HUBUNGAN KADAR TNF- DENGAN KELAS NYHA PADA PENDERITA GAGAL JANTUNG KRONIK DI RSUP PROF. Dr. R. D.

KANDOU MANADO

I Wayan Ari Wirawan. Starry H. Rampengan 2 Jandry Pangemanan

Kandidat skripsi Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi Manado 2 Bagian Kardiologi dan Kedokteran Vaskular Fakultas Kedokteran Universitas Sam Ratulangi Manado
Email: Ari_cenling@yahoo.co.id

ABSTRACT: Chronic heart failure constitute of pathofisiologist condition, that makes heart unstable to produce an adequate heart fall that the network of perfusion is not adequate , and a pressure increase of filling up the diastolic on the left ventricle, so that the pressure of lung capiler increasing. About 100.000 of patients in England are faking care of in the hospital every year for Heart Failure, present something 5% of all treatment. The incident of Heart Failure in Europe are about 0,4%-2% and increase at the aduanced age. With the average age of 74 years old. The objective of the study is to know the connection between the amount of TNF- with NYHA class to the victim of Chronic Heart Failure at RSUP PROF. Dr. R. D. Kandou Manado. The research that had been doing is analytic with cross sectional study. The analysis result of coefficient correlation spearman got the correlation rs: 0,841 with p= 0,000. This result is clarify that theres a significant and strong connengtion of TNF- with the NYHA class (p<0,001) to the victim of Chronic Heart Failure. Theres a connection between the amount of TNF- and NYHA class to the victim of Chronic Heart Failure. Key word: Chronic Heart Failure, TNF-, NYHA class. ABSTRAK Gagal jantung kronik merupakan keadaan patofisiologis, yaitu jantung tidak stabil untuk menghasilkan curah jantung yang adekuat sehingga perfusi jaringan tidak adekuat, dan peningkatan tekanan pengisisan diastolik pada ventrikel kiri, sehingga tekan kapiler paru meningkat.3 sekitar 100.000 pasien di inggris dirawat di rumah sakit setiap tahun untuk gagal jantung, mempresentasikan 5% dari semua perawatan.4 Kejadian gagal jantung di Eropa berkisar 0,4%-2% dan meningkat pada usia yang lebih lanjut, dengan rata-rata umur 74 tahun.6 Tujuan dari penelitian ini yaitu untuk mengetahui hubungan kadar TNF dengan kelas NYHA pada penderita gagal jantung kronik di RSUP. Prof. DR. R.D Kandou Manado. Penelitian yang dilakukan bersifat analitik dengan studi cross sectional. Hasil analisis koefisien korelasi Spearman diperoleh korelasi rs = 0,841 dengan p = 0,000. Hasil ini menyatakan terdapat hubungan yang kuat dan sangat bermakna hubungan TNF dengan kelas NYHA (p < 0,001) pada pasien gagal jantung kronik. Simpulan penelitian ini yaitu ada hubungan kadar TNF dengan kelas NYHA pada gagal penderita gagal jantung kronik. Kata Kunci : Gagal Jantung Kronik, TNF-, kelas NYHA.

LATAR BELAKANG Gagal jantung merupakan tahap akhir dari seluruh penyakit jantung dan penyebab dari meningkatnya morbiditas dan mortalitas pasien jantung.1 Gagal jantung juga merupakan suatu kondisi yang telah di ketahui selama berabad-abad namun penelitian epidemiologi sulit dilakukan karena tidak adanya definisi tunggal kondisi ini.2 Ketika masih sedikit pemeriksaan jantung yang tersedia, definisi gagal jantung cenderung kearah patofisiologi, lalu kemudian definisi di tempatkan pada penekanan gagal jantung sebagai suatu diagnosis klinis.2,4 Gagal jantung kronik merupakan keadaan patofisiologis, yaitu jantung tidak stabil untuk menghasilkan curah jantung yang adekuat sehingga perfusi jaringan tidak adekuat, dan/atau peningkatan tekanan pengisisan diastolik pada ventrikel kiri, sehingga tekan kapiler paru meningkat.3 Gagal jantung kronik juga penyebab kematian tertinggi pada pasien rawat inap yang berkepanjangan di rumah sakit.5 Guna kepentingan praktis, gagal jantung kronik didefinisikan sabagai sindrom klinik yang komplek yang disertai keluhan gagal jantung berupa sesak, fatik, baik dalam keadaan istirahat atau latihan, edema dan tanda objektif adanya disfungsi jantung dalam keadaan istirahat.4 Sekitar 3-20 per 1000 orang pada populasi mengalami gagal jantung, dan prevalensinya meningkat seiring pertambahnya usia (100 per 1000 orang pada usia di atas 65 tahun), dan angka ini akan meningkat karena peningkatan usia populasi dan perbaikan ketahanan hidup setelah infark miokard akut.2 Di Eropa kejadian gagal jantung berkisar 0,4%-2% dan meningkat

pada usia yang lebih lanjut, dengan rata-rata umur 74 tahun.6 sekitar 100.000 pasien di inggris dirawat di rumah sakit setiap tahun untuk gagal jantung, mempresentasikan 5% dari semua perawatan medis dan menghabiskan lebih dari 1% dana perawatan kesehatan nasional.4 Angka pasti tentang prevalensi penyakit gagal jantung di Indonesia belum diketahui, di RS Jantung Harapan Kita, setiap hari ada sekitar 400-500 pasien berobat jalan dan sekitar 65% adalah pasien gagal jantung.7 Ramalan dari gagal jantung akan jelek bila dasar atau penyebabnya tidak dapat diperbaiki. Setengah dari populasi pasien gagal jantung akan meninggal dalam 4 tahun sejak diagnosis ditegakkan, dan pada keadaan gagal jantung berat lebih dari 50% akan meninggal dalam tahun pertama.4 Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF) adalah pro-inflamasi sitokin dengan efek inotropik negatif. Oral H dkk mengatakan tingkat elevasi dari TNF telah di identifikasi pada pasien dengan gagal jantung stadium lanjut. Meskipun penelitian ini belum begitu jelas, namun telah ada bukti bahwa peningkatan sitokin memberikan peran terhadap pengembangan patofisiologi dan patogenesis pada gagal jantung.8 TNF di produsi di jantung. Kadar TNF yang meningkat pada pasien dengan gagal jantung, dan apabila peningkatannya begitu besar sangat berpengaruh pada keparahan penyakitnya. TNF juga meningkat pada gagal jantung stadium lanjut dan pada transp lantasi jantung.4,8-11 Saat ini terdapat klasifikasi gagal jantung berdasarkan dari tingkat derajat keterbatasan fungsional. New York Heart Association (NYHA) pertama kali

membuat klasifikasi gagal jantung yang berdasarkan pada derajat keterbatasan fungsional. Pembagian fungsional NYHA sering digunakan untuk menentukan progresifitas gagal jantung. Sistem ini mengklasifikasikan batasan fungsional kelas I-IV yaitu, kelas I tidak ada batasan aktivitas fisik, kelas II sedikit batasan pada aktivitas (rasa lelah, dispnu), kelas III batasan aktivitas bermakna (nyaman pada saat istirahat namun sedikit aktivitas menyebabkan gejala), kelas IV gejala saat istirahat.2 Berdasarkan uraian diatas peneliti ingin mengetahui hubungan antara TNF- dan NYHA class terhadap kejadian gagal jantung kronik. Berdasarkan latar belakang diatas maka rumusan masalah yang dapat dibuat adalah apakah terdapat hubungan antara TNF dengan NYHA kelas pada penderita gagal jantung kronik di RSUP Prof. dr. R.D KandouManado. TUJUAN Tujuan dari penelitian ini yaitu untuk mengetahui hubungan kadar TNF dan kelas NYHA pada gagal jantung kronik di RSUP Prof. dr. R.D Kandou Manado. Manfaat penelitian ini yaitu dapat mengetahui peningkatan kadar TNF pada gagal jantung kronik, Memudahkan dalam memberikan terapi pada penderita gagal jantung kronik, Sebagai sumber informasi untuk penelitilain yang erat kaitannya dengan gagal jantung kronik. METODE Penelitian yang dilakukan bersifat analitik dengan pendekatan cross sectional, yaitu pengambilan sampel gagal jantung kronik di RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado selama periode November-

januari 2012-2013 dan menentukan hubungan kadar TNF dengan kelas NYHA. Penelitian dilakukan di RSUP Prof. Dr. R.D. Kandou Manado. Pengumpulan dan pengolahan data dilakukan pada bulan Novemberjanuari 2012-2013. Pasien dengan gagal jantung kronik di RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado selama periode November-januari 20122013. Populasi adalah seluruh pasien gagal jantung kronik yang berobat di RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou Manado selama periode Novemberjanuari 2012-2013. Sampel adalah pasien dengan gagal jantung kronik yang diambil berdasarkan faktor inklusi dan eksklusi. Kriteria pengambilan sampel, untuk kriteria Inklusi yaitu Penderita dengan gagal jantung kronik yang bersedia dijadikan sebagai subjek penelitian dengan umur <40 - 70 tahun dan LVEF < 50 %. Untuk kriteria eksklusi yaitu Penderita dengan gagal jantung kronik yang tidak bersedia dijadikan sebagai subjek penelitian, ada demam dalam satu minggu terakhir, dan ada di curigai tumor. Variable Penelitian yaitu terdiri dari umur, jenis kelamin, faktor Penyebab Gagal Jantung Kronik, gagal jantung menurut klasifikasi NYHA, dan TNF-. Instrumen Penelitian ini yaitu ELISA, Buku ajar atau textbook, jurnal kedokteran, informasi aktual dari internet, Pasien gagal jantung kronik di RSUP Prof. Dr. R. D. Kandou periode November-januari 2012-2013. Definisi Operasional pada penelitian ini adalah, umur pasien adalah umur pasien sewaktu datang berobat, dinyatakan dalam tahun dan dikelompokkan menjadi kelompok

umur 40-70 tahun, jenis kelamin pasien terdiri dari jenis kelamin lakilaki dan jenis kelamin perempuan, Pasien dengan gagal jantung kronik dengan ejeksi fraksi kurang dari 50% yaitu dimana hasil dari pemeriksaan ekokardiografi menunjukan kerja jantung dibawah 50%, Pasien dengan gagal jantung kelas 1 menurut klasifikasi NYHA adalah pasien yang pada aktivitas fisik yang biasa tidak akan menyebabkan gejala seperti fatigue, palpitasi atau dispnea dan / atau dalam status pasien terdiagnosa dengan gagal jantung kronik pada kelas fungsional I (CHF fc I), Pasien dengan gagal jantung kelas 2 menurut klasifikasi NYHA adalah pasien yang pada saat istirahat tidak menimbulkan gejala, tetapi pada aktivitas fisik yang biasa dapat menyebabkan fatigue, palpitasi atau dispnea dan / atau dalam status pasien terdiagnosa dengan gagal jantung kronik pada kelas fungsional II (CHF fc II), Pasien dengan gagal jantung kelas 3 menurut klasifikasi NYHA adalah pasien yang pada saat istirahat tidak menimbulkan gejala, tetapi pada aktivitas fisik yang ringan dapat menyebabkan fatigue, palpitasi atau dispnea dan / atau dalam status pasien terdiagnosa dengan gagal jantung kronik pada kelas fungsional III (CHF fc III), Pasien dengan gagal jantung kelas 4 menurut NYHA adalah pasien yang tidak dapat melakukan aktivitas fisik, dan gejala HASIL PENELITIAN Pada tahun 2012-2013 dalam kurun waktu 3 bulan yaitu dari bulan November januari tercatat 860 kunjungan di poliklinik jantung dan rawat inap RSUP. Prof. Dr. R.D Kandou Manado, yaitu pasien dengan gagal jantug kronik. Dari

timbul pada saat istirahat dan / atau dalam status pasien terdiagnosa dengan gagal jantung kronik pada kelas fungsional IV (CHF fc IV). Untuk cara Kerja pada penelitian ini yaitu mengumpulkan data kasus secara analitik dengan menggunakan data primer berupa pemeriksaan secara langsung dengan cara, Menentukan pasien gagal jantung kronik dengan klasifikasi NYHA, Melakukan permeriksaan laboratorium berupa pemeriksaan darah lengkap, kadar kolesterol, faal hati, kadar TNF, rontgen dan EKG. Mengolah data berdasarkan variabel penelitian dan disajikan dengan cara menyusunnya dalam bentuk tabel, grafik dan persentasi. Distribusi frekuensi pasien dengan gagal jantung kronik berdasarkan jenis kelamin yaitu, laki-laki dan perempuan. Distribusi frekuensi pasien dengan gagal jantung kronik berdasarkan umur, dibagi atas, < 40 tahun, 40 49 tahun, 50-59 tahun, 60-69 tahun, dan 70 tahun. Distribusi frekuensi pasien dengan gagal jantung kronik berdasarkan klasifikasi New York Heart Association (NYHA) , Kelas I, Kelas II, Kelas III, Kelas IV.Distribusi frekuensi pasien dengan gagal jantung kronik berdasarkan kadar TNF. Penyusunan dan pengetikan naskah akhir. Menelaah kembali naskah.

total kunjungan tersebut hanya 30 pasien terpilih yang dijadikan sampel penelitian. Dalam penelitian ini di dapatkan data umum seperti jenis kelamin dan umur pasien penderita gagal jantung kronik dan di buat dalam bentuk table dan presentase.

1. Jenis kelamin Jenis kelamin Laki-laki Perempuan total Jumlah 23 7 30 Presentase (%) 76,7 23,3 100

Tabel 1. Gagal Jantung Kronik menurut jenis kelamin.

Pada tabel 1 menunjukan dimana presentase penderita gagal jantung 2. Umur

kronik laki-laki (76,7%) lebih banyak dari perempuan (23,3%).

Golongan umur

Laki-laki

perempuan

presentase

jumlah Presentase Jumlah Presentase Jumlah Presentase (%) (%) (%) <40 40-49 50-59 60-69 70 total 0 4 7 9 4 24 0,00 16,7 29,16 37,5 16,7 100 1 1 3 1 0 6 16,7 16,7 50 16,7 0,00 100 1 5 10 10 4 30 3,3 16,7 33,3 33,3 13,3 100

Tabel 2. Gagal jantung kronik menurut umur. Berdasarkan tabel 2 menunjukan bahawa peningkatan jumlah pasien dengan gagal jantung kronik dengan bertambahnya usia. Dari kelompok usia <40 (3,3%) tahun yang merupakan kelompok usia terendah sampai usia 50-59 (33,3%) dan 60-69 (33,3%) tahun merupakan kelompok tertinggi.

3. Kelas NYHA

NYHA Kelas I Kelas II Kelas III Kelas IV Total

jumlah 3 14 10 3 30

Presentase (%) 10 46,7 33,3 10 100

Tabel 3. presentase gagal jantung kronik menurut NYHA. Pada table 3 ,menunjukan bahwa fungsional kelas NYHA paling tinggi yaitu kelas NYHA II (46,7%) dan kelas NYHA III 4. Tumor Necrosis Factor Alpha Sebelum dilakukan uji korelasi, dilakukan test normalitas data terlebih dahulu. Pada penelitian ini digunakan uji normalitas data (33,3%), sedangkan kelas NYHA I (10%) dan kelas NYHA IV (10%) berada di peringkat paling rendah.

menggunakan Saphiro-Wilk karena sampel <50, didapatkan distribusi data NYHA Class tidak normal krn p = 0,01 (p<0,05) dan distribusi data TNF tidak normal karena p = 0,014 (p<0,05).

Gambar 4. Distribusi berdasarkan kadar TNF dan kelas NYHA pada gagal jantung kronik.

Dari gambar 4 diatas menunjukan hasil analisis koefisien korelasi Spearman diperoleh korelasi rs = 0,841 dengan p = 0,000. Hasil ini menyatakan terdapat hubungan PEMBAHASAN Dari 860 total kunjugan pasien dengan gagal jantung kronik di instalasi rawat jalan dan rawat inap RSUP prof Dr. R.D kandou Manado periode November januari 2012-2013. Pada penelitian ini ditemukan 17 sampel di poliklinik jantung, dan 13 sampel d irina F dan hanya 30 pasien terpilih yang berdasarkan kriteria inklusi yang di ambil sebagai sampel penelitian. Berdasarkan jenis kelamin pada penelitian ini didapatkan jumlah insiden gagal jantung tertinggi pada laki-laki. Dari 30 sampel yang diambil ditemukan 23 sampel (76,7%) adalah laki-laki, dan 7 sampel (23,3%) adalah perempuan. Hal ini mirip dengan hasil yang dilaporkan oleh stromberg dan martensson.14 Dimana jumlah insiden gagal jantung tertinggi pada laki-laki, hal ini disebabkan oleh banyak faktor yaitu kebiasaan merokok, hipertensi, diabetes mellitus, dan iskemia terutama pada usia lanjut. Namun secara keseluruhan prevalensi keduanya mirip. Pada tabel 2 dapat dilihat semakin bertambahnya usia seseorang maka semakin erat kaitannya dengan gagal jantung kronik. Dari 30 pasien yang di jadikan sampel ditemukan (33,3%) adalah pasien yang berusia 50-59 tahun, sama dengan kelompok usia 60-69 (33,3%) tahun. Pada kelompok usia 40-49 tahun ditemukan 5 kasus (16,7%). Kemudian pada kelompok usia 70 tahun ditemuakan 4 kasus

yang kuat dan sangat bermakna hubungan TNF dengan kelas NYHA (p < 0,001) pada pasien gagal jantung kronik. (13,3%). Untuk kelompok umur <40 tahun merupakan kelompok terendah penderita gagal jantung kronik yaitu ditemukan 1 kasus (3,3%). Di mulai dari kelompok umur 40-49 tahun sampai kelompok umur 60-69 tahun didapat peningkatan jumlah pasien dengan gagal jantung kronik. Namun terjadi penurunan pada kelompok usia 70 tahun hal dikarenakan kriteria inklusi yang menjadi patokan pengambilan sampel pada penelitian ini. New York Heart Association (NYHA) pertama kali membuat klasifikasi gagal jantung yang berdasarkan pada derajat keterbatasan fungsional. Pembagian fungsional NYHA sering digunakan untuk menentukan progresifitas gagal jantung. Pada penelitian ini ditemukan pasien yang datang berobat ke Poliklinik Jantung datang saat pada kelas fungsional II yaitu14 orang dari 30 kasus (46,7%), atau gejala berupa fatigue, palpitasi dan dispnea timbul pada saat aktifitas fisik yang biasa.2 Kemudian di susul dengan kelas fungsional III yaitu 10 orang dari 30 kasus (33,3%), datang dengan gejala nyaman saat istirahat, namun sdikit aktifitas menimbulkan gejala.2 Untuk kelas fungsional I didapatkan 3 orang dari 30 kasus (10%), dan hal yang sama juga di temukan pada kelas fungsional IV yaitu 3 orang dari 30 kasus (10%). Dimana timbul gejala saat istirahat.2 Untuk kelas fungsional III dan IV paling sering di temukan di irina F atau pasien dengan rawat inap. Pernyataan konsensus dalam (HFSA) menurut Hauptman dkk juga

melaporkan pasien dengan gagal jantung yang dirawat inap merupakan pasien dengan kelas NYHA III dan IV.16 Dari hasil uji koefisien korelasi ditemukan ada korelasi positif antara kelas NYHA dengan TNF dengan koefisien korelasi r = 0,841 dengan p = 0,000. Hasil ini menyatakan terdapat hubungan yang kuat dan sangat bermakna hubungan TNF dengan kelas NYHA (p < 0,001) pada pasien gagal jantung kronik. Hasil penelitian yang dilakukan didapatkan kadar TNF meningkat pada penderita dengan gagal jantung kelas NYHA I, II, III, dan IV, namun dari hasil penelitian menunjukan peningkatan yang paling tinggi yaitu terjadi pada kelas NYHA II, III, dan IV. Hal ini mirip dengan hasil yang di laporkan oleh Arthur M. fildman dkk dan Anita Deswal dkk. Bahwa kadar TNF meningkat pada fungsional NYHA I, II, III, IV.12,13 Peningkatan kadara TNF disebabkan oleh proses inflamasi yang melibatkan sel-sel inflamasi yang monosit, limfosit dan marofag, dimana sel-sel ini akan bermigrasi dan merangsang respon inflamasi di dinding pembuluh darah atau endotel yang disebut respon inflamasi lokal. Respon lokal ini akan mengakibatkan keluarnya zat-zat mediator inflamasi ke dalam sirkulasi darah antara lain yang sangat penting adalah TNF. Efek utama TNF sangat merugikan adalah mendepresi sel otot jantung dan menyebabkan trombosis intravaskular.15 Pada hasil penelitian ini peningkatan kadar TNF paling tinggi terjadi pada kelas NYHA IV yaitu (8,47-12,90 pg/ml). Kemudian di susul oleh kelas NYHA III yaitu (4,05-9,49 pg/ml). Untuk kelas NYHA II yaitu (2,01-6,77pg/ml).

Kelas NYHA I sendiri terjadi peningkatan kadar TNF yang paling rendah yaitu (1,33-2,01 pg/ml). simpulan. Jumlah pasien gagal jantung kronik laki-laki lebih banyak dibandingkan dengan pasien perempuan. Peningkatan usia sangat mempengaruhi terjadinya gagal jantung kronik. Pasien yang datang ke Poliklinik Jantung kebanyakan berada pada kelas fungsional II dan Irina F Jantung pada kelas fungsional III dan IV. Semakin meningkat kadar TNF maka semakin tinggi fungsional NYHA. Ada hubungan kadar TNF dengan kelas NYHA pada penderita gagal jantung kronik. Saran Pola hidup sehat perlu dimulai sejak dini sehingga faktor-faktor predisposisi gagal jantung kronik seperti hipertensi, penyakit jantung koroner dan lain-lain dapat dihindari. Penutup Terima kasih diucapkan kepada dr. Starry H. Rampengan, SpJP (K) FIHA, dr. Janry Pangemanan, SpJP (K) FIHA, dan dr. Veny mandang SpPD, selaku Dosen Penguji yang telah memberikan waktu serta penilaian kepada penulis, bahkan sumbangan pikiran dan kritik yang membangun untuk penyempurnaan skripsi ini. Dan semua pihak yang secara langsung maupun tidak langsung telah membantu dalam penyelesaian artikel ini. DAFTAR PUSTAKA 1. Mariyono HH, Santoso A. Gagal Jantung. Bagian Ilmu Penyakit Dalam, Kardiologi. 2007;8:86-87. 2. Gray HH, Dawkins KD, Simpson A, Morgan JM. Lecture Notes: Kardiologi. Edisi ke 4. Jakarta: Penerbit Erlangga; 2005:86;80-1

3. Brashers LV. Editor, Yulianti D. Aplikasi klinis patofisiologi pemeriksaan dan manajemen. Edisi ke 2. Penerbit EGC.2007:53. 4. Ghanie A. Gagal Jantung kronik.
Dalam: Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editor. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Edisi ke 5. Jakarta: InternaPublishing; 2009:1596.

5. Ingle L. prognostic value and diagnostic potential of cardiopulmonary exercise testing in patients with chronic heart failure. European journal of heart failure. 2008;10:112-118 6. Muller K. Gamba G. Jaqet F. Hess B. Torasemide vs. furosemide in primary care patients with chronic heart failure NYHA II to IV efficacy and quality of life. European journal of heart failure. 2003;5:793-801. 7. Fahri I. Evaluasi Ekokardiografi pada Gagal Jantung Diastolik. 23 Maret 2010 ( 16 Oktober 2012). Available from:
http://www.kardiologiui.com/newsread.php?id=365

8. Oral H. Kapadia S. Nakano M. Torre-amione G. Jhosep lee PH,D. Lee Jackson D. Mann DL. Tumor Necrosis Factor TNF- and The Failing Human Heart. Clin. Cardiol. 1995;18:IV-20-IV-27. 9. Eugene S. chung. Packer M. hung lo K. Adedigbo A. Fasanmande and James T. et al. Randomized, DoubleBlind, Placebo-Controlled, Pilot Trial of Infliximab, a Chimeric Monoclonal Antibody to Tumor Necrosis Factor- , in Patients With Moderate-to-Severe Heart Failure : Results of the Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart failure. AHA. 2003;107:3133-3140. 10. Overbeeke ICVRV, Baan CC, Niesters HGM, Hesse CJ, Loonen EHM, Balk HMM, et all. The tnf-

system in heart failure and after heart transplantation. European heart journal. 1999;20;833-40 11. Gao X, Belamadani S, Picchi A, Xu X, Potter BJ, Singh NT, et all. Tumor necrosis factor- induces endothelial dysfunction in lepr mice. Moleculat cardiology. American heart association 2007;hal 245-46 12. Feldman A.M, MD, PhD, FACC, Combes A, MD, Wagner D, MD, Kadakomi T, MD, Kubota T, MD, PhD, Li Y.Y, PhD, McTiernan C, PhD. The Role of Tumor Necrosis Factor in the pathophysiologiy of Heart Failure. Journal of the American college of cardiology.JACC 2000;35:537-44. 13. Deswal A, Petersen N.J, Feldman A.M, Young J.B, White B.G, Mann D.L. Cytokines and Cytokine Receptors in Advanced Heart Failure. Circulation JACC. 2001;103:2055-2059. 14. Stromberg A, Martensson J. Gender differences in patients with heart failure. Eur J Cardiovasc Nurs. 2003; 2(1):7-18. 15. Zaini A. Kadar TNF alfa dalam sirkulasi darah sebagai predictor perjalanan klinis penderita SKA. Department of cardiology and vascular medicine. 2007 04;45:48. 16. Hauptman P, Kaya MW, Heidenreich PA, Chin M, Edwards ML, Dunlap M et al. Klinik of heart failure: pernyataan konsensus. HFSA. 2008:14;10:3.