ISPITIVANJA

ISPITIVANJA POLUVRSTIH OBLIKA

Razmazivost vizualno ispitivanje razmaz homogen

Ekstenzometri optereenje uzorka masti rairenost povrine

Veliina estica suspenzije < 60 m uskladitenjem rast kristala

Mikroskopska mjerenja

Sterilnost naroito za oculenta uz aseptike uvjete Konzistencija

Penetrometri viskozimetri

ISPITIVANJE BIORASPOLOIVOSTI I BIOEKVIVALENCIJE POLUVRSTIH TOPIKIH PRIPRAVAKA

Poluvrsti pripravci su kompleksni oblik

Odreuje se:

Farmakokinetikim odreivanjima (FK) Odreivanje lijeka ili metabolita u krvi, plazmi, urinu Farmakodinamikim mjerenjima (FD) Kliniki pokusi (KP) Najee komparativni In vitro ispitivanja

Koa nije homogeno tkivo Razliiti putevi penetracije lijeka kroz kou SC lijezde znojnice Folikule dlaka Koncentracija u plazmi nije tona mjera raspoloivosti lijeka sa mjesta primjene Surogatna odreivanja ne odraavaju uvijek raspoloivost s mjesta djelovanja

DERMATOFARMAKOKINETIKA ISPITIVANJA

PRETPOSTAVKE ZA DFK ISPITIVANJA

Prednosti

Prihvatljive za veinu oblika i veinu lijekova Odreuje lijek na mjestu djelovanja Neinvanzivan postupak Razlikuje razliite formulacije Osjetljiva i reproducibilna metoda Dobar odgovor na primjenjenu dozu Potrebna validacija postupaka ispitivanja Potrebna osjetljiva i validirana analitika metoda odreivanja lijeka

Za normalnu, intaktnu kou SC je esto ograniavajui parametar perkutane apsorpcije Koncentracija lijeka u SC odgovara koncentraciji koja difundira u donje slojeve epidermisa Metode ispitivanja reproducibilne

Izvori varijabilnosti prepoznatljivi

Nedostaci

DFK ISPITIVANJA

Izvode se na zdravim dobrovoljcima

Bolesna koa daje visokovarijabilne rezultate

Skin stripping tehnika

Metoda mora osiguravati razlike odnos doza lijek/odgovor Ispituje se najee na podlaktici (lijeva i desna) Tri razliite jaine pripravka (75, 100 i 125% doze) Odreuje koliinu lijeka u SC Statistiki test Validacija tehnike skidanja kornealnog sloja (SOP)

SKIN STRIPPING metoda

SKIN STRIPPING (UKLANJANJE SLOJEVA KOE)

Vrpce komercijalni pripravci npr. D-squame, Transpore Dva uzorka neapsorbirani lijek Deset uzoraka sa svakog mjesta primjene lijek u SC, lijek u eliminaciji Deset uzoraka se ekstrahira, odredi sadraj lijeka validiranom analitikom metodom te izrazi kao koliina/povrinu npr. ng/cm2 Podaci omoguuju odreivanje Cmax, Tmax i AUC za testni i referentni lijek Statistika obrada podataka

FARMAKODINAMSKA ISPITIVANJA

FD ISPITIVANJE KORTIKOSTEROIDA

Ispitivanje kortikosteroida izbjeljivanje koe vazokonstriktorni efekt smanjeni tok krvi nusefekt topiki primjenjenih kortikosteroida Ispitivanje retinoida gubitak transepidermalne vode

Zdravi dobrovoljci (10-15) koji nisu tretirani kortikosteroidima (drugim nainima primjene) Adhezivna traka sa izrezanim 7x7 mm kvadratom nanese se na fleksorni dio obje podlaktice

IN VITRO OSLOBAANJE LIJEKA IZ POLUKRUTIH OBLIKA

FRANZ DIFUZIJSKA ELIJA

Kontrola kvalitete Surogatne studije za evaluaciju BA i BE Izmjene u formulaciji ili mjestu proizvodnje Ispitivanje niih doza istih formulacija

Izbor membrane

Izbor medija

Komercijalno dostupna sintetska membrana, materijal: polisulfon, celuloza acetat/nitrat, politetrafluoroetilen (70 m) Osigurava difuziju lijeka Ne vee lijek Nema interakcija s medijem

Osigurava dobru topljivost (sink uvjeti) Stabilan pri temperaturi i trajanju ispitivanja Nema interakcija medij/membrana ili medij/formulacija Vodene pufer otopine lijekovi topljivi u vodi Vodeno-etanolne otopine (30-60%) teko topljivi lijekovi Temperatura ispitivanja 32 ili 37 oC

FRANZ-DIFUZIJSKA ELIJA

Parametri ispitivanja

est uzoraka Oko 300 mg pripravka Intervali ispitivanja 6 sati (npr. 0,5, 1, 2, 4 i 6 sati) 5 uzoraka Ispitivanje do 30% oslobaanja lijeka zavisno o formulaciji Alikvot volumena 0,5 do 1,5 ml to odgovara specifinoj, osjetljivoj analitikoj metodi odreivanja

