Psychopharmacologie Essentielle PDF

Stephen M.
Stahi
Psychopharmacologie
essentielle
PSYCHOPHARMACOLOGIE
ESSENTIELLE
Bases neuroscientifiques et applications pratiques
STEPHEN M. STAHL, M.D., Ph.D.
Professeur de psychiatrie adjoint
Universit de Californie, San Diego
Illustrations de
Nancy Muntner
Traduit de l'amricain par
Thierry Faivre
Praticien hospitalier, UCPB, CH Le Vinatier, BRON
Avec la collaboration de
Patrick Lemoine
Chef de service, UCPB, CH Le Vinatier, BRON
Mdecine-Sciences
Flammarion
87, quai Panhard et Levassor, 75013 Paris
http://www.medecine.flammarion.com
PRFACE
Beaucoup de choses ont chang depuis la publication de la premire dition de Psychophar-
macologie essentielle, il y a six ans. Cette seconde dition se propose de relater les progrs en
neurosciences, la comprhension que l'on peut dsormais avoir des troubles psychiatriques
et l'apparition d'une douzaine de nouveaux mdicaments vise psychiatrique qui, en peu
de temps, ont fait faire un bond en avant la psychopharmacologie. Deux chapitres ont donc
t ajouts, 11 des 12 chapitres originaux ont t considrablement revus, et la taille du texte
a t augmente d'environ 50 %. En revanche, rien n'a chang par rapport la premire di-
tion en ce qui concerne le style qui reste didactique, en s'appuyant en grande partie sur les
confrences, les diapositives et les articles de l'auteur, le tout remis jour. Le nombre des
illustrations recolorises a plus que doubl pour atteindre un total suprieur 500.
Parmi les nouveauts, le lecteur trouvera la fin de chaque chapitre un rsum destin la
formation mdicale continue. Ce sont d'ailleurs ces mmes cours qui ont t donns par
l'auteur aux mdecins, praticiens et qui ont t accrdits par l'Universit de Californie de
San Diego, en tant que base ducative pour un crdit allant jusqu' 54 heures de formation
mdicale continue de catgorie I, selon les rgles dictes par l'Accreditation Council of
Continuing Medical Education (ACCME) de l'American Medical Association. Des tests ont
t ajouts pour chaque chapitre avec les instructions ncessaires leur ralisation ; les frais
d'inscription sont galement mentionns destination des lecteurs intresss.
De faon globale, le texte se veut facile d'accs et a pour but de prsenter les bases essen-
tielles de la psychopharmacologie d'une manire dlibrment simplifie. En ralit, l'ensem-
ble de cette matire doit pousser le lecteur consulter des ouvrages plus dtaills, ainsi bien
sr que la littrature dite professionnelle. L'information s'organise sur les principes d'un
enseignement programm, c'est--dire sur la rptition et l'interaction, dont on sait combien
elles facilitent la rtention des connaissances.
Par consquent, nous invitons le lecteur novice aborder cet ouvrage dans l'ordre, du
dbut la fin, en se limitant aux dessins en couleurs et leurs lgendes. Pratiquement tout
ce qui est dans le texte est prsent dans les schmas et les dessins. Une fois que le lecteur
les aura tous parcourus, il lui est fortement recommand de se plonger dans le texte,
depuis le dbut, tout en revoyant les illustrations par la mme occasion. Pour finir, lorsque
le texte aura t lu, le lecteur pourra survoler le livre en ne s'arrtant qu'aux dessins en
couleur.
L'interaction rptitive entre la lecture du texte et l'apprentissage visuel au travers des
illustrations ne pourra que favoriser un apprentissage programm. Les concepts appris de
viii Prface
faon visuelle viennent en effet renforcer l'apprentissage des concepts abstraits issus du
texte, en particulier chez les lecteurs qui ont plutt une mmoire photographique , c'est-
-dire ceux qui retiennent mieux l'information visuelle que celle qui a t lue.
De leur ct, les lecteurs dj initis la psychopharmacologie ne devraient pas ren-
contrer de difficults particulires la lecture de cet ouvrage. Les allers et retours entre le
texte et les illustrations vont produire chez eux une interaction et, une fois le texte lu dans
son intgralit, cela ne devrait leur poser aucun problme par la suite de passer le livre en
revue simplement au travers de ses dessins.
Le texte a volontairement t rdig un niveau conceptuel plutt que pragmatique, et
formule ses ides comme un ensemble de simplifications tout en sacrifiant les exceptions
la rgle. Le contenu de ce livre n'est donc pas destin au spcialiste en psychopharmaco-
logie.
Une autre restriction concerne les rfrences, puises dans les manuels et les revues (dont un
certain nombre ont t rdigs par l'auteur lui-mme) plutt que dans les articles originaux.
Pour les lecteurs intresss par les mises jour spcifiques cette seconde dition, la pre-
mire section sur les donnes fondamentales couvre de faon large {avec une douzaine de
nouveaux dessins en couleur) l'expression gnique et les facteurs de transcription, la neuro-
biologie du dveloppement, la slection neuronale, la synaptogense et les facteurs de crois-
sance, la gntique complexe des troubles psychiatriques et, enfin, les nouveaux concepts sur
la neurodgnrescence comme l'apoptose.
La deuxime section concerne les donnes cliniques. Elle a t augmente de deux chapi-
tres afin de tenir compte de l'accroissement du nombre de psychotropes et des progrs faits
sur la connaissance des troubles psychiatriques. Trois nouveaux systmes de neurotransmis-
sion ont t incorpors et illustrs : la substance P et la famille des neuroldnines ; le
monoxyde d'azote ; et les endocannabinodes comme l'anandamide ( l'endo-marijuana
crbrale ). Nous avons galement insist sur les systmes de neurotransmission classiques,
surtout en ce qui concerne les intercommunications srotonine-dopamine et noradrnaline-
srotonine. Beaucoup de nouvelles illustrations ont t incorpores afin de figurer les voies
noradrnergiques et cholinergiques.
Dans les chapitres consacrs aux syndromes cliniques, de nouveaux sujets ont t traits,
parmi lesquels le trouble bipolaire, le trouble dficitaire de l'attention, le dysfonctionnement
rectile, le rle des oestrognes sur l'humeur et les troubles cognitifs de la femme tout au long
du cycle de la reproduction, une partie des troubles de l'enfant et de l'adolescent et, enfin, la
pharmacocintique des substances psychopharmacologiques. Certains passages ont t
revus, en particulier ceux qui traitent des troubles du sommeil, de la schizophrnie et des
troubles psychotiques. Dans les chapitres de thrapeutique clinique, l'expansion des nouvel-
les thrapeutiques est reflte par l'ajout de plus de 30 nouvelles icnes de mdicaments,
apparaissant pour la premire fois dans cette seconde dition. On remarque en particulier les
nouveaux antidpresseurs, les thymorgulateurs, les neuroleptiques atypiques, les inhibiteurs
de l'actylcholinestrase, les inhibiteurs des phosphodiestrases, les sdatifs-hypnotiques et
bien d'autres encore.
Il me faut aussi remercier mon diteur, la Cambridge University Press, pour ses sugges-
tions particulirement utiles et ses exhortations destines raliser cette seconde dition
dans les dlais.
Et maintenant, bon voyage au centre de la psychopharmacologie, domaine fascinant s'il
en est.
STEPHEN M. STA HL, M.D., Ph.D.
L'HUMOUR PLEIN DE SRIEUX
DE LA PSYCHOPHARMACOLOGIE
de STEPHEN M. STAHL
ou
DE L'ART D'ENSEIGNER SANS ENNUYER
par PATRICK LEMOINE
En acceptant avec Thierry Faivre de traduire Psychopharmacologie essentielle de mon ami
Stephen Stahl, et vu l'aridit annonce par le titre, je ne m'attendais certes pas clater de
rire au dtour de certaines phrases. Stephen a un sens de l'image, de la comparaison, de la
parabole et du dessin tellement incroyable qu'il arrive rendre lumineux et amusants des
sujets aussi arides que les neuromdiateurs excitateurs de type glutamate et haletante la saga
de la migration neuronale travers le cortex foetal des futurs schizophrnes. Il faut avoir lu le
passage o il dcrit la guerre totale que se livrent les diffrents camps des neurones en danger
d'tre suicids par apoptose : une cinquime colonne est lance, suivie par une avant-garde
d'agents toxiques ; intervient alors une arme de spadassins prts tout, mme l'extermina-
tion. Les sicaires arms jusqu'aux dents dcident d'un gnocide neuronal et organisent
sciemment un accident vasculaire crbral ou prfrent une extermination plus douce en
dclenchant un processus de type Alzheimer.
Je ne me lasse pas non plus de visualiser certains neurones canifis lapant gentiment leur
calcium lorsque le glutamate les berce de bonnes paroles, mais s'empiffrant jusqu' s'touffer
lorsque ce dernier se fche, choisissant le suicide si k harclement glutamatergique persiste,
et entranant parfois leurs petits copains du voisinage dans un hara-kiri collectif. Mme
quand il est au plus noir, je ne rsiste pas l'humour de Stephen.
Mais l'ouvrage de Stephen Stahl a encore bien d'autres qualits. La premire est sa capa-
cit colliger des informations provenant de tous les horizons, et synthtiser le tout dans
un ensemble d'une actualit hallucinante. Comment ce diable d'homme peut-il arriver tout
seul dominer autant de sujets aussi varis, pour rester la pointe de la recherche neurobio-
logique et psychopharmacologique ? Cette question reste un mystre complet mes yeux.
On apprend tout, et plus encore, sur la dpression, l'anxit, la psychose, l'insomnie, la mala-
die d'Alzheimer, les dsordres alimentaires, la toxicomanie, et mme... le sexe.
x L'humour plein de srieux de la psychopharmacologie
Et que le lecteur se rassure, il ne s'agit pas simplement de glaner, digrer et resservir
mme avec talent l'ensemble des donnes disponibles en psychopharmacologie. Ne nous
leurrons pas, il s'agit aussi d'un livre de science-fiction qui par moments tonnerait mme
Azimov.
Stephen Stahl en effet ne se contente pas de nous donner accs au meilleur de la science, il
lance des ides, dcoiffantes parfois, stupfiantes souvent. Loin des effets de mode, il se per-
met par exemple, et dans plusieurs chapitres, d'aller l'encontre des ides reues. Pat exem-
ple, la doctrine habituelle en psychopharmacologie et je confesse l'avoir vhicule est
celle de la monothrapie. Enfin bon.,. si possibles Pragmatique, en bon Amricain califor-
nien qu'il est, Stephen observe que les ordonnances de nos confrres, et mme les miennes,
alignent sans vergogne des mdicaments pour le moins varis et parfois s'autorisent certaines
associations pour le moins paradoxales. Et plutt que de condamner a priori, il se pose la
question : et si tout cela avait un sens ? . Au fond, l'argument est simple : si dans des mala-
dies finalement aussi simples, presque monosymptomatiques comme le SIDA ou le cancer,
on prescrit, et raison, des tri-, voire des quadrithrapies, comment imaginer que face des
processus aussi complexes que la schizophrnie, avec ses signes positifs, ngatifs, ses atteintes
affectives, motrices, intellectuelles, oui, comment imaginer qu'une seule et unique thrapie
pourrait suffire ? Mme chose pour la maladie d'Alzheimer. Et notre gentil auteur se met
rver, propose des mariages molculaires, des unions pharmacologiques, des alliances phar-
maco-stratgiques... Je crois que si j'tais un dirigeant dans l'industrie pharmaceutique,
j'obligerais mes chercheurs lire cet ouvrage et, surtout, tester sans attendre les hypothses
stahliennes.
Bref, et en un mot, au risque de me rpter, un moment o gnralement les traducteurs
en ont assez, aprs de longs mois de trahison, je dis et redis que cet ouvrage est un must le
Lancet et l' American Journal of Psychiatry l'ont d'ailleurs plac au top.
Tout psychiatre prescripteur responsable, tout gnraliste curieux, tout tudiant en mde-
cine et en biologie devrait en urgence l'adopter comme livre de chevet.
SOMMAIRE
Prface, par S. Stahl
vii
L'humour plein de srieux de la psychopharmacologie de Stephen M. Stahl,
ou de l'art d'enseigner sans ennuyer, par P. Lemoine
ix
Chapitre 1
Principes de neurotransmission chimique
1
Chapitre 2
Rcepteurs et enzymes, cibles de l'action des mdicaments
35
Chapitre 3
Proprits spciales du rcepteur
77
Chapitre 4
Neurotransmission chimique, mdiateur de l'action des maladies
99
Chapitre 5
Dpression et trouble bipolaire 135
Chapitre 6
Antidpresseurs classiques, inhibiteurs spcifiques de la recapture
de la srotonine et inhibiteurs de la recapture de la noradrnaline
199
Chapitre 7
Antidpresseurs nouveaux et thymorgulateurs 245
Chapitre 8
Anxiolytiques et sdatifs- hypnotiques 297
Chapitre 9
Traitements mdicamenteux du trouble obsessionnel- compulsif,
du trouble panique et des troubles phobiques
335
xii Sommaire
Chapitre 10
Psychoses et schizophrnie
365
Chapitre 11
Neuroleptiques et antipsychotiques
401
Chapitre 12
Psychostimulants ; mdicaments de la mmoire et veillants
459
Chapitre 13
Psychopharmacologie de la rcompense et de l'abus de drogue
499
Chapitre 14
Spcificit de la psychopharmacologie en fonction du genre ;
psychopharmacologie de la fonction sexuelle 539
Suggestions de lecture
569
Index
575
Post-test de formation mdicale continue (FMC) de psychopharmacologie
CHAPITRE 1
PRINCIPES DE NEUROTRANSMISSION
CHIMIQUE
I. La synapse
II. Les trois dimensions de la neurotransmission
A. Dimension spatiale : le systme nerveux, entit anatomique
B. Dimension spatiale : le systme nerveux, entit neurochimique
C. Dimension temporelle : signaux d'apparition rapide et signaux d'apparition lente
D. Dimension fonctionnelle : vnements prsynaptiques
E. Dimension fonctionnelle : vnements postsynaptiques
III. Les diffrents neurotransmetteurs
A. Pharmacope divine
B. Cotransmetteurs
IV. Neurobiologie molculaire
V Neurodveloppement et plasticit neuronale
VI. Rsum
La psychopharmacologie moderne est en grande partie lie l'histoire de la neurotransmis-
sion chimique. Afin de comprendre l'action des mdicaments sur le cerveau, de saisir l'impact
des maladies sur le systme nerveux central (SNC) et d'interprter les consquences compor-
tementales des mdicaments vise psychiatrique, il est ncessaire de connatre le langage et
les principes de la neurotransmission. Son importance ne doit cependant pas tre surestime
par l'tudiant en psychopharmacologie, mme si ce qui suit dans ce chapitre constitue le fon-
dement du livre dans son entier et la carte routire d'un voyage au coeur de l'une des ques-
tions les plus enthousiasmantes de la science contemporaine : comment les psychotropes
agissent-ils sur le SNC ?
La synapse
C'est au niveau de la synapse, zone de connexion de deux neurones, que la neurotransmis-
sion chimique est la mieux connue. Les neurones sont en effet organiss de faon s'chan-
1
et. I, 14re,

se,
....
2 Psychopharmacologie
ger des informations par son intermdiaire. La Fig. 1-1 est une reprsentation artistique de la
manire dont un neurone est organis pour envoyer une information synaptique. Ceci se fait
au moyen des ramifications terminales d'un long axone prtes tablir un contact avec
d'autres neurones. La Fig. 1-2, l'inverse, montre comment un neurone est organis pour
recevoir des informations synaptiques sur ses dendrites, son soma et son axone. La synapse
est schmatiquement agrandie dans la Fig. 1-3, o est reprsente la structure spcialise
permettant la neurotransmission chimique.
Les trois dimensions de la neurotransmission
La neurotransmission peut tre dcrite selon trois dimensions : spatiale, temporelle et fonc-
tionnelle.
FIBRES DE LA TERMINAISON AXONA
\h,
DENDRITES
CORPS CELLULAIRE
AX(.:11
FIGURE 1-1. Vue d'artiste sur la faon dont un neurone est organis pour envoyer une information synap-
tique. Cela se fait au moyen des ramifications terminales d'un axone Long. Chaque terminaison axonale est
potentiellement apte tablir des contacts prsynaptiques avec d'autres neurones. Le dessin montre gale-
ment le corps cellulaire qui est le centre de commande du neurone, au sein duquel se trouve le noyau de la
cellule, et qui traite les informations entrantes et sortantes. Les dendrites sont organises en grande partie
pour capturer l'information issue d'autres neurones (voir aussi Fig. 1-2).
PINES DENDRITIQUES
DENDRITES
CORPS CELLULAIRE
Principes de neurotransmission chimique 3
FIGURE 1-2. Organisation d'un neurone pour recevoir l'information synaptique. Le signal prsynaptique
venant d'un autre neurone est reu au niveau postsynaptique en plusieurs sites, les dendrites plus particu-
lirement, et souvent au niveau de structures spcialises appeles les pines dendritiques. Parmi les autres
sites neuronaux postsynaptiques destins recevoir les signaux prsynaptiques d'autres neurones, on comp-
te le corps cellulaire et la terminaison axonale.
Dimension spatiale : le systme nerveux, entit anatomique
Classiquement, le systme nerveux central a t dcrit comme tant form de sries de cbla-
ges permettant la connexion synaptique interneuronale, l'image des lignes tlphoniques
faites de milliers et milliers de cbles (Fig. 1-4). C'est le systme nerveux central en tant
qu'entit anatomique, qui reprsente un schma extrmement complexe de cbles transmet-
tant des impulsions lectriques partout o il est connect (par l'intermdiaire des synapses).
On estime le nombre de neurones 100 milliards, ce qui fait plus de 100 000 milliards de
synapses dans un cerveau humain.
NEURONE
PRSYNAPTIQUE
MITOCHONDRIE
VSICULES
NEURONE
POSTSYNAPTIQUE
FENTE SYNAPTIQUE
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 N
FIGURE 1-3. La structure spcialise permettant la neurotransmission chimique est reprsente dans cette
synapse schmatiquement agrandie. Un neurone prsynaptique envoie spcifiquement sa terminaison axo-
nale vers un neurone postsynaptique pour former une synapse. L'nergie ncessaire ce processus est four-
nie par les mitochondries du neurone prsynaptique. Le neurotransmetteur chimique est stock dans de
petites vsicules, prt tre libr sur ordre du neurone prsynaptique. La fente synaptique est la connexion
entre le neurone prsynaptique et le neurone postsynaptique. Des rcepteurs sont prsents de chaque ct
de la fente ; ce sont des lments essentiels la neurotransmission chimique.
Les neurones envoient des impulsions lectriques d'un point l'autre de la mme cellule
via leur axone, mais celles-ci ne sont pas transmises directement un autre neurone. La
communication intemeuronale se fait lorsqu'un neurone envoie un messager chimique ou
neurotransmetteur un second neurone. La synapse est frquemment, mais pas exclusive-
ment, le point de connexion o cela se produit (voir Fig. 1-3). La communication entre les
neurones est donc chimique et non lectrique. Plus prcisment, une impulsion lectrique
mise par le premier neurone est convertie en un signal chimique au niveau de la synapse,
situe entre le premier et le second neurone. Ce processus est donc appel neurotransmission
chimique. Cela se produit de faon prdominante dans une direction, de la terminaison axo-
nale dite prsynaptique vers n'importe quel site d'un second neurone dit postsynaptique. Tou-
tefois, il est de plus en plus tabli que le neurone postsynaptique peut rpondre au
neurone prsynaptique grce un messager propre, un neurotransmetteur qui pourrait tre le
monoxyde d'azote. La frquence et l'tendue d'une telle intercommunication devraient un
AXONES DES NEURONES
\PRSYNAPTIQUES
SYNAPSE
ARBRE DENDRITIQUE
DU NEURONE
POSTSYNAPTIQUE
FIGURE 1-4. Le systme nerveux en tant qu'entit anatomique est form de sries de cblages permettant
la connexion synaptique interneuronale, l'image des lignes tlphoniques faites de milliers et milliers de
cbles. Cette figure reprsente un cble fait d'axones issus de nombreux neurones diffrents, tablissant tous
des connexions synaptiques avec l'arbre dendritique du neurone postsynaptique.
jour permettre de dterminer la faon dont la synapse fonctionne. C'est ainsi que, par exem-
ple, un exercice mental induirait des changements progressifs de la structure de la synapse,
favorisant la neurotransmission ce niveau (voir Fig. 1-3).
Dimension spatiale : le systme nerveux, entit neurochimique
Plus rcemment, une neurotransmission non synaptique a t dcrite et appele neurotrans-
mission non synaptique par diffusion. Les messagers chimiques envoys d'un neurone
l'autre diffusent vers des sites loigns de la synapse. Ainsi la neurotransmission se produit
au niveau de sites compris dans le rayon de diffusion du neurotransmetteur, l'image des
tlcommunications avec les tlphones cellulaires qui fonctionnent dans le rayon de trans-
mission d'un appareil donn (Fig. 1-5). Ce concept dans lequel la neurotransmission est faite
de bouffes chimiques est donc appel entit neurochimique du systme nerveux (chemi-
cally addressed nervous system). Le cerveau apparat non seulement comme un ensemble de
cbles mais aussi comme une soupe chimique sophistique. Cette notion d'entit neuro-
chimique du systme nerveux est particulirement importante pour comprendre l'action des
psychotropes qui se fixent sur les rcepteurs de divers neurotransmetteurs, du fait que de tel-
les substances agissent partout o le rcepteur appropri est prsent et pas uniquement sur
les rcepteurs anatomiquement relis aux synapses.
Dimension temporelle : signaux d'apparition rapide et signaux d'apparition lente
Certains signaux des neurotransmetteurs surviennent trs rapidement, en quelques millise-
condes, aprs la fixation au rcepteur. Deux exemples remarquables de signaux rapides sont
fournis par le glutamate et l'acide gamma-aminobutyrique (GABA). Le glutamate est un neu-
rotransmetteur qui excite universellement la plupart des neurones, tandis qu' l'inverse, le
GABA inhibe universellement la plupart des neurones (Fig. 1-6). Tous les deux sont des
neurotransmetteurs chimiques d'action rapide, induisant une variation du flux ionique qui
modifie en quelques millisecondes l'excitabilit neuronale.
D'autre part, les signaux d'autres neurotransmetteurs peuvent mettre plus de temps
faire effet, de l'ordre de plusieurs millisecondes jusqu' ventuellement plusieurs secondes.
Comme les signaux apparition lente (slow-onset signais) peuvent persister suffisamment
longtemps pour agir sur une neurotransmission donne et la moduler par une autre neuro-
transmission, on appelle parfois ces neurotransmetteurs des neuromodulateurs (voir Fig. 1-
6). Un signal neuromodulateur d'apparition lente mais de longue dure peut agir sur un neu-
rone et l'influencer non seulement par son action propre, mais aussi en modifiant la neuro-
transmission d'un second messager chimique envoy avant le premier signal. La
noradrnaline et la srotonine figurent parmi les neurotransmetteurs d'apparition lente et
d'action de longue dure, de mme que diffrents neuropeptides. Bien que leurs signaux
puissent mettre plusieurs secondes se dvelopper, les cascades biochimiques qu'ils provo-
quent peuvent durer plusieurs jours.
Dimension fonctionnelle : vnements prsynaptiques
La troisime dimension de la neurotransmission chimique est fonctionnelle, ce qui signifie que
la cascade d'vnements molculaires et cellulaires est mise en oeuvre par un processus de trans-
mission de signaux chimiques. Les vnements sont d'abord prsynaptiques, puis postsynapti-
ques. Une impulsion lectrique dans le premier neurone (prsynaptique) est convertie en un
signal chimique au niveau de la synapse par un processus appel couplage excitation-scrtion.
Lorsqu'une impulsion lectrique arrive la terminaison de l'axone prsynaptique, elle
provoque la libration du neurotransmetteur stock ce niveau (voir Fig. 1-3). Les impul-
sions lectriques ouvrent les canaux ioniques, par exemple les canaux calciques et les canaux
sodiques, dpendants du voltage, en modifiant la charge en ions travers les membranes neu-
ronales. Un flux d'ions calcium pntre dans le neurone et provoque l'ancrage des vsicules
synaptiques la face interne de la membrane plasmatique. Celles-ci dversent (librent)
ensuite leur contenu chimique dans la synapse. Cette communication chimique est prpare
en amont par la synthse et le stockage pralables du neurotransmetteur dans la terminaison
axonale du neurone prsynaptique.
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FIGURE 1-5. Conceptualisation du systme nerveux en tant qu'entit chimique. Deux synapses relies ana-
tomiquement (neurones A et B) sont reprsentes en train de communiquer (flche 1) avec leurs rcepteurs
postsynaptiques correspondants (a et b). Toutefois, des rcepteurs du neurotransmetteur a, du neurotransmet-
teur b et du neurotransmetteur c se trouvent distance de la connexion synaptique du systme nerveux anato-
miquement reli. Si le neurotransmetteur A
diffuse partir de sa synapse avant d'tre dtruit, il va pouvoir
interagir avec d'autres rcepteurs situs distance
(flche 2). Si ce neurotransmetteur A rencontre un rcepteur
diffrent qui ne peut le reconnatre (rcepteur c),
il n'interagira pas avec lui quand bien mme il diffuse vers lui
(flche 3).
Ainsi, un messager chimique envoy d'un neurone vers un autre peut se rpandre par diffusion vers
un site localis distance de sa synapse. Le phnomne de neurotransmission peut donc se produire au niveau
d'un rcepteur compatible situ dans le rayon de diffusion du neurotransmetteur appareill. Tout cela peut tre
compar aux moyens modernes de communication l'aide des tlphones cellulaires qui fonctionnent dans le
rayon d'mission d'un lment donn. Ce concept est celui du systme nerveux en tant qu'entit chimique au
sein duquel la neurotransmission se fait par bouffes chimiques. Le cerveau n'est donc pas seulement une
collection de cbles (voir
Fig. 1-2 et le systme nerveux en tant qu'entit anatomique), mais aussi une soupe
chimique sophistique (voir Fig. 1-3 et le systme nerveux en tant qu'entit chimique).
7
GABA
(inhibiteur)
glutamate
(excitateur)
monoamines/
neuropeptides
(modulateurs)
FIGURE 1-6. Certains signaux de neurotransmetteurs surviennent trs rapidement (neurones livres A et
C), en quelques millisecondes, alors que d'autres sont lents apparatre (neurone tortue B). Le neurotrans-
metteur glutamate (neurone A) est d'apparition rapide et est excitateur (+), tandis que le neurotransmetteur
GABA (neurone C) est d'apparition rapide et est inhibiteur (). Par contraste aux signaux rapides du glu-
tamate et du GABA, la neurotransmission dpendant des neurotransmetteurs appels monoamines et neu-
ropeptides est d'apparition lente (neurone B) et soit excitatrice (+) soit inhibitrice (). Dans ce contexte, un
signal rapide signifie un signal apparaissant en quelques millisecondes, tandis qu'un signal lent se produit en
plusieurs millisecondes, voire en quelques secondes. Les neurotransmetteurs lents peuvent nanmoins avoir
une action de longue dure. On les appelle parfois neuromodulateurs car ils sont capables de moduler un
signal diffrent induit par un autre neurotransmetteur. Sur cette figure, trois neurones (A, B et C) sont en
train d'tablir une transmission vers une dendrite d'un mme neurone. Si le signal lent de B est encore pr-
sent lorsque le signal de A ou de C arrive, le signal B modulera l'un ou l'autre de ces derniers. Ainsi, le signal
de neuromodulation d'action longue du neurone B va mettre au diapason le neurone postsynaptique,
non seulement au travers d'une action propre, mais aussi en modifiant l'action des neurones A et C.
Les neurones neurotransmetteurs monoaminergiques fabriquent non seulement les neu-
rotransmetteurs eux-mmes, mais aussi les enzymes ncessaires la synthse des monoamines
(Fig. 1-7), les rcepteurs pour leur recapture et leur rgulation (Fig. 1-8), et les vsicules
synaptiques contenant le neurotransmetteur. Pour cela, ils reoivent des instructions du
centre de commande , sorte de quartier gnral, c'est--dire le noyau cellulaire qui
contient l'acide dsoxyribonuclique (ADN). Cette activit a lieu dans le corps cellulaire,
mais ensuite les neurones prsynaptiques monoaminergiques envoient tous ces lments
dans les terminaisons prsynaptiques, vritables postes avancs de ce neurone dans le
cerveau (voir Fig. 1-1 1-3, 1-7, 1-8). Le neurotransmetteur est ensuite concentr et stock
dans les vsicules du neurone prsynaptique, comme un pistolet charg prt tirer.
Du fait de la prsence dans les terminaisons axonales du matriel enzymatique de synthse
(voir Fig. 1-7), une plus grande quantit de monoamines peut y tre produite. De plus, une
pompe pour la recapture des monoamines prsente au niveau prsynaptique (voir Fig. 1-8)
permet de capturer et de rutiliser les monoamines utilises dans telle neurotransmission
pour telle autre neurotransmission. Tel est le cas pour la neurotransmission utilisant des neu-
ropeptides (Fig. 1-9).
Dans le cas des neuropeptides, la synthse prsynaptique des neurotransmetteurs a lieu
uniquement dans le corps cellulaire car la machinerie complexe de synthse des neuropepti-
des n'est pas prsente dans la terminaison axonale. La synthse d'un neuropeptide spcifique
commence avec un gne pr-propeptide dans le noyau cellulaire (voir Fig. 1-9). Ce gne est
transcrit en acide ribonuclique (ARN) primaire pouvant tre modifi, ou corrig , pour
la cration de diffrentes versions de l'ARN appeles variants d'pissage alternatif
comme l'ARN pr-propeptide.
Ensuite, cet ARN est transcrit en pr-propeptide qui entre dans le rticulum endoplasmi-
que (voir Fig. 1-9). C'est le prcurseur du prcurseur ; on dit parfois aussi grand-
parent du neurotransmetteur neuropeptidique. Ce pr-propeptide grand-parent neuropep-
tidique possde un peptide queue , appel peptide signal, qui permet l'entre du pr-pro-
peptide dans le rticulum endoplasmique, o la queue est coupe par une enzyme appele
peptidase signal formant le propeptide ou parent du neuropeptide. Le propeptide est le
prcurseur direct du neuropeptide neurotransmetteur.
Ce propeptide parental quitte ensuite le rticulum endoplasmique et entre dans les vsicu-
les synaptiques, o il est finalement transform en neuropeptide par une enzyme appele
convertase. Puisque seules les vsicules synaptiques contenant le neuropeptide neurotrans-
metteur sont transportes le long de l'axone jusqu' la terminaison, mais pas la machinerie
enzymatique de synthse, aucune synthse du neuropeptide neurotransmetteur ne peut avoir
lieu localement au niveau de la terminaison axonale.
Il ne semble pas exister de pompe de recapture des neuropeptides, et donc une fois lib-
rs, il n'y a pas de recapture pour une nouvelle utilisation (voir Fig. 1-9). Les peptidases met-
tent fin l'action des peptides en catabolisant le peptide neurotransmetteur en mtabolites
inactifs.
Dimension fonctionnelle : vnements postsynaptiques
II
Une fois que le neurotransmetteur est libr par le neurone prsynaptique, il s'en va travers
la synapse o il recherche el atteint les sites les plus slectifs (pour lui) sur les rcepteurs du
neurone postsynaptique. (Cela sera dtaill dans la section venant aprs la neurobiologie
L'ARNm
cre une
---->
enzyme
. stunamcm.. -a.
NEUROTRANSMETTEUR
/ADNr NOYAU
ARNm
SYNTHSE
ENZYMATIQUE
CORPS
CELLULAIRE
ENZYME ------
TRANSPORT DE
L'ENZYME
TERMINAISONAXONALE
FIGURE 1-7. Transport axonal des enzymes de synthse des monoamines l'intrieur d'un neurone
monoaminergique. Les enzymes sont des protines cres (synthtises) dans le corps cellulaire, avec pour
point de dpart le noyau. Une fois synthtises, les enzymes sont transportes le long de l'axone jusqu' la
terminaison axonale afin de raliser les fonctions ncessaires la neurotransmission, comme fabriquer ou
dtruire des neurotransmetteurs. L'ADN, situ dans le noyau, est le centre de commande , o les ordres
de synthse des protines enzymatiques sont excuts. L'ADN est le modle partir duquel a lieu la synthse
de l'ARNm qui son tour est un modle pour la synthse protique destine produire des enzymes selon
les rgles molculaires classiques.
10
SYNTHSE DE RCEPTEURS
CORPS
CELLULAIRE
--TRANSPORT DU RCEPTEUR
RCEPTEUR
ENZYME ---
TERMINAISON AXONALE
LE RECEPTEUR EST
INSR DANS LA
MEMBRANE
FIGURE 1-8. Transport axonal d'un rcepteur prsynaptique dans un neurone monoaminergique. De
faon comparable au processus reprsent dans la Figure 1-7, les rcepteurs sont galement des protines
cres (synthtises) dans le corps cellulaire du neurone. Les rcepteurs eux aussi sont transports dans
diverses rgions du neurone, dont la terminaison axonale, o ils sont insrs la membrane neuronale de
manire assurer diverses fonctions pendant la neurotransmission, comme capturer un neurotransmetteur
libr par un neurone voisin ou ragir ce neurotransmetteur.
11
peptide
et
ARNm
pr-propeptide
pr-propeptide
gne
pr-propeptide
ry,
rticulum
endoplasmique
peptidase
signal
propeptide
convertase
vsicule
synaptique
peptide
peptidase
catabolique
FIGURE 1-9. Synthse d'un neurotransmetteur dans un neurone neuropeptidergique. Cette synthse se
produit seulement dans k corps cellulaire car la machinerie complexe de synthse de neuropeptides n'est
pas transporte dans la terminaison axonale. La synthse d'un neuropeptide spcifique commence avec la
transcription d'un gne pr-propeptide dans le noyau cellulaire. Ce gne est transcrit en ARN primaire pou-
vant tre modifi, ou corrig , pour la cration de diffrentes versions de l'ARN appeles variants d'pis -
sage alternatif tel que l'ARN pr-propeptide. Ensuite, cet ARN est transcrit en pr-propeptide qui entre
dans le rticulum endoplasmique, o la queue est coupe par une enzyme appele peptidase signal formant
le propeptide, le prcurseur direct du neuropeptide neurotransmetteur. Finalement, le propeptide entre
dans les vsicules synaptiques o il est lui-mme transform en neuropeptide. Les vsicules synaptiques
contenant le neuropeptide neurotransmetteur sont transportes le long de l'axone jusqu' la terminaison
axonale, dpourvue de pompe de recapture pour le neuropeptide. L'action des peptides est acheve par
catabolisme par les peptidases qui fractionnent le peptide neurotransmetteur en mtabolites inactifs.
mtabolite
Inactif
12
neurotransmetteur (premier messager)
neurotransmetteur li
000'4

m e . *oeil 04I L
0 a de VA da Vedee
e *e. eleratee
likle
ekeler
melel
e
d1 4
.01 10,
Iti
trry 1 0 1 1 11 11 .1I1 1 4 0 e go:.
a
A
1 ' 00
0
Pb fleek
tek ibee
'Te
0 1 'I
/-1 -1 -1.- actions cellulaires
(effet biologique)
sy stme
effecteur
second
messager
= neurotransmetteur

KAI = rcepteur
FIGURE 1-10. volution fonctionnelle de la neurotransmission au niveau d'un neurone postsynaptique. Le
neurotransmetteur libr par le neurone prsynaptique est le premier messager. Il se fixe son rcepteur,
puis le neurotransmetteur li induit au niveau du systme effecteur la fabrication d'un second messager. Ce
dernier se trouve l'intrieur du neurone postsynaptique. C'est ce second messager qui est ensuite l'origine
de la constitution des actions cellulaires et des effets biologiques. Un exemple de cela est celui du neurone
qui commence synthtiser une substance chimique qui va modifier son taux de dcharge. Ainsi, l'informa-
tion issue du neurone prsynaptique est transmise au neurone postsynaptique -par une cascade d'vne-
ments. Il s'agit donc de notre reprsentation du fonctionnement crbral penser, se remmorer, contrler
les mouvements, etc. travers la synthse de substances chimiques et la dcharge des neurones crbraux.
molculaire et dans les Chapitres 2, 3 et 4.) L'occupation du rcepteur par le neurotransmet-
teur se liant des sites trs spcifiques provoque la mise en route des vnements postsynap-
tiques de la neurotransmission chimique (Fig. 1-10). Cette raction est trs semblable la
liaison des enzymes leur substrat au niveau de leur site actif. Le neurotransmetteur est une
sorte de cl ajuste slectivement une serrure : le rcepteur.
Classiquement, il est admis que le complexe neurotransmetteur-rcepteur lance un pro-
cessus qui transforme le signal chimique en impulsion lectrique dans le second neurone.
Cela est certainement vrai pour la neurotransmission rapide (fast-onset neurotransmission) et
peut aussi expliquer l'action initiale de certains neurotransmetteurs libration lente (slow-
onset neurotransmitters). Cependant, on sait dsormais que le neurone postsynaptique pos-
sde un rpertoire de rponses beaucoup plus vaste que le simple changement de polarisa-
tion de sa membrane l'entranant plus ou moins produire un potentiel d'action. De
nombreux processus biochimiques ont lieu en fait au sein du neurone lorsque les neurotrans-
metteurs occupent ses rcepteurs. Certains d'entre eux se produisent en quelques millise-
condes, tandis que d'autres mettent plusieurs jours se dvelopper (Fig. 1-11 1-13).
Dans le neurone postsynaptique, la neurotransmission chimique dbute par l'occupation
du rcepteur par le neurotransmetteur appel premier messager. Cela conduit de nombreux
vnements intracellulaires, en commenant par la production de messagers supplmentaires
(voir Fig. 1-10). Le second messager est chimique et intracellulaire. Il est engendr par le neu-
rotransmetteur premier messager lorsque ce dernier se fixe au rcepteur situ l'extrieur de
la cellule, dans la synapse reliant le premier neurone au second. Les meilleurs exemples de
second messager sont l'adnosine monophosphate cyclique (AMPc) et le phosphatidyl-inosi-
tol. Certains rcepteurs sont coupls un seul type de second messager, tandis que d'autres
le sont plusieurs types.
Le signal intracellulaire du second messager peut conduire le second neurone changer
ses flux ioniques, propager ou interrompre les impulsions lectriques neuronales, phos-
phoryler des protines intracellulaires, ou raliser bien d'autres actions encore. Cela se pro-
duit travers une cascade biochimique pouvant ventuellement atteindre le noyau cellulaire
et provoquer l'expression de certains gnes ou au contraire leur rpression (voir Fig. 1-11).
Une fois l'expression gnique dclenche, il se produit alors une seconde cascade biochimi-
que directement lie l'expression ou la rpression de gnes spcifiques (voir Fig. 1-12).
Nombre de ces phnomnes demeurent encore mystrieux. Ces vnements de neurotrans-
mission postsynaptique ressemblent, au niveau molculaire, au pony express : l'infor-
mation chimique, encode dans le complexe rcepteur-neurotransmetteur, circule d'un
cavalier molculaire l'autre jusqu' ce que le message soit gliss dans la bote lettre
(ADN) approprie au sein du gnome du neurone postsynaptique (voir Fig. 1-11).
Ainsi, la fonction de la neurotransmission chimique n'est pas tant de faire communiquer
un neurotransmetteur prsynaptique avec ses rcepteurs postsynaptiques que de convertir un
gnome prsynaptique en un gnome postsynaptique : ADN ADN ; centre de commande
prsynaptique centre de commande postsynaptique.
En rsum, le message de neurotransmission chimique est transfr travers trois voies
molculaires squentielles de type pony express : (1) une voie prsynaptique de synthse
du neurotransmetteur, o partir du gnome prsynaptique se produisent la synthse et
l'emballage du neurotransmetteur ainsi que des enzymes et des rcepteurs (voir Fig 1-7 1-
9) ; (2) une voie postsynaptique avec la fixation sur le rcepteur et les seconds messagers (voir
Fig. 1-10) agissant sur le gnome avec mise en route de l'expression de gnes (voir Fig. 1-
11) ; et (3) une autre voie postsynaptique, commenant par des gnes postsynaptiques nou-
vellement exprims, puis le transfert d'informations, consquence biochimique de la fameuse
cascade molculaire travers le neurone postsynaptique (voir Fig. 1-12).
Il est clair dsormais que la neurotransmission ne doit pas tre rsume la fixation d'un
neurotransmetteur un rcepteur, ou mme la modification de flux ioniques ni mme la
seule cration de seconds messagers. De tels vnements apparaissent et disparaissent pen-
dant des dures de l'ordre de la milliseconde ou de la seconde, une fois le neurotransmetteur
prsynaptique libr (voir Fig. 1-13). Le but ultime de la neurotransmission rside dans la
w
MISE EN FONCTION D'UN GNE
gr en,
FIGURE 1-11. Dclenchement d'une cascade aboutissant la mise en fonction d'un gne. Le neurotrans-
metteur se fixe son rcepteur en haut de l'image, crant un second messager. Celui-ci active une enzyme
intracellulaire qui contribue la cration de facteurs de transcription (pointes de flche rouges), lesquels pro-
voquent l'activation du gne (segment d'ADN rouge).
15
neurotransmetteur 0
11some,*
invagination
Golgi
Lqi
0 0
3
ribosome
rcepteur 110.
complet
et-
rcepteur
protinique en
partie form
lysosome
secondaire
rticulum
endoplasmique
ARNm
ADN
noyau
neurotransmetteur li
FIGURE 1-12. Comme dans les Figures 1-7 1-9, l'ADN, situ dans le noyau, est le centre de
commande , o les ordres de synthse protique sont excuts. L'ADN est un gabarit pour la synthse de
l'ARNm qui est son tour le gabarit de la synthse protique de faon fabriquer les rcepteurs selon les
rgles molculaires classiques. Nous pouvons voir ici la neurobiologie molculaire de la synthse de rcep-
teurs. Le processus commence dans le noyau cellulaire o un gne (segment d'ADN rouge) est transcrit
rz
16
rponse
activation/inhibition des canaux ioniques
activation des seconds messagers
enzyme active
synthse de l'AFIN

synthse protique
`d'une enzyme par exemple)

activit enzymatique\% .
6h 12h
1 jour 10 jours
jours
FIGURE 1-13. volution dans le temps de la rponse postsynaptique vis--vis des neurotransmetteurs pr-
synaptiques. En haut, les actions les plus immdiates sont celles des canaux ioniques ou de la formation du
second messager. Puis vient l'activation des enzymes intracellulaires, induisant la transcription des gnes
en synthse de l'ARN. Puis, tout naturellement, vient la traduction de l'ARN en protines. Ces dernires
ont des fonctions, dont l'activit enzymatique. Lorsque l'activit enzymatique a commenc, cela fait dj des
heures que le tout premier vnement de neurotransmission a dbut. Une fois mise en route, la modification
de l'activit enzymatique peut se maintenir pendant des jours. Ainsi, les effets ultimes de la neurotransmis-
sion ne sont pas seulement retards, ils sont aussi de longue dure.
en ARM messager (flche 1). Ce dernier se dplace dans le rticulum endoplasmique (flche 2) o les ribosomes
assurent la traduction en protines de rcepteur partiellement formes (flche 3). L'tape suivante consiste en
la transformation des protines partiellement fonnes en molcules de rcepteurs compltes dans l'appareil de
Golgi (flche 4). Les molcules de rcepteurs compltes sont des protines ; elles sont transportes vers la mem-
brane cellulaire (flche 5) o elles peuvent dsormais interagir avec le neurotransmetteur (flche 6). Le neuro-
transmetteur se fixe son rcepteur (voir Fig. 1-10). En plus de dclencher le systme second messager (voir
Fig. 1-10), le neurotransmetteur li peut galement induire la formation d'une invagination de la membrane
(flche 7). Ce processus retire de la circulation le rcepteur li, lorsque le neurone souhaite voir diminuer le
nombre de rcepteurs disponibles. Ce phnomne peut tre invers ou alors il peut tre poursuivi dans les ly-
sosomes
(flche 8), sige de la destruction des rcepteurs (flche 9). Ce processus est utile pour supprimer les
vieux rcepteurs pouvant ainsi tr remplacs par de nouvelles versions issues de l'ADN du noyau cellulaire.
17
modification profonde et durable des activits biochimiques du neurone postsynaptique
cible. Puisque l'ADN postsynaptique doit attendre que les messagers molculaires du pony
express se soient fray un chemin depuis les rcepteurs postsynaptiques, souvent situs sur
les dendrites, jusqu'au noyau neuronal, cela prend forcment du temps pour que la neuro-
transmission puisse enfin commencer modifier les processus biochimiques du neurone
postsynaptique cible (voir Fig. 1-13). 11 faut habituellement des heures entre la fixation du
neurotransmetteur sur le rcepteur et son expression gnique. De plus, comme le dernier
messager, appel facteur de transcription et dclench par la neurotransmission, ne provo-
que que le tout dbut de l'action du gne (voir Fig. 1-11), il faut encore des heures l'activa-
tion gnique pour tre totalement mise en oeuvre travers les vnements biochimiques
qu'elle dclenche (voir Fig. 1-12 et 1-13). Ces vnements biochimiques peuvent ne dbuter
que des heures, voire des jours aprs que la neurotransmission a eu lieu, et par la suite ils
peuvent encore durer pendant des jours ou des semaines (voir Fig. 1-13).
Ainsi, la courte bouffe de neurotransmission biochimique d'un neurone prsynaptique
peut dclencher une profonde raction postsynaptique, laquelle mettra des heures se dve-
lopper et durera des jours, des semaines ou davantage. Chaque lment de l'ensemble du pro-
cessus de neurotransmission chimique peut tre modifi par les psychotropes. Ils agissent, pour
la plupart, sur le processus de contrle de la neurotransmission chimique, soit au niveau du
neurotransmetteur lui-mme, soit au niveau des enzymes et, plus particulirement, des rcep-
teurs. Indubitablement, les psychotropes du futur agiront directement sur les cascades biochi-
miques, et en particulier sur les lments de contrle de l'expression des gnes pr- et
postsynaptiques. Selon le mme raisonnement, les maladies mentales et neurologiques affectent
(ou sont suspectes d'affecter) elles aussi les mmes aspects de la neurotransmission chimique.
Les diffrents neurotransmetteurs
On connat l'heure actuelle plusieurs douzaines de neurotransmissions et de neurotrans-
metteurs candidats dans le cerveau (Tableau 1I). En considrant thoriquement la quantit
de matriel gntique dtenue par les neurones, il pourrait exister des centaines voire des
milliers de substances chimiques propres au cerveau. Au dpart, environ une demi-douzaine
de neurotransmetteurs classiques tait identifie. Ces dernires annes, un nombre tou-
jours croissant de ces substances a t dcouvert. Les neurotransmetteurs classiques sont des
amines ou des acides amins de relativement bas poids molculaire. Mais, actuellement, nous
savons que des chanes d'acides amins appels peptides peuvent avoir aussi des actions en
tant que neurotransmetteurs. De nombreux neurotransmetteurs rcemment dcouverts sont
effectivement des peptides, dnomms spcifiquement neuropeptides (voir Fig. 1-9).
Pharmacope divine
Certains neurotransmetteurs naturels peuvent tre similaires aux psychotropes que nous
utilisons. Par exemple, il est bien connu que le cerveau produit sa propre morphine (la
bta-endorphine) et sa propre marijuana (l'anandamide). Le cerveau peut mme fabri-
quer ses propres antidpresseurs, anxiolytiques ou hallucinognes, et les psychotropes
imitent souvent les neurotransmetteurs crbraux naturels. Frquemment, on dcouvre
les drogues avant les neurotransmetteurs naturels. La morphine tait connue avant la
dcouverte de la bta-endorphine ; la marijuana avant les rcepteurs cannabinodes et
l'anandamide ; les benzodiazpines diazpam (Valium ) et alprazolam (Xanax ) avant les
rcepteurs benzodiazpiniques ; les antidpresseurs amitriptyline (Laroxyl , Elavil ) et
fluoxtine (Prozac ) avant le site de transport de la srotonine. Tout cela souligne ce qui
Tableau 1-1. Neurotransmetteurs crbraux
Amines
Srotonine (5HT)
Dopamine (DA)
Noradrnaline (NA, norpinphrine)
Adrnaline (Ad)
Actylcholine (Ach)
Tyramine
Octopamine
Phnylthylamine
Tryptamine
Mlatonine
Histamine
Peptides hypophysaires
Corticotropine (ACTH)
Hormone de croissance (GH, growth
hormone)
Lipotropine
Alpha-melanocyte-stimulating hormone
(alpha-MSH)
Ocytocine
Vasopressine
Thyroid-stimulating hormone (TSH)
Prolactine
Hormones circulantes
Angiotensine
Calcitonine
Glucagon
Insuline
Leptine
Peptide atrial natriurtique
(Estrognes
Andrognes
Progestrone
Hormones thyrodiennes
Hypothalamic-releasing hormones
Corticotropin-releasing factor (CRF)
Gonadotropin-releasing hormone (GnRH)
Somatostatine
Thyrotropin-releasing hormone (TRH)
Acides amins
Acide gamma-aminobutyrique (GABA)
Glycine
Acide glutamique (glutamate)
Acide aspartique (aspartate)
Gamma-hydroxybutyrate
Hormones intestinales
Cholcystokinine (CCK)
Gastrine
Mouline
Polypeptide pancratique
Scrtine
Peptide intestinal vasomoteur (VII', vasoactive
intestinal peptide)
Peptides opiodes
Dynorphine
Bta-endorphine
Met-enkphaline
Leu-enkphaline
Kyotorphine
Peptides divers
Bombsine
Bradykinine
Carnosine
Neuropeptide Y
Neurotensine
Delta sleep factor
Galanine
Oxrine
Gaz
Monoxyde d'azote (ou oxyde nitrique, NO)
Monoxyde de carbone (CO)
Lipide neurotransmetteur
Anandamide
Neurokinines/tachykinines
Substance P
Neurokinine A
Neurokinine B
a t dit plus haut, savoir que la grande majorit des substances qui agissent sur le SNC
agissent sur le processus de neurotransmission. Ceci arrive quelquefois mme d'une faon
qui souvent reproduit ou mime des actions du cerveau lorsqu'il se sert de ses propres pro-
duits chimiques.
Cotransmetteurs
On pensait l'origine que chaque neurone utilisait un seul neurotransmetteur et cela au
niveau de toutes ses synapses. De nos jours, nous savons dsormais que de nombreux neuro-
nes reclent plus d'un neurotransmetteur (Tableau 1II). C'est ainsi que le concept de
cotransmission a merg. Il implique souvent une monoamine couple un neuropeptide.
Sous certaines conditions, la monoamine est libre seule ; sous d'autres conditions, les deux
produits sont librs, augmentant le rpertoire des options de la neurotransmission chimique
pour ce type de neurones.
De faon incroyable, le neurone utilise une certaine polymdication propre. Derrire
l'utilisation et l'action de nombreux psychotropes, tout un raisonnement a t construit
partir de la conception du neurone n'utilisant qu'un neurotransmetteur, et de l'ide que plus
une substance est slective, plus elle semble pouvoir modifier la neurotransmission. Cela
semble vrai jusqu' un certain point. En fait, nous savons maintenant que la fonction physio-
logique de nombreux neurones est une fonction de communication l'aide de plusieurs neu-
rotransmetteurs.
Il peut donc tre ncessaire d'utiliser les actions d'un psychotrope polyvalent pour rem-
placer ou modifier une neurotransmission anormale. Si le neurone lui-mme pratique la poly-
mdication, peut-tre le psychopharmacologue devrait-il faire de mme. De nos jours, il
manque encore une base de raisonnement pour se servir de l'action de psychotropes spcifi-
ques et multiples comme dans le cas de la cotransmission, et nombre de polymdications
sont empiriques ou mme irrationnelles. Plus notre comprhension de la cotransmission pro-
gressera, plus les psychotropes action multiple pourront avoir des applications cliniques.
Cela, en fait, expliquerait pourquoi les utilisations de substances mcanismes multiples
ou la combinaison de tels produits sont, dans la pratique psychopharmacologique, la rgle
et non l'exception. Toute la difficult est d'en trouver la rationalit.
Tableau 1II. Colocalisation des transmetteurs
Amines/Acides amins
Dopamine
Dopamine
Noradrnaline
Noradrnaline
Noradrnaline
Adrnaline
Srotonine
Srotonine
Srotonine
Actylcholine
Actylcholine
Actylcholine
Actylcholine
Actylcholine
Peptides
Enkphaline
Cholcystokinine
Somatostatine
Enkphaline
Neurotensine
Enkphaline
Substance P-
Thyrotropin- releasing hormone
Enkphaline
Peptide intestinal vasomoteur
Enkphaline
Neurotensine
Luteinizing- hormone- releasing hormone
Somatostatine
Somatostatine
Motiline
Neurobiologie molculaire
Comme nous l'avons dit plus haut, le but de la neurotransmission chimique est de modifier le
fonctionnement des neurones postsynaptiques cibles. Pour apprhender les consquences
long terme de la neurotransmission chimique sur le neurone postsynaptique (par exemple
voir Fig. 1-13), il faut comprendre les mcanismes molculaires de rgulation de l'expression
gnique par la neurotransmission. On estime la taille du gnome humain 80 000
100 000 gnes, au sein de trois millions de paires de bases d'ADN, situs sur les 23 chromo-
somes. De faon tonnante, les gnes ne reprsentent que 3 p. 100 du matriel ADN. On ne
sait pas quoi servent les 97 p. 100 restants, mais on peut raisonnablement supposer qu'ils
ont malgr tout une raison d'exister. Il faudra sans doute attendre l'achvement du Projet de
squenage du Gnome Humain, qui tente de squencer l'ensemble des 3 millions de paires
de bases d'ici quelques annes, pour mieux comprendre la fonction de tout cet ADN. Une
fois que l'ADN sera squenc, il deviendra plus facile d'tablir sa fonction.
La fonction gnrale de divers gnes dans l'ADN crbral est solidement tablie : ils contien-
nent toute l'information ncessaire la synthse de protines entrant dans la composition de -
structures impliques dans les fonctions spcialises des neurones. En fin de compte, si la neuro-
transmission chimique active les gnes adquats, toutes sortes de modifications vont avoir lieu
dans la cellule postsynaptique. Il s'agit en particulier de la fabrication, la consolidation et la des-
truction de synapses ; de la stimulation du bourgeonnement des axones ; et de la synthse de
diverses protines, enzymes et rcepteurs qui rgulent la neurotransmission dans la cellule cible.
Comment la neurotransmission rgule-t-elle l'expression gnique ? Nous avons dj dis-
cut la faon dont la neurotransmission chimique convertit l'occupation du rcepteur par un
neurotransmetteur en la cration d'un second messager (voir Fig. 1-10), puis en l'activation
d'enzymes qui leur tour sont l'origine de facteurs de transcription qui activent des gnes
(voir Fig. 1-11). La plupart des gnes possdent deux rgions, l'une dite codante, l'autre
rgulatrice (Fig. 1-14). La rgion codante est le modle partir duquel l'ARN est fait l'aide
d'une enzyme appele ARN polymrase. Toutefois, l'ARN polymrase doit tre active, sinon
elle n'est pas fonctionnelle.
Par chance, la zone rgulatrice du gne peut provoquer ce phnomne. Le gne possde
un lment activateur et un lment promoteur (voir Fig. 1-14), qui peuvent dmarrer
l'expression gnique l'aide de facteurs de transcription. Ces derniers sont activs lorsqu'ils
sont phosphoryls, ce qui leur permet de se lier la rgion rgulatrice du gne (Fig. 1-15).
L'ARN polymrase est alors active son tour, et la partie codante du gne de transcription
cre alors l'ARNm (Fig. 1-16). Bien sr, une fois que l'ARN est transcrit, il se traduit lui-
mme en protine correspondante (voir Fig. 1-16).
elle"
Si de telles transformations dans l'expression gnique provoquent des modifications au

niveau des connexions et des fonctions gres par ces dernires, on peut facilement compren-
dre que les gnes peuvent modifier le comportement. Le fonctionnement neuronal est contrl
par des gnes et les substances dont ils assurent la production, de mme que le comportement
issu de ce fonctionnement neuronal. Comme les processus mentaux et le comportement qui
en est driv naissent des connexions entre neurones crbraux, on conoit que les gnes
puissent agir sur le comportement. Mais ce dernier peut-il modifier les gnes ? On sait que
l'apprentissage, de mme que les expriences avec l'environnement, peuvent modifier
l'expression des gnes et donc conduire des changements au niveau des connexions neuro-
nales. Dans cette perspective, les expriences humaines, l'ducation et mme une psychoth-
rapie peuvent changer l'expression des gnes qui modifient la rpartition et la force de
connexions synaptiques spcifiques. Cela peut alors provoquer des changements comporte-
mentaux long terme, engendrs par l'exprience originale via des changements gntiques
noyau cellulaire

facteur de transcription
-(inactif)
protine kinase

gne
ARN polymrase
(inactive)
activateur
le gne est teint
FIGURE 1-14. Activation d'un gne, premire partie. Ici, le gne est . teint . Les lments de son activa-
tion sont la protine kinase (une enzyme), un facteur de transcription, l'ARN polymrase (une autre enzy-
me) et le gne lui-mme. Ce gne est teint parce que le facteur de transcription n'a pas encore t activ.
Le gne possde une rgion rgulatrice et une rgion codante. La rgion rgulatrice possde un lment ac-
tivateur et un lment promoteur, point de dpart de l'expression gnique par leur interaction avec les fac-
teurs de transcription activs. La rgion codante est directement transcrite en ARN correspondant une fois
que le gne est activ.
noyau cellulaire
facteur de transcription activ
FIGURE. 1-15. Activation d'un gne, deuxime partie. Le facteur de transcription est maintenant activ car
il a t phosphoryl par la protine kinase, ce qui lui a permis de se lier la rgion rgulatrice du gne.
22
alleprotine
FIGURE 1-16. Activation d'un gne, troisime partie. Le gne lui-mme est dsormais activcar le facteur
de transcription s'est li sa rgion rgulatrice, ce qui active ensuite l'enzyme ARN polymrase. Ainsi, le
gne est transcrit en ARNm, qui son tour est traduit en sa protine correspondante. Cette protine est donc
le produit de l'activation de ce gne particulier.
que cette exprience dclenche. On peut donc dire que les gnes modifient le comportement
et vice versa.
Des exemples spcifiques sont fournis par les enzymes (voir Fig. 1-7) et les rcepteurs
(voir Fig. 1-8), qui sont des protines codes par les gnes neuronaux et synthtises lorsque
le gne appropriest mis en route (voir aussi Fig. 1-12). Pour saisir totalement la fonction du
rcepteur, il est ncessaire de connatre la nature exacte de la protine qui forme ce rcep-
teur, partir de sa squence d'acides amins. Pour ce faire, on peut cloner le rcepteur avec
des techniques molculaires courantes. Ce sont des diffrences mineures de structure qui
permettent d'expliquer les distinctions entre rcepteurs dans diffrentes espces (par exem-
ple entre l'homme et les animaux de laboratoire), dans certaines maladies (c'est--dire,
rcepteurs sains versus rcepteurs malades ), et parmi les sous-types pharmacologiques de
rcepteurs (c'est--dire, les rcepteurs sur lesquels se fixent les mmes neurotransmetteurs
mais de faon diffrente et avec une gamme tendue de proprits pharmacologiques diff-
rentes). Nous verrons cela en dtail dans le Chapitre 2.
En rvlant aux scientifiques la structure du rcepteur, les techniques de neurobiologie
molculaire clairent son fonctionnement. Ces connaissances permettent aux chimistes d'affi-
ner leurs recherches sur les rcepteurs en tant que cibles pour dvelopper de nouveaux mdica-
ments. Plus spcifiquement, on peut tablir des comparaisons entre familles de rcepteurs de
structure similaire pour pouvoir ultrieurement tre capable de dcrire des modifications de la
structure des rcepteurs provoques par les maladies hrditaires et les mdicaments.
Bien que, la plupart du temps, la dcouverte des rcepteurs ait lieu aprs celle des neuro-
transmetteurs et des mdicaments qui se lient eux, le contraire a pu parfois se produire.
Dans ce cas, lorsque l'on dcouvre le gne d'un rcepteur pour lequel aucun ligand n'est
connu, on le dit rcepteur orphelin en attendant le jour o le ligand sera dcouvert.
11 est donc fondamental ici de comprendre que le gnome (c'est--dire l'ADN) est respon-
sable de la production des rcepteurs, et que celle-ci peut tre module par l'adaptation phy-
siologique, les mdicaments et les maladies.
Neurodveloppement et plasticit neuronale
La comprhension du dveloppement du cerveau humain progresse vive allure. La plupart
des neurones sont forms la fin du deuxime trimestre de vie prnatale (Fig. 1-17). La
migration neuronale dbute dans les premires semaines de la conception et est en grande
partie acheve la naissance. Le dveloppement du cerveau humain est donc plus dynami-
que avant la naissance qu' l'ge adulte ; 5 ans, le cerveau a dj atteint 95 p. 100 de sa taille
adulte. D'autre part, plusieurs processus touchant la structure crbrale persistent tout au
long de la vie. La mylinisation des fibres axonales et l'arborescence des neurones se prolon-
gent au moins jusqu' l'adolescence. La synaptogense, de la mme faon, se poursuit tout au
long de la vie.
Le neurone et ses synapses sont donc plastiques , variables et mallables. Dans de sur-
prenants et rcents comptes rendus, on peut lire que certains neurones se divisent aprs la
naissance, y compris dans le cerveau des mammifres et peut-tre mme chez l'homme. Tout
aussi tonnante, toutefois, est la dcouverte que, priodiquement, durant la vie entire et
sous certaines conditions, les neurones se tuent eux-mmes dans une sorte de hara-kiri
molculaire appel apoptose. En fait, jusqu' 90 p. 100 des neurones crs au cours du dve-
loppement foetal se suicident par apoptose avant la naissance. Comme un cerveau humain
arriv maturit contient environ 100 milliards de neurones, il est possible qu'il y ait initiale-
ment 1 000 milliards de neurones et que des centaines de milliards soient dtruits par apop-
tose entre la conception et la naissance.
Comment les neurones se dtruisent-ils ? L'apoptose est programme dans le gnome de
diverses cellules, y compris les neurones, et provoque, une fois active, leur autodestruction.
Il ne s'agit donc pas de cette lamentable affaire d'empoisonnement ou d'touffement cellu-
laire qu'est la ncrose (Fig. 1-18). La mort cellulaire par ncrose se caractrise par une bles-
sure grave et brutale, associe une rponse inflammatoire. Par contraste, l'apoptose est plus
subtile, l'origine d'un vritable suspense sur sa survenue ou non. Les cellules touches par
l'apoptose rtrcissent, tandis que les cellules ncroses explosent (voir Fig. 1-18). Les scien-
tifiques qui ont dcouvert l'apoptose ont forg ce mot, d'une part pour le faire rimer avec
ncrose et d'autre part pour introduire la notion de chute , comme les ptales tombant
d'une fleur ou les feuilles d'un arbre. Le mcanisme de mort cellulaire dpend d'un ensemble
de gnes, prts entrer en jeu si on les active.
Pourquoi donc un neurone se trancherait-il lui-mme la gorge- ? La rponse est simple :
si un neurone ou son ADN sont endommags par un virus ou une toxine, l'apoptose dtruit et
supprime sans faire d'histoire les gnes malades, protgeant les neurones sains voisins. Plus
encore, l'apoptose semble participer normalement au dveloppement du SNC immature. La
redondance des neurones au tout dbut du dveloppement est l'une des merveilles du cerveau.
Ces neurones entrent dans une comptition acharne pour effectuer leur migration, innerver
les neurones cibles et boire les facteurs trophiques ravitaillant ces processus. Apparemment,
c'est le plus apte qui survit, car 50 90 p. 100 des diffrentes sortes de neurones meurent
cette tape de la maturation. L'apoptose est un mcanisme naturel d'limination des neurones
indsirables, qui vite la pagaille molculaire que la ncrose aurait cre.
dveloppement
neurulation
neurogense
A
croissance maximale
synaptogense
limination comptitive
migration depuis la zone ventriculaire
mort cellulaire programme
mylinisation
arborescence dendritique et axonale
4 8
semaine s
12162024 28 324 25
S
.
s S mois ans ans
18 60+
ans
CONCEPTION
NAISSANCE
temps
FIGURE 1-17. volution temporelle du dveloppement crbral. Les vnements du dveloppement crbral
et neuronal humain les plus prcoces sont en haut du graphique, alors que les vnements conscutifs et de
longue dure sont en bas. La croissance maximale des nouveaux neurones est acheve avant la naissance, ainsi
que les processus de migration neuronale et de mort cellulaire programme. Aprs la naissance, la synaptoge-
nese, la mylinisation et l'arborisation dendritique et axonale se produisent tout au long de la vie de l'individu.
L'limination comptitive des synapses (mais pas des neurones) atteint son apoge la pubert.
Des douzaines de facteurs neurotrophiques rgulent la survie des neurones dans le sys-
tme nerveux central et priphrique (Tableau 1III). Une bonne soupe avec des petites
nouilles en forme de lettres de l'alphabet (les facteurs neurotrophiques) entre dans l'labora-
tion, au niveau crbral, d'un bouillon chimique qui baigne et nourrit les cellules nerveuses.
Certains s'apparentent au nerve growth factor (NGF), d'autres au glial tell line-derived neuro-
trophic factor (GDNF) et d'autres encore diffrents facteurs neurotrophiques (voir
Tableau 1 III). Certains de ces facteurs peuvent conduire le neurone commettre un suicide
cellulaire en se passant au fil de Ppe de l'apoptose. Le cerveau semble capable de dcider
\
ncrose
,...-..... Iiiil
M.
,
suicide
neuronal
meurtre
neuronal
apoptose
FIGURE 1-18. La mort neuronale peut survenir soit par ncrose, soit par apoptose. La ncrose est un
assassinat, au cours duquel le neurone explose avec pour consquence une raction inflammatoire au fait
d'avoir t dtruit par des poisons ou des toxines (le glutamate, par exemple), ou par suffocation. L'apop-
tose, d'autre part, ressemble un suicide et est le rsultat d'une activation de la machinerie gntique dont
le but est d'induire l' affaiblissement du neurone sans provoquer le mme gchis molculaire que la
ncrose.
26
Tableau 1III- Facteurs neurotrophiques : une soupe de tonifiants crbraux en forme de lettres de
l'alphabet
NGF Nerve growth factor
P75 Proaptotic receptors
TrkA Antiaptotic receptors
GDNF Glial tell line- derived neurotrophic factors, dont la neurturine, le c-REF
et le R-alpha
BDNF Brain-derived neurotrophic factor
NT-3, 4 et 5 Neurotrophines 3,4 et 5
CNTF Ciliary neurotrophic factor
ILGF I et II Insuline like growth factors
FGF Fibroblast growth factor (formes acide et basique)
EGF Epidermal growth factor
Tableau 1IV. Molcules de reconnaissance
PSA-NCAM, polysialic acid-neuronal cell adhesion molecule
NCAM, molcules neuronales d'adhsion cellulaire (H-CAM, G-CAM et VCAM-1, par exemple)
APP, protine prcurseur de l'amylode (arnyloid precursor protein)
Intgrine
N-Cadhrine
Laminine
Tenscine
Protoglycanes
Heparin-binding growth-associated molecule
Glial hyaluronate-binding protein
Clustrine
quelles cellules nerveuses vivront et lesquelles mourront, en dsignant les facteurs neurotro-
phiques qui les nourriront ou les frapperont mort. Cela dit, certaines molcules (telles que
le NGF) peuvent agir sur les rcepteurs proapoptotiques de la grande faucheuse et pro-
voquer le dcs neuronal par apoptose. Toutefois, si le NGF dcide d'tre un rcepteur neu-
roprotecteur garde du corps , le neurone se dveloppera.
Non seulement les bons neurones doivent-ils tre slectionns, mais encore faut-il que
leur migration se fasse vers les rgions crbrales appropries. Tant que le cerveau est en
construction in utero, l'ensemble des neurones se ballade. Plus tard, seul leur axone bougera.
Au dpart, les neurones sont produits au centre du cerveau en dveloppement. Considrons
100 milliards de neurones humains, slectionns- parmi 1 000 milliards, et devant effectuer
une migration vers l'endroit adapt pour pouvoir fonctionner correctement. Qui peut bien
diriger toute cette circulation neuronale ? C'est, en fin de compte, une tonnante forme de
communication chimique qui guide les neurones au bon endroit en suivant la bonne
squence. Chacun voyage vers sa propre destination, une vitesse pouvant atteindre soixante
microns par heure, s'installe, puis envoie son axone se connecter d'autres neurones.
Ces neurones savent o se rendre grce une srie de signaux chimiques remarquables,
diffrents des neurotransmetteurs et appels molcules d'adhsion (Tableau 1IV). Les cellu-
les gliales commencent par former une matrice cellulaire. Les neurones suivent les fibres glia-
les, vritable piste travers le cerveau, jusqu' destination. Ensuite, les neurones suivent
facteur de
croissance
rpulsif
orse -
normal
facteur de croissance
attractif
:le I
af
1. I
FIGURE 1-19. Les facteurs neurotrophiques peuvent tre rpulsifs (panneau du milieu), ce qui provoque
la croissance de l'axone dans une direction oppose du lieu o ils se trouvent.Les facteurs neurotrophiques
peuvent tre galement attractifs et ainsi favoriser la croissance axonale vers eux.Les facteurs neurotrophi-
ques dirigent donc le trafic axonal au sein du cerveau, et dterminent quelle synapse va se connecter avec
telle ou telle cible postsynaptique.
l'axone d'autres neurones dj en place, en suivant la piste ouverte par ces derniers.Les
molcules d'adhsion recouvrent la surface du neurone en migration, tandis que des mol-
cules complmentaires, disposes la surface des cellules gliales, permettent au neurone de
s'y fixer.Cela ressemble une sorte de velcro molculaire, qui accroche le neurone temporai-
rement et guide sa progression le long d'une route pave des surfaces cellulaires adquates.
La colonisation du cerveau par les neurones en migration est acheve la naissance, mais
leurs axones peuvent pousser durant la vie entire en cas de stimulation ad hoc.
Une fois que les neurones se sont tablis sur leurs terres, leur travail est alors de fabriquer des
synapses.Comment leur axone sait-il o aller ? Les neurotrophines ne rgulent pas seulement la
vie ou la mort des neurones, mais aussi le bourgeonnement de l'axone et la cible qu'il doit attein-
dre.Pendant le dveloppement du cerveau immature, elles guident l'axone travers le cerveau,
en suivant des chemins longs et complexes, afin qu'il atteigne sa cible.Les neurotrophines pro-
voquent la formation d'un axone par le neurone en lui faisant pousser un cne de croissance.
Lorsque ce dernier est form, les neurotrophines, ainsi que d'autres facteurs servent de mol-
cules de reconnaissance pour l'axone en croissance, vraisemblablement partir de leur scrtion
par les neurones et la glie, au sein de la compote chimique de l'espace extracellulaire crbral.
Ces molcules de reconnaissance peuvent soit repousser, soit attirer les axones en crois-
sance, les envoyant dans une direction comme un smaphore guide un navire (Fig.1-19).Par
le fait, certaines de ces molcules sont appeles smaphorines pour traduire cette fonction.
Une fois que l'extrmit de l'axone en croissance arrive bon port, des smaphorines, les
collapsines, le font s'affaisser pour qu'il s'arrime la rgion postsynaptique approprie et
l'empchent de faire voile ailleurs.D'autres molcules de reconnaissance repoussent les axo-
Naissance
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FIGURE 1 -
20.Les synapses sont formes un rythme frntique entre la naissance et l'ge de 6 ans. Tou-
tefois, il se produit une l imination comptitive et une restructuration des synapses. Ce phnomne, dont
l'apoge a lieu au cours de la pubert et de l'adolescence, laisse survivre environ de la moiti aux deux tiers
des synapses prsentes au cours de l'enfance lors de l'entre dans l'ge adulte,
nes par l'mission de signaux de guidage de rpulsion de l'axone (repulsive axon guidance
signais ou RAGS) (voir Fig. 1-19).
Au fur et mesure que le cerveau se dveloppe, la progression du cne de croissance de
l'axone devient plus difficile sans toutefois prendre fin. Le fait que la croissance axonale demeure
possible dans le cerveau mature suggre que les neurones continuent de changer leurs cibles de
communication, peut-tre en rparant, rgnrant et reconstruisant des synapses selon l'volution
des fonctions du neurone. Un trs grand nombre de molcules de reconnaissance supervise ce
processus. Parmi celles-ci, on compte bien sr les smaphorines et les collapsines, mais aussi des
molcules telles que les natrines, les molcules neuronales d'adhsion cellulaire (NCAM, neuronal
cellular adhesion molecules), les intgrines, les cadhrines et les cytokines (voir Tableau 1IV).
Il est intressant de noter que c'est l'ge de 6 ans que le cerveau contient le plus grand
nombre de synapses qu' tout autre poque de la vie (Fig, 1-20). Au cours des 5 10 annes
suivantes, et pendant l'adolescence, le cerveau supprimera systmatiquement la moiti des
synapses prsentes l'ge de 6 ans. Il restera alors environ 100 000 milliards de synapses au
total et jusqu' 10 000 synapses par neurone. L'lagage des synapses se fait par l'interm-
diaire de l'excitotoxicit (nous verrons cela en dtail dans le Chapitre 4). Fort heureusement,
les expriences neurodveloppementales et la programmation gntique guident le cerveau
pour qu'il dcide de manire avise quelles connexions garder et lesquelles dtruire. Si cette
dcision est prise de faon approprie, l'individu prospre au fur et mesure des tches
maturatives et entre harmonieusement dans la vie adulte. En revanche, de mauvais choix
pourraient thoriquement conduire des troubles neurodveloppementaux tels que la schi-
zophrnie ou le trouble dficitaire de l'attention avec hyperactivit.
FIGURE 1-21. Le neurone est compos d'un corps cellulaire, d'un axone et d'un arbre dendritique (litt-
ralement, des ramifications semblables celles d'un arbre). L'arbre dendritique est un flux constant qui cor-
rige les connexions synaptiques tout au long de la vie.
L'apparition de nouvelles synapses et l'lagage des anciennes se poursuivent tout au long de
la vie, mais une allure beaucoup plus lente et des distances plus faibles que lors des stades
prcoces du dveloppement. Il s'ensuit au cours de la vie entire du neurone une modification
constante des axones et des dendrites de chaque neurone, tablissant ainsi de nouvelles
connexions, en supprimant d'anciennes, l'image des branches d'un arbre (Fig. 1-21). En
effet, les termes arborisation des terminaisons neuronales et arbre dendritique traduisent ce pro-
cessus constant de ramification (Fig. 1-22) et d'lagage (Fig. 1-23) qui a lieu tout au long de la
vie de ce neurone. Une fois acheve la spectaculaire diminution du nombre de neurones avant
la naissance et de synapses la fin de l'enfance et au dbut de l'adolescence, l'activit au sein du
cerveau mature devient beaucoup plus calme, consistant en de modeste. s- extensions en vue de
l'entretien et du remodelage des synapses, et sur des distances beaucoup plus faibles.
Bien que ce remodelage structurel continu des synapses dans le cerveau mature, dirig par
les molcules de reconnaissance, n'ait aucune commune mesure avec la croissance marque
et de longue distance du dveloppement crbral prcoce, cette limitation pourrait tre
bnfique en partie parce qu'elle autoriserait une certaine plasticit structurale tout en limi-
tant une croissance axonale anarchique. Les fonctions crbrales seraient ainsi stabilises
l'ge adulte et un recblage chaotique vit, en limitant la fois la croissance axonale partir
de cibles appropries ou partir de neurones inappropris. D'autre part, on saisit mieux le
(protine)

neurone
hypotrophie
Principes de neurotransmission chimique
31
FIGURE 1-22. L'arbre dendritique d'un neurone peut bourgeonner, crotre et tablir une multitude de
nouvelles connexions synaptiques tout au long de sa vie. Le contrle de la fabrication des connexions den-
dritiques d'un neurone non dvelopp est ralis par divers facteurs de croissance dont l'action promeut le
processus de bourgeonnement et donc la formation des synapses de l'arbre dendritique.
prix attach une telle spcificit de la croissance quand un neurone long axone du cer-
veau adulte ou de la moelle pinire meurt, et qu'il devient difficile de rtablir la connexion
synaptique originale, mme si la croissance axonale est enclenche.
Comme nous l'avons vu prcdemment, les neurones et la glie voisine de soutien laborent
un riche ensemble de facteurs neurotrophiques, promouvant les connexions synaptiques (voir
Fig. 1-22) ou les liminant (voir Fig. 1-23). Le potentiel de libration des facteurs de crois-
sance est maintenu une fois pour toutes, ce qui contribue . la possibilit constante de rvision
synaptique durant toute la vie du neurone donn. Des changements potentiels de la synapto-
gense semblent permettre l'apprentissage, la maturit motionnelle et le dveloppement
d'habilets motrices et cognitives tout au long de la vie. Quoi qu'il en soit, la faon dont le cer-
veau dlivre ses facteurs neurotrophiques pendant le fonctionnement physiologique de
l'adulte normal demeure imprcise. Vraisemblablement, la requte de faire fonctionner les
neurones concide avec la ncessit de les maintenir prts fonctionner, tche rendue possible
par le saupoudrage du bouillon crbral avec des facteurs neurotrophiques qui maintiennent
les neurones en bonne sant. Il est possible que le fait de penser ou d'tudier provoque la lib-
ration de facteurs neurotrophiques. Peut-tre un principe du genre pas utilis = perdu
Dendrites pouvant tre
lagues
lagage normal
FIGURE 1-23. L'arbre dendritique d'un neurone ne fait pas que bourgeonner, crotre ni tablir de multi-
ples connexions synaptiques tout au long de la vie, comme le montre la Figure 1-22. Il est galement capa-
ble, si ncessaire, de supprimer, de modifier, de tailler ou de dtruire de telles connexions. Le processus de
dmantlement des synapses et des dendrites peut tre contrl par la suppression de facteurs de croissance
ou par le processus naturel de destruction parfois appel excitotoxicit. Il existe donc un processus normal
d'lagage destin supprimer les dendrites qui ont besoin d'tre tailles.
s'applique-t-il aux neurones adultes, avec en prime la prservation des neurones et la cration
de nouvelles connexions si le cerveau demeure actif. II est mme possible que le cerveau perde
sa force en l'absence d'exercice mental. Il est en effet concevable que l'inactivit provoque
l'lagage de synapses inutilises ou rouilles , ou mme dclenche le dcs par apoptose des
neurones inactifs. l'oppos, la stimulation mentale prviendrait ces phnomnes, et la psy-
chothrapie pourrait dans cette optique conduire les facteurs neurotrophiques prserver des
cellules critiques et innerver de nouvelles cibles thrapeutiques en vue de modifier certaines
motions et certains comportements. Seules les recherches futures nous claireront sur la
manire dont il faut utiliser les mdicaments et la psychothrapie pour quilibrer au mieux
l'assaisonnement de ce dlicat ragot qu'est notre cerveau. -
Rsum
Le lecteur doit maintenant raliser que la neurotransmission chimique est le fondement de la
psychopharmacologie. Elle est constitue de trois dimensions, spatiale, temporelle et fonc-
tionnelle. La dimension spatiale est faite la fois d'un cblage physique, le systme nerveux
en tant qu'entit anatomique, et d'une soupe chimique , le systme nerveux en tant
qu'entit chimique. La dimension temporelle montre que la neurotransmission peut tre
rapide (de quelques millisecondes) ou lente (jusqu' plusieurs secondes) se produire, selon
qu'elle dpende de neurotransmetteurs ou de neuromodulateurs, dont il existe des dizaines
de sortes. La neurotransmission peut galement provoquer des actions de courte (quelques
millisecondes) ou de trs longue dure (des jours, des semaines, voire plus). La dimension
fonctionnelle de la neurotransmission chimique est le processus par lequel une impulsion
lectrique dans un neurone est convertie en un message chimique au niveau de la connexion
tablie entre deux neurones (la synapse), puis de nouveau en un message chimique qui va
modifier l'expression gnique dans le second neurone.
Ce chapitre souligne galement d'autres points : la neurotransmission chimique se produit
parfois par l'intermdiaire de plus d'un neurotransmetteur dans un seul neurone. Les sub-
stances psychotropes (par exemple la marijuana et la morphine) imitent souvent l'action des
neurotransmetteurs naturels. Les techniques de neurobiologie molculaire montrent que le
matriel gntique du neurone est responsable de la production des protines en gnral, et
des neurotransmetteurs en particulier. Cela peut tre modifi par les adaptations physiologi-
ques, les mdicaments et Ies maladies. Pour finir, le neurone modifie de faon dynamique ses
connexions synaptiques tout au long de la vie, en rponse l'apprentissage, les expriences
de vie, la programmation gntique, les mdicaments et les maladies.
p
P"
CHAPITRE 2
RCEPTEURS ET ENZYMES, CIBLES
DE L'ACTION DES MDICAMENTS
I. L'organisation du rcepteur : ses trois parties
IL Travail d'quipe de la synapse
A. Canaux ioniques
B. Transporteurs et pompes de transport actif
C. La recapture synaptique du neurotransmetteur : un exemple de transport molculaire
utilisant une pompe de transport actif
D. Systmes seconds messagers
E. Rgulation ionique
E Rgulation gnique
III. Les rcepteurs, sites de l'action des mdicaments
IV. Les enzymes, sites de l'action des mdicaments
V. Rsum : modification de la neurotransmission chimique par les mdicaments
Dans le premier chapitre, nous avons vu combien la psychopharmacologie moderne est
essentielle dans l'tude de la neurotransmission chimique. Le prsent chapitre se veut plus
spcifique et discutera, sur le plan pratique, la faon dont les psychotropes (NdT : CNS
drags) agissent sur la neurotransmission chimique par une ou deux manires trs
spcifiques : de faon prpondrante en stimulant (agoniste) ou bloquant (antagoniste) les
rcepteurs des neurotransmetteurs ; en second lieu, et moins frquemment, en inhibant les
enzymes de rgulation.
Compte tenu de l'importance capitale des rcepteurs et des enzymes pour la comprhen-
sion du mode d'action des mdicaments, ce chapitre partira la dcouverte des proprits de
ces trs fascinantes cibles des psychotropes. Tout d'abord, nous considrerons l'organisation
du rcepteur isol ainsi que des mcanismes de fixation des neurotransmetteurs et des mdi-
caments. Nous dcrirons par la suite la faon dont les rcepteurs fonctionnent au sein de
l'quipe de neurotransmission synaptique, en incluant les ions, les canaux ioniques, les trans-
porteurs, le systme second messager, les facteurs de transcription, les gnes et les produits
35
O
= ACIDE AMIN (1 UNIT)
DEHORS
CHANE D'ACIDES AMINS
MEMBRANE
NH -

