Cap.

4 Receptorul membranar celular - elementul biologic activ obligatoriu prin care acioneaz drogul
Structura elementar obligatorie prin care trece informaia, mesajul oricrui factor pathogen indiferent de tip i structur este membrana celular. La nivelul acesteia se afl nglobate structuri macromoleculare proteice specializate sub aspect funcional, denumite receptori, dup tipul substanelor pe care le leag i crora le moduleaz mesajul. Receptorii membranari se pot e prima pentru substane e ogene, respectiv pentru substane endogene.
!abel" Principalele substane care se fixeaz de receptorii membranari celulari .

#enumire substante dupa origine $ ogena %virusi % resturi microbiene % to ine microbiene % to ine virale % droguri%antigen non%self $ndogena %neurotransmitatori % hormoni % amine biogene % antigene endogene % anticorpi % complementi % trombina

" &lasele i subclasele de receptori se difereniaz funcional dup" a' caracteristicile structurale i fizico%chimice specifice( b' localizarea anatomic( c' efectele fizico%chimice pe care le mediaz, pentru ca organismul s elaboreze un rspuns biologic.

)stfel, drogurile opioide care acioneaz pe alte subtipuri de receptori opiozi, dec*t cel de tipul + pe care acioneaz morfina, au i aciune difereniat dec*t cea indus de morfin. Specificitatea simptomalogiei clinice, cu caracter de difereniere se manifest i n situaia de sevraj. ,n fizio%psihiatrie, astzi pe baza studiilor radiografice i tomografice, prin utilizarea radoioliganzilor, este unanim admis rolul acestor -dispozitive moleculare membranare- n patogenia bolilor de profil, indiferent de etiologie, ca i geneza simptomatologiei clinice din strile de to icomanie. .mplicarea receptorilor membranari neuronali n e plicarea apariiei rspunsului biologic, adic al simptomatologiei i semnelor specifice din cursul diverselor forme de to icomanie, nu poatefi e plicat fr intervenia neurosecreiilor.

!abel" Clasificarea neurosecreiilor

/R01) S02S!)3!$. 2.L4/.&%)&!.5 3$0R43)L 3eurohormonii

#$306.R$) 3$0R4S$&R$!.$.

1eptide si monoamide cu rol in reglarea activitatii neuroendocrine &R9, !S:, etc. a' aminoacizi cu rol e citator cortical" acid cisteinic, acid homocisteinic, acid aspartic, acid glutamic, etc. b' aminoacizii cu rol inhibator" /)2), glicina, taurina, etc. c' derivati de aminoacizi cu rol e citator cortical " acidul :%metil%i%aspartic ( acidul :%metil%d%aspertic d' purinele e' peptide" substanta 1, somatostatina, colecisto;inina, 5.1 f' acetilcolina g' metaboliti ai acizilor aromatici " adrenalina, noradrenalina dopamina, histamina, serotonina.

L4&0L S. 6.7L4&0L 1R.3 &)R$ .S. $8$R&.!) )&!.03$) %derivati in sange % actiuni la distanta

3eurotransmitatorii

%rol de mediator in transmiterea influ ului nervos %/)2)" actiune presinaptica corticala %/licina " actiune postsinaptica corticala %eliberarea e trasinaptica <in matricea e tracelulara' %actiune pe neuronii vecini, celor care le% au eliberat %modulare a pragului de e citabilitate

a' endomorfinele b' neurotensina &iberninele

Legenda : !" &R9" corticotrofin%releasing%factor #" /)2)" acidul gamma%amino%butiric $" 5.1" vaso%intestinal polipeptidul

,n cazul fiziologiei neuronale, rolurile celor trei categorii de neurosecreii sunt interanjabile, n funcie de locul unde este eliberat neurosecreia. Receptorii membranari neuronali posed caracteristici comune cu receptorii membranari ai oricrui alt tip de celul. #intre acestea, mai importante sunt" a' gradul de distribuie al unui anumit tip de receptor n celulele organismului, influeneaz calitatea rspunsului celular remis. )ceasta deoarece cu c*t receptorul acionat este mai rsp*ndit n mai multe celule, rspunsul este cu at*t mai distribuit i invers, c*nd receptorul este propriu unei categorii limitate de celule, efectul intereseaz numai esutul respectiv. )ceast proprietate a receptorilor, justificat fiziopatologic, manifestrile generalizate sau localizate din cursul unei boli, inclusiv din cele de tip to icomanie. b' selectivitatea sau specificitatea sub dublu aspect" i. .nteraciunii stricte numai cu o anumit conformaie stereochimic de purttori de mesaj( ii. Recunoaterea liganzilor, care le poate modula activitatea. Liganzii sunt precursori sau metabolii ai unor compui sintetizai n celule, ori cationi aflai n biofaz . Liganzii pot avea ns i origine e tern sistemului ,n raport cu tipul activitii modulate, liganzii pot fi" a' agoni%tii n sens inhibator sau e citator, al rspunsului elaborat celular( b' antagoni%tii care reduc activitatea receptorului specific acionat. )ciunea ligandului antagonist se realizeaz prin competiie cu agonitii pentru acelai sistem de receptor <legtura receptor% neurotransmitor se realizeaz prin intermediul a dou site%uri' sau prin non%competiie, situaie n care se fi eaz de un alt site de pe receptor%site de legtur <binding%site'.

c' n descrierea iniial a receptorului <=>?@, de ctre $.9icher', receptorul era conceput ca o structur rigid similar unei chei ntr%o broasc. )stzi, mai ales pentru neurotransmisie, este important plasticitatea receptorului. 1lasticitatea menine o bun parte a caracterului rigid pentru ca receptorul s%i pstreze stereospecificitatea chimic de interaciune cu vectorul mesajului. #in acest motiv, pare a fi mai corect denumirea de fle ibilitate dat acestei proprieti a receptorului, dec*t cea de plasticitate. 1lasticitatea receptorilor neuronali, de care se fi eaz, de e emplu, substanele opioide esteasigurat de ctre legtura macromoleculelor de /!1%binding protein%adenilciclaz <enzim membranar cu rol reglator i aciune )!1%azic'. &omple ul realizat influeneaz activitatea protein;inazelor. Sistemul adenilciclaz este virtual prezent n toate esuturile, dar i e ercit efectul numai la o parte dintre celulele organismului, caracteristic indus de tipul de protein reglatoare din membrana celular.

9ig. &ransformarea '&P (n ')Pc sub aciunea adenilciclazei

!ipul proteinei membranare /s /i /A /; /fla /#1

Sensul influentei asupra activitatii adenilciclazei

stimuleaza .nhibitie directa 6ediator%activator al fosolipazei & <al metabolismului fosfatidei inosiolului' )ctivator al fosolipazei BC )ctivator al fosolipazei ) Stare inactiva a proteinei /

!abel . Principalele tipuri de protein membranar cu aciune asupra adenilciclazei

9ig. Receptorul nicotinic de pe placa terminal motorie * sc+ematic <dup :ucho 9. D 3eurochemestrE, 5&:, 2erlin, =?>F'

d ' aciditatea, n corelaie direct cu saturabilitatea reprezint alte proprieti ale

receptorilor membranari. &antitativ%structural receptorii membranari sunt n numr finit, variaia numeric interes*nd funcionalitatea 3umrul receptorilor membranari care se activeaz, la un moment dat, variaz n funcie de activitatea circardian si de starea fiziologic i de boal a individului. )pariia efectului clinic <simptomatic i de semnal' n cazul drogurilor, nu este posibil fr a se ndeplini la nivel membranar celular, un grad optim de saturaie al receptorilor i fr ca acetia s se gseasc ntr%o anumit stare energizant local. e' aceast stare, denumit i eutatic, constituie o alt proprietate a receptorilor membranari cu rol de transmisie care atest c grupele de atomi ale receptorului sunt -tensionai- steric sau electric. #in punct de vedere al structurii chimice se deosebesc patru tipuri de receptori membranari celulari" a' receptori protein care induc un canal membranar pentru migrarea ionilor <&aGC, BC, etc.'( b' receptorii protein transmembranari( c' receptori protein cudat, numii i -n serpentin-( d' receptori intracelulari.

9ig. 6$62R)3) &$L0L)R) 34R6)L)

fig. Receptor in serpentina care actioneaza sistemul mesager second al adenilatului cEclic( )gH molecula agonista, =%I portiuni intramembranare ale proteinei receptoare" e=%J si i=%JHbucle e tracelulare, respective intracelulare ale proteinei receptoare, /sHproteina regulatoare, )cHadenilat ciclaza, )!1H adenozin trifosfat, )61cHadenozin monofasfat cEclic, )61Hadenozin monofasfat, 1#$Hfosfodiesteraza, 1;)H protein;inaza ), scH subunitate catalitica, srH subunitate reglatoare<inhibatoare', SHsubstrat, S%1H substrat fosforilat< dupa S!R4$S&0 5.'

5ariaia unora dintre proprietile receptorilor sau modificrile structurale i funcionale la nivel de receptor membranar, reprezint mecanisme care pot e plica apariia toleranei i dependenei fiziologice. )cestea pot fi clasificate astfel" 5ariaia numrului de funcionaliti, specificitii i aviditii <afiniti' ale recptorilor. &onform teoriei ocupaionale, intensitatea unui rspuns biologic este proporional cu numrul de receptori ocupai. Relaiile dintre gradul de ocupare al receptorilor i rspunsul biologic mbrac aspectul unei hiperbole cu conve itatea n sus, numrul total al receptorilor celulari la un moment dat variind de la J.KKK la =KK.KKK. 1entru a e plica variaia numrului de receptori membranari funcionali la un moment dat <cazul instalrii tolerenei' s%au emis urmtoarele ipoteze" a' sintez permanent a receptorilor coroborat cu includerea altora n membran i distrugerea lor( b' internalizarea temporar n membrana celular cu posibilitatea revenirii funcionale dup scurgerea unui interval de timp. c' -mascarea ciclic- a receptorilor nsoit de reversibilitatea fenomenului. #ecuplarea de proteina receptoare a proteinei /%binding cuplat cu guanin%fosfatul </!1binding'( -#o in reglatoare- pentru proteina / modulatoare( 5ariaia concentraiei celui de%al doilea mesager intracelular <adenilciclaza, &a GC, BC etc.'.