MASTI ZA OKO - OCULENTA

Podloge; zahtjevi

MASTI ZA OKO

OCULENTA

sterilnost ne nadrauje oko prikladna konzistencija stabilnost kompatibilnost sposobnost vezanja vode

Podloge: ZAHTJEVI

Bezvodne: vazelin i tekui parafin

Veliina estica

Excipiens ad oculenta Excipiens ad unguenta antibiotica emulzije U/V ili V/U emulgatori iritiraju oko hidrogelovi: derivati celuloze, akrilne kiseline, gelovi polietilenglikola (osmotski podraaji)

95 % estica veliina ne preko 25 m, a 5 % estica ne preko 40 m

Podloge koje sadre vodu:

Sterilizacija

Podloge topljive u vodi:

ozlijeeno, operirano oko: sterilizirane bez konzervansa neozlijeeno oko: aseptiki postupak

OFTALMIKI TERAPIJSKI SUSTAVI

Klasini oftalmiki oblici: kapi (otopine, suspenzije), masti Nedostaci:

TERAPIJSKI SUSTAVI ZA OKO

Poboljati bioraspoloivost lijekova Kontrolirati oslobaanje lijeka promijeniti viskoznost sustava, produiti vrijeme zadravanja lijeka

niska bioraspoloivost mogunost sistemske apsorpcije (nazolakrimalna drenaa) timolol naglo oslobaanje lijeka, visoke inicijalne koncentracije nepropusnost kornealne epitelne membrane ispiranje suzama nazolakrimalna drenaa

niska bioraspoloivost

gelovi promotori apsorpcije (tenzidi, helati, konzervansi) prolijekovi (modificiranje lipofilnosti ili hidrofilnosti) liposomi (lipofilni lijekovi)

PRISTUP Promjena viskoznosti (HPMC, CMC, PVA, Carbopoli) Gelovi

PREDNOSTI
kapi tehnologija produeno vrijeme kontakta
produeno vrijeme kontakta smanjeno sistemsko djelovanje poboljana kornealna penetracija

NEDOSTACI
minimalno poveanje bioraspoloivosti

PRIMJER mnogo

PRISTUP

PREDNOSTI

NEDOSTACI

PRIMJER

Prolijekovi

poboljana kornealna penetracija

minimalno poveanje bioraspoloivosti zamuen vid ljepljivi kapci iritacija i toksinost

Pilopin gel

dugotrajna farmakoloka ispitivanja novi lijek

Propine

Liposomi

Promotori apsorpcije

kapi biokompatibilni biorazgradljivi poveanje bioraspoloivosti ciljana terapija

niske doze stabilnost sterilnost

TERAPIJSKI SUSTAVI ZA OKO

OCUSERT

Bioadhezivni TS - dobra bioadhezija na konjuktivalni epitelni sloj - umreena poliakrilna kiselina (Carbopoli) Mikroestice, nanoestice - koloidne estice 101000 nm metakrilna kiselina, akrilamid okularni umeci (inserts)

vrsti matriks - hidrofilni i hidrofobni polimeri polimetakrilat, HPC

KONTAKTNE LEE STVARANJE GELOVA IN SITU

Tekui primjenom, viskoelastini na mjestu djelovanja Promjena pH-vrijednosti - CAP-lateks, karbomeri, polikarbofil Promjena temperature - polioli - poloxameri, MC Promjena ionske jakosti - alginati Kombinacije - npr. MC i Carbomer

Podjela prema kemijskom sastavu i fizikim svojstvima

Tvrde lee

vrste plastine smole - polimetilmetakrilat neudobne, nisu permeabilne za kisik i vodu 7-10 mm ugodnije, ne iritiraju hidrofilni transparentni plastici - hidroksietilmetakrilat umreen prednosti mekih i tvrdih, podnoljive hidrofobni materijali, permeabilni za kisik

Meke lee

Tvrde lee, permeabilne

PASTE - PASTAE

PASTE
Pastae

Suspenzije sa 30-70 % vrste faze u lipofilnoj podlozi Izrada s rastaljenom podlogom

Zinci oxydi pasta Zinci pasta salicylata

Povrinsko djelovanje adsorptivne osobine

FLASTERI - EMPLASTRA

FLASTERI
Emplastra

Poluvrsta ljepljiva masa fiksirana na pamuna i sintetika tkanja Sastav:

kauuci (prirodni kauuk, poli-izobutilen, polizopren) omekivai: lanolin, vazelin, esteri masnih kiselina punilo: ZnO (leukoplast: sa 40% ZnO) antioksidansi Podloga: gusta ali porozna

FLASTERI - EMPLASTRA

Medicinski flasteri

antireumatici keratolitici glukokortikoidi stvaranje filma na koi lomljivost postojanost