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DEDANS
FIGURE 2-1. Diagramme schmatique d'un rcepteur ; sa structure protique est organise essentielle-
ment sous forme d'une longue chane d'acides amins. Cette chane s'enroule plusieurs fois en dedans et
en dehors de la cellule, ce qui cre trois domaines du rcepteur : la premire portion, extracellulaire, est la
partie de la chane totalement en dehors du neurone ; la seconde, la portion intracellulaire, est constitue
des lments de la chane situs entirement l'intrieur du neurone ; et la troisime, la portion transmem-
branaire, est faite des domaines du rcepteur qui se trouvent dans la membrane du neurone.
gniques. Pour finir, nous discuterons des enzymes et rcepteurs en tant que sites d'action
des mdicaments et verrons de quelle manire ces derniers modifient leur tour la neuro-
transmission chimique.
L'organisation du rcepteur : ses trois parties
Les rcepteurs sont constitus de longues chanes d'acides amins et sont par consquent des
protines (Fig. 2-1). Ils sont pour l'essentiel situs dans la membrane du neurone (voir
Fig. 2-1 et 2-2). En ralit, les rcepteurs affects la neurotransmission sont constitus de
trois parties : l'une est extracellulaire, l'autre transmembranaire et la troisime intracellulaire
(voir Fig. 2-2). La chane d'acides amins constituant le rcepteur ne ressemble pas relle-
ment au chapelet reprsent de manire simplifie sur les Fig. 2-1 et 2-2, mais voque plutt
VUE DE CT
D'UN RCEPTEUR
SEPT DOMAINES
TRANSMEMBRANAIRES
EXTRACELLULAIRE
MEMBRANE
TRANS-
MEMBRANE
INTRACELLULAIRE
Rcepteurs et enzymes, cibles de l'action des mdicaments 37
FIGURE 2-2. Vue transversale d'un rcepteur sept domaines transrnembranaires. C'est la structure
commune de nombreux rcepteurs des neurotransmetteurs et des hormones. La chane d'acides amins
entre et sort plusieurs fois de la cellule, crant ainsi trois portions du rcepteur : la premire est la partie
qui se trouve en dehors de la cellule (c'est la portion extracellulaire) ; la seconde est la partie situe dans la
cellule (la portion intracellulaire) ; et enfin la troisime est la partie qui traverse la membrane plusieurs fois
(dite portion transmembranaire). Tout au long de cet ouvrage, ce rcepteur sera reprsent de faon sch-
matique comme l'icne figurant dans le petit cadre.
une sorte d'hlice alpha, comparable une spirale s'enroulant autour d'un noyau central
(Fig. 2-3 et 2-4). Le site de liaison du neurotransmetteur se trouve, pour de nombreux
rcepteurs, l'intrieur du noyau central (c'est--dire au sein de l'hlice des Fig. 2-3 et 2-4).
La portion de liaison extracellulaire d'un rcepteur est la partie se trouvant l'extrieur de
la cellule. On croyait auparavant qu'elle contenait le site de fixation slective pour le neuro-
transmetteur. Mais dsormais on sait, comme cela a t mentionn plus haut, que celui-ci est
souvent situ dans la deuxime partie du rcepteur, c'est--dire la partie transmembranaire
(voir Fig. 2-3 et 24).
Certains mdicaments entrent en comptition avec le neurotransmetteur pour se fixer sur
le site, et se comportent comme le neurotransmetteur lui-mme soit pour se lier au site, soit
pour empcher la fixation du neurotransmetteur. Les mdicaments peuvent aussi agir sur
des sites de liaison uniques et totalement distincts, situs sur un autre endroit du rcepteur. Il
nous sera donn de revoir cela en dtail dans le paragraphe consacr la modulation allost-
rique du Chapitre 3. Toute une recherche est en cours pour localiser ces sites de liaison, qui
pourraient en fait se trouver dans les domaines transmembranaires et tre distincts du site de
liaison du neurotransmetteur lui-mme. Ce dernier site est parfaitement diffrent d'un rcep-
teur l'autre, et c'est cette diffrence qui est la caractristique fondamentale pour distinguer
les rcepteurs les uns des autres. Certains rcepteurs possdent mme des sites de liaison
pour deux neurotransmetteurs distincts, qui sont alors appels cotransmetteurs.
Les domaines transmembranaires (voir Fig. 2-2 et 2-3) jouent probablement un rle struc-
tural comme maintenir le rcepteur en place et lui permettre certains mouvements par rap-
port la membrane. Ils peuvent tre semblables d'un rcepteur l'autre et ainsi former de
FIGURE 2-3. Les sept domaines transmembranaires ne sont pas disposs sur une mme ligne mais plutt
en cercle. Au milieu de ce dernier se trouve la partie centrale o les neurotransmetteurs trouvent leurs sites
de liaison. Cette figure reprsente chaque domaine transmembranaire sous forme d'une spirale, chacune
tant en fait bine hlice alpha. Les sept spirales sont disposes en cercle. Au centre du cercle se trouve le
site de liaison du neurotransmetteur. Puisqu'il y a sept domaines transmembranaires ( gauche), l'icne qui
les reprsente porte le numro sept ( droite).
FIGURE 2-4. Cette figure montre une vue de dessus du rcepteur. Tout ce que nous voyons est la portion
extracellulaire du rcepteur qui dpasse hors de la membrane. Ces domaines extracellulaires sont connec-
ts aux divers domaines transmernbranaires. La partie centrale est le lieu de fixation du neurotransmetteur.
38
grandes familles de rcepteurs (les superfarnilles) qui sont structuralement semblables mais
utilisent des neurotransmetteurs diffrents.
Un exemple de cette classification est celui de la superfamille des rcepteurs sept rgions
transmembranaires (voir Fig. 2-3). Elle est commune aux rcepteurs de nombreux neuro-
transmetteurs qui utilisent un systme de second messager et qui ont un temps de rponse
lent (par exemple, les rcepteurs srotoninergiques 2A ou adrnergiques bta 2). Nous
reprendrons dans le dtail la description de cette superfamille dans la partie consacre aux
systmes seconds messagers.
Un deuxime exemple de structure partage par plusieurs rcepteurs est celui des rcep-
teurs quatre domaines transmembranaires qui interagissent avec les canaux ioniques
(Fig. 2-5), o de nombreux exemplaires d'un rcepteur quatre domaines transmembra-
naires sont disperss autour d'un canal ionique central (Fig. 2-6). Cette superfamille sera
dcrite plus prcisment dans le chapitre consacr aux rcepteurs interagissant avec un
canai ionique.
Il existe un troisime exemple de structure de rcepteur, celui des systmes de transport
douze domaines transmembranaires (Fig. 2-7). Pour plus de dtails, se reporter au chapitre
consacr la recapture des monoamines.
La troisime partie du rcepteur du neurotransmetteur est intracellulaire (voir Fig. 2-2 et
2-3). Parfois appele boucles cytoplasmiques, cette portion interagit avec d'autres protines
transmembranaires ou avec des protines intracellulaires, et sert dclencher les systmes
seconds messagers (revoir Fig. 1-10 et 1-11). La grande majorit des rcepteurs des neuro-
transmetteurs ou des hormones interagissent avec les seconds messagers pour modifier la
transmission de l'information molculaire du neurotransmetteur premier messager vers le
systme second messager et la mcanique gntique (c'est--dire l'ADN) du noyau cellu-
laire.
Travail d'quipe de la synapse
11 convient de souligner la grande importance de l'interaction slective du neurotransmetteur
avec son site de fixation unique sur son rcepteur, car c'est de cette faon que l'information
est encode et dcode, tant par les neurotransmetteurs que par les substances mimant
l'action de ces derniers. On pense en effet que la plupart des substances psychopharmacolo-
giques agissent sur de tels sites appartenant divers rcepteurs. Toutefois, cela ne rend pas
compte, loin s'en faut, de la neurotransmission chimique dans son ensemble, ni de tous les
sites o les mdicaments peuvent potentiellement moduler la neurotransmission.
La neurotransmission chimique peut tre dcrite plus compltement en se servant de
l'image d'une quipe d'acteurs molculaires. Le neurotransmetteur pourrait tre le capi-
F
taine, mais en fait il n'est qu'un des acteurs principaux. Parmi les autres acteurs molculai-
res au sein de l'quipe de transmission synaptique, on compteles ions spcifiques (Fig. 2-
8), qui interagissent avec les canaux ioniques (par exemple, voir Fig. 2-6), diverses enzy-
mes (Fig. 2-9), les transporteurs (Fig. 2-10), les pompes de transport actif (Fig. 2-11), les
l e
seconds messagers (Fig. 2-12), les rcepteurs (Fig. 2-13), les facteurs de transcription
(Fig. 2-14), les gnes (Fig. 2-15) et les produits des gnes (Fig. 2-16).
Non contente de jouer son rle d'acteur de la neurotransmission chimique, chaque mol-
cule constitue un site, connu ou potentiel, d'interaction mdicamenteuse. Chacune est aussi
le site thorique de dysfonctionnement pouvant tre, ventuellement, l'origine de troubles
neurologiques ou mentaux, comme nous le verrons de faon gnrale dans le Chapitre 4 et
FIGURE 2-5. Une structure commune aux nombreux rcepteurs lis un canal ionique est celle qui est
compose de quatre domaines transmembranaires. Elle est reprsente par l'icne situe droite qui porte
le numro 4. Ce n'est pas le rcepteur entier mais une sous-unit (voir Fig. 2-6).
FIGURE 2-6. Les canaux ioniques sont souvent composs de cinq copies de la sous-unit du rcepteur
quatre domaines transmembranaires de la Fig. 2-5. Au centre de chaque copie se trouve le canal ionique
lui-mme. Nous utiliserons l'icne de droite pour reprsenter plus loin lescomplexes rcepteur-canal
ionique faits de cinq copies des sous-units quatre domaines transmembranaired.".
de faon spcifiquement lie diverses maladies psychiatriques tout au long de l'ensemble de
l'ouvrage.
Les acteurs molculaires au-del du second messager sont trs importants dans la rgula-
tion gnique. On compte parmi eux les formes actives et inactives de la protine kinase, une
enzyme de phosphorylation de toutes sortes de protines intracellulaires, ainsi que des enzy-
mes de dphosphorylation, l'effet inverse (voir Fig 2-9). Les facteurs de transcription sont
0
calcium
sodium
potassium
**
I
chlore
FIGL! RE 2-7. Un autre exemple remarquable de la faon dont un rcepteur peut tre organis est apport
par lcs protines douze domaines transmembranaires qui comprennent les sites de liaison de diffrents
systmes de transport des neurotransmetteurs. L'icne de gauche sera utilise ultrieurement pour repr-
senter ce type de rcepteur.
FIGURE 2-8. Voici diffrents ions : sodium, potassium, chlore et calcium. Le canal d'un ion donn est
diffrent du canal d'un autre ion.
aussi du nombre et activent les gnes (voir Fig 2-14) en autorisant l'ARN polymrase entrer
en jeu, avec transcription de l'ADN en ARN (voir Fig. 1-16 et 2-9).
Les gnes prcoces (gnes de rponse prcoce) aux noms exotiques tels que cfun et cFos
sont les premiers transcrits immdiatement aprs l'action du neurotransmetteur sur le rcep-
teur postsynaptique (voir Fig 2-15). En fait, les produits des gnes prcoces , comme les
Fos provenant du gne cFos et Jun provenant du gne cJun, peuvent leur tour tre l'ori-
gine de facteurs de transcription, aux patronymes non moins exotiques, comme la leucine
zipper (voir Fig. 2-14). Les gnes tardifs (voir Fig. 2-15) sont mis en jeu par les produits des
gnes prcoces et perptuent la cascade qui acommenc avec le neurotransmetteur. Ces
gnes tardifs sont les lments de rgulation ultimes au.niveau du neurone postsynaptique,
tant donn qu'ils produisent toutes les protines importantes du neurone cible, incluant les
enzymes, les rcepteurs, les facteurs de transcription, les facteurs de croissance, les protines
de structure et bien d'autres encore (voir Fig. 2-16).
La disposition spatiale de ces diffrentes molcules les unes par rapport aux autres facilite
leur interaction mutuelle. Les diffrents lments de la neurotransmission chimique, repr-
sents dans les Figures 2-5 2-16, sont disposs de manire cooprer entre eux afin
d'accomplir divers aspects de la neurotransmission chimique, comme nous le verrons dans
les figures qui vont suivre.
synthse
par l'enzyme
destruction
par l'enzyme
enzyme

protine kinase

dephosphatase
ARN polymrase
FIGURE 2-9. Les enzymes sont essentielles au bon fonctionnement d'une cellurcCertaines crent (fabri-
quent) des molcules tandis que d'autres les dtruisent (les mettent en lambeaux). L'ATPase est une
enzyme responsable de l'utilisation de l'nergie. Trois importantes familles d'enzymes rgulent l'expres-
sion gnique : les formes actives et inactives de protines kinases, diverses dphosphatases, qui inversent
l'action des protines kinases, et enfin l'ARN polymrase qui catalyse la transcription de l'ADN en ARN.
42
FIGURE 2-10. Un transporteur est destin au transfert des molcules l'intrieur de la cellule, molcules
qui autrement ne pourraient y pntrer.
FIGURE 2-11. Le transporteur est appel pompe de transport actif s'il est coupl une enzyme comme
l'ATPase qui pourvoit son nergie.
43
FIGURE 2-12. Les seconds messagers sont des molcules intracellulaires produites lorsque certains neu-
rotransmetteurs se lient leurs rcepteurs. De tels rcepteurs sont capables de convertir les informations
dues la fixation du neurotransmetteur en synthse de seconds messagers.
Rcepteur 7 domaines Canal ionique 4 domaines Transporteur 12 domaines
transmembranaires transmembranaires dpendant transmembranaires
et li une protine G du ligand
FIGURE 2-13. Icnes de divers rcepteurs : rcepteur sept domaines transmembranaires coupl au syst-
me protine G-second messager ( gauche) ; canal ionique dpendant du ligand, fait de cinq sous-units qua-
tre domaines transmembranaires (au milieu) ; et transporteur douze domaines transmembranaires ( droite).
Canaux ioniques
Certaines protines transmembranaires forment des canaux qui garnissent la membrane neu-
ronale afin de permettre aux ions de la traverser (voir Fig. 2-6, 2-17 et 2-18). Il existe des
canaux pour de nombreux ions, par exemple, sodium, potassium, chlore et calcium (voir
Fig. 2-8). Les canaux ioniques appartenant au systme nerveux central peuvent tre moduls
de faon tre ouverts ou permables certains moments (voir Fig. 2-17), ou alors ferms ou
impermables d'autres (voir Fig. 2-18). Leur ouverture ou leur fermeture est rgule soit par
un portier lectrique, soit grce un gardien molculaire (Fig. 2-19). Ceux qui se servent de
l'lectricit sont dits dpendants du voltage ; ceux qui utilisent la liaison d'un neurotransmet-
teur un rcepteur contigu au canal ionique sont dits dpendants du ligand (voir Fig. 2-19).
inactif
FIGURE 2-14. Facteurs multiples de transcription : formes actives et inactives, cestradiol (E
2), cycli c AMP
response binding element (CREI3) et leucine zipper constitue de Fos et Jun.
45
promoteur
activateur
10

gne prcoce
gne tardif
FIGURE 2-15. De nombreux gnes diffrents jouent un rle important dans la rgulation neuronale lie
aux mdicaments et aux maladies. Le gne prototype est une squence d'ADN qui possde une rgion
rgulatrice dote d'un activateur et d'un promoteur, ainsi qu'une rgion codante directement transcrite en
ARN. Certains gnes sont rapidement activs : ce sont les gnes de rponse prcoce. D'autres mettent du
temps tre activs ce sont les gnes de rponse tardive.
Transporteurs et pompes de transport actif
Le rle normal de la membrane est de maintenir constant le milieu intracellulaire en s'ri-
geant en barrire contre l'intrusion de molcules externes et contre la fuite des molcules
internes. Toutefois, il est ncessaire qu'existe une permabilit slective autorisant la capture
ou la libration de molcules spcifiques en fonction des besoins du fonctionnement cellu-
laire. Ceci a dj t mentionn au sujet des ions, mais s'applique aussi nombre de molcu-
les spcifiques. Le glucose, par exemple, est transport dans la cellule pour apporter
l'nergie de la neurotransmission. Les neurotransmetteurs, eux aussi, sont transports dans le
neurone aprs un mcanisme de recapture qui fait suite leur libration et leur action dans la
neurotransmission. Le neurotransmetteur est ainsi de nouveau stock dans le but d'tre ru-
tilis nouveau.
Pour pouvoir circuler slectivement au travers d'une membrane autrement impermable,
certaines molcules doivent se lier des molcules dites de transport quiles conduisent dans la
cellule (voir Fig. 2-11 et 2-20 2-22). Le transporteur constitue donc en lui-mme un rcep-
teur. Pour concentrer les molcules en circulation dans la cellule, il leur faut de l'nergie.
Un exemple de molcule de transport ncessitant de l'nergie est celui de la recapture des
neurotransmetteurs par le neurone prsynaptique, comme cela a dj t mentionn plus
haut. Dans ce cas, l'nergie est obtenue par la liaison une enzyme appele sodium-potas-
sium ATPase (voir Fig. 2-9). L'organisation de deux neurotransmetteurs, c'est--dire un
transporteur et un systme apportant l'nergie, fonctionnant en quipe destine transporter
les molcules dans la cellule, est appele pompe de transport actif (voir Fig. 2-11).
Produits des gnes
Q
peptide
cariai ionique
neurotrophique
4, f l e i
-. ....
.
..
. - ,-. ..,

... . .... ... , s

r
transporteur de recapture
facteur de transcription
rcepteur
enzyme
1 .
FIGURE 2-16. Les produits des gnes sont des protines varies dotes d'un large spectre de fonction,
comme les rcepteurs, les canaux ioniques, les neurotransmetteurs peptidergiques, les enzymes, les fac-
teurs neurotrophiques, les facteurs de transcription, les pompes de recapture et bien d'autres encore.
La recapture synaptique du neurotransmetteur :
un exemple de transport molculaire utilisant une pompe de transport actif
Dans le cas du transport actif par pompe pour le transport du neurotransmetteur prsynapti-
que, le travail consiste balayer les molcules du neurotransmetteur se trouvant dans la
synapse et de les ramener l'intrieur du neurone prsynaptique. La pompe de recapture
dispose d'un transporteur pour le neurotransmetteur ( v oir Fig. 2-20). Toutefois, en
l'absence de sodium, il a du mal bien se lier au neurotransmetteur (voir les transports sans
liaison sodique ni liaison du neurotransmetteur, et l'image, des pneus plat de la Fig. 2-
20). En revanche, s'il trouve du sodium, le transporteur se lie-aux molcules du neurotrans-
metteur ( v oir Fig. 2-21 : i1 y a du sodium dans les pneus, qui sont dsormais gonfls ; le
transporteur peut ainsi lier solidement le neurotransmetteur). Il est en outre possible que la
pompe de recapture soit inhibe, ce qui empche les molcules du neurotransmetteur de se
lier au transporteur de recapture (la Fig. 2-22 montre qu'il n'y a plus ni sodium ni
neurotransmetteur : les pneus sont de nouveau plat cause de l'inhibiteur). De nombreux
antidpresseurs agissent en se fixant l'une ou l'autre pompe de recapture des neurotrans-
metteurs monoarninergiques,particulirement les transporteurs de la srotonine, de la nora-
drnaline et de la dopamine.
FIGURE 2-17. Canal ionique ferm dot d'un gardien molculaire que l'on voit ici en train de maintenir
le canal ferm au passage d'ions vers la cellule.
Cette pompe de recapture participe activement au processus de neurotransmission qui
commence par le potentiel du neurone prsynaptique et la libration du neurotransmetteur
(Fig. 2-23). Le neurotransmetteur diffuse dans la synapse, se lie slectivement son rcep-
teur et dclenche tous les vnements conscutifs qui transforment ce message chimique en
un nouveau potentiel dans le neurone postsynaptique, activent les gnes postsynaptiques et
rgulent diverses fonctions au sein du neurone cible. Le neurotransmetteur diffuse ensuite en
dehors de son rcepteur et peut tre soit dtruit par des enzymes, soit retransport dans le
neurone prsynaptique.
Lorsque le neurotransmetteur russit diffuser de faon rtrograde vers le neurone
prsynaptique, un transporteur, qui l'attendait, se lie lui en prsence de sodium (voir
Fig. 2-23) et, avec l'aide de son partenaire qui lui fournit l'nergie le systme enzymati-
que sodium-potassium ATPase il transporte le neurotransmetteur dans le neurone afin
qu'il soit de nouveau stock et rutilis, tout en changeant simultanment avec le neurone
du sodium contre du potassium. Plusieurs molcules cooprent donc cette fonction
complexe de retour du neurotransmetteur dans le neurone. Les plus importantes sont les
molcules de transport (voir Fig. 2-20, 2-21 et 2-23) et l'enzyme sodium-potassium
ATPase (voir Fig. 2-9 et 2-23). Le sodium intervient galement, en augmentant l'affinit
du transporteur pour son neurotransmetteur (voir Fig. 2-21 et 2-23). Comme nous le ver-
FIGURE 2-18. Canal ionique de la Fig. 2-17 ouvert. Le gardien a reu l'ordre du neurotransmetteur
d'ouvrir le canal et de permettre aux ions de pntrer dans la cellule.
tons en dtail au Chapitre 6, l'inhibition du transport de l'un ou l'autre neurotransmetteur
monoaminergique constitue le mcanisme d'action de la plupart des antidpresseurs (voir
Fig. 2-22 et Fig. 2-24).
La recapture du neurotransmetteur synaptique est un autre exemple de coopration entre
les diffrentes molcules qui jouent au sein d'une mme quipe, dans le but d'accomplir cette
dimension complexe, mais combien lgante, de la neurotransmission chimique.
Systmes seconds messagers
Le rcepteur d'un neurotransmetteur peut cooprer aussi avec une quipe de molcules
spcialises, formant le systme second messager (Fig. 2-25 2-28). Le premier messager
est le neurotransmetteur lui-mme (voir Fig. 2-25). Celui-ci transfre son message au
second messager, qui lui est intracellulaire (voir Fig. 1-10, et 2-25 2-28). Il le fait grce
deux rcepteurs qui cooprent rciproquement. Ces derniers sont le rcepteur neurotrans-
metteur lui-mme et un autre rcepteur, li la face interne de la membrane cellulaire, et
dnomm protine G. Une fois que l'interaction de ces deux rcepteurs s'est produite (voir
Fig. 2-26 et 2-27), une autre interaction peut avoir lieu, celle de deux rcepteurs avec une
enzyme (voir Fig. 2-27 et 2-28). L'enzyme fabrique alors un second messager en rponse
dpendant du ligand
chlore
0 0
Y . E
dpendant du voltage
= sodium
* = potassium
O = calcium
FIGURE 2-19. Les canaux ioniques peuvent tre soit dpendants du ligand (c'est--dire ouverts et ferms
par le neurotransmetteur qui est le ligand du canal donn), soit dpendants du voltage (c'est--dire ouverts
et ferms par le potentiel qui traverse le canal). De nombreux ions, en particulier sodium, potassium et cal-
cium, ont leur propre canal.
50
qemtonin
= sodium
cZ)= fluoxtine (Prozace)
Transporteur
du neurotransmetteur vide
Le neurotransmetteur
s'est li au transporteur
de recapture
Inhibition du transporteur
de recapture
FIGURE 2-20. Le transporteur destin la recapture du neurotransmetteur ressemble un petit chariot
dont les places sont rserves aux molcules du neurotransmetteur. Ici le transporteur est vide. Ses pneus
sont plat ; il est incapable de transporter le neurotransmetteur.
FIGURE 2-21. Les molcules du neurotransmetteur peuvent se lier des sites de liaison spcifiques au
niveau du
transporteur pour la recapture de ce neurotransmetteur. Ici, le neurotransmetteur est li au site
du transporteur, prt pour un voyage l'intrieur du neurone. La srotonine (5HT) s'est fixe car le trans-
porteur a trouv des ions sodium qui augmentent son affinit pour la srotonine ; les pneus ont donc t
regonfls bloc et sont prts pour le grand voyage.
FIGURE 2-22. Un inhibiteur du transporteur qui se fixe sur le site de liaison empche la molcule de neu-
rotransmetteur de se lier son site. Cette figure montre un antidpresseur comme la fluoxtine (Prozac )
fix au transporteur de la srotonine. Lorsque ce mdicament est ainsi fix; il fait rebondir les molcules
de srotonine sur les siges du transporteur. Cela entrane une inhibition, ou blocage, du transport du neu-
rotransmetteur dans le neurone. La fixation du sodium est galement diminue : les pneus sont plat, et le
chariot ne peut plus avancer.
51
t e s
FIGURE 2-23. Le chariot du transporteur du neurotransmetteur est dispos en un systme de navette
pour le neurotransmetteur. Aprs avoir t libres par le neurone, les molcules du neurotransmetteur
sont attires par le transporteur qui leur attribue un sige et les conduit dans la cellule sur les traces qu'il
a cres grce l'nergie fournie par l'ATPase. Lorsqu'il se retrouve dans la cellule, le neurotransmetteur
se lve de son sige et quitte la navette pour tre de nouveau stock dans les vsicules synaptiques. Il pourra
tre rutilis lors d'une prochaine neurotransmission.
52
8
6 7 8
8
8
8
o
fluoxtine (Prozac0)
FIGURE 2-24. Cette figure reprsente la manire dont l'antidpresseur fluoxtine (Prozac) interrompt
le transport du neurotransmetteur vers le neurone. Dans ce cas, la liaison de la fluoxtine au transporteur
empche les molcules de srotonine de prendre place dans la navette. La srotonine ne pourra partir en
voyage l'intrieur du neurone. Cela signifie donc que le neurotransmetteur reste dans la synapse jusqu'
ce qu'il diffuse plus loin ou soit dtruit par les enzymes.
cette interaction avec le duo de rcepteurs (voir Fig. 2-28), mais s'en montre incapable dans
le cas d'une interaction spare avec chaque rcepteur.
Le systme second messager comprend donc plusieuts lments (voir Fig. 2-25 2-28) :
(1) le premier messager (le neurotransmetteur) ; (2) le rcepteur du neurotransmetteur ;
(3) un second rcepteur appel protine G, qui interagit avec le rcepteur du
neurotransmetteur ; (4) une enzyme dont l'action est mise en oeuvre par l'interaction de la
paire de rcepteurs ; (5) une molcule second messager labore par cette enzyme. Les deux
meilleurs exemples de seconds messagers connus sont l'adnosine monophosphate cyclique
(AMPc) et le phosphatidyl-inositol (PI). Les systmes qui produisent ces seconds messagers
sont parfois appels respectivement systme second messager AMPc et systme second mes-
sager PI. Bien qu'ici nous montrions l'action stimulatrice de la protine G, d'autres types de
ILe premier messager
provoque
ijn changerrire"
eu rcepteur
La protine G peut dsormais se fixer au rcepteur
FIGURE 2-25. Le systme second messager est form de quatre lments. Le premier est le neurotrans-
metteur lui-mme, parfois dsign sous le terme de premier messager. Le second lment est le rcepteur
du neurotransmetteur. Le troisime est une protine de connexion appele protine G. Le quatrime l-
ment du systme second messager est une enzyme de synthse d'un second messager.
FIGURE 2-26. Le neurotransmetteur s'est li son rcepteur. Le premier messager remplit sa tche en
transformant le rcepteur (transformation reprsente ici en donnant au rcepteur la mme couleur que
celle du neurotransmetteur) afin de lui permettre de se fixer la protine G. Cela ncessite une modifica-
tion de la configuration du rcepteur du neurotransmetteur (reprsent ici par un changement de la forme
de la partie basse du rcepteur).
54
Une fois lie au rcepteur, la protine G chaqge
de forme et peut ainsi se fixer l'enzyme
qui va synthtiser le second messager.
Une fois que cette liaison a eu lieu,
le second messager est libr.
FIGURE 2-27. L'tape suivante dans la production d'un second messager consiste, pour le rcepteur du
neurotransmetteur ainsi transform, se lier la protine G (reprsente ici par l'utilisation de la mme
couleur pour la protine G que celle du neurotransmetteur et du rcepteur). La liaison de la protine G au
complexe binaire neurotransmetteur-rcepteur provoque I galement une modification de sa configura-
tion, que nous avons reprsente ici en donnant une autre forme la partie droite de la protine G. Cette
modification prpare la protine G se lier l'enzyme qui synthtisera le second messager.
FIGURE 2-28. L'tape finale dans la formation du second messager consiste en la liaison du complexe ternaire
neu
rotransmetteur-rcepteur-protine G l'enzyme de synthse du second messager (reprsente ici sous for-
me d'une enzyme de mme couleur que le complexe ternaire). Lorsque cette enzyme se lie au complexe, elle est
active et devient capable de synthtiser le second messager. C'est donc la coopration de quatre lments,
regroups en un complexe quaternaire, qui conduit la production du second messager. Les informations du pre-
mier messager passent ainsi vers le second messager par l'intermdiaire de l'ensemble rcepteur-protine G-enzyme.
55
protine G sont inhibiteurs, ralentissant ou empchant le couplage du rcepteur et de
l'enzyme fabriquant le second messager.
Le transfert du premier messager vers le second se fait donc au travers d'une 'cascade
molculaire : le neurotransmetteur avec son rcepteur (voir Fig 2-25) ; le rcepteur du neuro-
transmetteur avec la protine G (voir Fig. 2-26) ; le complexe binaire des deux rcepteurs
avec l'enzyme (voir Fig. 2-27) ; et l'enzyme avec la molcule second messager (voir Fig. 2-28).
Rgulation ionique
Et comme si tout cela n'tait pas assez complexe, la cascade mise en branle par le premier
messager et entretenue par le second messager ne s'arrte pas l. Les vnements molculai-
res prcis de cette cascade font l'objet l'heure actuelle d'une recherche intense et sont sur le
point d'tre mis jour. La cascade se poursuit alors que le second messager modifie diverses
activits cellulaires. Habituellement, l'tape suivante est constitue par l'activation par le
second messager d'enzymes (Fig. 2-29) qui peuvent en pratique modifier n'importe quelle
fonction de la cellule. Une des fonctions les plus importantes dclenches par ces enzymes
est le changement de la permabilit membranaire vis--vis des ions tels que le calcium
(Fig. 2-30). La modification des flux ioniques l'intrieur du neurone reprsente un des
moyens essentiels pour modifier l'excitabilit neuronale que le second messager tente
d'influencer. Cela se passe peu de temps aprs le dbut de la neurotransmission, alors que
d'autres vnements prennent plus de temps pour se dvelopper et persistent plus long-
temps.
Rgulation gnique
Les seconds messagers activent frquemment des enzymes, leur ordonnant de phospho-
ryler des protines ou alors d'autres enzymes au sein de la cellule (Fig. 2-31 2-35). La
synthse de diverses molcules peut ainsi tre modifie du fait de leur rgulation par le
second messager. Prcisment, afin de modifier le fonctionnement du neurone, ces mol-
cules doivent modifier les gnes qui contrlent la synthse protique, laquelle excute
toutes les fonctions cellulaires. Finalement, le message est transmis d'un messager
l'autre (voir Fig. 2-31 2-33) jusqu' ce que l'information atteigne l'ADN (les gnes) au
sein du noyau cellulaire (voir Fig. 2-34). Une fois cette tche accomplie, pratiquement
n'importe quelle modification biochimique devient possible, puisque l'ADN est le centre
de commande de la cellule, et dispose de la capacit orchestrer tout vnement biochi-
mique susceptible de se produire au sein de la cellule.
Les gnes ne rgulent donc pas directement le fonctionnement de la cellule, mais plutt
celui des protines qui provoquent le fonctionnement cellulaire. Ainsi, les changements de
fonction passent aprs ceux de la synthse protique et les vnements qu'elle a provoqus.
Voyons maintenant quels sont les vnements dclenchs par le second messager ANIPc
ordinaire. Lorsque ce dernier est form (voir Fig. 2-31), il interagit avec une importante
famille d'enzymes rgulatrices appeles protines kinases. Une fois que l'AMPc s'est lie la
version inactive, dormante , d'une de ces enzymes, cette dernire se rveille et devient
une protine kinase active (voir Fig. 2-32). Le travail de la protine kinase est donc d'activer
les facteurs de transcription en les phosphorylant (voir Fig. 2-33). Pour ce faire, elle file droit
dans le noyau cellulaire et trouve un facteur de transcription endormi , auquel elle attache
FIGURE 2-29.
Lorsque le second messager a t synthtis, il poursuit le transfert d'informations par
d'autres conversations molculaires. Ce dessin reprsente la synthse du second messager, sous forme d'un
neurotransmetteur bleu qui se lie au niveau extracellulaire et provoque en cascade le transfert de l'informa-
tion (toujours en bleu) travers le rcepteur, la protine G et l'enzyme de synthse du second messager
(voir
Fig. 2-25 2-28). Toutefois, cette figure va au-del de la synthse du second messager et reprsente
l'activation par le second messager d'une enzyme intracellulaire. Noter qu'ici le canal ionique est ferm et
qu'aucune information n'attein't pour le moment l'ADN cellulaire.
57
Le second messager
fait ouvrir par l'enzyme
un canal ionique,
permettant au calcium
d'entrer dans la cellule.
IIGURE 2-30. Une des consquences de "activation d'une enzyme intracellulaire par le second messager est
l'ouverture du canal ionique. C'est une cascade molculaire complexe qui ralise ce processus. Elle est mise
en oeuvre par l'activation d'une enzyme intracellulaire par le second messager, enzyme qui son tour cre des
instructions molculaires destines un gardien ionique lui intimant l'ordre d'ouvrir le canal ionique.
58
premier messager
neurotransmetteur
rcepteur

O
second
messager
second messager
U < ,
protine kinase
activation
protine kinase active

inactive
facteur de transcription facteur de transcription
inactif prcoce activ
FIGURE 2-31. Rgulation gnique par les neurotransmetteurs, premire partie. Les neurotransmetteurs
commencent le processus d'activation des gnes en produisant un second messager (voir Fig. 2-25 2-28).
FIGURE 2-32. Rgulation gnique par les neurotransmetteurs, deuxime partie. Ici, un second messager
active une enzyme intracellulaire, une protine
kinase. Cette dernire est inactive lorsqu'elle est jumele
une copie d'elle-mme et couple deux units de rgulation (R). Dans notre exemple, deux copies du
second messager interagissent avec les units de rgulation, les dissociant des copies des protines kinases.
La protine kinase est alors active, prte phosphoryler d'autres protines (PO4 ).
FIGURE 2-33. Rgulation gnique par les neurotransmetteurs, troisime partie. Aprs avoir t active, la
protine kinase phosphoryle un facteur de transcription (FT). L'ajout d'un radical phosphate (PO
4 ) au fac-
teur de transcription provoque
son activation ; il peut ainsi se lier la rgion rgulatrice du gne.
59
FOS
gne prcoce
gne prcoce
inactif
activ
ARNm
craton
du FOS
recep- L ir al a
protine kinase
inactive
second
messager
activation protine kinase active
FIGURE 2- 34. Rgulation gnique par les neurotransmetteurs, quatrime partie. L e facteur de
transcription se lie maintenant la rgion rgulatrice du gne et l'active. L e gne reprsent ici est
appel cFos. L'activation d'un gne signifie qu'il va tre transcrit en ARN, qui son tour est traduit
en protine pour laquelle il est codant. Dans notre exemple, la protine est le Fos issu du gne cFos.
premier messager
(neurotransmetteur)
membrane neuronale
noyau
facteur facteur de transcription
de transmission prcoce activ
inactif

FOS

FIGURE 2- 35. Rgulation gnique par les neurotransmetteurs, cinquime partie. Sont rassembles ici I,
quatre parties des Fig. 2- 31 2- 34 pour montrer cascade continue qui se produit partir du pren
messager et qui se termine par la production du produit du gne, la protine Fos.

FOS

FIGURE 2-36. Activation des gnes tardifs par les gnes prcoces, premire partie. Un facteur de trans-
cription active le gne prcoce cFos et entrane la production de la protine Fos (voir dtails dans les
Fig. 2-31 2-35).

JUN
FIGURE 2-37. Activation des gnes tardifs par les gnes prcoces, deuxime partie. Tandis que le
gne cFos est activ (voir
Fig. 2-38), un autre gne prcoce est activ simultanment. Ce second gne est
pel cJun ; il produit la protine jun.
un groupe phosphate, ce qui a pour effet de le rveiller (voir Fig. 2-33). Une fois qu'il est
activ, le facteur de transcription se lie aux gnes.,
Certains gnes sont dits prcoces (voir Fig. 2-34). Ce sont nos fameux cJun ou cFos
(Fig. 2-34 2-40), qui appartiennent la famille des leucine zippers (voir Fig. 2-38). Ils
rpondent rapidement l'ordre donn par le neurotransmetteur, l'image de troupes de pre-
mire ligne partant au combat lorsqu'une guerre est dclare. Un tel dploiement de force au
sein des gnes prcoces constitue la premire rponse au signal du neurotransmetteur et
conduit la production des protines Jun et Fos venant des gnes cJun et cFos (voir Fig. 2-
36 et 2-37). Ce sont des protines nuclaires, ce qui signifie qu'elles vivent et travaillent dans
le noyau. Elles apparaissent dans les 15 minutes suivant la neurotransmission, mais ne durent
qu'une demi-heure une heure (Fig. 2-41).
;.

FOS
JUN
FIGURE 2-38. Activation des gnes tardifs par les gnes prcoces, troisime partie. Lorsque les protines
Fos et Jun sont synthtises, elles entrent en collaboration pour donner une combinaison protique Fos-
Jun agissant comme facteur de transcription pour les gnes tardifs. On appelle parfois le facteur de trans-
cription Fos Junune leucine zipper.
Produit
du gne tardif
FIGURE 2-39. Activation des gnes tardifs par les gnes prcoces, quatrime partie. Le facteur de trans-
cription de type leucine zipper form par les produits des gnes prcoces cFos et cJun activs retourne vers
le gnome pour trouver un autre gne. Comme ce dernier est activ plus tard que les autres, on l'appelle gne
tardif. Les gnes prcoces activent donc les gnes tardifs lorsque les premiers sont eux-mmes des facteurs
de transcription, Les produits des gne tardifs peuvent tre toutes sortes de protines dont le neurone a be-
soin, comme les enzymes de transport ou le facteur de croissance (voir Fig. 2-16).
Lorsque Jun et Fos s'associent, elles forment un facteur de transcription de type leucine
zipper (voir Fig. 2-38), lequel son tour active toutes sortes de gnes d'apparition tardive
(voir Fig. 2-39 2-42). Fos et Jun servent donc rveiller-toute une arme beaucoup plus
imposante de gnes inactifs. Le choix d'un gne soldat qui sera appel sous Ies drapeaux afin
de demander tel ou tel gne de faire son devoir dpend d'un certain nombre de facteurs,
parmi lesquels il faut compter et ce n'est pas le moindre le type de neurotransmetteur
envoyant les messages, la frquence laquelle il les enverra, et le fait de travailler de concert
ou en opposition avec les autres neurotransmetteurs atteignant d'autres parties du mme
neurone, au mme moment.
Lorsque Fos et Jun sont partenaires et forment un facteur de transcription de type leucine
zipper, certains gnes sont activs et fabriquent tout ce quoi l'on peut penser : de l'enzyme
au rcepteur en passant par les protines de structure (voir Fig. 2-42).
FOS
Produit
du gne tardif

FIGURE 2-40. Activation des gnes tardifs par les gnes prcoces, cinquime partie. Processus d'activa-
tion d'un gne tardif : incorporation des lments des Pfg. 2-36 2-39. En haut, les gnes prcoces cFos
et cJun sont exprims, et leurs produits protiques Fos et Jun sant synthtiss. Plus bas figure la synthse
d'un facteur de transcription, une leucine zipper, grce la coopration de Fos et Jun. Pour finir, le facteur
de transcription va activer un gne tardif, ce qui conduit la synthse de son produit protique.
63
I,
liaison du neurotransmetteur au rcepteur
A
formation de l'AMPc
activation de la protine kinase
activation du CREB
activation des gnes
synthse de l'ARNm
prcoces inactifs
synthse du FOS
activation par le FOS de gnes tardifs
synthse d'ARNm par les gnes tardifs
synthse de protines par les gnes tardifs
effets long terme des produits des gnes tardifs
rponse
1 heure
temps
FIGURE 2-41, volution temporelle de l'activation des gnes tardifs induite par un neurotransmetteur.
Ce dessin reprend l'activit illustre par les Fig. 2-31 2-40. Une volution temporelle a dj t fournie,
avec moins de dtails, dans la Fig. 1-13. Ici, l'vnement le plus prcoce dbute en haut de l'image, et le
dernier de la cascade se situe en bas. La liaison du neurotransmetteur au rcepteur et immdiate, puis de
nombreux vnements se produisent dans la premire heure. Les gnes prcoces semblent tre activs dans
les 15 premires minutes et les gnes tardifs au cours de la premire heure. Cependant, l'effet physiologique
majeur (rgulation des enzymes, des rcepteurs ou de la synaptogense) ne se produit que dans les heures
ou les jours qui suivent l'activation des gnes tardifs.
64
ARNm
ARNm
FIGURE 2-42. Exemple d'activation d'un gne tardif. Un rcepteur, une enzyme et un facteur de crois-
sance neurotrophique sont effectivement exprims lorsque leur gne respectif a t activ. De tels produits
des gnes vont modifier le fonctionnement neuronal pendant des heures ou des jours.
es rcepteurs, sites d'action des mdicaments
Parmi les exemples habituels de changements induits par le neurotransmetteur, on peut
citer la rgulation du nombre de rcepteurs au neurotransmetteur lui-mme. Le neurotrans-
metteur rclame plus ou moins de copies de son rcepteur, ce qui autorise le processus de
neurotransmission aller du rcepteur au gne et de revenir de nouveau au rcepteur
(Fig. 2-43 et 2-44). Les mdicaments agissant sur les rcepteurs des neurotransmetteurs
peuvent modifier leur nombre en rduisant leur taux de synthse. Ce phnomne est appel
down regulation ou dsensibilisation (voir Fig. 2-43 et 2-45). Ce processus ncessite plu-
sieurs jours. Le changement du taux de synthse du rcepteur peut modifier de faon trs
puissante la neurotransmission chimique au niveau de la synapse. Prcisment, la rduction
du taux de synthse quivaut une moindre production en rcepteurs et un moindre trans-
port le long de l'axone vers la terminaison o ils doivent tre inclus la membrane (voir
Fig. 1-8, 2-43 et 2-45). Thoriquement, cela diminue la sensibilit de la neurotransmission.
Un neurotransmetteur ou un mdicament peuvent galement induire une forme de dsensi-
bilisation plus rapide, en activant l'enzyme de phosphorylation du rcepteur, ce qui le rend
insensible au neurotransmetteur.
Lorsque le taux de synthse du rcepteur du neurotransmetteur est accru, on parle d'up
regulation ou hypersensibilisation (voir Fig. 2-44 et 2-45). Dans certaines conditions, les
rcepteurs peuvent tre synthtiss en excs, spcialement s'ils sont chroniquement bloqus
par des mdicaments (voir Fig. 2-44 et 2-45). Une synthse trop importante du rcepteur ne
DSENSIBILISATION
a a
<.ele444
v E M
Les nouvelles substances
chimiques agissent sur l'ADN
cellulaire. Ici, elles provoquent
la DSENSIBILISATION
des rcepteurs.
FIGURE 2-43. Parmi les instructions chimiques donnes par les enzymes intracellulaires, on compte les
ordres donns l'ADN de la cellule. Ici, la cascade du neurotransmetteur bleu conduit la formation du
second messager, suiv ie par l'activ ation d'une enzyme intracellulaire par le second messager, enzyme qui
son tour dclenche l'action d'une autre enzyme intracellulaire produisant les molcules rouges. Ces der-
nires contiennent des instructions pour l'ADN cellulaire qui en retour ralentit la synthse des rcepteurs
du neurotransmetteur. M oins de rcepteurs bleus sont donc synthtiss, c'est pourquoi nous reprsentons
cela par le pictogramme d'une tortue chev al sur la flche de la synthse des rcepteurs. Ce ralentissement
de la synthse des rcepteurs du neurotransmetteur est appele dsensibilisation (down regulation).
66
HYPERSENSIBILISATION
FIGURE 2-44. La production d'instructions chimiques par les enzymes intracellulaires peut comprendre
l'ordre donn l'ADN cellulaire d'acclrer la synthse des rcepteurs du neurotransmetteur. Ainsi, la cas-
cade du neurotransmetteur bleu entrane la formation du second messager q
ui active ensuite une enzyme
intracellulaire, qui son tour dclenche la production des protines rouges. Contrairement la molcule
rouge de la Fig. 2-43, celle-ci transmet l'ADN l'ordre d'acclrer la synthse des rcepteurs du neuro-
transmetteur. Un grand nombre de ces rcepteurs est donc synthtis (pictogramme du livre cheval sur
la flche de la synthse des rcepteurs). Cette augmentation de la synthse des rcepteurs du neurotrans-
metteur est appele hyperseresibilisation (up regulation).
67
DSENSIBILISATION
H
Y
p
E
R
E
N
L
s
I
A
T
o
I
N
FIGURE 2-45. Reprsentation simplifie de la cascade molculaire complique des Fig. 2-43 2-44.
Lorsque peu de rcepteurs du neurotransmetteur sont synthtiss, on parle de dsensibilisation. Au con-
traire, quand un grand nombre est produit, on parle d'hypersensibilisation.
68
2 3
Aprs sa fixation une enzyme, un substrat est transform en un produit qui est ensuite libr par l'enzyme
0/\
1
FIGURE 2-46. Activit enzymatique de conversion d'une molcule en une autre, Un substrat est transfor-
m en un produit lorsqu'il a t modifi par l'enzyme. L'enzyme est dote d'un site actif o le substrat peut
se lier spcifiquement (1). Le substrat repre ce site et se fixe lui (2), de telle sorte qu'une transformation
molculaire puisse se produire, le substrat devenant un produit (3).
va pas seulement augmenter la sensibilit de la neurotransmission, mais elle risque aussi de
provoquer une maladie. C'est prcisment ce phnomne qui est suspect dans les dyskin-
sies tardives (voir Chapitre 11, les antipsychotiques), qui semblent dclenches lorsque les
mdicaments bloquant les rcepteurs de la dopamine induisent des changements anormaux
de leur nombre ou de leur sensibilit.
l'intrieur du noyau cellulaire, la cascade molculaire induite par le neurotransmetteur
ne conduit pas seulement des modifications de la synthse du rcepteur du neurotransmet-
teur lui-mme, mais aussi des modifications au niveau de la synthse de bien d'autres pro-
tines postsynaptiques importantes, incluant des enzymes et des rcepteurs au niveau
d'autres neurotransmetteurs.
En rsum, les systmes seconds messagers (voir Fig. 2-25 2-28) s'insrent dans un
schma gnral dans lequel ils utilisent le neurotransmetteur premier messager qui se fixe
son rcepteur, pour dclencher une cascade d'vnements molculaires excute par une
quipe d'acteurs molculaires interagissant les uns avec les autres de faon cooprative et
transmettant le message d'une molcule l'autre. Cela ralise le transfert d'information
envoye de l'extrieur via le neurotransmetteur du neurone metteur l'intrieur du neurone
rcepteur (voir Fig. 2-26 2-28), impliquant toutes sortes d'effets potentiels sur les proces-
sus intracellulaires (voir Fig. 2-29 2-45).
Une fois que le premier messager extracellulaire envoy par le neurone metteur a trans-
mis le message au second messager, intracellulaire, situ dans le neurone rcepteur, ce mes-
sage pntre au plus profond de la cellule sous la forme d'une cascade molculaire atteignant
Ies enzymes, les rcepteurs, les canaux ioniques et, au bout du compte, l'ADN de faon
INHIBITEUR
IRRVERSIBLE
In&
Inhibiteur suicide . Cet inhibiteur se fixe de faonirrversible
l'enzyme (qui est une protine) et l'inhibe enpermanence.
FIGURE 2-47. Certains mdicaments sont des inhibiteurs enzymatiques. Reprsentation d'un inhibiteur
irrversible li par des chanes l'enzyme. La liaison est maintenue si durablement qu'elle est appele
inhibition suicide , car l'inhibiteur irrversible commet en quelque sorte un suicide en se fixant ainsi
l'enzyme. L'activit de l'enzyme ne pourra tre restaure moins que de nouvelles molcules de l'enzyme
soient synthtises partir de l'ADN cellulaire. L'enzyme qui est lie l'inhibiteur irrversible ne sera plus
jamais capable d'exercer la moindre activit ; on dit qu'elle est morte .
70
Inhibiteur rversible. Cet inhibiteur peut tre dplac
de l'enzyme. On parle dans ce cas de rversibilit.
FIGURE 2-48. D'autres mdicaments sont des inhibiteurs enzymatiques rversibles. Leur liaison
l'enzyme est reprsente ici par une ficelle. L'inhibiteur, dans certaines circonstances, peut tre dplac de
l'enzyme ; dans un tel cas, l'inhibition est annule et l'enzyme redevient fonctionnelle.
faire savoir comment le neurone metteur veut modifier la fonction cellulaire du neurone
rcepteur (voir Fig. 2-35 et 2-40 2-42). Il existe tout au long de ce parcours des sites poten-
tiels d'action pour les psychotropes ou pour les maladies psychiatriques et neurologiques.
Enfin, en modifiant le taux de synthse des enzymes qui dtruisent ou crent des neuro-
transmetteurs, on peut agir sur la quantit de neurotransmetteur chimique disponible et ainsi
modifier la neurotransmission elle-mme.
Les
enzymes, sites de l'action des mdicaments
Comme nous venons de le voir, les enzymes sont impliques dans de multiples aspects de la
neurotransmission chimique. Chaque enzyme pourrait tre la cible thorique d'un mdica-
ment agissant comme inhibiteur. Toutefois, en pratique quotidienne, parmi tous les produits
connus, seuls quelques-uns sont des inhibiteurs enzymatiques.
L'inhibiteur peut tre dplac de l'enzyme par un substrat
qui entre en comptition avec lui.
FIGURE 2-49. Une comptition s'tablit ici entre un inhibiteur enzymatique rversible et le substrat de
cette mme enzyme. Les proprits molculaires du substrat sont telles qu'il peut se dbarrasser de l'inhibiteur
rversible. Ce processus est reprsent ici par des ciseaux en train de sectionner les ficelles de l'inhibiteur.
Les enzymes les plus importantes dans le processus de neurotransmission sont celles qui
produisent et dtruisent les neurotransmetteurs. Les prcurseurs sont transports l'int-
rieur du neurone par une pompe assiste d'une enzyme, puis transforms en neurotransmet-
teurs par toute une srie d'enzymes de synthse spcifiques (voir Fig. 1-7 1-9). Lorsque
que cette synthse est acheve, le neurotransmetteur est stock- dans des vsicules o il
demeure jusqu' sa libration par l'influx nerveux. Dans la vsicule, le neurotransmetteur est
protg de la destruction enzymatique, mais une fois libr, il est libre non seulement de dif-
fuser vers son rcepteur pour lancer l'action synaptique, mais aussi de diffuser vers les enzy-
mes de destruction ou vers la pompe de recapture (voir Fig. 2-20 2-24).
L'activit enzymatique consiste transformer une molcule en une autre, c'est--dire
changer un substrat en un produit. Le substrat d'une enzyme, de mme que son produit, est
unique et spcifique pour chaque enzyme. Les inhibiteurs enzymatiques sont eux aussi uni-
ques et trs slectifs d'une enzyme l'autre. Pour qu'une enzyme fonctionne normalement,
elle doit se lier son substrat avant de le transformer en produit (Fig. 2-46). Cependant,
1
FIGURE 2-50. La victoire du substrat dans la comptition avec l'inhibiteur enzymatique rversible per-
met au substrat de dplacer ce dernier et de le chasser. C'est parce que le substrat est dot de cette aptitude
que l'on dit de l'inhibiteur qu'il est rversible.
l'enzyme peut se lier un inhibiteur, ce qui l'empche de se lier son substrat et de fabriquer
le produit (Fig 2-47 2-51). La liaison l'inhibiteur peut tre soit rversible (voir Fig. 2-48
2-50), soit irrversible (voir Fig. 2-47 2-51).
En cas d'inhibition rversible, la liaison l'enzyme fait l'objet d'une comptition entre le
substrat et l'inhibiteur, ce dernier cherchant liminer le substrat en le jetant littralement
dehors (voir Fig. 2-50). Le rsultat final du match entre le substrat et l'inhibiteur dpend de
la plus ou moins grande affinit ou de la plus ou moins forte concentration de l'un par rap-
port l'autre.
Toutefois, lorsqu'un inhibiteur irrversible se lie une enzyme, il ne peut plus tre
dplac par le substrat. La liaison est irrversible (voir Fig. 2-51). Ce type d'inhibiteur est
parfois appel inhibiteur suicide car il se lie de faon covalente et irrversible l'enzyme
protique, l'inhibant en permanence et par consquent la tuant en la rendant dfinitive-
ment non fonctionnelle (voir Fig. 2-51). Dans ce cas de figure, l'activit enzymatique est res-
taure seulement lorsque de nouvelles molcules de l'enzyme sont synthtises.
L'inhibiteur suicide ne peut pas tre dplac de l'enzyme par un substrat
qui entre en comptition avec lui.
FIGURE 2-51. La consquence de l'chec du substrat dans la comptition avec l'inhibiteur enzymatique
irrversible est que le substrat est incapable de dplacer ce dernier. Les ciseaux sur le dessin ne peuvent
sectionner les chanes de l'inhibiteur. Dans un tel cas, l'inhibition est dite irrversible.
tant donn la mise en vidence croissante du nombre d'enzymes, et du fait qu'on peut
potentiellement appliquer ce concept tout systme enzymatique, on peut s'attendre dans le
futur un enrichissement considrable de la psychopharmacologie par une multitude d'inhi-
biteurs enzymatiques.
Rsum : modification de la neurotransmission chimique par les 'mdicaments
Dans ce chapitre, il a t question du rle des rcepteurs et des enzymes au sein du fascinant
et dynamique processus de la neurotransmission chimique-11 ne faut pas sous-estimer
l'importance des principes de base concernant la manire dont les rcepteurs et les enzymes
modifient la neurotransmission. Une grande partie de la neuropharmacologie contemporaine
est fonde en partant du principe que la plupart des mdicaments et beaucoup de maladies
touchant le systme nerveux central agissent tant au niveau synaptique que sur la neurotrans-
mission chimique.
Nous avons spcifiquement examin la faon dont les enzymes et les rcepteurs sont les
cibles des mdicaments en psychopharmacologie. Nous avons explor les composants des
rcepteurs individuels, et discut comment ils fonctionnent en tant que membre d'une
quipe synaptique de neurotransmission, dont le capitaine est le neurotransmetteur et le
Rcepteurs et enzymes, cibles de l'action des mdicaments
75
joueur principal le rcepteur interagissant avec les autres joueurs que sont les ions, les canaux
ioniques, les transporteurs, les pompes de transport actif, les systmes seconds messagers, et
les enzymes. Le lecteur doit aussi comprendre la complexe mais charmante cascade mol-
culaire prcipite par le neurotransmetteur, avec transfert du message transmis, molcule par
molcule, l'intrieur du neurone rcepteur, message qui, pour sa propre excution, peut
modifier les mcanismes biochimiques de ce dernier.
CHAPITRE 3
PROPRITS SPCIALES DU RCEPTEUR
I. Les multiples sous-types de rcepteurs
A. Dfinition et description
B. Sous-types pharmacologiques
C. Superfamilles de rcepteurs
lit II. Agonistes et antagonistes
A. Antagonistes
B. Agonistes inverses
C. Agonistes partiels
D. Lumire et obscurit, analogie des agonistes partiels
III. Modulation allostrique
A. Interactions allostriques positives
B. Interactions allostriques ngatives
IV. Cotransmission versus modulation allostrique
V. Rsum
L'tude de la psychopharmacologie des rcepteurs ncessite de comprendre non seulement
que les rcepteurs sont la cible de la plupart des mdicaments connus, mais aussi qu'ils pos-
sdent des proprits trs spciales. Ce chapitre reprerrdra la discussion sur les proprits
gnrales des rcepteurs prsente au Chapitre 2, et constituera une introduction aux pro-
prits spcifiques des rcepteurs, ce qui nous permet de comprendre la faon dont ils parti-
cipent aux interactions mdicamenteuses cls. En particulier, nous verrons les trois grands
principes psychopharmacologiques des rcepteurs : premirement, ils sont organiss en mul-
tiples sous-types ; deuximement, leur interaction avec les mdicaments dfinit non seule-
ment les agonistes et les antagonistes, mais aussi les agonistes partiels et les agonistes
inverses ; et enfin, la modulation allostrique qui constitue un important mcanisme d'action
des mdicaments sur le rcepteur.
77
Les multiples sous-types de rcepteurs
Dfinition et description
Il existe au moins deux faons de cataloguer les rcepteurs. L'une consiste dcrire tous les
rcepteurs partageant le mme neurotransmetteur. C'est le sous typage pharmacologique.
L'autre manire est de les classer en fonction de leurs caractristiques structurales communes
et de leurs interactions molculaires. On utilise parfois dans ce cas l'appellation
superfamille de rcepteurs.
Certaines combinaisons classificatoires supplmentaires ne seront pas dtailles plus avant
ici. Nous rappellerons simplement qu'elles incluent celles qui sont lies des localisations de
gnes et/ou de chromosomes, et celles ayant le mme systme effecteur (par exemple, pro-
tine G stimulatrice ou inhibitrice, ou canaux sodium, potassium, chlore ou calcium). Ces
caractristiques concernant les diffrents rcepteurs seront vues lorsque nous voquerons les
rcepteurs spcifiques des neurotransmetteurs.
Sous-types pharmacologiques
Afin d'augmenter les possibilits de communication au niveau crbral, chaque neurotrans-
metteur peut agir sur un ou plusieurs rcepteurs, ce qui signifie qu'il n'y a pas un rcepteur
unique de l'actylcholine, ni un rcepteur unique de la srotonine ou de la noradrnaline. En
fait, de multiples sous-types de presque tous les rcepteurs des neurotransmetteurs connus
ont t dcouverts.
Tout se passe comme si les cls (les neurotransmetteurs) pouvaient ouvrir toutes les serru-
res (les rcepteurs) du cerveau. Dans cette optique, le neurotransmetteur est un passe-par-
tout. Tandis que certains mdicaments peuvent agir comme double du passe-partout,
d'autres sont rendus plus slectifs et agissent sur un seul rcepteur, comme une cl subsi-
diaire pour une seule serrure (Fig. 3-1).
Tout cela favorise une astucieuse ingnierie de la communication qui se fait via les neuro-
transmetteurs et les rcepteurs crbraux. tant donn que le systme de la neurotransmis-
sion chimique utilise de multiples neurotransmetteurs, agissant chacun sur de multiples
rcepteurs, la transmission chimique utilise toutes les caractristiques de la slectivit aussi
bien que de l'amplification. Plus prcisment, lorsqu'il y a slectivit d'une famille de rcep-
teurs pour un neurotransmetteur unique, il n'y en a pas moins amplification de la communi-
cation grce la prsence d'une grande varit de rcepteurs pour le mme neurotrans-
metteur. Chaque neurotransmetteur peut donc non seulement tre slectif lorsqu'on le
compare d'autres, mais en plus il existe une redondance de sous-types de rcepteurs parta-
geant le mme neurotransmetteur. Les sous-types de rcepteurs permettent un seul neuro-
transmetteur d'accomplir des fonctions trs diffrentes, selon le sous-_type particulier auquel
il se lie, mais aussi selon la topographie crbrale de ce sous-type.
Superfizmilles de rcepteurs
Il existe deux grandes superfamilles de rcepteurs. La premire est celle dont tous les mem-
bres ont sept domaines transmembranaires, utilisent une protine G et un systme second
messager (elle est reprsente par une simple icne dans la Fig. 3-2). Nous avons vu cela en
dtail dans le texte et les figures du Chapitre 2. Un rcepteur individuel, au sein de cette
classe, peut ventuellement utiliser diffrents neurotransmetteurs tout en restant membre de
Proprits spciales du rcepteur 79
Mdicaments agissant sur six sous-types
de rcepteurs de neurotransmetteurs

r
'3SP-pa' trAll;
FIGURE 3-1. Les neurotransmetteurs ont de multiples sous-types de rcepteurs avec lesquels ils peuvent
interagir, comme si le neurotransmetteur tait un passe-partout capable d'ouvrir chacun des verrous des
diffrents sous-types de rcepteurs. On peut fabriquer des mdicaments qui imitent l'action du neurotrans-
metteur. Les mdicaments les plus slectifs sont capables d'agir comme une clef unique au niveau d'un seul
sous-type. Cette figure reprsente un neurotransmetteur capable d'interagir avec six sous-types de rcep-
teurs (c'est le passe-partout). Sont galement reprsents six mdicaments diffrents tenus par le mme
porte-clefs. Chacun de ces mdicaments est slectif pour un seul sous-type.
cette superfamille. L'explication l'utilisation par des membres d'une mme famille de neu-
rotransmetteurs diffrents rside sans doute dans la constitution molculaire du domaine
transmembranaire o se lie le neurotransmetteur (voir Fig. 2-3, 2-5 et 2-6). La configuration
molculaire du site de liaison pour le neurotransmetteur change d'un rcepteur l'autre au
sein de la mme famille. Voil pourquoi diffrents neurotransmetteurs peuvent tre utiliss
par les rcepteurs de la mme superfamille. La-diffrence des sites de liaison repose en gn-
ral sur la substitution de diffrents acides amins sur la 'chane peptidique du rcepteur (voir
Fig. 2-1). Une substitution prcise, quelques endroits stratgiques seulement, peut trans-
former un rcepteur, dont les caractristiques concernent un neurotransmetteur donn, en
un rcepteur dont les caractristiques de reconnaissance et de liaison auront tellement
chang qu'elles concerneront un neurotransmetteur totalement diffrent. Cette question a
t traite dans le Chapitre 2 et dcrite dans les figures prcdentes, dont les Fig. 2-1 2-3.
Une seconde superfamille de rcepteurs partage une constitution molculaire commune
o chaque membre possde quatre domaines transmembranaires, avec cinq exemplaires de
chaque rcepteur groups autour d'un canal ionique (voir icne dans les Fig. 3-3 et 3-4 ; voir
r
PREMIRE SUPERFAMILLE
FIGURE 3-2. Une des deux superfamilles de rcepteurs des neurotransmetteurs. II s'agit des rcepteurs
lis une protine G. Chaque membre de cette superfamille dispose d'un rcepteur sept domaines trans-
membranaires (voir Fig. 2-1 et 2-2), schmatis ici par l'icne d'un simple rcepteur. Chaque rcepteur de
cette famille est dot d'une protine G et donc d'un systme second messager dclench par la coopration
d'une enzyme. Pour plus de dtails, voir Fig. 2-25 2-22.
aussi Fig. 2-5 et 2-6). Le canal ionique peut tre diffrent d'un rcepteur l'autre au sein de
cette superfamille, et le neurotransmetteur peut aussi varier d'un membre de la famille
l'autre. Toutefois, tous les rcepteurs sont disposs d'une faon comparable sur le plan mol-
culaire, c'est--dire concentriquement autour du canal ionique.
Une autre caractristique commune de cette superfamille est qu'il n'y a pas seulement de
multiples exemplaires de chaque rcepteur, mais qu'il existe aussi diffrents types de rcep-
teurs. Le canal ionique est donc entour de multiples copies de nombreux rcepteurs diff-
rents (voir Fig. 3-
3). Grce cela, le passage critique des ions l'intrieur de la cellule via le
canal ionique peut tre rgul par de multiples neurotransmetteurs et mdicaments, plutt
que par un seul produit. La rgulation d'un canal ionique-semble tre un travail trop impor-
tant pour tre laiss un seul neurotransmetteur. Ainsi, le cerveau a fait le ncessaire pour
qu'un grand nombre de gardiens veillent sur le passage des ions dans le cerveau. Parfois, il
arrive que les divers gardiens qui ont leur mot dire dans la rgulation du canal entrent en
comptition pour se neutraliser rciproquement. d'autres moments, ils cooprent afin
d'accrotre l'action des autres. Il arrive que deux neurotransmetteurs soient actifs sur de tels
rcepteurs ; ils sont alors dits cotransmetteurs.
Le canal ionique est essentiellement constitu d'une colonne de colonnes. En se liant au
site de fixation des colonnes de rcepteurs, le neurotransmetteur provoque l'ouverture et la
fermeture de la colonne du canal ionique situe au centre de toutes les colonnes (c'est--dire
rcepteur
canal ionique
19,
site modulateur 1
site modulateur 2
1 S 1
DEUXIME SUPERFAMILLE ;
canal l'tat de repos
FIGURE 3-3. Deuxime grande superfamille de rcepteurs des neurotransmetteurs. Il s'agit des rcep-
teurs canal ionique dpendant du ligand.
Un rcepteur est fait de cinq copies d'une sous-unit dont cha-
cune dispose de quatre domaines transmembranaires (voir Fig. 2-5 et 2-6). tant donn que plusieurs
copies de chaque rcepteur sont disposes en colonne dans un cercle, elles sont les
gardiens molculaires
d'un
canal ionique. Le canal ionique est situ au centre du cercle form par les rcepteurs. S ur chaque
rcepteur se trouve non seulement le site de liaison, mais aussi divers sites de modulation pour d'autres
neurotransmetteurs ou des mdicaments. S ur ce dessin, le canal est partiellement ouvert.
III.
l'intrieur de la colonne de colonnes) (voir Fig. 3-3). C'est pour le rcepteur nicotinique de
l'actylcholine que cet arrangement est le mieux document, de mme que pour le rcepteur
de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) et des benzodiazpines, mais, dans ce cas, on
met l'hypothse qu'il s'agit l d'un schma gnral pour plusieurs types de complexes
rcepteur-canal ionique, comprenant galementles,scepteurs de la glycine. Cependant, ce
serait diffrent pour les canaux ioniques dont le glutamate est la fois ligand et gardien.
Comme cela a t mentionn dans le Chapitre 1 et reprsent en dessin dans la Fig. 1 -6,
dclin en neurotransmission rapide ou lente, les membres de la superfamille sept domai-
nes transmembranaires lis un systme second messager donnent un signal de modulation
dbut lent, finalement amplifi par l'activation gnique, plusieurs minutes ou heures plus
r
tard. Toutefois, les membres de la superfamille des canaux ioniques quatre domaines trans-
membranaires ont un signal dbut rapide dans le sens o ils changent immdiatement l'tat
ionique du neurone et, de cette manire, facilitent les proprits excitatrices ou inhibitrices
de la neurotransmission.
DEUXIME SUPERFAMILLE ;
canal ouvert
FIGURE 3-4. Une autre version de la famille des rcepteurs canal ionique dpendant du ligand est
reprsente ici, avec un canal ionique plus franchement ouvert que celui de la Fig. 3-3. L'ouverture et la
fermeture du canal ionique sont contrles par divers ligands pouvant se lier diffrents sites localiss sur
les rcepteurs de cette famille. C'est pourquoi on dit de cette superfamille qu'elle est dpendante du ligand.
Agonistes et antagonistes
Les neurotransmetteurs naturels stimulent les rcepteurs. On les appelle les agonistes. Par
contraste, le portefeuille d'options pour les mdicaments est beaucoup plus vaste que la
simple stimulation des rcepteurs. En fait, un grand spectre de possibilits existe, parfois
appel le spectre agoniste (Fig. 3-5). Certains mdicaments stimulent les rcepteurs, comme un
neurotransmetteur naturel, et sont par consquent des agonistes D'autres bloquent l'action du
neurotransmetteur naturel et sont appels antagonistes. Les vrais antageistes n'exercent leur
action qu'en prsence de l'agoniste ; ils n'ont aucune activit intrinsque si l'agoniste n'est pas
prsent. D'autres encore ont une action contraire celle de l'agoniste : ce sont les agonistes
inverses. Les mdicaments qui agissent sur un rcepteur se situent donc dans un ventail qui va
de l'agoniste total l'agoniste inverse en passant par l'antagoniste (voir Fig. 3-5).
Des exemples de l'action des agonistes peuvent tre trouvs dans chacune des deux super-
familles molculaires. Dans le cas de la superfamille de rcepteurs sept domaines transmem-
branaires lis une protine G et un systme second messager, l'agoniste dclenche la
synthse du second messager dans la mesure la plus tendue (c'est l'action de l'agoniste total).
antagoniste
inverse
agoniste partiel
inverse
SPECTRE DES AGONISTES
FIGURE 3-5. Le spectre des agonistes s'tend des agonistes aux antagonistes en passant par les agonistes
inverses. Les neurotransmetteurs naturels sont des agonistes. On pense souvent, tort, que les antagonistes
sont l'oppos des agonistes parce qu'ils bloquent l'action de ces derniers. Ce sont les agonistes inverses qui
sont vraiment l'oppos des agonistes. Les antagonistes peuvent bloquer n'importe quel lment du spec-
tre, y compris les agonistes inverses. Si un agoniste n'est pas aussi puissant que l'agoniste total, il est appel
agoniste partiel. De la mme faon, si un agoniste inverse n'est pas aussi puissant qu'un agoniste total
inverse, il est appel agoniste partiel inverse. Un exemple de l'action psychopharmacologique d'un ago-
niste pourrait tre la diminution de l'anxit ou de la douleur. Par analogie, un agoniste inverse entranera
anxit ou douleur. Un agoniste partiel diminuera faiblement l'anxit ou la douleur, tandis qu'un agoniste
partiel inverse provoquera faiblement anxit ou douleur. Un antagoniste empchera l'agoniste partiel ou
total de rduire l'anxit ou la douleur, et empchera galement l'agoniste inverse (total ou partiel) de pro-
voquer anxit ou douleur. Un antagoniste ne diminue ni ne provoque rien.
L'agoniste total est gnralement reprsent par le neurotransmetteur naturel, bien que cer-
tains mdicaments puissent agir de faon maximale tout autant que ce dernier. Le terme ago-
niste est par consquent souvent imprcis, la meilleure appellation tant agoniste total.
Dans le cas de la famille de rcepteurs quatre domaines transmembranaires, faits de
multiples exemplaires d'un mme lment, disposs en colonnes individuelles formant un
canal ionique au centre, un agoniste total agit par de multiples molcules de l'agoniste dont
chacune trouve le site de liaison transmembranaire sur les colonnes de rcepteurs encerclant
le canal ionique. Ce dernier est alors plus compltement ouvert ; c'est l'action de l'agoniste
total (Fig. 3-6). l'tat de base, le canal ionique est partiellement ouvert ; par consquent
l'agoniste total l'ouvre encore plus (voir Fig. 3-6).
Antagonistes
I
Les antagonistes bloquent l'action de tout l'ventail d'agonistes (voir Fig. 3-5). En eux-
mmes, les antagonistes n'ont aucune activit intrinsque et donc sont dits parfois
silencieux (Fig. 3-7). Toutefois, en prsence de l'agoniste, l'antagoniste bloquera l'action
de ce premier (Fig. 3-8).
gauche, le canal
est au repos.
droite, l'AGONISTE
se fixe au rcepteur
et ouvre le canal
en grand.
1S t
. 14t
et
FIGURE 3-6. Actions d'un agoniste. gauche, le canal ionique est l'tat de repos, moiti ouvert ou
ferm. droite, l'agoniste occupe son site de liaison sur le rcepteur du canal ionique dpendant du ligand
et, tel un gardien, ouvre le canal ionique. Le dessin montre un agoniste rouge se fixant un rcepteur qui
devient rouge son tour et qui ouvre le canal ionique lorsque l'agoniste se place dans son site de liaison.
Agonistes inverses
Les agonistes inverses font le contraire de l'agoniste. Un exemple peut tre trouv parmi les
rcepteurs lis un canal ionique. Par contraste avec les agonistes et les antagonistes, un ago-
niste inverse n'ouvre pas le canal ionique contrairement l'agoniste (voir Fig. 3-6), pas plus
qu'il n'empche l'ouverture du canal par l'agoniste comme le-fait l'antagoniste (voir Fig. 3-
8), mais il se lie plutt au rcepteur du neurotransmetteur d'une faon telle qu'il provoque
l'action contraire de celle de l'agoniste, c'est--dire faire fermer le canal ionique par le rcep-
teur (Fig. 3-9).
Il semble au premier regard ne pas y avoir de diffrence entre un agoniste inverse et un
antagoniste. il y en a cependant une, et elle est trs importante. Tandis qu'un antagoniste
bloque un agoniste (voir Fig. 3-8), et n'a aucune activit en l'absence de l'agoniste tant qu'il
est silencieux (voir Fig. 3-7), l'agoniste inverse agit de faon contraire celle de l'agoniste
(voir Fig. 3-9). De plus, un antagoniste bloquera l'action d'un agoniste inverse (Fig. 3-10)
tout autant que celle d'un agoniste total (voir Fig. 3-7).

Q
Q
gauche, le canal
est au repos.
droite,
l'ANTAGONISTE
se fixe au rcepteur
sans modifier
la taille du canal.
Q
FIGURE 3-7. Antagoniste agissant seul. gauche, le canal ionique est l'tat de repos, moiti ouvert ou
ferm. droite,
l'antagoniste occupe le site de liaison normalement occup par l'agoniste sur le rcepteur
du canal ionique dpendant du ligand. Cela n'a aucune consquence, le canal ionique n'tant ni davantage
ouvert, ni davantage ferm. Le dessin montre un antagoniste jaune se fixant un rcepteur qui devient jau-
ne son tour et qui n'a aucune action sur l'ouverture ni la fermeture du canal ionique lorsqu'il se place dans
le site de liaison.
Agonistes partiels
Pour offrir encore plus de possibilits aux mdicaments agissant sur le rcepteur du neuro-
transmetteur et pour tendre leur influence sur la neurotransmission, il existe une classe sup-
plmentaire, les agonistes partiels. Un agoniste partiel exerce un effet similaire, mais plus
faible, celui de l'agoniste total. Ainsi, dansnotre exemple du systme de neurotransmission
contrlant un canal ionique, un agoniste partiel oUvrirait le canal jusqu' un certain point
(Fig. 3-11), mais partiellement en comparaison avec l'agoniste total (voir Fig. 3-6). Les ago-
nistes partiels sont aussi bloqus par les antagonistes (Fig. 3-12). Un agoniste inverse peut
mme tre partiel (Fig. 3-13). Dans ce cas, l'agoniste partiel inverse ferme le canal ionique
un moindre degr (voir Fig. 3-13) par rapport l'agoniste total inverse (voir Fig. 3-9).
Tout cela signifie qu'il existe tout une gamme de degrs o le rcepteur peut tre stimul
(Fig. 3-14). une extrmit, il y a l'agoniste total qui provoque le mme degr de rponse
physiologique par le rcepteur que le neurotransmetteur agoniste naturel lui-mme. l'autre
extrmit du spectre, l'agoniste total inverse provoque quant lui une rponse contraire
gauche,
l'AGONISTE ouvre
le canal en grand.
droite,
l'ANTAGONISTE
s'impose et ramne
le canal l'tat
de repos.
FIGURE 3-8. Action d'un antagoniste en prsence d'un agoniste. gauche, le canal ionique a t ouvert
par la fixation de l'agoniste au rcepteur du canal ionique dpendant du ligand, comme dans la Fig. 3-6.
Le dessin montre un agoniste rouge se fixant un rcepteur qui devient rouge son tour et qui ouvre le
canal ionique lorsque l'agoniste se place dans son site de liaison (voir aussi Fig. 3-6). droite, l'antagoniste
jaune prdomine et chasse l'agoniste rouge hors de son site de fixation, supprimant l'action de l'agoniste.
Comme l'agoniste a:vait ouvert le canal ionique, l'antagoniste annule tout le processus en refermant partiel-
lement le canal pour lui redonner son tat de repos (qui tait le sien avant l'action de l'agoniste).
celle de l'agoniste. Au milieu se trouve l'antagoniste, bloquant tous les participants, mais
n'ayant pas de proprit propre sur le canal ionique.
L'ventail s'tend donc de l'agoniste total l'agoniste total inverse en passant par l'ago-
niste partiel, l'antagoniste et l'agoniste partiel inverse (voir Fig. 3-14). Bien que ce concept
d'agonistes, d'antagonistes et d'agonistes partiels soit bien dvelopp pour plusieurs syst-
mes de neurotransmission, il existe relativement peu d'exemples d'agonistes inverses.
Lumire et obscurit, analogie des agonistes partiels
l'origine, on considrait qu'un neurotransmetteur pouvait agir sur un rcepteur comme le
ferait un interrupteur. Nous savons dsormais que la synapse et ses rcepteurs fonctionnent
plutt comme un rhostat. Dans cette optique, un agoniste total allumera toujours la lumire
(Fig. 3-15), mais un agoniste partiel ne l'allumera qu'en partie (Fig. 3-16). S'il n'y a ni ago-
niste total, ni agoniste partiel, la pice est plonge dans l'obscurit (Fig. 3-17).
% m e
agoniste
inverse
agoniste
inverse
gauche, le canal
est au repos.
A droite,
l'AGONISTE INVERSE
provoque la fermeture
du canal.
FIGURE 3-9. Action d'un agoniste inverse. gauche, le canal ionique est l'tat de repos, moiti ouvert
ou ferm. droite, l'agoniste inverse occupe le site de liaison sur le rcepteur du canal ionique dpendant
du ligand et, tel un gardien, ferme le canal ionique. C'est l'oppos de ce que fait l'agoniste (voir Fig. 3-6).
Le dessin montre un agoniste inverse bleu se fixant un rcepteur qui devient bleu son tour et qui ferme
le canal ionique lorsque l'agoniste in ;erse se place dans son site de liaison.
Chaque agoniste partiel est ainsi fait qu'il ne pourra pas rendre la lumire plus vive forte
dose. Qu'importe la quantit de produit, seul un certain degr d'clairage sera obtenu. Avec
une srie d'agonistes partiels, le degr de partialit varie de l'un l'autre, et donc toute
une gamme d'intensit lumineuse peut tre thoriquement obtenue entre obscurit totale et
pleine lumire, mais chaque agoniste partiel a une action1,1111_911e et fixe.
Un point particulirement intressant avec les agonistes partiels est qu'ils peuvent tre
nettement agonistes ou antagonistes, en fonction de la quantit de neurotransmetteur ago-
niste total prsente. Prenons, par exemple, le cas d'un neurotransmetteur contrlant un canal
ionique. Lorsqu'il n'y a pas de neurotransmetteur agoniste total, l'agoniste partiel devient un
agoniste net qui ouvre le canal partir de son tat de repos (Fig. 3-18). Toutefois, quand le
neurotransmetteur agoniste total est prsent, le mme agoniste partiel devient un antagoniste
et ferme le canal ouvert par l'agoniste total (voir
Fig. 3-18). Ainsi, un agoniste partiel peut
simultanment accrotre une activit de neurotransmission insuffisante et cependant bloquer
une activit excessive (voir Fig. 3-18).
A gauche,
l'AGONISTE INVERSE
provoque la fermeture
du canal.
droite,
l'ANTAGONISTE
ramne le canal
l'tat de repos.
-et
FIGURE 3-10. Action d'un antagoniste en prsence d'un agoniste inverse. gauche, le canal ionique a t
ferm par la fixation de l'agoniste inverse au rcepteur du canal ionique dpendant du ligand, comme dans la
Fig. 3-9. Le dessin montre un agoniste inverse bleu se fixant un rcepteur qui devient bleu son tour et qui
ferme le canal ionique lorsque l'agoniste inverse se place dans son site de liaison (voir Fig. 3-6). droite, l'an-
tagoniste jaune prdomine et chasse l'agoniste inverse bleu hors du site de fixation, supprimant l'action de
l'agoniste inverse. Comme l'agoniste inverse avait ferm le canal ionique, l'antagoniste annule le processus
en ouvrant partiellement le canal pour lui redonner son tat de repos (qui tait le sien avant l'action de l'ago-
niste inverse). Sous cet aspect, l'action de l'antagoniste sur celle de l'agoniste inverse est similaire celle qu'il
avait sur l'agoniste, c'est--dire le retour du canal ionique l'tat de repos (voir Fig. 3-8). Toutefois, dans le
cas d'un agoniste inverse, l'antagoniste ouvre le canal, tandis que dans celui de l'agoniste, le mme antagoniste
ferme le canal (voir
Fig. 3-8 et 3-10). Un antagoniste annule donc les effets d'un agoniste ou d'un agoniste
inverse, bien qu'il ne fasse rien par lui-mme (voir Fig. 3-7).
Pour en revenir l'analogie de l'interrupteur, une pice sera obscure en l'absence d'ago
niste, qui se trouve donc en position teint (voir Fig. 3-17). La pice sera vivement claire
en prsence d'un agoniste total, l'interrupteur tant en position allum-- (voir
Fig. 3-15). En
ajoutant la pice obscure un agoniste partiel, alors qu'il n'y a pas de neurotransmetteur ago-
niste total naturel, elle sera claire mais seulement hauteur de l'action que peut avoir l'ago-
niste partiel sur le rhostat (voir Fig. 3-16). Partant de la pice obscure, un agoniste partiel
agit par consquent comme un agoniste net. D'autre part, si la pice est totalement illumine
et que l'on ajoute un agoniste partiel, l'intensit lumineuse va tre diminue, le rhostat reve-
nant un plus faible degr (voir Fig. 3-16). Il s'agit alors d'un effet antagoniste net par rapport
la pice vivement illumine. Par consquent, que l'on ajoute un agoniste partiel la pice
obscure ou la pice claire, on obtient le mme niveau d'clairage dans les deux pices.
L'intensit lumineuse est obtenue grce aux proprits de l'agoniste partiel allumer partielle.
agoniste
partiel
A gauche,
le CANAL IONIQUE
est l'tat de repos.
droite,
l'AGONISTE PARTIEL
ouvre lgrement
le canal.
IF'
ist
FIGURE 3-11. Action d'un agoniste partiel. gauche, le canal ionique est l'tat de repos, moiti ouvert
ou ferm. droite, l'agoniste partiel occupe son site de liaison sur le rcepteur du canal ionique dpendant
du ligand et, tel un gardien, ouvre partiellement le canal ionique. Le dessin montre un agoniste orange se
fixant un rcepteur qui devient orange son tour et qui ouvre, mais pas compltement, le canal ionique
lorsque l'agoniste partiel se place dans son site de liaison. Le canal ionique est donc un peu plus ouvert que
par rapport son tat de repos, mais moins que sous l'action d'un agoniste total (voir Fig. 3-6).
ment l'clairage. Cependant, dans la pice obscure, l'agoniste partiel s'est comport comme
un agoniste net, tandis que dans la pice vivement claire, il a agi comme un antagoniste net.
Un agoniste et un antagoniste runis dans la mme molcule apportent une dimension sin-
gulire en thrapeutique. Ce concept a conduit l'ide que les agonistes partiels pourraient
soigner non seulement les tats o thoriquement il existe une insuffisance en agoniste total,
mais aussi ceux o il y aurait un excs. Une substance de type agoniste partiel serait mme
apte traiter simultanment les tats constitus d'un mlange d'excs et de dficit de l'acti-
vit de neurotransmission.
Modulation allostrique
Dsormais, il devrait tre clair qu'un neurotransmetteur et son rcepteur sont les membres
d'une quipe de molcules spcialises, travaillant toutes ensemble de plusieurs manires
gauche,
l'AGONISTE PARTIEL
ouvre lgrement
le canal par rapport
l'tat de repos.
droite,
l'ANTAGONISTE
ramne le canal
l'tat de dpart.
FIGURE 3-12. Action d'un antagoniste en prsence d'un agoniste partiel. gauche, le canal ionique a t
ouvert par la fixation de l'agoniste partiel au rcepteur du canal ionique dpendant du ligand, comme dans
la Fig. 3-11. Le dessin montre un agoniste orange se fixant un rcepteur qui devient orange son tour et
qui ouvre, mais pas compltement, le canal ionique lorsque l'agoniste partiel se place dans son site de
liaison (voir Fig. 3-11). droite, l'antagoniste jaune prdomine et chasse l'agoniste partiel orange hors de
son site de fixation, supprimant l'action de l'agoniste partiel. Comme l'agoniste partiel avait ouvert
lgrement le canal ionique, l'antagoniste annule ce processus en refermant le canal pour lui redonner son
tat de repos (qui tait le sien avant l'action de l'agoniste partiel).
I
pour mener bien les fonctions spcialises ncessaires la neurotransmission chimique de
l'information neuronale. La configuration d'au moins deux sites de liaison de neurotransmet-
teurs o l'un peut accrotre ou mousser l'activit de l'autre est sm-autte exemple spcifique
d'interactions molculaires au cours de la neurotransmission chimique. D'ans certains exem-
ples, les deux sites de liaison en interaction sont situs sur le mme rcepteur ; dans d'autres I
cas, ils se trouvent sur des rcepteurs voisins appartenant deux classes diffrentes.
Lorsque deux sites diffrents, utilisant des neurotransmetteurs diffrents, sont disposs de
faon agir sur un seul rcepteur, on considre gnralement qu'il s'agit d'un site de rcep-
teur principal, qui influence son rcepteur de manire habituelle (c'est--dire il active le
second messager ou modifie le canal ionique). De plus, dans cet exemple, il existe un second
site qui peut influencer le rcepteur, en gnral uniquement si le neurotransmetteur principal
est li au site principal. Un second neurotransmetteur, se fixant alors sur le deuxime site
d
agoniste partiel inverse
ifv
gauche, le CANAL
IONIQUE est l'tat
de repos.
droite, l'AGONISTE
PARTIEL INVERSE
provoque
une fermeture
plus marque
du canal.
FIGURE 3-13. Action d'un agoniste partiel inverse. gauche, le canal ionique est l'tat de repos, moiti
ouvert ou ferm. droite, l'agoniste partiel inverse occupe le site de liaison sur le rcepteur du canal ioni-
que dpendant du ligand et, tel un gardien, ferme partiellement le canal ionique. Le dessin montre un ago-
niste partiel inverse vert se fixant un rcepteur qui devient vert son tour et qui ferme partiellement le
canal ionique lorsque l'agoniste partiel inverse se place dans son site de liaison.
exerce seulement une action indirecte, par le biais d'une interaction avec le rcepteur, quand
le neurotransmetteur principal est simultanment li au site principal (et diffrent) du rcep-
teur. Comme le rcepteur est sous l'influence de la fixation du second neurotransmetteur sur
le deuxime site, par un autre mcanisme que la liaison directe au site principal, on parle de
modulation
allostrique
(littralement zesur-. un autre relief ) du rcepteur. Cet autre
relief , c'est--dire cet autre site, est le second-site de liaison du rcepteur. Il utilise un
deuxime neurotransmetteur et agit sur le mme rcepteur que le neurotransmetteur princi-
pal, mais seulement lorsque ce dernier est fix au site de liaison principal. Comme nous
l'avons dit prcdemment, cette modulation allostrique peut soit amplifier, soit bloquer les
effets du neurotransmetteur principal sur le site de liaison principal.
Cette coopration allostrique entre les membres de l'quipe synaptique, o un joueur
interagit avec un autre joueur pour le modifier ou le contrler, est un autre exemple d'un
thme rcurrent-et courant de la neurotransmission chimique : une cascade d'interactions
molculaires est dclenche quand la liaison neurotransmetteur-rcepteur a lieu.
SPECTRE DES AGONISTES
FIGURE 3-14. Spectre des agonistes et de leurs effets respectifs sur le canal ionique. Voici de nouveau repr-
sent le spectre des agonistes, avec cette fois-ci les effets correspondants de chaque agent sur le canal ionique.
Ce spectre va de l'agoniste qui ouvre totalement le canal ionique, l'antagoniste qui maintient l'tat de repos
(mi-ouvert, mi-ferm) en passant par l'agoniste inverse qui ferme le canal. Entre les extrmes se trouvent l'ago-
niste partiel, qui ouvre partiellement le canal, et l'agoniste partiel inverse, qui le ferme partiellement. L'anta-
goniste peut bloquer n'importe quel membre du spectre, entranant le retour du canal l'tat de repos.
Interactions allostriques positives
Un exemple d'interactions allostriques positives est donn par l'influence qu'ont les sites de
modulation sur les gardiens des canaux ioniques. Dans ce cas, le neurotransmetteur principal
est le gardien, qui ouvre le canal ionique comme nous l'avons dj vu. Afin d'expliquer la
modulation allostrique, il nous faut avancer la notion de second site de liaison, interagissant
avec le gardien et son rcepteur. Aprs la fixation du gardien principalsur le rcepteur, ce
dernier son tour provoque l'ouverture du canal ionique, comme nous l'avons vu au sujet de
l'action des agonistes (Fig. 3-19).
Prs du site du rcepteur du gardien se trouve non seulement le canal ionique, mais aussi
un autre site de fixation, c'est--dire un rcepteur capable d'induire une modulation allostri-
que du rcepteur du gardien (voir Fig. 3-19). Les sites de modulation allostrique n'influen-
cent pas directement le canal ionique. Ils le font de manire indirecte par une action sur le
rcepteur du gardien qui, son tour, agit sur le canal ionique. Ainsi, les sites de modulation
allostrique agissent littralement sur un autre site pour influencer le canal ionique. Le mot
allostrique signifie autre site . On comprend pourquoi ce terme s'applique de tels sites
L
t
AGONISTE TOTAL -- la lumire est son intensit maximale
FIGURE
3-15. Spectre des agonistes : analogie avec la lumire, effets d'un agoniste total. La lumire sera
vive lorsqu'un agoniste total aura tourn l'interrupteur fond. Si un agoniste partiel venait tre associ
l'agoniste total, l'intensit lumineuse diminuerait. Dans ce cas, l'agoniste partiel agirait donc nettement
comme un antagoniste.
de modulation et leurs neurotransmetteurs. Le site de modulation allostrique a donc un
effet d'limination du flux des ions travers le canal ionique.
Le mcanisme de la modulation allostrique est ainsi fait que si un modulateur allostri-
que se lie son propre rcepteur, lui-mme voisin du site de liaison du gardien, rien ne se
passe si le gardien n'est pas fix son propre rcepteur. D'autre part, quand le gardien est li
son site sur le rcepteur, la fixation simultane du modulateur allostrique son site provo-
que ou amplifie grandement l'aptitude du gardien augmenter le flux des ions au travers du
canal (voir Fig. 3-19).
Pourquoi ce phnomne existe-t-il ? E appareil quela plupart des gardiens peuvent par
eux-mmes augmenter jusqu' un certain degr le flux d'io'hs travers le canal ionique. Mais
quand ils sont seuls, les modulateurs allostriques ne peuvent absolument pas changer la
conductance ionique. La modulation allostrique reprsente donc la bonne formule, celle
qui permet de porter au maximum la conductance des ions au-del de ce que le gardien seul
peut accomplir, puisque ce dernier peut augmenter la conductance au niveau du canal ioni-
que de faon beaucoup plus spectaculaire quand un modulateur allostrique l'paule que
lorsqu'il est seul.
Il est vident, dans cette discussion sur la modulation allostrique d'un site de fixation par
un autre, qu'il peut exister de nombreux sites pour un seul rcepteur. On pense actuellement
AGONISTE PARTIEL -- la lumire est faible mais encore prsente
I.1Ime-
FIGURE 3-16.Spectre des agonistes : analogie avec la lumire.Action d'un agoniste partiel : il ne tourne
l'interrupteur fond ni dans un sens (on), ni dans l'autre (os). Il agit plutt comme un rhostat qui allume
la lumire mais partiellement.
que les proprits anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes et myorelaxantes de nom-
breux mdicaments, incluant les benzodiazpines, les barbituriques et les anticonvulsivants,
dpendent des interactions allostriques au niveau des sites molculaires autour du rcepteur
GABA et du canal chlore (voir les chapitres suivants).II se peut qu'un grand nombre de sites
allostriques, analogues aux sites benzodiazpiniques, modulent les augmentations induites
par le GABA au niveau du canal chlore par une large gamme de substances, incluant l'alcool.
Interactions allostriques ngatives
Les antidpresseurs offrent un exemple de modulation allostricia ngative en bloquant la
recapture de deux neurotransmetteurs, la noradrnaline et la srotonine-(voir Chapitre 2).
Quand ces deux neurotransmetteurs se lient leurs sites slectifs, ils sont nouveau trans-
ports dans le neurone prsynaptique (voir Fig.2-23).Ainsi le neurotransmetteur (voir
Fig.2-21) se lie au transporteur de recapture vacant (voir Fig.2-20) afin de commencer le
processus de transport (voir Fig.2-23).Cependant, lorsque certains antidpresseurs se lient
un site allostrique proche du transporteur du neurotransmetteur (voir icne dans les
Fig.2-22 et 2-24), ce dernier ne peut plus se lier cet endroit, ce qui par consquent blo-
que sa recapture synaptique.La noradrnaline et la srotonine ne peuvent donc pas retour-
ner dans le neurone prsynaptique.
PAS D'AGONISTE -- la lumire est teinte
FIGURE 3-17. Spectre des agonistes : analogie avec la lumire. Absence d'agoniste : la situation est
comparable ce qui se produit lorsque la lumire est teinte. En ajoutant un agoniste
partiel, on va allumer
partiellement la pice, au niveau prdtermin par le rhostat des agonistes partiels. Ainsi, en l'absence
d'un agoniste total, l'adjonction d'un agoniste partiel allume la lumire. Dans un tel cas, l'agoniste partiel
agit nettement comme un agoniste.
Un antidpresseur qui bloque la recapture de la noradrnaline et de la srotonine module
de faon allostrique ngative le transporteur prsynaptique du neurotransmetteur, et donc
inhibe la recapture du neurotransmetteur (voir Fig. 2-22 et 2-24). Cette action (voir les pro-
chains chapitres) peut avoir des implications thrapeutiques dans un certain nombre de
maladies, parmi lesquelles la dpression, le trouble panique et les troubles obsessionnels
compulsifs.
H devrait tre clair maintenant, partir de ces nombreux exemples, que lorsque des sites
de fixation du neurotransmetteur sur le rcepteur sont voisins, ils peuvent interagir allostri-
quement pour promouvoir ou contrler certains aspects de la neurotransmission. Ce sujet ne
cesse d'tre dvelopp en psychopharmacologie, avec toutes sortes de rcepteurs, transmet-
teurs, canaux ioniques, rcepteurs de modification allostrique et leurs neurotransmetteurs,
La connaissance de l'architecture exacte de chaque site spcifique progresse rapidement.
Quelques-uns des neurotransmetteurs spcifiques, comme le complexe benzodiazpinique,
les rcepteurs cholinergiques nicotiniques et les rcepteurs du glutamate sont maintenant
bien connus. Toutefois, la chose la plus importante dcouvrir est le concept, et pas nces-
sairement les dtails de la modulation allostrique.
I.
LAGONISTE
ouvre le canal
en grand.
gauche, le canal
est au repos.
L'AGONISTE PARTIEL edi
provoque l'ouverture
partie:le du canal.
L'AGONISTE
PARTIEL ouvre
en partie le canal ;
dans ce cas, l'agoniste
partiel a un effet
ANTAGONISTE.
gri
FIGURE 3-18. Un agoniste partiel agissant soit comme un agoniste net, soit comme un antagoniste net. En
l'absence d'un agoniste total, un agoniste partiel ouvre le canal ionique ; en effet, il augmente l'ouverture
par rapport l'tat de repos. Dans cet exemple, l'agoniste partiel se comporte comme un agoniste net (voir
Fig. 3-11). Mais en prsence d'un agoniste total, l'agoniste partiel ferme partiellement le canal ionique ; en
effet, il diminue l'ouverture du canal par rapport son tat totalement ouvert. Dans cet exemple, l'agoniste
partiel se comporte comme un antagoniste net.
En rsum, la modulation allostrique est un concept spcifique dans lequel les neurotrans-
metteurs et leurs rcepteurs peuvent cooprer les uns avec les autres afin de travailler plus
puissamment dans une gamme d'actions plus tendue qu'ils ne pourraient le faire seuls. Le
gardien du canal ionique peut s'en charger de plusieurs manires. Les mdicaments peuvent
agir sur une myriade de sites afin d'influencer ce processus. C'est galement le cas des mala-
dies. Les cibles des mdicaments (et des maladies) sont au minimum les sites du canal ionique,
ceux du neurotransmetteur et les sites allostriques. L'ensemble de ces donnes progresse si
vite que les dtails changent sans cesse. Cependant, il faut retenir comme principe gnral que
la comprhension de cette architecture de neurotransmission chimique passant par le rcep-
teur fournit au lecteur la base de la comprhension d'un vaste tableau de l'action des mdica-
ments, et de la faon dont ils modifient et agissent sur la neurotransmission chimique.
Cotransmission versus modulation allostrique
Pourquoi la modulation allostrique n'est-elle pas appele tout simplement cotransmis-
sion puisqu'elle concerne deux substances chimiques influenant conjointement la
neurotransmission ? En effet, certains systmes comprennent des cotransmetteurs, comme le
glutamate et la glycine agissant ensemble sur des sous types de rcepteurs du glutamate.
Dans le cas des cotransmetteurs, chacun peut agir sur l'autre, de faon plus ou moins ind-
pendante, et si leurs effets s'additionnent quand ils travaillent ensemble, il n'est pas nces-
saire qu'ils soient tous deux prsents pour que l'un d'eux ait un effet. Dans le cas de la

SITE D
DANS
LA ME
I

Lorsqu'un neurotransmetteur se fixe aux rcepteurs qui constituent un canal ionique,
le canal s'ouvre. Toutefois, lorsque le neurotransmetteur et une autre substance se lient
tous les DEUX aux rcepteurs, le canal s'ouvre davantage, laissant entrer une plus
grande quantit d'ions dans la cellule.
FI GURE 3-19. Modulation allostrique du rcepteur du canal ionique dpendant du ligand. A gauche, le
rcepteur est reprsent avec son site de liaison pour le neurotransmetteur 1 (NT1), mais aussi avec un
second site de liaison l'intrieur de la membrane pour un second neurotransmetteur (NT2). Le canal
ionique est ferm en l'absence de NT1 et NT2. Lorsque le neurotransmetteur agoniste total (NT1) se lie
son site, bien sr il ouvre le canal ionique (voir image du milieu et Fig. 3-6). Le dessin du milieu reprsente
le neurotransmetteur NT1 violet fix son site agoniste, qui devient violet son tour et qui ouvre franche-
ment le canal ionique. Si le modulateur allostrique (NT2) se fixe au second site de liaison en l'absence de
NT1, il n'a
pas d'effet particulier. Toutefois, si NTI s'est dj fix son propre site, l'adjonction du mo-
dulateur allostrique (NT2) qui va se fixer au site membranaire va provoquer une ouverture spectaculaire,
s
uprieure celle qui est atteinte par l'action du seul agoniste total ( droite). Le dessin montre un agoniste
NT1 violet se fixant son rcepteur qui devient partiellement violet son tour, et un modulateur NT2 vert
se fixant son rcepteur, lequel devient partiellement vert, ainsi qu'un canal ionique dont l'ouverture est
suprieure celle qu'un agoniste total seul aurait provoque.
modulation allostrique, cependant, il n'y a qu'un seul neurotransmetteur, tandis que l'autre
est dsign sous le nom de modulateur allostrique, mais pas de cotranstnetteur. La diff-
rence tient au fait que le neurotransmetteur peul agir. en l'absence de modulateur allostri-
e
que, alors que ce dernier ne peut rien faire en l'absence du neurotransmetteur. Ces
substances chimiques ne sont donc pas indpendantes l'une par rapport l'autre et ne peu-
vent, par consquent, pas tre appeles cotransmetteurs.
il
surn
Ce chapitre a prsent au lecteur trois proprits particulires des rcepteurs. La premire
est leur classification selon leurs sous-types et leur configuration molculaire. Un seul et
mme neurotransmetteur peut se lier plusieurs sous-types. Des familles de rcepteurs peu-
vent galement partager les mmes caractristiques molculaires, mme si elles n'utilisent pas
le mme neurotransmetteur. Spcifiquement, des rcepteurs individuels au sein des super-
familles peuvent tre disposs selon des configurations similaires avec des seconds messagers
et des canaux ioniques. La deuxime proprit particulire des rcepteurs envisage ici
concerne leur action aprs fixation du neurotransmetteur ou des mdicaments, produisant
un ventail d'effets allant de l'agoniste total l'agoniste total inverse en passant par l'agoniste
partiel, l'antagoniste et l'agoniste partiel inverse. Finalement, le lecteur s'est familiaris avec
le concept de modulation allostrique d'un rcepteur par un autre. L'ensemble subvient aux
besoins de la rgulation de la neurotransmission travers soit l'accroissement, soit le blocage
d'un rcepteur par l'autre. Le rcepteur subissant la modulation allostrique agit indirecte-
ment, nous l'avons vu, comme un arbitre ou comme un entraneur, mais ne participe pas
directement au jeu de la neurotransmission.
r
CHAPITRE 4
NEUROTRANSMISSION CHIMIQUE,
MDIATEUR DE L'ACTION
DES MALADIES
I. Rcepteurs et enzymes, mdiateurs de l'action des maladies du systme nerveux central
II. Les maladies du systme nerveux central : l'histoire de trois disciplines
A. Neurobiologie
B. Psychiatrie biologique
C. Psychopharmacologie
III. Faon dont la neurotransmission synaptique joue sur les dsordres motionnels
A. Neurobiologie molculaire et troubles psychiatriques
B. Plasticit neuronale et troubles psychiatriques
C. De l'excitation la lsion crbrale : l'excs de neurotransmission excitatrice pourrait
tre dangereux pour la sant
D. Absence de neurotransmission
E. Autres mcanismes de neurotransmission anormale
IV. Rsum
Rcepteurs et enzymes, mdiateurs de l'action des maladies
du systme nerveux central
Nous savons maintenant que les enzymes fabriquent des irucs.. et que les rcepteurs per-
mettent ces trucs d'agir, en activant particulirement certains gnes. Nous avons dj vu
au Chapitre 2 que la faon la plus performante de modifier le fonctionnement d'un neurone
avec un mdicament est d'interagir sur l'un de ses rcepteurs cls ou d'inhiber l'une de ses
plus importantes enzymes. Toutefois, cela ne reprsente qu'une des nombreuses perspectives
en psychopharmacologie, savoir que les enzymes et les rcepteurs sont le sige de l'action
des mdicaments. Selon une autre perspective, non moins importante, les enzymes et les
rcepteurs, en empruntant diffrents chemins et circuits, peuvent aussi tre les mdiateurs de
l'action des maladies.
99
Si les enzymes et les rcepteurs sont si importants pour comprendre l'action des mdica-
ments sur la neurotransmission, il ne devrait pas tre surprenant que les modifications de ces
mmes enzymes et rcepteurs puissent perturber les fonctions crbrales. Plus prcisment,
si le flux normal de neurotransmission conduit une croissance et une excution des fonc-
tions crbrales normales, ainsi qu' un dveloppement sain, une neurotransmission anor-
male pourrait par consquent conduire aux anomalies comportementales et motrices
observes chez les patients souffrant de maladies psychiatriques ou neurologiques. Hypoth-
tiquement, certains aspects de la neurotransmission diffrents devraient tre perturbs dans
les diffrentes maladies crbrales. tant donn l'immense complexit de la neurotransmis-
sion chimique, il existe certainement un grand nombre de sites possibles d'anomalies des
rcepteurs et/ou des enzymes. Comme ces rcepteurs et enzymes se trouvent sur diffrents
chemins neuronaux, lorsqu'il se produit un vnement qui endommage, dtourne ou sup-
prime un circuit, la neurotransmission aberrante pourrait totalement perturber le fonction-
nement normal du cerveau.
La psychopharmacologie est une science en partie spcialise dans la dcouverte du sige
des lsions molculaires l'intrieur du systme nerveux de manire dterminer ce qui ne
va pas dans la neurotransmission chimique. La connaissance du trouble qui conduit une
neurotransmission anormale fournit une logique au dveloppement d'un mdicament des-
tin corriger cette anomalie, supprimant ainsi les symptmes de ce trouble psychiatrique ou
neurologique. Ce concept se rvle particulirement complexe quand il s'applique un trou-
ble crbral spcifique. La nature gnrale de la recherche sur les bases molculaires des
maladies psychiatriques sera d'abord dveloppe d'une manire gnrale dans ce chapitre.
Plus tard, nous montrerons comment ces stratgies scientifiques sont appliques une une
aux atteintes psychiatriques ou neurologiques plus spcifiques.
Ce chapitre envisagera en particulier la manire dont les maladies du systme nerveux central
(SNC) sont abordes par les trois disciplines : neurosciences, psychiatrie biologique et psycho-
pharmacologie. Nous montrerons ensuite comment ces trois approches s'appliquent compren-
dre la faon dont les modifications de la neurotransmission chimique pourraient conduire
divers troubles crbraux. Les concepts spcifiques que nous expliquerons seront la neurobiolo-
gie molculaire et la gntique des maladies psychiatriques, la plasticit neuronale et
l' excitotoxicit . Le lecteur apprendra galement comment les troubles du SNC peuvent tre
lis soit l'absence, soit l'excs de neurotransmission, soit un dsquilibre parmi les neuro-
transmetteurs, soit un taux anormal au niveau de la neurotransmission.
Les maladies du systme nerveux central : l'histoire de trois disciplines
Neurobiologie
La neurobiologie tudie la fois le cerveau et le fonctionnement neuronal, insistant habituel-
lement sur le fonctionnement crbral normal dans les exprimentations chez l'animal plutt
que chez l'homme (Tableau 4-1). Bien videmment, on doit d'abord. comprendre le fonc-
tionnement crbral et la neurotransmission dans les conditions normales pour avoir une
chance de dtecter, sans parler de comprendre, les anomalies neurobiologique
s
possiblement l'origine des maladies psychiatriques et neurologiques. Par exemple, les
recherches en neurobiologie ont conduit une clarification de certains principes de neuro-
transmission chimique, l'numration de neurotransmetteurs spcifiques, la dcouverte
de multiples sous-types pour chaque neurotransmetteur, la comprhension des enzymes
qui synthtisent et mtabolisent les neurotransmetteurs, et au dploiement des dcouvertes
sur la manire dont l'information gntique contrle l'ensemble de ce processus. La neuro-
Neurotransmission chimique, mdiateur de l'action des maladies 101
Tableau 4 L Neurobiologie
Dfinition limite
tude du cerveau et du fonctionnement neuronal
Mthode
tudes sur les animaux de laboratoire
Utilisation de substances destines tester les mcanismes de rgulation neurobiologique et
molculaire
h
Rsultats intressants pour la psychopharmacologie
Dcouverte des neurotransmetteurs, de leurs enzymes et de leurs rcepteurs
Principes de neurotransmission
Gntique et rgulation molculaire du fonctionnement neuronal
Rgulation neurobiologique du comportement animal
biologie se sert d'outils qui sont des substances interagissant slectivement sur les enzymes et
les rcepteurs de mme que sur l'ADN et les ARN qui contrlent leur synthse afin
d'lucider leurs fonctions dans le cerveau normal. Nombre d'enseignements tirs de cette
approche ont dj t abords dans les chapitres prcdents.
Psychiatrie biologique
La psychiatrie biologique est oriente vers la dcouverte des anomalies de la biologie de
l'encphale en lien avec les causes ou les consquences des maladies mentales (Tableau 4 II).
Faire de telles dcouvertes s'avre trs difficile. Cependant, la frquence de ces affections
dans nos socits et le nombre limit de traitements doivent nous inciter traquer les causes
des troubles mentaux. De fait, quel que soit son ge, une personne sur cinq est susceptible de
dvelopper une maladie mentale et environ 4 p. 100 de la population prsentent un trouble
mental chronique et svre. Or, l'heure actuelle, les traitements en psychopharmacologie
ne sont pas vraiment curatifs mais plutt palliatifs, rduisant l'intensit des symptmes sans
ncessairement apporter un soulagement consquent. On peut penser aujourd'hui que la
mise sur le march de traitements plus efficaces dpend essentiellement de la dcouverte des
causes et mcanismes intimes, c'est--dire molculaires, des maladies mentales. C'est le but
central de la psychiatrie biologique.
Cette discipline se sert des rsultats des recherches en neurobiologie sur le fonctionne-
ment du cerveau normal pour jeter les bases d'une meilleure connaissance du fonction-
nement crbral anormal dans les troubles psychiatriques. Les scientifiques ont depuis
longtemps souponn que les anomalies des enzymes-et rcepteurs crbraux taient l'ori-
gine des maladies mentales. Ils ont donc recherch au cas par cas de possibles dficits au
niveau d'une enzyme ou d'un rcepteur particulier. Certains des premiers outils de la psy-
chiatrie biologique taient moins lgants que ceux de la neurobiologie fondamentale
contemporaine, du fait de limitations pratiques et thiques dans l'tude du SNC des patients
en comparaison avec les techniques disponibles utilises en laboratoire sur des animaux
d'exprimentation. Les outils utilisables chez l'homme incluent par exemple l'tude des
enzymes, rcepteurs et gnes sur des tissus crbraux postmortem, et sur des tissus priph-
riques pouvant thiquement, tre prlevs sur des tres vivants. On sait notamment que les
plaquettes ou les lymphocytes disposent d'enzymes, de rcepteurs et de gnes similaires ou
Tableau 4 II. Psychiatrie biologique
Dfinition limite
tude des anomalies neurobiologiques crbrales en lien avec les causes ou les consquences
des maladies mentales
Mthode
tudes des patients souffrant de troubles psychiatriques
Suivre la direction donne par les tudes psychopharmacologiques lorsqu'elles montrent
que les mdicaments dous de mcanismes d'action connus sur les rcepteurs ou les enzymes
peuvent modifier de faon prdictible les symptmes d'un trouble psychiatrique spcifique
Rechercher les anomalies des rcepteurs, des enzymes, des neurotransmetteurs, des gnes
ou des produits des gnes qui sont corrls au diagnostic d'une maladie mentale particulire
Effectuer des mesures biochimiques au niveau du sang, des urines, du liquide cphalorachidien,
des tissus priphriques comme les plaquettes ou les lymphocytes, des tissus postmortem ou
des hormones plasmatiques aprs stimulation de leur scrtion par des mdicaments
Effectuer des mesures des anomalies structurales l'aide du scanner ou de PERM
Effectuer des mesures des anomalies fonctionnelles ou des donnes physiologiques l'aide
du PET scan, de l'EEG, des potentiels voqus ou de la magntoencphalographie
Rsultats intressants pour la psychopharmacologie
Peu de rsultats trs conduants dmontrant l'existence de lsions dans des troubles
psychiatriques spcifiques
Exemple : dcouverte de changements au niveau des rcepteurs et des mtabolites
de la srotonine dans la dpression, la schizophrnie et le comportement suicidaire
Recherche de bases gntiques de maladies neurologiques ou psychiatriques spcifiques
identiques ceux du cerveau. De mme, les mtabolites des neurotransmetteurs peuvent tre
tudis dans le liquide cphalorachidien, le plasma et l'urine. Les taux mtaboliques et le
flux sanguin crbral, refltant l'activit de dcharge neuronale aussi bien que le nombre et
la fonction de plusieurs rcepteurs de neurotransmetteurs, peuvent tre visualiss chez des
patients en utilisant la tomographie mission de positons (PET scan, pour positive emission
tomograpby scanner). On peut aussi tudier indirectement les rcepteurs des neurotransmet-
teurs en se servant de substances slectives qui dclenchent la libration d'hormones dans le
sang que l'on peut ensuite mesurer, ce qui donne un reflet de l'tat de sensibilit des rcep-
teurs crbraux. Certaines anomalies crbrales structurales peuvent tre dtectes par la
tomographie assiste par ordinateur et l'imagerie par rsonance magntique (IRM). Une
technique drive de cette dernire peut galement dtecter des changements fonctionnels
de l'activit crbrale, c'est PIRM fonctionnelle. Les anomalies de l'activit lectrique cr-
brale sont mesurables par l'lectroencphalographie (EEG) les potentiels voqus ou la
magntoencphalographie.
Malheureusement, ces diffrentes approches n'ont pas encore permis de progrs notables
dans la dcouverte des causes biologiques des maladies mentales. Il n'existe pas une seule
anomalie reproductible, portant sur un neurotransmetteur ou tout autre enzyme ou rcep-
teur, qui ait pu faire la preuve de son implication en tant que facteur causal d'un quelconque
trouble psychiatrique. En ralit, on ne considre plus que cela puisse tre le cas compte tenu
de la complexit des diagnostics psychiatriques et des multiples interactions existant entre les
facteurs environnementaux et gntiques dans ces atteintes. La psychiatrie biologique a donc
abandonn la stratgie de recherche d'une lsion biochimique unique associe chaque
trouble psychiatrique, au profit de la dcouverte et de l'numration des facteurs de risque
ne provoquant pas les maladies par eux-mmes, mais contribuant un risque de voir survenir
tel trouble. Cette approche est parfois appele gntique complexe en raison de la multiplicit
des facteurs qu'elle concerne, comme nous le verrons plus loin.
L'utilit potentielle de cette approche est souligne par les conclusions des tudes gnti-
ques dans les maladies mentales. Pourtant, malgr l'importance des preuves fournies par les
tudes de jumeaux, permettant pratiquement d'affirmer l'existence d'une susceptibilit gn-
tique chez les patients schizophrnes ou bipolaires, aucun gne spcifique n'a encore pu tre
mis en vidence de manire univoque. Dsormais, et contrairement ce qui a t dmontr
pour la maladie de Huntington, l'anmie falciforme ou la mucoviscidose, il apparat certain
que la cause des principales pathologies psychiatriques ne provient pas d'une anomalie unique
au niveau du locus d'un gne majeur. La gntique des principales maladies psychiatriques
serait plutt vraisemblablement un des acteurs principaux parmi bien des facteurs complexes,
l'image de ce que l'on suppose pour les maladies coronariennes, le diabte et l'hypertension.
Les mthodes destines apprhender la complexit de la gntique des maladies mentales
commencent tout juste se dvelopper. Elles incluent des techniques comme le linkage, le lin-
kage disequilibrium et les tudes d'association, pour n'en citer que quelques-unes. Plutt que
de chercher une seule anomalie portant sur l'ADN qui serait la cause des troubles mentaux,
l'ide qui se cache derrire ces mthodes est d'identifier de multiples gnes dont chacun
contribuerait pour une petite part la vulnrabilit gnrale aux maladies mentales. On peut
donc supposer que celles-ci ne se dclencheront que si d'autres vulnrabilits gntiques ou
environnementales critiques sont galement prsentes. Si cette approche n'apporte pas de
preuve l'explication des causes des troubles psychiatriques tels qu'ils sont dfinis dans la 4e
dition du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (Diagnostic and Statistic
Manual of Mental Disease, ou DSM-IV), elle peut permettre de dmler certaines causes
d'ensembles symptomatiques plus simples ou mme quelques variations de personnalit.
La psychiatrie biologique ne considre plus comme vraisemblable qu'une anomalie unique
de l'ADN dans un trouble psychiatrique puisse conduire des dsordres dans la synthse des
produits des gnes suffisant eux seuls crer une maladie mentale. On met plutt l'hypothse
que toute une liste de gnes anormaux et de leurs produits protiques sont lis des facteurs de
risque la fois hrditaires et acquis. Ces facteurs agiraient ensemble ou suivant une squence
particulire pour dclencher les groupes de symptmes participant aux diffrents troubles psy-
chiatriques. Pas tonnant aprs cela qu'on ait choisi d'appeler gntique complexe ce machin !
Une fois qu'on a russi tablir la liste des gnes et des lments environnementaux
l'enivre en tant que facteurs de vulnrabilit d'une maladie psychiatrique, il faut encore com-
prendre comment tous les produits gniques participent au fonctionnement neuronal et en
particulier la neurotransmission chimique, vritable vhicule de la maladie mentale. Bien
videmment, on garde l'espoir que ce type de connaissance, long terme, cet chafaudage
d'hypothses biochimiques, permettra d'inverser ces anomalies grce des mdicaments
autres. l'heure actuelle, nul ne sait comment tout-ce latras pourra conduire une thra-
peutique rationnelle propre arrter, renverser ou compenser des vnements biochimiques
aussi multiples et simultans.
Il pourrait tre possible de poursuivre des traitements reposant sur de telles connaissances
s'il s'avrait que les produits des gnes n'taient que des enzymes ou des rcepteurs stimula-
bles ou blocables par la pharmacologie. Cependant, ce n'est vraisemblablement pas aussi
simple, car de multiples substances agissent sur chaque anomalie gntique participant la
vulnrabilit la maladie et sont simultanment ncessaires. En tout cas, la psychiatrie biolo-
gique tente d'y parvenir... mme s'il nous faut bien reconnatre que les pilules, glules et
autres comprims ns de cette approche ne se trouvent pas encore au coin de chaque rue.
Tableau 4411, Psychopharmacologie
Dfinition limite
Utilisation de mdicaments pour soigner les maladies mentales
Science de la dcouverte de mdicaments, du ciblage d'enzymes et de rcepteurs
Mthode
tudes des patients souffrant de troubles psychiatriques
Observations cliniques pertinentes
Dans l'investigation clinique, utiliser des mdicaments dont les mcanismes d'action sont
connus pour provoquer des rponses biologiques ou comportementales pouvant apporter
des preuves de l'existence d'anomalies du fonctionnement crbral dans des troubles
psychiatriques spcifiques
Dans la dcouverte de mdicaments, ciblage partir de la thorie d'enzymes et
de rcepteurs supposs rguler les symptmes d'un trouble psychiatrique
Rsultats psychopharmacologiques
Dans l'investigation clinique, la premire observation est souvent la dcouverte fortuite d'une
efficacit clinique, puis l'on dcouvre les mcanismes biochimiques d'action
Dans la dcouverte de mdicaments, les enzymes et rcepteurs spcifiques sont d'abord cibls
pour les effets des mdicaments. Les premires expriences utilisent la chimie pour synthtiser
des mdicaments ; les tudes animales pour valuer leurs effets biochimiques,
comportementaux et toxiques ; puis des sujets humains, volontaires sains et patients,
pour valuer l'efficacit et la scurit d'emploi des mdicaments
Dcouverte et utilisation des antidpresseurs, des anxiolytiques, des antipsychotiques et
des stimulants ; abus de substances psychoactives et utilisation des drogues
Psychopharmacologie
Comme nous l'avons vu prcdemment, la psychopharmacologie est oriente non seulement
vers la dcouverte de nouveaux mdicaments et vers la comprhension du mcanisme d'action
des substances agissant sur le SNC, mais aussi vers la connaissance des maladies du SNC en les
modifiant par des produits dont l'action est connue (Tableau 4III). Plus prcisment, si une
substance, dont le mcanisme d'action sur un rcepteur ou une enzyme est parfaitement com-
pris, provoque, de faon reproductible, des effets sur les symptmes d'un patient ayant un
trouble crbral, il est vraisemblable que ces symptmes sont en lien avec le mme rcepteur.
En utilisant de telles substances comme des outils, il est possible de dterminer quel rcepteur
ou quelle enzyme est li(e) telle ou telle maladie psychiatrique ou neurologique.
Les actions des psychotropes sont l'heure actuelle bien mieux connues que celles des mala-
dies. De ce fait, l'utilisation de telles mthodes s'est rvle plus pertinente pour la comprhension
des maladies que la psychiatrie biologique et sa recherche jusqu' prsent infructueuse d'anomalies
des rcepteurs, des enzymes ou des gnes. Beaucoup de nos connaissances, hypothses ou thories
sur les anomalies neurochimiques des troubles crbraux sont issues de cette approche.
Les connaissances actuelles concernant les dsordres du SNC (du type de teux que nous
aborderons concernant certaines entits spcifiques dans les chapitres suivants) sont en gn-
ral largement fondes sur ce que l'on sait de l'action des mdicaments sur les symptmes
d'une maladie, et sur les dductions physiopathologiques de leur mcanisme d'action. La
physiopathologie est donc dduite plutt que prouve, car nous ne connaissons toujours pas
les anomalies primaires enzymatiques, rceptorales ou gntiques d'un quelconque trouble
psychiatrique ou neurologique.
La psychopharmacologie est une discipline utile pour engendrer empiriquement des trai-
tements efficaces des troubles du SNC. Elle permet aussi de btir thories et hypothses les
concernant. Ces thories indiquent au chercheur en psychiatrie biologique o il peut esprer
~ ~
trouver des preuves sur les maladies. La psychopharmacologie est donc bidirectionnelle dans
le sens o certaines substances, dont les mcanismes neurochimiques d'action sont la fois
connus et efficaces sur les troubles crbraux, permettent d'tablir des hypothses sur les
causes de ces troubles. Si la physiopathologie du trouble crbral est lucide ou simplement
souponne, l'autre direction de la psychopharmacologie est de concevoir rationnellement
des mdicaments capable d'agir sur un rcepteur ou une enzyme et donc de corriger les
manifestations pathologiques.
En matire de dveloppement de nouveaux mdicaments, l'idal serait de les inventer
partir des connaissances physiopathologiques, mais nous n'en sommes pas encore l. Nous
sommes en ralit contraints d'attendre que ces dernires soient clarifies. Pratiquement tou-
tes les substances efficaces dcouvertes ce jour l'ont t par hasard ou empiriquement,
c'est--dire en cherchant connatre les mcanismes d'action d'une maladie grce une
substance dont on sait comment elle agit mais sans certitude pralable sur ses vertus thra-
peutiques dans l'indication concerne. Esprons pourtant qu'une voie rationnelle allant de la
physiopathologie au dveloppement du mdicament sera ouverte au fur et mesure que les
causes molculaires des troubles seront mises jour.
Une nouvelle approche est en train de natre. Appele pharmacogntique, elle vise slec-
tionner des mdicaments spcifiques pour des patients dtermins. Bien qu'elle n'en soit
qu' ses premiers balbutiements, la pharmacogntique essaye de relier la probabilit d'une
rponse clinique positive ou ngative pour une substance donne la constitution gntique
d'un patient donn. Cette dmarche repose sur l'ide que des informations gntiques criti-
ques, et pas seulement le diagnostic psychiatrique, pourraient guider d'une manire plus
rationnelle le choix du mdicament.
Actuellement, il n'existe pas de moyen rationnel de prdire si tel antidpresseur agira plus
~~ srement que tel autre chez un patient dprim, ou si tel neuroleptique sera prfrable un
autre pour un patient schizophrne. Les choix sont gnralement faits par ttonnement. Il est
~~- possible que certaines caractristiques gntiques puissent permettre d'tablir la probabilit
d'une meilleure rponse thrapeutique ou d'une meilleure acceptabilit d'un mdicament
~~ par rapport un autre. Mais malheureusement, ce jour, il n'existe encore aucun facteur
gntique connu permettant d'atteindre cet objectif.
F
aon dont la neurotransmission synaptique joue sur les dsordres motionnels
En dpit de la frustrante absence de connaissance des mcanismes physiopathologiques
des divers troubles psychiatriques, de gros progrs ont t faits dans l'laboration des
mcanismes par lesquels la neurotransmission synaptique est lie aux, processus morbides.
Nous envisagerons plus loin diffrents concepts-gnraux qui expliquent la faon dont les
troubles psychiatriques seraient en lien avec des modifications de la neurotransmission
r
synaptique.
Neuro biologie molculaire et troubles psychiatriques
Une formulation moderne des troubles psychiatriques inclut la prsence d'au moins quatre
lments cls : (1) la vulnrabilit gntique d'expression d'une maladie ; (2) les vnements
de vie stressants (divorce, problmes financiers, etc.) ; (3) la personnalit du sujet, ses habile-
ts faire face (coping), et le support social venant de l'entourage ; et (4) d'autres influences
environnementales pouvant agir sur le sujet et sur son gnome (virus, toxines et maladies
diverses).
Vulnrabilit gntique. Les gnticiens ne parlent plus de maladie mentale hrditaire ;
ils prfrent voquer une vulnrabilit hrditaire vis--vis de celle-ci. Cette vulnrabilit
merge thoriquement d'un ensemble de gnes fonctionnant anormalement. C'est ce type
d'anomalies qui est hrditaire. Du fait mme que les gnes contrlent toutes les fonc-
tions d'un neurone, tous les troubles psychiatriques peuvent tre situs un certain
niveau gntique. Toutefois, cela ne signifie pas ncessairement que toutes les fonctions
gniques anormales sont hrditaires. Certains problmes de fonctionnement de gnes
peuvent venir de l'exprience mme du sujet, de facteurs d'environnement stressants, et
de substances chimiques ou de toxines extracrbrales. Les facteurs de vulnrabilit des
troubles psychiatriques sont encore mal compris. Ils sont nombreux et trs compliqus.
Nanmoins, quelques principes importants de vulnrabilit gntique ont t tablis.
Par exemple, si le taux de maladies est plus important chez les jumeaux monozygotes
(issus d'un seul ceuf) par rapport aux dizygotes (deux oeufs), on peut affirmer que l'hrdit
est un facteur important. Il existe au moins deux exemples importants et documents en
psychiatrie : les troubles bipolaires et la schizophrnie. Le jumeau monozygote d'un schi-
zophrne a 50 p. 100 de risques de l'tre aussi, alors qu'un jumeau dizygote a environ
15 p. 100 de risques. De faon similaire, le jumeau monozygote d'une personne souffrant
d'un trouble bipolaire a jusqu' 80 p. 100 de risques d'tre lui-mme bipolaire, tandis que les
risques d'un dizygote tournent autour de 8 10 p. 100. En dpit de ces preuves de vulnrabi-
lit gntique, aucun gne spcifique n'a t identifi pour ces maladies, ce qui dmontre
qu'une anomalie gnique unique retrouve dans l'ADN d'un sujet atteint ne peut elle seule
provoquer ces maladies.
L'opinion actuelle est que de multiples sites dans l'ADN, et donc dans le gnome, doivent
interagir pour provoquer des maladies psychiatriques. De tels gnes peuvent agir indpen-
damment, ou de manire additive ou mme synergique. Ils peuvent mme agir diffrentes
phases critiques du dveloppement crbral. Il peut exister la fois des facteurs modifiant
ngativement ou positivement les gnes et dont la prsence influence aussi la probabilit de
survenue de la maladie. Contrairement au troubles mendliens comme la maladie de Hun-
tington, dans lesquels un simple gne a des effets considrables (par exemple, Fig. 4-1), on
cherche, pour les troubles psychiatriques, plusieurs gnes diffrents dont chacun a un petit
effet ou mme pas d'effet du tout moins qu'intervienne l'expression d'autres gnes criti-
ques (Fig. 4-2). Pour rendre les choses encore plus compliques, prcisons que diffrents
gnes peuvent tre anormaux dans diffrentes familles partageant la mme maladie psychia-
trique. C'est l'htrognit.
L'expression biochimique de la vulnrabilit vis--vis d'un trbulDle psychiatrique appa-
rat lorsque plusieurs gnes produisent des protines trs importantes eft- mauvaise quan-
tit, au mauvais endroit ou au mauvais moment. Cela engendre des structures ou des
fonctions neuronales anormales. Mais mme si tout cela survient de faon crer un risque
maximal, il peut ne pas exister de trouble psychiatrique moins que des facteurs non gn-
tiques, plus particulirement environnementaux, interagissent pour convertir une vulnra-
bilit latente en maladie manifeste. Alors, seule une sordide conspiration de plusieurs
risques environnementaux ou gntiques produit un trouble motionnel. Arrter un seul
conspirateur sans dmasquer l'ensemble..clu complot ne permet pas d'expliquer les bases
gntiques de la maladie.
gne anormal
ADN
I,/
produit du gne anormal
\,/
MALADIE HRDITAIRE
100 p. 100 des cas dvelopperont
la maladie hrditaire (transmission
autosomique dominante)
FIGURE 4-1. Representation classique d'une maladie hrditaire. Dans ce cas, le gne anormal exprime
d'une certaine faon un produit protique anormal. La consquence en est la perturbation du fonctionne-
ment cellulaire, qui est l'origine d'une maladie hrditaire.
vnements de vie et hypothse des deux coups des troubles psychiatriques. Cette hypo-
thse dite des deux coups fait appel la combinaison d'une vulnrabilit gntique et de
facteurs environnementaux en tant que base de nombreux troubles psychiatriques. Selon
cette thorie, pour dvelopper un trouble psychiatrique manifeste, on doit non seulement
recevoir un premier coup port par la ou les vulnrabilits gntiques critiques, mais aussi un
deuxime coup de type environnemental (Fig. 4-2 4-5). L'incidence des troubles psychia-
triques est ainsi augmente chez les parents du premier degr de malades atteints de toute
une gamme d'affections psychiatriques, mais pas dans une mesure permettant de prdire qui
va dvelopper un trouble spcifique.
Cela taye le concept que l'on n'hrite pas un trouble mental-perse, mais que l'on hrite
de ses facteurs de vulnrabilit (le premier coup gntique) (voir Fig. 4-2 4-5). Le risque
de manifester rellement une maladie psychiatrique dpend apparemment non seulement de
la transmission des facteurs de vulnrabilit ncessaires, mais aussi de nombreux autres fac-
teurs (c'est--dire le second coup d'origine environnementale non gntique) (voir Fig. 4-4).
Certains troubles mentaux, comme la schizophrnie ou la maladie bipolaire, peuvent tre
exprims selon un risque plus grand que celui de troubles comme la dpression, l'anxit ou
les troubles obsessionnels compulsifs, plus frquemment quiescents chez le sujet vulnrable
(voir Fig. 4-5). La capacit gntique amne un certain degr de risque psychiatrique, et cet-
ADN
Facteur
Facteur Facteur
de risque
Facteur de risque 3
Facteur de risque 5
depuis la naissance,
de risque 2
certaines des
de risque 4
les nerfs
une enzyme est trop certains mauvaises les nerfs dchargent trop vite
lente ; il est difficile neurones synapses ont dchargent lorsque l'on prend
de mtaboliser les migrent trop t limines trop vite du . speed
neurotransmetteurs loin lors du l'adolescence lorsque l'on
lorsque la libration dveloppement voit sa mre
est trs rapide in utero
3 sont des coups gntiques hrditaires 4 et 5 sont des coups
environnementaux qui s'expriment travers les rponses gntiques anormales.
FIGURE 4-2. Hypothse de la gntique complexe des troubles psychiatriques. Ici trois facteurs de risque
sont hrditaires et deux sont environnementaux. Dans ce cas, les cinq facteurs combins produisent un cas hypo-
thtique de schizophrnie de l'adulte jeune. Ce sujet va donc hriter non seulement d'une enzyme anormale (fac-
teur de risque gntique 1), mais aussi des neurones dont la migration in utero a t anormale (facteur de risque
gntique 2), ainsi que des synapses dont l'limination ne s'est pas faite correctement au cours de l'adolescence
(facteur de risque gntique 3). En combinaison avec ces anomalies hrditaires du fonctionnement crbral bio-
logique se greffent des problmes neurodveloppementaux lis un mauvais environnement parental (facteur de
risque environnemental 4) et une atteinte neuronale toxique lie l'absorption de drogues (facteur de risque
environnemental 5). Lorsque ces facteurs sont assembls selon la squence adquate, la schizophrnie survient.
tains troubles peuvent devenir manifestes selon une propension plus leve que d'autres,
mais la vulnrabilit gntique n'est pas suffisante elle seule pour exprimer une maladie
psychiatrique.
Le dveloppement durant l'enfance, la personnalit, l'habilet faire face et les soutiens sociaux
sont des facteurs des maladies psychiatriques. Il existe une hypothse selon laquelle plusieurs
interactions environnementales agissent sur l'expression de l'information prsente dans le
gnome et par consquent peuvent dcider si un trouble reste -seulement une possibilit en
latence ou se dcompense en une pathologie psychiatrique avre
(vok Fig. 4-4). Cela inclut
les expriences de la vie prcoce : une personne dveloppe des lignes de conduite de type
coping (capacit de faire face ) qui constitueront sa personnalit, ou le cas chant, son
trouble de la personnalit (voir Fig. 4-3 et 4-4). Il existe aussi certaines expriences de la vie
adulte qu'un individu rencontre l'occasion des interactions sociales avec son environne-
ment, telles que les vnements dits stressants divorce, mort d'un tre cher, difficults
financires, ou problmes de sant (voir Fig. 4-4).
Les traits de personnalit (voir Fig. 4-3) peuvent aussi tre influencs gntiquement (par
exemple, l'impulsivit et la timidit) ou dtermins par l'environnement lors des expriences
VNEMENTS DE VIE
PERSONNALIT/
HABILETS
DE COPING

1.1, 04

Facteurs de vulnrabilit
}
gntique vis--vis
de la dpression

r.

FIGURE 4-3. Cette figure montre comment les vnements de vie testent le postulat de vulnrabilit gn-
tique vis--vis d'une maladie psychiatrique (dans ce cas, plusieurs gnes supposs tre capables de dclencher
une dpression sont exprims de manire cruciale). Les vnements de vie, parfois appels des stress, mettent
au dfi l'organisme, et cela manifeste en soi une demande biologique vis--vis du gnome du sujet. De tels
stress sont modifis par le sujet et sont traits de telle sorte que la nature de la demande biologique puisse tre
ainsi modifie. C'est--dire qu'un sujet qui a dvelopp une personnalit adaptative avec de bonnes habilets
de coping (=
faire avec) et un bon soutien social
est capable d'attnuer, d'mousser ou de rduire la demande
biologique de son code gntique susceptible d'induire une dpression. D'autre part, un sujet qui a dvelopp
une personnalit anormale avec de faibles habilets de coping est susceptible d'aggraver, d'acclrer ou mme
d'attirer des stress psychologiques potentiellement dommageables pour le gnome. Ainsi, la personnalit et
les habilets de coping sont soit des filtres, soit des verres grossissants travers lesquels passent les stress
psychosociaux dans leur voyage vers le gnome, gnome qu'ils cherchent tester et dfier et o un trouble
psychiatrique potentiel peut attendre ou non une chance d'tre exprim.
du dveloppement infantile prcoce. Les traits de personnalit engendrent les habilets se
dbrouiller avec (coping), qui peuvent attnuer ou exacerber l'impact des vnements de la
vie adulte sur le gnome de l'individu en question (voir Fig. 4-3). La capacit d'un individu
amortir l'effet des stress ou mme crotre et prosprer lorsqu'il est soumis leur influence
plutt que de sombrer dans un trouble mentiri5eut tre fonction du type d'vnement de vie
qui survient, ou des habilets de coping et des tayages sociaux existant avant d'tre intgr
au gnome. Le gnome peut donc tre robuste ou vulnrable, et la vulnrabilit particulire
peut expliquer que certaines personnes dveloppent une dpression, d'autres des troubles
obsessionnels compulsifs, et que d'autres encore ne dveloppent aucun trouble malgr des
expriences de vie ou des personnalits similaires.
La nature du risque gntique peut aussi tre trs diffrente en fonction des troubles psy-
chiatriques. matriel gntique, personnalit et habilets de coping comparables, ce serait
la svrit des stress psychosociaux issus de l'environnement qui dterminerait le risque pour
N I
JL
ENFANCE DIFFICILE
DIVORCE
VIRUS OU TOXINE

Mme si l'on hrite du gne
de la schizophrnie,
les risques de dvelopper
ou non la maladie varient
en fonction de facteurs
externes.
SCHIZOPHRNIE

FIGURE 4-4. Hypothse des deux coups propos des troubles psychiatriques qui reposent sur une
base gntique. Selon cette hypothse, le fait d'avoir hrit d'un ensemble de facteurs de risque gntique (pre-
mier coup reprsent par les gnes rouges sur les hlices de l'ADN en noir) n'est pas suffisant pour que se ma-
nifeste un trouble psychiatrique. Il faut galement endurer le second coup issu de l'environnement,
probablement des vnements de vie comme une enfance difficile, un divorce ou des agressions de l'environne-
ment (virus, toxines). Ainsi, un sujet qui n'a subi qu'un seul des deux coups ne dveloppera pas le trouble, mme
s'il a un quipement gntique comparable un sujet qui a dvelopp un trouble psychiatrique. Ce qui distingue
un sujet qui dveloppera ultrieurement une maladie d'un sujet qui restera indemne est l'exposition du sujet
risque et vulnrable (c'est--dire ayant les gnes rouges de la vulnrabilit vis--vis d'un trouble psychiatrique
spcifique) au second coup (flches arrivant sur les gnes), ncessaire pour que les gnes anormaux se mettent
fabriquer leurs produits protiques anormaux et par consquent induisent le dveloppement de la maladie.
un individu vulnrable de dvelopper une maladie mentale. Selon ce modle, le trouble le
plus biologiquement dtermin, au gnome le plus vulnrable, ne ncessiterait qu'un stress
mineur pour que se dveloppe une maladie mentale (par exemple, la schizophrnie,
voir.
Fig. 4-5). Au contraire, pour un trouble de vulnrabilit moindre comme la dpression, il
suffirait thoriquement de subir des stress modrs pour que la maladie devienne manifeste
(voir Fig. 4-5). Enfin, certains stress peuvent tre si svres (par exemple un viol, une guerre,
tre tmoin d'atrocits) que mme un gnome robuste pourrait ne pas rsister et causer un
trouble mental (par exemple, l'tat de stress post-traumatique, voir Fig. 4-5).
Autres influences de l'environnement sur l'individu et son gnome. L'environnement est
l'origine de nombreuses influences biochimiques potentielles sur le gnome, comme l'exposi-
tion des virus, des toxines ou des maladies (voir Fig. 4-4). Cela contribuerait galement
faciliter l'closion de maladies psychiatriques en cas de vulnrabilit gntique.
(ADN normal )
Neurotransmission chimique, mdiateur de l'action des maladies
111
S MINEURS
STRESS MODRS
STRESS MAJEURS
(Prdisposition au niveau de l'ADN
pour la schizophrnie -- fortement
dtermine gntiquement)
(Prdisposition du niveau de l'ADN
pour la dpression -- modrment
dtermine gntiquement)
SCHIZOPHRNIE
DPRESSION TAT DE STRESS POST-TRAUMATIQUE

FIGURE 4-5. Certains sujets vulnrables ont une forte propension dvelopper un trouble, tandis que
d'autres ont une faible prdisposition (voir Fig. 4-2). Ainsi, il faut des stress relativement mineurs ou
habituels sur un ensemble de gnes de la vulnrabilit pour la schizophrnie chez un individu vulnrable
pour que ces gnes soient activs et produisent la maladie ( gauche). D'autre part, peu de sujets disposant
du potentiel de vulnrabilit gntique dveloppent rellement une dpression ou un trouble bipolaire. Il
faut donc certainement subir un stress modr ou particulirement inhabituel pour activer les gnes de
vulnrabilit ce trouble et produire la maladie (au milieu). Enfin, les sujets dont l'ADN semble normal,
sans aucune prdisposition pour quelque trouble psychiatrique que ce soit, risquent de dcompenser au
cours d'un stress majeur ou crasant (viol, guerre ou dsastre naturel) produisant un effondrement du
fo
nctionnement cellulaire au travers de celui de l'ADN normal et de dvelopper un trouble psychiatrique
( droite). Ce dernier mcanisme est l'une des explications de l'tat de stress post-traumatique.
Plasticit neuronale et troubles psychiatriques
Troubles neurodveloppementaux. l'image d'une voiture, les neurones et leurs synapses doi-
vent se construire et tre entretenus correctement pour viter la panne (trouble du fonctionne-
ment crbral). Le cerveau fonctionnera normalement si, in utero, les neurones appropris sont
slectionns (Fig. 4-6), puis s'ils parviennent migrer jusqu' l'emplacement qui leur a t pra-
lablement dsign (Fig. 4-7). L'pilepsie et le retard mental peuvent en partie rsulter de la perte
de neurones ou d'une mauvaise migration au cours du dveloppement foetal (voir Fig. 4-7). Une
migration neuronale anormale pourrait mme contribuer la schizophrnie et la dyslexie.
L'chec de la migration neuronale pourrait tre d --des,,gnes indiquant une mauvaise direc-
tion. De mauvaises instructions pourraient tre transmises hrditairement et tre ainsi prpro-
grammes, ou bien tre acquises in utero, si la mre consomme cocane ou alcool, ou en cas
d'irradiation de l'utrus. Tous ces lments {slection neuronale anormale, mauvaise migration,
toxines in utero) entraneraient la production d'un facteur de croissance tueur la place d'un
facteur de croissance garde du corps (voir Fig. 4-6). Cela conduirait les mauvaises cellules
activer leur propre suicide par apoptose (voir Fig. 1-18). Celles qui subsisteraient seraient des cel-
lules chtives avec de mauvais velcros molculaires (par exemple, les cadhrines), incapables
de ramper le long des fibres gliales pour se rendre au bon endroit. Un trouble de la migration
neuronale commence donc par une slection de neurones inapproprie ds le lieu de dpart.
= neurone sain
= neurone
dfectueux
Bonne slection neuronale
Mauvaise slection neuronale

FIGURE 4-6. Avant la naissance, les neurones sont produits en excs (groupe de neurones du haut).
Certains sont sains, et d'autres ont une anomalie. Le dveloppement neuronal normal choisit les bons
neurones ( gauche), tandis que dans un trouble mental, certains neurones anormaux ont t slectionns,
ce qui cre la condition d'apparition d'une maladie neurologique ou psychiatrique ultrieurement dans la
vie lorsque ces neurones sont sollicits pour accomplir leur tche ( droite).
D'autres problmes neurodveloppementaux peuvent rsulter d'une synaptogense anor-
male. Comme cela a dj t vu au Chapitre 1, les synapses se modifient de manire cons-
tante et dynamique, pouvant tre installes, conserves ou, dans certains cas, supprimes.
Toutes sortes de facteurs influencent ce processus d'ajout, de maintien et de suppression de
synapses. Si le neurone reoit un signal erron du smaphore (venant des molcules neuro-
trophiques de type smaphorines), il pilotera ventuellemenf-Sbn cne de croissance axonal
vers de mauvaises cibles postsynaptiques (Fig. 4-8 et 4-9). Vu que la synapse est le support
de la neurotransmission chimique, on se doute qu'il est primordial pour le transfert d'infor-
mations dans le cerveau que les axones puissent innerver les bonnes cibles.
Lorsque l'innervation est acheve, le transfert d'informations dans le cerveau reste encore
dpendant de la manire dont la synapse est entretenue, ce qui inclut les processus de ramifi-
cation, d'lagage, de croissance ou de mort des axones et des dendrites (voir Chapitre 1 et
Fig. 1-21 1-23, ainsi que la Fig. 4-10). Si le processus de synaptogense est interrompu
prcocement au cours du dveloppement, le cerveau ne peut atteindre son potentiel maxi-
mal, ainsi qu'on le constate dans le retard mental, l'autisme et, selon les hypothses actuelles,
Bonne migration Mauvaise migration
FIGURE 4-7. Les neurones naissent dans les couches de croissance centrales (en haut) puis migrent au
cours de la croissance du cerveau. En l'absence de problme ( gauche), les neurones sont correctement
aligns et peuvent crotre, tablir des synapses et fonctionner comme on l'attend. Par contre, si la migra-
tion neuronale est anormale ( droite), les neurones ne se retrouvent pas la bonne place, ne reoivent pas
les affrences appropries et par consquent ne fonctionnent pas correctement. Ce phnomne peut tre
l'origine d'une maladie neurologique ou psychiatrique.
la schizophrnie (voir Fig. 4-10). Pour notre cerveau anatomique, un mauvais cblage neuro-
nal peut tre particulirement problmatique du point de vue de son bon fonctionnement.
Les traitements mdicamenteux peuvent non seulement modifier la neurotransmission en
aigu, mais aussi agir potentiellement sur la plasticit neuronale. L'exploitation de la neurochi-
mie de la plasticit crbrale est un objectif important du dveloppement de nouvelles subs-
tances mdicamenteuses. Par exemple, certains facteursThe croissance peuvent conduire les
neurones faire pousser de nouveaux axones et branches dendritiques, et tablir de nouvel-
a
les connexions synaptiques (voir Chapitre 1 et Fig. 1-22, ainsi que la Fig. 4-10). S'ils sont uti-
liss suffisamment tt lors de l'volution prcoce d'un trouble neurodveloppemental, de tels
traitements pourraient parvenir compenser Ies problmes de slection de cellules, de migra-
tion cellulaire ou de formation de synapses. Mais, malheureusement, ces phnomnes sont si
discrets au niveau anatomique qu'il est difficile d'envisager la mise au point d'un mdicament
devant tre donn aux endroits spcifiques et juste au moment crucial du dveloppement.
..1IIIII
1 1 4 Psychopharmacologie
CBLAGE CORRECT
FIGURE 4-8. Cblage correct entre deux neurones. Au cours du dveloppement, les axones bleus affrents
issus de diffrentes rgions crbrales se dirigent vers leurs cibles dendritiques appropries du neurone
bleu. De la mme faon, les axones rouges affrents se connectent aux bonnes endrites du neurone rouge.
Troubles neurodgnratifs et facteurs de croissance neurotrophiques. Si les synapses sont mal.
formes de faon prcoce au cours de la vie, il en rsultera des maladies psychiatriques. Mais,
plus tard au cours de l'existence, des troubles crbraux sont susceptibles d'apparatre en cas
d'interruption de la fonction synaptique normale. Le cerveau rgresse alors du potentiel qu'il
avait atteint jusqu' diffrents types de dmence (voir Fig. 4-10). Une forme attnue de ce
phnomne peut se produire dans le vieillissement normal , si l'on considre comme
-1111
CBLAGE INCORRECT
FIGURE 4-9. Reprsentation simplifie d'un possible mcanisme pathologique lors d'un trouble neuro-
dveloppemental. Dans un tel cas, les neurones n'chouent pas dans l'tablissement de connexions, ne
meurent pas ni ne dgnrent. Mais la formation des synapses est dvie, ce qui provoque un mauvais
cblage. Il peut donc se produire un transfert anormal d'informations, des communications neuronales
perturbes ou une incapacit pour les neurones fonctionner, anomalies qui seraient prsentes dans la
s
chizophrnie, le retard mental et d'autres troubles neurodveloppementaux. Ce chaos est schmatis ici
sous forme d'un enchevtrement d'axones, o les axones rouges sont connects de faon inadquate aux
neurones bleus et les axones bleus anormalement relis aux dendrites rouges. Cela n'a rien voir avec la
belle organisation de la Fig. 4-8.
115
- - - - - - , _ _ _ _ _ _
neurone
hypotrophi
dveloppement
normal
maladie dgnrative
de l'adulte
maladie
dveloppementale
ou absence
de stimulation
FIGURE 4- 10. Un neurone hypotrophi risque de ne pas se dvelopper cause d'une maladie dvelop-
pementale quelconque ou cause d'un manque de stimulation neuronale ou environnementale propice
un dveloppement normal (flche de gauche). Dans d'autres cas, le neurone atrophi se dveloppe norma-
lement (flche de droite), mais perdra ce bnfice lors de la survenue d'une maladie dgnrative l'ge
adulte (flche du bas).
116
normal le fait de cesser de faire travailler son cerveau lorsqu'on devient g. De la mme
faon que la mise hors fonctionnement ou l'excs de fonctionnement d'un tissu contribue au
dclin des systmes priphriques de l'organe correspondant, l'absence d'exercice mental
conduit des synapses crbrales rouilles et irritables . l'inverse, et fort heureuse-
ment, la stimulation du cerveau tout au long de la vie, en affinant des habilets acquises et en
en dveloppant d'autres, peut prvenir la survenue de ce type de dtrioration lie l'ge.
Certaines dfaillances crbrales peuvent toutefois survenir lors de la mort des neurones
et de la disparition des synapses. Les deux principales voies finales communes de destruction
neuronale et synaptique sont la ncrose et l'apoptose (voir Chapitre 1 et Fig. 1-18). Dans les
troubles neurologiques, la mort des neurones par ncrose inflammatoire peut tre dclen-
che par empoisonnement par des toxines, par une infection ou un traumatisme physique,
ou encore par manque d'oxygne lors d'un infarctus par exemple. Des pertes de neurones
plus subtiles se produisent au cours de l'activation inapproprie de l'apoptose dans un cer-
veau ayant atteint son dveloppement, comme cela se voit dans la maladie d'Alzheimer, la
dmence frontotemporale, la dmence corps de Lewy, et peut-tre dans la schizophrnie.
Bien que l'apoptose puisse expliquer comment les neurones meurent dans ces maladies, le
pourquoi reste encore trs mystrieux. Plus subtile que les maladies neurologiques de type
!
Alzheimer ou Parkinson qui sont classiquement considres comme caractristiques de la
neurodgnrescence, l'existence d'une forme discrte de neurodgnrescence est actuelle-
ment souponne dans l'volution progressive de la schizophrnie, dans le dveloppement
de rsistances vis--vis des traitements de la dpression, dans le trouble panique ou dans
d'autres maladies psychiatriques. La neurodgnrescence jouerait aussi un rle dans le ph-
nomne apparent de kindling (NdT : sorte d'embrasement volutif) au cours de divers
troubles affectifs, comme le dveloppement de cycles rapides dans le trouble bipolaire, ou
l'augmentation de la rcurrence dpressive au moment des modifications hormonales sexuel-
les chez des femmes ayant dj vcu un trouble affectif dans ces mmes conditions.
L'utilisation de la plasticit neuronale normale dans le dveloppement de nouveaux mdica-
ments destins contrecarrer les maladies neurodgnratives du systme nerveux n'en est qu'
ses dbuts. II n'existe pas encore de produits capables de mettre en route et diriger le processus
de plasticit de faon fiable. Il devrait pourtant tre possible, thoriquement, de sauver les neuro-
nes dgnrescents, de crer de nouvelles synapses ou de rtablir des synapses prexistantes. De
telles modifications des maladies nerveuses dgnratives font l'objet de diffrentes recherches.
En premier lieu, mentionnons la recherche d'anomalies gniques ou de produits des gnes
anormaux pouvant conduire la dfaillance des neurones. Une fois ces facteurs identifis, il
devrait tre possible d'interrompre la production ou d'entraver l'action des produits des
gnes indsirables. Il devrait aussi tre possible de lancer la production de produits de gnes
absents, ou de fournir des produits de substitution.
En second lieu, des essais ont t entrepris pour que les facteurs neurotrophiques vien-
nent au secours des neurones dgnrescents et arrtent la progression des troubles neurod-
gnratifs (Fig. 4-11 4-13). Cette approche pourraitere particulirement efficace dans les
dficits acquis en facteurs neurotrophiques provoquant la dgnrescence de neurones pra-
lablement sains. De faon hypothtique, un cocktail molculaire idal pourrait ramener la
sant toutes sortes de neurones malades (voir Fig. 4-12 et 4-13). Si l'on pouvait appliquer
nos connaissances sur l'action des facteurs neurotrophiques et celle des molcules qui gui-
dent le bourgeonnement des axones, on devrait un jour augmenter la probabilit de sauve-
tage des neurones dysfonctionnels au sein du systme nerveux mature ou mme faciliter
l'tablissement des connexions synaptiques dsires.
Il devrait tre possible d'introduire des facteurs de croissance directement dans le neu-
rone si une mthode d'administration venait tre invente. Mais malheureusement, on ren-
FIGURE 4-11. Communication normale entre deux neurones, et agrandiwement de la synapse entre le
neurone bleu et le rouge. La neurotransmission qui va du neurone rouge vers le-bleu se fait par la liaison
du neurotransmetteur aux rcepteurs postsynaptiques selon les mcanismes habituels de Ta neurotransmis-
sion synaptique.
contre tant de problmes dans l'utilisation de facteurs neurotrophiques comme agents
thrapeutiques, il existe un tel nombre de neurones potentiellement sensibles leur effet,
qu'une administration systmique activerait la pousse de toutes sortes d'axones indsirables.
Des doses leves ou une utilisation chronique pourraient stimuler une division cellulaire des
neurones non voulue ou mme augmenter le risque de cancer. L'administration au niveau
(protine) N
FIGURE 4-12. Comme dans la Fig. 4-13, reprsentation d'un mcanisme conceptuellement plus comple-
xe de compensation par rapport la perte d'un neurone dgnrescent. Le neurone rouge est malade, mais
n'a pas encore dgnr. Il ne fonctionne plus suffisamment pour-autoriser une neurotransmission avec le
neurone bleu (encadr)
et agonise. L'application d'un facteur de croissance sur le neurone dgnrescent
est galement reprsente ici. On peut voir cela comme un mcanisme naturel de restauration activ par le
neurone mourant (voir Fig. 1-22 et Tableau 1-III) ou induit par un mdicament qui aurait une action
comparable.
Illiee mme du site dsir, ou bien l'action spcifique sur un site lors d'une administration systmi-
que seraient donc requises pour un traitement par facteur neurotrophique sans danger.
Pour compliquer l'utilisation des facteurs de croissance dans les maladies neurodgnratives,
le fait est que plusieurs de ces substances sont de grosses molcules peptidiques ou protiques, ne
(protine)
a
FIGURE 4-13. Comment un neurone dgnrescent peut-il tre secouru par un facteur de croissance ?
Ici le neurone mourant de la Fig. 4-12 est sauv par un facteur de croissance qui restaure la fonction de
neurotransmission et ractive les communications normales entre le neurone rouge et-le Lieu (encadr").
pouvant ni rester intactes lors d'une administration orale, ni traverser la barrire hmatoencpha-
lique en cas d'injection intraveineuse. Ceci a amen proposer plusieurs techniques d'administra-
tion des facteurs neurotrophiques au niveau de leurs cibles dans le SNC.
Par exemple, la protine elle-mme pourrait tre perfuse directement dans le liquide
cphalorachidien ou incorpore une prparation biodgradable libration prolonge. Ou
alors, la protine active pourrait traverser la barrire hmatoencphalique, en se dissimulant
dans une molcule cheval de Troie capable de franchir cette barrire. Ou bien mme, on
rt
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I I
t
Un nouveau neurone est implant pour assurer les fonctions du neurone mort
FIGURE 4-14. La transplantation de nouveaux neurones par neurochirurgie est un autre mcanisme
potentiel de remplacement de la fonction d'un neurone dgnr. Dans un tel cas, le neurone transplant
couleur turquoise synthtise les mmes neurotransmetteurs que le neurone rouge (voir Fig. 4-11) avant
que ce dernier ne disparaisse. La neurotransmission synaptique est restaure lorsque le neurone trans-
plant prend la suite et assume la fonction perdue du neurone dgnr (encadr). Cette technique a dj
t applique des patients souffrant de la maladie de Parkinson, chez lesquels une greffe de neurones de
la substance noire foetale amliore la neurotransmission dfaillante des neurones dgnrescents.
M-
121
pourrait imaginer des substances de faible poids molculaire qui parviendraient au cerveau
de manire induire pharmacologiquement la formation d'un facteur trophique. Cette pro-
cdure a t propose pour les inhibiteurs de la cholinestrase, qui non seulement augmen-
tent les taux d'actylcholine, mais de ce fait augmentent aussi la production de facteur de
croissance nerveuse. Une ide high-tech, pour finir, consisterait transfrer dans le cerveau
des gnes qui produisent le facteur de croissance, soit en greffant des cellules qui normale-
ment le synthtisent aprs une manipulation gntique, soit en fournissant le gne grce un
virus porteur. Toutes ces possibilits font l'objet d'investigations actives.
Une troisime approche thrapeutique long terme dans le cadre des maladies neurodg-
nratives consiste en la transplantation de neurones. Le but de ces recherches est de remplacer
des neurones dgnrescents par des neurones tout neufs (Fig. 4-14). Il ne s'agit pas de la
transplantation d'un cerveau entier, version Frankenstein, mais plutt de l'introduction cible
de neurones slectifs et hautement spcialiss, produisant des substances et des neurotransmet-
teurs capables de compenser et remplacer la fonction dtruite par dgnrescence l'origine de
la maladie. On effectue dj des transplantations de neurones chez l'homme dans le cadre de la
maladie de Parkinson, o des neurones produisant de la dopamine ont t implants avec suc-
cs dans le cerveau de patients. L'utilisation de neurones cholinergiques est prometteuse en ce
qui concerne le traitement de modles exprimentaux dans la maladie d'Alzheimer.
De l'excitation la lsion crbrale : l'excs de neurotransmission excitatrice
pourrait tre dangereux pour la sant
Benjamin Franklin, en disant rien en excs, y compris la modration , a certainement anti-
cip la pense contemporaine concernant la neurotransmission excitatrice. Pour ce qui est de
la dangereuse neurotransmission excitatrice glutamatergique, sa gamme d'action consiste
parler un neurone (Fig. 4-15), lui hurler aprs (Fig. 4-16), trangler ses dendrites ou,
mme, l'assassiner (Fig. 4-17).
Normalement, le glutamate se contente d'ouvrir un canal ionique permettant au neurone de
boire le calcium (voir Fig. 4-15 et Fig. 4-18). Siroter le calcium excite le neurone, raction nor-
male lorsque le glutamate parle aimablement. Toutefois, lorsque le glutamate hurle aprs un
neurone, ce dernier, mu, ragit en buvant encore plus de calcium (voir Fig. 4-16 et Fig. 4-19).
Une trop grande imbibition en calcium peut en partie conduire des symptmes d'excitation :
panique, crise d'pilepsie, manie ou psychose (voir Fig. 4-19 et Fig. 4-20). Trop de calcium
mettra ventuellement en colre les enzymes intracellulaires qui engendreront de dsagrables
substances appeles radicaux libres. Un petit groupe de ces radicaux libres peut dtruire la
rception chimique au sein de la dendrite postsynaptique et l'trangler (Fig. 4-21). Et pour
finir, un attroupement de radicaux libres est parfaitement capable de tuer le neurone tout
entier, peut-tre en ddenchant l'apoptose (Fig. 4-22 ; voir aussi Fig. 1-18).
Pourquoi le neurone se laisserait-il faire ainsi ? Il est possible-41e -le cerveau ait besoin de
ce mcanisme excitateur : le glutamate agirait comme un jardinier qui taire les branches mor-
tes de l'arbre dendritique, de telle sorte que les pousses saines puissent prosprer (voir
Fig. 1-23). Toutefois, cela lui confre une arme formidablement puissante, qui peut faire
l'objet d'un msusage et engendrer diffrentes conditions de neurodgnrescence lorsque le
neurone est lagu mort (voir Fig. 4-22). Un tel mcanisme excitotoxique peut tre activ
si le programme gntique qui le contrle est mis en route ou potentiellement aprs ingestion
de toxines ou en cas d'abus de substances toxiques. Lorsque, pour une raison ou pour une
autre, le glutamate dcide d'agir comme une brute, les neurones peuvent devenir pilepti-
ques, paniquer, devenir maniaques ou psychotiques (voir Fig. 4-20). De plus, de tels sympt-
O
= Calcium
1) Calcium pntrant dans le neurone un taux normal
o
o
2) Calcium pntrant dans le neurone trop rapidement (le canal
calcique peut tre ouvert par une toxine ou une attaque crbrale)
'o
o
3) Pour finir, le neurone est dtruit par l'excs de calcium
FIGURE 4-15. Le calcium est un ion rgulateur essentiel en ce qui concerne l'excitabilit neuronale. Il ne
cesse d'entrer et sortir des neurones travers les canaux ioniques de diffrentes sortes qui dirigent les fonc-
tions normales de ces cellules. Lorsque ce phnomne se produit un taux normal, il modifie l'excitabilit
du neurone sans l'endommager (mais voir aussi Fig. 4-1Jati 44.17).
FIGURE 4-16. Le calcium pntre parfois
trop massivement dans la cellule cause d'une trop grande
ouverture des canaux ioniques (ce que feraient certaines toxines, une attaque crbrale ou certaines condi-
tions de dgnrescence) (voir Fig. 4-17).
FIGURE 4-17. Si
beaucoup trop de calcium
entre dans le neurone et dpasse ses capacits absorber un
tel flux, il peut
dtruire le neurone
par dgnrescence puis mort. Ce mcanisme d'excitation excessive est
appel
excitotoxicit ;
c'est une hypothse actuelle majeure de la cause de divers troubles psychiatriques et
neurologiques. Dans de telles maladies, les neurones sont littralement excits mort .
Le glutamate ouvre le canal ionique, autorisant
l'entre du calcium dans la cellule.
FIGURE 4-18. Dtails de la pntration du calcium l'intrieur d'une dendrite du neurone bleu lorsque le
neurone rouge l'excite par le glutamate au cours d'une neurotransmission excitatrice normale. La Fig. 4-15
reprsente cela de manire encore plus simplifie. Le glutamate libr par le neurone rouge voyage travers
la synapse, se fixe son emplacement sur le rcepteur et, l'instar d'un gardien ioniqUe, ouvre le canal
calcique afin de permettre l'entre du calcium dans la dendrite postsynaptique du neurone bleu pour que se
produise une neurotransmission excitatrice normale (encadr).
mes d'intoxication par le calcium peuvent tre suivis d'une malencontreuse gueule de bois au
glutamate, sous la forme de dendrites tellement ravages qu'elles ne pourront plus jamais
tre excites (voir Fig. 4-21).
D'autres assassins comme la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la sclrose
latrale amyotrophique (la schizophrnie est actuellement mise en examen) peuvent lancer
UN EXCS DE NEUROTRANSMISSION
PEUT INDUIRE DES ATTAQUES DE PANIQU
FIGURE 4-19. Voici ce qui peut se produire lorsque la neurotransmission excitatrice provoque un excs
de neurotransmission. Cela peut tre le cas de la production de dreers symptmes produits par le cerveau,
dont les
attaques de panique. Ce peut tre le cas aussi pour la manie, les symptmes positifs de la psychose,
les crises pileptiques et les symptmes d'autres maladies neurologiques ou psychiatriques. Dans un tel cas,
un excs
de glutamate est libr par le neurone rouge, induisant une trop grande excitation au niveau des
dendrites du neurone postsynaptique bleu. Une libration supplmentaire de glutamate provoque une plus
grande occupation des rcepteurs postsynaptiques du glutamate, ce qui ouvre davantage de canaux calci-
ques et permet donc une plus grande entre de calcium l'intrieur de la dendrite bleue (encadr). Pour-
tant, bien que ce degr de neurotransmission excessive puisse tre associ des symptmes psychiatriques,
il n'endommage pas vraiment le neurone (voir Fig. 4-20 et 4-21).
125
FIGURE 4-20. Tempte crbrale lectrique : surexcitation et neurotransmission excessive. Ce phno-
mne se produit au moment de divers symptmes psychiatriques, comme ceux accompagnant une attaque de
panique. Ce pourrait tre un modle pour d'autres troubles o il y a un excs de symptmes comportementaux
impliquant trop de neurotransmission, dont la manie, les symptmes positifs de la psychose et l'pilepsie.
un contrat, embaucher le glutamate en tant qu'excuteur mthodique et secret charg d'li-
miner une sous-population de neurones dans son entier, dsigne l'avance, au cours d'une
priode de temps prolonge. Un processus aussi systmatique serait conforme l'allure vo-
lutive de ces troubles neurodgnratifs lents. Dans les maladies crbrales catastrophiques,
telles qu'un infarctus ou une ischmie globale due un arrt cardiaque ou une noyade, les
services d'une arme entire de glutamate-tueur en srie peuvent tre lous pour perptrer
des exterminations grande chelle. Le glutamate est alors responsable du massacre de neu-
rones de rgions entires du cerveau en les soumettant soudainement et par surprise un
chaos molculaire total.
L'action du glutamate peut donc s'tendre sur un large spectre. Il peut animer la conver-
sation, se montrer amical, ou alors hurler et se conduire comme un hypothtique mdiateur
de troubles neurologiques et psychiatriques. Comment la symptomatologie et l'volution cli-
nique de divers troubles psychiatriques concordent-elles avec ce modle d'excitotoxicit ?
La psychose a peut-tre certaines analogies avec l'pilepsie, sous forme d'une transmission
dopaminergique excessive au niveau de Paire msolimbique pouvant conduire divers trou-
bles psychiatriques avec des symptmes tels que dlire, hallucinations et troubles du cours de
la pense. Le trouble panique serait aussi analogue l'pilepsie dans certaines rgions cr-
brales contrlant les motions (comme le gyrus parahippocampique), provoquant sur le plan
clinique des symptmes caractriss par une dcharge motionnll massive de panique, un
souffle court, des douleurs thoraciques, un vertige, le sentiment de mort-imminente, ou la
peur de perdre le contrle. On le voit donc, des affections comme la psychose, l'pilepsie et
le trouble panique pourraient impliquer une neurotransmission excessive qui constituerait
l'explication des symptmes aigus ainsi produits (voir Fig. 4-19 et 4-20).
Ces troubles semblent devenir d'autant plus rsistants au traitement que leur volution est
prolonge et que les symptmes sont mal contrls, comme s'il existait un mcanisme sous-
jacent de destruction accompagnant les symptmes durables (voir Fig. 4-21 et 4-22, Fig. 4-23).
Une neurotransmission excessive peut donc tre source d'un dficit de neurotransmission (trop
de transmission tue la transmission). Si l'pilepsie engendre l'pilepsie, la panique engendre la
UN EXCS DE NEUROTRANSMISSION
PEUT INDUIRE LA MORT DES DENDRITES
FIGURE 4-21. Si un excs de neurotransmission dure trop longtemps, on peut supposer que cela va
conduire la mort des dendrites. Ce mcanisme reviendrait activer de faon inapproprie leur processus
d'lagage normal (schmatis ici par la paire de ciseaux en train de couper la dendrite ; pour un diagramme
sur l'lagage normal, voir Fig. 1-23). Ainsi, beaucoup trop de glutamate libr ouvre trop grand la porte
des canaux calciques et active le dcs excitotoxique des dendrites (encadr).
127
lagage
hors de contrle
Une maladie peut faire perdre le contrle de l'lagage normal :
le neurone est lagu mort .
FIGURE 4-22. Les neurones semblent tre environns de mcanismes normaux de maintenance de leur arbre
dendritique, grce auxquels ils peuvent laguer et supprimer des dendrites et des synapses inutilises, inutiles
ou vieilles (voir les mcanismes normaux Fig. 1-23). Un des mcanismes hypothtiques de certaines maladies
neurodgnratives consisterait en la perte du contrle qui s'exerce normalement sur les mcanismes d'la-
gage normaux et qui finissent par faire perdre au neurone son utilit, voire le tuant par un lagage mort .
panique, la psychose engendre la psychose et la manie engendre la manie, Ces symptmes ne sont
de toute vidence pas bnfiques pour le cerveau. Le psychopharmacologue doit par cons-
quent agir pour prvenir les symptmes, non seulement parce que leur contrle pourra contenir
l'influence destructrice de la neurotransmission excessive sur certains comportements, mais
aussi parce que cela prviendra la mort des neurones en cause dans ces comportements prcis
(voir Fig. 4-20 4-23). Si ces troubles venant d'une neurotransmission excessive sont analogues
l'embrasement crbral de crises symptomatiques comme l'pilepsie, la psychose, les atta-
ques de paniques ou la manie, les traitements ne doivent pas seulement teindre le feu , mais
galement sauver la structure neuronale sous-jacente, qui devient un carburant son tour.
ENCORE PLUS DE NEUROTRANSMISSION...
PEUT FAIRE MOURIR LA CELLULE
FIGURE 4-23. Une surexcitation catastrophique pourrait thoriquement conduire un excs de calcium
dans le neurone cause de l'ouverture dangereuse des canaux calciques par le glutamate (encadre')
tel
que non seulement la dendrite est dtruite mais aussi tout le neurone. Ce scnario est l'un de ceux o
le neurone est excit mort. La mme ide est reprsente de faon simplifie dans la Fig. 4-17. L'excito-
toxicit est l'hypothse majeure actuelle pour expliquer le mcanisme de mort neuronale dans les troubles
neurodgnratifs, parmi lesquels on compte la schizophrnie, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Par-
kinson, la sclrose latrale amyotrophique et les lsions cellulaires ischmiques survenant au cours d'un
accident vasculaire crbral.
129
La dcouverte d'antagonistes de l'excitotoxicit, avec l'exemple classique des antagonistes
glutamatergiques, fait pressentir le dveloppement de nouvelles thrapeutiques mdicamenteu-
ses des troubles neurodgnratifs. Deux approches au moins, dans le cas du glutamate, sem-
blent prometteuses. Pour la premire, il s'agit d'empcher le neurone de boire trop de calcium
en bloquant directement les rcepteurs du glutamate par des antagonistes. Le neurone a ainsi le
droit d'tancher sa soif de calcium lors d'une neurotransmission excitatrice normale, mais plus
de s'en saouler lorsqu'il devient ivre d'excitotoxicit. Si de tels produits se montraient efficaces,
ils seraient neuroprotecteurs car ils arrteraient le glutamate avant qu'il ne parvienne assassiner
d'autres neurones. Un autre traitement des maladies lies l'excitotoxicit consisterait porter
secours la mcanique cellulaire lorsque la cascade glutamatergique a t active. Des rcupra-
teurs de radicaux libres sont dvelopps pour neutraliser ces pnibles composs. Des sub-
stances, comme la vitamine E et d'autres produits exprimentaux appels lazarodes (en
rfrence la rsurrection de Lazare dans la Bible) en semblent capables.
Absence de neurotransmission
La neurotransmission chimique peut tre modifie par une myriade de mcanismes connus
ou suspects. Ceux-ci vont de l'absence de neurotransmission, comme dans le cas de neuro-
nes non prsents ou ayant dgnr, un excs de neurotransmission du fait d'un mauvais
fonctionnement synaptique. Une des consquences principales de la perte de neurones dans
les troubles neurodgnratifs, tels que la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington,
la sclrose latrale amyotrophique et la maladie d'Alzheimer, est qu'il n'y a plus de neuro-
transmission par suite de la perte neuronale (Fig. 4-24). Il s'agit, sur le plan conceptuel, d'un
mcanisme morbide simple avec des consquences majeures. C'est aussi, au moins en partie,
le mcanisme d'autres troubles comme l'infarctus crbral, la sclrose en plaques et virtuelle-
ment tout autre trouble dans lequel les neurones sont endommags de faon irrversible.
Une des premires tentatives destines compenser la perte de neurones et le dficit de neu-
rotransmission qui en rsulte (voir Fig. 4-24) a tout simplement consist remplacer le neuro-
transmetteur (Fig. 4-25). C'est prcisment ce qui est ralis dans la maladie de Parkinson, o la
perte en neurotransmetteur, la dopamine, peut tre supplmente. Toutefois, mme dans cet
exemple conceptuellement lmentaire, la thrapie par remplacement n'est pas aussi simple qu'il
y parat. La dopamine administre oralement ou par voie intraveineuse ne peut pntrer dans le
cerveau. Son prcurseur, la L-DOPA, peut atteindre le cerveau et tre transform en dopamine.
Nanmoins, mme le prcurseur a besoin d'aide, et la coadministration d'un inhibiteur de la des-
truction de la L-DOPA est ncessaire pour que cette dernire puisse agir de faon optimale.
Autres mcanismes de neurotransmission anormale
D'autres mcanismes peuvent tre conceptualiss. On pourrait par exemple voquer le ds-
quilibre entre deux neurotransmetteurs normalement ncessaires pour rguler un processus
unique. Cette ide est l'origine des thories sur le mcanisme de nombreux troubles
moteurs o l'quilibre entre deux neurotransmetteurs, la dopamine et l'actylcholine, n'est
pas normal. Une autre anomalie possible porte sur un mauvais taux de neurotransmission, ce
qui pourrait perturber des fonctions comme le sommeil ou les rythmes biologiques. Enfin,
nous avons dj voqu la manire dont les troubles neurodgnratifs impliquent la perte
de neurones et de synapses, et le rsultat de la perte des synapses essentielles qui provoque
des anomalies au niveau du systme de cblage du cerveau.

