromatin younlamas - Kaspaz aktivasyonu - Apoptotik cisimciklere paralanma - Fagositoz

Baloncuklanma

Kaspazlar- Apoptozun uygulayclar

caspase(cysteinyl aspartate specific proteases) Evrimsel olarak korunmu homologlar (Casp 14) naktif zimogenler Kaspazlar: 1) Uyarc Kaspaz 2,8,9,10 (4,5) 2) Uygulayc Kaspaz 3,6,7

Kaspazlarn yaps ve hedefleri

Prokaspaz

Aktif enzim
- lm nleyici proteinler : Bcl-2, Akt

- Hcre siklus proteinleri: Cyclin A, Cdc 27, TopoI

- Bymeyi dzenleyen proteinler: Raf, Ras GAP, Calpastatin - Hcrenin yapsal proteinleri: Lamin, Aktin, Keratin, Vimentin

- DNazlar basklayan proteinler: ICAD

Temel apoptoz yolaklar

lm almalar ya da mitokondri yola

lm almalar ve uyaranlar

TNFa :
(ve znr molekl)

TNF-R1 (ana R) TNF-R2 CD95 (Fas/Apo-1) DcR3/TR6

CD95L : (FasL/Apo-1L)

TRAIL :

DR4 (TRAIL-R1) DR5 (TRAIL-R2) OPG DcR1 and DcR2

lm almalarndan hcre iine sinyaller

Dzenleyenler Bileenler Ge olaylar

Hcre iine Klatrine bal alm

Mitokondriye bal apoptoz yola

dATP Apaf-1

Apoptoz uyaran Cyt C

Actif caspase-9

Procaspase-9

caspase-3

Apoptozom

Apoptoz srasnda mitokondriden salnan dier molekller

Bcl-2 protein ailesi

anti-apoptotik

pro-apoptotik
ok blgeli

Sadece BH3 blgeli

Sadece BH3 blgesi ieren Bcl-2 proteinleri Hcre ii stres bekileri

Aktin iskelet

14-3-3
Hormon-byme faktr eksiklii

Mikrotbller
Anoikis

Bad

Bim
Mikrotbl hasar Sitokin eksiklii Kalsiyum ak

Bmf Bid
P53 aktivasyonu (Genotoksik hasar) (Onkogen aktivasyonu) Fas ligand TNFa

p53

Noxa, Puma

Anti-apoptotik ve proapoptotik Bcl-2 proteinleri ve mitokondri geirgenlik gzenei

Dorudan uyarm modeli
Duyarllatrc Uyarc

Dolayl uyarm modeli

Seici Semeyen

AFM analizi

Mitokondri d zarnda Bax/Bak gzenekleri

-Duyarllatrc BH3 proteinleri uyarclarn anti-apoptotik Bcl-2 proteinlerinden ayrlmalarna yol aar. - Uyarc BH3 proteinleri Bax/Bakn Gzenek oluturmasn dorudan uyarr.

-Seici ya da semeyen BH3 proteinleri sadece anti-apoptotik Bcl-2 proteinlerine balanr. -Bcl-2 proteinlerinden serbest kalan Bax/Bak gzenek oluturabilir.

Baskn lm uyarm yolaklarna gre hcreler

Alma Sinyali gl ve baskn

Alma sinyali mitokondride oaltlyor

Kanserin alametleri
Srekli byme sinyalleri lme diren kazanma Byme basklayclardan kurtulma

Damarlanma uyarm

Yaylma ve metastaz uyarm

Replikatif lmszlk etkinlemesi

Hanahan D, Weinberg, Cell, 2011

Kanserde hcre oalma-lm dengesinin bozulmas

Hcre oalmas
Hcre lm (apoptoz)

Ras myc

Proto-onkogenler

Anti-apoptotik molekller

E2F
p53 Tumor basklayc Pro-apoptotik molekller

Onkogen aktivasyonu sonucu uyarlan hcre lm yola: p53 - ARF yola

myc ras
p5 3 binding domain

Mdm2
A RF

ARF mRNA
p5 3 binding domain

p5 3

Mdm2
A RF

Uzaklatrma-ykm

p53 binding domain

Mdm2

Ub

Ub Ub

Ub

Ub

Ub

Ub

p5 3

p53 birikimi
p5 3 p5 3 p5 3 p5 3

p5 3

p5 3

p53 aktivasyonu sonras lm-kalm meseleri

Kanserde p53 ilev kayb mekanizmalar

lev kayb nedeni DNA balayc blge mtasyonlar C-ucu kntlemesi (nonsense veya kayma mutasyonlar) P53 gen silinmesi Mdm2 ifade art ARF ifade kayb p53 uyarclarn mtasyonu duyarszlama (e.g. Chk2) p53e etkisi DNAya balanamaz Aktif tetramer oluturamaz Protein ifade kayb naktivasyon ve ykm Ykmnda art stres tarafndan aktivasyona

Virs proteinleri tarafndan p53 inaktivasyonu

Virsler kanserlerin % 30-40nda rol oynuyor

Virus:
Tag

Tag p53 Ub p53 E6AP E6

SV40

p53

Tag: p53 inaktif halde stabilize eder

HPV
(Human

E6 p53

Ub

Ub

E6AP: E3 Ub ligaz p53 ykmna yol aar

PapillomaVirus)

E1B

Adeno

p53 E1B

p53

E1B: p53 inaktivasyonu, p53 transkripsiyon uyarcdan basklaycya dntrr.

Virs proteinleri tarafndan dier apoptoz proteinlerinin inaktivasyonu

Protein ve virs p35 (Baculovirs) BHRF1 (Ebstein-Barr Virs) LMW5 HL (African Swine Fever Virus) p19 (E1B) (Adenovirs) Hedef apoptoz proteini Bcl-2 Bcl-XL Mcl-1

Ebstein Barr Virs BHRFI proteini Ebstein Barr Virs LMP-1 proteini

Kaspaz inhibisyonu

Dier hcre lm proteinlerinde kanserle balantl deiiklikler

Apoptoz anormallii Tmr tipi

TNFR1 metilasyonu
TRAIL-R1 basklanmas FLIP art Kaspaz 8 promoter metilasyonu Kaspaz 8 basklanmas Survivin art Bcl-2 art IAP-1 gen oalmas APAF1 gen metilasyonu Bax mtasyonu PTEN inaktivasyonu AKT/PKB aktivasyonu

Wilms tmr
SCLC Melanoma ve baz dier tmrler SCLC, pediatrik tmrler Meme kanseri Mesotelyom, melanom, karsinom Birok kanser tr Esofagus ve serviks kanseri Melanomlar Kolon kanseri Glioblastoma, prostat ca, endometrium ca Birok kanser tr

Baklk sisteminin tmre saldrs - Attack

Baklk sistemine tmr geri saldrs - Counterattack

Saldr T hcresi

Kanser hcresi

Geri saldr Kanserli hcre kalm

T hcre lm

Hcre lmne diren metastaza katkda bulunuyor

Akcier metastazlar

Avu ii transplantasyon sonras tmr bymesi

No DAPk

DAPk-48 DAPk-28

DAPk-42

Anoikise diren Ala diren Kan akmndaki hasara diren

DAPk

Inbal B et al. Nature, 1997

Apoptozu artran ilalarla kombinasyon kemoterapide sinerjistik etki yaratyor

Yumurtalk kanserinde ABT-737, Bcl-2 basklayc ila ABT-737-karboplatin kombinasyonu [tmr graft modeli]

Apoptozla alakal proteinlerin ifade farkllklar kanser prognozunu etkiliyor

. Artm Bcl-2 --------------------------------- Kt prognoz
. Artm FasL --------------------- CTL saysnda azalma . FasL uyarm (with Doxorubicin)----------------Kemoterapi yantn belirliyor

. Artm Bax---------------- Kemoterapi baarsn artryor

. p53 antikorlar ------------------- Kt prognoz? cisplatin + 5-Fluorouracil ile kemoterapiye diren

Hcre lmn uyaran doal sitokinlerin ila olarak kullanm TRAIL

zellikle kanserli hcreleri ldryor. p53 anormallikleri olan hcrelere de etkili Normal hcreler daha az hassas -Kapan [decoy] almalar - Anti-apoptotik protein Bcl-2 vb daha fazla

Apoptoz yolaklar hedefli ilalar: TRAIL alma uyaranlar ve IAP inhibitrleri

TRAIL alma uyaranlar

IAP inhibitrleri

Programl hcre lm eitleri

* necroptosis

Bredesen, Stroke 2007

eme, 30 October 3 November 2013

myweb.sabanciuniv.edu/dgozuacik

AUTO-PHAGY