TRANSDERMALNI TERAPIJSKI SUSTAVI - TTS

Aerosoli

Ispitivanja

TRANSDERMALNI PRIPRAVCI

1979. g. Transderm Scop transdermalni pripravak skopolamina (bolest putovanja) 1981. g. nitroglicerin 1985. g. nikotin Danas registrirani: klonidin, estradiol, fentanil, nikotin, nitroglicerin, oksibutimin, skopolamin, testosteron, kombinacije hormona, estrogen/progestin

PREDNOSTI TRANSDERMALNIH PRIPRAVAKA

OGRANIENJE TRANSDERMALNE (prekutane) APSORPCIJE

Prihvatljivost (bolesnici) Manje uestalo doziranje Ujednaene koncentracije lijeka u plazmi Izbjegnut prvi prolaz kroz jetru Manje nuspojava Bolja bioraspoloivost nekih lijekova Izbjegnuta varijabilnost GI trakta

Svojstva lijeka u TD primjeni

Doza lijeka < 2 mg Lipofilnost lijeka log P 1-3 Veliina molekule < 500 Da Lijekovi kratkog t1/2 Talite < 200 oC Ne smije iritirati kou Ne smije stimulirati imunogene reakcije na koi

Osnova transdermalnog sustava

DIJELOVI TD FLASTERA

Lijek otopljen ili dispergiran u inertnom polimernom matriksu Pokrovna membrana (nosivi film) Bioadhezivna povrina (polimerni film)

pokrovna membrana (polipropilen, polietilen, poliolefin) adhezivni sloj (polibutilakrilat - akrilati) polupropusna membrana (

Isporuku lijeka regulira:

Etilenvinil acetat (EVA) kopolimeri Mikroporozni polipropilen ili polietilen

Oslobaanje lijeka Apsorpcija lijeka u kou

spremite lijeka (polimerni matriks) sredstva za poveanje permeabilnosti lijeka

Alkoholi visokih vrelita Masne kiseline i esteri Oleinska kiselina Gliceridi

10

TIPOVI TRANSDERMALNIH FLASTERA

TIPOVI TD SUSTAVA

Monolitiki, matriks

polimerni matriks kontrolira oslobaanje lijeka, odstupanje od 0-tog reda oslobaanja lijeka zbog iscrpljivanja lijeka i poveanja puta difuzije membrana kontrolira oslobaanje lijeka, 0-ti red oslobaanja lijeka, postoji mogunost nakupljanja lijeka u membranu (zasienje)

Spremini s membranom

MONOLITIKI/MATRIKSNI TD SUSTAV

SPREMINI TD SUSTAV S MEMBRANOM

11

PRIMJENA TRANSDERMALNIH FLASTERA

Difuzija lijeka (Fickov zakon) 0-red osiguran dok je osiguran koncentracijski gradijent Znaajno via koliina lijeka u obliku da bi se osigurao konstantan gradijent koncentracije lijeka

Primjena na istu, suhu i neoteenu kou (upale, ozljede) bez dlaka Perkutana apsorpcija ovisi o mjestu primjene

Npr. Lidoderm (lidokain, neuralgije izazvane herpesom) u 12 sati dostavi se 150 g/cm2 lijeka flaster sadri 700 mg lijeka prije primjene, a 665 mg ostaje nakon primjene od 12 h.

izbjegavati podruja koe debljeg epidermalnog sloja

Primjena iza uha, prsa, donji dio lea, nadlaktica Primjena oblika u tono odreeno vrijeme Ponovljeno koritenje oblika promjena mjesta primjene (iritacije i senzibilizacije koe) Dobra adhezija pripravka uvati u originalnom spremniku prije primjene

TRANSDERMALNE TEHNOLOGIJE

Transdermalni flasteri Koritenje iontoforeze

MIKROIGLE

nabijen lijek ulazi strujom niskih napona kratki elektrini pulsovi visokih napona stvaraju prikladne pore u koi koritenje UZ za razbijanje kornealnog sloja

Koritenje elektroporacije

Sonoforeza

Stvaranje mikropora u kornealnom sloju (mikro igle) Laserske zrake

razdvajaju kornealni sloj od epidermisa

12

MEDICINSKI SAPUNI

MEDICINSKI SAPUNI
Sapones medicinalis

Soli viih masnih kiselina (C10-C18) Podjela prema stupnju nezasienosti masnih kiselina:

mekani sapuni - anion: nezasiene masne kiseline tvrdi sapuni - anion: zasiene masne kiseline topljivi: Na+, K+, NH4+ netopljivi: Ca2+, Mg2+, Pb2+

Podjela prema kationu:

MEDICINSKI SAPUNI - SAPONES

IZRADA SAPUNA

Primjena sapuna

ljekovite tvari - npr. Na-stearat emulgatori - vanjska primjena podloge u mastima - kalijev sapun nosioci lijekova sastavni dijelovi emplastra sredstva za pranje

saponifikacija (zagrijavanje masnoa s otopinama hidroksida), glicerol hladni postupak neutralizacija (zagrijavanje slobodnih masnih kiselina s otopinama karbonatia)

13