FIGURE 4-24. Cas fictif d'une maladie simple dans laquelle les neurones meurent, n'autorisant plus
aucune neurotransmission. La perte du neurone rouge quiv
-aut la perte de la neurotransmission entre le
neurone rouge et le bleu (mais voir Fig. 4-2.5).
131
Un nouveau neurotransmetteur, sous forme mdicamenteuse,
supple les fonctions du neurone perdu.
FIGURE 4-25. Un des remdes pharmacologiques les plus simples pour remplacer la neurotransmission
perdue d'un neurone dgnr consiste remplacer le neurotransmetteur l'aide d'un mdicament dou de
proprits comparables celles du neurotransmetteur. Cela est reprsent ici sous forme d'un mdicament
jaune qui remplace le neurotransmetteur naturel qui tait libr alors que le neurone rouge tait encore
prsent et fonctionnel (voir Fig. 4-11). On utilise cette stratgie par exemple dans le cas de la L-DOPA qui
se substitue la neurotransmission perdue au cours de la maladie de Parkinson o les neurones dopaminer-
giques nigrostris dgnrent et meurent.
132
m
Ce chapitre a pass en revue le concept selon lequel les enzymes et les rcepteurs ne sont pas
seulement la cible de l'action des mdicaments, mais aussi le sige de l'action des maladies.
Nous avons discut la faon dont les maladies du SNC sont abordes par trois disciplines : la
neurobiologie, la psychiatrie biologique et la psychopharmacologie. Nous avons vu que
l'action des maladies au niveau crbral modifie la neurotransmission par au moins huit
mcanismes : (1) modification de la neurobiologie molculaire ; (2) perte de la plasticit
neuronale ; (3) excitotoxicit ; (4) absence de neurotransmission ; (5) excs de neurotrans-
mission ; (6) dsquilibre entre les neurotransmetteurs ; (7) mauvais taux de neurotransmis-
sion ; et (8) cblage neuronal dfectueux.
CHAPITRE 5
DPRESSION
ET TROUBLE BIPOLAIRE
I. Introduction
II. Caractristiques cliniques des troubles de l'humeur
A. Description des troubles de l'humeur
B. Critres diagnostiques
C. pidmiologie et histoire naturelle
III. Effets des traitements sur les troubles de l'humeur
A. volution long terme des troubles de l'humeur et les cinq R du traitement antid-
presseur
B. la recherche de sous-types de dpression pouvant prdire la rponse aux antidpres-
seurs
C. Bonnes et mauvaises nouvelles concernant les traitements antidpresseurs
D. Traitement longitudinal du trouble bipolaire
E. Les troubles de l'humeur tout au long de la vie : quand les antidpresseurs commen-
cent-ils agir ?
IV. Bases biologiques de la dpression
A. Hypothse monoaminergique
B. Neurones monoaminergiques
1. Neurones noradrnergiques
2. Neurones dopaminergiques
3. Neurones srotoninergiques
C. Antidpresseurs classiques et hypothse monoaminergique
D. Hypothse des rcepteurs des neurotransmetteurs
E. Hypothse monoaminergique de l'expression gnique
E Hypothse neurokininergique du dysfonctionnement motionnel
L Substance P et rcepteurs de la neurokinine 1
2. Neurokinine A et rcepteurs de la neurokinine 2
3. Neurokinine B et rcepteurs de la neurokinine 3
V. Rsum
135
Dans ce chapitre, le lecteur va apprendre connatre les bases concernant les troubles d
l'humeur ; dpression, manie ou les deux. Les principales hypothses explicatives d'ordr
biologique, et plus particulirement la dpression, seront numres. Afin de comprendr
ces hypothses, ce chapitre formulera les principes pharmacologiques majeurs s'appliquan
aux neurones qui utilisent des neurotransmetteurs spcifiques, monoaminergiques, c'est-a
dire la noradrnaline (NA ; galement appele norpinphrine, NE), la dopamine (DA) et I
srotonine (ou 5-hydroxytryptamine ou 5HT). Nous prsenterons brivement les neuropep
tides en lien avec la substance P. Cela constituera l'tape ncessaire la comprhension de
concepts pharmacologiques la base de l'utilisation des antidpresseurs et des mdicament
rgulateurs de l'humeur, qui seront passs en revue dans les Chapitres 6 et 7.
Certaines descriptions cliniques, ainsi que les critres diagnostiques des troubles de l'humeu
seront seulement mentionns. Le lecteur est invit consulter les donnes de rfrence en cett
matire. Nous verrons comment les dcouvertes de divers antidpresseurs ont eu un impact su
les critres diagnostiques de dpression et comment ils ont modifi l'histoire naturelle et l'volu
tion de cette maladie. Le but de ce chapitre est d'informer le lecteur sur les ides en cou
concernant les aspects cliniques et biologiques des troubles de l'humeur, de faon le prparer
comprendre comment agissent les divers antidpresseurs et thymorgulateurs.
Caractristiques cliniques des troubles de l'humeur
Description des troubles de l'humeur
Les dsordres de l'humeur sont souvent appels troubles affectifs. La dpression et la marli
sont considres comme les deux extrmits d'un spectre affectif ou thymique. Classique-
ment, dpression et manie sont deux ples distincts, d'o les termes de dpression
unipo-
laire, dans laquelle les patients subissent une descente (down) ou ple dpressif, et le trouble
bipolaire, dans lequel les patients diffrents moments sont soit au ple lev (up, maniaque),
soit au ple bas (down, dpressif). En pratique, toutefois, dpression et manie peuvent surve-
nir simultanment, ce qu'on appelle alors un tat mixte . La manie peut aussi se manifes-
ter des degrs moindres, on parle alors d' hypomanie , ou basculer rapidement vers la
dpression et rciproquement, c'est ce que l'on appelle les cycles rapides .
La dpression est une motion que virtuellement n'importe qui au monde peut prouver
dans sa vie. La distinction entre l'motion normale de type dpressif et la maladie dpres-
sive ncessitant un traitement mdical est souvent difficile faire par ceux qui n'ont pas eu
de formation en sant mentale. La honte et les informations errones crent, dans notre
culture, l'ide populaire fausse et rpandue que la dpression n'est pas une maladie mais une
faiblesse du caractre, qui pourrait tre dpasse si l'intress s'en donnait la peine. Par
exemple, une tude en population gnrale ralise au dbut des annes 90 rvlait que
71 p. 100 des personnes interroges pensaient que la maladie mentale tait due une fai-
blesse motionnelle ; 65 p. 100 l'estimaient provoque par une mauvaise ducation
parentale ; 45 p. 100 pensaient qu'il s'agissait de la faute de 1-elui_qui en tait victime et
qu'elle pouvait disparatre grce un effort de la volont ; 43 p. 100 pensaient que la maladie
mentale tait incurable ; et enfin, 35 p. 100 estimaient qu'il s'agissait de la consquence d'un
comportement coupable. Seulement 10 p. 100 pensaient que cette pathologie reposait sur
une base biologique et impliquait le cerveau (Tableau 5-I).
La honte et les fausses informations peuvent aussi s'tendre la pratique mdicale, et de
nombreux patients se plaignent de symptmes non mdicalement expliqus. On utilise au
sujet de ces symptmes physiques le terme de somatisation pour exprimer la dtresse mo.
tionnelle, ce qui peut tre la principale raison du sous-diagnostic des maladies mentales de la
part des praticiens des disciplines tant mdicales que psychologiques. De nombreux patients
Tableau 5I. Perception populaire de la maladie mentale
71 p. 100 C'est d une faiblesse motionnelle
65 p. 100 C'est d mauvais environnement parental
45 p. 100 C'est la faute de la victime : elle peut s'en dbarrasser
43 p. 100 Maladie incurable
35 p. 100 C'est d un pch
10 p. 100 Elle a une base biologique qui implique le cerveau
dprims ayant des plaintes somatiques sont considrs comme n'ayant pas de maladie digne
de ce nom et mritant un vrai traitement. De fait, leurs troubles psychiatriques ne sont pas
traits une fois qu'une maladie mdicale a fait l'objet d'un bilan puis a t limine. Pourtant,
la plupart des patients vus dans les centres de soins gnraux, et qui ont des symptmes soma-
tiques indfinis, ont en ralit soit une maladie psychiatrique (anxit ou trouble dpressif,
par exemple) pouvant tre traite, soit ragissent de cette manire un vnement de vie stres-
sant. De tels patients en gnral n'ont pas un vritable trouble somatisation (NdT : terme
consacr par le DSM-IV) dans lequel les symptmes sont pour l'essentiel dans leur tte .
Compte tenu de la frquence et du caractre curable des maladies affectives, il est extr-
mement important d'insister tout particulirement sur l'importance majeure du diagnostic et
du traitement de ces maladies.
Critres diagnostiques
Des critres standardiss, admis de faon consensuelle, sont utiliss pour sparer la dpres-
sion normale provoque par une dception ou une mauvaise journe d'un trouble de
l'humeur. On se sert aussi de tels critres pour distinguer le sentiment d'tre bien de celui
d'tre mieux que bien , d'tre si expansif et irritable que l'on parle alors de manie. Les cri-
tres diagnostiques des troubles de l'humeur sont en constant remaniement, et la nosologie
actuelle est fixe par la quatrime dition du Manuel diagnostique et statistique des troubles
mentaux (Diagnostic and Statistical Manual, ou DSM-IV) (Tableaux 5II et 5III) aux tats-
> Unis, et la dixime dition de la Classification internationale des maladies (CIM-10) dans les
autres pays. Le lecteur est invit consulter ces ouvrages de rfrence pour une description
prcise des critres diagnostiques actuellement admis.
Pour les objectifs que nous nous sommes fixs, il est suffisant d'admettre que les troubles
affectifs sont en ralit des syndromes. Plus prcisment, il existe des groupes de symptmes,
parmi lesquels un seul est une anomalie de l'humeur. Bien sr, la qualit de l'humeur, le degr
de variation des changements de l'humeur par rapport la normale (up-manie, ou down-
dpression) et la dure de l'humeur anormale sont les caractristiques essentielles d'un trouble
affectif. De plus, les cliniciens doivent valuer certaines caractristiques vgtatives comme le
sommeil, l'apptit, le poids et le dynamisme sexuel ; caractristiques cognitives comme
l'attention, la tolrance la frustration, la mmoire, les distorsions ngatives ; le contrle de
l'impulsivit vis--vis du suicide ou de l'homicide ; les caractristiques comportementales de type
motivation, plaisirs, centre d'intrt, fatigabilit ; et les caractristiques physiques (ou somati-
ques) comme les cphales, les douleurs pigastriques ou la tension musculaire (Tableau 5IV).
p
idmiologie et histoire naturelle
Dans les annes 90, les critres diagnostiques de dpression ont commenc tre utiliss de
faon croissante, pour dcrire l'pidmiologie et l'histoire naturelle des troubles de l'humeur
Tableau 5II. Critres diagnostiques du DSM-IV d'un pisode dpressif majeur*
A. Au moins cinq des symptmes suivants doivent avoir t prsents pendant une mme priode d'une
dure de 2 semaines et avoir reprsent un changement par rapport au fonctionnement antrieur ; au
moins un des symptmes est soit (1) une humeur dpressive, soit (2) une. perte d'intrt ou de plaisir.
NB : ne pas inclure des symptmes qui sont manifestement imputables une affection mdicale
gnrale, des ides dlirantes ou des hallucinations non congruentes l'humeur.
1. Humeur dpressive prsente pratiquement toute la journe, presque tous les jours, signale par
le sujet (par exemple se sent triste ou vide) ou observe par les autres (par exemple pleure). NB :
ventuellement irritabilit chez l'enfant et l'adolescent.
2. Diminution marque de l'intrt ou du plaisir pour toutes ou presque toutes les activits pratiquement
toute la journe, presque tous les jours (signale par le sujet ou observe par les autres).
3. Perte ou gain de poids significatif en l'absence de rgime (par exemple modification du poids
corporel en un mois excdant 5 p. 100), ou diminution ou augmentation de l'apptit presque tous
les jours. NB : chez l'enfant, prendre en compte l'absence de l'augmentation de poids attendue,
4. Insomnie ou hypersomnie presque tous les jours.
5. Agitation ou ralentissement psychomoteur presque tous les jours (constat par les autres, non limit
un sentiment subjectif de fbrilit ou de ralentissement intrieur).
6. Fatigue ou perte d'nergie presque tous les jours.
7. Sentiment de dvalorisation ou de culpabilit excessive ou inapproprie (qui peut tre dlirante)
presque tous les jours (pas seulement se faire grief ou se sentir coupable d'tre malade).
8. Diminution de l'aptitude penser ou se concentrer, ou indcision, presque tous les jours (signale
par le sujet ou observe par les autres).
9. Penses de mort rcurrentes (pas seulement peur de mourir), ides suicidaires rcurrentes sans plan
prcis, tentative de suicide ou plan prcis pour se suicider.
B. Les symptmes ne rpondent pas aux critres d'pisode mixte.
C. Les symptmes induisent une souffrance cliniquement significative ou une altration
du fonctionnement social, professionnel ou dans d'autres domaines importants.
D. Les symptmes ne sont pas imputables aux effets physiques directs d'une substance (par exemple une
substance donnant lieu un abus, un mdicament) ou d'une affection mdicale gnrale (par exemple
hyperthyrodie).
E. Les symptmes ne sont pas mieux expliqus par un deuil, c'est--dire aprs la mort d'un tre cher ;
ils persistent pendant plus de 2 mois ou s'accompagnent d'une altration marque du fonctionnement,
de proccupations morbides de dvalorisation, d'ides suicidaires, de symptmes psychotiques ou
d'un ralentissement psychomoteur.
D'aprs APA. Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 4' d., 1994. Traduction par J. D. Guelfi et al., Paris,
Masson, 1996. Avec l'aimable autorisation des ditions Masson.
de manire mieux valuer les effets des traitements. Les questions cls taient : quelle est
l'incidence de la dpression majeure par rapport au trouble bipolaire ? Combien de person-
nes sont-elles touches au moment de l'tude ou sur toute la dure de leur vie ? Est-ce que
les personnes souffrant de troubles de l'humeur sont identifies et traites et, dans ce dernier
cas, comment ? Comment volue Ieur traitement ? Quelle est- l'histoire naturelle de leurs
troubles thymiques sans traitement et comment est-elle modifie par le.traitement ?
La rponse ces questions commence seulement tre connue (Tableaux 5V 5X).
Par exemple, l'incidence de la dpression est d'environ 5 p. 100 de la population, tandis que
celle des troubles bipolaires est d'environ 1 p. 100. Il y a ainsi aux tats-Unis prs de
15 millions d'individus souffrant actuellement de dpression et 2 3 millions ayant un trou-
ble bipolaire. Malheureusement, seulement un tiers des premiers sont sous traitement. Ce
phnomne ne provient pas uniquement d'une mconnaissance de la part des acteurs sanitai-
res, mais aussi du fait que les sujets considrent que leur dpression est un dfaut moral, hon-
teux et devant par consquent tre cach. Les personnes pensent souvent qu'elles iraient
Tableau 5III. Critres diagnostiques du DSM-IV d'un pisode maniaque
A. Une priode nettement dlimite durant laquelle l'humeur est leve de faon anormale et persistante,
pendant au moins 1 semaine (ou tout autre dure si une hospitalisation est ncessaire).
B. Au cours de cette priode de perturbation de l'humeur, au moins trois des symptmes suivants (quatre
si l'humeur est seulement irritable) ont persist avec une intensit suffisante :
1.
Augmentation de l'estime de soi ou ides de grandeur.
2.
Rduction du besoin de sommeil (par exemple le sujet se sent repos aprs seulement 3 heures
de sommeil).
3.
Plus grande communicabilit que d'habitude ou dsir de parler constamment.
4.
Fuite des ides ou sensations subjectives que les penses dfilent.
5. Distractibilit (par exemple l'attention est trop facilement attire par des stimulus extrieurs sans
importance ou insignifiants).
6.
Augmentation de l'activit oriente vers un but (social, professionnel, scolaire ou sexuel) ou
agitation psychomotrice.
7. Engagement excessif dans des activits agrables mais potentiel lev de consquences
dommageables (par exemple la personne se lance sans retenue dans des achats inconsidrs, des
conduites sexuelles inconsquentes ou des investissements commerciaux draisonnables).
C. Les symptmes ne rpondent pas aux critres d'un pisode mixte.
D. La perturbation de l'humeur est suffisamment svre pour entraner une altration marque du
fonctionnement professionnel, des activits sociales ou des relations interpersonnelles, ou pour
ncessiter l'hospitalisation afin de prvenir des consquences dommageables pour le sujet ou pour
autrui, ou bien s'il existe des caractristiques psychotiques.
E. L
es symptmes ne sont pas dus aux effets physiologiques directs d'une substance (par exemple
substance donnant lieu abus, mdicament ou autre traitement) ou d'une affection mdicale gnrale
(par exemple hyperthyrodie). NB : des pisodes d'allure maniaque clairement secondaires
un traitement antidpresseur somatique (par exemple mdicament, sismothrapie, photothrapie)
ne doivent pas tre pris en compte pour le diagnostic de trouble bipolaire I.
D'aprs APA. Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 4` d., 1994. Traduction par J. D. Guelfi et al., Paris,
Masson, 1996. Avec l'aimable autorisation des ditions Masson.
Tableau 5IV. La dpression est un syndrome
Ensemble de symptmes
Vgtatifs
Cognitifs
Impulsifs
Comportementaux
Physiques (somatiques)
mieux si elles pouvaient se botter les fesses et faire des efforts. En ralit, la dpression
est une maladie, et non un choix, qui cre autant de handicap social que les coronaropathies
et davantage que le diabte ou l'arthrite chronique. De plus, jusqu' 15 p. 100 des patients
svrement dprims vont se suicider. Les tentatives de suicide concernent, par an, jusqu'
10 p. 100 des sujets dprims, avec 1 suicide russi pour 100 dprims par an. Aux tats-
Unis, par exemple, il y a environ 300 000 tentatives de suicide et 30 000 suicides chaque
anne, dont la plupart, mais pas tous, sont associs une dpression.
Les conclusions sont impressionnantes : les troubles de l'humeur sont frquents, invali-
dants et font courir un risque vital ; ils peuvent tre traits avec succs mais, habituellement,
ils ne le sont pas du tout. Les pouvoirs publics (NdT : aux tats-Unis) mnent des campagnes
d'ducation dans le but de mieux identifier et traiter ces maladies.
Tableau 5V. ducation du patient
L'efficacit de tout traitement repose sur l'union des efforts du patient et du praticien.
Il faut dire aux patients le diagnostic, le pronostic et les options thrapeutiques, ainsi que le cot
du traitement, sa dure et les effets indsirables possibles. En ce qui concerne l'ducation du patient
et de sa famille, propos de la prise en charge clinique de la dpression, il est ncessaire d'insister
sur les informations suivantes :
La dpression est une maladie et non un manque de caractre ni une faiblesse.
La gurison est la rgle, pas l'exception.
Les traitements sont efficaces et l'on dispose de nombreuses options thrapeutiques. Un traitement
efficace peut tre trouv pour presque tous les patients.
Le but du traitement est d'atteindre une rmission complte et la maintenir, et pas seulement de trouver
un mieux-tre.
Le risque de rechute est important : 50 p. 100 aprs un premier pisode, 70 p. 100 aprs deux pisodes,
90 p. 100 aprs trois pisodes.
Le patient et sa famille doivent tre attentifs l'apparition de prodromes et doivent consulter rapide-
ment si la dpression semble rcidiver.
Tableau 5VI. Facteurs de risque pour une dpression majeure
Facteurs de risque Association
Genre Deux fois plus frquente chez la femme
ge Pic de survenue entre 20 et 40 ans
Antcdents familiaux Si positifs : risque multipli par 1,5 3
Situation familiale Risque le plus haut si spar ou divorc
Hommes maris : risque plus bas qu'hommes non maris
Femmes maries : risque plus lev que femmes non maries
Postpartum Augmentation du risque dans les 6 mois qui suivent l'accouchement
vnements de vie ngatifs Association possible
Mort prcoce des parents Association possible
Tableau 5VII. La dpression aux tats-Unis -
Nombre lev de cas
prvalence vie entire : 5 11 p. 100
10 15 millions de sujets dprims par an
Certains pisodes sont de longue dure (plusieurs annes)
Taux de rechute aprs un premier pisode suprieur 50 p. 100 ; taux
encore plus lev s'il y a eu plusieurs pisodes
Morbidit comparable celle de l'angor et des coronaropathies vglues
Taux de mortalit par suicide lev en l'absence de traitement
140
Tableau 5VIII. Quelques donnes concernant le suicide et la dpression
20 40 p. 100 des patients souffrant d'un trouble affectif ont un comportement suicidaire, en particulier
des ides suicidaires
On estime 16 000 le nombre de suicides pour trouble dpressif chaque anne aux Etats-Unis
15 p. 100 des patients hospitaliss pour trouble dpressif majeur tentent de se suicider
15 p. 100 des patients souffrant d'un premier trouble dpressif majeur svre depuis au moins 1 mois se
suicident
Tableau 5IX. Suicide et dpression majeure : la rgle des sept
Un patient souffrant de maladie dpressive rcurrente sur sept se suicide
70 p. 100 des suicids souffraient de dpression
70 p. 100 des suicids ont consult un mdecin gnraliste dans les 6 semaines
qui ont prcd leur geste
Le suicide est la septime cause de dcs aux tats-Unis
Tableau 5X. Le cot cach de la dpression majeure non traite
Mortalit
30 000 35 000 suicides chaque anne aux tats-Unis
Accidents mortels lis des troubles de l'attention
et de la concentration
Dcs dus des maladies qui sont squellaires de la dpression
(alcoolisme, par exemple)
Morbidit chez le patient
Tentatives de suicide
Accidents
Maladies secondaires
Perte d'emploi
Stagnation de la carrire professionnelle ; chec scolaire
Abus de substance
Cot pour la socit
Problmes familiaux
Absentisme
Diminution de productivit
Prjudices professionnels
Effets collatraux sur le contrle de qualit du lieu de travail
141
PISODE DPRESSIF
GURISON ou
HUMEUR
RMISSION
NORMALE
DPRESSION
TEMPS-4<
6 -24mois
FIGURE 5-1. La dpression est pisodique ; un pisode non trait dure 6 24 mois et est suivi de r
sion ou de gurison.
Effets des traitements sur les troubles de l'humeur
volution long terme des troubles de l'humeur et les cinq R
du traitement antidpresseur
Jusqu' rcemment, on ne savait pas grand-chose de ce qui se passait rellement au cou
d'une dpression non traite. On sait dsormais que la plupart des pisodes dpressifs no
traits durent entre 6 et 24 mois (Fig. 5-1). Seulement 5 10 p. 100 des sujets non traits
auraient un pisode voluant plus de 2 ans. Toutefois, le caractre mme de cette maladie est
de comporter des pisodes rcurrents. De nombreux sujets bnficiant d'un traitement pour
la premire fois ont un antcdent d'au moins un pisode antrieur de cette mme maladie,
non reconnu et non trait, remontant parfois l'adolescence.
Trois mots commenant par la lettre R sont utiliss pour dcrire l'amlioration d'un patient
aprs traitement par un antidpresseur, savoir rponse, rmission et rtablissement (NdT :
le
mot gurison serait plus appropri mais hlas, il ne permet pas de conserver le jeu de mot de
l'amricain avec les trois mots commenant par R response, remission, recovery).
Le ternie
rponse signifie en gnral que le patient dprim a une diminution d'au moins 50 p. 100 de ses
symptmes valus sur une chelle psychiatrique standardise, comme l'chelle de dpression
d'Hamilton (Hamilton Depression Rating Scale) (Fig. 5-2). Cela correspond gnralement une
valuation clinique globale du patient comprise entre bien amlior et trs amlior . La
rmission est le terme utilis lorsque presque tous les symptmes (largement plus que 50 p. 100)
ont disparu (Fig. 5-3). Le patient ne se sent pas seulement mieux,i1 se sent bien. Si cet tat dure
de 6 12 mois, on ne parle plus de rmission mais de gurison (voir Fig. 573).
Deux mots commenant par la lettre R sont utiliss pour dcrire l'aggravation d'une
dpression : rechute et rcidive. Si un patient s'aggrave avant la rmission complte ou avant
que la rmission ne soit devenue gurison, on parle de rechute (Fig. 5-4). Si un patient
s'aggrave au bout des quelques mois suivant la gurison, on parle de
rcidive.
Les caractristi-
ques permettant de prdire une rechute avec une grande pertinence sont : (1) de multiples pi-
sodes antrieurs ; (2) des pisodes svres ; (3) des pisodes longs ; (4) des pisodes avec des
caractristiques bipolaires ou psychotiques ; et (5) une gurison incomplte entre deux piso-
des conscutifs, ce que l'on nomme aussi mauvaise gurison interpisode (Tableau 5XI),
HUMEUR
NORMALE
REPONSE
RPONSE
50 p.100
DPRESSION
FIGURE 5-2. Lorsque le traitement de la dpression apporte au moins 50 p. 100 d'amlioration, on appel-
le cela une rponse. Ces patients se sentent mieux, mais ne vont pas parfaitement bien.
HUMEUR
RMISSION,
NORMALE
100 p.100
GURISON
DPRESSION

Algue. Consolidation Entretien
. 6-124-9 mois . 1 anne ou plus
semaines
TEMPS
FIGURE 5-3. Lorsque le traitement de la dpression supprime tous les symptmes, on parle de rmission
pendant les premiers mois, puis de gurison si ce phnomne dure plus de 6 mois. De tels patients ne sont
pas seulement mieux, ils vont bien.
L'volution longitudinale de la maladie bipolaire est gale-meut caractrise par de nom-
breux pisodes rcurrents, avec prdominance soit de la dpression, soit de la manie ou de
l'hypomanie, ou prsence simultane de dpression et de manie (Fig. 5-5) ; les pisodes peu-
vent tre cycles rapides, avec au moins quatre pisodes en 12 mois (Fig. 5-6). D'inquitan-
tes preuves dmontrent que le trouble bipolaire peut tre quelque peu progressif, surtout s'il
chappe au traitement. Cela signifie que les fluctuations de l'humeur deviennent plus fr-
quentes, plus svres, et rpondent moins bien la thrapeutique au fur et mesure que le
temps passe. Cela survient plus particulirement en l'absence de traitement ou si ce dernier
est inadapt.
HUMEUR
NORMALE
. RCIDIVE
RECHUTE

V
DPRESSION
Aigu Consolidation Entretien
6-12 4-9 mois . 1 anne ou plus
semaines -4.
TEMPS
FIGURE 5-4. Si la dpression rapparat avant la rmission complte des symptmes ou au cours des pre-
miers mois de rmission, c'est une rechute. Si elle rapparat aprs que le patient a guri, c'est une rcidive.
Tableau 5XI. Facteurs de risque les plus importants
pour un pisode dpressif rcurrent
De multiples pisodes antrieurs
Gurison incomplte des pisodes antrieurs
pisode svre
pisode chronique
Caractristiques bipolaires ou psychotiques
La dysthymie est une forme attnue mais trs chronique de dpression, durant au mini-
mum 2 ans (Fig. 5-7). Elle pourrait reprsenter une forme relativement stable, sans rmis-
sion, de dpression de faible grade, ou alors elle pourrait indiquer un tat de gurison
partielle d'un pisode de trouble dpressif majeur. Lorsque des pisodes dpressifs se sur-
ajoutent une dysthymie, on parle alors parfois de double dpression (Fig. 5-8) qui
expliquerait de nombreux cas o la gurison entre les pisodes n'est pas atteinte.
la recherche de sous-types de dpression pouvant prdire la rponse
aux antidpresseurs
Bien qu'ils soient d'abord efficaces sur la dpression, les antidpresseurs ne soignent pas uni-
quement les dprims. Seuls deux patients sur trois vont rpondre un traitement donn
(Fig. 5-9), tandis qu'un sur trois seulement le fera sous placebo (Fig. 5-10). Les tudes de
suivi de patients dprims traits pendant 1 an montrent qu'environ 40 p. 100 d'entre eux le
sont encore au bout de cette priode que 40 p. 100 n'ont pas de diagnostic et que le reste
des patients soit est en gurison partielle, soit a volu vers une dysthymie (voir Fig. 5-9).
FIGURE 5-5. Le trouble bipolaire est caractris par toutes sortes d'pisodes de trouble affectif, type de
dpression, de manie et un moindre degr d'hypomanie, ainsi que des pisodes mixtes dans lesquels
dpression et manie sont runies.
Dans les annes 70 et 80, les critres diagnostiques de dpression ont commenc se centrer
sur les patients susceptibles de mieux rpondre aux diffrents antidpresseurs alors dispo-
nibles.
Au cours de cette priode se dveloppa l'ide selon laquelle il pouvait exister un sous-
groupe de dpressions unipolaires qui rpondait spcialement aux antidpresseurs et un
autre sur lequel ils taient inefficaces. On supposa que le premier groupe recouvrait la
dpression svre, mlancolique, ayant une base biologique et une forte occurrence familiale,
survenant par pisodes et susceptible de rpondre aux antidpresseurs tricycliques ainsi
qu'aux inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO). l'oppos, on trouvait une seconde
forme de dpression, appele dpression nvrotique ou dysthymie, suppose d'origine
nvrotique et caractrielle, moins svre mais plus chronique, ne rpondant pas spcifique-
ment aux antidpresseurs, mais pouvant tre amliore-par une psychothrapie.
La recherche de marqueurs biologiques ventuellement prdictifs de la rponse thrapeu-
tique fut dcevante dans le domaine de la dpression. Il n'est l'heure actuelle pas possible
de prdire quel patient va rpondre un antidpresseur en gnral ni quelque substance
spcifique que ce soit. Il est toutefois bien tabli, quel que soit le sous-type de dpression,
qu'il existe des patients, prsentant n'importe quelle forme de dpression unipolaire, mlan-
colie comme dysthymie, qui rpondront positivement aux antidpresseurs.
Bien qu'il ne soit pas possible de prdire qui rpondra ou non un antidpresseur donn,
on sait comment on a tent de le savoir et comment on a chou. Ce sont les concepts de
dpression biologique versus non biologique, endogne versus ractionnelle, mlancolique
HUMEUR
NORMALE

DYSTHYMIE
DPRESSION
> 2 annes
FIGURE 5-6. Le trouble bipolaire peut voluer par cycles rapides, avec au moins quatre pisodes annuels
de manie, hypomanie, dpression ou pisodes mixtes. C'est une forme de trouble bipolaire difficile
traiter.
FIGURE 5-7. La dysthymie est une dpression de faible intensit mais d'volution tres chronique, don
la dure est d'au moins 2 ans.
J
146
TRAITEMENT
MDICAMENTEUX
HUMEUR
NORMALE
Chez les patients traits pour dpression,
67 p. 100 rpondront au traitement aprs
8 semaines (c'est--dire une diminution
des symptmes de 50 p. 100) et 33 p. 100
ne rpondront pas du tout.

67 p. 100 de rpondeurs

Dbut du traitement
mdicamenteux
33 p. 100
de non-rpondeurs
DPRESSION
)'
8 semaines
DOUBLE
DPRESSION
HUMEUR
NORMALE
DYSTHYMIE GURISON PARTIELLE
DPRESSION'
).<
> 2 annes 6-24 mois
FIGURE 5-8. La double dpression est un syndrome caractris par des oscillations entre des pisodes
de dpression majeure et des priodes de gurison partielle ou de dysthymie.
FIGURE 5-9. Pratiquement tous les antidpresseurs ont le mme taux de rponse : 67 p. 100 des dprims
'pondent au traitement, et donc 33 p. 100 sont non rpondeurs.
versus nvrotique, aigu versus chronique et familiale versus non familiale, qui ont t les
plus tudis.
lionnes et mauvaises nouvelles concernant les traitements antidpresseurs
On peut considrer les effets des traitements antidpresseurs au cours de l'volution long
terme de la dpression comme autant de bonnes ou de mauvaises nouvelles selon que l'on se
place du point de vue de la rponse ou de la rmission. Elles sont bonnes si l'on prend comme
rfrence la simple rponse un antidpresseur (c'est--dire, aller mieux), mais si l'on met
la barre plus haut , les nouvelles ne sont plus aussi bonnes (Tableaux 5XII et 5XIII).
PLACEBO
Chez les patients qui reoivent un placebo,
33 p. 100 rpondront dans les 8 semaines.
HUMEUR
NORMALE
33 p. 100 de rpond.
Dbut
du placebo
DPRESSION
67 p. 100
de non-rpondeurs
8 semaines
FIGURE 5-10. Dans les essais contrls, 33 p. 100 des patients rpondent au placebo, et 67 p. 100
rpondent pas.
Tableau 5XII. Limites de la dfinition de ce qu'est une rponse
La rponse est une rduction des signes et symptmes dpressifs d'au moins
50 p. 100 par rapport l'valuation initiale.
Les rpondeurs gardent des symptmes rsiduels.
La rponse est dfinie au terme de l'essai clinique, mais pas de la pratique clinique.
Tableau 5XIII. Rmission
La rmission est dfinie par la rduction du score l'chelle d'valuation d'Hamilton
une valeur infrieure 8 ou 10, et l'chelle d'impression clinique globale par l'valuation
normal, pas malade mentalement .
Un patient en rmission est asymptomatique.
Il est bien plus pertinent d'valuer la rmission la fin d'un essai clinique, car elle signifie
qu'un patient est bien .
Comme nous l'avons dj dit (voir Fig. 5-9 et Tableau 5XIV), le bon ct de l'histoire
est que la moiti deux tiers des patients rpondent n'importe quel antidpresseur,
Meilleure nouvelle encore : 90 p. 100 des patients, voire davantage, rpondent si l'on essaye
plusieurs antidpresseurs diffrents ou une combinaison d'antidpresseurs. Autre bonne
nouvelle : jusqu' la moiti des rpondeurs bnficie d'une rmission complte de leurs
symptmes dpressifs au cours des 6 premiers mois de traitement, et que peut-tre deux tiers
ou plus des rpondeurs seront toujours en rmission dans les 2 ans qui suivent.
Dernire bonne nouvelle : les antidpresseurs diminuent significativement le taux de
rechute dans les 6 12 premiers mois qui suivent la rponse initiale (Fig. 5-11 et 5-12). Cela
signifie qu'environ la moiti des patients peut rechuter dans les 6 mois si l'on remplace leur
SUBSTITUTION PAR UN PLACEBO
placebo
50 p. 100 de rponse
maintenue
traitement
antidpresseur
50 p. 100
DPRESSION
de rechute
HUMEUR
NORMAL
POURSUITE DU MDICAMENT
HUMEUR
NORMALE

90 p. 100
de rponse maintenue
traitement
antidpresseur
10 p. 100
DPRESSION
de rechute
Tableau 5X1V. Les bonnes nouvelles au sujet du traitement de la dpression
La moiti des patients dprims gurissent dans les 6 mois qui suivent un primo-pisode
dpressif, et les trois quarts gurissent dans les 2 ans:
Jusqu' 90 p. 100 des patients dprims rpondent un traitement (ou une association
de traitements) si l'on procde plusieurs tentatives aprs un chec.
Les antidpresseurs diminuent le risque de rechute.
FIGURE 5-11. Les patients dprims qui ont rpondu initialement un antidpresseur vont rechuter dans
50 p. 100 des cas dans les 6 12 mois si le produit actif est arrt et remplac par un placebo.
FIGURE 5-12. Les patients dprims qui ont rpondu initialement un antidpresseur ne vont rechuter
que dans 10 20 p. 100 des cas si le produit actif est maintenu pendant une anne aprs la gurison.
149
Tableau 5 XV. La probabilit de rcurrence est fonction
du nombre d'pisodes antrieurs
Nombre d'pisode(s) antrieur(s) Risque de rcurrence
1 < 50 p. 100
2 50 90 p. 100
> 90 p. 100
Tableau 5XVI. Quels patients ncessitent
un traitement d'entretien ?
Deux pisodes antrieurs ou plus
Un pisode antrieur s'il s'agit
d'un sujet jeune ou g
pisodes chroniques
Rmission incomplte
Tableau 5 XVII. Les mauvaises nouvelles au sujet du traitement de la dpression
Le pourcentage de patients qui demeurent bien dans les 18 mois qui suivent un traitement russ
est dsesprment bas : seulement 70 80 p. 100.
De nombreux patients sont rsistants vis--vis du traitement : le pourcentage de patients
qui ne rpondent pas ou qui ont une volution dfavorable au cours de la priode
d'valuation long terme est dsesprment lev : jusqu' 20 p. 100.
Jusqu' la moiti des patients n'atteignent pas la rmission, dont les rpondeurs apathiques
et les rpondeurs anxieux .
mdicament pax du placebo (voir Fig. 5-11), et seulement 10 25 p. 100 rechutent si le trai-
tement auquel ils ont rpondu est maintenu (voir Fig. 5-12).
partir de ces constatations, des directives thrapeutiques ont t rcemment dvelop-
pes selon lesquelles la dpression ne doit pas seulement tre traite jusqu' ce qu'une
rponse soit obtenue, mais que le traitement soit maintenu au-del de la rponse pour prve-
nir la rechute (Tableaux 5 XV et 5 XVI). Pour un premier pisode dpressif, que le patient
soit g ou psychotique ou qu'il ait rpondu sans atteindre la rmission, on envisage un trai-
tement d'une dure de 1 an seulement, moins qu'il ne s'agisse-d'un pisode particulire-
ment long ou svre. En cas d'pisodes multiples, un traitement antidpresseur vie peut
tre ncessaire, cause de la monte en flche du risque de rechute avec multiplication des
pisodes dpressifs (voir Tableaux 5 XV et 5 XVI). Les traitements antidpresseurs dimi
nuent ce risque, en particulier au cours de la premire anne qui suit la rponse positive (voir
Fig. 5-11 et 5-12).
Les mauvaises nouvelles : le point noir du traitement de la dpression (Tableau 5 XVII)
est une situation que l'on rencontre frquemment : les rpondeurs un antidpresseur ne
parviennent pas maintenir leur bon rsultat. Cela reprsente un pourcentage dsespr.
ment lev, allant jusqu' 20 30 p. 100 au cours des 18 mois qui font suite une rponse .
Tableau 5XVIII. Caractristiques de la rmission partielle
Rpondeur apathique
Rduction de l'humeur dpressive
Anhdonie, absence de motivation, diminution de la libido, absence d'intrt, pas d'entrain
Ralentissement des fonctions cognitives et diminution de la concentration
Rpondeur anxieux
Rduction de l'humeur dpressive
Anxit, en particulier anxit gnralise
Inquitude, insomnie, symptmes somatiques
positive. Ce naufrage est encore plus marqu chez les patients qui rpondent sans attein-
dre la rmission complte (se sentir guri).
Les essais cliniques raliss dans des conditions idales maintenues jusqu' 1 anne durant
montrent une excellente compliance et un taux de sortie d'essai faible. Malheureusement,
ceci ne reflterait pas la pratique courante. Ainsi, l'efficacit (effectiveness) d'un mdicament
en situation pratique n'est pas celle (efficacy) que l'on trouve lors des essais cliniques. Par
exemple, la mdiane de dure d'efficacit d'un traitement antidpresseur en pratique quoti-
dienne est de 78 jours, et non pas de 1 an, et encore moins toute la vie. Imaginerait-on de ne
traiter le diabte ou l'hypertension que pendant 78 jours ? Pourtant la dpression est une
maladie chronique, rcurrente, ncessitant un traitement au long cours pour maintenir la
rponse et prvenir les rechutes, comme pour le diabte et l'hypertension. Par consquent,
l'efficacit d'un antidpresseur pour rduire les rechutes en pratique clinique restera vraisem-
blablement infrieure celle observe dans les essais cliniques tant qu'une bonne compliance
sur le long terme ne sera pas atteinte.
Autre mauvaise nouvelle du front dpressif : certains patients n'accderont jamais la
rmission (voir Tableau 5XVII). De fait, des tudes suggrent que jusqu' la moiti des
patients qui rpondent y compris lorsqu'il s'agit d'une rponse de type apathique ou
anxieuse n'atteindront nanmoins pas la rmission (Tableau 5XVIII). Le rpondeur
apathique est celui qui voit son humeur s'amliorer sous traitement, mais chez lequel persis-
tent un manque de plaisir (anhdonie), une libido rduite, un manque d'nergie et d'entrain.
Quant au rpondeur anxieux, il garde une anxit lie sa dpression ; il s'amliore sous trai-
tement mais continue de souffrir d'anxit, en particulier de troubles anxieux gnraliss
caractriss par des proccupations excessives, une insomnie et des symptmes somatiques.
Les deux types de malades rpondeurs se sentent mieux, mais aucun ne va vraiment bien.
Mais alors, pourquoi viser l'argent si l'on peut avoir l'or ? Viser une simple rponse, ft-
elle apathique ou anxieuse, plutt que de se battre pour une rmission totale ? Cela pourrait
tre en partie la faute du prescripteur qui l'on parle de rponse en recherche clinique
dans les revues spcialises et dans le cadre des autorisations de mise sur le march par les
autorits sanitaires, telles que la Food and Drug Administration' (FDA) amricaine, lorsqu'un
minimum de 50 p. 100 d'amlioration des symptmes a t atteint (voir Tableau 5XII). Il
faut donc admettre que si le taux de rponse est appropri pour la recherche, celui de rmis-
sion est plus pertinent en pratique clinique (voir Tableau 5XIII). Dans le groupe des rpon-
deurs, on peut voir des formes attnues de la maladie aussi bien que des traitements
insuffisamment efficaces. Il en rsulte qu'en assortissant le bon antidpresseur ou une combi-
I naison d'antidpresseurs chaque patient, on risque d'augmenter notablement les chances
d'obtenir une rmission complte au lieu d'une simple rponse (Tableau 5XIX). Ne pas
parvenir la rmission signifie que l'on maintient le patient dans une situation o sa probabi-
Tableau 5X1X. Consquences d'une rponse partielle chez les patients qui n'entrent pas en rmission
C'est une maladie continue d'intensit lgre.
Ce peut tre d un premier traitement inadquat.
Ce peut aussi tre d une dysthymie ou un trouble de la personnalit sous-jacents.
Le taux de rechute augmente.
Provoque une altration fonctionnelle permanente.
Elle est associe une augmentation du risque de suicide.
Tableau 5XX. Hypothse du double mcanisme
Le taux de rmission est suprieur avec un antidpresseur ou une association d'antidpresseurs
combinant un effet double, srotoninergique et noradrnergique, en comparaison avec ceux
qui n'ont qu'un effet srotoninergique slectif.
Corollaire : les patients qui n'ont pas rpondu un mdicament dou d'un seul mcanisme
d'action peuvent rpondre un traitement double action, voire entrer en rmission.
lit de rechute est leve, et o persiste une dgradation fonctionnelle ainsi qu'un risq
important de suicide (voir Tableau 5XIX). Un patient en rmission, au contraire, est consi-
dr comme asymptomatique ou se sentant bien (voir Tableau 5XIII).
Encore du ct des mauvaises nouvelles se trouve la rsistance de certains patients vis--
vis du traitement (voir Tableau 5XVII). Le fort proccupant pourcentage de non-rpon-
deurs (dont l'volution est trs mdiocre) reste environ 15 20 p. 100 de tous les patients
sous antidpresseurs. Il est cependant peut-tre le reflet d'un biais d'inclusion car il pourrait
concerner spcifiquement une majorit de patients se rfrant slectivement une pratique
psychiatrique dite moderne.
Comment prsent s'en sortir avec toutes ces histoires de bonnes et mauvaises nouvelles ?
1/
L'espoir est reprsent par la dualit des mcanismes pharmacologiques (Tableau 5XX).
existe un nombre croissant de donnes montrant que le pourcentage de patients entrant en
rmission est plus lev lorsqu'on utilise un antidpresseur, ou des associations d'antidpres-
seurs, agissant de faon synergique la fois sur la srotonine et la noradrnaline, par rapport
aux antidpresseurs n'agissant que sur la seule srotonine. En suivant cette stratgie, il est
possible d'augmenter le taux de rmission, de prvenir ou de traiter davantage de cas la
trane, et de transformer les cas de rsistance en succs thrapeutiques. Nous verrons cela en
dtail au Chapitre 7.
Il est virtuellement important de traiter les symptmes de la dpression jusqu' leur dispari-
tion complte et ceci pour d'autres raisons encore que la rduction vidente de la souffrance
en cours. La thmatique de la dpression est de nos jours de plus en plus applique de nom-
breux troubles psychiatriques. Ds lors, on considre que des symptmes non contrls peuvent
exprimer des mcanismes physiopathologiques l'oeuvre ailliveau crbral, et que s'ils ne sont
pas traits, ceux-ci peuvent aggraver l'volution finale de la maladie''' . La dpression engendre la
dpression. La dpression peut donc avoir un effet neuropathologique au long cours, parfois
irrversible, rendant les traitements moins efficaces si les symptmes ne sont pas enrays de
manire comparable ce qu'on peut attendre d'un traitement adquat instaur prcocement.
En rsum, l'histoire naturelle de la dpression est celle d'une maladie concernant toute la
vie, susceptible de conduire des rechutes dans les mois qui suivent un premier pisode, sp-
cialement en l'absence de traitement, en cas de traitement insuffisant ou d'arrt prmatur
des antidpresseurs, ce qui cre un risque de rcurrence pouvant tre prvenu par un traite-
ment antidpresseur au long cours. Le taux de rponse vis--vis des antidpresseurs est
lev,
mais le taux de rmission est dsesprment faible, moins qu'une simple rponse ne soit
reconnue et cible nergiquement l'aide de mdicaments utiliss seuls ou en association,
pour agir sur les mcanismes pharmacologiques la fois srotoninergiques et noradrnergi-
ques lorsque les produits slectifs se sont montrs insuffisants.
Traitement longitudinal du trouble bipolaire
Le lithium, un stabilisateur de l'humeur, a t le premier traitement du trouble bipolaire.
Grce ce produit, son volution long terme a t nettement modifie, non seulement
parce qu'il traite la manie aigu, mais aussi parce qu'il est le premier psychotrope ayant un
effet prophylactique dmontr. Le lithium traite mme la dpression des patients bipolaires,
bien qu'il ne soit pas vident qu'il soit un antidpresseur particulirement efficace sur la
dpression unipolaire. Nanmoins, on l'utilise pour augmenter l'effet des antidpresseurs
dans les cas de dpressions unipolaires rsistantes.
D'autres thymorgulateurs, initialement dvelopps en tant qu'anticonvulsivants, trou-
vent l'heure actuelle une place importante dans le traitement du trouble bipolaire. Plu-
sieurs de ces produits sont plus particulirement utiles dans le traitement des pisodes
maniaques, mixtes ou dans les cycles rapides, et seraient peut-tre efficaces galement sur la
phase dpressive de cette affection. Les thymorgulateurs seront dtaills au Chapitre 7. Les
neuroleptiques, et plus particulirement les produits atypiques les plus rcents, sont eux
aussi utiles dans le traitement de cette affection.
Les antidpresseurs modifient aussi l'volution long terme du trouble bipolaire. Asso-
cis au lithium ou aux autres rgulateurs de l'humeur, ils peuvent rduire les pisodes
dpressifs. De faon intressante, ils peuvent induire un virage de l'humeur vers la manie, la
manie mixte (c'est--dire associe des lments dpressifs), ou vers le chaos des cycles rapi-
des (se reproduisant au bout de quelques jours ou heures), et cela plus spcialement en
l'absence de thymorgulateur. Ainsi, de nombreux patients souffrant d'un trouble bipolaire
ont besoin d'un traitement associant de faon habile les rgulateurs de l'humeur et Ies antid-
presseurs, ou mme doivent parfois viter les antidpresseurs, pour parvenir l'volution la
meilleure possible.
Sans un traitement au long cours appropri, le trouble bipolaire est virtuellement trs per-
turbateur. Il est frquent que les patients aient une volution chronique et chaotique, asso-
cie des symptmes psychotiques et des rechutes, et qu'ils multiplient les sjours
hospitaliers. L'usage irrgulier des stabilisants de l'humeur, une mauvaise observance et
l'augmentation du nombre des pisodes doivent faire l'objet d'un intrt particulier, car ils
conduisent la multiplication des pisodes bipolaires et une moindre rponse au lithium.
Ainsi, il est de plus en plus important de stabiliser la maladie avec des thymorgulateurs, des
neuroleptiques atypiques et des antidpresseurs, non seulement pour ramener ces patients
vers le bien-tre, mais aussi pour prvenir des voluions long terme dfavorables.
a_
troubles de l'humeur tout au long de la vie : quand les antidpresseurs
commencent-ils agir ?
Chez l'enfant. Contrairement la notion psychanalytique classique selon laquelle l'enfant ne
peut souffrir de dpression, de rcentes preuves viennent soutenir le contraire. Malheureuse-
ment, il y a trs peu d'tudes contrles sur l'utilisation des antidpresseurs dans le traitement
de la dpression de l'enfant, et donc l'heure actuelle aucun antidpresseur n'est officielle-
ment agr dans cette indication. Toutefois, un grand nombre des nouveaux antidpresseurs a
t largement tudi chez l'enfant souffrant d'autres affections. Un exemple typique est celui
du trouble obsessionnel-compulsif. Par consquent, la scurit d'utilisation de certains antid-
presseurs est solidement tablie, quand bien mme leur efficacit ne l'est pas. Nanmoins, des
tudes sur les traitements antidpresseurs chez l'enfant sont en cours et de nombreuses obser-
vations suggrent que les antidpresseurs, surtout les plus rcents et Ies plus srs (voir
Chapitres 6 et 7), sont rellement utiles pour traiter la dpression de l'enfant. Un des rgle-
ments de la FDA aux tats-Unis prvoit l'extension de la dure d'exploitation du brevet des
nouvelles substances si elles sont aussi indiques chez l'enfant. Ces dispositions ont le mrite
de susciter des recherches concernant la scurit d'emploi et l'efficacit des antidpresseurs
dans la dpression de l'enfant, aire de la psychopharmacologie trop longtemps nglige.
Mais il est peut-tre une question encore plus importante chez l'enfant, et c'est celle du
trouble bipolaire. La manie et la manie mixte n'ont pas seulement t sous-diagnostiques au
cours des annes passes, mais ces troubles ont souvent t confondus avec le trouble du
dficit de l'attention et l'hyperactivit. De plus, la confusion d'un trouble bipolaire avec un
trouble dficitaire de l'attention dont le traitement sera fond sur l'usage des stimulants peut
induire le mme tat de chaos et de cycles rapides que les antidpresseurs. Il est donc fonda-
mental de considrer le diagnostic de trouble bipolaire chez les enfants, plus spcialement
chez ceux qui ne rpondent pas ou sont apparemment aggravs par les stimulants, et ceux
qui ont des antcdents familiaux de trouble bipolaire. Il faut envisager chez ces enfants
l'arrt des stimulants et des antidpresseurs et leur remplacement par des rgulateurs de
l'humeur tels que l'acide valproque et le lithium.
Chez l'adolescent. Ce que l'on sait de la scurit d'emploi et de l'efficacit des antidpresseurs
et des thymorgulateurs chez l'adolescent est mieux document que chez l'enfant, sans toute-
fois atteindre le standard de l'adulte. Cela est bien dommage car les troubles de l'humeur
dbutent souvent dans l'enfance, particulirement chez la fille. Non seulement ils survien-
nent aprs la pubert, mais de plus les enfants dont l'anomalie de l'humeur se dclare avant
la pubert souffrent souvent d'une exacerbation de leurs troubles l'adolescence. Le rema-
niement synaptique augmente de faon spectaculaire aprs 6 ans et tout au long de l'adoles-
cence, alors que la pubert dmarre prcisment cette priode de la vie. Tous ces
vnements peuvent expliquer l'augmentation considrable l'adolescence de l'incidence
des troubles thymiques, aussi bien que de l'exacerbation de troubles prexistants.
Malheureusement, les troubles de l'humeur ne sont pas frquemment diagnostiqus chez
les adolescents, surtout s'il existe un comportement antisocial dlinquant ou un usage de
drogue. Ceci est d'autant plus dommageable que l'opportunit de stabiliser l'humeur prco-
cement et la possibilit de
prvenir une volution pjorative peuvent tre perdues si ces
troubles ne sont diagnostiqus et traits nergiquement ce moment prcis. Un psychophar-
macologue clinicien devrait, de nos jours, tre particulirement attentif vis--vis de la pr-
sence d'un trouble thymique chez l'adolescent, car les traitements paraissent cet ge tout
aussi efficaces que chez l'adulte et peut-tre encore plus essenti-tS pour prserver le dvelop-
pement normal de l'individu.
Bases biologiques de la dpression
Hypothse monoaminergique
Selon la premire grande thorie tiologique, la dpression tait due un dficit en neurotrans-
metteurs monoaminergiques, en particulier la noradrnaline (NA) et la srotonine (5-hydro-
xytryptophane, 5HT) (Fig. 5-13 5-16). Les preuves soutenant cette hypothse taient
L'enzyme MAO
dtruit le
neurotransmetteur.
Neurotransmetteur
monoaminergique
Pompe
de recapture
des monoamines
HYPOTHSE MONOAMINERG1OUE
TAT NORMAL - ABSENCE DE DPRESSION
FIGURE 5-13. tat normal d'un neurone monoaminergique. Ce neurone libre prcisment de la
noradrnaline (NA) un taux normal. L'ensemble des lments rgulateurs de ce neurone sont normaux,
en particulier le fonctionnement de l'enzyme monoamine oxydase (MAO) qui dtruit la NA, celui de la
pompe de recapture qui achve l'action de la NA, et enfin celui du rcepteur de la NA qui ragit la
libration de NA.
DPRESSION PROVOQUE PAR UN DFICIT EN NEUROTRANSMETTEUR
FIGURE 5-14. En accord avec l'hypothse monoaminergique, dans une dpression il y a une rduction
des taux de neurotransmetteur, et donc un dficit en neurotransmetteur.
155
[HYPOTHSE MONOAMINERGIQUE
L'inhibiteur de la MAO
empche l'enzyme de detruire
le neurotransmetteur
monoaminergique
La pompe
de recapture
est bloque par
l'antidpresseur
L'AUGMENTATION DES NEUROTRANSMETTEURS
PROVOQUE LE RETOUR L'TAT NORMAL
FIGURE 5-15. Les inhibiteurs de la monoamine oxydase sont des antidpresseurs qui empchent la MAO
de dtruire le neurotransmetteur monoaminergique, ce qui entrane son accumulation. Cette dernire,
thoriquement, s'oppose au dficit antrieur en neurotransmetteur (voir Fig. 5-14) et, selon l'hypothse
monoaminergique, traite la dpression en ramenant les neurones monoaminergiques leur tat normal.
L'AUGMENTATION DES NEUROTRANSMETTEURS
PROVOQUE LE RETOUR L'TAT NORMAL
FIGURE 5-16. Les antidpresseurs tricycliques exercent leur action antidpressive en bloquant la pomp
de recapture du neurotransmetteur, entranant l'accumulation de ce dernier. Cette accumulation, sel
l'hypothse monoaminergique, s'oppose au dficit antrieur en neurotransmetteur (voir Fig. 5-14) et s
prime la dpression en ramenant les neurones monoaminergiques leur tat normal.
156
simples. Certaines substances induisant une dpltion en ces neurotransmetteurs pouvaient
induire une dpression, et les antidpresseurs de cette poque (les antidpresseurs tricycliques
et les inhibiteurs de la MAO) provoquaient pharmacologiquement l'augmentation de ces neu-
rotransmetteurs. L'ide fut donc celle d'une diminution des taux normaux des neurotrans-
metteurs monoaminergiques (voir Fig. 5-13), due peut-tre un processus morbide inconnu,
au stress ou des substances chimiques (voir Fig. 5-14), et conduisant au tableau de dpres-
sion. Les inhibiteurs de la MAO augmentent la neurotransmission monoaminergique et cette
inhibition entrane le soulagement de la dpression (voir Fig. 5-15). Les antidpresseurs tricy-
cliques augmentent eux aussi la neurotransmission monoaminergique par le blocage de la
pompe de recapture des monoamines amenant galement l'amlioration de la dpression (voir
Fig. 5-16). Bien que l'hypothse monoatninergique de la dpression soit de toute vidence sim-
pliste, il n'en demeure pas moins qu'elle a attir l'attention sur les trois systmes
monoaminergiques : noradrnaline, dopamine et srotonine. Cela a conduit une bien
meilleure comprhension des fonctions physiologiques de ces trois neurotransmetteurs, et en
particulier des divers mcanismes par lesquels tous les antidpresseurs connus augmentent la
neurotransmission au niveau de l'un de ces trois systmes.
roues monoaminergiques
Afin de comprendre l'hypothse monoaminergique, il est ncessaire tout d'abord de com-
prendre le fonctionnement physiologique des neurones monoaminergiques. Les principaux
neurotransmetteurs monoaminergiques crbraux sont d'une part les catcholamines avec la
noradrnaline (NA, ou norpinphrine) et la dopamine (DA), et d'autre part la srotonine
(5HT) qui est une indolamine.
Neurones noradrnergiques. Le neurotransmetteur du neurone noradrnergique est la NA.
Celle-ci est synthtise par un ensemble d'enzymes qui fabriquent le neurotransmetteur dans
le corps cellulaire ou la partie terminale de l'axone. En ce qui concerne le neurone noradr-
nergique, le processus commence avec la tyrosine, l'acide amin prcurseur de la NA, qui
passe de la circulation sanguine dans le systme nerveux par l'intermdiaire d'une pompe de
transport actif (Fig. 5-17). Une fois l'intrieur du neurone, la tyrosine est transforme de
faon squentielle par des enzymes, dont la premire, la tyrosine hydroxylase (TOH), obit
un phnomne de taux limitant et est l'enzyme la plus importante dans la rgulation de la
synthse de NA. La tyrosine hydroxylase transforme la tyrosine en dihydroxyphnylalanine
(DOPA). La seconde enzyme, la DOPA dcarboxylase (DDC), intervient ensuite pour trans-
former la DOPA en dopamine (DA), qui est dj en soi un neurotransmetteur pour certains
neurones. Cependant, pour certains neurones NA, la DA n'est que le prcurseur de la NA.
C'est en fait la troisime et dernire enzyme, la dopamine bta-hydroxylase (DBH) qui trans-
forme la DA en NA. Cette dernire est ensuite stocke dans des vsicules jusqu' sa libration
au passage de l'influx nerveux (voir Fig. 5-17).
Les enzymes servent certes crer la NA, mais elle servent aussi la dtruire (Fig. 5-18).
Il existe deux enzymes principales de destruction qui transforment la NA en un compos
inactif. La premire est la MAO, qui se trouve dans les mitochondries du neurone prsynap-
tique, entre autres localisations. La deuxime est la catchol-O-mthyl transfrase (COMT),
que l'on pense essentiellement prsente l'extrieur de la terminaison nerveuse du neurone
prsynaptique (voir Fig. 5-18).
L'action de la NA prend fin non seulement lorsque les enzymes la dtruisent, mais aussi,
intelligemment, grce une pompe de transport pour la NA, qui la retire de la synapse sans
Transporteur
de la tyrosine
SYNTHSE DE
LA NORADRNALINE
IYR
TOH
NA (NORADRNALINE)
FIGURE 5-17. Synthse de noradrnaline (NA) dans un neurone noradrnergique. Le processus dbute
avec l'acide amin prcurseur de la NA, la tyrosine (tyr), qui est transport dans le sang et pntre dansl-
neurone grce une pompe de transport actif (le transporteur de la tyr). Cette pompe est distincte de la put>
pe de transport de la NA elle-mme (voir Fig. 5-18). Lorsque la tyr arrive dans le neurone, elle subit
transformations squentielles sous l'effet d'enzymes. La premire, la tyrosine hydroxylase (TOH) est l'enzy.
me limitante et la plus importante dans la rgulation de la synthse de NA. La TOH convertit la tyrosine
DOPA. La seconde enzyme, la DOPA dcarboxylase (DDC), transforme la DOPA en dopamine (DA). L
troisime et dernire enzyme, la dopamine bta hydroxylase (DBH) transforme la DA en NA. Cette dernir
est stocke dans des sortes de sacs appels vsicules synaptiques jusqu' sa libration par l'influx nerveux.
la dtruire (voir Fig. 5-18). En fait, cette NA inactive peut tre nouveau stocke en vue
sa rutilisation sous l'action d'un influx nerveux ultrieur. La pompe de transport qui met fin
l'action de la NA est parfois appele le transporteur de NA, ou encore la pomp
e de
recapture de la NA. Elle se situe pour une part dans la mdainerie prsynaptique, o ell
joue le rle d'un aspirateur qui capture la NA hors de la synapse et cres rcepteurs synapti
ques, et qui interrompt son action. Une fois l'intrieur de la terminaison nerveuse, la N
peut soit tre encore stocke pour une nouvelle utilisation lors de l'arrive d'un noue
influx, soit tre dtruite par les enzymes de destruction (voir Fig. 5-18).
Le neurone noradrnergique est rgul par une multitude de rcepteurs noradrnergiq
u
(Fig. 5-19). D'aprs la classification classique de ces rcepteurs, on dcrit deux sous-types
alpha et bta, en fonction de leurs prfrences vis--vis d'une srie d'agonistes et antagonis,,
tes. Par la suite, ils ont respectivement t classs en alpha 1 et 2, de mme qu'en bta 1 et 2,
f
DESTRUCTION DE
LA NORADRNALINE
7
la COMT
dtruit la NA
transporteur de
la noradrnaline
FIGURE 5-18. La noradrnaline (NA) peut galement tre
dtruite dans le neurone NA par des enzymes. Les
principales enzymes de destruction sont la monoamine oxydase (MAO) et la catchol-O-mthyl transfrase
(COMT). L'action de la NA peut tre arrte non seulement par les enzymes qui la dtruisent, mais aussi par la
pompe de transport de la NA, appele transporteur de la noradrnaline, qui l'empche d'tre active sans la
dtruire pour autant. Cette pompe de transport est distincte de celle qui fait entrer la tyrosine dans le neurone
pour la synthse de NA (voir Fig. 5-17). La pompe de transport qui achve l'action synaptique de la NA est par-
fois appele le transporteur de la NA et parfois la pompe de recapture de la NA . Il existe des diffrences
molculaires entre les transporteurs au sein des neurones noradrnergiques, dopaminergiques et srotoninergi-
ques. Cette diffrence est exploite par les mdicaments de telle sorte que le transport d'une monoamine peut
tre bloqu indpendamment de celui d'une autre. Le transporteur NA est une partie de la machinerie prsy-
naptique o il agit comme un aspirateur , enlevant la NA de la synapse et des rcepteurs synaptiques, et arr-
tant ses effets synaptiques. Une fois l'intrieur de la terminaison prsynaptique, la NA peut tre de nouveau
stocke pour une utilisation future lors de l'arrive d'un nouvel influx, ou tre dtruite par des enzymes.
Plus rcemment, les rcepteurs adrnergiques ont t classs sur la base de diffrences phar-
macologiques et molculaires.

Pour avoir une comprhension gnrale des rcepteurs noralnergiques, le lecteur doit,
pour commencer, retenir la notion de trois rcepteurs principaux postsynaptiques : les
rcepteurs bta 1, alpha 1 et 2 (voir Fig. 5-19). La fixation de la NA sur l'un de ces rcep-
teurs dclenche une fonction physiologique aboutissant une modification dans l'expression
gnique au niveau postsynaptique.
D'autre part, les rcepteurs alpha 2 sont les seuls rcepteurs noradrnergiques prsynapti-
ques existant sur les neurones NA. Ils rgulent la libration de NA et sont ainsi appels des
autorcepteurs. Ces autorcepteurs alpha 2 prsynaptiques se trouvent la fois sur l'axone
j RCEPTEURS DE
1_,Dk NORADRNALINE
7
.4111V transporteur de
la noradrnaline
autorcepteur
alpha 2
prsynaptique
rcepteur rcepteur bta 1
alpha 1 postsynaptique
rcepteur alpha 2
postsynaptique
FIGURE 5-19. Le neurone noradrnergique est rgul par une multitude de rcepteurs de la NA.
Ce dessin
montre le transporteur de la NA et plusieurs rcepteurs de la NA, dont l'autorcepteur alpha 2 prsynaptique
et les rcepteurs alpha 1, alpha 2 et bta 1 adrnergiques postsynaptiques. Le rcepteur alpha 2 prsynaptiqu
e
est important car c'est un autorcepteur. C'est--dire, lorsque ce rcepteur reconnat la NA synaptique, il arrte
sa libration. Il agit donc comme un frein sur le neurone NA. En stimulant ce rcepteur (c'est--dire en appuyant
sur le frein), on arrte l'mission d'influx neuronal. Cela se produit certainement au niveau physiologique pour
empcher un excs de dcharge d'influx, car le neurone s'inhibe lui-mme lorsque ses autorcepteurs sont
stimuls. Les rcepteurs postsynaptiques en gnral entrent en action lorsque la NA est libre par le neurone
prsynaptique ; ils ragissent en dclenchant une cascade molculaire au niveau postsynaptique, ce qui a pour
effet de faire passer la neurotransmission du neurone prsynaptique vers le neurone postsynaptique.
terminal (rcepteurs alpha 2 terminaux) (voir Fig. 5-19), sur le corps cellulaire (soma) et prs
des dendrites (rcepteurs alpha 2 somatodendritiques) (Fig. 5-20). Parce que ce sont des
autorcepteurs, les rcepteurs prsynaptiques alpha 2, qu'ils soient somatodendritiques ou
terminaux, jouent un rle particulirement important. Plus prcisment, lorsqu'ils reconnais.
sent la NA, ils en interrompent la libration (Fig. 5-21 et 5-22). Les autorcepteurs alpha 2
prsynaptiques agissent donc comme un frein sur le neurone noradrnergique et crent un
signal rgulateur de rtrocontrle ngatif. La stimulation de ces rcepteurs (c'est--dire
appuyer sur le frein) interrompt la dchargetlu neurone. Cela se produit probablement sur le
autorcepteur alpha 2
somatodendritique
autorcepteur
alpha 2 terminal
FIGURE 5-20. Les deux types d'autorcepteurs alpha 2 prsynaptiques sont localiss soit sur la terminai-
son axonale et sont appels rcepteurs alpha 2 terminaux, soit sur le corps cellulaire (soma) et les dendrites
voisines et portent dans ce cas le nom de rcepteurs alpha 2 somatodendritiques.
plan physiologique pour viter que le neurone ne dcharge trop, en s'arrtant par lui-mme
lorsque le taux de dcharge devient trop lev et que les autorcepteurs sont stimuls. Il est
intressant de noter que non seulement il existe des substances qui vont imiter le fonctionne-
ment naturel du neurone NA en stimulant les neurones alpha 2 prsynaptiques, mais que cel-
les qui antagonisent ces mmes rcepteurs auront pour effet de couper le cble du frein et
donc d'augmenter la libration de NA.
La plupart des corps cellulaires des neurones noradrnergiques crbraux sont localiss dans
le tronc crbral dans une aire appele locus coeruleus (Fig. 5-23). La principale fonction du locus
coeruleus est de dterminer si suffisamment d'attention est porte l'environnement extrieur ou
la surveillance du milieu interne. Cela permet d'tablir des priorits par rapport aux stimuli aff-
rents et de fixer l'attention sur quelques-uns seulement. Ainsi, on peut ragir une menace issue
de l'environnement ou des signaux venant du corps, telle une cl_ouleur. La manire dont est diri-
ge l'attention dterminera ce que l'on va apprendre et quelles rnmoiresseront cres.
On pense que la noradrnaline et le locus coeruleus ont une influence importante sur le
contrle par le systme nerveux central de la cognition, l'humeur, les motions, la motricit et
la pression artrielle. On suppose qu'il existe un dysfonctionnement de ce noyau dans les
troubles situs au carrefour de l'humeur et de la cognition tels que la dpression, l'anxit, les
troubles du traitement de l'attention et de l'information. Un syndrome de dficit en noradr-
naline (Tableau 5XXI) est thoriquement caractris par une altration de l'attention, des
problmes de concentration, et des difficults spcifiquement en rapport avec la mmoire de
travail et la vitesse de traitement de l'information, aussi bien qu'avec le ralentissement psycho-
L'occupation par la NA des autorcepteurs somatodendritiques provoque
une diminution de l'activit lectrique et de la libration de la NA.
FIGURE 5-21. Les rcepteurs alpha 2 prsynaptiques sont importants car lorsqu'ils reconnaissent la NA, ils
arrtent sa libration. Nous voyons ici la fonction d'un autorcepteur soznatodendritique prsynaptique,
c'est--dire une action de frein sur le neurone NA et donc un signal rgulateur type de rtrocontrle ngatif.
En stimulant ce rcepteur (c'est--dire en appuyant sur la pdale de frein ), on met fin l'mission d'influx
nerveux. Cela se produit probablement dans les conditions physiologiques afin de prvenir des dcharges
excessives du neurone NA, car le neurone s'inhibe lui-mme lorsque ses autorcepteurs sont stimuls.
moteur, la fatigue et l'apathie. De tels symptmes accompagnent habituellement la dpression
tout autant que d'autres troubles tels qu'une dtrioration de l'attention et de la cognition, le
trouble dficitaire de l'attention, la schizophrnie et la maladie d'Alzheimer.
Il existe, au niveau crbral, de nombreuses voies noradrnergiques spcifiques, chacune
agissant sur une fonction physiologique diffrente. Par exemple, on pense qu'une projectio
n
du locus coeruleus sur le lobe frontal pourrait tre responsable de l'action rgulatrice de la
NA sur l'humeur (Fig. 5-24) ; une autre projection vers le cortex prfrontal permet le
contrle de la NA sur l'attention (Fig. 5-25). Diffrents rcepteurs sont impliqus dans ces
effets diffrentiels de la NA sur le cortex frontal : les rcepteurs bta 1 postsynaptiques po
l'humeur (voir Fig. 5-24) et alpha 2 pour l'attention et la cognition (voir Fig. 5-25).
Quant la projection du locus coeruleus sur le cortex limbique, elle pourrait rguler les
motions, de mme que l'nergie, la fatigue, l'agitation ou le ralentissement psychomoteu
r
(Fig. 5-26). La projection sur le cervelet pourrait rguler la motricit, le tremblement en par-
ticulier (Fig. 5-27). Dans les centres cardiovasculaires, la noradrnaline du tronc crbral
contrle la pression artrielle (Fig. 5-28). La noradrnaline des neurones sympathiques issus
de la moelle pinire et innervant les tissus priphriques contrle la frquence cardiaque
(Fig. 5-29), ainsi que la vidange vsicale (Fig. 5-30).
L'occupation par la NA des rcepteurs
alpha 2 terminaux arrte la libration do NA.
FIGURE 5-22. Action d'un rcepteur alpha 2 prsynaptique d'une terminaison axonale, qui a la mme
fonction que l'autorcepteur sornatodendritique de la Fig. 5-21.
Neurones dopaminergiques. Leur transmetteur est la dopamine, synthtise dans les terminai-
sons nerveuses dopaminergiques par deux ou trois enzymes galement impliques dans la
synthse de la noradrnaline (Fig. 5-31). Il manque toutefois ces neurones la troisime
enzyme, c'est--dire la dopamine bta-dcarboxylase, ce qui les empche de transformer la
DA en NA. La dopamine est par consquent stocke et utilise comme neurotransmetteur.
Le neurone DA possde un transporteur prsynaptique (pompe de recapture), spcifique
aux neurones dopaminergiques (Fig. 5-32), mais fonctionnant de la mme manire que celui
de la NA (Fig. 5-33). Par ailleurs, la DA est dtruite par les mmes enzymes (MAO et
COMT)
(voir Fig. 5-31) que celles qui dtruisent la NA (voir Fig. 5-18).
Les rcepteurs de la dopamine rgulent aussi la neurotransmission dopaminergique (voir
Fig. 5-33). Il existe une plthore de ces rcepteurs, incluant au moins cinq sous-types phar-
macologiques et plusieurs isoformes molculaires. Le rcepteur qui a sans doute t le plus
tudi est le rcepteur dopaminergique D2, car c'est Iui qui est stimul par les agonistes
dopaminergiques utiliss dans le traitement de la maladie de Parkinson et qui est bloqu par
les neuroleptiques, qui en sont des antagonistes, dans le traitement de la schizophrnie. Les
rcepteurs dopaminergiques 1,2,3 et 4 sont tous bloqus par certains neuroleptiques atypi-
ques, mais on ne sait pas jusqu' quel point les rcepteurs Dl, 3 ou 4 contribuent aux pro-
prits cliniques de ces substances. Les rcepteurs dopaminergiques peuvent tre
prsynaptiques, et fonctionnent ce niveau comme autorcepteurs. Ils assurent un rtrocon-
trle ngatif, ou une action de freination sur la libration de la dopamine par le neurone pr-
synaptique (voir Fig. 5-33).
Neurones srotoninergiques. Des enzymes, pompes de transport et rcepteurs analogues exis-
tent au niveau des neurones 5HT (Fig. 5-34 5-42). Toutefois, pour la synthse de sroto-
Voies noradr(nergiques
Locus
coeruleus
FIGURE 5-23. La plupart des corps cellulaires des neurones noradrnergiques crbraux sont localiss
dans le tronc crbral, dans un noyau appel locus coeruleus. C'est le centre de commandement de la plu-
part des voies noradrnergiques d'importance impliques dans le comportement et d'autres fonctions
comme les fonctions cognitives, l'humeur, les motions et la motricit. On suppose que c'est un dysfonc-
tionnement du locus coeruleus qui sous-tend les troubles o humeur et cognition sont impliques, comme
la dpression, l'anxit ainsi que les troubles de l'attention et du traitement de l'information.
Tableau 5-XXI. Syndrome du dficit
en noradrnaline
Altration de l'attention
Troubles de la concentration
Dficit de la mmoire de travail
Ralentissement du processus d'information
Humeur dpressive
Ralentissement psychomoteur
Fatigue
aine dans les neurones srotoninergiques, un acide amin diffrent, le tryptophane, est
transport par le plasma vers le cerveau o il est transform en prcurseur 5HT (voir Fig. 5-
34). Deux enzymes de synthse transforment ensuite le tryptophan_e en srotonine : d'abord
la tryptophane hydroxylase transforme le tryptophane en 5-hydroxytryptoghane, qui son
tour devient, sous l'action d'une dcarboxylase des acides amins aromatiques, la 5HT (voir
Fig. 5-34). Comme pour la NA et la DA, la 5HT est dtruite par la MAO, et est transforme
en un mtabolite inactif (voir Fig. 5-35). Le neurone 5HT dispose lui aussi d'une pompe de
transport prsynaptique pour la srotonine, le transporteur de la srotonine (voir Fig. 5-35),
qui est analogue celui de la NA des neurones NA (voir Fig. 5-18) et celui de la DA des
neurones DA (voir Fig. 5-32).
La classification des sous-types de rcepteurs des neurones srotoninergiques a avanc vive
allure, incluant plusieurs catgories majeures de rcepteurs 5HT, chaque nouveau sous-type tant
Frontal 1
Dpression
FIGURE 5-24. Des projections noradrnergiques du locus coeruleus sur le cortex frontal seraient respon-
sables des effets rgulateurs de la noradrnaline sur l'humeur. Les rcepteurs bta 1 postsynaptiques sem-
blent jouer un rle important dans la transduction des signaux noradrnergiques rgulateurs de l'humeur
au niveau postsynaptique.
Frontal 2
Attention
-->
FIGURE 5-25. D'autres projections noradrnergiques du locus coeruleus sur le cortex frontal seraient
impliques dans les effets de la noradrnaline sur l'attention, la concentration et d'autres fonctions cogni-
tives, comme la mmoire de travail et la vitesse du traitement de l'information. Les rcepteurs alpha 2 post-
synaptiques joueraient un rle important dans la transduction des signaux postsynaptiques rgulant
l'attention au niveau des neurones cibles postsynaptiques.
Limbique

-->
FIGURE 5-26. Les projections noradrnergiques du locus coeruleus sur le cortex limbique seraient impli-
ques dans les motions ainsi que l'nergie, la fatigue, l'agitation ou le ralentissement psychomoteur.
165
Cervelet
Tremblement
-->
FIGURE 5-27. Les projections noradrnergiques du locus coeruleus sur le cervelet rguleraient la motri
cit, en particulier le tremblement.
Tronc crbral
Pression artrielle

->

FIGURE 5-28. La noradrnaline des centres cardiovasculaires du tronc crbral contrle la pression artricll
Cur
Tachycardie
-->
FIGURE 5-29. L'innervation noradrnergique du coeur par les neurones sympathiques issus de la moell
e
pinire rgulent la fonction cardiovasculaire, dont la frquence cardiaque, via les rcepteurs bta 1.
166
J
-->
transporteur
de la tyrosine
SYNTHSE DE
LA DOPAMINE
TYR
DDC
DOPA
TOH
DA (DOPAMINE)
4 1 11 1 k
Vessie
Rtention urinaire
RE 5-30. L'innervation noradrnergique du systme urinaire par les neurones sympathiques issus
moelle pinire rgulent la vidange de la vessie via les rcepteurs alpha 1.
FIGURE 5-31. La dopamine (DA) est synthtise dans les neurones dopaminergiques partir du prcur-
seur, la tyrosine (tyr), qui est transporte l'intrieur du neurone grce une pompe de transport actif ap-
pele le transporteur de la tyrosine. Puis la tyrosine est transforme en DA par deux des trois enzymes qui
synthtisent galement la noradrnaline (voir Fig. 5-17). Les enzymes de synthse de la DA sont la tyrosine
hydroxylase (TOH), qui produit la DOPA, et la DOPA dcarboxylase (DDC) qui produit la DA.
167
MAO
DESTRUCTION
DE LA DOPAMINE
transporteur
de la
dopamine
- - - . . De, La CDMT
dtruit la DA
Qe
FIGURE 5-32. La dopamine (DA) est dtruite par les mmes enzymes qui dtruisent la noradrnaline (mi
Fig. 5-18), c'est--dire la monoamine oxydase (MAO) et la catchol-O-mthyl transfrase (COMT). L
neurone DA possde un transporteur prsynaptique (pompe de recapture), propre au neurone DA ma
analogue au transporteur de la NA (voir Fig. 5-18).
168
RCEPTEURS
DE LA DOPAMINE
I
f
transporteur
de la dopamine
autorcepteur
prsynaptique
l'1GURE 5-33. Les rcepteurs de la dopamine (DA) rgulent la neurotransmission dopaminergique. Tl
existe une plthore de rcepteurs de la dopamine, avec au moins cinq sous-types et plusieurs isoformes
m
olculaires. Le rcepteur de la dopamine qui a t le plus tudi est sans doute le rcepteur
L
lopinninergique 2 (D2), car il est stimul par les agonisses dopaminergiques du traitement de la maladie
de. Parkinson, et bloqu par les neuroleptiques et les neuroleptiquei.atypiques dans le traitement de la
s
chizophrnie.
169
transporteur
ou tryptophane
SYNTHSE DE
LA SROTONINE
TRYPTOPHANE
5HT (SROTONINE)
FIGURE 5-34. La srotonine (5-hydroxytryptamine, 5HT) est synthtise par des enzymes partir d'un
acide amin prcurseur, le tryptophane, qui est transport dans le neurone srotoninergique. La pompe de
transport du tryptophane est distincte de celle de la srotonine (voir Fig. 5-35). Une fois entr dans le neu-
rone, le tryptophane est transform en 5-hydroxytryptophane (5HTP) par la tryptophane hydroxylas
e
(TryOH) qui est ensuite transform en 5HT par la dcarboxylase des acides amins aromatique
s
(DCAAA). La srotonine est stocke dans les vsicules synaptiques o elle demeure jusqu' ce qu'elle soit
libre sous l'effet du potentiel d'action neuronal.
DESTRUCTION DE
LA SROTONINE
transporteur
de la srotonine
MAO
FIGURE 5-35. La srotonine est dtruite par l'enzyme monoamine oxydase (MAO) et transforme en un
mtabolite inactif. Le neurone 5HT possde une pompe de transport prsynaptique slective pour la sro-
tonine, appele le transporteur de la srotonine et analogue au transporteur de la noradrnaline (NA) dans
les neurones NA (voir Fig. 5-18) et celui de la DA dans les neurones DA (voir Fig. 5-32).
171
RCEPTEURS DE
LA SROTONINE
transporteur
de la srotonine
a ut-irariop'.eui
5HT1
0 1.1,
heteroiecepteur
alpha 2
5HT3
5HT4
5HT2A
5HT2C
5HT1A
FIGURE 5-36. La mise en vidence de sous-types de rcepteurs srotoninergiques a progress vive
allure, avec dcouverte d'au moins quatre grandes catgories, et chaque nouveau sous-type est dfini en
fonction de proprits pharmacologiques et molculaires. En plus du transporteur de la srotonine, il y a
deux rcepteurs prsynaptiques essentiels : le rcepteur srotoninergique 5HT1D et l'htrorcepteur
alpha 2 noradrnergique. Cette organisation permet le contrle de la libration de srotonine non seulement
par la srotonine mais aussi par la noradrnaline, mme si le neurone srotoninergique ne libre pas lui-
mme de noradrnaline. Le dessin montre plusieurs rcepteurs srotoninergiques postsynaptiques (5HT1A,
5HT1D, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3, 5HT4 et de nombreux autres distingus par les lettres X, Y et Z). Ils trans-
frent les messages du neurone srotoninergique prsynaptique vers la cellule cible postsynaptique.
dtermin partir de proprits pharmacologiques ou molculaires (voir Fig. 5-36). Les rcep-
teurs srotoninergiques sont de bons exemples de la faon dont la description des rcepteurs des
neurotransmetteurs volue et est constamment revue. Pour une comprhension globale du neu-
rone 5HT, le lecteur est invit se familiariser d'ores et dj avec deux rcepteurs principaux pr-
synaptiques (5HT1A et 5HT1D) (voir Fig. 5-36 5-42), et plusieurs autres rcepteurs
postsynaptiques (5HT1A, 5HT1D, 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 et 5HT4) (voir Fig. 5-36).
Les rcepteurs prsynaptiques sont des autorcepteurs qui dtectent la prsence de 5HT,
interrompent sa libration ainsi que l'influx nerveux 5HT. Au niveau des dendrites et du
FIGURE 5-37. Les rcepteurs 5HT1A prsynaptiques sont des autorcepteurs. Ils sont localiss sur le corps
cellulaire et les dendrites. Ce sont les autorcepteurs somatodendritiques.
FIGURE 5-38. L'autorcepteur 5HT1A somatodendritique de la Fig. 5-37 agit en dtectant la prsence
de srotonine et entrane un arrt du potentiel d'action du neurone 5HT (reprsent par une diminution
de l'activit lectrique et une diminution de la couleur du neurone).
Wh,
corps cellulaire, la dtection de la 5HT se fait via les rcepteurs 5HT1A, que l'on nomme
autorcepteurs somatodendritiques (voir Fig. 5-37 et 5-38). Ce phnomne provoque un
ralentissement de l'influx neuronal travers le neurone 5HT (voir Fig. 5-38). La dtection de
la 5HT dans la synapse se fait par les rcepteurs 5HT prsynaptiques situs sur la terminaison
axonale, grce aux rcepteurs 5HT1D, appels autorcepteurs terminaux (voir Fig. 5-39). La
fixation de la 5HT sur les autorcepteurs 5HT1D prsynaptiques provoque l'inhibition de la
libration de 5HT (voir Fig. 5-39 5-42). Par ailleurs, les substances qui bloquent les autor-
cepteurs 5HT1D augmentent quant elles la libration de 5HT (voir Fig. 5-42).
FIGURE 5-39. Le rcepteur 5HT1D prsynaptique est a
aussi un
autorcepteur. comme
est leel
la terminaison axonale prsynaptique, il est appel autorcepteur terminal.
FIGURE 5-40. Consquence de la stimulation de l'autorcepteur 5HT1D terminal par la srotonine,'
L'autorcepteur terminal de la Fig. 5-39 est occup ici par la srotonine, ce qui entrane un blocage de la
libration de la 5HT (voir aussi Fig. 5-41).
174
FIGURE 5-41. Vue agrandie de l'autorcepteur 5HT1D terminal stimul par la srotonine. L'autorcep-
, teur de la Fig. 5-40 est occup par la srotonine, ce qui provoque le blocage de la libration de la 5HT.
FIGURE 5-42. Si un mdicament bloque un autorcepteur 5HT1D terminal, il favorise la libration de
5HT en l'empchant de bloquer sa propre libration. Certains antagonistes 5HT1D font l'objet d'expri-
mentation dans le traitement de la dpression.
175
FIGURE 5-43. Htrorcepteur alpha 2 prsynaptique sur une terminaison axonale srotoninergique.
Le neurone srotoninergique possde des rcepteurs de la srotonine au niveau prsynap-
tique, mais il dispose aussi de rcepteurs noradrnergiques prsynaptiques qui rgulent la
libration de srotonine (voir Fig. 5-36 et Fig. 5-43 5-46). Sur la terminaison axonale se
trouvent des rcepteurs alpha 2 prsynaptiques (voir Fig. 5-35, 5-42 et 5-43), comme on
peut en trouver sur les neurones noradrnergiques (voir Fig. 5-19 5-22). La noradrnaline
libre par un neurone noradrnergique voisin va diffuser vers les rcepteurs alpha 2, qui
d'ailleurs se situent aussi bien sur les neurones noradrnergiques que sur les neurones sroto-
ninergiques. l'image de son action sur les neurones noradrnergiques, la fixation de la
noradrnaline sur les rcepteurs alpha 2 des neurones srotoninergiques va suspendre la lib-
ration de srotonine. La libration de srotonine peut donc tre inhibe tant par la srotonine
elle-mme que par la noradrnaline. Les rcepteurs alpha 2 des neurones noradrnergiques
sont dits autorcepteurs, tandis que ceux qui sont situs sur les neurones srotoninergiques
sont appels htrorcepteurs.
On peut trouver un autre type de rcepteur noradrnergique prsynaptique sur les neuro-
nes srotoninergiques : les rcepteurs alpha 1, situs sur le corps cellulaire (voir Fig. 5-45 et
5-46). L'interaction de la noradrnaline avec ce rcepteur augmente la libration de sroto-
nine. On voit donc que la noradrnaline peut tre aussi bien un acclrateur qu'un frein de la
libration de srotonine (Tableaux 5XXII, Fig. 5-47 et 5-48).
La localisation anatomique du contrle noradrnergique de la libration de srotonine est
illustre par la Fig. 5-47, incluant le frein au niveau de la terminaison axonale dans le cor-
tex et l' acclrateur sur les corps cellulaires du tronc crbral. Ceci est reprsent sch-
matiquement sur la Fig. 5-48.
Les rcepteurs postsynaptiques, comme les 5HT2A (Fig. 5-49), assurent la rgulation de
la conversion de la libration de 5HT du neurone prsynaptique en phnomne de neuro-
transmission dans le neurone postsynaptique (Fig. 5-50). Les rcepteurs 5HT2A, 5HT2C et
5HT3 sont importants car impliqus dans plusieurs actions physiologiques de la srotonine
au niveau de diverses voies srotoninergiques du systme nerveux central. On commence
d'ailleurs en savoir plus sur le rle des rcepteurs 5HT1A postsynaptiques crbraux et des
rcepteurs 5HT4 dans l'appareil gastro-intestinal.
Le quartier gnral des corps cellulaires des neurones srotoninergiques se situe dans une
aire du tronc crbral appele noyau du raph (Fig. 5-51). Les projections du raph vers le cor-
neurone
srotoni-
nergique
(7
hlro-
rcepteur
alpha 2
FIGURE 5-44. Comment la noradrnaline peut-elle agir comme un frein sur la libration de la sro-
tonine ? Lorsque la noradrnaline est libre par des neurones noradrnergiques voisins, elle diffuse vers
les rcepteurs alpha 2 (non seulement ceux qui sont situs sur les neurones noradrnergiques, mais aussi
les mmes rcepteurs situs sur les neurones srotoninergiques). L'occupation des rcepteurs alpha 2 situs
sur les neurones srotoninergiques par la noradrnaline arrte la libration de srotonine, comme elle le fait
sur les neurones noradrnergiques. Ainsi, la libration de srotonine peut tre inhibe par la srotonine
comme par la noradrnaline. Les rcepteurs alpha 2 situs sur un neurone noradrnergique sont appels
autorcepteurs, alors que ceux qui sont situs sur un neurone srotoninergique sont appels htro-
rcepteurs.
FIGURE 5-45. Le rcepteur alpha 1 situ sur le corps cellulaire et les dendrites des neurones srotoniner-
giques est un autre type de rcepteur noradrnergique prsynaptique.
177
FIGURE 5-46. La noradrnaline agit comme un faciliteur ou un acclrateur sur la libration de sro-
tonine. Lorsqu'elle interagit avec le rcepteur alpha 1 somatodendritique du neurone srotoninergique, elle
augmente la libration de 5HT,
Tableau 5XXII. Diffrents types d'interaction de la noradrnaline avec la srotonine
Inhibitrices
Interactions axo-axoniques (axones noradrnergique avec terminaisons axonales srotoninergiques)
Htrorcepteurs alpha 2 inhibiteurs (rtrocontrle ngatif)
Freins
Excitatrices
Interactions axo-dendritiques (axones noradrnergique avec corps cellulaires et dendrites srotoni-
nergiques)
Rcepteurs alpha 1 excitateurs (rtrocontrle positif)
Acclrateurs
tex frontal joueraient un rle important dans la rgulation de l'humeur (Fig. 5-52). Celles qui
sont diriges vers les ganglions de la base, spcialement sur les rcepteurs 5HT2A, pourraient
agir sur le contrle de la motricit, des obsessions et des compulsions (Fig. 5-53). Les projec-
tions du raph sur l'aire limbique, en particulier sur les rcepteurs 5HT2A et 5HT2C postsy-
naptiques, seraient impliques dans l'anxit et le trouble panique (Fig. 5--54). Celles qui sont
envoyes vers l'hypothalamus, et plus particulirement sur les rcepteurs 5HT3, rguleraient
l'apptit et le comportement alimentaire (Fig. 5-55). Les centres du sommeil du tronc crbral,
grce en particulier aux rcepteurs 5HT2A postsynaptiques,rgulent le sommeil et plus parti-
culirement le sommeil lent profond (Fig. 5 56). Les projections ,srotoninergiques vers la
moelle pinire seraient responsables du contrle de certains rflexes spinaux au sein de la
rponse sexuelle, tels l'orgasme et l'jaculation (Fig. 5-57). La trigger zone des chmorcep-
teurs du tronc crbral agit sur le vomissement, via les rcepteurs 5HT3 plus particulirement
(Fig. 5-58). Les rcepteurs 5HT3 et 5HT4 priphriques semblent galement rguler l'apptit
ainsi que d'autres fonctions digestives, telles que la motricit gastro-intestinale (Fig. 5-59). Si
l'on rassemble toutes ces voies et leurs fonctions, on voit qu'un hypothtique syndrome de dfi-
cit srotoninergique inclurait la dpression, l'anxit, le trouble panique, les phobies, les obses-
sions et les compulsions, ainsi que les troubles des conduites alimentaires (NdT : food craving).
Dpression et trouble bipolaire
179
FIGURE 5-47. Deux types d'interactions de la noradrnaline avec la srotonine. Dans le tronc crbral,
une premire voie allant du locus coeruleus au raph interagit avec les corps cellulaires des neurones sro-
toninergiques et acclre la libration de srotonine. Une seconde voie noradrnergique qui se projette sur
le cortex interagit aussi avec les terminaisons axonales srotoninergiques et freine la libration de srotonine.
Antidpresseurs classiques et hypothse monoaminergique
Les premiers antidpresseurs dcouverts sont issus de deux classes, c'est--dire les antidpres-
seurs tricycliques, ainsi nomms car leur structure chimique comporte trois cycles, et les inhibi-
teurs de la MAO, qui doivent leur nom au fait qu'ils inhibent l'enzyme MAO, laquelle dtruit
les neurotransmetteurs monoaminergiques. Lorsque les antidpresseurs tricycliques bloquent le
transporteur de NA, ils augmentent la disponibilit en NA dans la synapse, car l' aspirateur
la pompe de recapture ne parvient plus aspirer toute la NA synaptique (voir Fig. 5-16 et 5-
18). Lorsqu'ils bloquent la pompe DA (voir Fig. 5-32) ou la pompe 5HT (voir Fig. 5-35), ils
augmentent de la mme faon la disponibilit en DA ou 51-IT, respectivement, au niveau de la
synapse et par le mme mcanisme. Lorsque les inhibiteurs de la MAO bloquent la destruction
de la NA, la DA et la 5HT, ils augmentent le taux de ces neurotransmetteurs (voir Fig. 5-15).
Comme dans les annes 60 il a t dcouvert que les antidpresseurs classiques augmen-
taient les taux de NA, DA et 51-1T d'une manire ou d'une autre (voir Fig:5-15 et 5-16) est
ne l'ide originale qu'il pouvait y avoir un dficit en l'un ou l'autre de ces neurotransmet-
teurs, encore connus comme tant des monoamines supposes se trouver la base de la
dpression (voir Fig. 5-14). L' hypothse monoaminergique de la dpression tait ne. De
grands efforts furent accomplis, surtout dans les annes 60 et 70, pour identifier ce dficit
thorique et prsuppos en monoamines. Ces efforts n'apportrent malheureusement que
des rsultats htrognes et parfois confus.
Certaines tudes suggrent qu'il existe un dficit en mtabolites de la NA chez certains
dprims, mais cela n'a pas t retrouv dans tous les cas. D'autres tudes tendent dmon-
frein
5HT hetrorcepteur
alpha 2
postsynaptique
autorcepteur
Nolpha 2 pr-
synaptique
epteur
alpha 1
acclrateur
5HT
naptique
neurone
srotoni-
nergique
neurone
noradrnergique
autorcepteur
alpha 2
FIGURE 5-48. Vue schmatique des actions excitatrices et inhibitrices de la noradrnaline sur la libra-
tion de srotonine (identique la Fig. 5-47).
trer l'existence d'une diminution du taux du mtabolite de la 5HT, l'acide 5-hydroxy-indole-
actique (5HIAA) dans le liquide cphalorachidien (LCR) des sujets dprims. En y regar-
dant de plus prs, toutefois, on a dcouvert que seulement certains patients avaient de faibles
taux en 5HIAA dans le LCR, et qu'il s'agissait de sujets aux comportements impulsifs, telles
que tentative de suicide ou violence. Par la suite, il fut aussi rapport.une diminution du
5HIAA du LCR dans d'autres populations o les sujets prsentaient des explosions violentes
de dfaut de contrle des impulsions sans tre dprims ; il s'agissait de personnalits antiso-
ciales ayant commis des crimes, et de patients souffrant de troubles de la personnalit de type
tat limite (NdT : personnalit borderline). Ainsi, de faibles taux de 5HIAA dans le LCR
seraient davantage en rapport avec le contrle des impulsions qu'avec la dpression.
Un autre problme avec l'hypothse monoaminergique rside dans le fait que sur le plan
chronologique, l'effet des antidpresseurs sur les neurotransmetteurs est trs diffrent de
celui de leurs effets sur l'humeur. En effet, les antidpresseurs augmentent les monoamines
'---'
5HT2A
FIGURE 5-49. Un rcepteur postsynaptique rgulateur essentiel : le rcepteur 5HT2A.
FIGURE 5-50. Lorsque le rcepteur 5HT2A postsynaptique de la Fig. 5-49 est occup par la SHT, il pro-
voque la transduction du potentiel d'action neuronal dans le neurone postsynaptique par la production des
seconds messagers.
181
FIGURE 5-51. Le quartier gnral des corps cellulaires des neurones srotoninergiques est situ dans
le tronc crbral dans une aire appele le noyau du rapb.
Cortex frontal
Humeur
-+
FIGURE
5-52. Les projections srotoninergiques du raph sur le cortex frontal peuvent avoir un s al
c
important dans la rgulation de l'humeur.
Ganglions de la base
Akathisie/Agitation TOC
-I

FIGURE
5-53. Les projections srotoninergiques du raph sur les ganglions de la base peuvent favoriser
le contrle de la motricit ainsi que les obsessions et les compulsions.
182
-I
Limbique
Anxit
FIGURE 5-54. Les projections srotoninergiques du raph sur les aires limbiques peuvent jouer un rle
important dans l'anxit et les paniques.
Hypothalamus
Apptit/boulimie
FIGURE .5-55. Les projections srotoninergiques sur l'hypothalamus rguleraient l'apptit et le compor-
tement alimentaire.
Centres du sommeil
Insomnie
FIGURE 5-56. Les projections srotoninergiques des centres du sommeil au niveau du tronc crbral
rgulent le sommeil, en particulier le sommeil ondes lentes.
183
Moelle pinire
Troubles sexuels
-I

FIGURE 5-57. Les neurones srotoninergiques qui descendent par la moelle pinire sont responsables
du contrle de certains rflexes spinaux qui participent la rponse sexuelle, comme l'orgasme et l'jacu-
lation.
Centre du vomissement
du tronc crbral
Nause et vomissement
-I
FIGURE 5-58. Les chmorcepteurs de la trigger zone au niveau du tronc crbral peuvent dclowhe
le vomissement, surtout via les rcepteurs 5HT3.
Tube digestif
Crampes gastro-intestinales/Diarrhe
-I
FIGURE 5-59. Les rcepteurs 51-IT3 et 5HT4 priphriques situs dans l'intestin rguleraient l'apptit
et d'autres fonctions gastro-intestinales, comme le pristaltisme.
184
Tableau 5 XXIII. Syndrome de dficit
en srotonine
Humeur dpressive
Anxit
Panique
Phobie
Obsessions et compulsions
Apptit insatiable ; boulimie
HYPOTHSE DES RCEPTEURS
MONOAMINERGIQUES DANS
LA DPRESSION

Fonctionnement normal

FIGURE 5-60. L'hypothse des rcepteurs monoaminergiques de la dpression postule que quelque chose
ne va pas au niveau des monoamines neurotransmetteurs. Selon cette thorie, c'est une anomalie de ces
rcepteurs qui conduit la dpression. Un tel trouble des rcepteurs des neurotransmetteurs serait dclen-
ch par une dpltion en monoamines, ou par une anomalie des rcepteurs eux-mmes ou par des probl-
mes en ce qui concerne la transduction du signal du neurotransmetteur par le rcepteur vers les autres
vnements ayant lieu en aval. Le dessin reprsente ici un neurone monoaminergique normal, possdant
une quantit normale de monoamines et de rcepteurs des monoamines dont le fonctionnement est par
ailleurs correct.
laquelle ne survient que plusieurs jours plusieurs semaines aprs l'augmentation des
immdiatement, tandis qu'il y a un retard dans la survenue de leur action thrapeutique,
monoamines. Du fait de ces difficults, l'hypothse tiologique de la dpression a commenc
tre dplace des neurotransmetteurs eux-mmes vers leurs rcepteurs. Comme nous le
verrons, les thories contemporaines se sont ensuite modifies, allant du rcepteur vers les
vnements molculaires qui assurent la rgulation de l'expression des gnes.
Hypothse des rcepteurs des neurotransmetteurs
La thorie des rcepteurs des neurotransmetteurs pose pour principe que quelque chose ne
fonctionne pas bien au niveau des principaux neurotransmetteurs monoaminergiques
(Fig. 5-60 5-62). Selon cette thorie, une anomalie des rcepteurs des neurotransmetteurs
monoaminergiques provoque la dpression (voir Fig. 5-62). Un tel trouble des rcepteurs
des neurotransmetteurs peut tre lui-mme induit par un dficit en neurotransmetteurs (voir
Fig. 5-61).
Diminution
des neurotransmetteurs
FIGURE 5-61. Ici, le taux de neurotransmetteur est rduit (cercle rouge), comme cela a t illustr dj
dans la Fig. 5-14.
Hypersensibilisation
des rcepteurs cause
du manque en
neurotransmetteurs
FIGURE 5-62. Les consquences de la rduction du taux de neurotransmetteur, du stress ou de certaines
anomalies du rcepteur du neurotransmetteur transmises gntiquement seraient une hypersensibilisation
anormale des rcepteurs postsynaptiques (cercle rouge). On met l'hypothse que cette hypersensibilisa-
tion, ou une autre anomalie au niveau des rcepteurs, serait en lien avec les causes de la dpression.
Ce dficit (voir Fig. 5-60 et 5-61) a dj t abord en tant que thme central de l'hypo-
thse monoaminergique de la dpression (voir Fig. 5-13 et 5-14). L'hypothse des rcep-
teurs des neurotransmetteurs dans la dpression pousse ce thme un peu plus loin savoir
que le dficit en neurotransmetteurs provoque en compensation une up-replation
(hypersensibilisation) des rcepteurs postsynaptiques (voir Fig. 5-62).
Il manque encore des preuves directes de cette hypothse,_mais les tudes postmortem
montrent de faon cohrente une augmentation du nombre des rcepteurs 5HT2 dans le
cortex frontal de patients qui se sont suicids. Des tudes indirectes du fonctionnement des
rcepteurs des neurotransmetteurs chez des patients ayant un trouble dpressif majeur ont
permis de savoir qu'il existe des anomalies de divers rcepteurs des neurotransmetteurs. Cela
a t dcouvert grce l'utilisation de sondes neuroendocriniennes ou par l'tude de tissus
priphriques tels que les plaquettes ou les lymphocytes. Des techniques molculaires
modernes explorent les anomalies de l'expression gnique des rcepteurs des neurotransmet-
teurs et des enzymes dans les famillesde sujets atteints de dpression, mais l'heure actuelle
la recherche d'une lsion molculaire n'a pas encore t couronne de succs.
ypothse monoaminergique de l'expression gnique
Jusqu' prsent, aucune preuve claire et cohrente n'a t apporte qu'un dficit en monoa-
mines intervient dans la dpression. Autrement dit, il n'y aurait pas de vritable dficit en
monoamines. De mme, il n'y a pas de preuve claire et cohrente qu'il existe un excs ou un
dficit en rcepteurs des monoamines dans la dpression, ce qui signifie qu'il n'y aurait pas
de pseudo-dficit en monoamines par manque de rcepteurs malgr la prsence des mono-
amines. D'autre part, il y a des preuves croissantes qu'en dpit de taux en monoamines et en
rcepteurs normaux ces systmes ne rpondent pas normalement. Par exemple, les recher-
ches sur les rcepteurs des monoamines avec des substances qui les stimulent peuvent don-
ner comme rponse un dficit en hormones neuroendocriniennes. On peut aussi observer
l'apparition d'un dficit du taux de dcharge neuronal, comme l'illustrent les tudes par
tomographie mission de positons (PET).
De telles observations ont fait natre l'ide que la dpression reposerait sur un pseudo-
dficit en monoamines d un dficit du signal de transduction du neurotransmetteur
monoaminergique vers le neurone postsynaptique malgr un taux normal en neurotransmet-
teur et en rcepteur. S'il existe une insuffisance en vnements molculaires au niveau de la
cascade qui se droule partir de la fixation du neurotransmetteur sur le rcepteur, il pour-
rait alors exister un dficit de la rponse cellulaire aboutissant un pseudo-dficit en mono-
amines. (Cela signifierait que le rcepteur et le neurotransmetteur sont normaux, mais que le
signal de transduction du neurotransmetteur vers son rcepteur est anormal.) Un tel dficit
du fonctionnement molculaire a t dcrit pour certaines maladies endocriniennes telles
que l'hypoparathyrodie (dficit en parathormone), la pseudo-hypoparathyrodie (dficit des
rcepteurs parathyrodiens mais taux en parathormone normal), et la pseudo-pseudo-hypo-
parathyrodie (dficit du signal de transduction conduisant une hypoparathyrodie clinique
en dpit de taux en hormones et en rcepteurs normaux).
Une situation comparable existe peut-tre dans la dpression, cause d'un hypothtique
problme d'vnements molculaires distaux par rapport au rcepteur. Les systmes seconds
messagers qui conduisent la formation de facteurs de transcription intracellulaires contr-
lant la rgulation gnique pourraient ainsi tre le sige d'un dficit fonctionnel des systmes
monoaminergiques. Ceci est l'objet de bien des recherches actuelles sur la base molculaire
potentielle l'oeuvre dans les troubles affectifs. D'aprs cette hypothse, il existerait des for-
mes de dficit en monoamines sur le plan molculaire, distance des monoamines elles-
mmes et des rcepteurs, malgr des taux en monoamines et un nombre de rcepteurs de ces
monoamines apparemment normal.
Un mcanisme candidat a pu tre propos comme sige d'un possible dfaut du signal de
transduction depuis les rcepteurs des monoamines. Il concerne le gne cible pour le brain-deri-
ved neurotrophic factor (BDNF). Normalement, ce gne maintient la viabilit des neurones cr-
braux, mais sous l'effet du stress, ce gne est rprim (Fig. 5-63), ce qui entrane l'atrophie, voire
l'apoptose de neurones de l'hippocampe, vuUrables car soudain privs de leur BDNF (Fig. 5-
64). Cela conduirait la dpression et aux consquerices de la rptition d'pisodes dpressifs,
c'est--dire de plus en plus d'pisodes et de moins en moins de rponse au traitement. L'hypo-
thse que les neurones hippocampiques aient une diminution de raille et soient dysfonctionnels
pendant la dpression est soutenue par les tudes cliniques d'imagerie qui objectivent une dimi-
nution du volume du cerveau et des structures concernes. Elle apporte une hypothse cellulaire
et molculaire de la dpression cohrente avec un mcanisme distal par rapport au rcepteur des
neurotransmetteurs en impliquant une anomalie de l'expression gnique. La vulnrabilit
induite par le stress diminue donc l'expression de gnes qui produisent des facteurs neurotro-
phiques tels que le BDNF, rendant critique la survie et la fonction de neurones essentiels (voir
STRESS
STRESS STRESS
FIGURE 5-63. Hypothse monoaminergique de l'action des gnes dans la dpression, premire partie. Un
des mcanismes supposs d'un possible dfaut du signal de transduction au niveau des rcepteurs postsy-
naptiques concerne le gne cible du brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Normalement, le BDNF
maintient en vie les neurones crbraux. Ici, toutefois, le BDNF est reprsent dans une situation de stress.
Celle-ci provoque la rpression du gne du BDNF ; ce dernier n'est donc pas synthtis.
Fig. 5-63). Le corollaire de cette hypothse veut que les antidpresseurs inversent ce phno-
mne en activant les gnes des facteurs neurotrophiques (voir Chapitre 6).
Hypothse neurokininergique du dysfonctionnement motionnel
Il existe une autre hypothse physiopathologique de la dpression, ou d'autres tats de dys-
fonctionnement motionnel, selon laquelle entrent en jeu une classe relativement nouvelle de
peptides neurotransmetteurs, les neurokinines (parfois appeles aussi tachykinines).
Cette
hypothse est ne d'observations plutt fortuites qu'un antagoniste d'une des neurokinines, la
substance P, aurait une action antidpressive. On considrait jusqu'alors que la substance P
tait implique dans la rponse la douleur, parce qu'elle est libre par les neurones des tissus
priphriques lors d'une inflammation, provoquant son tour -Une inflammation et une dou-
leur neurognes (Fig. 5-65). De plus, la substance P est prsente date les voies spinales de
la douleur, ce qui suggre qu'elle joue un rle dans les douleurs d'origine centrale (voir Fig. 5-
65). Malheureusement, de nombreuses tudes humaines sur les antagonistes des rcepteurs
cette substance ont montr son inefficacit soulager l'inflammation et la douleur neurognes.
D'autre part, la proposition que les antagonistes de la substance P pouvaient amliorer
l'humeur de patients migraineux quand bien mme ils sont inefficaces sur la douleur
conduit la ralisation d'essais contrls de ces produits chez des patients dprims. Bie
que l'on n'en soit qu'au dbut et que certaines tudes n'aient pas confirm l'effet antidpres
seur des antagonistes de la substance P, la possibilit que de tels produits pourraient tr
00
0,0e"
- 191
suicide
neuronal
ti
FIGURE .5-64. Hypothse monoaminergique de l'action des gnes dans la dpression, seconde partie. Si
la quantit de BDNF demeure insuffisante, les neurones vulnrables de l'hippocampe, au lieu de prosprer
et de dvelopper de plus en plus de synapses ( droite), s'atrophient voire subissent l'apoptose( gauche)
sous l'effet du stress. Tout cela a pour consquence une dpression et une rptition des pisodes dpres-
sifs, c'est--dire de plus en plus d'pisodes et de moins en moins de rponse au traitement, et serait la raison
de la diminution de taille et de l'altration fonctionnelle des neurones de l'hippocampe observes rcem-
ment en neuro-imagerie.
189
,q4e ,
"AIE!"
douleur et oedme
libration de
substance P
libration
de substance P
FIGURE 5-65. La substance P est classiquement implique dans la rponse la douleur, car elle est libre
par les neurones des tissus priphriques en rponse une inflammation, ce qui entrane une inflammation
et une douleur neurognes . Elle est par ailleurs prsente dans les voies spinales de la douleur, ce qui per-
met de supposer qu'elle joue un rle dans la douleur trouvant son origine dans le systme nerveux. Malheu-
reusement, les antagonistes des rcepteurs de la substance P ont t incapables de rduire l'inflammation et
la douleur neurogne dans de nombreux essais chez l'homme.
efficaces pour rduire les tats motionnels a nanmoins lanc la course la dcouverte"'
d'antagonistes des trois neurokinines connues, la recherche d'un effet thrapeutique sur
une large varit de troubles psychiatriques. La substance P et les neurokinines apparentes
sont prsentes dans des aires telles que l'amygdale qui joue un rle cl-dans la rgulation des
motions (Fig. 5-66). Les neurokinines sont galement prsentes dans les aires, crbrales
riches en monoamines, ce qui suggre un rle de rgulation potentielle des neurokinines sur
les neurotransmetteurs monoaminergiques, c'est--dire sur des substances dj connues pour
jouer un rle important dans de nombreux troubles psychiatriques et dans Ies mcanismes
d'action de nombreux psychotropes. Les antagonistes des trois principales neurokinines sont
ainsi en cours d'valuation pour leurs effets sur divers tats de dysfonctionnement motion-
nel, incluant la dpression, l'anxit et la schizophrnie. On verra au cours des prochaines
annes si cette stratgie permet de faire natre d'authentiques nouveaux psychotropes agis-
sant sur un systme de neurotransmission entirement nouveau, celui des neurokinines.
r
e . substance P
amygdale e t
aire limbique
ce ntre s
dopamine rgique s
ce ntre s
noradrne rgique s
Hypothse ne urokinine rgique du dysfonctionne me nt motionne l.
Corollaire : le blocage de s rce pte urs de s ne urokinine s appropris
rduira la dtre sse motionne lle
FIGURE 5
-66. La substance P et les neurokinines apparentes sont prsentes dans des aires crbrales
que l'on pense impliques dans la rgulation des motions, comme l'amygdale. Les neurokinines sont ga-
lement prsentes dans les rgions crbrales riches en monoamines, ce qui voque un possible rle rgula-
teur des neurotransmetteurs monoaminergiques, qui jouent dj un rle important dans de nombreux
troubles psychiatriques et participent au mcanisme d'action de nombreux psychotropes.
Substance P et rcepteurs de la neurokinine 1. La premire neurokinine fut dcouverte dans
les annes 30 partir d'extraits intestinaux et crbraux. Comme on la prparait alors sous
forme de poudre , elle a t baptise substance P. On sait dsormais qu'il s'agit d'une
chane de 11 acides amins (non dcapeptide) (Fig. 5-67). Elle est donc trs diffrente des
monoamines qui sont des variations partir d'un seul acide amin.
Nous allons passer en revue les diffrences concernant la synthse d'un neurotransmetteur
par un neurone monoaminergique et par un neurone peptidergique. Tandis que les monoami-
nes sont synthtises partir des acides amins alimentaires, les peptides neurotransmetteurs
le sont directement partir des protines produites par les gnes. Les gnes, toutefois, ne sont
pas traduits d'emble en neurotransmetteur peptidergique, mais d'abord en prcurseurs. Les
prcurseurs sont quelquefois appels protines grands-parents , ou prpropeptides.
D'autres modifications de la protine grand-parent aboutissent au prcurseur direct du pep-
tide neurotransmetteur, encore dnomm parfois parent du neuropeptide ou propeptide.
Et enfin, une tape supplmentaire conduit du peptide parental au neuropeptide lui-mme.
Au niveau des neurones utilisant la substance P, la synthse commence par le gne appel
prprotachykinine A (PPT-A) (Fig. 5-68). Il y a alors transcription du gne en ARN qui est
ensuite dit , ou revu par copier-coller, ou encore retouch, au mme titre qu'un manus-
rticulum
endoplasmique protine de
Variant ARNm
l'a-PPT-A
d'pissage de l'a-PPT-A
peptidase
ARNm de
signal
la PPT-A 14a-PT-A
gne PPT-A
convertase
substance P
C
rcepteur NK-1
rcepteur NK-
,
Substance P
Neurokinine A (NK-A)
Neurokinine B (NK-B)
FIGURE 5-67. Squences d'acides amins constitutives de trois neurokinines : la substance P, la
neurokinine A (NK-A) et la neurokinine B (NK-B). La substance P possde 11 acides amins ; la NK-A
et la NK-B en ont 10 chacune. Ces trois peptides ont plusieurs acides amins en commun.
FIGURE 5-68. Neurones substance P et rcepteurs de la neurokinine 1, premire partie. Dans les neu-
rones qui utilisent la substance P, la synthse commence au niveau du gne appel pr-protachykinine A
(PPT-A). Celui-ci est transcrit en ARN qui est son tour dit pour former trois variants d'pissage
alternatif d'ARNm : alpha, bta et gamma. Les effets de la version ARNm appele alpha-PPT-A ARNm
sont montrs ici. Cet ARNm est ensuite traduit en une protine appele alpha-PPT-A qui est la grand-
mre de la substance P. Elle est convertie dans le rticulum endoplasmique en protachykinine A (alpha-
PT-A), la mre de la substance P. Pour finir, cette protine est sectionne par une autre enzyme, une
convertase, dans les vsicules synaptiques pour former la substance P elle-mme.
192
variant ARNm
crpissage de
la i-PPT-A
ARNm de
la PPT-A
gne PPT-A
rticulum
endoplasmique
'()
protine de
la p-PPT-A
peptidase
signal
13-PT-A
convertase
substance P
rcepteur
NK-1
crit ou une bande vido. Ainsi, on dnomme encore ce phnomne excision-pissage de
l'ARN. On aboutit ainsi diffrentes versions de l'ARN appeles variants ARNm d'pissage
alternatifs.
La version d'ARNm appele ARNm de l'alpha-PPT-A est traduite en une protine qui est
l'alpha-PPT-A, c'est--dire la grand-mre de la substance P (voir Fig. 5-68). Elle reprsente
en fait bien plus que la substance P du fait de sa chane d'acides amins qui est beaucoup
plus longue. Elle doit donc tre trononne sous l'action d'une enzyme appele peptidase
signal. C'est ainsi que nat la protine protachykinine A (alpha-PT-A), la mre de la
substance P. Pour finir, l'alpha-PT-A est raccourcie par une autre enzyme, une convertase, au
niveau de la vsicule synaptique pour donner la substance P elle-mme (voir Fig. 5-68).
La synthse de la substance P peut aussi se faire partir de deux autres protines, la bta-
PPT-A et la gamma-PPT-A (Fig. 5-69 et 5-70). Ces dernires sont issues de variantes
d'ARNm excis-piss diffrents, mais issus du mme gne prcurseur PPT-A. La synthse
de la substance P peut encore tre ralise partir d'une autre neurokinine importante, la
neurokinine A (NK-A) (Fig. 5-71 et 5-72). On voit donc que la synthse de substance P se
fait partir de trois protines issues du mme gne PPT-A, savoir les alpha-, bta- t
gamma-PPT-A (voir Fig. 5-68 5-70), et que celle de la NK-A se fait partir de deux
d'entre elles, la bta- et la gamma-PPT-A (voir Fig. 5-71 et 5-72).
La substance P est libre par le neurone et interagit slectivement avec le rcepteur de la
neurokinine 1 (NK-1), un sous-type de rcepteur de la neurokinine (voir Fig. 5-68 5-70).
rcepteur
NK-1
FIGURE 5-69. Neurones substance P et rcepteurs de la neurokinine 1, deuxime partie. La substance P
peut aussi tre synthtise partir de deux protines, la bta-PPT-A, reprsente ici, et la gamma-PPT-A,
reprsente dans la Fig. 5-70. Ces protines sont issues d'autres variants d'pissage d'ARNm mais par con-
tre du mme gne prcurseur PPT-A.
variant ARNm
d'pissage de
la y -PPT-A
ARNm de
la PPT-A
rticulum
endoplasmique
protine de
la y -PPT-A
peptidase
signal
y -PT-A
convertase
substance P
rcepteur
NK-1
gne
PPT-A
le()
rcepteur
NK-1
FIGURE 5-70. Neurones substance P et rcepteurs de la neurokinine 1, troisime partie. Voici la faon dont
la substance P est synthtise partir de la gamma-PPT-A. La substance P peut donc tre produite partir de
trois protines drives du gne PPT-A, c'est--dire l'alpha-, la bta- et la gamma-PPT-A (voir aussi Fig. 5-68
et 5-69). Lorsque la substance P est libre par le neurone, elle interagit slectivement avec le rcepteur de la
neurokinine 1 (voir Fig. 5-68 5-70). Toutefois, il y a un dcalage en ce qui concerne la localisation crbrale
de la substance P et des rcepteurs NK-1, ce qui suggre que la substance P agit surtout par diffusion sur les
sites distants de ses terminaisons axonales plutt que par une neurotransmission classique.
De faon curieuse, la substance P et les rcepteurs NK-1 sont loin d'tre situs dans les
mmes rgions du cerveau. Cela fait supposer que la substance P agit distance de la termi-
naison axonale plutt que par le biais d'une neurotransmission synaptique classique.
Neurokinine A et rcepteurs de la neurokinine 2. La neurokinine A (NK-A) est un autre mem-
bre de la famille de peptides neurotransmetteurs de type neurokinine. II s'agit d'un peptide
form de 10 acides amins (dcapeptide) dont 5 sont communs cetix de la substance P,
avec 4 parmi les 5 situs dans l'extrmit N-terminale (voir Fig. 5-67). Comme nous l'avons
dit plus haut, elle est forme partir des protines bta- et gamma-PPT-A issues du gne
PPT-A (voir Fig. 5-71 et 5-72). Les protines bta- et gamma-PPT-A sont les grands-parents
de la NK-A et doivent donc tre trononnes comme pour la substance P, pour donner le
peptide neurotransmetteur NK-A.
Cette neurokinine prfre un autre rcepteur celui de la substance P. Ainsi, la NK-A se
fixe-t-elle spcifiquement au rcepteur NK-2 (voir Fig. 5-71 et 5-72). Du fait qu'il existe peu
de rcepteurs de la NK-A dans le cerveau du rat, c'est donc le cobaye qui est le modle le plus
variant ARNm
de la I3-PPT-A
ARNm de
la PPT-A
rticulum
endoplasmigue
protine de
la [3-PPT-A
peptidase signal
f3-PT-A
convertase
gne
PPT-A
rcepteur
NK-2
rcepteur
N K-2
FIGURE 5-71. Rcepteurs de la neurokinine A et de la neurokinine 2, premire partie. La neurokinine A
est
synthtise partir de deux des protines prcurseurs de la substance P, la bta- et la gamma-PPT-A.
Cette figure illustre la synthse de neurokinine A partir de la bta-PPT-A.
proche de l'homme, avec en particulier la prsence de rcepteurs de la NK-A dans les tissus
priphriques tels que les poumons. Comme pour la substance P, il y a une discordance de
localisation anatomique entre le neurotransmetteur et son rcepteur, ce qui suggre l'exis-
tence d'une neurotransmission non synaptique prpondrante pour la NK-A galement. Tou-
tefois, la distribution anatomique de la NK-A n'est pas la mme que celle de la substance P, ce
qui est aussi le cas pour les rcepteurs NK-2 par rapport aux rcepteurs NK-1.
Neurokinine B et rcepteurs de la neurokinine 3. La neurokinine B (NK-B) est le troisime
membre important de cette famille de neurokinines neurotransmettrices. Il s'agit d'un pep-
tide fait de 10 acides amins (dcapeptide) comme la- NK-A. Ces deux neurokinines ont
6 acides amins en commun, et 4 des 5 acides amins de l'extrmit N-terminale sont les
mmes que ceux de la substance P (voir Fig. 5-67).
La neurokinine B est forme partir d'un gne appel PPT-B, diffrent de ceux dont la
substance P et la NK-A sont issues. Par contre, les mcanismes de conversion de la PPT-B en
NK-B sont tout fait identiques ce que nous avons dj vu pour la substance P et la NK-A
(Fig. 5-73). La NK-B a son propre rcepteur, le NK-3 (voir Fig. 5-73). On retrouve la mme
discordance de localisation anatomique entre la NK-B et le rcepteur NK-3 qu'en ce qui
concerne la substance P, la NK-A, et leurs rcepteurs respectifs NK-1 et NK-2.
variant ARNm
d'pissage de
la y -PPT-A
ARNm de
la PPT-A
rticulum
endoplasmique
protine y-PPT-A
peptidase signal
y -PT-A
convertase
rcepteu-
NK-2
gne
PPT-A
rcepteu r
NK-2
FIGURE 5-72. Rcepteurs de la neurokinine A et de la neurokinine 2, seconde partie. Voici la synthse de
la NK-A partir de la protine gamma-PPT-A. Les protines bta- et gamma-PPT-A sont les grands-
mres de la NK-A ; elles sont sectionnes comme c'est le cas pour la substance P, ce qui en fin de compte
donne la NK-A, un peptide neurotransmetteur. La NK-A se lie spcifiquement au rcepteur NK-2. Comme
pour la substance P, la localisation intracrbrale de ce neurotransmetteur ne concide pas avec celle de ses
rcepteurs, ce qui suggre un rle important de la neurotransmission par diffusion de la NK-A. Sa distri-
bution anatomique n'est toutefois pas la mme que celle de la substance P. Il en va de mme entre les r-
cepteurs NK-2 par rapport aux rcepteurs NK-1.
Rsum
Ce chapitre nous a permis de prsenter deux grands thmes psychopharmacologiques que sont
les troubles affectifs d'une part, et les neurotransmetteurs de type monoaminergique et neuro- 1
peptidergique d'autre part. Nous avons dcrit les caractristiques cliniques, pidmiologiques et
l'volution longitudinale de divers types de dpression en incluant l'impact des traitements sur
l'volution long terme des troubles affectifs. Nous avons galement dcrit les trois systmes de
neurotransmission nionoarninergique : noradrnergique, dopaminergique et srotoninergique.
Plus prcisment, les grandes lignes en ce qui concerne la synthse, le mtabolisme, les systmes
de transport et les rcepteurs de chaque systme monoaminergique ont t brosses puis appli-
ques aux thories dominantes des bases biologiques de la dpression. Ces thories de la dpres-
sion sont l'hypothse monoaminergique, l'hypothse des neurotransmetteurs et l'hypothse du
pseudo-dficit en monoamines par dfaut du signal de transduction et de l'expression gnique
.
Pour terminer, nous avons fait la connaissance d'une nouvelle famille de neurotransmetteurs et
de leurs rcepteurs, les neurokinines, dont le principal membre est la substance P.
variant ARNm
d'pissage
de la PPT-B
ARNm de
la PPT-B
gne
PPT-B
rticulum
endoplasmique
7
protine PPT-B
peptidase signal
PT-B
NK-B
rcepteur
N K-3
rcepteur
N K-3
FIGURE 5-73. Rcepteurs de la neurokinine B et de la neurokinine 3. Le troisime membre d'importance
dans la famille des neurokinines ayant un rle de neurotransmetteur est la NK-B synthtise partir du
gne PPT-B. Ce gne est distinct de celui dont sont issues la substance P et la NK-A. Nanmoins, le pro-
cessus qui convertit la protine PPT-B en NK-B est analogue celui qui a t dcrit pour la substance P et
la NK-A. La neurokinine B prfre son propre et unique rcepteur, le rcepteur NK-3. Ce dernier n'est pas
localis proximit des neurones qui libre la NK-B, de mme que la NK-B et le rcepteur de la NK-3 ne
se trouvent pas dans les mmes localisations anatomiques que la substance P, la NK-A et leurs rcepteurs
respectifs.
travers la lecture de ce chapitre, il est fourni au lecteur des lments de comprhension des
bases pharmacologiques des traitements de la dpression qui seront vues dans les deux prochains
chapitres. Enfin, une information propos des systmes de neurotransmission monoaminergique
servira l encore de base pharmacologique pour plusieurs autres classes de psychotropes.
CHAPITRE 6
ANTIDPRESSEURS CLASSIQUES,
INHIBITEURS SPCIFIQUES
DE LA RECAPTURE DE LA SROTONINE
ET INHIBITEURS DE LA RECAPTURE
DE LA NORADRNALINE
1. Thories sur l'action des mdicaments antidpresseurs
A. Classifications tablies partir des actions pharmacologiques immdiates
B. Hypothse de l'action des antidpresseurs via les rcepteurs des neurotransmetteurs
C. Hypothse monoaminergique de l'action des antidpresseurs sur l'expression gnique
II. Pharmacocintique des antidpresseurs
A. CYP450 1A2
B. CYP450 2D6
C. CYP450 3A4
D. Inducteurs CYP450
III. Antidpresseurs classiques
A. Inhibiteurs de la monoamine oxydase
B. Antidpresseurs tricycliques
IV. Inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine
A. Ce que cinq mdicaments ont en commun
B. Mcanismes pharmacologiques et molculaires de l'action des ISRS
C.
Voies et rcepteurs srotoninergiques impliqus dans l'action thrapeutique et les
effets indsirables des ISRS
D. Des inhibiteurs de la srotonine pas si slectifs que a : cinq produits uniques ou une
seule classe de cinq membres ?
V. Inhibiteurs slectifs de la recapture de la noradrnaline
VI. Bloqueurs de la recapture de la noradrnaline et de la dopamine
VII. Rsum
Dans ce chapitre, nous allons passer en revue les concepts pharmacologiques sous-tendant
l'utilisation de plusieurs classes d'antidpresseurs. Nous citerons les inhibiteurs classiques de
la monoamine oxydase (MAO), les antidpresseurs tricycliques classiques, les inhibiteurs
spcifiques de la recapture de la srotonine (ISRS) la mode actuellement, et les nouveaux
199
I
inhibiteurs slectifs de la recapture de la noradrnaline, aussi bien que les inhibiteurs de la
recapture de la noradrnaline et de la dopamine. Tl s'agit de faire connatre au lecteur les
ides actuelles sur la faon dont ces produits agissent. Pour expliquer leurs mcanismes
d'action, nous nous appuierons sur des concepts pharmacologiques gnraux. Nous voque-
rons aussi des notions pharmacocintiques concernant les antidpresseurs, savoir la
manire dont l'organisme agit sur ces substances au travers du systme enzymatique cyto-
chrome P450.
Dans ce chapitre, notre rfrence aux antidpresseurs sera faite au niveau conceptuel et
non pratique. Tl faudra se rfrer aux ouvrages de thrapeutique pour obtenir des prcisions
sur les doses, les effets indsirables et autres donnes sur la prescription de ces mdicaments
en pratique clinique.
Thories sur l'action des mdicaments antidpresseurs
Classifications tablies partir des actions pharmacologiques immdiates
Nous ne possdons pas l'heure actuelle l'explication complte et exacte sur la faon dont
les antidpresseurs agissent. Nous savons cependant que tous les antidpresseurs efficaces
interagissent immdiatement avec le rcepteur ou les enzymes d'au moins un neurotransmet-
teur monoaminergique. Ces actions immdiates fournissent les bases de notre classification
actuelle des diffrents antidpresseurs.
Selon cette classification, on distingue au moins huit mcanismes d'action pharmacologi-
ques diffrents pour plus de deux douzaines d'antidpresseurs. La plupart de ces derniers
bloquent la recapture d'une monoamine, tandis que d'autres bloquent les rcepteurs alpha 2,
et d'autres encore l'enzyme monoamine oxydase (MAO). Certains antidpresseurs ont une
action directe sur un seul systme monoaminergique ; d'autres agissent sur plusieurs.
Comme nous l'avons vu dans le Chapitre 5, l'action pharmacologique immdiate de tous les
antidpresseurs aboutit finalement l'augmentation des taux des neurotransmetteurs
monoaminergiques (voir Fig. 5-15 et 5-16 ; Fig. 6-1). Ce chapitre et les suivants seront
consacrs aux rcepteurs et enzymcifiques sur lesquels agit chacun des diffrents anti-
dpresseurs immdiatement aprs son administration un patient dprim. Savoir exacte-
ment comment toutes les actions immdiates des antidpresseuk-conduisent en fin de
compte une rponse antidpressive quelques semaines aprs le dbut dutraitement
c'est--dire, quelle est la voie commune finale de la rponse au traitement antidpresseur
est un point qui suscite une intense activit de recherche et de vastes dbats (voir Fig. 6-1).
l'heure actuelle, c'est l'expression gnique dclenche par les antidpresseurs qui est l'objet
d'un considrable intrt. L'hypothse naonoaminergique suggre en effet que c'est l'inter-
vention des antidpresseurs sur l'expression des gnes qui constitue in fine leur activit la
plus importante.
Hypothse de l'action des antidpresseurs via les rcepteurs des neurotransmetteurs
La thorie qui explique le mcanisme final de l'action thrapeutique retarde des antidpres-
seurs repose sur l'hypothse de l'impact des antidpresseurs sur les rcepteurs des neuro-
transmetteurs (voir Fig. 6-1 ; Fig. 6-2 6-6). Elle est en lien avec l'hypothse des rcepteurs
des neurotransmetteurs dans la dpression vue dans le Chapitre 5 (voir Fig. 5-60 5-62).
Comme nous avons pu le voir, elle propose que la dpression en elle-mme est lie un fonc-
tionnement anormal du rcepteur du neurotransmetteur.
Sensibilit dl rcepteur

Antidpresseurs classiques, ISRS et IRN 201
am Dbut du traitement antidpresseur
FIGURE 6-1. volutions temporelles de trois effets des antidpresseurs [modifications cliniques, varia-
tions des neurotransmetteurs (NT) et changements de sensibilit des rcepteurs]. La quantit de NT chan-
ge relativement vite aprs le dbut du traitement par un antidpresseur. L'effet clinique, toutefois, est
retard, de mme que la dsensibilisation (clown regulation) du rcepteur du NT. Cette corrlation tempo-
relle entre les effets cliniques et les modifications de sensibilit des rcepteurs a donn naissance l'hypo-
thse que c'est par les changements de la sensibilit des rcepteurs que passent les effets cliniques des
antidpresseurs. Ces effets cliniques incluent non seulement les effets antidpresseurs et anxiolytiques, mais
aussi le dveloppement d'une tolrance pour les effets indsirables aigus des mdicaments antidpresseurs.
Que le rcepteur soit ou non anormal dans la dpression, l'hypothse des rcepteurs des
neurotransmetteurs de l'action antidpressive suggre que les antidpresseurs quelle que
soit leur action initiale sur les rcepteurs ou les enzymes provoquent la longue une
dsensibilisation (clown regulation) des rcepteurs des neurotransmetteurs cls, dans un
temps d'volution superposable au retard l'apparition de l'action antidpressive de ces
substances (voir Fig. 6-1 6-6).
Ce temps d'volution concide avec d'autres vnements, incluant la priode ncessaire
pour s'habituer aux effets indsirables des antidpresseurs. Ainsi, la dsensibilisation de cer-
tains rcepteurs des neurotransmetteurs conduirait un retard d'apparition de l'effet thra-
peutique des antidpresseurs, tandis que la dsensibilisation d'autres rcepteurs pourrait
rduire leurs effets indsirables avec le temps.
Le point de vue par trop simpliste de l'hypothse rceptorale voudrait que l'on passe de
l'tat normal la dpression lorsqu'il y a dpltion du neurotransmetteur suivie d'une sensi-
bilisation (up regulation) des rcepteurs postsynaptiques (voir Fig. 6-2). En augmentant le
taux de neurotransmetteurs par l'inhibition de la MAO (voir Fig. 6-3 et 6-4) ou en bloquant
la pompe de recapture des monoamines (voir Fig. 6-5 et 6-6), on aboutit finalement une
dsensibilisation du rcepteur du neurotransmetteur avec un retard encore plus troitement
li au dlai de gurison d'une dpression (voir Fig. 6-1,6-4 et 6-6).
r
t
t
DES NEUROTRANSMETTEURS POUR
L'ACTION DES ANTIDPRESSEURS
tat dpressif d
l'hypersensibilisation
des rcepteurs
___
FIGURE 6-2. Hypothse des rcepteurs des neurotransmetteurs dans l'action des antidpresseurs,
premire partie. Voici un neurone monoaminergique chez un sujet dprim, avec hypersensibilisation des
rcepteurs (cercle rouge).
DES NEUROTRANSMETTEURS POUR
L'ACTION DES ANTIDPRESSEURS
L'inhibiteur MAO donne
l'ordre l'enzyme de
ne pas dtruire le NT
--: _
FIGURE 6-3. Hypothse des rcepteurs des neurotransmetteurs dans l'action des-antidpresseurs,
deuxime partie. Ici, un inhibiteur de la monoamine oxydase (MAO) bloque l'enzyme et par consquent
arrte la destruction du neurotransmetteur. Une plus grande quantit de neurotransmetteur devient donc
disponible dans la synapse (cercle rouge).
On pensait au dpart que c'tait la dsensibilisation des rcepteurs postsynaptiques qui
tait responsable de l'action thrapeutique des antidpresseurs. Maintenant, il est clair que
c'est la dsensibilisation de certains rcepteurs postsynaptiques qui est responsable de la
diminution de certains effets indsirables des antidpresseurs. Actuellement, pour expliquer
L'augmentation du NT
provoque la dsensibilisation
des rcepteurs
troisime partie. La consquence d'un blocage au long cours de la monoamine oxydase (MAO) par un
inhibiteur de la MAO est la dsensibilisation ou down regulation des rcepteurs des neurotransmetteurs
(cercle rouge).
L'antidpresseur bloque la pompe
de recapture ; le taux de NT dans
la synapse augmente
quatrime partie. Ici, un antidpresseur tricyclique bloque la pompe de recapture, ce qui a pour effet
d'augmenter la quantit de neurotransmetteur disponible dans la synapse (cercle rouge) de manire trs
semblable ce qui est observ aprs l'inhibition de la MAO (voir Fig. 6-3).
l'action thrapeutique des antidpresseurs, on s'intresse.plutt aux rcepteurs prsynapti-
ques et leur dsensibilisation. Cela sera vu en dtail dans le paragraphe sur les inhibiteurs
slectifs de la recapture de la srotonine (ISRS).
Hypothse
monoaminergique de l'action des antidpresseurs sur l'expression gnique
Ainsi que nous en avons dj parl dans le Chapitre 5 (voir Fig. 5-63 et 5-64), l'hypothse
monoaminergique de l'expression gnique veut que la dpression soit lie au fonctionnement
anormal de l'expression gnique induite par les neurotransmetteurs, en particulier celle de
L'augmentation du NT
provoque la dsensibilisation
des rcepteurs
cinquime partie. La consquence d'un blocage au long cours de la pompe de recapture par un antidpres-
seur tricyclique est la dsensibilisation (down regulation) des rcepteurs du neurotransmetteur (cercle
rouge). C'est la mme volution qu'avec le blocage de longue dure de la MAO (voir Fig. 6-4).
facteurs neurotrophiques tels que le brain-derived neurotrophic factor (BDNF) qui conduit
l'atrophie et l'apoptose de neurones cruciaux de l'hippocampe. Que la transduction de
l'influx neuronal monoaminergique en expression gnique soit normale ou non dans la
dpression, l'hypothse monoaminergique de l'action des antidpresseurs sur l'expression
des gnes propose que les antidpresseurs, indpendamment de leurs effets initiaux sur les
rcepteurs et les enzymes, finissent par provoquer l'activation ou l'inactivation de gnes
essentiels. On compte parmi ces derniers le BDNF, mais bien d'autres sont certainement
galement impliqus (Fig. 6-7). Nous avons dj trait les modifications de l'expression gni-
que des rcepteurs des neurotransmetteurs monoaminergiques (voir Fig. 6-1 6-6). L'hypo-
thse de l'expression gnique est donc en accord avec l'hypothse monoaminergique de
l'action des antidpresseurs sur l'expression gnique, mais sa porte est plus tendue.
Le retard d'action des antidpresseurs n'explique pas seulement le retard d'apparition de
Ieur effet thrapeutique. Tl explique aussi pourquoi certains patients ne rpondent pas aux
antidpresseurs si les effets pharmacologiques initiaux ne sont pas traduits en effets pharma-
cologiques et gntiques requis. Si l'on pouvait connatre les bases biologiques de la non-
rponse au traitement, il y aurait une avanc norme en pharmacothrapie de la dpression
et l'on dcouvrirait probablement de nouveaux traitements efficaces pour les patients rfrac-
taires ou non rpondeurs (voir Chapitre 5). Aussi, si l'on pouvait comprendre les vnements
pharmacologiques cls qui sont lis l'action thrapeutique des mdicaments, il serait possi-
ble de l'acclrer grce aux produits du futur, avec pour consquence (extrmement) atten-
due une plus grande rapidit d'action des antidpresseurs.
En rsum, tous les antidpresseurs ont un effet commun sur les neurotransmetteur
s
monoaminergiques : ils augmentent la neurotransmission monoaminergique, ce qui conduit
des changements dans l'expression des gnes dans les neurones cible des monoamines. Ce
phnomne comprend la dsensibilisation des rcepteurs des neurotransmetteurs, aboutis.
sant la fois l'effet thrapeutique et l'attnuation des effets indsirables. Bien que l'on
classe toujours les antidpresseurs en fonction de leurs effets aigus sur les rcepteurs des
monoamines et sur les enzymes, on fait de plus en plus attention la manire dont ces actions
initiales et immdiates produisent des effets retards.
EZ:)%)
49e
"q'-

le0
augmentation dela synthsedu BDNF
diminution dela synthsedes rcepteurs
augmentation dela synthse
dediverses protines
41g
qr gri
Hypothsemonoaminergiquedel'action
des antidpresseurs sur l'expression gnique

FIGURE 6-7. Hypothsemonoaminergiquede l'action des antidpresseurs sur l'expression gnique. Le
neurotransmetteur en haut est suppos avoir t augment par un antidpresseur. Il se produit ensuite une
cascade d'vnements aboutissant l'expression de gnes cruciaux de faon produire une rponse anti-
dpressive, dont la down regulation de certains gnes, de telle sorte que soit rduite la synthse de rcep-
teurs, ainsi que l'up regulation d'autres gnes pour augmenter la synthse de protines cruciales comme le
brain-derived neurotrophic factor (BDNF).
Pharmacocintique des antidpresseurs
Nos connaissances sur la faon dont les antidpresseurs et les thymorgulateurs sont mtabo-
liss et interagissent avec d'autres mdicaments du mme typiontsapidement progress au
cours des dernires annes. La pharmacocintique est l'tude des raCtions de notre orga-
nisme face aux mdicaments, et en particulier la manire dont il les absorbe, les distribue, les
mtabolise et les excrte. Ces actions pharmacocintiques sont ralises, au niveau du foie et
de l'intestin, par le systme de mtabolisation des mdicaments appel systme enzymatique
cytochrome P450 (CYP450).
Le systme enzymatique CYP450 et ses actions pharmacocintiques doivent tres distin-
gus de l'action pharmacodynamique des antidpresseurs dont nous avons parl dans la partie
prcdente consacre l'action des antidpresseurs. Bien que l'essentiel de ce livre traite de
PHARMACOCINTIQUE
Faon dont le corps agit sur les mdicaments
PHARMACODYNAMIE
Faon dont les mdicaments agissent sur le corps,
en particulier le cerveau
circulation sanguine
mdicament
mdicament C'
transforme
mdicament
biotransform
intestin
Tableau 6-L Pharmacocintique et pharmacodynamie
FIGURE 6-8. Un mdicament est absorb et transport travers la barrire intestinale vers le foie afin d'tre
biotransform de faon pouvoir tre excrt. L'enzyme cytochrome P450 (CYP450) au niveau de la bar-
rire intestinale et le foie convertit spcifiquement le substrat mdicamenteux en un produit biotransform
dans la circulation sanguine. Aprs tre pass au travers de la barrire intestinale et du foie ( gauche), l e
mdicament sera prsent en partie sous forme inchange et en partie sous forme biotransforme ( droite).
la pharmacodynamie des agents psychopharmacologiques, et plus spcialement ceux d'entre
eux qui agissent sur le cerveau, la partie suivante va s'attacher traiter la pharmacocintique
des antidpresseurs et des thymorgulateurs, ou comment notre organisme agit sur ces subs-
tances (Tableau 6-1).
Le CYP450 obit aux principes de la transformation des substrats en paoduits. La Fig. 6-
8 montre comment un antidpresseur est absorb par la paroi intestinale, transport jusqu'au
foie pour y tre biotransform, puis enfin tre excrt de l'organisme. Plus prcisment, le
CYP450 transforme au niveau de l'intestin et du foie le mdicament en un produit biotrans-
form quand il passe dans la circulation sanguine. Aprs son passage dans la paroi intestinale
et le foie, le mdicament existe en partie sous forme inchange, et en partie sous forme bio-
transforme (voir Fig. 6-8).
Plusieurs systmes CYP450 ont t identifis. La Fig. 6-9 montre cinq des plus importan-
tes enzymes participant au mtabolisme des antidpresseurs. Il existe plus de 30 enzymes
1. = famille
A = sous-type
1 = produit du gne

1 SUR 20
POLYMORPHISME GNTIQUE
POUR LE CYTOCHROME P450 2D6
1'1( ;111g 6
-9. On connat plusieurs systmes enzymatiques CYP450. Cinq des plus importants en ce qui
conc.wne le antidpresseurs et les thymorgulateurs figurent ici.
FIGURE 6-10. Tout le monde n'a pas les mmes enzymes CYP450. Par exemple, 1 Caucasien sur 20 est un
mtaboliseur lent 2D6 ; il doit mtaboliser les mdicaments par une autre voie, qui n'est pas aussi efficace.
207
intestin
1 1 1 1 1 = JRS
4
= IRN
c
i = CM' = clomi prami ne
ei t - De-Ci vi l - desmthyl-
clomi prami ne
circulation sanguine_ ,
208 Psychopharmacologi e
DMTHYLATION
FIGURE 6-11. Certai ns anti dpresseurs tri cycli ques, en parti culi er les ami nes secondai res comme la clomi -
prami ne et l'i mi prami ne, sont des substrats pour le CYP450 IA2. Cette enzyme transforme les tri cycli ques
par dmthylati on en mtaboli tes acti fs, respecti vement la desmthylclomi prami ne et la dsi prami ne.
CYP450 connues, et probablement encore bi en d'autres seront dcouvertes et classi fi es.
Tout le monde ne possde pas les mmes enzymes CYP450. On parle dans ce cas de poly-
morphi sme. Par exemple, envi ron 5 10 p. 100 des Caucasi ens sont des mtaboli seurs lents
en ce qui concerne l'enzyme CYP450 2D6 (Fi g. 6-10). Ils doi vent alors mtaboli ser les mdi -
caments par des voi es dtournes qui ne sont pas aussi effi caces que le CYP450 2D6 normal.
L'acti vi t d'une autre enzyme CYP450, la 2C19, est rdui te d'envi ron 20 p. 100 chez les
Japonai s et les Chi noi s et chez 3 5 p. 100 des Caucasi ens.
CYP450 IA2
Une enzyme CYP450 occupe une place parti culi rement i mportante en ce qui concerne les
anti dpresseurs. 11 s'agi t de la 1A2 (Fi g. 6-11 et 6-12). Certai ns anti dpresseurs tri cycli ques
(ATC), et plus spci alement les ami nes secondai res que sont la clomi prami ne et l'i mi prami ne
(voir Fi g. 6-11), sont les substrats de cette enzyme. Le CYP450 1A2 les dmthyle, sans tou-
tefoi s les i nacti ver. De fai t, les mtaboli tes dmthyls des ATC {par exemple la desmethyl,
clomi prami ne et la dsi prami ne) demeurent des produi ts acti fs (voir Fi g. 6-12).
Le systme CYP450 1A2 est bloqu par les i nhi bi teurs slecti fs de la recapture de la sro-
toni ne (voir Fi g. 6-12). Par consquent, lorsqu'on admi ni stre de la fluvoxami ne en associ a-
ti on avec des mdi caments mtaboli ss par la 1A2, on rdui t l'effi caci t de leur
mtaboli sati on. Prenons comme exemple d'i nteracti on potenti ellement non ngli geable ce
= fluvoxamine
FIGURE 6-12. La fluvoxamine, un ISRS, est un puissant inhibiteur de l'enzyme CYP450 1A2.
qui se produit lorsque la fluvoxamine est associe la thophylline (Fig. 6-13). La posologie
de cette dernire doit absolument tre rduite sous peine d'une lvation de ses taux plasma-
tiques pouvant entraner des effets indsirables tels qu'une toxicit ou des crises d'pilepsie.
La mme chose peut se produire avec la cafine. La fluvoxamine peut galement modifier le
mtabolisme de certains neuroleptiques atypiques.
CYP450 2D6
Il s'agit d'une autre enzyme importante en ce qui concerne les antidpresseurs. Les antid-
presseurs tricycliques sont les substrats de la 2D6 qui les hydroxyle et ainsi les inactive
(Fig. 6-14). Plusieurs antidpresseurs de la classe des ISRS sont-des inhibiteurs du CYP450
2D6 (Fig. 6-15). La puissance d'inhibition de la 2D6 par les cinq ISRS-est .trs diffrente
d'un produit l'autre, la paroxtine et la fluoxtine tant les plus puissantes, l'inverse de la
fluvoxamine, de la sertraline et du citalopram.
Une des interactions les plus importantes pouvant se produire travers l'inhibition de la
2D6 est l'augmentation des taux plasmatiques des ATC lorsqu'ils sont prescrits en association
ou qu'il y a changement d'un ATC au profit d'un ISRS. Les ATC sont des substrats de la 2D6
(voir Fig. 6-14) alors que les ISRS l'inhibent (voir Fig. 6-15) ; par consquent, leur adminis-
tration concomitante va augmenter les taux de l'ATC ventuellement jusqu' un niveau toxi-
que (Fig. 6-16). L'association d'un ATC avec un ISRS ncessite donc un suivi des taux
0

O0,
-7
intestin
= thophylline
210 Psychophatinacoloffic
FIGURE 6-13. La thophylline est un substrat du CYP450 1A2. Ainsi, en prsence de fluvoxamine (inhi-
biteur 1A2), les taux de thophylline augmentent. La posologie de cette dernire doit donc tre rduite afin
d'viter des effets indsirables.
plasmatiques de l'ATC et ventuellement la rduction de sa posologie. Le CYP450 21D6 inter-
agit galement avec les neuroleptiques atypiques.
CYP450 3A4
Il s'agit de la troisime importante enzyme vis--vis des antidpresseurs et des thymorgula
teurs. Certaines benzodiazpines (par exemple, l'alprazolam et le triazolam) sont aussi des
substrats de la 3A4 (Fig. 6-17). Certains antidpresseurs sont des
inhibiteurs 3A4, au rang
desquels se trouvent les ISRS fluoxtine et fluvoxamine, et un autre antidpresseur, la nfa-
zodone (Fig. 6-18). L'administration d'un substrat de la 3A4 avec un inhibiteur 3A4 va aug-
menter les taux du substrat. La fluoxtine, la fluvoxamine ou lenfazodone, par exemple,
vont augmenter les taux de l'alprazolam ou du triazolam, ce qui ncessitera une rduction
posologique de ces benzodiazpines (voir Fig. 6-18).
441
D'autres mdicaments, non psychotropes, sont aussi des substrats (voir Fig. 6-17) ou des
inhibiteurs (voir Fig. 6-18) de la 3A4. Il est important de comprendre les consquences que
peut avoir la coadministration de psychotropes qui sont soit substrats, soit inhibiteurs 3A4,
avec d'autres mdicaments eux-mmes substrats ou inhibiteurs 3A4. En particulier, des
substrats 3A4 tels que le cisapride, la terfnadine et l'astmizole doivent tout prix t re
mtaboliss sous risque d'accumulation .jusqu' des taux toxiques puis apparition de cons-
quences cardiovasculaires telles que l'allongement de l'intervalle QT et la mort subite. Ces
HYDROXYLATION
ATC
intestin
Antidpresseurs classiques, ISRS et IRN 2 I 1
;lGURE 6-1 4. Les antidpresseurs tricycliques (ATC) sont des substrats du CYP450 2 D6, qui les hy-
xyle et les inactive.
produits ne doivent donc pas tre associs un inhibiteur 3A4 en raison de ce risque poten-
tiel, et l'utilisation de la fluoxtine, de la fluvoxamine ou de la nfazodone avec des substrats
3A4 doit tre vite. Les modifications de l'activit 3A4 agissent galement sur les taux des
neuroleptiques atypiques.
licteurs CYP450
Pour finir, II faut savoir que les mdicaments peuvent non seulement tre des substrats ou
des inhibiteurs des enzymes du CYP450, mais aussi des inducteurs. Un inducteur augmente
l'activit d'une enzyme au-del de son activit physiologique en induisant la synthse de
nombreuses copies de cette enzyme. La carbamazpine (anticonvulsivant et thymorgula-
teur) qui prolonge l'activit 3A4 en constitue un bon exemple (Fig. 6-1 9). Un autre exemple
d'induction du systme enzymatique CYP450 est celui du tabagisme, qui prolonge l'activit
1 A2 (Fig. 6-2 0). Les consquences d'une telle induction sont que les substrats de l'enzyme
en question vont tre mtaboliss de faon plus efficace et prolonge, ce qui provoque la
chute de leurs taux plasmatiques. La posologie de ces substrats doit donc tre augmente de
manire prolonge afin de compenser ce phnomne.
La carbamazpine, par exemple, est tout la fois substrat et inducteur 3A4. Donc lorsque
le traitement devient chronique, il y a induction de la 3A4 et chute des taux sanguins de car-
bamazpine (voir Fig. 6-1 9). Si l'on n'identifie pas ce phnomne et que l'on n'augmente pas
la posologie de la carbamazpine en compensation, on n'obtiendra pas d'effet anticonvulsi-
vant ni thymorgulateur et Ies symptmes rapparatront.
c
l = ISRS
FIGURE 6-15. Certains inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine (ISRS) sont des inhibiteur
s
du CYP450 2D6. La fluoxtine et la paroxtine sont de puissants inhibiteurs de la 2D6, tandis
que
la
fluvoxamine, la sertraline et le citalopram sont de faibles inhibiteurs.
Que se passe-t-il lorsqu'on interrompt les inducteurs CYP450 ? Si par exemple on cesse
de fumer, les taux des substrats 1A2 vont augmenter. Si on arrte la carbamazpine, les
concentrations plasmatiques de n'importe quel mdicament par ailleurs substrat 3A4 coad-
ministr vont augmenter.
On trouvera une vue d'ensemble de l'action des antidpresseurs sur les diffrents systme
s
enzymatiques CYP450 dans le Tableau 6II. Il ne s'agit pas d'une liste exhaustive, et la discus-
sion doit s'arrter un niveau conceptuel, et laisse de ct d'importantes considrations qu'un
prescripteur est tenu de connatre. notre poque o tout change rapidement, la seule faon
de procder est de consulter continuellement les mises jour sur les interactions mdicamen_
teuses et sur la conduite tenir face de telles interactions. En rsum (Tableau 6III), de
nombreuses interactions mdicamenteuses imposent l'ajustement des posologies d'un des
mdicaments prescrits. Un certain nombre d'associations sont carrment proscrites. Un grand
nombre d'interactions mdicamenteuses sont significatives sur le plan statistique, mais pas sur
le plan clinique. Le praticien expriment, prescripteur d'antidpresseurs, doit donc appren_
dre dterminer si une interaction donne a ou non une valeur clinique.
ti
Antidpresseurs classiques : inhibiteurs de la monoamine oxydase
et antidpresseurs tricycliques
Inhibiteurs de la monoamine oxydase
Les premiers antidpresseurs efficaces avoir t dcouverts furent les inhibiteurs de la
monoamine oxydase (MAO) (Tableau 6IV et voir Fig. 5-15,6-3 et 6-4). Leur dcouverte
est
le fruit du hasard : un antituberculeux amliorait la dpression parfois associe une tubercu-
PAS D'HYDROXYLATION
circulation sansuine
(- 42ATC]
intestin
FIGURE 6-16. Si un antidpresseur tricydique (ATC) est prescrit en mme temps qu'un inhibiteur slec-
tif de la recapture de la srotonine (ISRS), ce dernier empchera le mtabolisme de l'ATC. Les taux de
l'ATC vont augmenter et risquent de devenir toxiques. Par consquent, il faut surveiller les concentrations
plasmatiques de l'ATC, ou rduire ses doses, ou viter cette association.
lose. On dcouvrit bientt que cet antituberculeux-antidpresseur inhibait l'enzyme MAO.
On s'aperut rapidement que son effet inhibiteur de la MAO tait indpendant de son action
antituberculeuse et que c'tait cet effet biochimique immdiat qui tait responsable de son
activit antidpressive. Cette dcouverte dboucha ds les annes 50 et 60 sur la synthse
d'autres mdicaments inhibiteurs de la MAO, mais dpourvus de proprits antituberculeu-
ses. Bien qu'ils soient avant tout d'excellents antidpresseurs, les inhibiteurs de la MAO sont
aussi indiqus dans certains troubles anxieux tels que le trouble panique et la phobie sociale.
Les premiers inhibiteurs de la MAO sont tous des inhibiteurs irrversibles de cette
enzyme, car ils se lient elle de faon irrversible et dtruisent dfinitivement sa fonction.
L'activit de l'enzyme ne rapparat que lorsqu'une nouvelle enzyme est synthtise (voir
Fig. 5-15,6-3 et 6-4). On appelle parfois ces substances inhibiteurs suicides dans le
sens o une fois que l'inhibiteur est li l'enzyme, cette dernire se suicide puisqu'elle ne
peut plus fonctionner et qu'il faut attendre la synthse d'une nouvelle enzyme protique par
l'ADN neuronal situ dans le noyau cellulaire.
Il existe deux sous-types, Aet B, de MAO. Tous deux sont inhibs par les inhibiteurs clas-
siques de la MAO, qui sont par consquent appels non slectifs. La forme Amtabolise les
neurotransmetteurs monoaminergiques les plus troitement lis la dpression (srotonine
et noradrnaline).
substrat
= cisapride
intestin
substrat
O
40(
FIGURE 6-17. Les benzodiazpines alprazolam et triazolam sont des substrats du CYP450 3A4. Le
pride et l'astmizole, des mdicaments non psychotropes, sont galement substrats de 3A4.
Elle mtabolise aussi les amines impliques dans le contrle de la pression artrielle (nora-
drnaline). On pense que la forme B transforme certaines amines, les protoxines, en toxines
qui peuvent endommager le neurone. En raison de ces observations, l'inhibition de la MAO
d'une part et l'action antidpressive et les effets indsirables de type hypertensif d'autre part
semblent lis. L'inhibition de la MAO B est associe la prvention des processus neurod-
gnratifs, comme la maladie de Parkinson.
Deux avances rcentes concernent les inhibiteurs de la MAO. Il s'agit en premier lieu de
la mise au point d'inhibiteurs slectifs de la MAO A ou de la MAO B. L'autre progrs est le
dveloppement d'inhibiteurs slectifs et rversibles. Les implications de ces dcouvertes sont
nombreuses. Une des proprits les plus gnantes des inhibiteurs-de la MAO classiques irr-
versibles et non slectifs est que les amines fournies par l'alimentation peuvent induire des
pousses tensionnelles dangereuses. Normalement, les amines alimentaires sont mtabolises
par la MAO avant de pouvoir augmenter la tension artrielle, ce qui carte tout danger
(Fig. 6-21 et 6-22). Toutefois, lorsque la MAO A est inhibe, il existe un risque d'lvation
brutale et importante de la pression artrielle avec risque d'hmorragie intracrbrale et de
mort aprs ingestion de certains aliments ou boissons contenant de la tyramine (Fig. 6-23).
On peut contrler ce risque par un rgime qui supprime les aliments dangereux et en vitant
certaines associations mdicamenteuses .[par exemple, l'antalgique mpridine (NdT :
non
disponible en France), les inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine, les sympatho-
intestin
inhibiteur
44=ktoconazole
rythromycine
nfazodone
fluvoxamine
fluoxtine
circulation san. . . uine
H
p000_
00
O
C : 3
0
FIGURE 6-18. Les antidpresseurs fluoxtine, fluvoxamine et nfazodone sont tous des inhibiteurs du
CYP450 3A4. Des mdicaments non psychotropes comme le ktoconazole, l'rythromycine et les inhibi-
teurs des protases sont des inhibiteurs encore plus puissants. Si un inhibiteur 3A4 est associ au cisapride
ou l'astmizole, les taux de ces substrats peuvent augmenter jusqu' des doses toxiques. Il ne faut donc
pas associer la fluoxtine, la fluvoxamine ou la nfazodone avec le cisapride ou l'astmizole.
mimtiques]. Le risque de crise hypertensive, la contrainte du rgime et la vigilance vis--vis
des associations mdicamenteuses sont donc le prix payer pour bnficier de l'effet thra-
peutique des inhibiteurs de la MAO.
Dans le cas des inhibiteurs de la MAO B, l'inhibition de la MAO A est insignifiante. Du
coup, il n'y a pas de risque d'hypertension lie aux amines alimentaires. Les patients traits
avec un inhibiteur de la MAO B, destin freiner la progression de la maladie de Parkinson,
n'ont donc pas besoin de suivre un rgime. D'autre part, les inhibiteurs de la MAO B n'ont
pas de proprits antidpressives aux doses ofi ils restent slectifs pour la MAO B.
Une nouvelle classe d'inhibiteurs de la MAO est apparue dans la gamme thrapeutique de
la dpression : les inhibiteurs rversibles de la MAO A (ou reversible inhibitors of MAO A,
RIMA). Ces nouveaux traitements sont les bienvenus car l'inhibition de la MAO A est beau-
coup plus sre et n'induit pas d'pisodes hypertensifs tels que mentionns plus haut aprs
ingestion d'aliments riches en tyramine (fromage, par exemple), puisque le fameux effet fro-
mage survient uniquement lorsque la fyramine contenue dans l'alimentation provoque la
libration de noradrnaline et d'autres amines syinpathomimtiques (voir Fig. 5-23).
Lorsqu'une MAO est inhibe de faon irrversible, les taux de ces amines augmentent dan-
itestin
circulation san uine
e
intestin
TRAITEMENT CHRONIQUE TRAITEMENT AIGU
circulation san,mine
o
carbamazpine
FIGURE 6-19. La carbamazpine, anticonvulsivant et thymorgulateur, est un substrat du CYP450 3A4.
Elle peut aussi induire le mtabolisme de la 3A4 en provoquant une synthse supplmentaire de copies de
cette enzyme. Par consquent, avec le temps, les doses de carbamazpine doivent tre augmentes afin de
compenser cette augmentation de son mtabolisme.
FIGURE 6-20. Le tabac provoque l'induction de l'activit du CYP450 1A2. Chez un fumeur, il est
ncessaire d'augmenter les doses de tout substrat 1A2. l'inverse, il est ncessaire de rduire les dos
tout substrat 1A2 si le sujet arrte de fumer.
216
I I I I
'.- Tableau 6I I . Potentiel d'inhibition des systmes enzymatiques CYP450 par les antidpresseurs
Niveau relatif 1A2 2C9/19 2D6 3A4
lev
fluvoxamine fluvoxamine
' paroxtine fluvoxamine
fluoxtine fluoxtine nfazodone
fluoxtine
Modr faible ATC tertiaires sertraline ATC secondaires sertraline
fluoxtine
paroxtine
fluoxtine TCA
paroxtine
Faible minime venlafaxine venlafaxine venlafaxine venlafaxine
bupropion bupropion bupropion bupropion
citalopram citalopram citalopram citalopram
rboxtine rboxtine rboxtine rboxtine
mirtazapine
sertraline
mirtazapine mirtazapine
sertraline
mirtazapine
nfazodone nfazodone
paroxtine
nfazodone
fluvoxamine
Tableau Pharmacocintique : rsum
Quelques associations doivent tre vites.
Plusieurs associations ncessitent une adaptation posologique d'un des mdicaments.
De nombreuses interactions mdicamenteuses sont statistiquement significatives, mais insignifiantes sur le
plan clinique.
Tableau 6I V. Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

I MAO classiques (irrversibles et non slectifs)
phnelzine (Nardii )
tranylcypromine (Parnate )
isocarboxazide (Marplan )
NdT iproniazide (F : Marsilidn)
I MAO A slectifs rversibles (RI MA)
moclobmide (Aurorix - F : Moclamine )
I MAO B slectifs
slgiline ou dprnyl (Selegiline , Eldepryl F : Dprnyl )

F = quivalent franais (NdT).
gereusement car elles ne sont plus dtruites par la MAO. La pression artrielle fait un bond
et parfois mme entrane la rupture d'un vaisseau dans le cerveau.
Voyons maintenant les inhibiteurs rversibles de la MAO. Si l'on mange du fromage, la
tyramine va toujours librer les amines sympathomimtiques, mais celles-ci vont loigner
l'inhibiteur rversible de l'enzyme MAO, et les amines dangereuses seront donc dtruites
(Fig. 6-24). C'est une manire d'avoir le beurre (ou le fromage !) et l'argent du beurre. Les
inhibiteurs rversibles ont les mmes proprits thrapeutiques que les inhibiteurs suicides,
mais sont dpourvus du risque d'effet fromage pour un patient qui mangerait par inadver-
tance un aliment riche en tyramine.
Antidpresseurs classiques, I SRS et I RN 217
POMPE DE
RECAPTU R E
DE LA NA
O
Synthse et
destruction
normales de la
NA
SUBSTANCI
INACTIVE
NORADRNALINE
RCEPTEUR NA
ENZYME MAO
DTRUISANT
LA NA
FIGURE 6-21. Cette figure reprsente le processus normal de synthse et de destruction de la noradrna-
line (NA). La monoamine oxydase (MAO) est l'enzyme qui normalement dtruit la NA afin de maintenir
un quilibre.
En plus de leur action sur la dpression, les inhibiteurs de la MAO sont indiqus en
seconde intention dans les troubles anxieux, tels que le trouble panique et la phobie sociale,
tandis que les RIMA permettent de rendre bien plus sr le traitement.
En ce qui concerne les futurs IMAO, certains obtiendront sans doute leur agrment en
tant qu'antidpresseurs. Pour des raisons purement commerciales, le moclobmide, disponi.
ble dans de nombreux pays (NdT : dont la France), ne semble pas devoir l'tre aux tats-
Unis. Autre RIMA pourtant prometteur, la brofaromine ne sera vraisemblablement disponi-
ble dans aucun pays. Toutefois, les essais cliniques sur la bfloxatone avancent et il existe
encore d'autres RIMA en dveloppement, dont le RS-8359, la cimoxatone et la toloxatone
Antidpresseurs tricycliques
Les antidpresseurs tricycliques (Tableau 6V) sont ainsi nomms en raison de leur structure
chimique organique trois noyaux (Fig. 6-25). Ils ont t synthtiss peu prs la
mme
priode que d'autres molcules trois noyaux qui ce moment-l s'avraient tre des pro.
duits efficaces dans la schizophrnie (les premiers neuroleptiques telle la chlorpromazine)
(Fig. 6-26). Malgr leur structure trois noyaux, ils se rvlrent inefficaces dans le traite-
ment de la schizophrnie et faillirent tre abandonns. Toutefois, lors des essais dans la schi-
La tyramine d'origine
alimentaire (fromage par
exemple) augmente la
libration de NA (1) dont
l'excs est dtruit par la
MAO (2)
v
FIGURE 6-22. La tyramine est une amine prsente dans l'alimentation, le fromage en particulier. Ici, nous
voyons comment la tyramine (reprsente sous forme d'un morceau de fromage) agit pour augmenter la
libration de noradrnaline (NA) (cercle rouge 1). Dans les circonstances normales, l'enzyme monoamine
oxydase (MAO) dtruit promptement l'excs de NA libre par la tyramine ; il n'y a aucun dommage
(cercle rouge 2).
L
zophrnie, on s'aperut de leurs proprits antidpressives. Ce sont des cliniciens attentifs
qui ont fait cette dcouverte au sein d'une population de schizophrnes. Les effets antid-
presseurs de ces tricycliques ont donc t invents grce l'habilet de certains cliniciens
faire des dcouvertes dans les annes 50 et 60, et ont fini par tre commercialiss comme
antidpresseurs.
Longtemps aprs la mise en vidence de leurs proprits antidpressives, le blocage de la
pompe de recapture de la srotonine et de la noradrnaline, et un moindre degr de la
dopamine, fut mis en vidence (voir Fig. 5-16, 6-5 et 6-6). Certains tricycliques inhibent
davantage la pompe de recapture de la srotonine (clernipramine, par exemple) ; d'autres
sont plus slectifs pour la noradrnaline que pour la srotonine (dsipramine, maprotiline,
nortriptyline, protriptyline, par exemple). La plupart cependant bloquent autant la recapture
de la srotonine que de la noradrnaline.
Presque tous les antidpresseurs tricycliques ont au moins trois autres proprits et blo-
quent les rcepteurs muscariniques, les rcepteurs histaminergiques H1 et les rcepteurs adr-
nergiques alpha 1 (Fig. 6-27). Alors que l'on considre que les effets thrapeutiques de ces
mdicaments passent par le blocage de la pompe de recapture de la srotonine et de la nora-
drnaline (Fig. 6-28 et 6-29), les trois autres proprits pharmacologiques sont supposes
l'origine des effets indsirables
(Fig. 6-30, 6-31 et 6-32). Certains antidpresseurs tricycliques
L'INHIBITEUR MAO
EMPCHE L'ENZYME
DE DTRUIRE LA NA
A Ao
ci, la tyramine augmente
la libration de NA (1).
L'inhibiteur irrversible
de la MAO empche la
MAO de dtruire la
NA (2). L'augmentation
de NA cre un risque
d'lvation dangereuse
de la pression
artrielle (3).
FIGURE 6-23. La tyramine libre la noradrnaline (NA) (cercle rouge I) comme dans la Fig. 6-9. Cette
fois, cependant, la monoamine oxydase (MAO) a aussi t inhibe par un inhibiteur de la MAO irrversi-
ble. La MAO ne peut plus dtruire la NA (flche 2). Comme nous l'avons vu dans la Fig. 6-3, cette inhi-
bition de la MAO provoque l'accumulation de NA. Mais lorsqu'une telle inhibition a lieu en prsence de
tyramine, il se produit une trs grande accumulation de NA (cercle rouge 3) pouvant induire une augmen-
tation dangereuse de la pression artrielle.
peuvent aussi bloquer les rcepteurs de la srotonine 2A, ce qui contribuerait leurs propri-
ts thrapeutiques. Le blocage des rcepteurs srotoninergiques 2A sera vu dans le
Chapitre 7. Les antidpresseurs tricycliques par ailleurs bloquent galement les canaux sodi-
ques au niveau du coeur et du cerveau, ce qui peut tre l'origine d'arythmie voire d'arrt car-
diaque en cas de surdosage, comme de crises comitiales.
En ce qui concerne les proprits thrapeutiques des antidpresseurs tricycliques, elles pas-
sent essentiellement par la modulation allostrique du processus de recapture du neurotrans-
metteur. Il s'agit plus prcisment d'une modulation allostrique ngative. Une fois que le
neurotransmetteur noradrnergique ou srotoninergique s'est li son site slectif sur le
rcepteur, il est normalement transport vers le neurone prsynapttque de faon rtrograde,
comme nous l'avons vu dans le Chapitre 5 (voir Fig. 5-16). Toutefois, lorsque certains anti-
dpresseurs se fixent un site allostrique proche du transporteur pour le neurotransmet-
teur, ce dernier n'est plus capable de se lier cet endroit, ce qui bloque sa recapture
synaptique (voir Fig. 6-28 et 6-29). Par consquent, la noradrnaline et la srotonine ne peu-
vent plus tre recaptures par le neurone prsynaptique.
En ce qui concerne les effets indsirables des antidpresseurs tricycliques (voir Tableau 6-
V), le blocage des rcepteurs alpha 1 adrnergiques induit hypotension orthostatique et ver-
tige (voir Fig. 6-30). Les effets anticholinergiques au niveau des rcepteurs cholinergique
s
muscariniques provoquent scheresse buccale, vision floue, rtention urinaire, constipation
Dans le cas d'un
inhibiteur rversible de la
MAO (1), la NA libre par
la tyramine dplace le
RIMA (2), ce qui permet la
destruction normale de la
NA supplmentaire (3).
FIGURE 6-24. Association d'un inhibiteur de la monoamine oxydase (MAO) et de la tyramine. Cette
fois, l'inhibiteur de la MAO A est rversible (RIMA). Contrairement ce qui se passe dans la Fig. 6-23,
l'accumulation de noradrnaline (NA) induite par la tyramine (cercle rouge 1) peut chasser le RIMA de la
MAO (flche 2). La MAO, dsormais dpourvue de son inhibiteur, peut tout simplement faire son travail,
qui consiste dtruire la NA (cercle rouge 3) et empcher une accumulation dangereuse de NA. Une telle
rversibilit n'est possible qu'avec les RIMA et absolument pas avec les inhibiteurs de la MAO classiques
(qui sont totalement irrversibles).
Tableau 6V. Antidpresseurs trirycliques
Clomipramine (Anafranil - F : Anafranil )
Imipramine (Tofranil - F : Tofranil )
Amitriptyline (Elavil , Endep , Tryptizol ,
Laroxyl - F Laroxyl )
Nortriptyline (Pamelor , Noratrene)--
Protriptyline (Vivactil )
Maprotiline (Ludiomil - F : Ludiomil )
Arnoxapine (Asendin - F : Dfanyl )
Doxpine (Sinequan , Adapin - F : Quitaxon,
Sinquan )
Dsipramine (Norpramin , Pertofran - F :
Pertofran )
Trimipramine (Surmontil - F : Surmontil )
221
FIGURE 6-25. Structure chimique d'un antidpresseur tricyclique (ATC). Les trois noyaux expliquent le
nom de ces mdicaments.
et troubles de la mmoire (voir Fig. 6-31). Le blocage des rcepteurs histaminergiques HI
entrane sdation et prise de poids (voir Fig. 6-32).
Notons au passage que le terme antidpresseur tricyclique est devenu obsolte car les anti-
dpresseurs qui bloquent la recapture des amines biognes ne sont plus tous tricycliques, les
nouveaux produits pouvant avoir une structure un, deux, trois, voire quatre noyaux. De
plus, les antidpresseurs tricycliques ne sont pas seulement des antidpresseurs puisque cer-
tains ont des effets anti-obsessions-compulsions et d'autres des effets antipanique.
Comme pour les inhibiteurs de la MAO, les antidpresseurs tricycliques sont devenus des
produits de seconde intention dans le traitement de la dpression en Amrique du Nord et
en Europe. Ils sont toutefois encore largement utiliss, et demeurent les antidpresseurs les
plus prescrits dans certains pays, tels que l'Allemagne et les pays d'Amrique latine, ainsi que
dans le Tiers Monde, o le prix de leurs gnriques les rend moins chers que les nouveaux
antidpresseurs toujours sous brevet.
Inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine
Ce que cinq mdicaments ont en commun
Les ISRS forment une classe de mdicaments comprenant cinq membres minents qui repr-
sentent la majorit des prescriptions d'antidpresseurs aux tats-Unis et dans plusieurs
autres pays. Ce sont la fluoxtine, la sertraline, la paroxtine, la fluvoxamine et le citalopram
(Tableau 6VI). Bien que chacun des cinq appartienne une famille-chimique distincte, ils
ont en commun certaines caractristiques pharmacologiques majeures. Il s'agit d'une inhibi-
tion slective et puissante de la recapture de la srotonine, prvalente par rapport leurs
effets sur la recapture de la noradrnaline, ou sur les rcepteurs alpha 1, histaminergiques 1
ou cholinergiques muscariniques. Ils n'ont par ailleurs pratiquement aucun effet de blocage
des canaux sodiques, mme lors d'un surdosage. Ce concept simple d'inhibition slective de
la recapture de la srotonine est reprsent dans les Fig. 6-33 et 6-34.
Les ISRS partagent donc d'importantes caractristiques qui les diffrencient des antid-
presseurs tricycliques qu'ils ont grandement remplacs en pratique clinique. Ils sont plus
puissamment et slectivement inhibiteurs de la recapture de la srotonine que ces derniers.
FIGURE 6-26. Formule chimique gnrale des phnothiazines. Ces neuroleptiques possdent galement
trois noyaux ; les premiers antidpresseurs sont drivs de tels produits.
L'antidpresseur tricyclique a cinq actions : blocage
de la recapture de la srotonine, blocage de la recapture
de la noradrnaline, blocage des rcepteurs noradrnergiques
alpha 1, blocage des rcepteurs de l'histamine H1 et blocage
des rcepteurs cholinergiques muscariniques.
FIGURE 6-27. Icne d'un antidpresseur tricyclique (ATC). 11 s'agit de cinq produits en un : (1) un inhi-
biteur de la recapture de la srotonine (IRS) ; (2) un inhibiteur de la recapture de la noradrnaline (IRN) ;
(3) une substance anticholinergique antimuscarinique (1\41) ; (4) un antagoniste alpha adrnergique
(alpha) ; et (5) un antihistaminique (Hl).
223
V J5'
'7V p
rcepteur NA
amlioration de la dpression
IRS INSR

amlioration de la dpression

FIGURE 6-28. Action thrapeutique des antidepresseurs tricycliques, premire partie. Ici, la portion in-
hibitrice de la recapture de la srotonine (IRS) de l'ATC est insre dans la pompe de recapture de la s-
rotonine, ce qui la bloque et induit l'effet antidpresseur.
IRN insr
FIGURE 6-29. Action thrapeutique des antidepresseurs tricycliques, seconde partie. Ici, la portion in-
hibitrice de la recapture de la noradrnaline (IRN) de l'ATC est insre dans la pompe de recapture de la
noradrnaline, ce qui la bloque et induit l'effet antidpresseur. Ainsi, la portion recapture de la
srotonine (voir Fig. 6-28) et la portion IRN de l'ATC ont pharmacologiquement un effet antidpresseur.
224
prise de poids
somnolence
rcepteur H1
Mi INSR
bouche sche somnolence
HI INSR
FIGURE 6-30. Effets indsirables des antidpresseurs tricycliques, premire partie. Ici, la portion anti-
histaminique (Hl) de l'ATC est insre dans le rcepteur de l'histamine, ce qui induit les effets indsirables
type de prise de poids et somnolence.
constipation
vision floue
116
FIGURE 6-31. Effets indsirables des antidpresseurs tricycliques,
deuxime partie. Ici, la portion end-
c
holinergique/antimuscarinique (M1) de l'ATC est insre dans le rcepteur de l'actylcholine, ce qui in-
duit les effets indsirables type de constipation, vision floue, scheresse buccale et somnolence.
En n'ayant pas les proprits pharmacologiques fcheuses des antidpresseurs tricycliques,
les ISRS n'ont pas leurs effets indsirables (voir Fig. 6-30 6-32), en particulier les risques
en cas de surdosage. Tandis que la dose de 15 jours de traitement reprsente une dose ltale
avec les tricycliques, il est rare que les ISRS entranent la mort par surdosage.
Mcanismes pharmacologiques et molculaires de l'action des ISRS
Bien que l'action des ISRS au niveau de la terminaison axonale prsynaptique ait classique-
ment t mise en avant (voir Fig. 6-1 6-6), les recherches ont rcemment dmontr que les
t INSR
vertige hypotension
artrielle
FIGURE 6-32. Effets indsirables des antidpresseurs tricycliques, troisime partie. Ici, la portion anta-
goniste alpha adrnergique (alpha) de l'ATC est insre dans le rcepteur alpha adrnergique, ce qui induit
les effets indsirables type de vertige, hypotension et somnolence.
Tableau 6VI. Inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine (ISRS)
Fluoxtine (Prozac - F : Prozac )
Sertraline (Zoloft - F : Zoloft )
Paroxtine (Paxil - F : Droxat )
Fluvoxamine (Luvox , Feverin , Dumirox , Floxyfral - F : Floxyfral )
Citalopram (Celexa , Cipramil , Serostat , Cipram - F : Sropram )
FIGURE 6-33. Icne d'un inhibiteur slectif de la recapture de la srotonine (ISRS). Quatre des cinq pro-
prits pharmacologiques de l'antidpresseur tricyclique (ATC) ont t supprimes (voir Fig. 6-27). Seule
demeure la portion inhibitrice de la recapture de la srotonine (IRS). L'action IRS est slective, c'est pour-
quoi ces produits sont appels des IRS slectifs.
EFFET 1SRS
FIGURE 6-34. La partie inhibitrice de la recapture de la srotonine (IRS) de la molcule d'ISRS est ins-
re dans la pompe de recapture de la srotonine, ce qui la bloque et induit l'effet antidpresseur. Ce pro-
cessus est similaire l'une des dimensions de 1'ATC (voir Fig. 6-28).
vnements qui se produisent au niveau sornatodendritique (prs du corps cellulaire) des neu-
rones srotoninergiques pouvaient tre encore plus importants pour expliquer leur action
thrapeutique (Fig. 6-35 6-38). Il semblerait pourtant que les phnomnes qui ont lieu au
niveau du neurone srotoninergique postsynaptique contrlent les effets indsirables et leur
amlioration au fil du temps (Fig. 6-39).
Selon l'hypothse monoaminergique de la dpression, il existe dans les tats dpressifs
(voir Fig. 6-35) un dficit en srotonine, tant au niveau des rgions somatodendritiques pr-
synaptiques prs du corps cellulaire, que dans la synapse elle-mme au niveau de la terminai-
son axonale. Le taux de dcharge du neurone serait diminu. De plus, d'aprs l'hypothse
des rcepteurs des neurotransmetteurs, il se produirait une hypersensibilisation des rcep-
teurs pr- et postsynaptiques. En ce qui concerne l'hypothse monoaminergique de l'effet
retard des gnes, ces rcepteurs seraient incapables de..raliser la transduction de la liaison
au rcepteur en une rgulation requise des gnes postsynaptiques, tel que celui du facteur
neurotrophique BDNF (voir Fig. 5-63 et 6-7). Toutes ces notions sont reprsentes dans la
Fig. 6-35 et montrent comment agissent les ISRS au niveau du neurone srotoninergique et
de ses cibles lorsqu'ils sont administrs un patient. D'autre part, il est tout fait possible
que le neurone srotoninergique soit en fait normal, mais que les vnements induits par les
ISRS compensent des dficits neurochimiques situs ailleurs dans le cerveau.
Lorsqu'une dose d'un ISRS est donne en aigu, la srotonine augmente en raison du blo-
cage de sa pompe de transport...Il est tonnant de constater que le blocage de la pompe de
recapture prsynaptique ne provoque pas immdiatement l'apparition de grandes quantits de
tat dpressif : 5HT abaisse, rcepteurs hypersensibiliss,
faible quantit de signaux neuronaux pour librer plus de 5HT
FIGURE 6-35. Mcanismes d'action des inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine (ISRS),
premire partie : neurone srotoninergique d'un patient dprim. Dans la dpression, on suppose que ce
neurone a un dficit relatif en srotonine. Le nombre de rcepteurs de la srotonine est donc augment
(hypersensibilisation), que ce soient les autorcepteurs prsynaptiques ou les rcepteurs postsynaptiques.
srotonine dans la synapse. En fait, lorsqu'on administre un traitement par ISRS, la srotonine
augmente un niveau bien plus lev dans les corps cellulaires au niveau du raph antrieur
que dans les rgions crbrales o l'axone se projette (voir Fig. 6-56). La srotonine (5HT)
augmente d'abord dans les rgions somatodendritiques du neurone srotonitiergique, l o les
rcepteurs sont de type 5HT1A. Cet effet pharmacologique immdiat n'explique pas, de toute
vidence, l'action thrapeutique des ISRS. Toutefois, il peut expliquer les effets indsirables
provoqus par ces mdicaments en dbut de traitement.
Avec le temps, l'augmentation 5HT au niveau des autorcepteurs somatodendritiques
5HT1A entrane leur dsensibilisation (voir Fig. 6-37). Lorsque l'augmentation de sroto-
nine est constate par les rcepteurs prsynaptiques, l'information est envoye au noyau cel-
lulaire. Le gnome ragit en donnant des instructions pour provoquer la dsensibilisation de
1
Action antidpressive : l'antidpresseur
bloque la recapture de la 5HT au niveau
des dendrites et de l'axone
deuxime partie. Lors de l'administration d'un ISRS, la pompe de recapture de la srotonine est immdia-
tement bloque (glule sur le dessin). Mais cela n'induit une augmentation initiale de la srotonine qu'au
niveau des rgions somatodendritiques du neurone ( gauche) et pas au niveau de la terminaison axonale
( droite).
ces rcepteurs, dsensibilisation dont l'volution temporelle est corrle la survenue de
l'effet thrapeutique des ISRS.
Lorsque les autorcepteurs somatodendritiques 5HT1A ont t dsensibiliss, la 5HT ne
parvient plus inhiber sa propre libration, le neurone srotoninergique est donc dsensibi-
lis. Un flot de 5HT est alors libr par l'axone du fait de l'augmentation de l'influx neuronal
(voir Fig. 6-38). C'est donc une autre faon de dire que la srotonine est de nouveau libre
au niveau de la synapse puisque c'est thoriquement par la srotonine dsormais dverse
dans les diffrentes voies srotoninergiques crbrales que passent les diffrents effets thra-
peutiques des ISRS.
C'est au moment o les autorcepteurs sonratodendritiques 5HT1A sont dsensibiliss
que se produit une accumulation de srotonine dans la synapse entranant aussi la dsensibi-
lisation des rcepteurs srotoninergiques postsynaptiques. Cela a lieu grce la reconnais-
sance de l'augmentation de la srotonine synaptique par les rcepteurs postsynaptiques 2A,
2C, 3 et d'autres encore. Ces derniers, leur tour, envoient l'information au noyau cellulaire
du neurone postsynaptique cible de la srotonine. Le gnome envoie alors des ordres de
dsensibilisation de ces rcepteurs, dsensibilisation dont l'volution est corrle la surve-
nue de l'amlioration avec le temps des effets indsirables des ISRS (voir Fig. 6-39).
D'aprs cette thorie, il y a une cascade de mcanismes par lesquels les ISRS exercent
leurs effets thrapeutiques, avec dsinhibition de la libration de srotonine dans les voies
L'augmentation de la 5HT dsensibilise
les autorcepteurs (clown regulation)
troisime partie. L'augmentation de la srotonine au niveau des rgions somatodendritiques du neurone
srotoninergique (voir Fig. 6-36) a pour consquence la dsensibilisation (down regulation) des autor-
cepteurs somatodendritiques 5HT1A (cercle rouge).
clefs travers le cerveau. En outre, les effets indsirables seraient probablement dus
l'action aigu de la srotonine sur des rcepteurs indsirables au niveau de voies indsirables.
Pour finir, les effets secondaires pourraient s'attnuer avec le temps grce la dsensibilisa-
tion des mmes rcepteurs qui en sont l'origine.
Cette hypothse a des corollaires potentiellement palpitants. Premirement, s'il faut une
augmentation finale de la srotonine au niveau d'une synapse critique pour obtenir l'effet
thrapeutique, on peut penser que l'chec induire ce phnomne peut expliquer pourquoi
certains patients ne rpondent pas aux ISRS. Ensuite, si de nouveaux mdicaments parve-
naient augmenter la srotonine au bon endroit une vitesse suprieure, on obtiendrait
l'antidpresseur d'action rapide que tout le monde attend. Ce ne sont pour le moment que
de simples hypothses de recherche, mais elles pourraient tre l'origine d'tudes suppl-
mentaires qui permettraient de clarifier les vnements molculaires qui font le lit de la
dpression tout autant que celui de la rponse un traitement antidpresseur.
Voies et rcepteurs srotoninergiques impliqus dans l'action thrapeutique
et les effets indsirables des ISRS
Comme nous venons de le voir, les effets thrapeutiques comme les effets indsirables des
ISRS passent par une augmentation de la srotonine au niveau de la synapse, lorsque la
recapture est bloque et que la libration de srotonine est dsinhibe. En gnral, l'augmen-
tation de la srotonine dans Ies voies appropries et au niveau des sous-types de rcepteurs
cibles conduit l'action thrapeutique bien connue de ces mdicaments. Mais comme les
ISRS augmentent les taux de srotonine pratiquement au niveau de toutes les voies et de tous
La dsensibilisation des autorcepteurs
oblige le neurone librer plus de 5HT
au niveau de son axone
o
op
0
e
g ce
cr3 cs)0
co
< 2 )
, e < 2 s
cc
e
g
e
C e j
en

FIGURE 6-38. Mcanis mes d'action des inhibiteurs s lectifs de la recapture de la s rotonine (1SRS) , qua-
trimepartie. Lorsquela dsensibilisationdes autorcepteurs somatodendritiques a eu lieu (voir Fig. 6-37) il
n'y a plus d'inhibitiondes potentiels d'actiondu neuronesrotoninergique. L'missiondepotentiels d'action
est donc allume , ce qui entranela libration de srotonine au niveau de la terminaison axonale(cercle
rouge). Cette augmentation est toutefois retarde par rapport cequi seproduit au niveau des rgions
somatodendritiques du neuronesrotoninergique(voir Fig. 6-36). Ceretard reprsenteletemps ncessaire
la srotoninesomatodendritiquepour dsensibiliser les autorcepteurs 5HT1A et mettreenroutel'mission
des potentiels d'actiondu neuronesrotoninergique. Cedlai expliquepourquoi les antidpresseurs neguris-
sent pas immdiatement la dpression. Onrelieainsi lemcanismed'actiondes antidpresseurs l'augmenta-
tiondel'missiondes potentiels d'actiondes neurones srotoninergiques, avec des taux desrotonine
augments au niveau dela terminaisonaxonaleavant l'apparitiondes effets antidpresseurs.
les rcepteurs srotoninergiques, uncertainnombredeces actions seront forcment non
voulues et contribueront defait la survenued'effets indsirables. Unemeilleureconnais-
sancedela fonctiondes diffrentes voies srotoninergiques et dela distributiondes divers
sous-types dercepteurs devrait permettredemieux saisir les effets thrapeutiques comme
les effets indsirables queles ISRS partagent entant queproduits dela mmeclasse.
Encequi concernelesubstratum anatomiquedel'effet antidpresseur, uncertainnombre
depreuves scientifiques montrent qu'il reposesur les proiections des neurones srotoniner-
giques du raph antrieur vers lecortex frontal (voir Fig. 5-51). Pour cequi est del'effet th-
rapeutiquedans la boulimie, la frnsiealimentaire(binge eating) et divers autres dsordres
des conduites alimentaires, il passerait par les voies srotoninergiques allant du raph aux
centres hypothalamiques dergulationdel'apptit (voir Fig. 5-55).
Puisqu'il sembleexister diffrentes actions thrapeutiques des ISRS enfonctiondes diff-
rentes voies, il n'est pas tonnant devoir queles fonctions thrapeutiques dela srotonine
changent d'uneindicationthrapeutique l'autre. C'est cephnomnequi permettrait de
fonder les diffrents profils des ISRS d'uneindicationthrapeutique l'autre. Les diffrences
L'augmentation de 5HT au niveau
de l'axone provoque la dsensibilisation
des rcepteurs postsynaptiques, ce qui
rduit les effets indsirables
6 7 .
FIGURE 6 -39. Mcanismes d'action des inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine (ISRS), cin-
quime partie. Pour finir, lorsque les ISRS ont bloqu la pompe de recapture (voir Fig. 6 -36 ), augment la
srotonine somatodendritique (voir Fig. 6 -36 ), dsensibilis les autorcepteurs srotoninergiques lA soma-
todendritiques (voir Fig. 6 -37 ), mis en route les potentiels d'action neuronaux (voir Fig. 6 -38) et augment
la libration de srotonine par la terminaison axonale (voir Fig. 6 -38), l'tape finale reprsente ici consiste
en la dsensibilisation des rcepteurs de la srotonine postsynaptiques. Cela a dj t montr au sujet de
l'action des inhibiteurs de la monoamine oxydase (voir Fig. 6 -4) et des antidpresseurs tricycliques (voir
Fig. 6 -6 ). Cette dsensibilisation expliquerait la diminution des effets indsirables des ISRS avec le temps.
Tableau 6 VII. Profil antidpresseur des ISRS
La dose d'attaque est habituellement la mme que la dose d'entretien.
La rponse apparat en 3 8 semaines habituellement.
La rponse consiste souvent en une rmission complte des symptmes.
Les symptmes cibles ne s'aggravent pas lorsque le traitement est instaur.
entre l'effet antidpresseur et l'effet antiboulimique, par exempla,. _portent sur les posologies
diffrentes, le moment de l'apparition de l'effet thrapeutique et les actions long terme
(Tableaux 6 VII et 6 VIII).
Pour ce qui est des effets indsirables des ISRS, la stimulation aigu d'au moins quatre
sous-types de rcepteurs de la srotonine peut en tre responsable. Il s'agit des rcepteurs
5HT2A, 5HT2C, 5HT3 et 5HT4. Comme les effets indsirables des ISRS sont gnralement
aigus, apparaissant ds la premire dose et tendant s'attnuer avec le temps, on peut suppo-
ser que l'augmentation aigu de la srotonine dans la synapse est suffisante pour induire des
effets indsirables, mais insuffisante pour entraner une action thrapeutique (il faut dans ce
cas attendre qu'une dsinhibition bien plus importante des autorcepteurs provoque leur
Tableau 6VIII. Profil antiboulimique des ISRS
La dose d'attaque est habituellement suprieure celle des autres indications.
La rponse peut apparatre plus rapidement que dans les autres indications.
Le traitement peut ne pas tre aussi efficace pour prolonger les effets initiaux que dans les autres indications.
La fluoxtine a montr les meilleurs rsultats ; elle est doue de proprits 51-1T2C.
Les symptmes cibles ne s'aggravent pas lorsque le traitement est instaur.
dsensibilisation). Si les rcepteurs postsynaptiques par lesquels se produisent les effets ind-
sirables sont dsensibiliss, ces derniers s'attnuent ou disparaissent. Vraisemblablement, il y
a dtection par le gnome du neurone cible de l'occupation du rcepteur postsynaptique par
la srotonine, et la diminution de l'expression gnique de ces rcepteurs entrane la dispari-
tion des effets indsirables.
Ces derniers semblent impliquer non seulement des sous-types de rcepteurs srotoniner-
giques spcifiques, mais aussi des localisations anatomiques spcifiques des points d'impact
de la srotonine, en particulier le cerveau, la moelle pinire et l'intestin. La topographie des'
sous-types de rcepteurs de la srotonine dans les diffrentes voies srotoninergiques peut
tre une explication la nature des effets indsirables. Ainsi, la stimulation aigu des rcep-
teurs 5HT2A et 2C au niveau des projections du raph sur le cortex limbique peut entraner
une agitation, de l'anxit ou des attaques de panique, comme cela se voit parfois au tout
dbut d'un traitement par ISRS (voir Fig. 5-54). La stimulation aigu des rcepteurs 5HT2A
dans les ganglions de la base peut dclencher du fait de l'inhibition par la srotonine de la
neurotransmission ce niveau (voir Fig. 5-53) des mouvements anormaux de type akathi-
sie (impossibilit de rester en place), ralentissement psychomoteur, voire syndrome parkinso-
nien lger et mouvements dystoniques. La stimulation des rcepteurs 5HT2A des centres du
sommeil dans le tronc crbral peut provoquer des mouvements rapides dits myoclonies au
cours de la nuit, interrompre le sommeil lent profond ou augmenter les veils intranuit (voir
Fig. 5-56). La stimulation des rcepteurs 5HT2A de la moelle pinire inhibe les rflexes
spinaux d'orgasme et d'jaculation l'origine des troubles sexuels (voir Fig. 5-57). La stimu-
lation des rcepteurs 5HT2A des centres msocorticaux du plaisir peut rduire leur activit
dopaminergique et provoquer de l'apathie (par exemple la gurison apathique dont nous
avons parl dans le Chapitre 5 ; voir Tableau 5-XVIII) et une baisse de libido.
La stimulation des rcepteurs 5HT3 dans l'hypothalamus et le tronc crbral peut provo-
quer des nauses et des vomissements respectivement (voir Fig. 5-58). Enfin, la stimulation
des rcepteurs 5HT3 et 5HT4 dans le tube digestif peut augmenter la motricit intestinale,
provoquer des crampes digestives et de la diarrhe (voir Fig. 5-59).
On peut donc vraisemblablement considrer les effets indsirables des ISRS en fonction du
type de voies et du type de rcepteurs sur lesquels ils agissent. C'est le prix payer car il est
impossible en administrant ces mdicaments par voie systmique de n'agir que sur les bonnes
voies et les bons rcepteurs. Ils agissent partout o ils sont distribus, c'est--dire partout dans
le cerveau et le reste du corps. Fort heureusement, ces-effets indsirables sont plus une nui-
sance qu'un danger. De plus, ils s'attnuent avec le temps, bien que parfois ils puissent tre
l'origine, chez un certain nombre de patients, de l'abandon prmatur du traitement.
Bien que de nombreux autres ISRS que ceux lists dans le Tableau 6-VI aient t synth-
tiss (en faisant exception des nantiomres de produits comme la fluoxtine et le citalo-
pram), il est peu vraisemblable de voir arriver de nouveaux ISRS en tant qu'antidpresseurs,
du fait de l'existence de nombreux autres mcanismes en cours d'exprimentation clinique.
En revanche, on pourrait voir arriver des prparations libration prolonge de produits
dj disponibles, comme la paroxtine et la fluvoxamine.
La tianeptine reprsente un mcanisme ISRS nouveau et distinct. Ce produit, disponible
en France et en cours d'valuation aux tats-Unis, est paradoxalement un stimulant de la
recapture de la srotonine. Pourra-t-il prsenter un dossier suffisamment solide au niveau
international ? la question reste ouverte.
Des inhibiteurs de la srotonine pas si slectifs que a : cinq produits uniques
ou une seule classe de cinq membres ?
Bien que les ISRS partagent les mmes mcanismes d'action, le mme profil thrapeutique et
les mmes effets indsirables, on observe souvent de grosses diffrences de rponse, pour un
patient donn, d'un produit l'autre. Ce phnomne n'apparat gnralement pas dans les
grands essais cliniques o il est difficile de dmontrer des diffrences d'efficacit et de
tolrance' entre deux groupes de patients traits par un ISRS diffrent. Ce sont plutt les
mdecins traitants qui peuvent observer, pour un patient donn, une diffrence de rponse
ou d'effets indsirables en fonction de l'ISRS administr.
Bien que l'on n'ait gnralement pas d'explication unanime pour ces observations cliniques fr-
quentes, il n'est pas idiot de penser que les caractristiques pharmacologiques des cinq ISRS, qui ne
sont pas strictement superposables, peuvent expliquer la large gamme de rponses individuelles
que l'on peut avoir avec ces produits. Cela fait plus de dix ans que les ISRS sont trs largement uti-
liss, ce qui a permis aux pharmacologues de dcouvrir que ces cinq substances agissent sur
d'autres cibles que le transporteur de la srotonine, et sur diverses enzymes pouvant tre importan-
tes pour leur action globale, tant en ce qui concerne leur efficacit que leurs effets indsirables.
En ralit, un ISRS provoque des effets sur une large gamme de rcepteurs et d'enzymes selon
un rapport de un deux par rapport sa puissance d'inhibition de la recapture de la srotonine.
De plus, il n'existe pas deux ISRS dots de caractristiques pharmacologiques secondaires identi-
ques. On peut ainsi numrer l'inhibition de la recapture de la noradrnaline, le blocage de la
recapture de la dopamine, des effets agonistes srotoninergiques 2C, des effets anticholinergiques
muscariniques, l'interaction avec le rcepteur sigma, l'inhibition de l'enzyme nitric oxide synth-
tase et l'inhibition des enzymes du cytochrome P450 1A2,2D6 et 3A4 (Fig. 6-40). Il reste encore
prouver que ces profils secondaires de liaison jouent un rle sur la diffrence d'efficacit et de
tolrance pour un patient donn. Nanmoins, tout cela engendre des hypothses provocantes et
fournit aux cliniciens des bases rationnelles pour expliquer aux autorits sanitaires qui tiennent
(trop serrs) les cordons de la bourse et cherchent restreindre l'utilisation de l'un ou l'autre ISRS
et leur prouver que ce ne sont pas exactement les mmes produits .
Les mcanismes pharmacologiques secondaires possibles de chacun des cinq ISRS sont mon-
trs dans les Fig. 6-41 6-45. Ils peuvent conduire des nuances d'un produit l'autre et peu-
vent de ce fait revendiquer un plus ou moins grand nombre d'avantages selon les diffrents profils
des patients. Soulignons une nouvelle fois qu'il ne s'agit l que d'hypothses qui attendent encore
d'tre valides. Il n'en reste pas moins que l'on constate chez de nombreux individus de vraies dif-
frences entre les cinq ISRS, et que parfois seuls des essais empiriques comparant diffrents ISRS
peuvent permettre d'tablir quel mdicament convient le mieux unpatient donn.
Inhibiteurs slectifs de la recapture de la noradrnaline
Bien que certains antidpresseurs tricycliques (dsipramine ou maprotiline, par exemple)
bloquent plus puissamment la recapture de la noradrnaline que celle de la srotonine, il ne
s'agit pas pour autant des produits vraiment slectifs, puisqu'ils bloquent aussi les rcepteurs
'Ne: tolrance, au sens d'absence d'effet indsirable. ne pas confondre avec le phnomne de tolrance qui est la nces-
sit d'augmenter la dose pour obtenir le mme effet et dont il sera question dans le Chapitre 13 consacr aux toxicomanies.
Antidpresseurs classiques, ISRS et IRN
235
FIGURE 6-40. Proprits pharmacologiques secondaires pouvant tre associes l'un des cinq ISRS dif-
frents. Il y a non seulement l'inhibition de la recapture de la srotonine (IRS) mais aussi, pour une moindre
part, des effets sur les autres rcepteurs des neurotransmetteurs et sur des enzymes, comme l'inhibition de
la recapture de la noradrnaline (IRN), l'inhibition de la recapture de la dopamine (IRD), un effet agoniste
5HT2C, un effet antagoniste muscarinique/cholinergique (m-ACH), un effet sigma (sigma) et l'inhibition
de la nitric oxide synthtase (NOS), du CYP450 2D6, 3A4 et 1A2.

r

FIGURE 6-41. Icne de la fluoxtine, avec l'effet agoniste srotoninergique 2C, l'inhibition de la recapture de
la noradrnaline (IRN), l'inhibition 2D6 et 3A4, en plus de l'inhibition de la recapture de la srotonine (IRS).
alpha 1, histaminergiques 1, cholinergiques muscariniquei", comme d'ailleurs tous les tricycli-
ques. Le seul vrai inhibiteur slectif de la recapture de la noradrnaline (IRN) est la rbox-
tine, molcule dpourvue de proprits de liaison indsirables (Fig. 6-46 et 6-47).
La rboxtine est donc le complment logique des ISRS sur le plan pharmacologique,
puisqu'elle provoque une inhibition slective de la recapture de la noradrnaline suprieure
celle de la recapture de la srotonine, sans pour autant possder les proprits de liaison non
appropries des antidpresseurs tricycliques. La dcouverte de la rboxtine a fait merger
des questions fondamentales : est-ce que le fait d'augmenter la neurotransmission noradre-
nergique ou d'augmenter la neurotransmission srotoninergique est l'origine de variations
FIGURE 6-42. Icne de la sertraline, avec l'inhibition de la recapture de la dopamine (IRD) et l'effet
sigma, en plus de l'inhibition de la recapture de la srotonine (IRS).
FIGURE 6-43. Icne de la paroxtine, avec l'effet antagoniste muscarinique/cholinergique (m-ACh),
l'inhibition de la recapture de la noradrnaline (IRN), l'inhibition 2D6 et 3A4, en plus de l'inhibition de la
recapture de la srotonine (IRS).
dans la rponse clinique ? De plus, est-ce que l'interrelation troite qui existe entre noradr,
naline et srotonine permet de postuler une quelconque diffrence entre le fait d'inhiber une
pompe plutt qu'une autre ?
Bien que noradrnaline et srotonine aient des fonctions superposables pour ce qui est
de la rgulation de l'humeur, l'hypothtique syndrome de dficit noradrnergique n'est pas
identique l'hypothtique syndrome de dficit srotoninergique (voir Tableaux 5-XXI et
5-XXIII). Tous les patients dprims ne rpondent pas aux ISRS,-pas plus que tous ne
rpondent aux IRN, bien que nombre d'entre eux puissent rpondre des produits ou des
associations qui bloquent la fois la recapture de la srotonine et de la noradrnaline. Plus
encore, un grand nombre de patients qui rpondent aux bloqueurs de la recapture de la
srotonine n'obtiennent pas une rmission complte. S'ils semblent bnficier d'une am-
lioration de l'humeur, ils souffrent cependant d'un syndrome de dficit noradrnergique
durable, ce qu'on appelle parfois rponse apathique aux ISRS (voir Tableau 5-XVIII).
Bien qu'il ne soit pas encore possible de prvoir qui va rpondre un agent srotoninergi-
que plutt qu' un produit noradrnergique question qui ne peut tre tranche que de
faon empirique , il reste tout de mme la notion que les patients souffrant d'un syndrome
fluvoxamine
IRS
FIGURE 6-94. Icne de la fluvoxamine, avec l'effet sigma, l'inhibition srotoninergique 1A2 et 3A4, en
plus de l'inhibition de la recapture de la srotonine (IRS).
FIGURE 6-45. Icne du citalopram, relativement slectif de l'inhibition de la recapture de la srotonine (1RS).
FIGURE 6-46. Icne d'un inhibiteur slectif de la recapture de la noradrnaline (IRN).
de dficit srotoninergique (c'est--dire, dpression associe de l'anxit, un trouble pani-
que, des phobies, un tat de stress post-traumatique, des obsessions, des compulsions ou des
troubles de la conduite alimentaire) sont plus susceptibles de rpondre aux antidpresseurs
srotoninergiques. Cette hypothse repose sur l'efficacit des antidpresseurs srotoninergi-
ques non seulement sur la dpression, mais galement sur le trouble obsessionnel-compulsif,
les troubles de la conduite alimentaire, le trouble panique, la phobie sociale, et mme l'tat
Action IRN SLECTIVE
FIGURE 6-47. La partie inhibitrice de la recapture de la noradrnaline (IRN) d'une molcule slective
INR est insre dans la pompe de recapture de la noradrnaline, ce qui la bloque et induit l'effet antid-
presseur,
de stress post-traumatique, tandis qu'ils n'y a que peu ou pas de donnes concernant l'effica-
cit des antidpresseurs noradrnergiques sur ces mmes troubles.
D'autre part, les patients atteints d'un syndrome de dficit noradrnergique (c'est--dire,
dpression avec fatigue, atteinte marque de la concentration, difficults tre attentif et
soutenir l'attention, ralentissement des processus de traitement de l'information et dficit de
la mmoire de travail) devraient thoriquement rpondre plus particulirement aux produits
noradrnergiques. Mais comme les inhibiteurs slectifs de la recapture de la noradrnaline
n'ont t dcouverts que rcemment, cette thorie ne s'appuie que sur la recherche chez
l'animal. Il faudra attendre les rsultats des recherches en cours pour obtenir une confirma-
tion de cette approche en pratique clinique. Nanmoins, si l'on se rappelle que les ISRS ont
d'abord t introduits comme antidpresseurs et que leurs indications thrapeutiques n'ont
t que secondairement tendues, entre autres applications, un ensemble de troubles
anxieux, on peut aussi s'attendre pour.les IRN une extension des indications au-del de la
seule dpression. Par exemple, d'autres considrations issues des travaux prcliniques sugg-
Tableau 6 IX. Profil thrapeutique potentiel de la rboxtine
Dpression
Fatigue
Apathie
Ralentissement psychomoteur
Dficit de l'attention et perturbation de la concentration
Troubles (non limits la dpression) caractriss par un ralentissement des fonctions
cognitives comme un dficit de la mmoire de travail et de la vitesse de traitement
de l'information
rent que l'augmentation des taux de noradrnaline pourrait amliorer le fonctionnement
social global et les capacits de travail travers une action sur le retard psychomoteur, la fati-
gue et l'apathie (Tableau 6 IX). Cette augmentation pourrait mme stimuler les fonctions
cognitives dans des troubles non dpressifs caractriss par un dficit de l'attention et de la
mmoire, comme la maladie d'Alzheimer, le trouble dficitaire de l'attention et les anomalies
cognitives de la schizophrnie (voir Tableau 6 IX).
Ce que l'on sait des premiers essais sur la rboxtine est que ce mdicament possde
une efficacit au moins comparable celle des antidpresseurs tricycliques et des ISRS.
La rboxtine pourrait, de plus, amliorer spcifiquement le fonctionnement social, peut-
tre en transformant les rpondeurs partiels en rpondeurs complets . En outre, la
rboxtine serait efficace dans la dpression svre, dans les dpressions n'ayant pas
rpondu d'autres antidpresseurs et comme traitement complmentaire des antidpres-
seurs srotoninergiques lorsqu'un mcanisme de neurotransmission double est requis face
un cas difficile.
Les effets thrapeutiques et les effets indsirables des IRN passent par des voies et des
rcepteurs noradrnergiques spcifiques. Comme nous l'avons vu plus haut pour les ISRS,
un ensemble comparable d'actions de la noradrnaline sur divers rcepteurs et voies nor-
adrnergiques dans le cerveau et le reste du corps expliquerait aussi bien leurs effets thra-
peutiques que leurs effets indsirables. Autrement dit, l'augmentation des taux de
noradrnaline au niveau des synapses et des rcepteurs appropris serait responsable des
proprits thrapeutiques des IRN slectifs. Leurs effets indsirables seraient lis l'aug-
mentation de la noradrnaline des endroits non dsirs et reprsentent le prix payer
puisque ces produits augmentent la noradrnaline au niveau de pratiquement toutes les
voies et tous les rcepteurs noradrnergiques. Une meilleure connaissance des fonctions de
ces voies et de la rpartition des sous-types de ces rcepteurs devrait nous permettre de
mieux comprendre les effets thrapeutiques et indsirables des IRN slectifs comme la
rboxtine (voir Fig. 5-23).
Leurs effets antidpresseurs passeraient par les projections des neurones noradrnergi-
ques du locus coeruleus sur le cortex frontal (voir Fig. 5-24). Le sous-type de rcepteur en
cause dans l'effet antidpresseur est le bta 1 postsynaptique. Les effets thrapeutiques sur la
cognition sont encore mal connus, mais seraient thoriquement dus une action sur les voies
noradrnergiques allant du locus coeruleus des aires du cortex frontal (voir Fig. 5-25). Le
rcepteur postsynaptique responsable des effets cognitifs dans les modles animaux est le
sous-type alpha 2 noradrnergique. Les effets thrapeutiques sur l'apathie, la fatigue et le
ralentissement psychomoteur passeraient thoriquement par les voies noradrnergiques du
locus coeruleus projetant sur le cortex limbique (voir Fig. 5-26).
L'exprience acquise avec les ISRS permet de prvoir que les indications thrapeutiques
des IRN devraient s'tendre au-del de la seule dpression, la posologie, le moment de
l'apparition de l'effet thrapeutique, le degr d'efficacit et les profils de tolrance pouvant
varier d'une indication l'autre (voir Tableaux 6VII et 6VIII).
En ce qui concerne les effets indsirables des MN slectifs, la stimulation aigu d'au
moins quatre sous-types de rcepteurs noradrnergiques importants, au niveau de diffrentes
rgions du cerveau et du reste de l'organisme, serait responsable de leur apparition. Il s'agit
des rcepteurs alpha 1 postsynaptiques, alpha 2 prsynaptiques, alpha 2 postsynaptiques et
bta 1 postsynaptiques. Comme pour les ISRS, les effets indsirables des IRN sont gnrale-
ment aigus, apparaissant ds les premires doses et s'attnuant avec le temps. Si les rcep-
teurs qui en sont responsables sont dsensibiliss, ces effets diminuent ou disparaissent.
Les effets indsirables des IRN slectifs semblent impliquer non seulement les sous-types
de rcepteurs noradrnergiques spcifiques, mais galement la localisation anatomique de
leur action, comprenant le cerveau, la moelle pinire, le coeur, le tube digestif et la vessie. La
topographie des sous-types de rcepteurs sur les diffrentes voies noradrnergiques permet
d'expliquer la nature des effets indsirables (voir Fig. 5-23). Ainsi, la stimulation aigu des
rcepteurs bta 1 dans le cervelet ou le systme nerveux sympathique priphrique peut
induire une agitation motrice ou un tremblement (voir Fig. 5-27). La stimulation aigu des
rcepteurs du systme limbique sera responsable d'agitation (voir Fig. 5-26). Enfin, la stimu-
lation aigu des rcepteurs des centres cardiovasculaires du tronc crbral et de la moelle
pinire peut modifier la pression artrielle (voir Fig. 5-28).
La stimulation des rcepteurs bta 1 au niveau du coeur peut modifier la frquence car-
diaque (voir Fig. 5-29), tandis que celle des rcepteurs noradrnergiques au niveau du sys-
tme nerveux sympathique peut galement induire une rduction marque du tonus
parasympathique cholinergique, en raison du rle rciproque frquent de ces systmes dans
les organes et tissus priphriques. Ainsi, l'augmentation de noradrnaline peut-elle provo-
quer des effets indsirables de type anticholinergique, non pas en bloquant directement les
rcepteurs cholinergiques muscariniques mais travers une diminution indirecte franche du
tonus parasympathique, laquelle entrane son tour une augmentation du tonus sympathi-
que. Les IRN slectifs peuvent donc induire un syndrome pseudo-anticholinergique de
scheresse buccale, une constipation et une rtention urinaire (voir Fig. 5-30) quand bien
mme ils sont dpourvus d'effet anticholinergique direct. Cependant, cette diminution indi-
recte du tonus cholinergique provoque habituellement des symptmes plus discrets et
moins durables que ceux qui sont obtenus par le blocage direct des rcepteurs cholinergi-
ques muscariniques.
On peut donc interprter pratiquement tous les effets .indsirables des IRN slectifs
comme refltant les effets de la noradrnaline sur les voies et ls reepteurs inadquats.
Comme pour les ISRS, cela arrive car il est n'est pas possible qu'un mdicament adminis-
tr par voie systmique agisse uniquement sur les rcepteurs et les centres appropris. Au
contraire, il agit partout o il est distribu, c'est--dire dans tout l'organisme. Fort heu-
reusement, les effets indsirables des IRN slectifs sont plus gnants que dangereux, et
tendent s'amender avec le temps, bien que parfois ils puissent tre l'origine d'aban-
dons de traitement.
En plus de la rboxtine, dj commercialise aux tats-Unis, d'autres IRN slectifs sont
en cours d'exprimentation clinique dans le traitement de la dpression et du trouble dfici-
FIGURE 6-48. Icne d'un inhibiteur de la recapture de la noradrnaline et de la dopamine (IRND). Qua-
tre des cinq proprits pharmacologiques des antidpresseurs tricydiques (ATC) (voir Fig. 6-27) ont t
supprimes. Seule la partie inhibitrice de la recapture de la noradrnaline (IRN) a t laisse, laquelle on
a ajout un effet inhibiteur de la recapture de la dopamine (IRD).
taire de l'attention. En dehors de l'Org4428 dont le dveloppement clinique a t stopp, on
peut citer le 1555U88 et la tomoxtine.
Bloqueurs de la recapture de la noradrnaline et de la dopamine
Le bupropion est le prototype de l'inhibiteur de la recapture de la noradrnaline et de la
dopamine (Fig. 6-48). Depuis plusieurs annes, ses mcanismes d'action restent flous. Ses
proprits de recapture de la dopamine sont faibles, et celles de la noradrnaline davantage
encore. Mais les effets constats de cette substance sur la neurotransmission noradrnergi-
que et dopaminergique ont toujours t plus importants que cette faible capacit de recap-
ture pourrait expliquer, ce qui a conduit l'hypothse que le bupropion agirait
vaguement comme un modulateur adrnergique. Il est mtabolis en un compos actif,
qui est non seulement un bien meilleur bloqueur de la recapture de la noradrnaline que le
bupropion lui-mme, mais qui agit aussi au niveau crbral. D'une certaine faon, le bupro-
pion est plus une prodrogue (c'est--dire un prcurseur) qu'une drogue en elle-mme. Il
contient le vrai mdicament le mtabolite hydroxyl actif et c'est ce dernier qui pro-
duit en fait l'efficacit antidpressive via le blocage de la recapture de la noradrnaline et de
la dopamine (Fig. 649),
Une prparation libration prolonge de bupropion (bupropion LP) a trs largement
supplant la forme libration immdiate, non seulement parc que le nombre de prises
quotidiennes est rduit deux, mais aussi parce que cette nouvelle forme est bien mieux tol-
re, en particulier en ce qui concerne le risque de survenue de crise d'pilepsie.
Le bupropion LP est gnralement activateur, voire mme stimulant. II est intressant de
noter qu'il ne semble pas induire d'effets secondaires sexuels gnants, contrairement ce
qu'on observe avec les ISRS, probablement parce que le bupropion n'a pas de mcanisme
srotoninergique significatif. II peut de ce fait tre un antidpresseur utile pour les patients
qui ne tolrent pas les effets srotoninergiques des ISRS, comme pour ceux dont la dpres-
ACTION IRND
FIGURE 6-49. Ici, la partie inhibitrice de la recapture de la noradrnaline (IRN) et la partie inhibitrice de
la recapture de la dopamine (IRD) d'une molcule IRND sont insres dans la pompe de recapture de la
noradrnaline et de la dopamine, ce qui les bloque et induit l'effet antidpresseur.
sion ne rpond pas l'augmentation de la srotonine par ces derniers. Le bupropion LP
diminue galement les fringales associes l'arrt du tabac.
D'autres agents prodopaminergiques sont disponibles en tant qu'antidpresseurs dans
certains pays, comme l'amineptine en France' et au Brsil. La brasofensine, un bloqueur de
la recapture de la dopamine, est en cours d'exprimentation clinique. Le modafinil, autre
substance vaguement prodopaminergique, est autoris pour le traitement de la narcolepsie
mais pas pour celui de la dpression. Il agirait partiellement en inhibant la recapture de la
dopamine, mais pas de la mme manire que l'amphtamine. Thoriquement, il devrait avoir
des effets antidpresseurs, mais ceci n'a pour le moment pas t dmontr dans des essais cli-
niques. Il faut comprendre qu'une des proccupations majeures des laboratoires pharmaceu-
tiques par rapport des essais sur d'ventuelles proprits antidpressives des inhibiteurs de
la recapture de la dopamine est la possibilit qu'ils aggravent ou entranent un usage abusif,
comme on peut le voir pour les substances stimulantes. --
Rsum
Dans ce chapitre ont t passs en revue les mcanismes d'action des principaux antidpres-
seurs. Leurs effets pharmacologiques aigus sur Ies rcepteurs et les enzymes ont t dcrits,
ainsi que la thorie intgrative de leur action finale. Il s'agit de l'hypothse de l'effet antid-
NdT : ce mdicament a t retir du march en France cause du risque de dpendance, d'usage toxicomania
que et d'hpatite cytolytique.
presseur au travers des rcepteurs des neurotransmetteurs. Nous avons galement prsent
les concepts pharmacocintiques en rapport avec la mtabolisation des antidpresseurs et
des thymorgulateurs par le systme enzymatique cytochrome P450.
Les substances antidpressives spcifiques comprennent les inhibiteurs de la monoamine
oxydase, les antidpresseurs tricycliques, les inhibiteurs slectifs de la recapture de la sroto-
nine et les inhibiteurs de la recapture de la noradrnaline, incluant la fois les inhibiteurs
slectifs de la recapture de la noradrnaline et les inhibiteurs de la recapture de la noradrna-
line et de la dopamine.
Bien que l'objet de cet ouvrage ne soit pas de fournir des conduites tenir, le lecteur pos-
sde maintenant une base de rflexion sur leur utilisation rationnelle fonde sur l'application
de principes dcrits prcdemment dans ce chapitre : les effets des mdicaments sur la neu-
rotransmission via leur action sur les rcepteurs et les enzymes. D'autres antidpresseurs et
thymorgulateurs, ainsi que les faons de les associer, seront vus dans le Chapitre 7.
CHAPITRE 7
ANTIDPRESSEURS NOUVEAUX
ET THYMORGULATEURS
I. Produits la fois inhibiteurs de la recapture de la srotonine et de la noradrnaline
II. Double effet srotoninergique et noradrnergique via l'antagonisme alpha 2
III. Produits la fois antagonistes srotoninergiques 2A et inhibiteurs de la recapture de la
srotonine
IV. Nouveaux antidpresseurs en cours de dveloppement
V. Thymorgulateurs
A. Le lithium, thymorgulateur classique
B. Les anticonvulsivants utiliss comme thymorgulateurs
C. Autres thymorgulateurs
VI. Associations mdicamenteuses pour le traitement des patients rsistants : polymdication
rationnelle
VII. Electroconvulsivothrapie
VIII. Psychothrapie
IX. Rsum
Dans ce chapitre, nous allons continuer passer en revue les concepts pharmacologiques
sous-tendant l'utilisation des antidpresseurs et des thymorgulateurs. Le but est de faire
connatre au lecteur les ides actuelles sur la faon dont les nouveaux antidpresseurs
fonctionnent. Nous verrons aussi les mcanismes d'action pharmacologiques des thymorgu-
lateurs. Comme dans le Chapitre 6, nous fonderons nos-explications en nous appuyant sur
les concepts pharmacologiques gnraux.
Ce livre est thorique et non pratique. Le lecteur dsireux de trouver des prcisions sur les
posologies, les effets indsirables, les interactions mdicamenteuses et autres considrations
utilitaires concernant la prescription de ces substances en pratique clinique est invit
consulter les manuels thrapeutiques de rfrence.
Nous commencerons par les antidpresseurs qui agissent par un double mcanisme pharmaco-
logique comprenant un double blocage de la recapture, un antagonisme alpha 2 et un antagonisme
srotoninergique 2A avec blocage de la recapture de la srotonine. Nous passerons aussi en revue
plusieurs antidpresseurs en cours de dveloppement, quoique non encore disponibles en prati-
245
1
L'inhibiteur de la recapture de la srotonine et de la noradrnaline
bloque la recapture de la noradrnaline et celle de la srotonine.
FIGURE 7-1. Icne d'un inhibiteur double combinant la fois l'inhibition de la recapture de la srotonine
(IRS) et l'inhibition de la recapture de la noradrnaline (IRN). Dans ce cas, trois des cinq proprits
pharmacologiques des antidpresseurs tricycliques (ATC) (voir Fig. 6-27) ont t supprimes. Seules la
partie IRS et la partie IRN ont t laisses. Les portions alpha, antihistaminique et anticholinergique ont t
supprimes. Ces inhibiteurs de la recapture de la srotonine et de la noradrnaline sont appels inhibiteurs
doubles. Un effet inhibiteur de la recapture de la dopamine (IRD) lger est galement prsent pour certains
de ces produits, particulirement forte dose.
que. Ensuite, nous verrons l'utilisation du lithium et des anticonvulsivants thymorgulateurs. Pour
terminer, nous parlerons de l'utilisation de ces substances en association et voquerons brivement
l'lectroconvulsivothrapie (ECT) et la psychothrapie dans le traitement des troubles de l'humeur.
Produits la fois inhibiteurs de la recapture de la srotonine
et de la noradrnaline
La classe d'antidpresseurs qui combine la fois les effets des inhibiteurs de la recapture de
la srotonine (ISRS) et ceux des inhibiteurs de la recapture de la noradrnaline (IRN) est
appele IRSN (inhibiteurs de la recapture de la srotonine et de la noradrnaline) (Fig. 7-1).
Le terme inhibiteurs doubles de la recapture peut tre quivoque car de nombreux anti-
dpresseurs tricycliques (ATC) sont aussi des inhibiteurs de la-recapture la fois de la nor-
adrnaline (NA) et de la srotonine (5-hydroxytryptamine, 5HT). La venlafaxine, prototype.
des IRSN, est unique car elle partage les proprits inhibitrices de la recapture de la NA et
5HT, et un moindre degr de la dopamine (DA) des antidpresseurs tricycliques
(vol.
Fig. 7-1), sans en avoir les proprits de blocage des rcepteurs alpha 1, cholinergiques ou
histaminergiques (voir Fig. 6-30 6-32). Les IRSN ne sont donc pas seulement des produits
double action, mais ils sont aussi slectifs vis--vis de cette double action. Ils ont donc les
proprits d'un ISRS et d'un IRN slectif associes dans une mme molcule.
La venlafaxine est actuellement le seul produit de cette classe ayant obtenu une autorisa-
tion de mise sur le march aux tats-Unis [NdT: en France, il existe aussi le milnacipran
(Ixer)]. En fonction de sa posologie, elle possde trois degrs d'inhibition de la recapture de
la 5HT (trs puissante et donc prsente faible dose), de la NA (modrment puissante et par
consquent prsente surtout forte dose), et de la DA (peu puissante et donc prsente seule-
ment forte dose) (Fig. 7-2). Mais la venlafaxine n'a pas d'effets significatifs sur les autres
rcepteurs. Ce mdicament est aussi disponible sous forme libration prolonge (venla-
faxine LP), qui permet une seule administration quotidienne et rduit les effets indsirables,
en particulier les nauses. Il tait en effet important d'obtenir une meilleure tolrance grce
la venlafaxine libration prolonge du fait de la tendance utiliser des doses leves pour
exploiter la fois ses mcanismes srotoninergiques et noradrnergiques.
Il existe d'autres inhibiteurs de la recapture 5HT-NA, dont la sibutramine, agre dans le
traitement de l'obsit mais pas dans celui de la dpression. Le tramadol est un agoniste kappa
opiode agr dans le traitement de la douleur, et possdant lui aussi un mcanisme de recapture
5HT-NA. Des essais cliniques en cours concernent des inhibiteurs doubles de la recapture en
tant qu'antidpresseurs, incluant le milnacipran et la duloxtine.
Deux mcanismes antidpresseurs valent-ils mieux qu'un ? Les antidpresseurs tricycliques
originaux sont dots de multiples mcanismes pharmacologiques, et de ce fait sont appels
mdicaments sales , nombre de ces mcanismes tant considrs comme indsirables car
l'origine d'effets secondaires (Fig. 7-3). L'ide tait de les purifier en les rendant slectifs ;
l're des ISRS tait ne. Et de fait, le dveloppement de ces substances a permis qu'elles soient
dpourvues de proprits pharmacologiques responsables des effets de type anticholinergiques,
antihistaminiques et antiadrnergiques (voir Fig. 7-3). Cependant, dans les cas de rsistance
EFFETS IRSN
FIGURE 7-2. Double effet des inhibiteurs de la recapture de la srotonine et de la noradrnaline (IRSN).
La partie inhibitrice de la recapture de la noradrnaline (IRN) ( gauche) et la partie inhibitrice de la recap-
ture de la srotonine (IRS) ( droite) sont insres dans leur pompe de recapture respective. Par consquent,
les deux types de pompes de recapture sont bloqus, ce qui induit l'effet antidpresseur. Cela est analogue
aux proprits des antidpresseurs tricycliques (ATC) (voir Fig. 6-28 et 6-29), ainsi qu' l'effet unique des
ISRS (voir Fig. 6-33) associ l'effet unique des IRN slectifs (voir Fig. 6-46).
mcanismes thrapeutiques
multiples = augmentation
de l ' e f f i c a c i t
mcanismes m u l t i p l e s
effets indsirables
mcanismes uniques
slectifs = perte des effets incEuirebids
Deux mcanismes antidpresseurs
valent-ils mieux qu'un seul ?
248 Ps yc hop ha rm a c ol ogi e
FIGURE 7-3. De u x m c a ni s m e s va l e nt -i l s m i e u x qu ' u n s e u l e n c e qu i c onc e rne l e s a nt i d p re s s e u rs ? l ' ori gi ne ,
on c ons i d ra i t qu e l e s m di c a m e nt s dou s de p l u s i e u rs m c a ni s m e s t a i e nt de s p rodu i t s s a l e s c a u s e de l e u rs
e f f e t s i nd s i ra bl e s . Ce l a e s t re p r s e nt s u r c e t t e f i gu re p a r u n a nt i d p re s s e u r t ri c yc l i qu e ga u c he . La t e nda nc e
d ve l op p e r de s p rodu i t s s l e c t i f s (a u c e nt re ) a c ondu i t l a s u p p re s s i on de s e f f e t s i nd s i ra bl e s . Pl u s r c e m m e nt ,
l a t e nda nc e e s t l ' a djonc t i on de p l u s i e u rs m c a ni s m e s a f i n d' a m l i ore r l a t ol ra nc e e t d' a u gm e nt e r l ' e f f i c a c i t .
Une p l u s gra nde e f f i c a c i t grc e de s m c a ni s m e s p ha rm a c ol ogi qu e s s yne rgi qu e s a u gm e nt e l a r p ons e t h ra -
p e u t i qu e de c e rt a i ns p a t i e nt s , s u rt ou t c e u x qu i s ont r s i s t a nt s u n p rodu i t ne di s p os a nt qu e d' u n s e u l m c a ni s m e .
vi s --vi s de s p rodu i t s a ya nt u n m c a ni s m e s rot oni ne rgi qu e s l e c t i f , on p e u t s e p os e r l a qu e s -
t i on de l ' i nt rt de c e t t e s l e c t i vi t p a r ra p p ort a u x p rodu i t s m c a ni s m e s p ha rm a c ol ogi qu e s
m u l t i p l e s . Ai ns i , de p u i s p e u , de nou ve l l e s s u bs t a nc e s t e nde nt re ve ni r de s m c a ni s m e s
p ha rm a c ol ogi qu e s m u l t i p l e s da ns l ' e s p oi r d' e xp l oi t e r u n p ot e nt i e l s yne rgi qu e p a rt i r d' a u
m oi ns de u x m c a ni s m e s i nd p e nda nt s . En c e qu i c onc e rne l e s a nt i d p re s s e u rs , c e l a a c ondu i t
a u d ve l op p e m e nt de m di c a m e nt s c a p a bl e s de r a l i s e r u ne p ol yrn di c a t i on i nt ra m ol c u -
l a i re , c om m e c ' e s t l e c a s p ou r l e s ISSN (voir Fi g. 7-3 ). Ce t t e a p p roc he a a u s s i c ondu i t
l ' u t i l i s a t i on s i m u l t a n e de de u x a nt i d p re s s e u rs da ns l e s c a s de r s i s t a nc e a u t ra i t e m e nt , c e qu i
p e rm e t d' a s s oc i e r a u m oi ns de u x m c a ni s m e s t h ra p e u t i qu e s s yne rgi qu e s (voir p l u s ha u t ).
On p e u t donc c ons i d re r qu e non s e u l e m e nt l e s i nhi bi t e u rs dou bl e s de l a re c a p t u re s ont
e f f i c a c e s , m a i s qu ' e n p l u s i l s ont c e rt a i ns a va nt a ge s s u r l e s ISRS. Th ori qu e m e nt , e n s u ra jou -
t a nt l e bl oc a ge de l a re c a p t u re de l a NA, e t u n m oi ndre de gr de l a DA, a u bl oc a ge de l a
re c a p t u re de l a s rot oni ne (voir Fi g. 7-2), on obt i e nt u ne s yne rgi e p ha rm a c ol ogi qu e a u gm e n-
t a nt l e u r e f f i c a c i t . Le m ot s yne rgi e s i gni f i e qu e l ' a s s oc i a t i on d' a u m oi ns de u x m c a ni s m e s
p rodu i t u ne e f f i c a c i t t ot a l e s u p ri e u re l e u r s om m e (a u t re m e nt di t , 1 + 1 = 10).
Le f onde m e nt m ol c u l a i re de c e t t e s yne rgi e p ou rra i t r s i de r da ns s on e xp re s s i on g ni qu e .
Ai ns i , l a s t i m u l a t i on de s r c e p t e u rs -a dr ne rgi qu e s bt a p a r l a NA i ndu i t u ne e xp re s s i on
g ni qu e , c om m e nou s l ' a vons d j vu e t m ont r da ns l a Fi g. 7-4. Or, s ' i l y a de p l u s s t i m u l a t i on
AMPc ATP
FIGURE 7-4. Effets thrapeutiques thoriques des antidpresseurs slectifs de la srotonine sur l'expression
des gnes. La noradrnaline (NA) violette en haut (cercle rouge du haut) provoque une cascade d'vnements
biochimiques rsultant en la transcription des gnes du neurone (ARINm dans le cercle rouge du bas). Le rcep-
teur noradrnergique est li une protine G stimulante (Gs) qui son tour se lie une enzyme, l'adnylate cy-
clase (AC), qui transforme l'AITen AMPc, le second messager. Ensuite, l'ANfPc active une protine kinase A
(PKA) qui active un facteur de transcription, comme la cyclic AMP response element binding (CREB)
1
des rcepteurs srotoninergiques 2A par la srotonine, l'expression gnique est amplifie de
faon synergique (Fig. 7-5). La noradrnaline et la srotonine peuvent donc agir ensemble
pour engendrer une expression gnique approprie ne pouvant tre obtenue que dans le
cadre de cette association. Cela expliquerait thoriquement pourquoi les bloqueurs doubles
de la recapture 5HT-NA ont des effets antidpresseurs synergiques chez certains patients.
Les connaissances sur la synergie antidpressive obtenue par des effets doubles 5HT-NA
correspondant ces vnements molculaires ont t obtenues partir des travaux sur la
venlafaxine, dans lesquels cette substance a donn de meilleurs taux de rmission dans les
pisodes dpressifs majeurs que les ISRS. De meilleurs taux de rmission ont galement t
atteints avec les antidpresseurs tricycliques par rapport aux ISRS, ce qui fait penser qu'un
mcanisme d'action double est plus efficace qu'un-simple.
Un autre argument allant dans le mme sens est la dcouverte que la venlafaxine semble
d'autant plus efficace que les doses sont importantes, alors qu'avec d'autres antidpresseurs,
on ne retrouve que peu de diffrences d'efficacit en fonction des doses. Si les effets noradr-
nergiques (et dopaminergiques) de la venlafaxine sont plus importants forte dose, on peut
penser que l'efficacit crot lorsque le deuxime mcanisme entre en action (c'est--dire,
lorsque la noradrnaline est lance ). Cela taye galement l'argumentation pour une utili-
sation de mcanismes doubles chez les patients les plus difficiles traiter (ceux qui rsistent
au traitement par les ISRS, ou par d'autres antidpresseurs, ainsi que ceux qui rpondent,
mais ne gurissent pas compltement avec ces produits).
AMPc ATP PI DAG
PKC P KA
FIGURE 7-5. Lorsque la srotonine (5HT) et la noradrnaline (NA) agissent synergiquement pour augmenter
l'expression gnique (comparer avec la Fig. 7-4), on peut s'attendre thoriquement une plus grande efficacit
thrapeutique sur la dpression. Ainsi, la cascade gauche (reprsente aussi dans la Fig. 7-4) se produit simul-
tanment l'activation de la cascade de droite. La srotonine (cercle rouge du haut) travaille donc avec la NA
gauche pour induire plus d'activation de gnes (ARNm du cercle rouge du bas) que ne le ferait la NAde la
Fig. 7-4 seule. C'est cela que l'on appelle synergie. Le rcepteur 5HT est coupl une protine G stimulante
(Gs) qui active une enzyme, la phospholipase C (PLC), afin de transformer le phosphatidyl inositol (PI) en dia-
cylglycrol (DAG) et activer le flux de calcium, de telle sorte que la protine kinase C (PKC) puisse augmenter
la transcription des gnes du neurone en travaillant de manire synergique avec les facteurs de transcription (FT).
D'autres arguments en faveur des avantages thrapeutiques du mcanisme double reposent
sur la dcouverte de l'efficacit de la venlafaxine LP sur l'anxit gnralise. Parmi tous les
antidpresseurs connus, seule la venlafaxine LP a reu l'autorisation de mise sur le march la
fois comme anxiolytique et comme antidpresseur. De tels effets ont l'extrme avantage, en
cas de dpression anxieuse, de permettre d'esprer une rmission complte la fois
de la
dpression et de l'anxit. Un argument de plus en faveur d'une plus grande efficacit des
IRSN doubles dans la dpression comme dans l'anxit vient du constat que les antidpres-
seurs tricycliques action double mais sans slectivit sont eux aussi efficaces dans l'anxit
gnralise, mme s'ils n'ont jamais obtenu cette indication. La mirtazapine qui a aussi un
mcanisme d'action double possderait galement des effets anxiolytiques (voir plus loin).
Il existe d'autres moyens de mettre en place cette stratgie reposant sur un mcanism
e
double que d'utiliser de fortes doses de venlafaxine LP. L'un d'entre eux consiste utiliser
d'autres antidpresseurs action double 5HT-NA, comme la mirtazapine, dont nous parle-
rons plus loin, ou ventuellement de revenir certains antidpresseurs tricycliques
ou
inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). Un autre serait d'utiliser pharmacologique-
ment une combinaison rationnelle de substances ayant potentiellement des mcanismes syner-
giques. Un exemple vident de mcanisme double d'inhibition de la srotonine et de la
noradrnaline est l'association de rboxtine un ISRS. Nous dvelopperont cela plus ample-
ment dans le paragraphe sur les associations d'antidpresseurs.
FIGURE 7-6. Les antagonistes alpha 2 (cercle rouge) augmentent la neurotransmission noradrnergique
en coupant le cble des freins des neurones noradrnergiques. Plus prcisment, les antagonistes alpha 2
bloquent les autorcepteurs alpha 2 (cercle rouge) qui sont les freins des neurones noradrnergiques.
Il s'ensuit une dsinhibition de ces neurones car la noradrnaline (NA) ne parvient plus bloquer sa propre
libration. La neurotransmission noradrnergique est donc augmente.
Double effet srotoninergique et noradrnergique via l'antagonisme alpha 2
Le blocage de la pompe de recapture des monoamines ou de la monoamine oxydase (MAO)
n'est pas le seul mcanisme capable d'augmenter la srotonine et la noradrnaline. Une autre
faon d'augmenter les taux de srotonine et de noradrnaline est de bloquer les rcepteurs
alpha 2. En effet, la noradrnaline interrompt sa propre libration en interagissant avec les
autorcepteurs prsynaptiques alpha 2 des neurones noradrnergiques (voir Fig. 5-21). Elle
suspend aussi la libration de srotonine en se fixant sur les htrorcepteurs des neurones
srotoninergiques (voir Fig. 5-44). Si l'on administre un antagoniste alpha 2, la noradrnaline
ne parvient plus arrter sa propre libration, les neurones noradrnergiques sont alors dsin-
hibs (Fig. 7-6). Autrement dit, l'antagoniste alpha 2 sectionne le cble des freins du
neurone noradrnergique, ce qui augmente par consquent la libration de noradrnaline.
De faon similaire, les antagonistes alpha 2 ne permettent pas la noradrnaline d'arrter
la libration de srotonine. Par consquent, les neurones srotoninergiques sont dsinhibs
(Fig. 7-7). De la mme manire que pour ses effets sur les neurones noradrnergiques,
l'antagoniste alpha 2 sectionne le cble des freins de l'inhibition noradrnergique sur les
neurones srotoninergiques (voir Fig. 5-47 et 5-48). La libration de srotonine est par
consquent augmente (voir Fig. 7-7).
11 pourrait mme exister un mcanisme encore plus important augmentant la libration de
srotonine aprs administration d'un antagoniste alpha 2. On a vu que les neurones noradr-
nergiques du locus coeruleus projettent sur les corps cellulaires des neurones srotoninergi-
ques du raph antrieur (voir Fig. 5-47 et 5-48). Cette affrente noradrnergique augmente
FIGURE 7-7. Les antagonistes alpha 2 augmentent aussi la neurotransmission srotoninergique en
coupant le cble des freins des neurones srotoninergiques (comparer avec la Fig. 7-6). Plus prcisment,
les antagonistes alpha 2 bloquent les htrorcepteurs alpha 2 pr-synaptiques (cercle rouge) qui sont les
freins des neurones srotoninergiques. Il s'ensuit une dsinhibition de ces neurones car la noradrnaline
ne parvient plus bloquer la libration de srotonine. La neurotransmission srotoninergique est donc
augmente.
la libration de srotonine via un rcepteur alpha 1 postsynaptique. Ainsi, lorsqu'il
y a
dsinhibition de la noradrnaline dans les voies noradrnergiques du raph, la libration de
noradrnaline augmente ce qui stimule les rcepteurs alpha 1, avec pour consquence une
plus grande libration de srotonine (Fig. 7-8). C'est comme si l'on appuyait sur l'acclrateur
srotoninergique. L'antagonisme alpha 2 trouve donc le moyen la fois de sectionner le cble
des freins et d'enfoncer la pdale de l'acclrateur srotonine (Fig. 7-9).
Les effets antagonistes alpha 2 augmentent par consquent en mme temps la libration
de srotonine et celle de noradrnaline (Fig. 7-10). Bien qu'il n'y ait pas d'antidpresseur
antagoniste alpha 2, il existe tout de mme un antidpresseur qui possde des proprits
alpha 2 : la mirtazapine (voir Fig. 7-10). Ce produit ne bloque aucun transporteur des
monoamines, mais en plus de ses proprits de puissant antagoniste alpha 2, il est galement
antagoniste des rcepteurs srotoninergiques 2A, 2C et 3, ainsi-que des rcepteurs histami-
nergiques 1 (voir
Fig. 7-10). Ses proprits antagonistes 5HT2A semblent contribuer l'effet
antidpresseur de la mirtazapine (Fig. 7-11), tandis que ses proprits antagonistes 5HT2A,
5HT2C et antihistamine Hl seraient responsables quant elles de l'effet anxiolytique, sdatif
et hypnotique (Fig. 7-11 7-13). En bloquant les rcepteurs srotoninergiques 2A, 2C et 3,
Ies effets secondaires qui sont dus leur stimulation, et plus particulirement l'anxit, les
nauses et les troubles sexuels, sont vits
(voir Hg. 7-11). Toutefois, le blocage des
rcepteurs srotoninergiques 2A et histaminergiques Hl est responsable d'effets indsirables
de type sdation, et celui des rcepteurs srotoninergiques 2C et histaminergiques Hl de la
prise de poids (voir Fig. 7-12).
rcepteur
alpha 1
autorcepteur
alpha 2
prsynaptique
FIGURE 7-8. Les antagonistes alpha 2 augmentent aussi la neurotransmission srotoninergique en
appuyant sur la pdale de l'acclrateur srotoninergique . Plus prcisment, l'influx noradrnergique issu du
locus coeruleus (en bas) est dirig sur les corps cellulaires des neurones srotoninergiques du raph antrieur
qui ont des rcepteurs alpha 1 postsynaptiques excitateurs. Cela augmente le potentiel d'action des neurones
srotoninergiques et la libration de srotonine de la terminaison srotoninergique situe droite de ce dessin.
L'effet thrapeutique de la mirtazapine serait li ses proprits antagonistes alpha 2.
Comme nous l'avons vu, en bloquant les rcepteurs alpha 2 prsynaptiques, la mirtazapine
coupe le cble des freins et dsinhibe la libration de la srotonine et de la noradrnaline. La
dsinhibition de la libration de noradrnaline provoque la stimulation des rcepteurs
alpha 1, tandis que la libration de srotonine est augmente en enfonant la pdale de
l'acclrateur (voir Fig. 7-13). La Fig. 7-13 montre une vue globale de toutes les actions
pharmacologiques de la mirtazapine.
En plus de son efficacit en tant qu'antidpresseur de premire intention, la mirtazapine
aurait un effet thrapeutique suprieur grce son mcanisme d'action double (voir Fig. 7-13),
particulirement en association avec d'autres antidpresseurs qui bloquent la recapture de la
srotonine et/ou de la noradrnaline. Nous en reparlerons plus loin dans le paragraphe sur
les associations d'antidpresseurs. La mirtazapine pourrait thoriquement tre utile dans le
trouble panique, l'anxit gnralise et d'autres troubles anxieux, mais n'a pas fait l'objet
d'tudes trs pousses dans ces indications.
Deux autres antagonistes alpha 2 ont reu une autorisation de mise sur le march dans
certains pays (mais pas aux tats-Unis). Il s'agit de la miansrine (Europe) et du stiptilne
= antagoniste
alpha 2
IZID
N htrorcepteur
alpha 2
postsynaptique
Acclrateur 5HT
enfonc
aulcrecepteu r
alpha 2
prsynaptique
autorcepteur
autorcepteur alpha 2
alpha 2 prsynaptique
rsynaptique
neurone
noradrnergique
neurone
srotoninergique
FIGURE 7-9. La neurotransmission la fois noradrnergique et srotoninergique est augmente par les
antagonistes alpha 2. Le neurone noradrnergique du bas interagit avec le neurone srotoninergique du haut. Le
premier est dsinhib au niveau de sa terminaison axonale car un antagoniste alpha 2 bloque tous ses autorcep-
teurs alpha 2 prsynaptiques. Ce processus sectionne donc le cble des freins en ce qui concerne la libra-
tion de noradrnaline (NA) au niveau de toutes ses terminaisons (libration de NA des trois cercles rouges). La
libration de srotonine (5HT) est augmente par la NA via deux mcanismes distincts. D'abord, l'antagoniste
alpha 2 enfonce la pdale de l'acclrateur lorsque la NA stimule les rcepteurs alpha 1 du corps cellulaire et
des dendrites du neurone 5HT (cercle rouge de gauche). Ensuite, l'antagoniste alpha 2 coupe le cble des freins
en bloquant les htrorcepteurs alpha 2 prsynaptiques de la terminaison axonale 5HT (cercle rouge du milieu).
(Japon). La miansrine possde des proprits antagonistes alpha 1 qui attnuent les effets
d'augmentation de la neurotransmission srotoninergique, de telle sorte que cette substance
augmente de faon prdominante la neurotransmission noradrnergique, en association avec
des proprits antagonistes 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 et H1. La yohimbine est galement un
antagoniste alpha 2, mais ses proprits antagonistes alpha 1 attnuent de la mme manire
ses effets pro-monoaminergiques. Plusieurs antagonistes slectifs alpha 2, dont l'idazoxan et
le fluparoxan, ont fait l'objet d'tudes, sans dmontrer pour le moment de srieux effets anti-
FIGURE 7-10. La mirtazapine est parfois appele antidpresseur srotoninergique spcifique et noradr-
nergique (noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA). Son action primaire est un antago-
nisme alpha 2 (comme celui des Fig. 7-6 7-9). Elle bloque galement trois rcepteurs de la srotonine :
5HT2A, 5HT2C et 5HT3. Enfin, elle bloque les rcepteurs de l'histamine Hl.
-

-

-

-
.

1

<
e
)

a

a

a

g

)

.

l
e
'

r

-
Z

I
4

.

,
.
.
.
.

,

-
,
.
..
.
r

4

'
1
6
)
:

'

'

'
'
!

*

5HT1 A )11>
kSri
e,
Anxiolytique Antidpresseur
i,
5HT2A 111
Anxiolytique
Hypnotique
linel
Absence de trouble sexuel
e o Tis Prise de poids
5HT2C
l
Anxiolytique
- 1
lkil ,
Absence de nause
5HT3
G o
tfo)'
Absence de trouble digestif "
.
FIGURE 7-11. Effets de la mirtazapine sur les synapses sro to ninergiques (5HT). Lorsque les htrorcep-
teurs alpha 2 prsynaptiques sont bloqus, la 5HT est libre, mais elle va occuper les rcepteurs 5HTIA
car les rcepteurs 5HT2A, 5HT2C et 5HT3 sont bloqus. Les effets antidpresseurs et anxiolytiques sont
conservs, mais on vite les effets indsirables lis au blocage des rcepteurs 5HT2A, 5HT2C et 5HT3. Il est
possible, toutefois, d'observer une sdation et une prise de poids.
255
(4.
-t

= NaSSA
4.
(par ex. mirtazapine)

-->
H1 fixe
sdation
anxiolyse
prise de poids
somnolence
FIGURE
7-12. Lorsque la mirtazapine bloque les rcepteurs de l'histamine 1, elle induit un effet anxioly-
tique, mais aussi une sdation et une prise de poids.
dpresseurs. Ils sont par ailleurs mal tolrs car ils induisent panique, anxit et rections
prolonges chez l'homme.
Produits la fois antagonistes srotoninergiques 2A et inhibiteurs
de la recapture de la srotonine
Plusieurs antidpresseurs partagent la capacit de bloquer les rcepteurs srotoninergiques 2A,
ainsi que la recapture de la srotonine. Certains antidpresseurs tricycliques, comme l'amitripty-
line, la nortriptyline, la doxpine et plus encore l'amoxapine, possdent galement cette combinai-
son d'effets sur la synapse srotoninergique. Du fait que la puissance de blocage des rcepteurs
srotoninergiques 2A varie considrablement d'un tricyclique l'autre, il est difficile d'tablir si
cette proprit est responsable de l'effet thrapeutique des antidpresseurs tricycliques en gnral.
Il existe toutefois une classe d'antidpresseurs, les phnylpiprazines, plus slective que les
antidpresseurs tricycliques et dont l'effet pharmacologique le plus important est le blocage des
rcepteurs srotoninergiques 2A (Fig. 7-14). Il s'agit en particulier de la nfazodone et de la
trazodone. Ces deux produits bloquent galement la recapture de la srotonine, mais d'une
faon moindre que les antidpresseurs tricycliques et les ISRS (Fig. 7-15). Comme les mcanismes
d'action pharmacologiques des produits la fois antagonistes 2A et inhibiteurs de la recapture
de la srotonine sont dus l'association d'un puissant effet antagoniste des rcepteurs srotoni-
nergiques 2A et, un moindre degr, d'un blocage de la recapture de la srotonine, on classe
ces substances part : ce sont les antagonistes srotoninergiques 2A/inhibiteurs de la recapture
de la srotonine (serotonin 2A antagonists/reuptake inhibitors, SARI) (voir Fig. 7-14 et 7-15).
La nfazodone est le prototype de cette classe d'antidpresseurs. Elle est puissamment anta-
goniste srotoninergique 2A, et de faon secondaire inhibitrice de la recapture de la srotonine
et de la noradrnaline (voir Fig. 7-14 et 7-15). La nfazodone bloque galement les rcepteurs
alpha 1, avec dans ce cas des consquences cliniques en gnral peu importantes, peut-tre
parce que in vivo l'inhibition de la recapture de la noradrnaline diminue cet effet.
La principale diffrence entre les. SARI et les autres classes d'antidpresseurs repose sur la
prdominance de l'antagonisme 5HT2A
des premiers. Ils inhibent la recapture de la sroto-
autorcepteur
alpha 2
prsynaptiqu
NaSSA
cble
des freins coup
cx, e
r = 1 5 :
tr ,
htror-
cepteur alpha 2
postsynaptique
acclrateur
enfonc
rcepteur
alpha 1
profil
de tolrance
autorcepteur
alpha 2
prsynaptique
neurone
noradrnergique
cepteur
l'Nstarnin
cepteur
alp
prsyna
rcepteur
bta
FIGURE 7-13, Effets de la mirtazapine. Parmi eux, on compte l'effet antagoniste alpha 2 dj reprsent
dans la Fig. 7-9, c'est--dire une action thrapeutique qui coupe le cble du frein NA tout en appuyant sur
l'acclrateur 5HT (cercle de gauche), et qui coupe aussi le frein 5HT (cercle du milieu). Ces actions aug-
mentent la neurotransmission la fois 5HT et NA. droite se trouvent les autres effets de la mirtazapine,
diffrents de l'antagonisme alpha 2, expliquant le profil de tolrance de cet antidpresseur.
nine de faon moindre mais nanmoins importante. Plus prcisment, la nfazodone semble
exploiter l'antagonisme naturel entre les rcepteurs 5HT1A et 5HT2A en augmentant les
taux de srotonine grce au blocage de sa recapture tout en bloquant simultanment ses
effets au niveau des rcepteurs 5HT2A. La stimulation des rcepteurs 5HT2A attnue nor-
malement celle des rcepteurs 5HT1A (Fig. 7-16 et 7-17). Cela peut galement se jouer au
niveau de l'expression gnique, o ce qui est induit par la stimulation 5HT1A seule (Fig. 7-18)
est contrecarr par la stimulation simultane des rcepteurs 5HT2A (Fig. 7-19).
D'autre part, si l'on bloque les rcepteurs 5HT2A au lieu de les stimuler, l'action inhibitrice
normale de la stimulation 5HT1A disparat. Cela renforce les effets de la stimulation des rcepteurs
Antagonistes de la srotonine et inhibiteurs de la recapture
de la srotonine (serotonin antagonist/reuptake inhibitors, SARI)
FIGURE 7-14. Icne de deux des antagonistes 5HT2A et inhibiteurs de la recapture de'la srotonine
(sero-
tonin 2A antagonist/reuptake inhibitors, SARI). La nfazodone est le prototype de cette famille qui inclut
par ailleurs la trazodone. Elles ont une double action, mais ces deux mcanismes sont diffrents de ceux des
inhibiteurs de la recapture de la srotonine et de la noradrnaline (IRSN). Les SARI agissent par un puissant
blocage des rcepteurs srotoninergiques 2A (5HT2A) associ un effet moins puissant d'inhibition de
la recapture de la srotonine (IRS). La nfazodone, de plus, inhibe faiblement la recapture de la noradr-
naline (IRN) et a aussi de faibles proprits bloquantes des rcepteurs adrnergiques alpha 1. La trazodone
est doue de proprits antihistaminiques et antagonistes alpha 1 mais est dpourvue des proprits IRN de
la nfazodone.
258
5HT2A
5HT2C
511T1A
5HT4
5HTX
5HTY
5HTZ
EFFETS DES SARI (NFAZODONE) SUR LES SYNAPSES 51-IT
FIGURE 7-15. Voici la double action de la nfazodone antagoniste srotoninergique 2A et inhibiteur de
la recapture de la srotonine (SARI). Elle exerce son action au niveau pr: et .postsynaptique. La portion
inhibitrice de la recapture de la srotonine (IRS) est insre dans la pompe de recapture de la srotonine, ce
qui la bloque (effet prsynaptique). La portion antagoniste des rcepteurs 2A srotoninergiques est insre
dans le rcepteur 2 de la srotonine, ce qui le bloque (effet postsynaptique). Ce serait ces deux types d'action
qui induiraient l'effet antidpresseur de la nfazodone. Le blocage des rcepteurs 5HT2A diminuerait ga-
lement les effets indsirables (effets indsirables induits par la stimulation des rcepteurs 5HT2A provoque
par l'augmentation de la srotonine au niveau de l'ensemble des sous-types de rcepteurs 5HT sous l'effet
des IRS). Les proprits antagonistes 5HT2A sont plus puissantes que les proprits inhibitrices de la recap-
tore de la srotonine.
259
FIGURE 7-16. Synergie entre la stimulation 5HT1A et l'antagonisme 5HT2A, premire partie. Ici est
reprsent l'effet pharmacologique de la stimulation 5HT1A seule (cercle rouge).
51-1T1A, qui n'est plus attnue par la stimulation 5HT2A (Fig. 7-20). Le mme schma semble se
produire au niveau gnique (Fig. 7-21).
Les effets thrapeutiques de la nfazodone semblent par consquent n'tre pas seulement
lis au blocage des rcepteurs 5HT2A. En fait, des antagonistes 5HT2A ont t expriments
dans la dpression et n'ont pas montr de proprits vritablement antidpressives. L'aug-
mentation de la srotonine via l'inhibition de la recapture, entranant une stimulation des
rcepteurs 5HT1A, semble prendre une part importante dans les effets de la nfazodone.
Sans stimulation 5HT1A, l'antagonisme 5HT2A n'aurait rien potentialiser. Nous reverrons
en dtail ce principe dans le paragraphe consacr aux associations d'antidpresseurs, et en
particulier la combinaison ISRS avec des antagonistes 5HT2A, comme les neuroleptique
s
atypiques dans les cas de dpression rsistante. L'association d'un agoniste 5HT1A et d'un
antagoniste 5HT2A est un autre exemple de polymdication intramolculaire , qui utilise
la synergie de ces deux mcanismes et qui, une fois de plus, conduit penser que, dans cer-
tains cas, deux mcanismes antidpresseurs valent mieux qu'un.
Lorsque la recapture 5HT est inhibe de faon slective, comme c'e
st le-cas avec les ISRS,
cela entrane essentiellement la stimulation de tous les rcepteurs srotoninergiques par aug-
mentation des taux de srotonine. Bien que l'on ait dmontr que cela est particulirement
utile dans le traitement de la dpression et d'autres troubles, cela ne se fait pas sans un cer-
tain cot. Nous avons vu, par exemple, que la stimulation des rcepteurs 5HT1A dans le
raph tait utile dans le traitement de la dpression (voir Fig. 5-52), mais que la stimulation
des rcepteurs 5HT2A et 5HT2C dans le cortex limbique pouvait induire agitation et anxit
(voir Fig. 5-53 et 5-54), tandis que celle des rcepteurs 5HT2A dans la moelle pinire pouvait
quant elle provoquer des troubles sexuels (voir Fig. 5-57). Par consquent, un produit qui
FIGURE 7-17. Synergie entre la stimulation 5HT1A et l'antagonisme 5HT2A,
deuxime partie. La sti-
mulation des rcepteurs 5HT2A (cercle rouge) rduit l'action de la 5HT sur les rcepteurs 5HT1A (compa-
rer avec la Fig. 7-16).
combinerait le blocage de la recapture de la srotonine avec un puissant antagonisme
5HT2A rduirait thoriquement les effets indsirables de la srotonine lorsqu'elle stimule les
rcepteurs 5HT2A. Dans ce cas, la comptition entre le blocage de la recapture et l'antago-
nisme 5HT2A fort conduit un net antagonisme des rcepteurs 5HT2A. De fait, sur un plan
thorique, la nfazodone est dpourvue d'effet indsirable sexuel et, contrairement aux
ISRS, n'induit habituellement ni insomnie, ni anxit.
D'aprs l'exprience clinique, la nfazodone est efficace dans le trouble panique, l'tat de
stress post-traumatique et l'anxit gnralise, sans engendrer les effets indsirables lis
l'activation 5HT2A des ISRS.
La trazodone (NdT : ce mdicament a t retir du march en France pour des raisons
commerciales) est la molcule mre au sein du groupe des SARI. Elle bloque les rcepteurs
alpha 1 et histaminergiques (voir Fig. 7-14). Elle est trs sdative, peut-tre parce qu'elle blo-
que les rcepteurs de l'histamine. Pour cette raison, son utilisation comme antidpresseur
tend tre limite, alors qu'au contraire cela en fait un excellent hypnotique dpourvu de
potentiel de dpendance, bien qu'elle n'ait jamais t commercialise dans cette indication.
Les doses hypnotiques sont gnralement infrieures aux doses antidpressives. La trazo-
done est la plupart du temps utilise comme substance d'appoint aux antidpresseurs,
car elle augmente la tolrance des ISRS en bloquant leurs effets indsirables (insomnie, agita-
tion) lis la stimulation des rcepteurs 5HT2A, tout en augmentant leur efficacit thrapeu-
tique, sans doute grce la synergie obtenue par le blocage 5HT2A avec la stimulation
5HT1A. La trazodone a nanmoins un effet secondaire gnant : le priapisme (rection prolonge,
douloureuse le plus souvent), que l'on traite par injection d'un agoniste adrnergique alpha,
directement dans la verge, afin de prvenir des lsions vasculaires du pnis.
rcepteur 5HT1A

AMPc ATP
4 ,
PKA
I
CREB
FIGURE 7-18. Synergie entre la stimulation 5HT1A et l'antagonisme 5HT2A, troisime partie. Ici,
les consquences molculaires de la stimulation 5HT1A seule sont l'expression d'une certaine quantit de
gnes correspondant aux effets pharmacologiques de la Fig. 7-16. L'occupation par la srotonine (5HT) des
rcepteurs 5HT1A (cercle rouge du haut) provoque la transcription de gnes (cercle rouge en bas droite).
Le rcepteur 5HT1A est coupl une protine G stimulatrice (Gs) et une adnylate cydase (AC), qui
produisent l'AMPc, le second messager, partir de l'ATP. Cela provoque alors l'activation de la protine
kinase A (PKA), de telle sorte que les facteurs de transcription comme la cyclic AMP response element
binding protein (CREB) puissent activer l'expression gnique (ARNm).
Une forme de nfazodone libration prolonge est actuellement l'tude. Elle autorise
une seule prise quotidienne et rduit les effets indsirables. Un autre antagoniste srotoniner-
gigue 2A inhibant la recapture de la srotonine, le YM992, fait actuellement l'objet d'tudes
sur ses ventuelles proprits antidpressives. D'autres antagonistes slectifs 5HT2 ont t
tudis, mais abandonns comme antidpresseurs, parmi lesquels on trouve la ritansrine et
l'amsergide. Le MDL-100907 et le SR46349 sont des antagonistes 5HT2A slectifs en cours
d'essai dans la schizophrnie. Par ailleurs, des substances dotes d'effets antagonistes sroto-
ninergiques 2A mais aussi antagonistes dopaminergiques, appeles neuroleptiques atypiques,
sont en cours d'valuation dans le trouble bipolaire et les dpressions rsistantes. Nous
reprendrons cela en dtail dans le paragraphe sur le troublebipolaire et les associations
d'antidpresseurs. Des substances ayant la fois des proprits antagonistes 5HT2A et
agonistes 5HT1A sont actuellement values pour leurs effets antidpresseurs. Il s'agit de la
flibansrine, et peut-tre de l'adatansrine et du BMS181,101.
Nouveaux antidpresseurs en cours de dveloppement
l'heure actuelle, le besoin se fait jour d'un antidpresseur dont l'effet surviendrait en m 1
de 2 8 semaines, et qui serait efficace chez plus des deux tiers des patients. Cette effica
devrait tre robuste, l'origine de rmissions durables (et pas seulement d'une rpon
rcepteur 5HT1A rcepteur 5HT2A
AMPc ATPPI DAG
PKA *PKC
I CREB
FIGURE 7-19. Synergie entre la stimulation 5HT1A et l'antagonisme 51YT2A, quatrime partie. Les
consquences molculaires de la stimulation des rcepteurs 5HT2A concomitante de la stimulation des rcep-
teurs 5HT1A sont la diminution de l'expression gnique induite par la stimulation 5HT1A seule (voir Fig. 7-18).
Ces consquences molculaires sont corrles l'action pharmacologique de stimulation simultane des r-
cepteurs 5HT1A et 5HT2A reprsente dans la Fig. 7-17. L'activation simultane des rcepteurs 5HT2A
par la srotonine ( droite) modifie de faon ngative les consquences de l'activation des rcepteurs 5HT IA
en rduisant l'expression gnique qu'ils ont induite seuls (voir Fig. 7-18). Ainsi, l'occupation des rcepteurs
5HT2A (cercle rouge en haut) provoque le couplage entre une protine G stimulatrice (Gs) et la phospho-
lipase C (PLC). Cela active le flux de calcium et transforme le phosphatidyl inositol (PI) en diacylglycrol
(DAG), ce qui provoque alors l'activation de la phosphokinase C (PKC) qui inhibe la phosphokinase A
(PKA). L'activation des facteurs de transcription comme la cyclic AMP response element binding protein
(CREB) est alors diminue, ce qui conduit la diminution de l'expression gnique (cercle rouge du bas).
et ceci chez un plus grand nombre de patients. Plusieurs candidats thoriques sont l'tude,
dont certains produits dj mentionns, ayant les mcanismes d'action voqus plus haut. La
liste des autres candidats potentiels est fournie plus loin. La plupart sont des avatars du
thme de la modulation concomitante des neurones noradrnergiques et srotoninergiques,
associe des mcanismes pharmacologiques originaux. D'autres essais sont raliss partir
de produits modulant les systmes peptidergiques.
Modulateurs monoaminergiques
Agonistes bta. Les rcepteurs adrnergiques bta sont rapidement dsensibiliss par Ies ago-
nistes. S'il s'avre que cette facult est souhaitable dans le traitement de la dpression, les
agonistes bta seront certainement utiles. l'heure actuelle, il n'a pas encore t possible
d'identifier des agonistes bta 1 ou bta 2 qui atteignent avec succs le cerveau sans avoir
une cardiotoxidt associe. La dcouverte d'agonistes bta 1 ou bta 2 sans danger,
FIGURE 7-20. Synergie entre la stimulation 5HT1A et l'antagonisme 5HT2A, cinquime partie. Si les
rcepteurs 5HT2A sont pharmacologiquement bloqus au lieu d'tre stimuls, ils sont incapables d'inhiber
les effets 5HT1A. Les rcepteurs 5HT1A sont alors dsinhibs (comparer les Fig. 7-16 et 7-17).
ventuellement des agonistes partiels, pourrait optimiser leurs proprits pharmacologiques.
Un agoniste bta 3, comme le SR58611, a dmontr une efficacit antidpressive prclinique
et est en cours d'exprimentation clinique prliminaire.
Systmes seconds messagers. En augmentant le fonctionnement adrnergique en amont de la
fixation au site du rcepteur, on pourrait thoriquement atteindre directement la fois les
protines G et l'enzyme adnylate cyclase. Deux types de produits sont en cours de dvelop-
pement. Il s'agit tout d'abord du rolipram, qui a montr par le pass qu'il est pourvu de pro-
prits antidpressives prometteuses en lien avec le blocage de la destruction du second
messager qu'est l'adnosine monophosphate cyclique (AMPc). Des analogues du lithium
agissant sur les protines G des rcepteurs des monoamines ou sur les enzymes rgulant le
systme second messager du phosphatidyl inositol sont en cours d'exprimentation. Il se
peut que fortuitement, un jour, on dcouvre que certains anticonvulsivants connus pour tre
efficaces dans le trouble bipolaire (dont la dpression) ainsi qri d'autres anticonvulsivants
pouvant l'tre, agissent sur les systmes seconds messagers. Pour exploifr dans le futur cette
approche, il faudra attendre une meilleure comprhension de la cascade biochimique qui
rgule l'expression gnique cruciale des neurones monoaminergiques et de leurs cibles. .m11
Agonistes, agonistes partiels et antagonistes 5HT1A. Bien qu'un grand nombre d'agonistes
5HT1A ait fait l'objet de nombreuses recherches, aucun n'a obtenu d'agrment comme anti-
dpresseur, et un seul a reu une autorisation de mise sur le march dans l'anxit gnrali-
se. Le dveloppement clinique de plusieurs agonistes et agonistes partiels 5HT1A a t
abandonn, mais il en reste encore quelques-uns pour lesquels la recherche continue. La

rcepteur 5HT1A

rcepteur 5HT2A
--------__
4.

AMPc ATP PI DAG
-
r PKA 4- - PKC
I CREB
kcmci.c:De
FIGURE 7-21. Synergie entre la stimulation 5HT1A et l'antagonisme 5HT2A, sixime partie. Les cons-
quences molculaires de la dsinhibition des rcepteurs 5HT1A par le blocage des rcepteurs 5HT2A, c'est-
-dire l'augmentation de l'expression gnique, sont reprsentes ici. Ces vnements molculaires sont les
consquences de l'action pharmacologique de la Fig. 7-20. L'inhibition simultane des rcepteurs 5HT2A
droite met fin aux consquences ngatives que la stimulation de ces mmes rcepteurs par la srotonine a sur
l'expression gnique (voir Fig. 7-19). L'expression gnique des rcepteurs 5HT1A (voir Fig. 7-18) est donc
augmente lorsque les rcepteurs 5HT2A sont bloqus (cercle rouge en haut), et elle est diminue lorsqu'ils
sont stimuls
(voir
Fig. 7-19). On obtiendra une meilleure vue d'ensemble des effets molculaires en compa-
rant les Fig. 7-18, 7-19 et 7-21, et des effets pharmacologiques en comparant les Fig. 7-16, 7-17 et 7-20.
gpirone ER, un cousin chimique de la buspirone, est en cours de dveloppement clinique
aux tats-Unis, de mme que la tandospirone au Japon. Les recherches cliniques sur l'ipsapi-
rone, le sunpitron et la buspirone transcutane n'ont pas t poursuivies, mais d'autres pro-
duits, dont le flsinoxan, semblent prometteurs.
Thoriquement, un antagoniste 5HT1A devrait tre un antidpresseur d'action rapide en
raison de la dsinhibition immdiate des neurones srotoninergiques qu'il provoque. Cela a
t dmontr dans les tudes prcliniques, mais aucun antagoniste slectif 5HT1A n'a t
tudi cliniquement dans la dpression.
Inhibition de la recapture de la srotonine et de la dopmine. Des bloqueurs doubles de la
srotonine et de la dopamine sont en cours d'essais cliniques. Bien que la sertraline, un ISRS,
possde quelques capacits d'inhibition de la recapture de la dopamine en plus de ses pro-
prits plus consquentes d'inhibition de la recapture de la srotonine, certains produits
comme la minaprine et la bazinaprine ont des effets sur la dopamine bien plus puissants,
et sont donc des srotoninergiques/dopaminergiques doubles.
Antagonistes 5HT1D. Sur le plan thorique, un antagoniste 5HT1D devrait rapidement
dsinhiber les neurones srotoninergiques et tre un antidpresseur d'action rapide. Un tel
produit, le CP-448,187 est en cours d'essai clinique.
Antagonistes des neurokinines
Comme nous l'avons expliqu dans le Chapitre 5, certaines considrations thoriques jointes
des observations cliniques judicieuses suggrent que les antagonistes des neurokinines, et
plus particulirement les antagonistes NK1 (c'est--dire les antagonistes de la substance P),
pourraient tre de nouveaux antidpresseurs. Des recherches ont donc eu lieu dans ce sens,
portant sur le SR140333, MK-869, L-760,735, L-733,060, CP-96,345 et CP-122,721, ainsi
que plusieurs autres encore. Des antagonistes NK2, comme le SR48968 et GR-159,897, et un
antagoniste NK3, le SR142801, sont galement en cours d'tude.
Nouveaux mcanismes des neurotransmetteurs
D'autres nouveaux antidpresseurs potentiels, en cours d'exprimentation, visent d'autres
systmes de neurotransmetteurs, dont les rcepteurs sigma, les peptides comme la neuroten-
sine ou la cholcystokinine, et les systmes de rcompense endognes comme l'anandamide.
Ils sont une phase trs prcoce de leur dveloppement.
Les plantes
Des plantes mdicinales, comme l'hypericum, principe actif du millepertuis (St. John's wort), sont
trs largement utilises travers le monde, mme si leurs proprits antidpressives n'ont jamais
t prouves de la mme manire que celles des produits mis sur le march en tant qu'antid-
presseurs. Cependant, des essais cliniques rigoureux c'est--dire rpondant aux mmes critres
de svrit que ceux ayant permis d'obtenir une autorisation de mise sur le march sont en
cours pour dterminer si les plantes, et plus particulirement le millepertuis, sont des antid-
presseurs efficaces. Des observations de toxicit du millepertuis sur la fonction reproductive
ont toutefois refroidi l'enthousiasme qui accompagnait ces recherches. D'aprs une tude, cette
substance diminuerait la fertilit des deux sexes. De plus, il existe quelques preuves de muta-
tion gnique des spermatozodes susceptibles de prsenter un risque pour le dveloppement
foetal. Ds lors, la grossesse serait viter lorsqu'on absorbe ce type de plantes.
Thyrnorgulateurs
Le lithium, thymorgulateur classique
Classiquement, les troubles thymiques caractriss par une lation de l'humeur et une
dpression sont traits par le lithium. Il s'agit d'un ion dont les mcanismes d'action restent
incertains, mais impliqueraient un effet sur des sites situs au-del du rcepteur, au niveau
des systmes seconds messagers, peut-tre par inhibition d'une enzyme, l'inositol monophos-
phatase, implique dans le systme phosphatidyl inositol en tant que modulateur des proti-
nes G. Le lithium pourrait galement agir en tant que rgulateur de l'expression gnique en
modulant la protine kinase C (Fig. 7-22).
On utilise le lithium non seulement pour traiter les pisodes de manie et d'hypomanie,
mais aussi parce qu'il s'agit du premier psychotrope pour lequel on a montr un effet prven-
tif vis--vis de la rcurrence des pisodes. Le lithium est galement efficace dans le traitement
et la prvention des pisodes dpressifs chez les patients atteints de trouble bipolaire. Il est
moins efficace sur les cycles rapides et les pisodes mixtes. Globalement, le lithium n'est
efficace que chez 40 50 p. 100 des patients. De plus, un grand nombre de patients ne le
tolre pas en raison de ses nombreux effets indsirables : digestifs (dyspepsie, nauses,

Lithium

FIGURE 7-22. Le mcanisme d'action du lithium est mal connu, mais on pense qu'il modifie les systmes
seconds messagers. Il est possible que le lithium modifie les protines G et leur capacit raliser la trans-
duction des signaux l'intrieur de la cellule une fois que le rcepteur du neurotransmetteur est occup. Se-
lon une autre thorie, le lithium modifie des enzymes qui interagissent avec le systme second messager,
comme l'inositol monophosphatase ou d'autres.
vomissements et diarrhe), prise de poids, chute des cheveux, acn, tremblement, sdation,
diminution des fonctions cognitives et trouble de la coordination. Le lithium a aussi des
effets long terme sur la fonctions thyrodienne et rnale. Enfin, il a un index thrapeutique
faible impliquant une surveillance des taux plasmatiques.
Les anticonvulsivants utiliss comme thymorgulateurs
En fonction de la thorie selon laquelle la manie pouvait crer un phnomne d' embrase-
ment (NdT kindling) favorisant la survenue d'autres pisodes maniaques, un parallle a
t fait avec l'pilepsie, o chaque crise comitiale facilite la suivante. Des essais sur plusieurs anti-
convulsivants ont donc t mens, commenant par la carbamazpine, et plusieurs ont montr
leur efficacit sur les phases maniaques du trouble bipolaire (Tableau 7-I). Toutefois seul l'acide
valproque a effectivement reu une autorisation de mise sur le march dans cette indication.
Leurs mcanismes d'action restent mal connus tant en ce qui concerne leurs effets
anticonvulsivants que leurs effets antimaniaques et thymorgulateurs. Il pourrait mme s'agir
de mcanismes multiples. Au niveau cellulaire, les anticonvulsivants semblent agir sur
les canaux ioniques sodium, potassium et calcium. En interfrant avec les mouvements
sodiques travers les canaux dpendants du sodium, par exemple, plusieurs d'entre eux
Tableau 7-1. Anticonvulsivants utiliss dans le traitement du trouble bipolaire
Acide valproque (Depakote F : Dpakote ) et valpromide (F : Dpamide , substance
de la mme famille qui existe en France mais pas aux tats-Unis, NdT)
Carbamazpine (F : Tgrtol )
Lamotrigine (F : Lamictal )
Gabapentine (F : Neurontin )
Topiramate
F = quivalent franais (Ndl ).
induisent un blocage du flux de sodium dpendant de son utilisation. Cela signifie que lors-
que le canal sodium est utilis au cours de l'activit neuronale d'une crise comitiale, les
anticonvulsivants prolongent son inactivation, ce qui provoque un effet anticonvulsivant. On
ne sait pas si c'est ce mcanisme qui est responsable de l'effet thymorgulateur des anti-
convulsivants.
Lorsque les canaux ioniques sont inactivs, la neurotransmission la fois excitatrice et inhi 4-
bitrice est modifie. Le glutamate est le neurotransmetteur excitateur universel, tandis que
l'acide gamma-aminobutyrique (GAGA) est le neurotransmetteur inhibiteur universel. Les
anticonvulsivants semblent moduler les effets inhibiteurs du GABA d'une part en augmentant
sa synthse et sa libration, et en inhibant sa destruction grce une rduction de sa recapture
par le neurone GABA, et d'autre part en augmentant ses effets sur le rcepteur. Certains de ces
effets seraient donc une des consquences de l'effet des anticonvulsivants sur le canal ionique.
Les anticonvulsivants semblent galement interfrer avec la neurotransmission excitatrice
du glutamate, notamment en diminuant sa libration. Plus simplement, sous anticonvulsi-
vants, la neurotransmission inhibitrice par le GABA est augmente, tandis que la neurotrans-
mission excitatrice par le glutamate est rduite.
D'autres mcanismes d'action de certains anticonvulsivants comprennent l'inhibition de
l'enzyme anhydrase carbonique, la modulation ngative de l'activit des canaux calciques et
des effets sur le systme second messager, dont l'inhibition de la phospholdnase C. Il est ga-
lement possible que les systmes seconds messagers soient modifis comme avec le lithium.
Acide valproque. Bien que l'on ne sache pas encore tout de ses mcanismes d'action, l'acide
valproque (ou valproate de sodium, ou valproate) semble inhiber les canaux sodium et/ou
calcium, et peut-tre augmenter l'action inhibitrice du GABA tout en rduisant l'action exci-
tatrice du glutamate (Fig. 7-23). Aux tats-Unis, il n'existe qu'une prsentation d'acide val-
proque ayant obtenu une autorisation de mise sur le march. Il s'agit du Depakote [NdT
nous disposons aussi en France du valpromide (Dpamide ), un molcule proche de l'acide
valproque]. Ses effets indsirables d'ordre digestif sont rduits.
Le Depakote est indiqu dans la phase aigu du trouble bipolaire. Il est cependant habi-
tuellement utilis au long cours, bien que ses effets prophylactiqus n'aient pas t dmon-
trs de faon certaine. L'acide valproque est dsormais frquemment utilis en tant que
produit de premire intention dans le trouble bipolaire, ainsi qu'en association avec le
lithium chez les patients rsistant ce dernier prescrit en monothrapie, et plus particulire-
ment les patients ayant des cycles rapides ou un pisode mixte. Administr par voie orale, on
obtient avec ce produit une stabilisation rapide ; les taux plasmatiques doivent tre surveills
afm de les maintenir dans la fourchette thrapeutique.
L'acide valproque peut provoquer des effets indsirables parfois gnants, comme une perte
de cheveux, une prise de poids et une sdation. Certains problmes limitent l'utilisation de cette
molcule chez la femme en ge de procrer, en particulier le risque d'absence de fermeture du
FIGURE 7-23. Mcanismes pharmacologiques de l'action de l'acide valproque. En interfrant avec les
canaux calciques et sodiques, le valproate la fois augmenterait l'action inhibitrice de l'acide gamma-
aminobutyrique (GABA) et rduirait l'action excitatrice du glutamate.
FIGURE 7-24. Mcanismes pharmacologiques de l'action de la carbamazpine. En interfrant avec le sodium
et le potassium, la carbamazpine augmenterait l'action inhibitrice de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA).
tube neural chez le foetus. Des troubles menstruels, des kystes ovariens, un hyperandrognisme,
une obsit et une rsistance l'insuline peuvent parfois apparatre avec ce traitement.
Carbamazpine. C'est le premier anticonvulsivant pour lequel une efficacit a t dmontre
sur la phase maniaque du trouble bipolaire. Il n'a cependant pas reu d'autorisation de mise
sur le march dans cette indication aux tats-Unis (NdT : en France; il a la double indica-
tion). Son mcanisme d'action passerait par l'augmentation de la fonction GABA, peut-tre
en partie travers une action sur les canaux sodium et/ou potassium (Fig. 7-24). Son effi-
cacit tant moins bien dmontre et ses effets indsirables pouvant comporter des anoma-
lies hmatologiques et une sdation, on ne l'utilise pas aussi volontiers en premire intention
que le lithium ou l'acide valproque.
Lamotrigine. Cette substance est agre comme anticonvulsivant, mais pas en tant que thy-
morgulateur. On suppose qu'elle inhibe les canaux sodiques et la libration de glutamate
270 Psychophatur a,
FIGURE 7-25. Mcanismes pharmacologiques de l'action de la lamotrigine. En interfrant avec les canaux
sodiques la lamotrigine rduirait l'action excitatrice du glutamate.
FIGURE 7-26. Mcanismes pharmacologiques de l'action de la gabapentine. La gabapentine inhiberait la
recapture de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) dans les terminaisons GABA (action reprsente par
le sigle IRG, inhibition de la recapture du GABA), ce qui augmenterait l'action inhibitrice du GABA.
(Fig. 7-25). De nombreuses publications suggrent que la lamotrigine stabilise les pisodes
bipolaires maniaques ou mixtes tout en semblant efficace sur les pisodes dpressifs du trou-
ble bipolaire. Des tudes sont en cours.
Gabapentine. Cette molcule a t synthtise comme analogue du GABA, mais il s'est avr
qu'elle ne module pas directement le rcepteur GABA. Elle semble interagir avec le trans-
porteur du GABA et augmenter les taux de ce dernier (Fig. Y=26). Elle diminue galement
les taux de glutamate. La gabapentine est officiellement indique comme anticonvulsivant et
l'on a dcouvert l'origine qu'elle amliorait l'humeur et la qualit de vie des patients pilep-
tiques. De nombreuses tudes suggrent qu'elle est efficace dans la phase maniaque du trou-
ble bipolaire, et d'autres valuations cliniques sont en cours la recherche d'un effet
thymorgulateur. Un analogue de la gabapentine, la prgabaline, est galement en cours
d'valuation en tant qu'anticonvulsivant et thymorgulateur.
Topiramate. Il s'agit d'une autre substance agre comme anticonvulsivant et elle est actuelle-
ment value la recherche d'un effet thymorgulateur. Ses mcanismes d'action consisteraient
en une augmentation de la fonction GABA et une rduction de la fonction glutamatergique
en agissant sur les canaux sodiques et calciques. Il s'agit, de plus, d'un inhibiteur faible de
l'anhydrase carbonique (Fig. 7-27), Les effets thymorgulateurs du topiramate semblent appa-
ratre plus faible dose que ses effets anticomitiaux. Ce produit a de plus un effet secondaire
intressant puisqu'il fait perdre du poids, ce qui est unique au sein des thymorgulateurs qui
gnralement font le contraire.
Autres thymorgulateurs
Benzodiazpines. Toutes, mais plus particulirement le diazpam injectable et le clonazpam
per os, sont anticonvulsivantes. Elles sont galement sdatives. Ces deux types d'effets ont
conduit leur utilisation dans le traitement des troubles de l'humeur, en particulier en tant
que traitement d'appoint de l'agitation et du comportement psychotique lors des phases
aigus de la manie. Les benzodiazpines sont galement trs largement prescrites dans
l'anxit et les troubles du sommeil.
Neuroleptiques. Les neuroleptiques classiques (comme l'halopridol et la chlorpromazine)
ont longtemps t le traitement de l'agitation et des symptmes psychotiques de la manie.
Plus rcemment, les neuroleptiques atypiques (comme la rispridone, l'olanzapine et la qu-
tiapine) ont commenc les remplacer et jouer un rle important de traitement d'appoint
dans le trouble bipolaire. Les neuroleptiques atypiques peuvent galement amliorer
l'humeur dans la schizophrnie. l'heure actuelle, ils sont de plus en plus largement pres-
crits dans la prise en charge de la phase maniaque du trouble bipolaire. De plus, des tudes
sont en cours pour dterminer la place de ces produits dans la conduite tenir long terme
dans le trouble bipolaire, en particulier en premire intention, en traitement d'entretien et en
association avec les thymorgulateurs dans les cas rsistants et plus particulirement les
cycles rapides et les pisodes mixtes.
Associations mdicamenteuses pour le traitement des patients rsistants :
polymdication rationnelle
Jusqu'ici, nous avons voqu plusieurs reprsentants de la pharmacope de la dpression
(Fig. 7-28). Plus de deux douzaines de produits diffrents, agissant par huit mcanismes dis-
tincts, permettent de traiter les cas typiques de dpression (Fig. 7-29). Toutefois, les psycho-
pharmacologues sont de plus en plus sollicits pour mettre au point de nouveaux traitements
destins aux patients ne rpondant pas l'un ou l'autre des antidpresseurs disponibles dans
la pharmacope actuelle (voir Fig. 7-28 et 7-29). Le paragraphe suivant traitera d'une ques-
tion complexe, celle des diffrentes associations de mdicaments dans le traitement de la
dpression et du trouble bipolaire, et risque de peu concerner les novices qui pourront donc
sauter ce paragraphe pour aller directement l'lectroconv6i.lsivothrapie.
La stratgie la plus frquemment utilise dans la prise en charge des patients ne rpondant
pas la prescription successive de plusieurs antidpresseurs en monothrapie est d'amplifier
le traitement l'aide d'un second produit. On traite ces patients rsistants (ou parfois encore
dits rfractaires vis--vis du traitement) l'aide d'un algorithme : on utilise d'abord des pro-
duits de diffrentes classes pharmacologiques en monothrapie (voir Fig. 7-29), puis on aug-
mente l'effet du premier mdicament avec un second, ce qui cre une multitude de
possibilits d'associations (Fig. 7-30 7-57). Les trois produits les plus frquemment utiliss
pour amplifier l'effet des antidpresseurs sont le lithium, les hormones thyrodiennes et la
buspirone. D'autres stratgies voques ici sont frquemment utilises en pratique, mais

u
FIGURE 7-27. Mcanismes pharmacologiques de l'action du topiramate. En interfrant avec les canaux
calciques et sodiques, le topiramate la fois augmenterait l'action inhibitrice de l'acide gamma-aminobuty-
tique (GARA) et rduirait l'action excitatrice du glutamate. L'inhibition simultane de l'anhydrase carbo-
nique (IAC) reprsenterait une activit anticonvulsivante indpendante.
reposent gnralement plus sur des donnes anecdotiques ou empiriques que sur des tudes
scientifiques.
Le lithium et les thymorgulateurs, substances potentialisatrices
I
Le lithium est le potentialisateur le plus classique dans le traitement des dpressions unipo-
laires rsistant aux antidpresseurs de premire intention (duo classique de la Fig. 7-30). Il
peut amplifier l'effet des antidpresseurs en agissant de faon synergique sur les systmes
seconds messagers. De rcentes tudes indiquent que les anticonvulsivants thymorgulateurs
peuvent galement amliorer la rponse un traitement antidpresseur de premire inten-
tion. Le lithium, comme les anticonvulsivants, peut aussi tre prescrit en association avec les
antidpresseurs dans le trouble bipolaire. Toutefois, dans ce dernier cas, ce sont les thymor-
gulateurs qui sont le traitement de premire intention, tandis que les antidpresseurs sont
prescrits pour augmenter une rponse insuffisante, et cela l'exclusion de tout autre appro-
che (voir la discussion sur les associations de traitement dans le trouble bipolaire plus bas).
Les hormones thyrodiennes, substances potentialisatrices
Les maladies thyrodiennes tant frquemment associes la dpression, surtout chez les
femmes, on a observ depuis longtemps que le traitement des anomalies thyrodiennes amliore
la dpression. Cela est particulirement vrai pour le traitement de l'hypothyrodie avec des
hormones de substitution (T3 ou T4). On a galement constat qu'un traitement de suppl-
mentation hormonale chez des dprims ne rpondant pas aux antidpresseurs de premire
intention, sans hypothyrodie patente, pouvait induire une rponse antidpressive (duo
thyrodien de la Fig. 7-30). On donne galement des hormones thyrodiennes aux patients
bipolaires rsistants aux thymorgulateurs, en particulier chez ceux ayant des cycles rapides
(voir la discussion sur les associations de traitement dans le trouble bipolaire plus bas).
strognes
ECT
Stimulants DA
Li ISRS
ATC
IRND IMAO
Thymorgulatours
IRSN Thrapie antagonistes
cognitive
alpha 2/'
PHARMACIE DE LA DPRESSION
FIGURE 7-28. tagres de la pharmacie de la dpression. Parmi ces traitements, beaucoup sont utiliss seuls :
les
inhibiteurs slectifs de la recapture de la noradrnaline (ISRN), les agonistes des rcepteurs lA de la sro-
tonine (produits SHTIA), la psychothrapie interpersonnelle (PIP), les antagonistes srotoninergiques et inhi-
biteurs de la recapture de la srotonine (SARI), les hormones thyrodiennes (HT) ou les oestrognes,
l'lectroconvulsivothrapie (ECT), les agonistes dopaminergiques, comme le pramipexole, et les stimulants de
la libration de la dopamine, comme les amphtamines et le mthylphnidate (stimulants DA), le lithium (Li)
et les autres thymorgulateurs, les inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine (ISRS), les antidpres-
seurs tricycliques (ATC), les inhibiteurs de la recapture de la noradrnaline et de la dopamine (IRND), les inhi-
biteurs de la monoamine oxydase (IMAO), les inhibiteurs de la recapture de la srotonine et de la noradrnaline
(IRSN), la thrapie cognitive et les antagonistes alpha 2 (NdT : attention la confusion entre ISRN et IRSN !).
La buspirone, substance srotoninergique lA potentialisatrice
La buspirone, agoniste partiel srotoninergique 1A, d'abord employe dans l'anxit gnralise,
est aussi utilise comme substance potentialisatrice dans la dpression rsistante, en particulier en
Amrique du Nord (duo srotoninergique lA de la Fig. 7-30). Ls Fig. 7-31 7-33 montrent ses
mcanismes d'action supposs en tant substance potentialisatrice de l'effet antidpresseur.
Si les taux de srotonine dans les neurones sont trs bas, voire s'il y a dpltion en sroto-
nine dans la dpression, il n'y aura pas grand-chose librer par un ISRS qui bloque sa
recapture (voir Fig. 7-31). Il y aurait ainsi thoriquement une dsensibilisation inadquate
des autorcepteurs somatodendritiques 5HT1A. Contrairement aux ISRS, dont l'efficacit
dpend de la libration endogne de srotonine, la buspirone ne dpend pas des taux de
srotonine car elle agit directement sur les rcepteurs 5HT1A (voir Fig. 7-32). La buspirone
peut donc dclencher directement le processus de dsensibilisation. Initialement, elle ralentit
MCANISMES D'ACTION DES ANTIDPRESSEURS
8 CLASSES / >24 AGENTS
MCANISME UNIQUE D'ACTION
ISRS / IRS IRN slectif/IRN
MCANISME D'ACTION DOUBLE AUTRE QUE 51-11+ NA
5HT2A / IRS IRN + IRD
MCANISME D'ACTION DOUBLE 5HT + NA
IPS + IRN IRS + IRN IMAO Antagonistes
slectifs non slectifs (les ATC) alpha 2
FIGURE 7-29. Monothrapies antidpressives prsentes selon leurs mcanismes d'action. Il existe plus de
deux douzaines de produits qui agissent au travers de huit mcanismes pharmacologiques distincts. Parmi
eux, on compte les antidpresseurs qui n'agissent que sur un seul neurotransmetteur (les cinq ISRS et la
rboxtine qui est un ISRN) ; les produits qui ont une action double mais sur le mme systme neurotrans-
metteur ou sur des systmes similaires (la nfazodone, un SARI, et le bupropion, un IRND) ; et les produits
qui ont une action double [ATC, IMAO, venlafaxine (IRSN) et un antagoniste alpha 2 : la mirtazapine].
l'influx neuronal, ce qui peut aussi permettre au neurone de se recharger en srotonine (voir
Fig. 7-32).
La buspirone agit donc en synergie avec les ISRS (voir Fig. 7-33). Comme de plus c'est un
agoniste partiel et qu'elle bloque par consquent les autorcepteurs 5HT1A, elle pourrait
FIGURE 7-30. Associations thrapeutiques dans la dpression unipolaire (duos unipolaires). On commence en
gnral le traitement d'une dpression par un seul mdicament ; la monothrapie est un traitement de premi-
re intention. Si l'on n'obtient pas de rsultat avec un seul produit agissant sur un seul neurotransmetteur, un
produit unique mais agissant sur plusieurs neurotransmetteurs peut alors se montrer efficace. En cas d'chec de
la monothrapie, on utilise souvent des associations de mdicaments (d'antidpresseurs en particulier) et
d'hormones. Par exemple, l'association classique est celle du traitement de premire intention avec le lithium ou
un thymorgulateur (duo classique). Une autre stratgie pour potentialiser le traitement de premire intention
est d'associer des hormones thyrodiennes (duo thyrodien). Une autre approche bien value est l'association
avec la buspirone, un agoniste partiel 5HT1A, ou le pindolol, un antagoniste 5HT1A, surtout si le traitement de
premire intention est un ISRS (duo srotoninergique 1A). Une association particulirement performante mais
potentiellement dangereuse consiste en l'utilisation simultane d'un antidpresseur tricyclique et d'un inhibiteur
de la monoamine oxydase (duo prudent). Quelques tudes suggrent que l'adjonction d'hormones sexuelles, en
particulier rcestradiol, chez les femmes souffrant de dpression rsistante, pourrait tre utile dans certains
cas (duo cestrognique). Parfois un sdatif-hypnotique ou un anxiolytique peuvent s'avrer ncessaires si
l'insomnie ou l'anxit persistent et ne sont pas amliores par d'autres stratgies (duo insomnie/anxit).
Produit de I f e intention Li (? valproate, thymorgulateurs)
o
Produit de 110 intention
T3/1-4
Produit de 1 ro intention buspirone (?pindolol)
ATC IMAC
+
Produit de 1re intention oestrognes
Produit de 1 rintention
zalplon/zolpidem/
benzodiazpine
Duo srotoninergiquu 1A
[DUO prudent
QA,
Duo csCruIuEn que E2
Dun insomnie/anxit
Duos unipolaires
ISRS IRND
tl)
IRN SARI
Monotherapie avec action
sur un seul neuronansmensur
ISRN
antagoniste
alpha 2
IMAO ATC
Mnnollv:rapie avec
r plusieL.
275
un ISRS n'a aucun effet
5HT diminue
FIGURE 7-31. Mcanisme de l'action potentialisatrice de la buspirone, premire partie. Les ISRS agis-.
sent indirectement en augmentant les taux de 5HT qui a t libre dans la synapse. Si les taux de 5HT sont
diminus, il ne peut plus y avoir de libration de 5HT, et les ISRS sont inefficaces. C'est ainsi que l'on explique
l'absence d'efficacit des ISRS ou la perte de leur effet thrapeutique chez certains patients.
La buspirone ralentit l'mission
de potentiels d'action
du neurone : la 5HT raugmente.
5HT diminue
o
FIGURE 7-32. Mcanisme de l'action potentialisatrice de la buspirone, deuxime partie. La buspirone est
c apable de potentialiser les ISRS en raugmentant les taux de 5HT et en dsensibilisant direc tement les rc ep-
teurs 5HT1A. L'explic ation thorique de l'augmentation des taux de 5HT rside dans l'arrt des dc harges de
potentiels d'ac tion des neurones 5HT. Si la libration de 5HT est arrte pendant un moment, il y a rtention
puis restauration des taux de 5HT que le neurone c ontinue de synthtiser. Un agoniste partiel 5HT1A c omme
la buspirone agit direc tement sur les autorc epteurs somatodendritiques, c e qui inhibe le potentiel d'ac tion
neuronal et permet la restauration des rserves de 5HT Ainsi, la buspirone agirait direc tement sur les rc ep-
teurs 5HT1A pour favoriser l'ac tion des faibles taux de 5HT disponible de dsensibilisation des autorc epteurs
somatodendritiques 5HT1A, dsensibilisation nc essaire pour obtenir l'effet antidpresseur.
277
FIGURE 7-33. Mcanisme de l'action potentialisatrice de la buspirone, troisime partie. La buspirone
potentialise les ISRS inefficaces en agissant sur les autorcepteurs somatodendritiques 5HT1A, ce qui pro-
voque secondairement la dsinhibition souhaite du neurone 5HT. Cette association agoniste 5HT1A + ISRS
serait plus efficace, non seulement sur la dpression, mais aussi sur les autres troubles traits par les ISRS,
comme le trouble obsessionnel-compulsif et le trouble panique.
agir plus vite que les ISRS. Le blocage de ces autorcepteurs provoque leur dsinhibition
immdiate, alors que leur stimulation retarde leur dsinhibition en raison du temps qu'il leur
faut pour tre dsensibiliss.
Le pindolol, autre substance srotoninergique lA potentialisatrice
L'ide de bloquer les autorcepteurs somatodendritiques a t reprise avec le pindolol, un
bta-bloqueur bien connu qui est aussi un antagoniste et un agoniste partiel puissant des
rcepteurs 5HT1A. Des tudes prcliniques ont montr que le pindolol peut dsinhibe
r
immdiatement les neurones srotoninergiques, d'o la proposition qu'il puisse tre soit un
antidpresseur d'action rapide, soit un potentialisateur. Certaines tudes cliniques suggrent
que la potentialisation par le pindolol peut acclrer le dlai d'apparition de l'effet antid-
presseur des ISRS, ou augmenter une rponse insuffisante ces mmes produits, mais
d'autres tudes ne confirment pas ces donnes. Nanmoins, les antagonistes 5HT1A sont en
cours de dveloppement en tant que nouveaux antidpresseurs potentiels d'action rapide.
ciation inhibiteur de la monoamine oxydase/antidpresseur tricyclique
Une stratgie dmode et un peu tombe dans l'oubli au cours de ces dernires annes
consiste associer avec prudence un ATC et un inhibiteur de la MAO ( duo prudent de la
Fig. 7-30). Compte tenu de ses dangers potentiels (c'est--dire survenue d'pisodes hyper-
tensifs soudains, hypotension orthostatique, interactions mdicamenteuses et alimentaires,
obsit), aussi bien que de la grande gamme d'autres associations possibles disponibles de
nos jours, cette association-l est devenue rarement ncessaire ou justifie.
oestrognes et hormones sexuelles, substances potentialisatrices des antidpresseurs
Une autre association thrapeutique consiste combiner un antidpresseur de premire
intention, spcialement un ISRS, avec un traitement oestrognique substitutif chez des
femmes en prmnopause ou mnopause qui ne rpondent pas un antidpresseur en
monothrapie (duo oestrognique de la Fig. 7-30). Il n'y a malheureusement que peu ou
pas d'essais cliniques contrls permettant de recommander une telle stratgie. De nom-
breux case reports et certaines observations cliniques montrent que certaines femmes ne
rpondant pas un antidpresseur rpondent un oestrogne ; d'autres femmes qui ne
rpondent pas un antidpresseur seul rpondent un oestrogne associ un antidpres-
seur. L'oestrogne tant lui-mme un activateur direct de la transcription, il pourrait tre
synergique, au niveau gnomique, avec l'activation de la transcription induite par les ISRS
(voir Fig. 7-34), de manire obtenir un rsultat molculaire suprieur celui atteint par
les ISRS seuls.
Une autre utilisation des hormones sexuelles est de les prescrire en continu, c'est--dire
d'viter l'utilisation cyclique des stroprogestatifs, ou alors de supprimer les progestatifs, ou
d'associer de la testostrone ou de la dhydropiandrostrone (DHEA). Ces mesures demeu-
rent anecdotiques et ncessitent des tudes contrles qui devront dterminer quelle peut
tre leur utilit en tant que potentialisateurs des antidpresseurs, tant chez la femme que
chez l'homme.
ociation insomnie/anxit
Insomnie et dpression sont deux pathologies ordinairement associes. L'insomnie est fr-
quemment aggrave par les antidpresseurs, surtout tes ISRS. Lorsqu'elle persiste malgr
une valuation adquate et des tentatives de traitement par d'autres mthodes, il est souvent
ncessaire d'utiliser en plus un sdatif hypnotique, en particulier une substance non benzo-
diazpinique demi-vie courte et d'action rapide comme le zalplon ou le zolpidem (NdT :
ou encore la zopiclone en France). Parfois, une benzodiazpine hypnotique de type triazolam
ou tmazpam peut s'avrer ncessaire. Si l'anxit s'tend la journe et ne peut tre jugu-
le autrement, le recours une benzodiazpine anxiolytique, comme l'alprazolam ou le do-
nazpam, peut s'imposer. L'utilisation des sdatifs hypnotiques et des anxiolytiques doit tre
aussi brve que possible.
Ass
es
AMPc A I 1 - )
P KA
rcepteur 5HT
( G s
FI GURE 7- 34. Les oestrognes agissent sur les rcepteurs situs dans le noyau cellulaire afin d'augmenter
la transcription des gnes. On obtiendrait ainsi, chez certaines femmes, une synergie avec les effets des
antidpresseurs de premire intention, par activation des facteurs de transcription (FT) .
Associations bipolaires
L'association d'au moins deux psychotropes est la rgle plutt que l'exception dans le trou-
ble bipolaire (duo bipolaire de la Fig. 7- 35) . Le traitement de premire intention repose sur
le lithium et l'acide valproque. Lorsqu'on ne peut stabiliser les patients dans la phase
maniaque aigu avec l'un ou l'autre, les traitements de seconde intention sont les neuroleptiques
FI GURE 7- 35. Associations thrapeutiques dans le trouble bipolaire (duo bipolaire) . L'association mdica-
menteuse dans le trouble bipolaire est la rgle plutt que l'exception. I l faut tenter une monothrapie, toutefois,
avec en premire intention le lithium ou l'acide valproque, en deuxime intention les neuroleptiques atypiques,
et en troisime intention les anticonvulsivants thymorgulateurs. Une situation -trs habituelle dans le traitement
aigu de la phase maniaque du trouble bipolaire est de prescrire un thymorgulateur et un neuroleptique atypique
(duo atypique) . Les patients agits ncessitent de faon intermittente une benzodiazpine sdative (duo arme
d'assaut benzodiazpinique s) , tandis que les patients dont l'agitation ne peut pas tre contrle ncessitent de
faon intermittente un neuroleptique (duo arme nuclaire neuroleptique ) . En ce qui concerne le traitement
d'entretien, il faut souvent une association de deux thymorgulateurs (duo thymorgulateur) ou un thymorgu.
lateur associ un neuroleptique atypique (duo atypique) . En ce qui concerne les patients qui continuent
d'avoir des pisodes dpressifs en dpit du duo thymorgulateur ou atypique, un antidpresseur est ncessaire
(duo antidpresseur) . Mais comme les antidpresseurs risquent d'induire un virage maniaque, des cycles
rapides ou un tat mixte (manie dpression) , le duo antidpresseur doit tre utilis avec prudence.
Lithium
Or.
Li ou acide valproque
neuroleptiques atypiques
benzodiazpine
Duo amie d'assaut
benzodiazpinique
Neuroleptique
I Duo arme nuclaire
neuroleptique
Monothrapie
de 2 intention
Carbamazpine Lamotrigine Gabapentine Topiramate
Acide valproque
ot
au moins 2 thymorgulateurs
thymorgulateur
antidpresseur
ou neuroleptique atypique
0
Duo atypique
Monothrapie
de 3 intention
o
Monothrapie de
premire intention
Duos bipolaires
281
atypiques. Ces derniers peuvent parfois d'ailleurs tre le traitement de premire intention de
la phase maniaque du trouble bipolaire.
1
Si le lithium, l'acide valproque ou Ies neuroleptiques atypiques prescrits en monothrapie
sont inefficaces en phase aigu, ils peuvent tre combins (duo atypique de la Fig. 7-35). Si
cela demeure inefficace, une benzodiazpine ou un neuroleptique classique peuvent tre
associs la monothrapie de premire ou de seconde intention, particulirement chez les
patients les plus svrement perturbs (voir Fig. 7-35). Plus prcisment, les benzodiazpi-
nes sdatives peuvent rduire l'agitation (arme d'assaut benzodiazpinique de la Fig. 7-35),
mais les neuroleptiques peuvent tre ncessaires chez les patients les plus perturbs ou eu
tat de fureur (arme nuclaire de la Fig. 7-35). On doit rserver ces derniers la phase aigu
et les utiliser avec parcimonie.
En cas d'chec des thymorgulateurs de premire intention ou des neuroleptiques
atypiques de seconde intention, on se tournera vers un autre anticonvulsivant en monothra- .1
pie : carbamazpine, larnotrigine, gabapentine et topiramate (monothrapie de troisime
intention).
Les stratgies de traitement d'entretien dans le trouble bipolaire subissent de rapides
changements. Encore rcemment, le lithium tait le traitement de rfrence, souvent associ
un antidpresseur chez les patients dprims aussi bien que maniaques qui ne rpondaient
pas parfaitement au lithium seul. l'heure actuelle, toutefois, plusieurs nouvelles rgles th-
rapeutiques guident les praticiens dans le traitement du trouble bipolaire lors de la phase
d'entretien.
Premirement, les anticonvulsivants, et en particulier l'acide valproque, sont dsormais
considrs comme d'excellents traitements de premire intention ct du lithium, bien que
ce dernier soit le seul produit agr dans cette indication.
En deuxime lieu, les neuroleptiques atypiques sont clairement des produits de seconde
intention pour le traitement d'entretien du trouble bipolaire lorsqu'au moins un thymorgu-
lateur seul ou en association s'est montr inefficace. En outre, ils tendent devenir aussi des
mdicaments de premire intention en traitement d'entretien au fur et mesure que leur
bonne tolrance et leur efficacit continuent tre dmontres par les essais cliniques.
En troisime lieu, les antidpresseurs ne peuvent plus tre considrs comme anodins dans
cette affection. Bien que de nombreux patients bipolaires aient t stabiliss par le lithium
associ un antidpresseur, on sait dsormais que les antidpresseurs peuvent aussi provo-
quer la dcompensation de ces patients, sous forme de manie ou hypomanie avre, mais aussi
de manie mixte et de cycles rapides, problmes qui sont beaucoup plus difficiles identifier et
traiter. La tendance actuelle est d'utiliser les antidpresseurs de faon parcimonieuse et, seu-
lement s'ils sont vraiment ncessaires, de les prescrire uniquement en cas d'excellente stabilit
de l'humeur obtenue avec un thymorgulateur, un neuroleptique atypique ou les deux la
fois. En fait, les thymorgulateurs et les neuroleptiques atypiques semblent avoir prouv leur
utilit dans la phase dpressive du trouble bipolaire, diminuant voire supprimant la ncessit
de prescrire des antidpresseurs susceptibles de dstabiliser les-patientsbipolaires. Les antid-
presseurs sont donc dsormais relgus en troisime intention, derrire le lithium, les anti-
convulsivants et les neuroleptiques atypiques dans le trouble bipolaire. C'est une stratgie
d'conomie des antidpresseurs dans le traitement du trouble bipolaire.
L'association mdicamenteuse dans le traitement d'entretien du trouble bipolaire peut
inclure deux thymorgulateurs ou davantage ; un thymorgulateur et un neuroleptique
atypique ; un thymorgulateur et/ou un neuroleptique atypique plus une benzodiazpine ;
un thymorgulateur et des hormones thyrodiennes ; et mme un thymorgulateur et/ou
u
neuroleptique atypique et un antidpresseur (voir Fig. 7-35).
e approche rationnelle de l'association antidpresseurs
+ antidpresseurs
notre re de gestion des soins, le psychopharmacologue et le psychiatre ont faire face
presque exclusivement des patients rsistants aux approches thrapeutiques conven-
tionnelles, car les cas les plus simples sont pris en charge par les services de soins pri-
maires, moins coteux, tandis que seuls les cas difficiles sont adresss au spcialiste. Le
traitement des patients rsistants des stratgies thrapeutiques solidement tayes n'est
pas du ressort du novice, ni du praticien qui souhaite travailler uniquement en suivant les
recommandations officielles et respectant les autorisations de mise sur le march, ou qui
dsire ne s'appuyer que sur de nombreuses tudes cliniques contrles et publies. Les
traitements de premire intention et les associations thrapeutiques sont rsums dans la
Fig. 7-3 6.
Le principe pour entreprendre l'association de deux antidpresseurs est fond sur un
certain nombre de facteurs. Tout d'abord, certaines associations d'antidpresseurs exploi-
tent des synergies pharmacologiques et molculaires thoriques qui augmentent la neuro-
transmission monoaminergique. Ensuite, les associations d'antidpresseurs ont rassembl
des preuves empiriques ou anecdotiques de bonne tolrance et d'efficacit issues de leur
utilisation non scientifiquement contrle en pratique clinique. Et pour finir, l'ide d'utili-
ser simultanment de multiples mcanismes pharmacologiques dans les cas les plus diffici-
les constitue dj une approche reconnue dans d'autres branches de la mdecine, comme
le traitement d'infections bactriennes rsistantes et de l'infection par le virus de l'immu-
nodficience humaine, celui du cancer ou de l'hypertension artrielle rsistante. Plus loin
dans ce chapitre, nous dcrirons trois approches spcifiques de la prise en charge de
patients rsistant la thrapie de premire intention et aux stratgies de potentialisation :
la stratgie srotoninergique, la stratgie adrnergique et la stratgie du double mcanisme
dite hroque .
Diagnostiquer la rsistance au traitement. Beaucoup de patients vont mal avec les antidpres-
seurs. Lorsqu'ils ont enchan plusieurs essais mdicamenteux, on finit par conclure qu'ils
sont rsistants. Avant de conclure qu'un patient est rellement rsistant un antidpresseur,
il est ncessaire de reprendre attentivement son historique mdicamenteux afin d'liminer
des phnomnes d'intolrance que l'on risquerait de prendre tort pour une rsistance
(mdicaments essays une dose insuffisante pendant 4 8 semaines). La solution au phno-
mne d'intolrance est d'associer un antidpresseur qui annule les effets indsirables du
premier.
Une autre situation est liminer avant d'affirmer la rsistance : la dpression bipolaire
non reconnue et prise tort pour une dpression unipolaire rsistante. Effectivement, un
patient apparemment unipolaire et qui s'agite sous traitement peut en ralit tre bipolaire.
Dans ce cas, c'est l'antidpresseur qui a induit des cycles rapides ou une manie mixte. Cette
situation est frquemment exacerbe par l'association dt deux antidpresseurs. La solution
consiste arrter l'antidpresseur et optimiser le traitement par des thymorgulateurs et
des neuroleptiques atypiques, avant de se prcipiter sur un autre antidpresseur mcanis-
mes multiples.
Principes de l'association d'antidpresseurs. Il s'agit en tout premier lieu d'associer des
mcanismes, pas des produits. Autrement dit, il faut savoir quels seront les mcanismes
pharmacologiques qui vont tre associs, les mdicaments tant seulement les mulets
qui charrient les mcanismes sur leur dos. Certains produits ont un mcanisme principal,
MONOTHRAPIE
ISRS (5) bupropion venlafaxine mirlazapine nfazodone rboxtine
y ly
POTENTIALISATION DE PREMIRE INTENTION
lithium hormones t hyro d ien n es buspirone (pindolol)
4,
POTENTIALISATION DE SECONDE INTENTION
DA E2 benzodiazpine trazodone/hy pnotiques
MONOTHRAPIE DE SECONDE INTENTION
ATC IMAO
ASSOCIATION D'ANTIDPRESSEURS
Deux produits de mcanismes d'action diffrents
FIGURE 7-36. Rsum d es mon ot hrapies d e premire in t en t ion et d es associat ion s les plus frquemmen t
ut ilises d an s la d pression un ipolaire. Les associat ion s d 'an t id presseurs en bas d roit e son t ut ilises
lorsque les aut res st rat gies on t chou.
d 'aut res d es mcan ismes mult iples. Par con squen t , en associan t d eux subst an ces,
on associe en ralit t rois mcan ismes, voire d avan t age. II y a, en out re, d e n ombreux
mulet s d iffren t s qui t ran sport en t le mme mcan isme, ce qui permet d e mult iples appro-
ches pour obt en ir t out es sort es d e mcan ismes l'aid e d e mult iples associat ion s md ica-
men t euses.
Le d euxime prin cipe est d 'vit er d e faire un mauvais calcul. En effet , un mlan ge russi
d e mcan ismes md icamen t eux permet un e syn ergie pharmacologique d es effet s an t id pres-
seurs (o 1 + 1 = 10). En out re, la con n aissan ce d es mcan ismes d es effet s in d sirables d es
an t id presseurs peut con d uire d 'aut res mlan ges russis o d es profils d 'effet s in d sirables
s'opposen t et ren d en t le t rait emen t mieux t olr (1 + 1 = 0). Le mlan ge d 'an t id presseurs le
plus in t elligen t vit e les d eux forme d e mauvais calcul en mme t emps, et au con t raire favo-
rise un e augmen t at ion syn ergique d e l'efficacit avec amliorat ion d e la t olran ce par an n ula.
t ion rciproque d es effet s in d sirables.
Le t roisime prin cipe est l'exploit at ion d es fort es syn ergies t horiques exist an t en t re
les syst mes srot on in ergiques, n orad rn ergiques et ven t uellemen t d opamin ergiques.
Deux act ion s pharmacologiques in d pen d an t es agissan t sur n 'import e lequel d es syst -
mes peuven t t re syn ergiques. On peut pren d re pour exemple le blocage d e la recapt ure
d e la srot on in e ou d e la n orad rn alin e associ au blocage alpha 2, ou en core l'associa-
t ion d u blocage d e la recapt ure d e la srot on in e avec l'an t agon isme 5HT2A. Des exem-
ples d e mise en place cet t e approche et con cern an t la srot on in e son t d on n s d an s la
Fig. 7-37. Il en est d e mme en ce qui. con cern e la n orad rn alin e et la d opamin e d an s les
Fig. 7-38 7-43.
ISRS/
venlafaxine
d
ISRS trazodone
un ISRS/faible dose
nfazodone
de venlafaxine
faible dose d'ISRN

trazodone/nfazodone

d

ISRS mirtazapine
FIGURE
7-37. On observe souvent une synergie entre les inhibiteurs de la recapture de la srotonine et les
antagonistes srotoninergiques 2A. Diverses associations mdicamenteuses spcifiques destines utiliser
cette stratgie dans la dpression unipolaire sont reprsentes ici.
Un autre importante synergie thorique exploiter pour traiter les cas de dpression rsistante
est celle qui existe entre la srotonine et la noradrnaline (voir Fig, 7-39 et 7-44, par exemple).
On ralise qu'en stimulant la neurotransmission au niveau des deux systmes monoaminergiques
avec soit un seul mdicament, soit une association de produits, on peut galement augmenter
l'efficacit thrapeutique des traitements dans les dpressions rsistantes. Les Fig. 7-45 7-57
montrent plusieurs exemples spcifiques sur la manire de mettre cette stratgie en place.
Synergie au sein du systme srotoninergique. Stimuler la neurotransmission srotoninergique
est non seulement efficace dans les dpressions rsistantes, mais aussi clans le traitement de la
rsistance pour tous les troubles appartenant au spectre de la srotonine , tels que le trou-
ble obsessionnel-compulsif, le trouble panique, la phobie sociale, l'tat de stress post-trau-
matique et la boulimie.
Un bon exemple de la synergie pharmacologique au sein du systme srotoninergique est
fourni par la stratgie antagoniste 5HT2A. Elle est prsente dans les Fig. 7-20 et 7-21, et a
t aborde prcdemment dans le chapitre sur la nfazodone et les SARI. Dans cette strat-
gie, une forte inhibition de la recapture de la srotonine par l'un des produits de la colonne
+
IRND/IRN stimulant

18,

agoniste DA /
pramipexole
IRNDIFIN

IRN d,I - amphtamine
cy
IRND IRN
Duos adrnergiques
FIGURE 7-38. Associations mdicamenteuses impliquant la noradrnaline, la dopamine ou les deux la
fois utilises dans le traitement de la dpression unipolaire rsistante et destines augmenter la neuro
transmission adrnergique.
de gauche de la Fig. 7-37 est associe une non moins forte inhibition des rcepteurs sroto-
ninergiques 2A de la colonne de droite. Cette stratgie est le dnominateur commun de tou-
tes les possibilits d'appariement, mme si elle n'est pas exclusive de tous Ies possibles
mcanismes de synergie.

L'exemple le plus frquemment utilis pour illustrer la stratgie 5HT2A est peut-tre
celui de l'association d'un ISRS avec la trazodone. Depuis longtemps, les cliniciens ont
remarqu que la trazodone amliore l'agitation et l'insomnie souvent associes aux ISRS,
permet d'utiliser de fortes doses d'ISRS et par consquent augmente leur efficacit, non seu-
lement dans la dpression, mais aussi dans les troubles obsessionnels-compulsifs et autres
troubles anxieux. Deux sortes de mauvais calculs sont donc dclins.
L'exemple le mieux document pour illustrer l'augmentation de l'efficacit par cette stra-
tgie srotoninergique 2A est peut-tre celui de l'utilisation., d'un neuroleptique atypique
chez un patient souffrant de dpression non psychotique et ne rpondant pas un ISRS.
Noradrnaline et synergie. L'augmentation de la neurotransmission noradrnergique est utile
non seulement dans la dpression en gnral, mais aussi chez les rpondeurs partiels, surtout
ceux qui se plaignent de fatigue, d'apathie et de ralentissement cognitif. La Fig. 7-38 donne
plusieurs exemples de la faon de stimuler la neurotransmission noradrnergique au-del de
ce que ferait un produit seul. Des inhibiteurs slectifs de la recapture de la noradrnaline,
comme la rboxtine, ou des inhibiteurs non slectifs, comme la dsipramine, peuvent ainsi
tre associs au bupropion, substance la fois noradrnergique et dopaminergique. Ce
double augmentation de la 5HT
double augmentation de la NA
double augmentation de la DA
tat dpressif
augmentation simple de la 5HT
augmentation simple de la NA
tat dpressif
augmentation simple de la DA
FIGURE 7-39. Explication des duos. Les figures qui seront dsormais utilises jusqu' la fin de ce chapitre em-
ploieront les mmes codes de couleur que ceux utiliss ici. L'tat dpressif, non trait, est reprsent par des cou-
l eurs ples figurant la dpltion en neurotransmetteurs. Si l'une des trois monoamines jouant un rle dans la
neurotransmission (5HT, NA ou DA) est augmente par un des mdicaments dans une association reprsente
ici, sa couleur correspondante va devenir un peu plus fonce. L'augmentation simple de la 5HT va passer au jaune
moyen ; l'augmentation simple de la NA va passer au violet moyen ; et l'augmentation simple de la DA passera
au bleu moyen. Certains duos ont une action synergique sur le mme systme de neurotransmetteur monoami-
nerg
ique. Dans de tels cas, la couleur va devenir fonce afin d'illustrer la synergie potentielle de cette approche.
p.
d
= bupropion
( I R ND)
c r_ I R N

FIGURE 7-40. Duo adrnergique 1 : bupropion + inhibiteur de la recapture de la noradrnaline (IRN).
L'effet NA du bupropion est doublement augment par l'IRN (qu'il soit slectif : rboxtine, ou non slec-
tif : dsipramine, maprotiline, nortriptyline ou protriptyline). Le bupropion n'a qu'une action unique (et
non pas
double) sur la dopamine.
287
= bupropion
(IRND)
CY= IRN
=
= bupropion
(IRND)
=
agoniste DA
bupropion
bupropion
pramipexole
- . d ee Are
augmentation simpi.
1-amphtamine
IRN
d-amphtamine
Cr.IRN
O
= d,l-amphtamine
bupropion / IRN
bupropion stimulant
FIGURE 7-41. Duo adrnergique 2 : le bupropion peut tre associ un stimulant comme la d-aniphta-
mine ou le mthylphnidate. Le stimulant ajoute une double action dopaminergique aux effets du bupro-
pion. Ce dernier n'a qu'une action unique (et non pas double) sur la noradrnaline.
FIGURE 7-42. Duo adrnergique 3 : les effets du bupropion sur les neurones dopaminergiques sont
doublement augments par un agoniste dopaminergique D2 ou D3 comme le pramipexole. Le bupropion
n'a qu'une action unique (et non pas double) sur la noradrnaline.
FIGURE 7-43. Duo adrnergique 4 : IRN + d ou 1-amphtamine. Dans ce cas, l'effet IRN sur la NA
est doublement augment par un mlange de sels contenant les formes d et l de l'amphtamine. La l-amphtamine
provoque une libration de NA. De plus, la d-amphtamine augmente (action unique) la libration de DA,
dernier, ou un autre inhibiteur de la recapture de la noradrnaline, peuvent galement tre
associs un stimulant de la libration de dopamine (amphtamine, mthylphnidate, die.
thylpropion ou phentermine, par exemple), ou encore avec un agoniste dopaminergique
direct tel que le pramipexole. Cela peut, de manire anecdotique, se rvler particulirement
utile pour des patients ayant une dpression stuporeuse ou mlancolique, ou encore pou: les
bipolaires qui ont besoin la fois d'un antidpresseur et d'un thymorgulateur.
La stratgie hroque : augmenter la fois la srotonine et la noradrnaline. Devant le plus rsis-
tant des patients, il peut tre ncessaire d'utiliser une stratgie de double combinaison, sroto-
fortes doses de venlafaxine
I RND
ci
IRN
o
stimulant
ISRS IRN
ISRS
JING
ci
ISRS
RND
ferles doses de venlafaxine
fortes doses de venlafaxine mirtazapine
stimulant
nfazodone/trazodone
nfazodone
cf
ISRS
IRN
?RND
O
stimulant
mirtazapine
mirtazapine
mirtazapine
mirtazapine
Duos hroques
Duos unipolaires
;LIRE 7-44. Srie de duos hroques d'antidpresseurs dans le traitement de la dpression unipolaire
tante. Chaque combinaison est explique dans les figures qui vont suivre (Fig. 7-45 7-57).
2S9
venlafaxine mirtazapine venlafaxine venlafaxine mirtazapine
1 : 1 1 2 1-
Carburant de la Fuse Ariane
5HT
triple augmentation
venlafaxine
mirtazapine
venlafaxine
venlafaxine venlataxine
venlafaxine
DA
= IRN
augmentation simple
FIGURE 7-45. Duo hroque 1ou carburant de la fuse Ariane : fortes doses de venlafaxine mina-
zapine. Il s'agit d'une association haut degr thorique de synergie : blocage de la recapture + blocage
alpha 2 ; recapture de la srotonine + antagonisme 5HT2A ; action 5HT + action NA. La 5HT est donc
triplement augmente : par blocage de la recapture, par antagonisme alpha 2 et par antagonisme 5HT2A. La
NA, quant elle, est augmente par action double : par blocage de la recapture et par antagonisme alpha 2.
Il peut mme y avoir en plus une augmentation simple de la DA par blocage de sa recapture.
FIGURE 7-46. Duo hroque 2 : fortes doses de venlafaxine IRND (bupropion). Ici, la SIIT est
augmente par action unique, la NA et la DA augmentes par action double.
FIGURE 7-47. Duo hroque 3 : fortes doses de venlafaxine
IRN. loi, la 5HT est augmente par action
unique, la NA augmente par action double, et la DA, peut-tre, augmente par action double elle aussi.
L'IRN peut tre soit la rboxtine, soit un antidpresseur tricydique comme la dsipramine, la maprotiline,
la nortriptyline ou la protriptyline.
ninergique et noradrnergique (combinaison hroque ; vo& Fig. 7-44). Une douzaine de duos
hroques sont prsentes Fig. 7-44, et schmatises Fig. 7-45 7-57. Ces associations mdica-
menteuses spcifiques font toute, d'une manire ou d'une autre, la mme chose : conduire
une stimulation simple ou double de la srotonine, la noradrnaline et/ou la dopamine. Les
Fig. 7-45 7-57 montrent par diverses intensits de couleurs les effets prcis de ces combinai-
venlafaxine
= stimulant

venlafaxi ne
venlafaxine
venlafaxine
stimulant
venlafaxine venlafaxine
Y
.,milafaxine
= rvitazocionc
5HT
triple augmentation
venlafaxinenfazodone
Ar"
augmentation simpi
= ISRS
pas d'augmentation
ere
ISRS mirtazapine mirtazapine
IGURE 7-48. Duo hroque 4 : fortes doses de venlafaxine + stimulant. Ici, la 5HT et la NA sont aug-
entes par action unique, et la DA augmente par action double. Parmi les stimulants, on peut trouver
a d-amphtamine, le mthylphnidate, la phentermine ou le dithylpropion. On peut aussi trouver un
oniste DA direct comme le pramipexole.
FIGURE, 7-49. Duo hroque 5 : venlafaxine + nfazodone. La srotonine est augmente par action double jus-
qu' un certain point par la nfazodone seule. L'augmentation de la srotonine est importante quelle que soit la
dose de venlafaxine. Cette augmentation de l'effet srotoninergique de la nfazodone peut tre reproduite avec les
ISRS, en particulier avec le citalopram qui sera le mieux tolrdes ISRS. forte doses de venlafaxine, il n'y a plus
,eulement une augmentation de la 5HT, mais aussi une augmentation simple de la NA et peut-tre aussi de la DA.
FIGURE 7-5. Duo hroque 6 : mirtazapine + ISRS. Ici, la 5Frr est doublement dsinhibe par blocage
de la recapture et antagonisme alpha 2. La NA est galement augmente par action simple.
sons de traitement, les couleurs ples correspondant l'absence de stimulation de la neuro-
transmission correspondante, les couleurs d'intensit moyenne reprsentant une stimulation
simple, et les couleurs intenses correspondant une double stimulation (voir Fig. 7-39). Une
des associations thoriquement les plus puissantes est celle de venlafaxine et de mirtazapine
fortes doses (c'est le super carburant de la fuse Ariane de la Fig. 7-45 ; voir aussi Fig. 7-44).
mirtazapine
FIGURE 7-52. Duo hroque 8 : mirtazapine + IRND (bupropion). Ici, la NA est augmente par action
double ; la 5HT et la DA le sont par action simple.
ire = mirtazapine
stimulant
ouble augmentation
mirtazapine
mirtazapine
6
.= bupropion
(IRND}
augmentation simple
'mn mirtazapine IRND mirtazapine
DA
augmentation simple
mirtazapine IRN mirtazapine
FIGURE 7-51. Duo hroque 7 : mirtazapine + IRN. Ici, la NA est doublement dsinhibe par blocage de
la recapture et antagonisme alpha 2. La rboxtine est mieux tolre en association avec la mirtazapine que
ne le sont les ATC. La 5HT est augmente par action simple.
FIGURE 7-53. Duo hroque 9 : mirtazapine + stimulant. Ici, la 5HT, la NA et la DA sont toutes a , -rn,_ n
tes par action simple. Parmi les stimulants, on trouve la d-amphtamine, le mthylphnidate, la
phen.
termine ou le dithylpropion et peut-tre aussi le pramipexole, un agoniste dopaminergique direct.
Ces mdicaments apportent synergie sur synergie, avec blocage de recapture plus blocage
alpha 2 pour une double dsinhibition, les effets sur les actions 5HT et NA stimulant la
sroto-
nine au niveau des rcepteurs SHTIA tout en bloquant les rcepteurs 5HT2A.
L'essentiel est d'utiliser des associations de mdicaments sures et rationnelles, exploitant
des synergies molculaires et pharmacologiques supposes tout en permettant, si possible,
une meilleure tolrance. Chacune des combinaisons de la Fig. 7-44 est utilise en pratique
clinique et a pu aider certains patients et d'autres non. Malheureusement, pour le moment,
ISRS IRND IRND
augmentation si mple augmentati on si mple
ISRS
bupropion
(IRND)
DA 5HT
ISRS stimulant
e f = ISRS
stimulant
5HT 1 NA
augmentation s mple pas d'augmentation
Anti dpresseurs nouveaux et thymorgulateurs 293
FIGURE 7-54. Duo hroque 10 : ISRS + IRN. Ici , la 5HT et la NA sont augmentes par acti on si mple.
L'IRN de choi x est la rboxti ne dont l'acti on est slecti ve et qui est dnue d'i nteracti on mdi camenteuse.
Les ATC non slecti fs qui ont un effet IRN prfrenti el, comme la dsi prami ne, la maproti li ne, la nortri pty-
lMe ou la protri ptyli ne, peuvent tre associ s sous condi ti on d'une survei llance de leurs taux plasmati ques,
surtout si l'ISRS est la fluoxti ne ou la paroxti ne.
FIGURE 7-55. Duo hroque 11 : ISRS + IRND (bupropi on). Ici , la 5HT, la NA et la DA sont toutes aug-
mentes par acti on si mple.
FIGURE 7-56. Duo hroque 12 : ISRS + sti mulant. Ici , la 5HT et la DA sont augmentes par acti on si mple.
Parmi les sti mulants, on trouve la d-amphtami ne, le mthylphni date, la phentermi ne ou le di thylpropi on.
Ce duo i nclurai t aussi le prami pexole, un agoni ste, dopami nergi que di rect.
on ne di spose que de peu de documentati on sci enti fi que sur cette uti li sati on empi ri que. De
nombreuses tudes sont en cours et permettront de di re quelles sont les mei lleures opti ons
dans les cas les plus di ffi ci les o les bnfi ces d'une telle approche en supplantent les ri sques.
le
ctroconvulsi vothrapi e
Lorsque tous les anti dpresseurs, seuls ou en associ ati on, sont en chec, la soluti on peut tre
l'lectroconvulsi vothrapi e (ECT), seul agent thrapeuti que apportant une rponse rapi de,
nfazodone
IRND
IRND
double augmentation
NA
augmentation simple augmentation simple
t
j .44= nfazodone
bupropion
(IRND)
5HT
DA

294Psychopharmacologie
FIGURE 7-57. Duo hroque 13 : nfazodone + IRND (bupropion). Ici, l'effet srotoninergique simple
la nfazodone est associ l'augmentation par action simple de la NA et de la DA induite par le bupro
parfois ds la premire sance mais plus typiquement aprs quelques jours. On n'en connat
pas les mcanismes, mais ils sembleraient en lien avec la probable mobilisation des neuro-
transmetteurs due la crise convulsive. Dans les tudes chez l'animal, l'ECT dsensibilise les
rcepteurs bta (comme le font les antidpresseurs), mais hypersensibilise les rcepteurs
5HT2 (contrairement aux antidpresseurs). La perte de mmoire et la stigmatisation sociale
sont les principaux problmes et limites rencontrs avec les ECT. Il peut y avoir d'tonnan-
tes diffrences d'un pays l'autre dans la frquence d'utilisation et dans les techniques des
ECT, qui sont d'utilisation plus banale en Europe, au Royaume-Uni et sur la cte Est des
tats-Unis que sur la cte Ouest.
L'lectroconvulsivothrapie est particulirement utile lorsque l'on recherche une grande
rapidit d'action, et lorsqu'un patient est rsistant aux antidpresseurs. Elle est galement
d'un grand intrt dans les dpressions psychotiques et bipolaires, et dans la psychose puer-
prale. Si le mcanisme d'action des ECT pouvait tre lucid, on pourrait synthtiser de
nouveaux antidpresseurs d'action rapide ou efficaces chez les malades rsistants. En atten-
dant, les ECT demeurent compltement ncessaires dans l'arsenal thrapeutique de la
dpression.
Psychothrapie
Au cours des dernires annes, la recherche moderne sur la psychothrapie s'est attache
tendre vers des standards et valuer les pratiques, un peu comme on le fait pour les anti-
dpresseurs dans des essais cliniques. Les psychothrapies sont dsormais values grce
des protocoles standardiss, par des thrapeutes ayant reu une formation standardise en
utilisant des ouvrages standardiss, selon des doses standard pour une dure de temps
prcise. Cette faon de faire de la psychothrapie a t compa-re..au placebo ou aux anti-
dpresseurs. Chez certains patients, la psychothrapie interpersonnelle et la psychothrapie
cognitive s'avrent tout aussi efficaces que les antidpresseurs. L'efficacit de certaines de
ces pratiques est donc sur le point d'tre prouve.
Par contre, la recherche sur la meilleure faon d'associer les psychothrapies aux mdica-
ments n'en est qu' ses dbuts. Bien que certaines tudes parmi les plus anciennes ne mon-
trent pas de bnfice associer un antidpresseur tricyclique et une psychothrapie
interpersonnelle, d'autres, plus rcentes, apportent dsormais la preuve de l'intrt associer
psychothrapie et antidpresseurs. Notamment, une tude sur la nfazodone suggre qu'elle
I
est particulirement efficace lorsqu'elle est combine avec une psychothrapie cognitivo-
comportementale chez des patients souffrant de dpression chronique. Une autre tude sur
la nortriptyline montre un effet additif avec la psychothrapie interpersonnelle, surtout si
l'on considre l'volution long terme. On, ne sait pas en revanche si des patients en rmis-
sion partielle avec un antidpresseur guriraient plus facilement avec une psychothrapie,
mais il s'agit l d'une hypothse sduisante. Bien que la psychothrapie soit frquemment
pratique de faon empirique, il n'a pas encore t prouv qu'associe au traitement psycho-
pharmacologique chez des patients rsistant un antidpresseur en monothrapie (c'est--
dire ne rpondant pas ou rpondant mal), elle ne pourrait pas les amliorer, Mais comme la
politique actuelle de gestion des soins diminue l'accs la psychothrapie, les professionnels
de la sant mentale en sont de plus en plus rduits une approche purement psychopharma-
cologique. Cependant, les connaissances scientifiques voluant rapidement, les ventuels
bnfices d'une psychothrapie d'appoint, s'ils pouvaient tre dmontrs, apporteraient des
arguments ncessaires et attendus, et l'on saurait alors quels avantages on serait en droit
d'attendre d'une psychothrapie en association, et avec quels antidpresseurs la prescrire. La
thrapie cognitivo-comportementale reprsente aussi un intressant traitement d'appoint en
association avec les antidpresseurs dans la prise en charge des troubles anxieux.
Inn
Dans ce chapitre, nous avons dbattu des mcanismes d'action de plusieurs antidpresseurs
et thymorgulateurs issus de nouvelles classes thrapeutiques. Leurs effets pharmacologiques
aigus sur les rcepteurs des neurotransmetteurs ont t dcrits. Le lecteur doit dsormais
comprendre les mcanismes d'action de la double inhibition de la recapture, de l'antago-
nisme alpha 2, et de l'antagonisme srotoninergique 2A associ l'inhibition de la recapture
de la srotonine, aussi bien que ceux du lithium et des thymorgulateurs dans le traitement
du trouble bipolaire, et en particulier de l'pisode maniaque.
Nous avons examin les stratgies de potentialisation des antidpresseurs, en en donnant
les principes et des exemples spcifiques. Enfin, nous avons rapidement abord l'utilisation
de l'lectroconvulsivothrapie et de la psychothrapie dans le traitement de la dpression.
Bien que les directives pratiques spcifiques de l'utilisation de toutes ces modalits thra-
peutiques dans la dpression n'aient pas t mises en avant, le lecteur doit dsormais avoir
acquis les bases ncessaires l'utilisation rationnelle des antidpresseurs et des thymorgula-
teurs, fondes sur l'application des principes des effets des mdicaments sur les rcepteurs et
enzymes cls, et finalement sur la neurotransmission,
CHAPITRE 8
ANXIOLYTIQUES
ET SDATIFS-HYPNOTIQUES
I. Description clinique de l'anxit
II. Traitements mdicamenteux de l'anxit
A. Antidpresseurs' ou anxiolytiques ?
B. Aller bien tout le temps, et pas simplement transformer la dpression avec anxit en
anxit sans dpression
C. Anxiolytiques srotoninergiques
D. Anxiolytiques noradrnergiques
E. Neurones GABAergiques et benzodiazpines anxiolytiques
F. Autres traitements mdicamenteux de l'anxit
G. Nouvelles perspectives
III. Description clinique de l'insomnie
IV. Traitements mdicamenteux de l'insomnie
A. Hypnotiques non benzodiazpiniques d'action brve
B. Benzodiazpines sdatives-hypnotiques
C. Antidpresseurs ayant des proprits sdatives-hypnotiques

D. Produits vendus sans ordonnance
E. Autres substances non benzodiazpiniques proprit hypnotique
V. Rsum
Dans ce chapitre, nous allons parler de l'anxit-et des mdicaments qui permettent de lutter
contre (c'est--dire les anxiolytiques), ainsi que de l'insomnie et des substances sdatives-hyp-
notiques (c'est--dire les somnifres). Nous aborderons en particulier l'anxit gnralise,
tandis que les autres troubles anxieux, comme le trouble panique et le trouble obsessionnel-
compulsif, seront vus dans le chapitre suivant. Nous ne ferons ici qu'esquisser les grandes
lignes des caractristiques cliniques et les bases biologiques de l'anxit et de l'insomnie afin
de donner des lments de comprhension de l'action des anxiolytiques et des mdicaments
sdatifs-hypnotiques. Nous renvoyons le lecteur aux manuels de rfrence pour les dtails
sur les critres diagnostiques des diffrents types d'anxit et troubles du sommeil, car nous
297
n'aborderons ici que les principes gnraux et quelques concepts sur l'motion anxieuse et le
sommeil.
Notre propos sur les anxiolytiques et les sdatifs-hypnotiques tchera de dvelopper les
concepts psychopharmacologiques soutenant le fonctionnement de ces traitements. Nous
dvelopperons les principes psychopharmacologiques dj prsents plus haut lorsque nous
avons parl des neurones srotoninergiques et noradrnergiques et de leurs rcepteurs. Par
ailleurs, nous dcrirons de manire dtaille la pharmacologie des neurones pour l'acide
gamma-aminobutyrique (GABA) et des rcepteurs GABA lis aux rcepteurs benzodiazpi-
niques. Toutefois, nous ne donnerons aucune directive sur l'utilisation des anxiolytiques et
des sdatifs-hypnotiques en pratique clinique, le lecteur tant invit se tourner vers les
manuels de rfrence en thrapeutique s'il souhaite avoir des prcisions sur les posologies et
les effets indsirables.
Description clinique de l'anxit
L'anxit est une motion normale qui se manifeste lorsque l'on est menac. Elle semble
issue de la raction de survie se battre ou fuir dans l'volution de l'espce. Autant il peut
tre normal, voire adaptatif, d'tre anxieux face un tigre-dents de sabre ou un de ses des-
cendants modernes, autant il est des circonstances au cours desquelles l'anxit est inadapte
et constitue un trouble psychiatrique. La vision de l'anxit en tant que problme psychia-
trique a toutefois beaucoup chang au cours des dernires annes.
La classification des troubles anxieux en diffrents sous-types diagnostiques [trouble obses-
sionnel-compulsif, trouble panique, phobie sociale, trouble anxieux gnralis (TAG), etc.] a
d'importantes implications pronostiques et thrapeutiques. Les critres diagnostiques de ces
entits sont donns par la 4' dition du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux
(Diagnostic and Statistical Manuel of MentalDisorders 4th edition, ou DSM-IV), et la 10' dition
de la Classification internationale des maladies (CIM-10). Nous verrons avec plus de dtails les
sous-types de troubles anxieux dans le Chapitre 9. Nous ne parlerons ici que d'anxit gnra-
lise (Tableau 8I). Il s'agit d'une entit pathologique intressante pour les chercheurs et les
cliniciens, mais elle reste malheureusement sous-diagnostique. Les praticiens ont en effet un
peu trop tendance traiter les symptmes de l'anxit et/ou de la dpression, que ces derniers
atteignent ou non les seuils diagnostiques (Fig. 8-1). Les psychiatres, quant eux, ont tendance
se focaliser sur le trouble dpressif majeur ou les sous-types des troubles anxieux, habituelle-
ment associs au TAG, sans tenir compte explicitement du TAG lui-mme.
La tendance est pourtant de penser que le TAG est plus frquent qu'on ne le croyait et
que son identification est intressante, car on le rencontre ordinairement dans les cas de gu-
rison incomplte de n'importe quel trouble affectif ou anxieux. La gurison incomplte de la
dpression a t aborde dans le Chapitre 5. Elle concerne les patients appels rpondeurs
anxieux un antidpresseur (voir Tableau 5XVIII). Ce dernier terme, rpondeur anxieux,
fait rfrence aux patients souffrant d'une dpression anxieuse-, dont les troubles se sont
amliors grce un antidpresseur avec limination de l'humeur dpressive, mais sans
atteindre la rmission complte cause de la persistance d'anxit gnralise, de proccupa-
tions excessives, de tension, d'insomnie et de symptmes somatiques. C'est comme une
forme de syndrome anxiodpressif continuant voluer bas bruit, provoquant incapacit et
douleur morale voire pire, et pouvant tre le signe avant-coureur d'une nouvelle dcompen-
sation dpressive. Ce mme tat rsiduel peut encore tre source d'une rponse incomplte
du traitement de sous-types de troubles anxieux, comme le trouble panique par exemple. Il
est donc important de se pencher attentivement sur l'histoire des malades souffrant d'anxit
gnralise, mais sans forcment runir les critres diagnostiques d'un trouble dpressif
Anxiolytiques et sdatifs-hypnotiques 299
Tableau 8I. Critres diagnostiques du DSM-IV de l'anxit gnralise'
A. Anxit et soucis excessifs (attente avec apprhension) survenant la plupart du temps
durant au moins 6 mois concernant un certain nombre d'vnements ou d'activits (comme
le travail ou les performances scolaires).
B. La personne prouve de la difficult contrler cette proccupation.
C. L'anxit et les soucis sont associs trois (ou plus) des six symptmes suivants (dont
au moins certains symptmes prsents la plupart du temps durant les 6 derniers mois).
NB un seul item est requis chez l'enfant.
1. Agitation ou sensation d'tre survolt ou bout
2. Fatigabilit
3. Difficults de concentration ou trous de mmoire
4. Irritabilit
5. Tension musculaire
6. Perturbation du sommeil (difficults d'endormissement ou sommeil interrompu ou som-
meil agit et non satisfaisant)
D. L'objet de l'anxit et des soucis n'est pas limit aux manifestations d'un trouble de l'axe 1. Par
exemple, l'anxit ou la proccupation n'est pas celle d'avoir une attaque de panique (comme
dans le trouble panique), d'tre gn en public (comme dans la phobie sociale), d'tre conta-
min (comme dans le trouble obsessionnel-compulsif), d'tre loin de son domicile ou de ses
proches (comme dans le trouble anxit de sparation), de prendre du poids (comme dans
l'anorexie mentale), d'avoir de multiples plaintes somatiques (comme dans le trouble somatisa-
tion) ou d'avoir une maladie grave (comme dans l'hypocondrie), et l'anxit et les proccupa-
tions ne surviennent pas exclusivement au cours d'un tat de stress post-traumatique.
E. L'anxit, les soucis ou les symptmes physiques entranent une souffrance cliniquement
significative ou une altration du fonctionnement social, professionnel ou dans d'autres
domaines importants.
F. La perturbation n'est pas due aux effets physiologiques directs d'une substance (par exemple,
une substance donnant lieu abus, un mdicament) ou d'une affection mdicale gnrale
(par exemple, hyperthyrodie) et ne survient pas exclusivement au cours d'un trouble de
l'humeur, d'un trouble psychotique ou d'un trouble envahissant du dveloppement.
APA. Manuel diagnostique et statistique des toubles mentaux, 4' d., 1994. Taduction par J. D. Guelfi et al.,
Paris, Masson, 1996. Avec l'aimable autorisation des ditions Masson.
majeur ou d'un sous-type d'anxit lors de l'entretien, car l'anxit est rarement une condi-
tion stable (comparer les Fig. 8-2 8-4).
Le trouble anxieux gnralis (TAG) n'est pas un problme insignifiant (voir Fig. 8-2). En
fait, lorsque l'on dfinit la gurison d'un trouble dpressif majeur ou d'un TAG par la dispa-
rition de seulement un deux symptmes avec une impression subjective de retour la nor-
male, la dpression gurit dans 80 p. 100 des cas dans les 2 ans, alors que le TAG n'a un taux
de gurison que de 20 p. 100. Certains patients ayant un TAG ont un tat chronique de dt-
rioration symptomatique (voir Fig. 8-3), tandis que d'autres ont une volution en dents-de-
scie, oscillant juste au-dessus et juste au-dessou- s du seuil diagnostique, sur de longues prio-
des de temps malgr les traitements en cours (voir Fig. 8-4). Le TAG bien install fait le lit
du trouble panique (Fig. 8-5) ou du trouble dpressif majeur avec ou sans anxit (Fig. 8-6).
Traitements mdicamenteux de l'anxit
Antidpresseurs ou anxiolytiques ?
Si l'on admet que l'anxit pathologique et gnralise puisse tre la marque de la gurison
incomplte d'une dpression ou d'autres sous-types d'anxit, il n'est pas tonnant que les
traitements les plus efficaces de ces pathologies puissent tre efficaces aussi sur les symptmes
anxit
subsyndromique
ASSOCIATIONS DE SYNDROMES
dysthymie anxieuse
FIGURE 8-1. Anxit et dpression peuvent tre associes en une grande varit de syndromes. Le trouble
anxieux gnralis (TAG) peut tre superpos un pisode dpressif majeur (EDM), ce qui constitue un
syndrome anxiodpressif mixte (mixed anxiety depression,
MAD). Une anxit subsyndromique peut
chevaucher une dpression galement subsyndromique ; on parle de syndrome anxiodpressif subsyndro-
inique, parfois appele dysthymie anxieuse. Un pisode dpressif majeur peut chevaucher des symptmes
anxieux subsyndromiques et constituer une dpression anxieuse. Le TAG peut aussi tre superpos une
dysthymie et crer un TAG avec caractristiques dpressives. Ainsi, il existe tout un spectre de symptmes
et de troubles allant de l'anxit pure (sans dpression) la dpression pure-{sans anxit), en passant par
une grande diversit de mlanges de symptmes d'intensit variable.
gnraliss de l'anxit. Et en fait, de nos jours, les traitements phares de l'anxit gnralise
sont de plus en plus des mdicaments dvelopps initialement comme antidpresseurs.
D'aprs les classifications originales des annes 60, on sparait nettement les antidpres-
seurs (les antidpresseurs tricycliques, par exemple) des anxiolytiques (comme les benzodia-
zpines) dont on disposait l'poque. C'tait simplement le reflet des notions diagnostiques
d'alors qui sparaient de faon dichotomique le trouble dpressif majeur et le trouble
f .
r
Normal Normal Normal
Anxiolytiques et sdatif s-hypnotiques 301
NIVEAU Anxit Anxit
D'ANXIT
subsyndromique subsyndromique
TEMPS
Anxit subsyndromique rcurrente
FIGURE 8-2. Certains patients souf f rant d'anxit subsyndromique ont une volution clinique intermitten-
te avec des allers et retours entre l'tat normal et l'tat pathologique.
NIVEAU
D'ANXIETE
Anxit subsyndromique

0
TEMPS
Anxit subsyndromique chronique
FIGURE 8-3. Par contraste avec les lments de la Fig. 8-2, d'autres patients souf f rant d'anxit subsyn-
dromique ont une volution chronique et relativement stable, sans rmission.
anxieux gnralis, tandis que les sous-types des troubles anxieux taient conf ondus dans un
mme ensemble (Fig. 8-7).
Dans les armes 70 et au dbut des annes 80, on a identif i les ef f ets thrapeutiques de
certains antidpresseurs tricycliques et des inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) sur
le trouble panique, et d'un antidpresseur tricyclique (la clomipramine) sur les troubles
obsessionnels-compulsif s. On a donc commenc s'apercevoir qu'il y a un chevauchement
des ef f ets anxiolytiques de certains antidpresseurs et des anxiolytiques sur les sous-types de
troubles anxieux et dans l'association anxit et dpression (Fig. 8-8). Cependant, ce sont
302 Psyt hopha rma.
Anxit leve
Anxit faible Anxit faible
NIVEAU D'ANXIT
0
TEMPS
Syndrome de double anxit
FIGURE 8-4. L'anxit subsyndrornique peut aussi tre prodromique d'un pisode d'anxit gnralise
complte (TAG). Chez de tels patients, l'volution clinique est intermittente entre l'anxit subsyndromique
et le TAG. La dcompensation d'un TAG suivie d'une amlioration ramenant le patient l'tat subsyndro-
mique est parfois appele syndrome de double anxit.
L'anxit subsyndromique peut tre le prcurseur d'un TAG ou d'un trouble panique

Anxit subsyndromique

Trouble panique .1
FIGURE 8-5. L'anxit subsyndromique peut non seulement tre prodromique d'un pisode d'anxit
gnralise complet (TAG), mais le TAG peut tre son tour le prodrome d'un trouble panique chez
certains patients.
soit les anxiolytiques (comme les benzodiazpines et la buspirone), soit-les antidpresseurs
(de type tricycliques ou IMAO) qui ont t considrs comme les traitements de premire
intention de certains sous-types de troubles anxieux.
Dans les annes 90, les antidpresseurs de la classe des inhibiteurs de la recapture de la
srotonine (ISRS) sont devenus le traitement de premire intention des diffrents sous-types
de troubles anxieux, allant du trouble obsessionnel-compulsif au trouble panique, et s'ten-
dant dsormais la phobie sociale et l'tat de stress post-traumatique (Fig. 8-9). Tous les
antidpresseurs ne sont pas cependant de bons anxiolytiques. La dsipramine ou le bupro-
pion, par exemple, sont d'une utilit trs relative dans les troubles anxieux svres. En ce qui
Syndrome anxiodpressif subsyndromique
STRESS
STRESS
V
FIGURE 8-6. Le syndrome anxiodpressif (raixed anxiety depression, MAD) subsyndromique peut corres-
pondre un tat d'instabilit psychologique caractris par une vulnrabilit au stress et le risque de
dcompensation en un trouble psychiatrique plus svre, comme le trouble anxieux gnralis (TAG), un
syndrome anxiodpressif complet ou un pisode dpressif majeur (EDM).
concerne les nouveaux antidpresseurs (autres que les ISRS), on commence peine avoir
des donnes sur leur efficacit dans cette indication, mais au travers de certains essais prli-
minaires, il semblerait que la nfazodone, la mirtazapine et la venlafaxine soient actives sur le
trouble panique et le stress post-traumatique.
Pendant ce temps, les benzodiazpines sont devenues un traitement de seconde intention
ou alors servent potentialiser d'autres traitements. De son ct, si elle reste reconnue
comme un traitement de premire intention de l'anxit gnralise, la buspirone n'a pas
dmontr un profil d'efficacit valable dans les autres types d'anxit, ni dans la dpression
maj cure.
Rcemment, la venlafaxine LP est devenue le premier produit agr la fois pour le traite-
ment de la dpression et pour celui du TAG, ce qui, finalement, a combl le foss qui existait
auparavant entre antidpresseurs et anxiolytiques (Fig. 8-10). Ce type d'agrment pour la
.cle
Figure 8-10
Figure 8-7
= traitement de premire intention par antidpresseurs
= traitement de premire intention par anxiolytiques
traitement de premire intention
soit par antidpresseurs, soit par anxiolytiques
Figure 8-8
annes 60
sous-types
de troubles anxieux
annes 70 et 80
Figure 8-9
annes 90
304
double indication dpression-anxit gnralise avait t recherch dans le pass pour de
nombreuses substances, mais sans succs. Les premiers essais sur les antidpresseurs tricycli-
ques la recherche d'une efficacit dans l'anxit gnralise furent prometteurs, mais ont
t en fait raliss l'poque o ces antidpresseurs taient dj dpasss. Ils sembleraient
plus lents agir mais peut-tre plus efficaces que les benzodiazpines elles-mmes. Actuelle-
ment, la mirtazapine et la nfazodone ont donn des rsultats positifs dans de petits essais sur
le TAG, et des tudes similaires sont en cours pour la paroxtine. La venlafaxine LP reste
nanmoins largement reconnue comme un des traitements les plus efficaces dans le TAG.
Aller bien tout le temps, et pas simplement transformer la dpression avec anxit
en anxit sans dpression
Wu, Compte tenu du haut degr de comorbidit existant entre la dpression, l'anxit gnrali-
se, et les autres types de troubles anxieux, la qute du Saint-Graal dans le monde des
psychotropes s'est efforce de combiner leurs proprits antidpressives et anxiolytiques.
Dans le cas contraire, un patient trait par un antidpresseur qui est inefficace sur son tat
anxieux associ verra ses symptmes dpressifs disparatre tout en continuant de souffrir des
symptmes anxieux. L'alternative un mdicament qui serait efficace sur les deux types de
problme est d'associer un produit efficace sur la dpression et un autre qui agit sur
l'anxit.
Dpression et anxit sont traites simultanment par les ISRS, approche ne requrant
qu'un seul mdicament. Mais cela n'est pas toujours vrai pour les patients qui souffrent la
fois d'une dpression majeure et d'un TAG. Dans ces cas, on s'attaque en principe en
premier lieu la dpression, et certains patients rpondent dans le sens o se produit une
diminution globale de leurs symptmes dpressifs, mais continuent cependant prsenter
des symptmes gnraliss d'anxit au lieu d'atteindre un tat de bien-tre totalement
asymptomatique (voir Tableau 5XVIII). En raison de la tendance de certains antidpres-
seurs actuels tre galement anxiolytiques, il est dsormais possible, plus que jamais,
d'liminer la fois les symptmes dpressifs et anxieux dans cette frquente situation de
comorbidit. Le bien-tre qui en rsulte ne s'accompagne d'aucun symptme rsiduel.
FIGURE
, 8-7. Dans les annes 60, la dpression tait classe part de l'anxit et des sous-types anxieux.
Leurs traitements respectifs taient eux aussi considrs sparment.
FIGURE 8-8. Dans les annes 70 et 80, un chevauchement commena s'installer dans l'utilisation des
antidpresseurs et des anxiolytiques traditionnels dans le traitement de certains sous-types anxieux et des
mlanges entre anxit et dpression, mais pas le trouble anxieux gnralis.
FIGURE 8-9. Dans les annes 90, les inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine (ISRS) ont
re
mplac les anxiolytiques classiques dans le traitement de premire intention des sous-types anxieux et des
mlanges entre anxit et dpression, mais pas du trouble anxieux gnralis.
FIGURE 8-10. la fin des annes 90, un antidpresseur, la venlafaxine LP, ainsi que d'autres sont devenus
les traitements de premire intention du trouble anxieux gnralis. Les antidpresseurs sont dsormais les
traitements de premire intention de la dpression et des troubles anxieux, ce qui rend la distinction action
a
ntidpressive versus anxiolytique inadapte aux antidpresseurs.
Anxiolytiques srotoninergiques
Si les syndromes de dysrgulation srotoninergique dans l'anxit et de dficit en sroto-
nine dans la dpression sont des simplifications naves et trs imprcises, elles n'en ont pas
moins constitu les premires hypothses dans le domaine. Elles n'expliquent cependant
pas pourquoi et comment les antidpresseurs srotoninergiques sont galement efficaces
sur l'anxit. En outre, un agoniste partiel srotoninergique, la buspirone, est un traite-
ment reconnu de l'anxit gnralise, mais pas des autres sous-types d'anxit ni de la
dpression. Bien que l'on dispose de donnes montrant que les agonistes partiels des
rcepteurs 5HT1A peuvent avoir des proprits antidpressives, certains investigateurs
demeurent sceptiques sur la relle efficacit de cette classe de mdicaments la fois dans la
dpression et l'anxit. La buspirone, seul agoniste 5HT1A agr dans le traitement de
l'anxit, est beaucoup plus utilise aux tats-Unis que partout ailleurs, et, en dpit de
plus de 10 ans de recherche tous azimuts, aucun autre agoniste 5HT1A n'est arriv sur le
march. La gpirone est en cours d'valuation sous forme LP, tandis que des essais sur la
tandospirone ont lieu au Japon. Le sort de nombreux agonistes 5HT1A ne tient qu' un fil
alors que l'valuation clinique d'autres a t abandonne. Parmi ces produits, on trouve le
flsinoxan, le sunpitron, l'adatansrine et l'ipsapirone.
La buspirone reste donc le prototype de la famille des anxiolytiques 5HT1A.
Ses avantages sur les benzodiazpines sont l'absence d'interaction avec l'alcool, les
benzodiazpines et les sdatifs-hypnotiques ; l'absence de dpendance et de symptmes
de sevrage l'issue d'une utilisation au long cours ; et une facilit d'utilisation chez des
patients ayant des antcdents d'abus d'alcool ou de drogue. Son inconvnient, en
comparaison avec les benzodiazpines, est le long dlai d'action, comparable celui des
antidpresseurs. Cela a d'ailleurs conduit penser que les agonistes 5HT1A exercent
leurs effets thrapeutiques en vertu d'vnements adaptatifs au niveau des neurones et
des rcepteurs, plus que par la simple liaison immdiate au rcepteur, comme nous en
avons largement discut prcdemment (Fig. 8-11). Selon cette optique, le mcanisme
d'action prsum ressemble celui des antidpresseurs, c'est--dire une adaptation
des rcepteurs pour les neurotransmetteurs, et est donc diffrent de celui des anxioly.
tiques benzodiazpiniques qui agissent de faon relativement abrupte en se fixant aux
rcepteurs.
La buspirone tend tre prfre chez les patients souffrant d'anxit chronique, ceux
qui abusent de substances psychoactives, et chez les patients gs, car elle est bien tolre et
n'entrane aucune interaction pharmacocintique significative. Son efficacit est reproducti-
ble dans certains modles animaux d'anxit et dans le TAG, ce qui indique l'existence d'un
rle potentiellement important de la srotonine dans la gense des symptmes anxieux via les
rcepteurs 5HT1A. La buspirone est en outre une substance po.entialisatrice dans le traite-
ment de la dpression rsistante (voir Chapitre 7).
Anxiolytiques noradrnergiques
Au cours des exprimentations animales, la stimulation du locus coeruleus augmente so
n
activit et cre un tat analogue l'anxit. On suppose donc que tes tats anxieux reposent
sur une activit excessive des neurones noradrnergiques (Fig. 8-12). En effet, parmi les
buspirone
rcepteur
5HT1 A
postsynaptique
cta
n
c
rcepteur 5HT1 A
O
I,
prsynaptique
11
srotonine
buspiro
i = )
Unagoni steparti el 5HT1AprovoquePhypersensi bi li sati ondes autorcepteurs
FIGURE 8-11. Les agonistes partiels srotoninergiques 1A comme la buspirone peuvent rduire l'anxit
enagissant la fois sur les autorcepteurs somatodendritiques prsynaptiques ( gauche) et les rcepteurs
postsynaptiques ( droite). Les effets anxiolytiques sont plus vraisemblablement lis l'actionprsynap-
tique, et les effets indsirables, comme les nauses et vertiges, l'actionpostsynaptique.
symptmes anxieux enlienavec une hyperactivit adrnergique, oncompte la tachycardie, le
tremblement et la sudation(voir Fig. 8-12).
Si l'hyperactivit des neurones noradrnergiques du locus coeruleus est lie l'anxit,
l'administrationd'unagoniste alpha 2 pourrait agir -de la mme faonque la noradrna-
line sur les autorcepteurs alpha 2 prsynaptiques. L'anxit peut, par consquent, tre
rduite grce unagoniste alpha 2 stimulant ces autorcepteurs, c'est--dire enfonant
la pdale de frein de la librationde noradrnaline (Fig. 8-13). Effectivement, la cloni-
dine, unagoniste alpha 2, a quelques proprits anxiolytiques reconnues. Elle est surtout
utile pour traiter les manifestations noradrnergiques de l'anxit (tachycardie, mydriase,
sudationet tremblement). Elle est par contre moins efficace sur les aspects subjectifs
et motionnels de l'anxit. Ces mmes proprits bloquantes, lies la stimulation
des autorcepteurs alpha 2 prsynaptiques, rduisent efficacement les symptmes
rcepteur
bta 1 postsynaptiqu
Une hyperactivit au niveau des rcepteurs bta postsynaptiques augmente l'anxit
mydriase
anxit
tremblement
tachycardie
sudation
FIGURE 8-14. Une hyperactivit des neurones noradrnergiques (NA) et une libration excessive de NA
par les terminaisons neuronales qui surviennent dans l'anxit sont responsables des vnements qui se pro-
duisent au niveau postsynaptique NA. Dans ce cas, la NA en excs induit une occupation excessive des
rcepteurs bta adrnergiques postsynaptiques par la NA. Cela provoque ensuite un excs de signaux post-
synaptiques au travers des systmes seconds messagers et des messagers suivants. Ces signaux en excs via
les rcepteurs bta adrnergiques postsynaptiques sont responsables des symptmes vgtatifs associs
l'anxit, comme la tachycardie, la mydriase, le tremblement et la sudation.
310
bta-bloquant
Ji
F*1> 4.
mydriase
4. tachycardie
tremblement
sudation
Anxiolytiques et sdatifs-hypnotiques
La blocage des rcepteurs bta postsynaptiques diminue l'anxit
FIGURE 8-15. Si l'hyperactivit noradrnergique (NA) au niveau des rcepteurs bta adrnergiques post-
synaptiques (voir Fig. 8-14) est bloque, les symptmes anxieux associs cette hyperactivit s'amliorent.
Un bta-bloquant adrnergique (ou antagoniste) est reprsent ici. Il empche le trop-plein d'activit des
neurones NA et l'excs de libration de la NA de raliser un excs de stimulation des rcepteurs bta adr-
nergiques postsynaptiques. Cette action antagoniste diminue les effets nerveux vgtatifs associs l'anxi-
t, comme la tachycardie, la mydriase, le tremblement et la stiation.
r
1116.
11bta par des bta-bloquants (Fig. 8-15). Ce peut tre un traitement particulirement utile
dans les cas de phobie sociale, comme nous le verrons dans le Chapitre 9.
Neurones GABAergiques et benzodiazpines anxiolytiques
Pour comprendre le mcanisme d'action des benzodiazpines, il faut connatre la pharmaco-
logie de la neurotransmission GABAergique. Le neurotransmetteur des neurones GABA-
I
SYNTHSE
DU GABA
GLUTAMATE II
J
inien GABA (acide gamma-aminobutyrique)
FI GURE 8-16. L'acide gamma-aminobutyrique (GABA) est synthtis partir d'un acide amin pn-di
curseur, le glutamate, grce l'action d'une enzyme, la glutamate dcarboxylase (GAD).
nig
ergiques est le GABA, synthtis partir du glutamate, un acide amin, grce l'enzyme
glutamate dcarboxylase (GAD) (Fig. 8-16). Le glutamate (ou acide glutamique) provient de
stocks intraneuronaux. C'est un acide amin non essentiel, et c'est le plus abondant acide
amin libre du systme nerveux central (SNC). Le glutamate participe de multiples
fonctions mtaboliques et peut tre synthtis partir de nombreux prcurseurs
(voir
le para-
graphe consacr au neurone glutamatergique dans le Chapitre 10). Le neurone GABA est
dot d'un transporteur prsynaptique (une pompe de recapture) (Fig. 8-17) semblable cel-
les de la noradrnaline, de la dopamine et de la srotonine (voir-Chapitre 5). Ce transporteur
achve l'action du GABA au niveau de la synapse en le retirant de la fente synaptique de
manire ce qu'il soit restock ou dtruit par une enzyme, la GABA transaminase (GABA T)
(voir Fig. 8-17). I
Les rcepteurs du GABA rgulent la neurotransmission GABAergique. On connat deux
sous-types de rcepteurs GABA : GABA A et GABA B (Fig. 8-18). Le rcepteur GABA
A
est le seul tre le gardien d'un canal chlore (Fig. 8-19 et 8-20). Ces rcepteurs subissent
une modulation allostrique venant d'un de rcepteurs voisins, parmi lesquels
le clbre rcepteur des benzodiazpines (voir Fig. 8-19). Le concept de modulation allost-
rique d'un rcepteur par un autre a t vu dans le Chapitre 3.
DESTRUCTION
DU GABA
la GABA T
dtruit le GABA
transporteu
r
du GABA
FIGURE 8-17. Une destruction enzymatique par la GABA transaminase (GABA T) ou sa recapture par le
transporteur du GABA achvent l'action de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA). Aprs son retour
dans le neurone presynaptique, le GABA est de nouveau stock dans les vsicules synaptiques pour son utilisa-
tion
dans une neurotransmission future, comme pour les neurones noradrnergiques, dopaminergiques et
s
rotoninergiques.
L'importance neurobiologique fondamentale du rcepteur GABA A a t mise en vidence
par la dcouverte de la prsence de plusieurs sites de fixation sur ce complexe ou dans son
voisinage immdiat (voir Fig. 8-20), au nombre desquels on compte les sites pour les sdatifs-
hypnotiques non benzodiazpiniques de type zolpidem, zopiclone (NdT) et zalplon, pour la
picrotoxine (une substance proconvulsivante), pour les barbituriques (anticonvulsivants) et
peut-tre mme pour l'alcool. Ce complexe de rcepteurs est suppos prendre part une trs
large gamme de fonctions du SNC, comme les crises pileptiques, les effets antipileptiques
des anticonvulsivants, les effets comportementaux de l'alcool, ainsi que les effets bien connus
des benzodiazpines : anxiolytiques, sdatifs-hypnotiques et myorelaxants.
Le second sous-type est le rcepteur GABA B (voir Fig. 8-12). Il ne subit pas de modula-
tion allostrique par les benzodiazpines et seul le baclofne (une substance myorelaxante) se
lie lui. On ne connat pas encore trs bien son rle physiologique, mais il ne semble pas
avoir de rapport avec les troubles anxieux ni les anxiolytiques.
Rcepteurs des benzodiazpines. Il existe toutes sortes de formes molculaires de rcepteurs
benzodiazpiniques, et la controverse fait rage pour savoir quelle diffrence dans leur
RCEPTEURS
GABA
transporteur
du
GABA
/
rcepteur rcepteur
GABA A GABA B
FIGURE 8-18. Rcepteurs de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) au niveau d'une synapse GABA. Le
transporteur du GABA, un rcepteur li une pompe de transport actif, se trouve du ct prsynaptiqu
e.
Il achve l'action du GABA en l'enlevant de la fente synaptique. Du ct postsynaptique, on trouve deux
sous-types de rcepteurs du GABA. Le premier est le rcepteur GABA A, qui est un membre de la super-
famille de rcepteurs dpendants d'un canal ionique. Le second est le rcepteur GABA B.
composition en acides amins est pertinente pour affirmer une diffrence pharmacologique
du site de fixation pour le ligand et de son activit fonctionnelle. Il existe au moins cinq sous-
types de rcepteurs des benzodiazpines, dont trois ont un profil pharmacologique distinct.
Le rcepteur benzodiazpinique 1 (parfois appel omga 1), par exemple, est localis prf-
rentiellement dans le cervelet et possde des sites de reconnaissance ayant une grande affinit
tant pour les benzodiazpines que pour des substances de structures chimiques trs diffren-
tes. Les effets anxiolytiques et les effets sdatifs-hypnotiques semblent tre essentiellement
lis au sous-type 1. Les rcepteurs des benzodiazpines 2 (omga 2) se trouvent pour la plu_
part dans la moelle pinire et le striatum. Ils sont impliqus dans les effets myorelaxants des
rcepteur
GABA A
SITE DE LIAISON
DES BZD
U SEIN DE
LA MEMBRANE
l m *
CANAL CHLORE
FIGURE 8-19. Le rcepteur GABA A agit comme un gardien du canal chlore. Il a aussi un site de modu-
lation
allostrique essentiel : le site de liaison des benzodiazpines (BZD).
benzodiazpines. Le rcepteur pour les benzodiazpines 3 est priphrique (c'est--dire en
dehors du SNC) ; on le trouve en grande quantit dans le rein. Son rle dans l'anxiolyse est
obscur.
Les actions sur les rcepteurs benzodiazpiniques semblent tre pratiquement la base
de tous les effets pharmacologiques (voulus et indsirables) des benzodiazpines. Cela
comprend donc leurs effets thrapeutiques anxiolytiques et sdatifs-hypnotiques, anticonvul-
sivants et myorelaxants. Mais cela inclut aussi leurs effets indsirables comme l'amnsie et
l'accoutumance aprs une administration chronique-,-ce dernier effet semblant tre l'origine
de la dpendance et des effets de sevrage observs avee ce type de mdicaments (voir
Chapitre 13).
Le Tableau 8II donne la liste des benzodiazpines. Comme elles agissent sur un rcep-
teur crbral naturel, on a mis l'ide que le cerveau pouvait produire ses propres benzodia-
zpines, le Volum endogne . Toutefois on n'a pas encore russi identifier le moindre
ligand naturel pour ces rcepteurs. On pense quand mme que c'est sur la modulation
du complexe des rcepteurs GABA-benzodiazpiniques que reposent les effets pharmacolo-
giques des anxiolytiques, mais peut-tre aussi l'motion anxieuse elle-mme. Selon certaines
spculations, par exemple, la diminution de l'action du GABA et de l'hypothtique
site de la picrotoxine
site de l'alcool
site des barbituriques
FIGURE 8-20. Plusieurs sites modulateurs sont reprsents ici, ct du rcepteur GABA A. Il s'agit du
rcepteur des benzodiazpines (BZD) (voir Fig. 8-19), du site de la picrotoxine, un produit proconvulsi-
vant, du site des barbituriques (anticonvulsivants) et peut-tre de celui de l'alcool. Ces rcepteurs voisins
suggrent que le GABA est impliqu dans la modulation de divers troubles comme l'anxit, les crises
comitiales et les effets de l'alcool.
benzodiazpine endogne sur ce complexe rceptoral serait associe l'motion anxieuse.
que cette motion soit normale ou pathologique.
Interactions allostriques positives entre les rcepteurs G.14,13A A et les rcepteurs des benzo-
diazpines. Dans le langage technique, on dit que les benzodiazpines sont des modulateurs
allostriques positifs de la neurotransmission inhibitrice rapide du GABA sur les rcepteurs
GABA A. Le neurotransmetteur inhibiteur qu'est le GABA est le gardien qui interagit
slectivement avec le rcepteur GABA A, premier site du complexe rcepteur GABA-benzo-
diazpinique/canal chlore avoir t dcouvert (voir Fig. 8-19). C'est un exemple de la
superfamille dont nous avons dj parl dans le Chapitre 3 (voir Fig. 3-3 3-14) des
complexes rcepteur-canal. Dans le cas du complexe du rcepteur GABA-benzodiazpiniqu
e,
il sert contrler un canal chlore qui intervient dans la neurotransmission rapide (voir
discussion du Chapitre 1 et Fig. 1-6).
Tableau 8-II. Principales benzodiazpines
Alprazolam (Xanax F : Xanax)
Clonazpam (Kionopin' F : Rivotril)
Diazpam (Valium F : Valium)
Chlordiazpoxide (Librium F Librium)
Lorazpam (Ativan F : Tmesta)
Oxazpam (Serax F : Seresta)
Prazpam (Centrex F : Lysanxia)
Clorazpate (Tranxene F : Tranxne)
Triazolam (Halcion F : Halcion)
Tmazpam (Restoril F : Normison)
Flurazpam (Dalmane)
Midazolam (Versed F : Hypnovel)
Quazpam (Dorai)
Flumaznil (Romazicon F : Anexate)
Nitrazpam (F : Mogadon)
Lormtazolam (F : Noctamide)
Loprazolam (F : Havlane)
Clobazam (F : Urbanyl)
Flunitrazpam (F : Rohypnol)
Brotizolam
F : quivalent franais (NdT).
Le rcepteur GABA A est organis en une colonne hlicodale autour d'un canal chlore,
qui est dj une colonne de colonnes (voir Chapitre 3 et Fig. 3-6 3-12,8-18 8-20). Aprs
l'occupation du rcepteur par la molcule de GABA, les colonnes du rcepteur GABA A
agissent sur le canal chlore pour l'ouvrir un peu (voir Fig. 8-21). 11 en rsulte une augmenta-
tion rapide (neurotransmission rapide ; voir Chapitre 1 et Fig. 1-6) de la concentration de
chlore dans le neurone, provoquant son inhibition.
Proche du site pour le GABA se trouve, en plus du canal chlore, un autre rcepteur pour
le neurotransmetteur, le site de fixation des benzodiazpines (voir Fig. 8-19), dont nous
avons dj parl. Ce dernier, lui aussi, a un effet sur le passage du chlore travers le canal
chlore. Mais il n'agit cependant pas directement sur ce dernier ; il module de faon allostri-
que le site de liaison du rcepteur GABA A, qui son tour module le canal chlore. Ainsi,
lorsqu'une benzodiazpine se fixe sur son propre rcepteur, voisin du site de liaison du
GABA A, rien ne se produit si le GABA n'est_pas non plus lui-mme fix son propre site de
liaison (Fig. 8-22). D'autre part, lorsque le GABA est.fix ce dernier, la fixation simultane
d'une benzodiazpine son site de liaison benzodiazpinique (site allostrique, c'est--dire
autre site ) provoque une grande amplification de la capacit du GABA augmenter le
passage du chlore travers le canal (Fig. 8-23).
Pourquoi cela est-il ncessaire ? En fin de compte, lorsque le GABA agit seul, il ne
peut augmenter le flux de chlore travers le canal chlore que jusqu' un certain point (voir
Fig. 8-21). Les benzodiazpines ne peuvent rien faire au niveau de ce dernier si elles agissent
seules (voir Fig. 8-22). La modulation allostrique est donc le mcanisme qui permet de por-
ter au maximum le passage du chlore, au-del de ce que le GABA peut faire seul, comme
FIGURE 8-21. Le GABA est le ligand des rcepteurs GABA A. Il ouvre a porte molculaire d'un canal
chlore inhibiteur. Lorsque le GABA se lie seul son rcepteur, il ouvre le canal chlore, ce qui permet l'entre
de chlore dans la cellule et l'inhibition de la neurotransmission. Un ligand benzodiazpinique (BZD) est
galement reprsent ici. Dans cet exemple, il n'est pas li au rcepteur (mais voir Fig. 8-22 et 8-23).
FIGURE 8-22. Un ligand benzodiazpinique (BZD) est li au rcepteur benzodiazpinique du complex
du rcepteur GABA A. Dans cet exemple, le GABA lui-mme n'est pas fix son site. Le canal chlore ne
s'ouvre pas. On se trouve donc dans une situation contraire celle de la Fig. 8-21. Quand un ligand BZI)
seul est li au rcepteur GABA A, le
chlore ne peut plus entrer dans la cellule ni inhiber la neurotransmis-
sion. Voir par contraste la Fig. 8-23 o le GABA, comme le ligand BZD, est li au complexe du rcepteur
GABA A.
318
FIGURE 8-23. Dans cet exemple, le GABA et le ligand benzodiazpinique (BZD) sont lis leurs sites
respectifs sur le complexe du rcepteur GABA A. Cela provoque une plus large ouverture du canal chlore
que celle qui est obtenue par l'action du GABA seul. On dit que le ligand BZD module allostriquement la
capacit du GABA ouvrir le canal chlore. On parle de modulation allostrique positive du rcepteur BZD
par les mdicaments BZD car on la suppose responsable de leurs effets anxiolytiques.
dans la Fig. 8-21. Le GABA peut augmenter le passage du chlore travers le canal chlore
d'une manire bien plus spectaculaire lorsqu'un site de liaison pour les benzodiazpines
l'aide de faon allostrique (voir Fig. 8-23.
Autrement dit, les benzodiazpines modulent de faon allostrique la neurotransmission
GABA en potentialisant sa capacit augmenter le passage du chlore travers son canal.
Avec GABA + benzodiazpine, 1 + 1 = 10, et non 2 Ce mcanisme largit considrable-
ment la porte du neurone pour rguler sa neurotransmission inhibitrice rapide avec des
ligands chimiques.
Agonistes inverses, agonistes partiels et antagonistes au niveau du rcepteur des benzodia-
zpines. Pour augmenter les possibilits de rgulation de la neurotransmission GABA, le
concept de modulation allostrique peut tre associ celui d'agonistes inverses. Nous en
avons dj parl prcdemment dans le Chapitre 3. Une modulation allostrique positive par
les benzodiazpines sur le rcepteur GABA A peut avoir lieu parce que les benzodiazpines
sont des agonistes totaux du site benzodiazpinique (vir Fig. 8-23). Toutefois, une modula-
tion allostrique ngative aura lieu lorsqu'un agoniste inverse se liera ce mme site. Au lieu
d'augmenter le passage du chlore induit par le GABA (voir Fig. 8-22), les agonistes inverses
le diminuent (Fig. 8-24).
Les agonistes inverses peuvent donc avoir un effet comportemental oppos celui des
agonistes. Les benzodiazpines agonistes totaux, par exemple, rduisent l'anxit en augmen-
tant le passage du chlore (voir Fig. 8-23), alors qu'une benzodiazpine agoniste inverse
provoquera de l'anxit en diminuant le passage du chlore (voir Fig. 8-24). On prvoit
FIGURE 8-24. Voici ce qui se passe lorsqu'un agoniste inverse du rcepteur benzodiazpinique (BZD)
influence la liaison du GABA sur le rcepteur GABA A. Dans cet exemple, l'agoniste inverse ferme le canal
chlore. Ainsi, un agoniste BZD inverse module allostriquement le GABA l'inverse de ce que fait un
agoniste total BZD normal (voir Fig. 8-23). Par consquent, une BZD agoniste inverse augmente l'anxit
(c'est--dire est anxiogne au lieu d'tre anxiolytique).
qu'une benzodiazpine agoniste inverse sera anxiogne mais aussi proconvulsivante (aug-
mentation du risque de crise convulsive), excitante (phnomne oppos la sdation) et
promnsiante (augmentation des capacits mnsiques, oppose aux effets amnsiants)
(Fig. 8-25). L'effet promnsiant a mme t envisag comme pouvant traiter des troubles de
la mmoire de la maladie d'Alzheimer (voir Chapitre 12). Toutefois ces substances sont
potentiellement dangereuses car elles peuvent induire en mme temps anxit et pilepsie.
En effet, les premires tudes cliniques des benzodiazpines agonistes inverses chez l'homme
ont provoqu de svres ractions anxieuses.
Les proprits pharmacologiques des agonistes et agonistes inverses rvlent l'existence
de diffrences cliniques videntes et importantes sur le plan clinique et comportemental du
spectre agonistes, agonistes inverses et antagonistes (voir Fig. 3-14 et 8-25), travers le prin-
cipe de modulation allostrique des rcepteurs.
Les agonistes partiels sont des lments intermdiaires au sein du spectre des agonistes
(voir Fig. 8-25). Ils ont thoriquement la proprit de sparer-les effets voulus (anxiolyse)
des effets indsirables (sdation diurne, ataxie, trouble de la mmoire, _dpendance et syn-
drome de sevrage) (voir Fig. 8-25). Plus prcisment, les agonistes totaux possdent thori-
quement l'ventail complet des effets des benzodiazpines, tandis que les agonistes partiels
pourraient sparer les actions supposes ne dpendre que d'un agonisme partiel (anxiolyse)
de ceux ncessitant un agonisme complet (sdation et dpendance ; voir Fig. 8-25). Une
grande varit d'agonistes partiels des rcepteurs des benzodiazpines a t synthtise et
tudie. Les rsultats ce jour sont gnralement dcevants, car les agonistes partiels trop
fortement agonistes ne diffrent gure des produits dj disponibles sur le march, alors que
les agonistes partiels trop faibles n'ont qu'une trs lgre efficacit sur l'anxit. L'ide
1:11
anxiolytique
sdatif-hypnotique
myorelaxant
anticonvulsivant
amnsiant
inducteur d'une dpendance
agoniste
inverse
seulement anxiolytique
sans effet clinique
promnsiant
(augmente la mmoire)
anxiogne
promnsiant
anxiogne
proconvulsivant
agoniste
partiel
agoniste partiel
inverse
SPECTRE DES AGONISTES DANS L'ANXIT
FIGURE 8-25. Il existe tout un spectre d'activits agonistes au niveau des rcepteurs benzodiazpiniques
(BZD), allant de l'agoniste total l'agoniste inverse en passant par l'antagoniste (voir Fig. 3-14). L'agoniste
total (extrmit gauche) a non seulement les effets thrapeutiques souhaits (anxiolytiques, sdatifs-hypno-
tiques, myorelaxants et anticonvulsivants), mais aussi des effets indsirables (amnsie et dpendance). Tho-
riquement, un juste milieu entre agoniste total et antagoniste devrait tre trouv avec un agoniste partiel qui
pourrait tre anxiolytique sans induire de dpendance, par exemple. L'antagoniste (milieu du spectre) n'a
pas d'effet par lui-mme mais empche l'action de tout autre ligand sur le site BZD, que ce soit un agoniste
total ou un agoniste inverse (voir Fig. 8-26 et 8-27). L'agoniste total inverse (extrmit droite) induit des
effets cliniques essentiellement opposs ceux des agonistes totaux et par consquent provoque des effets
potentiellement dsirables d'amlioration de la mmoire (effets promnsiants), mais aussi des effets indsi-
rables
(augmentation de l'anxit et abaissement du seuil pileptogne). Il est possible qu'un juste milieu
puisse tre atteint grce un agoniste partiel inverse qui augmenterait la mmoire sans tre anxiogne ni
proconvulsivant.
d'agonistes partiels reste toutefois sduisante compte tenu des promesses des essais prclini-
ques de certaines substances et des considrations thoriques qui leur sont attaches.
Les manipulations pharmacologiques de benzodiazpines ont donn naissance un anta-
goniste, le flumaznil, qui bloque et inverse les effets des benzodiazpines, par exemple
l'issue d'une anesthsie ou aprs une overdose (Fig. 8-26). De faon intressante, comme la
pharmacologie du spectre des agonistes le laissait supposer (voir Fig. 8-25), le flumaznil est
galement capable d'annuler les effets des agonistes inverses (Fig. 8-27). Cela illustre les
principes pharmacologiques dvelopps dans le Chapitre 3, montrant la faon dont les mdi-
caments influencent un systme de neurotransmetteur selon une trs large gamme d'effets,
lorsqu'un ensemble de produits va de l'agonisme total l'antagonisme neutre via l'agonisme
1
,S2 2 Ps.tt ibophanit2t tdogie
L'antagoniste bloque les effets de l'agoniste total
FIGURE 8-26. Le flumaznil, antagoniste des rcepteurs benzodiazpiniques (BZD), s'oppose aux effets I
d'un agoniste BZD au niveau du rcepteur BZD du complexe du rcepteur GABA A. Il est utile pour
supprimer les effets sdatifs des BZD agonistes totaux administres lors d'une anesthsie ou prises dans le
cadre d'une overdose.
partiel, et que d'autre part, il va de l'antagonisme neutre l'agonisme partiel inverse et l'ago-
nisme inverse total (voir Fig. 3-14 et 8-25).
Benzodiazpines et traitement de l'anxit. Les benzodiazpines se sont dveloppes dans une
re o le diagnostic et le traitement de l'anxit taient considrs comme trs distincts du
diagnostic et du traitement de la dpression (voir Fig. 8-7). Ces substances ont rvolutionn
le traitement de l'anxit lorsqu'elles sont apparues dans les annes 60, en raison de leur
sdation moindre et d'un risque de dpendance plus faible qu'avec les produits plus anciens,
comme les barbituriques et le mprobamate, qu'elles ont remplacs. Elles ont, en outre,
d'autres proprits : anticonvulsivantes, myorelaxantes et sdatives-hypnotiques.
Pour utiliser des benzodiazpines dans le traitement de l'anxit, il faut bien connatre leur
rapport bnfice/risque et le comparer avec les autres thrapeutiques disponibles. Dans des cas
d'anxit court terme, comme un trouble de l'adaptation survenu aprs un vnement de vie
stressant, les benzodiazpines apportent un soulagement rapide avec de faibles risques de
dpendance et de sevrage pourvu qu'elles ne soient prises que pendant quelques semaines ou
quelques mois. Cependant, dans les tats qui ncessitent un traitement d'une dure suprieure
4 6 mois (TAG, trouble panique ou anxit associe la dpression), le risque de dpen-

y
L'antagoniste bloque les effets de l'agoniste inverse
FIGURE 8-27. Le flumaznil, antagoniste des rcepteurs benzodiazpiniques (BZD), s'oppose galement
aux effets d'un agoniste inverse au niveau du rcepteur BZD du complexe du rcepteur GAGA A.
dance et de syndrome de sevrage est lev, de sorte que leur utilisation long terme n'est pas
justifie au regard des autres possibilits thrapeutiques (NdT : en France, la recommandation
officielle est de ne prescrire et utiliser les benzodiazpines que pendant 3 mois).
L'utilisation de benzodiazpines pour stabiliser court terme des symptmes du TAG et
leur prise lors d'une pousse brutale de symptmes sont gnralement justifies. Le traite-
ment long terme du TAG doit prendre en compte les autres possibilits thrapeutiques
avant que l'utilisation long terme des benzodiazpines ne devienne lgitime. Ainsi, pres-
crire des changements au niveau des habitudes de vie (techniques de rduction du stress,
exercice physique, alimentation quilibre, situation _professionnelle convenable, gestion
adquate des relations interpersonnelles) peut tre le contrepoint d'un traitement long
terme par benzodiazpines.
Autres traitements mdicamenteux de l'anxit
Barbituriques. Les tout premiers traitements de l'anxit gnralise taient les barbituriques
sdatifs. Leur efficacit anxiolytique spcifique n'tait pas terrible Ils diminuaient peine
l'anxit alors que leur effet sdatif tait puissant. En raison de srieux problmes de dpen-
dance et de sevrage (voir Chapitre 13), et d'un profil de scurit insuffisant, surtout lors
d'associations mdicamenteuses ou d'overdose, les barbituriques tombrent en dsutude
ds la dcouverte des benzodiazpines, anxiolytiques beaucoup plus slectifs et moins
dangereux.
Mprobamate. Avec le tybamate (qui n'est plus disponible aux tats-Unis ;
NdT : non dispo-
nible en France), membres de la classe des propanediols, le mprobamate se rvle trs pro-
che, sur le plan pharmacologique, des barbituriques. Aucun avantage du mprobamate sur
les barbituriques n'a t dmontr et, bien qu'il ait t un anxiolytique populaire durant les
annes 50, il est tomb en disgrce et n'est plus prescrit que rarement compte tenu de ses
risques d'abus et de syndrome de sevrage, semblables ceux des barbituriques et bien plus
svres que ceux des benzodiazpines.
Traitements d'appoint. De nombreux traitements d'appoint de l'anxit gnralise sont dis-
ponibles. Ces produits sont considrs la fois comme des traitements de seconde intention
d'efficacit moindre, mais sont plus sdatifs que spcifiquement anxiolytiques. On y compte
les antihistaminiques, les bta-bloquants et la clonidine. Les bta-bloquants ont une certaine
efficacit sur la phobie sociale
(voir Chapitre 9). L'agoniste alpha 2 qu'est la clonidine est
parfois utile dans l'anxit associe un tat hyperadrnergique (voir Fig. 8-13).
Nouvellesperspectives
Des essais portant sur les agonistes partiels se fixant aux rcepteurs benzodiazpiniques
sont en
cours. Toutes les benzodiazpines actuellement commercialises sont essentiellement des
agonistes totaux du complexe du rcepteur GAGA-benzodiazpinique. Sur le plan thori-
que, il est possible d'augmenter les effets d'un agoniste total en identifiant un agoniste suffi-
samment partiel (voir Fig. 8-20). D'aprs les modles animaux, on peut attendre d'un
agoniste partiel un effet anxiolytique associ moins de sdation et moins de potentiel de
dpendance et de syndrome de sevrage. On cherche toujours un tel produit utilisable chez
l'homme. Il pourrait tre conu partir d'une substance de type benzodiazpinique, ou
synthtis de manire originale comme un produit de structure chimique unique, c'est--dire
non benzodiazpinique.
Les antagonistes de la cholcystokinine
(CCK) font l'objet d'essais clinique dans les
troubles anxieux, principalement le trouble panique (voir Chapitre 9). Le corticotropin_
releasing factor (CRF) est un neuropeptide qui peut jouer un rle dans certains comporte.
ments anxieux chez l'animal. Cela a donc conduit l'ide que les antagonistes du CRF
pou- I
vaient tre anxiolytiques. De nombreux antagonistes du CRF ont t dvelopps et tests
dans cette indication, mais ils ne sont qu'au tout dbut de leur valuation. Les strodes
neuroactifs sont des molcules possdant une structure chimique strode ; elles interagissent
avec le complexe du rcepteur GABA-benzodiazpinique. Comme certains de ces produits
sont naturels, il y a un espoir que des analogues puissent tre effectivement anxiolytiques,
avec peut-tre un effet plus naturel que celui des-benzodiazpines. Ils n'en sont toutefois
qu'aux tout premiers stades de dveloppement.
Description clinique de l'insomnie
L'insomnie est une plainte, non une maladie. Les causes de l'insomnie sont classes dans le
DSM-IV pour les psychiatres, et dans la Classification internationale des troubles du som-
meil pour les spcialistes du sommeil (Tableau 8III). L'insomnie peut tre primaire, on
secondaire un trouble somatique ou psychiatrique, ou un traitement mdicamenteux. Elle
peut galement tre due des facteurs psychophysiologiques, comme un stress, ou des
Tableau Classification de l'insomnie
Insomnie primaire, avec trouble physiopathologique du sommeil sous-jacent
Insomnie secondaire un trouble psychiatrique
Insomnie secondaire un traitement ou un abus de substance
Insomnie secondaire une condition mdicale gnrale, surtout douleur ou trouble respira-
toire li au sommeil
Trouble du rythme circadien
Mouvements priodiques des membres
Syndrome d'impatience des membres l'veil (jambes sans repos)
troubles du rythme circadien, comme le dcalage horaire. Pour plus de dtails, nous
renvoyons le lecteur aux manuels sur l'tiologie et la classification de l'insomnie et des autres
L troubles du sommeil.
Nous voulons simplement souligner ici l'utilisation des mdicaments sdatifs-hypnotiques
dans le traitement de l'insomnie. Avant toute prescription, il est ncessaire de connatre les
facteurs tiologiques de l'insomnie, de faon utiliser au mieux les hypnotiques. Si un
trouble du sommeil est secondaire une pathologie psychiatrique, le traitement du premier
reposera sur celui de cette dernire. Mme chose en ce qui concerne les pathologies somati-
ques. On peut donner comme exemple le reflux gastro-oesophagien, les troubles respiratoires
du type syndrome d'apnes (centrales ou obstructives) du sommeil et la douleur. En traitant
cette pathologie primaire on supprime souvent l'insomnie, et les sdatifs-hypnotiques
peuvent tre vits.
Si le trouble du sommeil est d un mdicament ou un abus de substances psychoactives,
le fait de changer le mdicament ou de mettre fin l'abus de substances va supprimer le
problme. Si le trouble du sommeil est secondaire une narcolepsie, une parasomnie ou un
trouble moteur li au sommeil tel que des mouvements priodiques des membres ou le
syndrome des jambes sans repos, le traitement de ces affections amliorera galement le
sommeil. Une plainte d'insomnie peut tre en rapport avec une mauvaise hygine du
sommeil et, dans ce cas, de simples mesures comportementales s'imposent, comme faire
rgulirement de l'exercice, mais pas trop tard dans la journe, viter la cafine le soir, viter
de faire la sieste et rserver le lit au sommeil et aux activits sexuelles.
L orsque l'on a limin l'ensemble de ces problmes, il reste encore nanmoins un taux
lev d'insomnies primaires et d'insomnies secondaires dont la cause ne peut tre traite
convenablement. De nombreux patients ont la fois un trouble psychiatrique et une insom-
nie primaire. D'autres encore ont un trouble psychiatrique ncessitant un traitement qui
perturbe le sommeil. Nous allons discuter ici de l'utilisation des sdatifs-hypnotiques chez
ces patients.
L 'insomnie peut tre classe en fonction de sa due& d'volution. L'insomnie transitoire
survient chez un bon dormeur qui vient de franchir des fuseaux horaires (dcalage horaire ou
jet lag), qui dort dans un environnement non familier ou qui subit une situation de stress
aigu. Bien souvent, un traitement n'est pas ncessaire et le problme se corrige en peu de
temps. L'insomnie court terme survient chez un sujet gnralement bon dormeur, mais qui
endure une situation de stress ne pouvant pas s'arranger en quelques jours, comme un
divorce, une faillite ou un problme judiciaire. Ces sujets ne remplissent pas les critres d'un
problme psychiatrique autre qu'un trouble de l'adaptation, et ncessitent le soulagement de
leur insomnie pour pouvoir rester efficients.
Pour finir, l'insomnie long terme
est non seulement persistante, mais aussi invalidante.
Les tudes suggrent que ces patients ont presque tous un trouble psychiatrique associ, uti-
lisent ou abusent de substances psychoactives ou subissent un sevrage de ces substances, ou
encore ont un problme somatique. Comme nous l'avons mentionn plus haut, le traitement
de ces troubles associs peut tre en soi suffisant polir traiter l'insomnie. Cependant, s'ils ne
peuvent tre traits correctement, ou s'il faut d'abord traiter l'insomnie avant de pouvoir
traiter la pathologie associe, alors il peut s'avrer ncessaire d'utiliser un hypnotique vise
purement symptomatique.
Les recommandations des laboratoires pharmaceutiques et des spcialistes du sommeil vont
dans le sens d'une utilisation des sdatifs-hypnotiques limite plusieurs semaines au maximum.
L'insomnie court terme ne devrait pas tre traite plus de 3 semaines, tandis que l'insomnie
long terme devrait l'tre de faon discontinue autant que faire se peut. Un traitement chronique
peut tre du type une prise tous les 3 jours pendant une dure maximale de
4 mois. La pratique
clinique montre toutefois que les symptmes d'une insomnie cliniquement significative peuvent
persister pendant des mois, voire des annes, chez de nombreux patients. Bien que le risque
existe de devenir dpendant aprs un long moment, il n'y a pas de preuve que les sdatifs-
hypnotiques perdent leur efficacit avec le temps. Ainsi, pour certains patients ayant des symp-
tmes persistants d'insomnie, le traitement hypnotique peut s'tendre au-del de 4 mois. Dans
de tels cas, il faut rvaluer rgulirement son intrt
(NdT : en France, toutes les 4 semaines).
Traitements mdicamenteux de l'insomnie
En admettant que l'insomnie ne peut tre traite correctement en s'attaquant au problme
causal sous-jacent, il est possible d'utiliser des hypnotiques pour induire pharmacologiquement
le sommeil. Ces traitements sont contestables s'ils font l'objet d'une utilisation abusive, ou si
le traitement symptomatique conduit faire l'conomie du diagnostic et du traitement de la
pathologie primaire. Mais il est difficile de nier l'incidence trs leve de la plainte d'insomni
e
dans la population gnrale, des difficults qu'elle entrane, de son aspect invalidant, et
l'importance de la pression pour un traitement mdicamenteux de la part des patients.
Hypnotiques non benzodiaze'piniques d'action brve
Les nouveaux sdatifs-hypnotiques non benzodiazpiniques sont rapidement devenus les
traitements de premire intention de l'insomnie. Ils sont non seulement suprieurs aux b
ec_
zodiazpines sur le plan pharmacodynamique en termes de mcanisme d'action, mais peut-
tre aussi, et c'est probablement le point le plus important, sur le plan pharmacocintique.
Les trois sdatifs-hypnotiques non benzodiazpiniques disponibles l'heure actuelle sont : le
zalplon (la pyrazolopyrimidine ;
NdT : non disponible en France), la zopiclone (une cyclo-
pyrrolone, non disponible aux tats-Unis, mais disponible en France,
NdT) et le zolpidem
(une imidazopyridine) (Fig. 8-28 8-30 ; Tableau 8IV).
Le zalplon (voir Fig. 8-28) et le zolpidem
(voir Fig. 8-29) agissent slectivement sur le
rcepteur benzodiazpinique omga 1 impliqu dans la sdation, mais pas sur le rcepteur
omga 2 concentr dans les rgions crbrales qui rgulent la cognition, la mmoire et le
fonctionnement moteur. Ces produits devraient donc thoriquement avoir moins d'effets
ngatifs cognitifs, mnsiques et moteurs que les benzodiazpines, qui agissent la fois sur les
rcepteurs omga 1 et 2. Le zalplon, le zolpidem et les benzodiazpines partagent le mme
profil, c'est--dire une action rapide et de courte dure. Mme avant que ces substances ne
soient disponibles, on trouvait dj particulirement intressantes la rapidit et la courte
zalplon
1
4
f 9
7
5 1'
6
FIGURE 8-28. Le zalplon est un hypnotique non benzodiazpinique d'action rapide et de courte dure.
Il se fixe au site omga situ prs de celui des benzodiazpines sur le rcepteur GABA A.
dure d'action de certaines benzodiazpines afin d'obtenir rapidement un effet thrapeu-
tique et d'viter des effets rsiduels le lendemain ou des effets lis l'accumulation du
produit aprs plusieurs jours de traitement.
Un autre avantage de ces produits, mme sur des benzodiazpines d'action rapide de
courte dure comme le triazolam, c'est que leur fixation sur le rcepteur benzodiazpinique
est diffrente de celle des benzodiazpines elles-mmes sur leur propre site de liaison, et
qu'ils peuvent avoir des proprits d'agoniste partiel (voir Fig. 8-28). C'est peut-tre grce
cela que le rebond d'insomnie (c'est--dire une insomnie due au sevrage du mdicament),
zolpidem
FIGURE 8-29. Le zolpidem est un hypnotique non benzodiazpinique d'action de dure relativerri
brve. Il se fixe au site omga situ prs de celui des benzodiazpines sur le rcepteur GABA A.
zopiclone
FIGURE 8-30. La zopiclone est un hypnotique non benzodiazpinique de dure d'action intermdiaire.
Elle se fixe au site omga situ prs de celui des benzodiazpines sur le rcepteur GABA A.
les autres symptmes de sevrage, la dpendance et l'puisement de l'efficacit avec le temps
sont peu frquents avec les sdatifs-hypnotiques non benzodiazpiniques.
Zalplon (voir Fig. 8-28). Ce produit, rcemment agr,. est le plus rapide d'action (pic de
concentration atteint en 1 heure) et possde la plus brve dure d'action (dure de demi-vie :
1 heure, sans mtabolite actif). Sa courte dure de demi-vie rend le zalplon idal pour traiter
le dcalage horaire et pour les sujets qui souhaitent une limination complte avant le lever.
Une proccupation thorique au sujet d'une substance dont la demi-vie est si courte est
qu'on la prfrera pour traiter une insomnie d'endormissement plutt qu'une insomnie du
milieu de nuit qui apparat un moment o le zalplon est dj limin. En pratique, toute-
fois, l'utilisation d'un mdicament comme le zalplon, malgr sa demi-vie trs brve, traite
aussi bien l'insomnie d'endormissement que celle de maintien en permettant au sommeil de
se dployer. En outre, dans le cas d'un patient souffrant d'une insomnie du milieu de nuit, le
Tableau 8-IV. Substances sdatives-hypnotiques
Non benzodiazpiniques
(action rapide et brve)
Zalplon
Zolpidem
Zopiclone
Benzodiazpiniques
Action rapide et brve
Triazolam
Action retarde/dure intermdiaire
Tmazpam
Estazolam
Action rapide de longue dure
Flurazpam
Quazpam
Antidpresseurs sdatifs
Trazodone
Mirtazapine
Nfazodone
Antihistaminiques (certains tant dlivrs sans
ordonnance)
Diphenhydramine
Doxylamine
Hydroxyzine
Anticholinergiques sdatifs (sans ordonnance)
Scopolamine
Substances naturelles
Mlatonine
Valriane
Anciens sdatifs-hypnotiques
Hydrate de chloral
zalplon a une dure d'action suffisamment courte pour que la consommation d'une ou de
plusieurs prises dans la nuit soit totalement limine au lever.
Zolpidem (voir Fig. 8-29). Il fut le premier hypnotique non benzodiazpinique slectif
omga 1. Produit de choix pour les prescripteurs et les patients, il a rapidement remplac les
benzodiazpines. Il a un pic de concentration un peu plus tardif (2 3 heures) et une demi-
vie plus longue (1,5 3 heures) que le zalplon.
Zopiclone (voir Fig. 8-30). Ce produit est disponible en dehors des tats-Unis. Il a un pic de
concentration lgrement plus tardif que le zalplon, mais un peu plus rapide que celui du
zolpidem. Sa demi-vie (3,5 6 heures), toutefois, est plus longue que celle des deux autres
produits.
Benzodiazpines sdatives-hypnotiques
Les benzodiazpines sont encore largement utilises dans le traitement de l'insomnie. Nous
avons parl en dtail de leurs mcanismes d'action et de leur utilisation dans l'anxit. Dans
l'insomnie, leur mcanisme d'action est le mme que dans l'anxit (voir Fig. 8-23 8-25).
L'utilisation d'une benzodiazpine pour obtenir une sdation ou pour soulager l'anxit
s'appuie largement sur sa demi-vie, en prfrant une demi-vie plus courte pour l'insomnie de
telle sorte que le produit soit limin le plus possible au lever. Toutefois, en pratique, presque
toutes les benzodiazpines sont utilises dans le traitement de l'insomnie (voir Tableau 8IV).
La pharmacocintique des benzodiazpines les plus largement utilises diffre grandement 111>m_
d'un produit l'autre, avec certains comme le triazolam (Fig. 8-31) ayant une action rapide et
une demi-vie courte, d'autres comme le flurazpam (Fig. 8-32) d'action relativement rapide
triazolarn
FIGURE 8-31. Le triazolam est une benzodiazpine sdative utilise en tant qu'hypnotique de courte dure
d'action.
mais avec une longue demi-vie, et d'autres encore, comme le tmazpam (Fig. 8-33), ayant
un dlai d'action retard mais une demi-vie intermdiaire
(voir Tableau 8IV). Idalement,
il faut faire concider les caractristiques des perturbations du sommeil et celles de l'hypno.
tique, ce qui doit tre possible tant donn le choix de substances disponibles pour traiter un
individu donn. Si un patient a des difficults s'endormir, un mdicament d'action rapide
et courte fera l'affaire. En cas d'insomnie du milieu de nuit, une substance dont le dlai
d'action est intermdiaire et de dure d'action galement intermdiaire sera prfre, surtout
si les produits d'action rapide se sont montrs inefficaces. Si un patient a la fois une insom-
nie d'endormissement et de maintien du sommeil, un hypnotique d'action rapide et de dure
d'action intermdiaire sera le produit de choix.
flurnazpam
FIGURE 8-32. Le flumazpam est une benzodiazpine sdative utilise en tant qu'hypnotique de longue
dure d'action.

tmazpam
FIGURE 8-33. Le tmazpam est une benzodiazpine sdative utilise en tant qu'hypnotique, d'action un
peu retarde et de dure intermdiaire.
L'utilisation des benzodiazpines dans le traitement de l'insomnie pose un certain nombre
de problmes. Les difficults court terme sont reprsentes par la prescription de trop
fortes doses qui entranent des effets rsiduels, matinaux, type de sensation d'tre drogu ,
la persistance de la sdation un moment o le patient dsire tre bien vigilant, et des trou-
bles mnsiques lorsqu'il est veill. Ces problmes sont gnralement rsolus en rduisant les
doses de benzodiazpines, en utilisant des produits de demi-vie plus courte ou en passant
un hypnotique non benzodiazpinique d'action courte, surtout chez les patients gs.
Les difficults long terme avec les benzodiazpines dans le traitement de l'insomnie ont
t identifies chez de nombreux patients qui ont dvelopp un phnomne de tolrance
pour ces produits les rendant inefficaces aprs une semaine ou deux. Afin de prvenir cela,
les patients doivent prendre leur somnifre occasionnellement pendant quelques jours, ou
seulement pendant environ 10 jours d'affile suivis de quelques jours ou quelques semaines
sans traitement du tout. En outre, si le patient continue de prendre des benzodiazpines
vise hypnotique pendant plusieurs semaines ou mois, un syndrome de sevrage peut survenir
l'arrt du traitement, surtout s'il est brutal. Cela sera revu en dtail dans le Chapitre 13.
L'arrt de benzodiazpines utilises comme sdatifs-hypnotiques aprs une utilisation de
longue dure peut induire un problme appel insomnie de rebond, qui est l'aggravation de
l'insomnie lie l'arrt de la benzodiazpine. Bien que cela puisse tre vit par un traite-
ment benzodiazpinique hypnotique de courte dure ou intermittent, il est souvent insoup-
onn chez les utilisateurs long terme de benzodiazpines jusqu' ce qu'ils les arrtent. Le
traitement de ce problme croissant comprend un programme de sevrage progressif ; il sera
abord dans le Chapitre 13.
Antidpresseurs ayant des proprits sdatives-hypnotiques
Il existe un grand nombre d'antidpresseurs dots de proprits sdatives-hypnotiques (voir
Tableau 8IV). Certains sont sdatifs grce leurs effets anticholinergiques-antihistamini-
ques. Les antidpresseurs tricycliques (ATC), ce n'est pas surprenant, peuvent tre d'utiles
hypnotiques pour certains patients. L'utilisation habile d'un ATC chez un patient dprim et
insomniaque tirera profit d'une sdation indsirable pour s'en servir d'hypnotique en le don-
nant au coucher. Cette proprit, discute dans le Chapitre 6, n'a rien voir avec ce qui fait
que les ATC sont antidpresseurs (voir Fig. 6-15 et 6-16).
Un autre antidpresseur, la trazodone, est lui aussi dou d'effets sdatifs. Ils seraient lis
ses proprits antagonistes 5HT2A, qui semblent agir en induisant et en restaurant le som-
meil lent profond (voir Fig. 7-14). La trazodone peut tre associe un grand nombre
d'autres psychotropes et est le produit de choix lorsqu'un patient doit prendre en plus un
mdicament qui allge le sommeil, un ISRS par exemple. D'autres antidpresseurs sdatifs,
bloquant les rcepteurs 2A srotoninergiques, comme la nfazodone et la mirtazapine, sont,
l'occasion, utiliss pour leurs proprits sdatives-hypnotiques.
Produits vendus sans ordonnance
Il existe un grand nombre de produits vendus sans ordonnance (voir Tableau 8--IV). Bien
que leur nom commercial puisse changer normment avec le temps ou d'un pays l'autre,
les produits vendus sans ordonnance contiennent essentiellement au moins un trois ingr-
dients actifs : (1) une substance anticholinergique, la scopolamine ; (2) un antihistaminique
dou de proprits anticholinergiques ; et (3) un analgsique lger. Nous avons dj parl
des effets anticholinergiques et antihistaminiques dans le chapitre sur les antidpresseurs
tricycliques. L'induction du sommeil avec ces substances se fait au prix d'une scheresse
buccale, d'une vision floue et d'une constipation. Elles peuvent galement provoquer confu-
sion et troubles de la mmoire, surtout chez les sujets gs. Toutefois, ils n'induisent pas
vraiment de dpendance, ni de rebond svre l'arrt et sont gnralement peu dangereux
aux doses disponibles dans leur conditionnement.
Rcemment, plusieurs produits naturels comme la mlatonine ou des plantes comme la
valriane sont devenus des remdes populaires contre l'ilemnie. Il n'y a pas d'valuation
complte de leur bonne tolrance et de leur efficacit. Au-del de-ces questions de scurit
d'emploi et d'efficacit, il n'y a aucun consensus sur les doses efficaces. Nanmoins, ils
continuent d'tre trs largement utiliss par certains patients.
Autres substances non benzodiaze'piniques proprit hypnotique
Toutes sortes de vieux produits ont une longue histoire de vertus sdatives-hypnotiques.
compte parmi eux les barbituriques et certaines substances drives comme l'thchlorvy
l'thinamate, l'hydrate de chloral et ses drivs, les pipridinediones comme le glutthimide
et la mthyprylone. cause de problmes de tolrance, d'abus, de dpendance, de surdosage
et de syndrome de sevrage bien plus marqus que ceux qui sont rencontrs avec les benzo-
diazpines, les barbituriques et les drivs pipridinediones sont trs exceptionnellement
utiliss comme hypnotiques de nos jours. L'hydrate de chloral est encore quelquefois utilis
compte tenu de son efficacit court terme et de son faible cot. Il doit toutefois tre vit
chez les patients souffrant de maladies rnales, hpatiques ou cardiaques svres, et le risque
d'interfrence avec les enzymes hpatiques de mtabolisation des mdicaments, lors de
traitements associs. Le risque potentiel de voir apparatre sous hydrate de chloral des ph-
nomnes de tolrance, de dpendance physique et de conduite addictive impose une grande
prudence chez les patients ayant une histoire d'abus de drogue ou d'alcool, et il ne doit tre
utilis que sur une courte priode.
Inn
Dans ce chapitre ont t fournies les descriptions cliniques de l'anxit et de l'insomnie.
Nous avons galement dcrit les bases biologiques de ces deux pathologies, centres sur trois
systmes de neurotransmission : les systmes GABA-benzodiazpinique, srotoninergique et
noradrnergique. Et pour finir, nous avons pass en revue les traitements de l'anxit et de
l'insomnie, et tudi la faon dont ils agissent sur ces trois systmes.
propos du systme GABAergique, nous avons montr que les benzodiazpines sont des
modulateurs allostriques des rcepteurs GABA A, et qu'elles inhibent ensuite les canaux
chlore. Les rcepteurs des benzodiazpines semblent impliqus dans la survenue des mo-
tions anxieuses aussi bien que dans le mcanisme d'action des anxiolytiques.
En ce qui concerne le systme noradrnergique, nous avons vu dans ce chapitre que le
locus coeruleus est le noyau crbral contenant les neurones noradrnergiques qui jouent un
rle dans les symptmes de l'anxit travers les rcepteurs alpha 2 et adrnergiques bta.
Notre propos s'est aussi attach prendre en compte le rle de la srotonine dans l'anxit,
rle paraissant fondamental encore que trs complexe et non totalement lucid. Selon une
thorie actuelle dveloppe dans ce chapitre, les mdicaments anxiolytiques agissent sur les
rcepteurs srotoninergiques 1A en tant qu'agonistes partiels.
Nous avons vu la raison pour laquelle divers antidpresseurs, la venlafaxine LP en parti-
culier, sont utiliss de manire croissante dans le traitement de l'anxit gnralise. La
buspirone reste le mdicament de premire intention pour l'anxit chronique. Les benzo-
diazpines sont largement utilises dans la prise en charge court terme de symptmes
anxieux intermittents.
Le zalplon, le zolpidem et la zopidone, certains sdatifs-hypnotiques non benzodiaz-
piniques, ont remplac les benzodiazpines dans le traitement de premire intention de
l'insomnie. Certains antidpresseurs, comme les antidpresseurs tricycliques et la trazodone,
sont galement utiliss dans cette indication._

I
CHAPITRE 9
TRAITEMENTS MDICAMENTEUX
DU TROUBLE OBSESSIONNEL-
COMPULSIF, DU TROUBLE PANIQUE
ET DES TROUBLES PHOBIQUES
I. Trouble obsessionnel-compulsif
A. Description clinique
B. Bases biologiques
1. Hypothse de la srotonine
.1- -
2. Dopamine et trouble obsessionnel-compulsif
3.
Hypothse de la srotonine et de la dopamine
4. Neuroanatomie
C. Traitements mdicamenteux
1. Inhibiteurs de la recapture de la srotonine
2. Traitements d'appoint
3. Nouvelles perspectives
II. Attaques de panique et trouble panique
B. Bases biologiques du trouble panique
1. Dysrgulation des neurotransmetteurs
2. Hypothses respiratoires
3. Donnes neuroanatomiques
C. Traitements
1. Inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine
2. Nouveaux antidpresseurs
3. Antidpresseurs tricycliques
4. Inhibiteurs de la monoamine oxydase
5. Benzodiazpines
6. Psychothrapies cognitives et comportementales
7. Associations thrapeutiques
8. Rechute aprs arrt du traitement
9. Nouvelles perspectives
III. Troubles phobiques : phobies spcifiques, phobie sociale et agoraphobie
A. Description clinique des phobies et des troubles phobiques
335
B. Bases biologiques de la phobie sociale
C. Traitements mdicamenteux de la phobie sociale
D. Traitements psychothrapiques
E. Nouvelles perspectives
IV. tat de stress post-traumatique
B. Bases biologiques
C. Traitements
V. Rsum
D'impressionnantes avances ont eu lieu dans le traitement des troubles anxieux. Celui-ci
repose avant tout sur les nouveaux antidpresseurs, toutes les nouvelles thrapeutiques
anxiolytiques ou presque appartenant cette classe. Le lecteur cherchera si besoin Ies infor-
mations qu'il souhaite sur les mcanismes d'action des antidpresseurs dans les Chapitres 6
et 7. L'orientation nouvelle des antidpresseurs vers le traitement de l'anxit est lie en
grande partie la refonte des critres diagnostiques des sous-types des troubles anxieux. Le
travail de clarification de la description clinique, de l'pidmiologie et de l'histoire naturelle
du trouble obsessionnel-compulsif, du trouble panique, de la phobie sociale et de l'tat d
e
stress post-traumatique s'est en effet trouv grandement facilit par rapport la prcdente
dcennie lorsque de nouveaux traitements ont t disponibles.
L'ensemble des troubles anxieux reprsente la pathologie psychiatrique la plus frquente, et
par consquent attire particulirement l'attention des psychopharmacologues dsireux de les
comprendre et de les traiter efficacement. Les connaissances sur ces troubles progressent
grands pas tandis que les traitements et leurs critres diagnostiques continuent d'voluer. Afin
d'apporter au lecteur les bases qui lui permettront de faire face l'volution des connaissance
s,
ce chapitre s'attachera dcrire les principes psychopharmacologiques qui sous-tendent les stra-
tgies thrapeutiques contemporaines en ce domaine. Comme il est hautement prvisible que les
dtails changeront trs vite, le prsent chapitre se consacrera aux concepts fondamentaux plutt
qu' telle ou telle donne prcise concernant la posologie ou des informations pragmatiques sur
la prescription. Une fois encore, le lecteur est invit se pencher sur les manuels de rfrence
pour obtenir de telles prcisions. Nous nous concentrerons ici sur les thrapeutiques (et leurs
mcanismes d'action pharmacologiques) des troubles anxieux les plus importants en psycho-
pharmacologie : trouble obsessionnel-compulsif, trouble panique, phobie sociale, et tat de
stress post-traumatique. L'anxit gnralise a t aborde dans le Chapitre 8.
Trouble obsessionnel-compulsif
Description clinique
Le trouble obsessionnel-compulsif (TOC) est un syndrome caractris par des obsession
s
et/ou des compulsions qui, prises toutes ensemble, durent pendant au moins une heure par
jour et sont suffisamment pnibles pour interfrer avec le fonctionnement social et profes-
sionnel du sujet. Les obsessions sont vcues mentalement et subjectivement par les patient
s
comme des penses, des impulsions ou des images. Selon la dfinition standard de la 4e
di-
tion du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-IV), les obsession
s
sont inopportunes et dplaces, et provoquent une dtresse et une anxit importantes. Les ,j
j
obsessions les plus frquentes figurent dans le Tableau 9I.
Traitements mdicamenteux des troubles obsessionnel-compulsif, panique et phobique
337
Tableau 9 I. Obsessions les plus habituelles
Contamination
Agression
Obsessions religieuses (scrupulosit)
Scurit/danger
Besoin d'exactitude ou de symtrie
Craintes somatiques
Tableau 9 II. Compulsions les plus habituelles
Vrifications
Nettoyage/lavage
Comptage
Rptition
Rangement/mise en ordre
Accumulation/ralisation de collections
Les compulsions sont des comportements rptitifs ou des actes mentaux que le sujet se
sent oblig d'accomplir ; elles sont parfois observes par l'entourage ou les mdecins, alors
que les obsessions ne peuvent pas l'tre. Les patients se sentent souvent pousss agir leurs
compulsions soit en rponse une obsession, soit pour suivre une rgle rigide destine att-
nuer leur dtresse ou quelque vnement peru comme menaant. Malheureusement, les
compulsions sont sans effet positif, ce que d'ailleurs, un certain niveau, les patients recon-
naissent gnralement. Les compulsions les plus frquentes apparaissent dans le Tableau
Les critres diagnostiques DSM-IV formels pour le TOC sont fournis dans le Tableau 9 III.
De nombreux autres troubles psychiatriques sont considrs par les experts comme apparte-
nant au spectre du TOC ; ils sont prsents dans le Tableau 9 IV. On compte parmi eux le
jeu pathologique, les troubles des conduites alimentaires, les paraphilies, la kleptomanie, la
dysmorphophobie et d'autres encore.
L'intrt pour le TOC s'est considrablement accru lorsque l'on s'est rendu compte de
l'efficacit de la clomipramine dans le milieu des annes 80. Alors que l'on pensait qu'il
s'agissait d'un trouble rare, les tudes pidmiologiques rcentes ont montr que le TOC
existait chez 1 adulte sur 50, et environ 1 enfant sur 200. C'est au moment o le TOC est
apparu comme une pathologie frquente et pouvant tre traite, que la recherche a montr
que les cinq inhibiteurs de la recapture de la srotonine (ISRS) et certaines formes de thra-
pie comportementale taient efficaces sur-ce dsordre. Mais l'euphorie initiale des annes 80
est aujourd'hui cependant nuance par la constatation quelque peu refroidissante que si les
traitements amliorent de nombreux patients, ils sont loin de les dbarrasser de leur TOC, le
taux de rechute restant particulirement lev l'arrt du traitement.
biologiques
En dpit de nombreux travaux ce niveau, les bases biologiques du TOC demeurent incon-
nues. Certaines tudes suggrent l'existence d'une composante gntique dans son tiologie,
Tableau 9-III. Critres DSM-IV du diagnostic du trouble obsessionnel-compulsif
A. Existence soit d'obsessions, soit de compulsions.
Obsessions dfinies par
1. Penses, impulsions ou reprsentations rcurrentes et persistantes qui, certains
moments de l'affection, sont ressenties comme intrusives et inappropries et qui entra-
nent une anxit ou une dtresse importante.
2. Les penses, impulsions ou reprsentations ne sont pas simplement des proccupations
excessives concernant les problmes de la vie relle.
3. Le sujet fait des efforts pour ignorer ou rprimer ces penses, impulsions ou reprsenta-
tions ou pour neutraliser celles-ci par d'autres penses ou actions.
4. Le sujet reconnat que les penses, impulsions ou reprsentations obsdantes provien-
nent de sa propre activit mentale (elles ne sont pas imposes de l'extrieur comme dans
le cas des penses imposes).
Compulsions dfinies par
1. Comportements rptitifs (par exemple lavage des mains, ordonner, vrifier) ou actes
mentaux (par exemple prier, compter, rpter des mots silencieusement) que le sujet se
sent pouss accomplir en rponse une obsession ou selon certaines rgles qui doivent
tre appliques de manire inflexible.
2. Les comportements ou les actes mentaux sont destins neutraliser ou diminuer le sen-
timent de dtresse ou empcher un vnement ou une situation redouts ; cependant,
ces comportements ou ces actes mentaux sont soit sans relation raliste avec ce qu'ils se
proposent de neutraliser ou de prvenir, soit manifestement excessifs.
B. un moment dans l'volution du trouble, le sujet a reconnu que les obsessions ou les compull
sions taient excessives ou irraisonnes (ceci ne s'applique pas aux enfants).
C. Les obsessions ou compulsions sont l'origine de sentiments marqus de dtresse, d'une perte
de temps considrable (prenant plus d'une heure par jour) ou interfrent de faon significative
avec les activits habituelles du sujet, son fonctionnement professionnel (ou scolaire) ou ses
activits ou relations sociales habituelles.
D. Si un autre trouble de l'Axe 1 est aussi prsent, le thme des obsessions ou des compulsions
n'est pas limit ce dernier (par exemple proccupation lie la nourriture quand il s'agit d'un
trouble des conduites alimentaires ; au fait de s'arracher les cheveux en cas de trichotilloma-
nie ; inquitude concernant l'apparence en cas de peur d'une dysmorphie corporelle ; proccu-
pation propos de drogues quand il s'agit d'un trouble li l'utilisation d'une substance ;
crainte d'avoir une maladie svre en cas d'hypocondrie ; proccupation propos de besoins
sexuels impulsifs ou de fantasmes en cas de paraphilie ; ou ruminations de culpabilit quand il
s'agit d'un trouble dpressif majeur).
E. La perturbation ne rsulte pas des effets physiologiques directs d'une substance (par exemple,
une substance donnant lieu un abus, un mdicament), ni d'une affection mdicale gnrale.
*D'aprs APA. Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, e d., 1994. Traduction par J. D. Guelfi et
al., Paris, Masson, 1996. Avec l'aimable autorisation des ditions Masson.
mais aucun gne ni produit gnique anormal n'a encore pu tre-identifi. Certaines preuves
impliquent une activit neuronale anormale ainsi qu'une altration des-neurotransmetteurs,
mais nul ne peut dire ce jour s'il s'agit d'une cause ou d'un effet du TOC. Il y a nanmoins
une forte croyance dans l'existence d'une base neurologique pour le TOC, croyance issue de
donnes mettant en cause les ganglions de la base et lies au succs relatif de la psychochi-
rurgie chez certains patients.
Hypothse de la srotonine. Bien qu'il soit peu vraisemblable qu'un seul systme neuro-
transmetteur puisse expliquer toute la complexit du TOC, de rcents efforts destins
lucider sa physiopathologie ont abouti la piste de la srotonine (5HT). L'hypothse
339
Tableau 9W. Troubles appartenant au spectre du TOC
Jeu pathologique
Paraphilies
Dysmorphophobie
Trichotillomanie
Hypocondrie
Trouble somatisation
Syndrome de Gilles de la Tourette
Autisme
Syndrome d'Asperger
Kleptomanie
Trouble du contrle des impulsions
Personnalit obsessionnelle-compulsive
Boulimie
Anorexie mentale
srotoninergique du TOC, qui postule que ce trouble est li une dysfonction 5HT, pro-
vient largement des tudes sur les effets des traitements pharmacologiques.
On sait depuis le milieu des annes 80 que la clomipramine, un puissant mais non slectif
inhibiteur de la recapture de la srotonine, diminue les symptmes du TOC. Depuis, de
nombreuses tudes ont confirm sa supriorit sur le placebo, tandis que d'autres traite-
ments antidpresseurs ayant une bien moindre capacit inhiber la recapture de la sroto-
nine (nortriptyline ou dsipramine, par exemple) se sont avrs inefficaces. La
dmonstration de l'effet anti-TOC des cinq ISRS : la fluoxtine, la sertraline, la paroxtine, la
fluvoxamine et le citalopram, taye l'hypothse que l'effet anti-obsessionnel de ces diffrents
produits est li leur puissante activit de recapture de la srotonine.
L'hypothse selon laquelle les ISRS sont efficaces dans le TOC travers un mcanisme sro-
toninergique repose aussi sur des tudes qui montrent une corrlation positive entre l'amliora-
tion des symptmes obsessionnels-compulsifs par la clomipramine et la diminution dans le
liquide cphalorachidien (LCR), sous l'effet du traitement, des taux du mtabolite de la sroto-
nine, l'acide 5 -hydroxyindole actique (5-HTAA), et des concentrations plaquettaires en
srotonine. On le voit, les marqueurs priphriques de la fonction 5HT associent l'amlioration
symptomatique du TOC sous ISRS des modifications de la fonction srotoninergique. On ne
retrouve cependant pas toujours ce type d'anomalie chez les patients non traits.
Dopamine et trouble obsessionnel-compulse. Prs de 40 p. 100 des patients souffrant de TOC
ne rpondent pas aux ISRS. Chez eux, la dysrgulation de la fonction srotoninergique ne
semble pas vidente. Par consquent, il existe certainement d'autres neurotransmetteurs
impliqus dans la physiopathologie du TOC, au moins chez certains patients.
Il existe un certain nombre de preuves de l'implication de la dopamine (DA) dans la gense
de certains comportements obsessionnels-compulsifs. Des tudes chez l'animal ont montr que
de fortes doses de diverses substances dopaminergiques, comme l'amphtamine, la bromocrip-
tine, l'apomorphine et la L-DOPA induisent des mouvements strotyps qui ressemblent aux
comportements compulsifs des patients. L'augmentation de la neurotransmission dopaminer-
gigue en serait responsable. Les tudes humaines signalent, de faon cohrente, que l'abus de
substances stimulantes (amphtamine par exemple) provoque des comportements complexes,
rptitifs et en apparence inutiles qui ressemblent ceux observs dans le TOC. La cocane
peut aggraver les symptmes compulsifs de patients souffrant de tics moteurs comme dans le
syndrome de Gilles de la Tourette.
L'lment le plus en faveur d'un rle de la DA dans le TOC provient de la relation qui existe
entre les symptmes obsessionnels-compulsifs et plusieurs maladies neurologiques associes
une dysfonction dopaminergique au niveau des ganglions de la base (encphalite de Von Eco-
nomo, syndrome de Gilles de la Tourette, chore de. Sydenham). Il existe mme des preuves
rcentes qu'une atteinte auto-immune des ganglions de la base chez certains enfants vulnra-
bles pourrait tre lie au dveloppement de TOC. La relation la plus intrigante que l'on puisse
tablir entre la DA des ganglions de la base et le TOC vient du lien qui existe entre les sympt-
mes obsessionnels-compulsifs et le syndrome de Gilles de la Tourette. Ce dernier est une
pathologie neuropsychiatrique chronique caractrise par de nombreux tics moteurs et ver-
baux. Quarante-cinq quatre-vingt-dix pour cent de ces patients ont aussi des obsessions et
des compulsions. Si par ailleurs on ne considre que ces seuls symptmes, un pourcentage trs
lev de patients atteints du syndrome de Gilles de la Tourette runirait les critres diagnosti-
ques du TOC. Les tudes familiales montrent que ce syndrome et le TOC sont lis et suggrent
qu'il pourrait exister un facteur gntique commun qui se manifesterait chez certains patients
par des tics et chez d'autres par des obsessions et des compulsions. On pourrait aussi dire que
les tics sont peut-tre les manifestations comportementales d'une dysfonction des ganglions de
la base d'origine gntique, o le syndrome de Gilles de la Tourette se manifesterait par des
tics du corps tandis que le TOC se manifesterait par des tics du cerveau .
Les traitements complmentaires par les anciens neuroleptiques conventionnels (qui blo-
quent les rcepteurs dopaminergiques) associs un traitement ISRS permettent de rduire
la svrit des symptmes obsessionnels-compulsifs chez les patients rsistant aux seuls ISRS,
surtout chez ceux qui souffrent d'un syndrome de Gilles de la Tourette concomitant ; ces
observations donc sont un argument supplmentaire en faveur de l'implication de la DA
dans la physiopathologie du TOC.
Hypothse de la srotonine et de la dopamine. partir d'tudes dans le TOC portant la fois
sur la 5HT et la DA, il semble probable que tout au moins dans certaines formes de TOC
(c'est--dire un TOC associ un syndrome de Gilles de la Tourette), les systmes srotoniner-
giques et dopaminergiques soient impliqus tous les deux. On ne sait cependant pas si l'anoma-
lie primaire rside dans la fonction srotoninergique, dopaminergique ou dans l'quilibre
srotonine-dopamine. Cette dernire hypothse est taye par de nombreuses donnes prcli-
niques, qui voquent l'existence d'importantes interactions anatomiques et fonctionnelles entre
les neurones srotoninergiques et dopaminergiques. Cela sera repris en dtail dans le Chapi-
tre 11 (paragraphe sur les neuroleptiques agissant la fois sur les rcepteurs DA et 5HT).
Il semblerait donc qu'une diminution de l'influence inhibitrice du tonus 5HT sur les neu-
rones DA conduirait une augmentation de la fonction dopaminergique du fait de l'exis-
tence de connexions fonctionnelles entre les neurones DA et 5HT des ganglions de la base.
Les patients ayant la fois un TOC et un syndrome de Gilles de la Tourette reprsenteraient
ainsi le sous-type d'un trouble o deux neurotransmetteurs et l'quilibre tabli entre les deux
seraient impliqus dans la physiopathologie de leurs symptmes.
En accord avec le rle double de la srotonine et de la dopamine dans le TOC, on a constat
que certains patients taient amliors par les nouveaux antagonistes srotoninergiques-dop
a.
minergiques (encore appels neuroleptiques atypiques ou antipsychotiques atypiques), en par-
ticulier lorsque l'on constate une mauvaise rponse aux ISRS. D'autre part, certains patients ne
rpondent pas du tout ces nouveaux mdicaments, tandis que d'autres voient mme leur tat
s'aggraver. Les neuroleptiques atypiques et l'antagonisme srotoninergique-dopaminergiqu
e
sont prsents dans le Chapitre 1L
PHARMACIE des TOC
Traitements mdicamenteux des troubles obsessionnel-compulsif, panique et phobique 341
neuroleptiques 'SAS,' neuroleptiques psychochirurgie zalploni thrapie Illhium
Ucspir0 w up,ipsIppe
classiques clomipramine atypiques zolpiclam comportementale
FIGURE 9-1. Ensemble des diffrentes options thrapeutiques dans le traitement du trouble obsessionnel-
compulsif
(TOC).
En rsum, cette hypothse qui postule un fonctionnement anormal des systmes de neu-
rotransmission a conduit la ralisation de nombreuses tudes sur les systmes neuronaux
5HT et DA. ce jour, cependant, aucune dysfonction nette d'un systme de neurotransmis-
sion pouvant expliquer les bases neurobiologiques du TOC n'a encore pu tre mise en vi-
dence. Il semble toutefois clair que des modifications des systmes neuronaux 5HT sont
induites par les traitements mdicamenteux du TOC, ce qui plaide en faveur d'un rle
important de la srotonine dans la rponse au traitement.
Neuroanatomie. Des anomalies de l'activit neuronale des projections corticales sur les gan-
glions de la base ont t observes par tomographie mission de positons (PET scan) chez des
patients atteints de TOC, et ont t confirmes par un certain nombre d'quipes. Plus prcis-
ment, on pense que les projections orbito-frontales mdianes du cortex prfrontal sont impli-
ques. De telles anomalies des projections corticales sur les ganglions de la base seraient mme
lies la svrit de la maladie, puisqu'elles diminuent lorsque le patient est amlior soit par
un traitement mdicamenteux, soit par une thrapie comportementale (voir Fig. 5-53).
Traitements mdicamenteux
La Fig. 9-1 montre les traitements du TOC actuellement disponibles. Les associations thra-
peutiques possibles sont reprsentes dans la Fig. 9-2.
Inhibiteurs de la recapture de la srotonine. L'imipramine est le premier antidpresseur tri-
cyclique avoir t reconnu comme efficace dans le traitement de la dpression il y a plus
de 30 ans. Elle n'a t valide et reconnue mondialement dans le traitement du TOC que
neuroleptique
classique
Duo ASD
Duo neuroleptique
classique
Duo insomnie
Duo antagoniste
srotoninergique 2A
Duo
lithium
Duo benzodiazpine
Duo comportemental
Duos TOC
o
buspirone
Duo srotoninergique lA
Cf
ISRS trazodone
C5
ISRS
lithium
ISRS benzodiazpine benzodiazpine
ISRS zalplon / zolpidem
CS?
egi k
ISRS
ISRS neuroleptique atypique
ISRS thrapie comportementale
depuis le milieu des annes 80. Au dpart, son efficacit dans le TOC a beaucoup t
dbattue car les patients atteints de TOC sont frquemment dprims, ce qui a d'ailleurs
conduit certains chercheurs avancer que l'imipramine n'est efficace que sur les sympt-
mes dpressifs associs au TOC mais pas sur les obsessions ni Ies compulsions. D'autres
suggrent que ce mdicament n'est efficace dans le traitement du noyau symptomatique du
TOC qu' la condition qu'une dpression soit associe. Il n'est toujours pas clairement ta-
bli que les effets anti-TOC de l'imipramine soient indpendants de ses proprits antid-
pressives.
Du fait des puissantes proprits de la clomipramine sur la recapture de la srotonine, il a
t mis l'hypothse que ses effets anti-TOC taient lis ses proprits de blocage de la
recapture de la srotonine. Cette hypothse est solidement taye par la constatation que les
cinq ISRS sont galement efficaces. Et bien que la clomipramine soit aussi mtabolise en un
inhibiteur de la recapture de la noradrnaline (la desmthylclomipramine), rien ne prouve le
rle du blocage de la recapture de la noradrnaline dans le mcanisme d'action de la clomi-
pramine En particulier, les inhibiteurs de la recapture de la noradrnaline les plus slectifs
comme la dsipramine et la nortriptyline ont une efficacit faible ou nulle sur le TOC. Certai-
nes donnes rcentes montrent mme que l'inhibition de la recapture de la srotonine est
ncessaire pour traiter la dpression ventuellement associe au TOC. Chez les patients qui
souffrent d'une telle comorbidit, les ISRS amliorent les deux syndromes, tandis que la dsi-
pramine non seulement n'amliore pas le TOC lui-mme, mais en plus se rvle moins effi-
cace que les ISRS sur la dpression associe. Cela montre que, si de manire gnrale, la
dpression implique la srotonine, la noradrnaline ou les deux, la dpression associe au
TOC est particulirement srotoninergique.
Bien que l'utilisation des ISRS montre qu'il existe des similitudes entre le traitement du
TOC et celui de la dpression, il n'en reste pas moins qu'il existe de grandes diffrences
entre les deux. Les doses utilises dans le TOC sont en effet trs suprieures celles qui sont
prescrites dans la dpression. Par ailleurs, l'apparition d'un effet thrapeutique, lors de l'ins-
tauration d'un traitement par ISRS, est souvent beaucoup plus tardive dans le TOC (6
12 semaines, voire davantage) que dans la dpression (4 8 semaines) (Tableau 9V).
On constate galement des diffrences en ce qui concerne les rponses au traitement.
Alors que de nombreux patients dprims gurissent sous ISRS, la rponse moyenne des
patients atteints de TOC avoisine seulement 35 p. 100 de rduction des symptmes aprs
12 semaines de traitement (voir Tableau 9V). Le taux de rechute est plus lev et la rechute
plus prcoce aprs l'arrt du traitement dans le TOC par rapport la dpression.
Une autre importance de taille entre TOC et dpression rside dans le mcanisme
d'action des ISRS, avec pour le premier une rponse thrapeutique qui semble moins dpen-
dante de la disponibilit immdiate de 5HT que pour la seconde. Ainsi, lorsque l'on soumet
des dprims un rgime sans tryptophane, ce qui produit une diminution brutale de la syn-
thse de 5HT, les patients qui avaient alors rpondu aux ISRS voient leur tat se dgrader
FIGURE 9-2. Plusieurs types de traitements peuvent tre associs dans le trouble obsessionnel-compulsif
(TOC). Ce sont les duos TOC. Le traitement de base est un inhibiteur slectif de la recapture de la sroto-
nin
e (ISRS) ou la clomipramine. On peut ajouter cette base un agoniste partiel srotoninergique 1A, un
antagoniste srotoninergique 2A,-du lithium, une benzodiazpine ou un sdatif-hypnotique, un neurolepti-
que classique, un neuroleptique atypique ou une psychothrapie comportementale.
Tableau 9 V. Profil des inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine (ISRS)
dans le traitement du trouble obsessionnel-compulsif (TOC)
La dose d'attaque est la mme que celle utilise dans la dpression.
La dose d'entretien est parfois suprieure la dose d'entretien dans la dpression car les effets
thrapeutiques des ISRS ne sont pas aussi forts dans le TOC.
La rponse clinique habituelle est moins marque dans le TOC que dans la dpression, avec habi-
tuellement moins de 50 p. 100 de rduction des symptmes, bien que la rponse puisse s'taler
entre disparition des symptmes et absence de la moindre rduction des symptmes.
Le dlai d'apparition d'une amlioration du TOC est plus long que dans la dpression ;
12 26 semaines sont ncessaires pour valuer s'il y a ou non une rponse.
Les symptmes cibles ne s'aggravent pas au dbut du traitement par un ISRS.
Certains patients rpondent mieux un ISRS plutt qu' un autre.
jusqu' ce que la synthse de 5HT soit restaure. Au contraire, la dpltion en tryptophane
des patients souffrant de TOC et ayant pralablement rpondu un ISRS n'entrane aucune
aggravation de leurs symptmes. Les ISRS semblent donc agir par le biais d'un mcanisme
diffrent dans le TOC par rapport la dpression. En ralit, ils agissent certainement par
l'intermdiaire de voies srotoninergiques diffrentes (voir Fig. 5-52 et 5-53).
En rsum, les ISRS amliorent indubitablement les symptmes de la dpression
comme ils amliorent ceux du TOC. Toutefois, dans le deuxime cas, on s'aperoit par
rapport la dpression que la rponse passe spcifiquement par la srotonine et non pas
par l'inhibition de la recapture de la noradrnaline, que dans le TOC elle apparat plus tar-
divement, qu'elle est moins importante, qu'elle dpend moins de la disponibilit en sroto-
nine au niveau de la synapse, et qu'enfin le risque de rechute l'arrt du traitement est plus
important.
Traitements d'appoint. Bien que les ISRS constituent le fondement du traitement du TOC, de
nombreux patients sont rsistants ces mdicaments, ou alors leur rponse est partielle
et
donc insatisfaisante. Ce constat a conduit l'laboration de stratgies destines potentiali-
ser leurs effets (voir Fig. 9-2). Elles peuvent tre pharmacologiques ou non. Dans le premier
cas, elle mettent en jeu soit le fonctionnement srotoninergique, soit celui d'autres systmes
de neurotransmission.
STRATGIES DE, POTENTIALISATION SROTONINERGIQUE Du fait que les ISRS ne marchent pas
bien chez tous les patients atteints de TOC, voire ne marchent pas du tout chez certains
d'entre eux, les psychopharmacologues ont tent d'augmenter leurs effets au moyen de diff-
rentes substances susceptibles de potentialiser l'action de la srotonine. Nous en avons dj
parl dans la partie du Chapitre 7 consacre au traitement de la dpression. Plusieurs sont
prsentes dans les Fig. 7-31 7-33 et 7-37. noter que les stratgies srotoninergiques 1A,
2A et le lithium peuvent aussi se rvler efficaces dans le TOC (voir Fig. 9-2).
STRATGIES D'ASSOCIATION DES NEUROTRANSMETTEURS Au lieu d'augmenter l'effet
des
ISRS de faon pharmacologique en les paulant au niveau du neurone srotoninergique
,
il
est possible galement de surajouter un autre mcanisme de neurotransmission l'action
des ISRS, toujours au niveau du neurone srotoninergique mais cette fois-ci indirectement.
345
Deux stratgies au moins ont montr une efficacit chez certains patients qui ne rpon-
daient qu'imparfaitement aux ISRS.
Une des possibilits est d'associer une benzodiazpine, et plus particulirement le clona-
zpam (voir Fig. 9-2). Cette molcule augmente les effets des ISRS en permettant, d'une part
que les fortes doses des srotoninergiques soient mieux tolres, d'autre part que l'anxit
non spcifique associe au TOC soit rduite, et enfin pour une autre part encore travers un
effet srotoninergique propre. D'autres benzodiazpines peuvent tre prescrites en vue de
traiter l'anxit gnralise concomitante. Des sdatifs-hypnotiques, non benzodiazpiniques
comme le zalplon, le zolpidem (ou la zopiclone, NdT), ou benzodiazpiniques, peuvent tre
coprescrits de manire combattre l'insomnie associe, surtout au dbut du traitement par
les ISRS (voir Fig. 9-2).
Comme nous l'avons dj mentionn, l'association avec un neuroleptique classique (qui
bloque les rcepteurs DA) peut tre utile dans certains cas, surtout dans ceux o il existe une
comorbidit avec un syndrome de Gilles de la Tourette. D'autres patients obsessionnels-
compulsifs, et parmi eux tous ceux qui ont des symptmes schizophrniformes, des obses-
sions surinvesties ou un dlire non critiqu, seront susceptibles de rpondre une telle asso-
ciation. Et comme nous l'avons galement vu prcdemment, il est possible pour certains
patients de potentialiser le traitement avec un neuroleptique atypique, en sachant que
d'autres au contraire pourront tre aggravs (voir Fig. 9-2).
THRAPIE COMPORTEMENTALE C'est la thrapie la plus habituellement associe aux ISRS (voir
Fig. 9-2). Utilise seule dans certains cas soigneusement slectionns, elle peut tre aussi effi-
cace que les ISRS, et ses effets peuvent durer plus longtemps que ceux de ces derniers aprs
arrt du traitement. On ne dispose que de peu d'tudes formelles associant ISRS et thrapie
comportementale, mais la pratique clinique est riche d'observations qui permettent de penser
que cette association est bien plus efficace que chacune des thrapeutiques utilises seules. Bien
que les effets de la thrapie comportementale semblent durer trs au-del de la fin de la prise
en charge, les ISRS doivent, apparemment, continuer tre pris indfiniment.
PSYCHOCHIRURGIE Dans les cas extrmement svres, rsistant tous ces traitements seuls
puis en association, il est encore possible de soulager les patients l'aide d'un traitement neu-
rochirurgical consistant sectionner la boucle neuronale reliant le cortex aux ganglions de la
base. Peu de centres possdent cette expertise, et l'volution long terme reste dfinir.
Nanmoins, les rsultats actuels chez certains patients trs rsistants et dont le TOC est trs
svre sont particulirement encourageants, mais c'est une option rserve de trs rares cas
de TOC rsistant.
Nouvelles perspectives. tant donn qu'il existe au moins cinq inhibiteurs de la recapture de
la srotonine disponibles sur le march, et qu'en_ gros, ils sont aussi efficaces les uns que les
autres, il est peu vraisemblable que la thrapeutique-du TOC fera un bond en avant tangible
simplement en fabriquant un nouvel ISRS. Mais malheureusement, pour le moment, on ne
voit pas bien sur quel autre mcanisme pharmacologique agir la place du blocage de la
srotonine.
Thoriquement, il est possible que de nouvelles substances associant les effets de plu-
sieurs mdicaments soient plus puissantes qu'un produit qui n'est qu'ISRS. Toutefois,
cette ide reste hypothtique car les mcanismes d'action des associations dcrites plus
haut n'ont encore rien prouv. Il reste nanmoins possible que de nouvelles substances
agissant seulement sur la srotonine ou sur un autre neurotransmetteur, faisant l'objet
Tableau 9VI. Symptmes d'une attaque de panique
Palpitations, battements de cur, acclration du rythme cardiaque
Sudation
Tremblement
Sensation de souffle court ou d'touffement
Sensation d'tranglement
Douleur ou inconfort thoracique
Nause ou gne abdominale
Sensation de vertige, d'instabilit, d'tourdissement ou de malaise
Dralisation (sentiment d'irralit) ou dpersonnalisation (impression d'tre dtach
de soi-mme)
Peur de perdre le contrle ou de devenir fou
Peur de mourir
Paresthsies
Sensation de froid ou bouffes de chaleur
d'une tude de leurs proprits antidpressives ou neuroleptiques, comme les antagonistes
de la substance P ou des neurokinines, dmontrent des proprits anti-TOC. Si l'histoire
devait se renouveler, on peut penser que les nouveaux traitements du TOC seront proba-
blement issus de la famille des antidpresseurs.
Attaques de panique et trouble panique
Une attaque de panique est un pisode de terreur impromptue accompagne de toutes sortes
de signes physiques. On compte parmi les symptmes peur et anxit, aussi bien que des
penses de catastrophe avec impression de destin funeste imminent, ou la croyance que l'on
va perdre son contrle, mourir ou devenir fou dans l'instant. Les symptmes physiques peu-
vent tre neurologiques, gastro-intestinaux, cardiaques ou pulmonaires, et peuvent imiter
ceux de toutes sortes de maladies. Les attaques de panique sont parfois appeles les grands
imposteurs de la mdecine . Le comportement associ aux attaques inclut la fuite de la
situation, et la longue un vitement des situations anxiognes ou de toute condition ayant
t mentalement associe pralablement une attaque de panique.
Habituellement, une attaque de panique dure 5 30 minutes, les symptmes atteignant
leur acm au bout de 10 minutes environ, mais certaines crises peuvent durer plusieurs heu
-
res. Un sujet doit avoir au moins 4 des 13 symptmes figurant dans le Tableau 9VI au cours
d'un pisode pour que l'on puisse le classer dans le trouble panique...Une attaque peut surve-
nir au cours du sommeil (attaque de panique nocturne) et veiller le patient, mais les sympt-
mes ne diffrent en rien des attaques diurnes. Une majorit de patients a des pisodes
nocturnes, mais peu ont des attaques uniquement ou essentiellement au cours du sommeil.
Attaques de panique et trouble panique sont frquemment confondus. De nombreux
patients souffrant d'une maladie psychiatrique peuvent faire des attaques de panique associes
(Tableau 9VII). Toutefois, pour entrer dans la catgorie du trouble panique, les patients doi-
vent avoir des attaques survenant de faon tout fait inattendue (voir Tableau 9VII). Certaines
attaques peuvent tre dclenches par des situations spcifiques chaque patient, et sont par
11111
Tableau 9 VII. Les attaques de panique ne sont pas toutes un trouble panique

Attaques Attaques Symptmes
de panique de panique Anxit d'veil vitement
Diagnostic spontanes situationnelles d'anticipation vgtatif phobique
Trouble panique
+++
+++ +++ +
Agoraphobie
+
+++
++
+++
Phobie sociale ++ ++ ++ +++
Phobies spcifiques

+++ ++ ++ +++
Stress post-traumatique
+
+++
+
TAG
+

+

-h +++ prsents ; non habituellement prsents ; prsents frquemment, mais non requis pour le
diagnostic.
consquent prvisibles (voir Tableau 9 VII). Conduire ou tre passager d'un vhicule, surtout
sur un pont ou sous une pluie torrentielle, faire des courses dans un magasin bond ou encore
P- faire la queue sont Ies situations dclenchantes les plus frquentes. L'impression de perte de
h I ` contrle ou d'tre pris au pige est souvent au centre de ces pisodes.
Comme nous l'avons dj soulign, toutes les attaques de panique n'entrent pas dans le
cadre d'un trouble panique (voir Tableau 9 VII), la distinction se faisant par le type d'atta-
que. Les patients qui souffrent de phobie sociale, d'tat de stress post-traumatique ou de
t phobies spcifiques ont souvent des attaques de panique prvisibles car venant en rponse
une situation ou un stimulus spcifique. Ces patients, toutefois, n'ont pas d'attaque inatten-
due. Ces dernires sont uniquement caractristiques du trouble panique. Le Tableau 9 VIII
donne les critres diagnostiques DSM-IV du trouble panique. Ce dernier peut ou non tre
associ un type de comportement phobique d'vitement appel agoraphobie. Les critres
diagnostiques en sont donns dans le Tableau 9 VIII, et nous en verrons plus loin les carac-
tristiques cliniques dans le paragraphe consacr aux troubles phobiques.
Le trouble panique est fait d'attaques de panique imprvisibles et rcurrentes, suivies
d'une priode d'au moins 1 mois d'anxit persistante ou d'inquitudes quant la rcidive
ou aux consquences des attaques, ou encore de changement clair du comportement en rap-
port avec les attaques. La prsence d'anxit persistante ou de modifications du comporte-
ment est importante car environ 10 p. 100 de la population normale rapporte avoir eu des
attaques de panique un moment donn, sans toutefois dvelopper secondairement de telles
anomalies. Dans ce cas, il ne s'agit pas de trouble panique.
Le trouble panique touche environ 2 p. 100 de la population, mais seulement un tiers des
patients reoit un traitement. Il dbute en gnral tard dans l'adolescence ou au dbut de
l'ge adulte, mais se voit quelquefois dans l'enfance. Un-dbut aprs 45 ans est rare. Le trou-
ble panique est environ deux fois plus frquent chez la femme que chez l'homme. Des tudes
gntiques ont montr un taux de trouble panique de 15 20 p. 1.00 dans la famille de
patients, dont un taux de concordance de 40 p. 100 chez les jumeaux homozygotes.
Bien qu'il ne soit gnralement pas reconnu par le corps mdical et les professionnels de
la sant, le trouble panique a un taux de suicide comparable celui de patients souffrant de
dpression majeure ; 20 40 p. 100 des patients disent avoir fait une tentative de suicide et la
moiti a des ides suicidaires. Ce taux lev de tentatives de suicide ne semble pas tre en
rapport avec une dpression associe.
Tableau 9 V111. Critres DSM-IV du diagnostic du trouble panique'
A. Attaques de panique rcurrentes et inattendues
B. Au moins une des attaques s'est accompagne pendant un mois (ou plus) de l'un (ou plus)
des symptmes suivants :
1. Crainte persistante d'avoir d'autres attaques de panique
2. Proccupations propos des implications possibles de l'attaque ou bien de ses consquen
ces (perdre le contrle, avoir une crise cardiaque, devenir fou )
3. Changement de comportement important en relation avec les attaques
C. Prsence ou non d'agoraphobie. Les critres diagnostiques d'agoraphobie concomitante incluent :
1. Anxit lie au fait de se retrouver dans des endroits ou des situations d'o ii pourrait tre
difficile (ou gnant) de s'chapper ou dans lesquels on pourrait ne pas trouver de secours en
cas d'attaque de panique soit inattendue soit facilite par des situations spcifiques ou bien
en cas de symptmes type de panique. Les peurs agoraphobiques regroupent typiquement
un ensemble de situations caractristiques incluant le fait de se trouver seul en dehors de
son domicile ; d'tre dans une foule ou dans une file d'attente, sur un pont ou dans un auto-
bus, un train ou une voiture.
2. Les situations sont soit vites (par exemple restriction des voyages), soit subies avec
une souffrance intense ou bien avec la crainte d'avoir une attaque de panique ou des symp-
tmes type de panique, soit ncessitent la prsence d'un accompagnant.
3.
L'anxit ou l'vitement phobique n'est pas mieux expliqu par un autre trouble mental,
tels une phobie sociale (par exemple, vitement limit aux situations sociales par peur d'tre
embarrass), une phobie spcifique (par exemple, vitement limit une situation unique
comme les ascenseurs), un trouble obsessionnel-compulsif (par exemple, vitement de la
salet chez quelqu'un ayant une obsession de la contamination), un tat de stress post-trau-
matique (par exemple, vitement des stimulus associs un facteur de stress svre) ou un
trouble anxit de sparation (vitement li au dpart du domicile ou la sparation d'avec
les membres de la famille).
D. Les attaques de panique ne sont pas dues aux effets physiologiques directs d'une substance ou
d'une affection mdicale gnrale.
E. Les attaques de panique ne sont pas mieux expliques par un autre trouble mental tel que
ceux qui ont dj t mentionns plus haut propos de l'agoraphobie.
'D'aprs APA. Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 4' d., 1994. Traduction par J. D. Guelii et
Les patients disent aussi avoir le sentiment d'tre en mauvaise sant physique ou psychi_
que, souffrir de consquences sociales et conjugales et faire de grandes dpenses financires.
cause de ce trouble, 70 p. 100 des patients perdent ou quittent leur travail, avec une
moyenne d'incapacit de travail de plus de 2 ans et demi, tandis que 50 p. 100 disent tre
incapables de conduire plus de 5 km au-del de leur domicile. Ces patients utilisent plus les
services d'urgence que n'importe quels autres malades psychiatriques.
Bases biologiques du trouble panique
Dysrgulation des neurotransmetteurs
NORADRNALINE Une des thories de la biologie du trouble panique veut qu'il y ait un excs
initial de noradrnaline (Fig. 9-3). En faveur de cette thorie, on trouve des preuves d'une
hypersensibilit pour les antagonistes alpha 2 et une hyposensibilit pour les agonistes alpha 2.
La yohimbine, par exemple, un antagoniste alpha 2, favorise la libration de noradrnaline en
Pe'
349
FIGURE 9
-3. Selon une des thories des bases biologiques du trouble panique, il existe un excs de nor-
adrnaline, ce qui provoque des dcharges noradrnergiques intermittentes et chaotiques des neurones du
locus coeruleus.
coupant le cble des freins au niveau des autorcepteurs prsynaptiques de la noradrnaline
(voir Fig. 7-6). L'administration de yohimbine entrane une rponse exacerbe des malades
atteints de trouble panique, avec en particulier le dclenchement d'attaques. La cafine favo-
rise elle aussi les attaques. C'est un antagoniste de l'adnosine, qui peut avoir une action syner-
gique celle de la noradrnaline. Lorsqu'on leur donne une dose quivalant 4 6 tasses de
caf, beaucoup d'entre eux ont une attaque, ce qui n'est pas le cas des sujets normaux. D'autre
part, les patients ont une rponse amoindrie l'action des agonistes adrnergiques postsynap-
tiques, peut-tre cause d'une hyperactivit du systme noradrnergique. Il semblerait donc y
avoir une dysrgulation du systme noradrnergique, avec modifications de la sensibilit des
neurones noradrnergiques dont les rcepteurs modifieraient leur fonctionnement physiologi-
que et contribueraient la physiopathologie des attaques de panique.
ACIDE GAMMA-AMINOBUTYRIQUE (GABA) Ce neurotransmetteur et ses modulations allostri-
ques par les benzodiazpines semblent impliqus dans les bases biologiques du trouble pani-
que. En effet, la capacit des benzodiazpines moduler le GABA serait drgle. Ce serait
d des modifications des taux de benzodiazpines endognes (ou Valium du cerveau
ou les composs Valium-litre ), ou un changement de la sensibilit des rcepteurs des
benzodiazpines eux-mmes.
On sait trs peu de choses sur les ligands benzodiazpiniques endognes de telle sorte que
l'accent a surtout t mis sur l'examen de la rponse des rcepteurs des benzodiazpines chez les
patients paniqueurs. Nanmoins, il n'est pas exclu que le cerveau ne synthtise pas suffisamment
d'agonistes totaux endognes et donc que sa capacit faire diminuer l'anxit par lui-mme
soit amoindrie cause de ce possible dficit en benzodiazpines naturelles-agonistes totaux,
Alternativement, il est possible que le cerveau produise en excs un agoniste inverse,
anxiogne, provoquant l'excs d'anxit et d'attaques de panique, cause donc de cette
augmentation indsirable de benzodiazpines-agonistes inverses.
Cela est surtout thorique, mais certaines donnes vont quand mme dans le sens de
l'existence d'une anomalie du rcepteur des benzodiazpines, avec dplacement du point
d'quilibre vers la configuration agoniste inverse (Fig. 9-4). Conceptuellement, l'tat de
repos du complexe du rcepteur GABA A-benzodiazpine-canal chlore est dplac vers la
gauche du spectre des agonistes dont nous avons dj parl (voir Fig. 7-25). La permabilit
du canal chlore est dj trop diminue cause d'une modification de la sensibilit du site du
rcepteur des benzodiazpines (voir Fig. 9-4). On en a la preuve grce l'observation que
chez ces patients il faut administrer des ligands benzodiazpiniques exognes (Xanax
vrai ou clonazpam vrai ) pour rajuster le point d'quilibre du complexe rceptoral
dans sa position normale. Le flumaznil, un antagoniste relativement pur qui, chez le sujet
normal, est neutre et sans effet, agit tout autrement chez le sujet souffrant de trouble pani-
que. Dans certaines tudes (mais pas toutes) en effet, il se comporte comme un agoniste
inverse, peut-tre via un dplacement du point d'quilibre vers la droite, en direction de la
configuration agoniste inverse. Tandis que le flumaznil est un antagoniste sans effet com-
portemental chez le sujet normal, c'est un agoniste inverse qui dclenche des attaques de
panique chez les malades.
CHOLCYSTOKININE (CCK) Il s'agit d'un ttrapeptide qui dclenche plus d'attaques de pani-
que en perfusion chez les patients atteints de trouble panique que chez les volontaires sains, ce
qui voque l'existence d'un plus grande sensibilit des rcepteurs crbraux CCK-B. Malheu-
reusement, les tudes prliminaires sur les antagonistes CCK-B ne montrent aucune efficacit
dans le trouble panique. Nanmoins, des produits dous de mcanismes d'action pharmacolo-
giques nouveaux sont parfois valus pour leurs ventuels effets antipanique, travers la
recherche de proprits bloquantes des effets inducteurs d'attaque de panique des CCK.
Hypothses respiratoires

HYPERSENSIBILIT AU DIOXYDE DE CARBONE ET AU LACTATE Une autre thorie s'intressant
aux bases biologiques du trouble panique est celle d'anomalies de la fonction respiratoire.
Les patients ont en effet plus volontiers des attaques de panique que les sujets sains contrles
quand on leur fait respirer du dioxyde de carbone ou qu'on leur administre du lactate aprs
un exercice physique. La thorie d'une hypersensibilit au dioxyde de carbone ou au lactate
est ainsi ne, avec en corollaire l'hypothse que les patients ont cette susceptibilit parce
qu'ils hyperventilent de faon chronique. Le lactate induirait des attaques de panique parce
qu'il est un puissant stimulant respiratoire, tandis qu'il y aurait chez les patients une plus
grande sensibilit pour les produits qui stimulent la commande respiratoire.
4
THORIE DE L'ALARME DE FAUSSE SUFFOCATION Elle propose que les patients paniqueurs
ont un centre de suffocation situ dans le tronc crbral, qui interprte de faon errone
les signaux et a des rats, dclenchant l' alarme de fausse suffocation (attaque de pani-
que). De nombreux facteurs vont dans le sens de cette thorie, dont la thorie sus-cite de
l'hyperventilation chronique et de l'hypersensibilit au dioxyde de carbone. La maldic-
tion d'Ondine (ou syndrome congnital d'hypoventilation centrale) semble tre pratique.
ment l'oppos du trouble panique, et est caractrise par une diminution de la sensibilit
44%imagoe
ago41110 nverse
Le rglage de la sensibilit des
rcepteurs est dcal dans le trouble panique
SPECTRE NORMAL DES RCEPTEURS
LE SPECTRE DES RCEPTEURS
DES BENZODIAZPINES
FIGURE 9-4. Selon une autre thorie des bases biologiques du trouble paniqile, il existe une anomalie du r-
glage de la sensibilit des rcepteurs benzodiazpiniques. Celle-ci est dcale vers la gauche de ce spectre,
ce qui rend les rcepteurs moins sensibles aux agonistes totaux, et fait que les antagonistes deviennent des
agonistes inverses.
de l'alarme de suffocation qui entrane des pauses respiratoires, surtout au cours du som-
meil. Ce type d'observation est en faveur de l'existence d'un centre spcifique de la suffo-
cation, sensible l'excs chez les paniqueurs, et insensible dans le syndrome d'Ondine.
il En accord avec cette thorie, les attaques de panique spontanes (c'est--dire inatten-,
dues) et non l'anxit chronique ou la peur seraient produites par ce mcanisme.
Donnes neuroanatomiques. La tomographie mission de' positons (PET scan) chez des
patients souffrant de trouble panique montre des anomalies de l'activit des projections neu-
ronales sur l'hippocampe, susceptibles d'entraner une asymtrie de l'activit mtabolique.
Les tudes chez l'animal montrent que le locus coeruleus joue un rle central dans la modu-
lation, de la vigilance, de l'attention et de l'anxit ou de la peur. On a donc considr que
l'hypersensibilit du systme Iimbique serait une tiologie possible ou un mcanisme interve-
nant dans le trouble panique. Peu d'tudes chez l'homme ont t ralises, mais on a montr
avec le PET scan que les patients sensibles au lactate ont une asymtrie hmisphrique anor-
male du dbit sanguin parahippocampique. Par ailleurs, ceux ayant un foyer pileptique
d'un lobe temporal ont frquemment des symptmes semblables des attaques de panique.
Toutefois, des anomalies lectroencphalographiques n'ont pu tre retrouves que chez un
nombre infime de patients paniqueurs. Nanmoins, l'analogie avec des crises pileptiques
est utile, car les paniques sont quivalentes une activit neuronale pseudo-pileptique dans
les rgions crbrales responsables des motions, alors que l'pilepsie vraie impliquerait les
rgions crbrales responsables des mouvements et de la conscience (voir Fig. 4-19 et 4-20).
Comme l'hippocampe projette la fois sur le locus coeruleus et sur le raph, il est possible
que leur dysrgulation participerait aux anomalies neurophysiologiques supposes se pro-
duire dans les attaques de paniques. L'action thrapeutique des divers antidpresseurs effica-
ces sur les attaques de panique passerait donc par la modification des affrentes de ces deux
systmes monoaminergiques (voir Fig. 5-26 et 5-54).
Traitements
La Fig. 9-5 montre les diffrents traitements du trouble panique.
I
Inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine. De nombreux mdicaments dvelop-
ps et utiliss l'origine dans le traitement de la dpression, les ISRS en particulier, se
sont montrs efficaces dans le traitement du trouble panique. Les travaux sur leur effica-
cit et leur scurit d'emploi ont fait d'eux les traitements de premire intention de ce
trouble. