1. 2. 3.

A.

HKSA ( hubungan kuantitaif struktur kimia dan aktivitas biologis obat ) menurut materi dosen gue tuh gini bunyinya yaitu HKSA itu bagian penting rancangan suatu obat dalam usaha ngedapetin obat yang baru dengan mementingkan aspek : Aktivitas kerja lebih besar Selektifitas lebih besar Menghemat biaya ( bisa ekonomis kan ) Jadi singkat kata kalo jaman dulu pakai teori trial en error ( coba-coba ), dengan adanya HKSA jalur sintetisnya jadi lebih pendek. HKSA punya beberapa model pendekaytan secara kuantitatif ada 3 nih yaitu : Model pendekatan HKSA free wilson, pendekatan HKSA Hansch dan pendekatan konektivitas molekul. Gue jabarin ya satu satu nih : Model pendekatan HKSA Free-wilson ( 1964) : Free wilson berkata : bahwa respon biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus gugus substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk, dengan persamaan berikut B. model pendektan HKSA hansch ( 1963 ) : Bedanya ma yang diatas yaitu disini suatu konsep bahwa hubungan struktur kimia dengan ativitas biologis ( 1.c) suatu senyawa dengan model pendekatan hubungan energi bebas linier atau pendekatan ekstratermodinamik yang dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter- parameter sifat kimia- fisika dari substituen parameter hidrofobik (), elektronik ( 0) dan sterik (Es). Pendekatan ini menggunakan dasar persamaan hammet yang didapat dari kecepatan hidrolisis asam benzoat sebagai berikut : HSA ( hungan struktur aktivitas ) singkatnya gini : aktivitas obat berhubungan dengan sifat kimia fiskika obat dan merupakan fungsi dari sturuktur moleul obat. Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis yang tdak baik dapat disebabkan oleh kurang baiknya metode penelitian yang digunakan. Pengetahuan tentang hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis merupakan dasar penting dari penggunaan rancanagn abat. ( sstttttt........ ini cuman gambarannya gan bukan pengertian HSA loh ) Jadi di HSA itu ada banyak faktor baik itu mendukung, kurang mendukung ntar baru di jelasin HSA yang sebenarnya itu gimana.. Oke kita jabarin dulu satu persatu ya gan : Faktor faktor yang kurang mendukung hubungan struktur aktivitas : Diantaranya : Perbedaan keadaan pengukuran parameter fisika dan aktivitas biologis Contonya : Konformasi molekul obat mungkin tergantung pada PH dan komposisi ion dari medium obat tersebut diteliti. Harus hati hati dalam keadaan ini karena in vivo kemungkinan sangat berbeda dengan yang digunakan dalam medium studi sifat kimia fiskika ( in vitro ) Senyawa yang digunakan ternyata bentuk pra obat, yang terkebih dulu harus mengalami bioaltivasi menjadi metabolit aktiv : Aktiitas obat dipengaruhi oleh banyak keadaan in vivo deperti distribusi obat yang melibatkan proses transpor , pengitan oleh protein, proses metabolisme yaitu bioaktivasi dan biodegradasi serta eksresi. Senyawa mempunyai pusat asimetris sehigga kemungkinan merupakan campuran rasemat dan masing masing isomer mempunyai derajat aktivitas yang berbeda. Senyawa mempunyai aktivitas bioologis yag mirip dengan senyawa lain tetapi berbeda mekanisme aksinya . Contohnya : Aktivitas relasan otot dari kurate dan magnesium kurate bekerja ddengan memblok aksi asetil kolin pada penghubung saraf otot, sedangkan Mg menghambat pelepasan asetilkolin di saraf. Oleh karena itu beda mekasime aksi kedua aktivitas senyawa diatas tidak dapat dibandngkan hubungan struktur aktivitasnya.

1. a.

b. c. d. e.

Faktor yang mendukung hubungan struktur aktivitas. Hubungan struktur aktivitas empiris yang sifatnya insidental. Hukum empiris yang Untuk tipe obat tertentu diperlukan untuk terjadinya aktivitas biologis dapat digunakan untuk membuat turunan obat berdasarkan data percobaan yang tersedia. Contoh : turunann morfin mempunyai karakteristik struktur yang dperlukan untuk aktvitas analgetik berikut : a. Pusat atom c yang tersubstitusi dan tidak mengandung atom H atau atom C kuartener. b. Gugus fenil atau gugus aromatik lain yang berhubungan yang mengikat atom C kuartener c. Gugus amino tersier yang mengikat gugus alkil kecil seperti : metil. d. Rantai dari dua atom C yang terletak antara pusat atom C kuartener dengan gugus amino tersier. a. Struktur obat sintetik Beberapa tipe tertentu obat, seperti senyawa pengalkilasi antikanke, obat pemblok ganglion ada yang mengandung dua gugus fungsi simetrik yang berhubungan dan mungkin diperlukan untuk aktivitas atau mempunyai keunungan tertentu. 3. Hubungan struktur aktivitas yang sebenarnya. Aktivitas biologis merupakan refleksi sifat kimia dari senyawa bioaktif, sehingga hubungan struktur aktivitas seharusnya ada hukum tertentu. Contoh : pada seri homolog sederhana R ( Ch2)n CH3 dan R ( CH2 ) nR, lipofilisitas atau kemampuan untuk membentuk ikatan hidrofob berubah secara teratur sesuai dengan jumlah n.

2.

Parameter lipofilik adalah parameter yang menggambarakan sifat lipofilitas yang berpengaruh pada proses penembusan molekul senyawa organic melewati membrane biologis.

a. Parameter hidrofobik Parameter hidrofobik (lipofilik) yang sering digunakan adalah logaritma koefisien partisi (log P), tetapan Hansch, tetapan fragmentasi f Rekker-Mannhold dan tetapan kromatografi Rm. b. Parameter elektronik Ada tiga jenis sifat elektronik yang digunakan, yaitu : - Pengaruh berbagai substituen terhadap reaktivitas bagian molekul yang tidak mengalami perubahan. Penetapannya menggunakan perhitungan orbital molekul. - Sifat elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi (pKa) dan berhubungan dengan bentuk terionkan dan tak tterionkan dari suatu senyawa pada pH yang tertentu. Penetapannya menggunakan persamaan Henderson-Hasselbach. - Sifat oksidasi-reduksi atau reaktivitas senyawa. Penetapannya menggunakan perhitungan mekanika kuantum dari energi orbital. Sifat organik fisik, contoh: E (potensial redoks), v (spektra infra-merah) dan ppm (spektra NMR) c. Parameter sterik Tetapan sterik substituen dapat diukur berdasarkan sifat meruah gugus-gugus dan efek gugus pada kontak obat dengan sisi reseptor yang berdekatan. Tetapan sterik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas adalah tetapan Es Taft, tetapan Esc Hancock, tetapan dimensi van der waals, tetapan U Charton dan tetapan sterimol Verloop. Karena data tetapan sterik

tersebut tidak tersedia untuk banyak tipe substituen, parameter sterik yang dihitung secara teoritis juga digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas yaitu berat molekul (BM = Mw), refraksi molar dan parakor. er sifat kimia fisika dalam HKSA model Hansch Parameter yang sering digunakan yaitu : a. Parameter hidrofobik Parameter hidrofobik (lipofilik) yang sering digunakan adalah logaritma koefisien partisi (log P), tetapan Hansch, tetapan fragmentasi f Rekker-Mannhold dan tetapan kromatografi Rm. b. Parameter elektronik Ada tiga jenis sifat elektronik yang digunakan, yaitu : - Pengaruh berbagai substituen terhadap reaktivitas bagian molekul yang tidak mengalami perubahan. Penetapannya menggunakan perhitungan orbital molekul. - Sifat elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi (pKa) dan berhubungan dengan bentuk terionkan dan tak tterionkan dari suatu senyawa pada pH yang tertentu. Penetapannya menggunakan persamaan Henderson-Hasselbach. - Sifat oksidasi-reduksi atau reaktivitas senyawa. Penetapannya menggunakan perhitungan mekanika kuantum dari energi orbital. Tetapan elektronik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas adalah tetapan Hammet, tetapan i Charton, tetapan * Taft, dan tetapan F, R Swain-Lupton. Tetapan elektronik lain-lain: Tetapan reaksi, contoh: pKa (tetsapan disosiasi), K (Tetapan reaksi), t (waktu paro biologis) Sifat organik fisik, contoh: E (potensial redoks), v (spektra infra-merah) dan ppm (spektra NMR) Total energi elektron dalam molekul, contoh: Etot, EHOMO dan ELEMO

c. Parameter sterik Tetapan sterik substituen dapat diukur berdasarkan sifat meruah gugus-gugus dan efek gugus pada kontak obat dengan sisi reseptor yang berdekatan. Tetapan sterik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas adalah tetapan Es Taft, tetapan Esc Hancock, tetapan dimensi van der waals, tetapan U Charton dan tetapan sterimol Verloop. Karena data tetapan sterik tersebut tidak tersedia untuk banyak tipe substituen, parameter sterik yang

dihitung secara teoritis juga digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas yaitu berat molekul (BM = Mw), refraksi molar dan parakor.
Koefisien partisi merupakan rasio konsentrasi dari suatu senyawa dalam dua tahap, dari dua campuran yang tidak saling larut dalam pelarut pada kesetimbangan. Koefisien partisi (P) ini juga menggambarkan rasio pendistribusian obat ke dalam pelarut system dua fase, yaitu pelarut organik dan ai
pKa adalah parameter fisikokimia yang terkait pada Konstanta Disosiasi sebagai ukuran kekuatan asam atau basa Refraksi moler mengukur volume senyawa dan potensinya untuk terpolarisasi