Editor : Riri Julianti, S.Ked. Fakultas Kedokteran Universitas Riau. RSUD Arifin Acmad Pekanbaru. 2008.

THALASEMIA PENDAHULUAN
Thalassemia merupakan penyakit darah herediter (keturunan) yang paling sering dan akan merupakan kelainan genetik utama yang timbul setelah penyakit infeksi dan gangguan gizi teratasi di Indonesia. Menyambut paradigma Indonesia Sehat 2010 yang baru dicanangkan, kualitas sumber daya manusia tentu saja merupakan faktor yang utama dan keberadaan thalassemia tentu saja akan menurunkan kualitas kesehatan masyarakat.1

Thalassemia berasal dari kata Yunani, yaitutalassa yang berarti laut. Yang dimaksud dengan laut tersebut ialah Laut Tengah, oleh karena penyakit ini pertama kali dikenal di daerah sekitar Laut Tengah. Penyakit ini pertama sekali ditemukan oleh seorang dokter di Detroit USA yang bernama Thomas B. Cooley pada tahun 1925. Beliau menjumpai anakanak yang menderita anemia dengan pembesaran limpa setelah berusia satu tahun. Selanjutnya, anemia ini dinamakan anemia splenic atau eritroblastosis atau anemia

mediteranean atau anemia Cooley sesuai dengan nama penemunya. 1 Sebagai sindrom klinik penderita thalassemia mayor (homozigot) yang telah agak besar menunjukkan gejala-gejala fisik yang unik berupa hambatan pertumbuhan, anak menjadi kurus bahkan kurang gizi, perut membuncit akibat hepatosplenomegali dengan wajah yang khas mongoloid, frontal bossing, mulut tongos (rodent like mouth), bibir agak tertarik, maloklusi gigi (Lihat Gambar 1).1

Gambar 1. Karakteristik Wajah Anak dengan

Thalasemia
Thalassemia adalah penyakit genetik yang diturunkan secara autosomal resesif menurut hukum Mendel dari orang tua kepada anak-anaknya. Penyakit thalassemia meliputi suatu keadaan penyakit dari gelaja klinis yang paling ringan (bentuk heterozigot) yang disebut thalassemia minor atau thalassemia trait (carrier = pengemban sifat) hingga yang paling berat (bentuk homozigot) yang disebut thalassemia mayor. Bentuk heterozigot diturunkan oleh salah satu orang tuanya yang mengidap penyakit thalassemia, sedangkan bentuk homozigot diturunkan oleh kedua orang tuanya yang mengidap penyakit thalassemia.1

Thalassemia ternyata tidak saja terdapat di sekitar Laut Tengah, tetapi juga di Asia Tenggara yang sering disebut sebagai sabuk thalassemia (WHO, 1983) sebelum pertama sekali ditemui pada tahun 1925 (Lihat Gambar 2). Di Indonesia banyak dijumpai kasus thalassemia, hal ini disebabkan oleh karena migrasi penduduk dan percampuran penduduk. Menurut hipotesis, migrasi penduduk tersebut diperkirakan berasal dari Cina Selatan yang dikelompokkan dalam dua periode. Kelompok migrasi pertama diduga memasuki Indonesia sekitar 3.500 tahun yang lalu dan disebut Protomelayu (Melayu awal) dan migrasi kedua diduga 2.000 tahun yang lalu disebut Deutromelayu (Melayu akhir) dengan fenotip Monggoloid yang kuat. Keseluruhan populasi ini menjadi menjadi Hunian kepulauan Indonesia tersebar di Kalimantan, Sulawesi, pulau Jawa, Sumatera, Nias, Sumba dan Flores 1

Gambar 2. Daerah Penyebaran Thalassemia/Sabuk Thalassemia.2

Pada tahun 1955, Lie-Injo Luan Eng dan Yo Kian Tjai, telah melaporkan adanya 3 orang anak menderita thalassemia mayor dan 4 tahun kemudian ditemukan 23 orang anak dengan penyakit yang serupa di Indonesia. Dalam kurun waktu 17 tahun, yaitu dari tahun 1961 hingga tahun 1978 telah menemukan tidak kurang dari 300 penderita dengan sindrom thalassemia ini. Kasus-kasus yang serupa telah banyak pula dilaporkan oleh berbagai rumah sakit di Indonesia, di antaranya Manurung (1978) dari bagian Ilmu Kesehatan Anak F.K. Universitas Sumatera Utara Medan telah melaporkan 13 kasus, Sumantri (1978) dari bagian Kesehatan Anak F.K. Universitas Diponegoro Semarang, Untario (1978) dari bagian Ilmu Kesehatan Anak F.K. Airlangga, Sunarto (1978) dari bagian Ilmu Kesehatan Anak F.K.

Universitas Gadjah Mada Yogyakarta. Demikian pula telah dilaporkan kasus-kasus yang serupa dari F.K. Universitas Hasanuddin Ujung Pandang (Wahidayat, 1979). Vella (1958), Li-Injo & Chin (1964) dan Wong (1966). Demikian juga di Malaysia dengan kasus yang serupa dilaporkan oleh 1 Di negara-negara yang mempunyai frekuensi gen thalassemia yang tinggi penyakit tersebut menimbulkan masalah kesehatan masyarakat (Public Health). Pada umumnya anak dengan penyakit thalassemia mayor tidak akan mencapai usia produktif bahkan mati di dalam kandungan atau mati setelah lahir seperti pada thalassemia- Hb barts hydrop fetalis. Keadaan ini sangat memperihatinkan jika anak-anak yang lahir tidak akan mencapai usia dewasa, maka generasi berikutnya akan semakin berkurang bahkan akan lenyap setelah beribu-ribu tahun.1 Ditinjau dari segi keluarga penderita, adanya seorang atau beberapa anak yang menderita penyakit thalassemia mayor merupakan beban yang sangat berat karena mereka menderita anemia berat dengan kadar Hb di bawah 6-7 gr%. Mereka harus mendapatkan transfusi darah seumur hidup untuk mengatasi anemia mempertahankan kadar haemoglobin 9-10 gr%. Dapat dibayangkan bagaimana beratnya beban keluarga apabila beberapa anak yang menderita penyakit tersebut. Pemberian transfusi darah yang berulang-ulang dapat menimbulkan komplikasi hemosiderosis dan hemokromatosis, yaitu menimbulkan

penimbunan zat besi dalam jaringan tubuh sehingga dapat menyebabkan kerusakan organorgan tubuh seperti hati, limpa, ginjal, jantung, tulang, dan pankreas. Tanpa transfusi yang memadai penderita thalassemia mayor akan meninggal pada dekade kedua. 1 Efek lain yang ditimbukan akibat transfusi, yaitu tertularnya penyakit lewat transfusi seperti penyakit hepatitis B, C, dan HIV. Hingga sekarang belum dikenal obat yang dapat menyembuhkan penyakit tersebut bahkan cangkok sumsum tulang pun belum dapat memuaskan. Para ahli berusaha untuk mengurangi atau mencegah kelahiran anak yang menderita thalassemia mayor atau thalassemia- homozigot. 1

TINJAUAN PUSTAKA Definisi Thalassemia adalah suatu kelompok anemia hemolitik kongenital herediter yang diturunkan secara autosomal, disebabkan oleh kekurangan sintesis rantai polipeptid yang menyusun molekul globin dalam hemoglobin.4 Etiologi

Talasemia diakibatkan adanya variasi atau hilangnya gen ditubuh yang membuat hemoglobin. Hemoglobin adalah protein sel darah merah (SDM) yang membawa oksigen. Orang dengan talasemia memiliki hemoglobin yang kurang dan SDM yang lebih sedikit dari orang normal.yang akan menghasilkan suatu keadaan anemia ringan sampai berat.6 Ada banyak kombinasi genetik yang mungkin menyebabkan berbagai variasi dari talasemia. Talasemia adalah penyakit herediter yang diturunkan dari orang tua kepada anaknya. Penderita dengan keadaan talasemia sedang sampai berat menerima variasi gen ini dari kedua orang tuannya. Seseorang yang mewarisi gen talasemia dari salah satu orangtua dan gen normal dari orangtua yang lain adalah seorang pembawa ( carriers). Seorang pembawa sering tidak punya tanda keluhan selain dari anemia ringan, tetapi mereka dapat menurunkan varian gen ini kepada anak-anak mereka.6 Klasifikasi Secara molekuler thalassemia dibedakan atas thalasemia alfa dan beta, sedangkan secara klinis dibedakan atas thalasemia mayor dan minor .5 Hemoglobin terdiri dari dua jenis rantai protein rantai alfa globin dan rantai beta globin. Jika masalah ada pada alfa globin dari hemoglobin, hal ini disebut thalassemia alfa. Jika masalah ada pada beta globin hal ini disebut thalassemia beta. kedua bentuk alfa dan beta mempunyai bentuk dari ringan atau berat. Bentuk berat dari Beta thalassemia sering disebut anemia CooleyS. .6 A. Thalassemia alfa Empat gen dilibatkan di dalam membuat globin alfa yang merupakan bagian dari hemoglobin, Dua dari masing-masing orangtua.Thalassemia alfa terjadi dimana satu atau lebih varian gen ini hilang. 6 o Orang dengan hanya satu gen mempengaruhi disebutsilent carriers dan tidak punya tanda penyakit. o Orang dengan dua gen mempengaruhi disebutthalassemia trait atau thalassemia alfa . akan menderita anemia ringan dan kemungkinan menjadi carrier o Orang dengan tiga gen yang yang dipengaruhi akan menderita anemia sedang sampai anemia berat atau disebut penyakit hemoglobin H. o Bayi dengan empat gen dipengaruhi disebut thalassemia alfa mayor atau hydrops fetalis. Pada umumnya mati sebelum atau tidak lama sesudah kelahiran. Jika kedua orang menderita alfa thalassemia trait ( carriers) memiliki seorang anak, bayi bisa mempunyai suatu bentuk alfa thalassemia atau bisa sehat. . 6

Gambar 3. Rantai Hemoglobin7

B. Thalassemia Beta Melibatkan dua gen didalam membuat beta globin yang merupakan bagian dari hemoglobin, masing-masing satu dari setiap orangtua. Beta thalassemia terjadi ketika satu atau kedua gen mengalmi variasi. 6

Jika salah satu gen dipengaruhi, seseorang akan menjadi carrier dan menderita anemia ringan. Kondisi ini disebut thallasemia trait/beta thalassemia minor, Jika kedua gen dipengaruhi, seseorang akan menderita anemia sedang (thalassemia beta intermedia atau anemia Cooleys yang ringan) atau anemia yang berat ( beta thalassemia utama, atau anemia Cooleys).

Anemia Cooleys, atau beta thalassemia mayor jarang terjadi. Suatu survei tahun 1993 ditemukan 518 pasien anemia Cooleys di Amerika Serikat. Kebanyakan dari mereka mempunyai bentuk berat dari penyakit, tetapi mungkin kebanyakan dari mereka tidak terdiagnosis .

Jika dua orangn tua dengan beta thalassemia trait (carriers) mempunyai seorang bayi, salah satu dari tiga hal dapat terjadi: . 6

Bayi bisa menerima dua gen normal ( satu dari masing-masing orangtua) dan mempunyai darah normal ( 25 %). Bayi bisa menerima satu gen normal dan satu varian gen dari orangtua yang thalassemia trait ( 50 persen). Bayi bisa menerima dua gen thalassemia ( satu dari masing-masing orangtua) dan menderita penyakit bentuk sedang sampai berat (25 persen).

Gambar 4. Skema Penurunan Gen Thalassemia Menurut Hukum Mendel.

Orang-orang yang beresiko menderita thalasemia: 6

Anak dengan orang tua yang memiliki gen thalassemia Resiko laki-laki atau perempuan untuk terkena sama Thalassemia Beta mengenai orang asli dari Mediterania atau ancestry (Yunani, Italia, Ketimuran Pertengahan) dan orang dari Asia dan Afrika Pendaratan. Alfa thalassemia kebanyakan mengenai orang tenggara Asia, Orang India, Cina, atau orang Philipina.

Patofisiologi Penyebab anemia pada thalasemia bersifat primer dan sekunder. Primer adalah berkurangnya sintesis HbA dan eritroipoeisis yang tidak efektif disertai penghancuran sel-sel eritrosit . 5 Sedangkan sekunder ialah krena defisiensi asam folat, bertambahnya volume palsma intravaskular yang mengakibatkan hemodilusi, dan destruksi eritrosit oleh sistem retikuloendotelial dalam limpa dan hati. 5 Penelitian biomolekuler menunjukkan adanya mutasi DNA pada gen sehingga produksi rantai alfa atau beta dari hemoglobin berkurang. 5
Molekul globin terdiri atas sepasang rantai-a dan sepasang rantai lain yang menentukan jenis Hb. Pada orang normal terdapat 3 jenis Hb, yaitu Hb A (merupakan > 96% dari Hb total, tersusun dari 2 rantai-a dan 2 rantai-b = a2b2), Hb F(< 2% = a2g2) dan HbA2 (< 3% = a2d2). Kelainan produksi dapat terjadi pada ranta-a (a-thalassemia), rantai-b (b-thalassemia), rantai-g (g-thalassemia), rantai-d (d-thalassemia), maupun kombinasi kelainan rantai-d dan rantai-b (bd-thalassemia). 4 Pada thalassemia-b, kekurangan produksi rantai beta menyebabkan kekurangan pembentukan a2b2 (Hb A); kelebihan rantai-a akan berikatan dengan rantai-g yang secara kompensatoir Hb F meningkat;

sisanya dalam jumlah besar diendapkan pada membran eritrosit sebagai Heinz bodies dengan akibat eritrosit mudah rusak (ineffective erythropoesis).4

Diagnosis4
I. Anamnesis

Keluhan timbul karena anemia: pucat, gangguan nafsu makan, gangguan tumbuh kembang dan perut membesar karena pembesaran lien dan hati. Pada umumnya keluh kesah ini mulai timbul pada usia 6 bulan
II. Pemeriksaan fisis o Pucat o Bentuk muka mongoloid (facies Cooley) o Dapat ditemukan ikterus o Gangguan pertumbuhan o Splenomegali dan hepatomegali yang menyebabkan perut membesar III. Pemeriksaan penunjang 1. Darah tepi :

o Hb rendah dapat sampai 2-3 g% o Gambaran morfologi eritrosit : mikrositik hipokromik, sel target, anisositosis berat dengan makroovalositosis, mikrosferosit, polikromasi, basophilic stippling, benda Howell-Jolly, poikilositosis dan sel target. Gambaran ini lebih kurang khas. o Retikulosit meningkat.

Gambar 5. Sedimen Darah Tepi dari Penderita Thalassemia Trait dan Orang Normal.1

Variasi bentuk eritrosit (sel darah merah) pada sedimen darah tepi dilihat dengan mikroskop dari penderita thalassemia: a = hipokrom, b = teardrop, c = target cell, d = basophilic stipling dengan pewarnaan giemsa

Bentuk eritrosit (sel darah merah) pada orang normal dengan pewarnaan giemsa
2. Sumsum tulang (tidak menentukan diagnosis) :

o Hiperplasi sistem eritropoesis dengan normoblas terbanyak dari jenis asidofil. o Granula Fe (dengan pengecatan Prussian biru) meningkat. 3. Pemeriksaan khusus :

o Hb F meningkat : 20%-90% Hb total o Elektroforesis Hb : hemoglobinopati lain dan mengukur kadar Hb F. o Pemeriksaan pedigree: kedua orangtua pasien thalassemia mayor merupakan trait (carrier) dengan Hb A2 meningkat (> 3,5% dari Hb total). 4. Pemeriksaan lain :

o Foto Ro tulang kepala : gambaran hair on end,korteks menipis, diploe melebar dengan trabekula tegak lurus pada korteks. o Foto tulang pipih dan ujung tulang panjang : perluasan sumsum tulang sehingga trabekula tampak jelas.

Diagnosis banding 4
Thalasemia minor :

o Anemia kurang besi o Anemia karena infeksi menahun o Anemia pada keracunan timah hitam (Pb) o Anemia sideroblastik

Penatalaksanaan

4,9

Medikamentosa Pemberian iron chelating agent (deferoxamine): Diberikan setelah kadar feritin serum sudah mencapai 1000 mg/l atau saturasi transferin lebih 50%, atau sekitar 10-20 kali transfusi darah. Deferoxamine diberikan dengan dosis 25-50 mg/kgBB/hari diberikan subkutan melalui pompa infus dalam waktu 8-12 jam selama 5-7 hari selama seminggu dengan menggunakan pompa portable. Lokasi umumnya di daerah abdomen, namun daerah deltoid maupun paha lateral menjadi alternatif bagi pasien. Adapun efek samping dari pemakaian deferoxamine jarang terjadi apabila digunakan pada dosis tepat. Toksisitas yang mungkin abisa berupa toksisitas retina, pendengaran,gangguan tulang dan pertumbuhan, reaksi lokal dan infeksi.

Gambar 6. Lokasi untuk menggunakan pompa portable deferoksamin Selain itu bisa juga digunakan Deferipron yang merupakan satu-satunya kelasi besi oral yang telah disetujui pemakaiannya. Terapi standar biasanya memakai dosis 75 mg/kg BB/hari dibagi dalam 3 dosis. Saat ini deferidon terutama banyak dgunakan pada pasien-pasien dengan kepatuhan rendah terhadap deferoxamine. Kelebihan deferipron dibanding deferoksamin adalah efek proteksinya terhadap jantung. Efek samping yang mungkin terjadi antara lain : atropati, neutropenia/agranulositosis, gangguan pencernaan, kelainan imunologis, defisiensi seng, dan fibrosis hati.

- Vitamin C 100-250 mg/hari selama pemberian kelasi besi, untuk meningkatkan efek kelasi besi. Asam folat 2-5 mg/hari untuk memenuhi kebutuhan yang meningkat. - Vitamin E 200-400 IU setiap hari sebagai antioksidan dapat memperpanjang umur sel darah merah

Gambar 7. Seorang anak sedang menggunakan desferal

Bedah Splenektomi, dengan indikasi:

Limpa yang terlalu besar, sehingga membatasi gerak penderita, menimbulkan

peningkatan tekanan intraabdominal dan bahaya terjadinya ruptur

Hipersplenisme ditandai dengan peningkatan kebutuhan transfusi darah atau kebutuhan

suspensi eritrosit (PRC) melebihi 250 ml/kg berat badan dalam satu tahun. Suportif Transfusi darah :

Hb penderita dipertahankan antara 8 g/dl sampai 9,5 g/dl. Dengan kedaan ini akan memberikan supresi sumsum tualang yang adekuat, menurunkan tingkat akumulasi besi, dan dapat mempertahankan pertumbuhan dan perkembangan penderita. Pemberian darah dalam bentuk PRC (packed red cell), 3 ml/kg BB untuk setiap kenaikan Hb 1 g/dl.
Thalassaemia Diet

Diet Talasemia disiapkan oleh Departemen diit, Di Rumah sakit umum Sarawak pasien dinasehati untuk menghindari makanan yang kaya akan zat besi, seperti daging berwarna merah, hati, ginjal, sayur-mayur bewarna hijau, sebagian dari sarapan yang mengandung gandum, semua bentuk roti dan alkohol.

Tabel 1. Daftar makanan dan kandungan zat besi 8

FOODVOID TO A Foods with high content of Iron Organ meat (liver, kidney, spleen) Beef Chicken gizzard and liver Ikan pusu (with head and entrails)

Iron Content 5 14 mg / 100 g 2.2 mg / 100 g 2 10mg / 100 g 5.3 mg / 100 g

Cockles (kerang) Hen eggs Duck eggs Dried prunes / raisins, Peanuts (without shell), other nuts Dried beans (red, green, black, chickpeas, dhal) Baked beans Dried seaweed Dark green leafy vegetables bayam, spinach, kailan, cangkok manis, kangkung, sweet potato shoots, ulam leaves, soya bean sprouts, bitter gourd, paku, midi, parsley, Food Allowed Foods with moderate content of Iron Chicken, pork Soya bean curd (towkwa, towhoo, hookee) Light coloured vegetables (sawi, cabbage, long beans and other beans, ketola, ladys fingers) Ikan pusu Onions

13.2 mg / 100 g 2.4 mg / whole egg 3.7 mg / whole egg 2.9 mg / 100 g 4 8 mg / 100 g 1.9 mg / 100 g 21.7 mg / 100 g

> 3 mg 1 100 g

allow one small serving a day (= 2 matchbox size) allow one serving only (= one piece)

1 -2 servings a day (= 1/2 cup) head and entrails removed use moderately Oats

Foods with small amount of Iron Rice and Noodles Bread, biscuits Starchy Root vegetables ( carrot, yam, tapioca, pumpkin, bangkwang, lobak) Fish (all varieties) Fruits (all varieties except dried fruits) Milk, cheese Oils and Fats Lain-lain (rujukan subspesialis, rujukan spesialisasi lainnya dll) Tumbuh kembang, kardiologi, Gizi, endokrinologi, radiologi, Gigi
PEMANTAUAN I. Terapi

Pemeriksaan kadar feritin setiap 1-3 bulan, karena kecenderungan kelebihan besi sebagai akibat absorbsi besi meningkat dan transfusi darah berulang. Efek samping kelasi besi yang dipantau: demam, sakit perut, sakit kepala, gatal, sukar bernapas. Bila hal ini terjadi kelasi besi dihentikan.

II. pemantauan tumbuh kembang penderita. III. Gangguan

Tumbuh

Kembang

Anemia kronis memberikan dampak pada proses tumbuh kembang, karenanya diperlukan perhatian dan jantung, hepar dan endokrin

Anemia kronis dan kelebihan zat besi dapat menimbulkan gangguan fungsi jantung (gagal jantung), hepar (gagal hepar), gangguan endokrin (diabetes melitus, hipoparatiroid) dan fraktur patologis.

DAFTAR PUSTAKA
1. Ganie RA. Thalassemia : permasalahan dan penanganannya . dalam Pidato Pengukuhan Jabatan Guru Besar Tetap dalam Bidang Ilmu Patologi pada Fakultas Kedokteran, Diucapkan di hadapan Rapat Terbuka Universitas Sumatera Utara .2005 2. Hoffbrand A.V. and Pettit J.E. (2001). Genetic Diorders of Haemoglobin. In: Hoffbrand AV and Pettit JE (eds) Color Atlas of Clinical Hematology. 3th ed. 5: 85-98. London: Mosby 3. Weatherall D.J. (1965). Historical Introduction. In: Weatherall DJ (ed). The Thalassaemia Syndromes. Blackwell Scientific Publ. Oxford. 1: 1-5. 4. Permono B, Ugrasena IDG , A Mia. Talasemia.Bag/ SMF Ilmu Kesehatan Anak, Fakultas Kedokteran UNAIR Surabaya www.Pediatrik.com [diakses 3 Desember 2007] 5. Mansjoer A, Triyanti K,Savitri R, Wahyu IW dan setiowulan W. Kapita Selekta Kedokteran, Jilid 2 Edisi 3, Jakarta: Media aesculapius, 2001. 497-498 6. Darling D. THALASSEMIA. . United states of americawww.daviddarling.info ( akses 2 Desember 2007 ) 7. Hemoglobin: Structure & Function.2007.httpwww_med-ed_virginia_edu-courses-path-innes-imagesnhgifs-hemoglobin1_gif.htm ( akses 20 November 2007 ) 8. About thalassemia. Sarawak Thalassaemia Society. 2000. www.thalassaemia.cdc.net. 9. Ananta Yovita. Terapi Kelasi Pada Thalassemia . Sari Pustaka. 2006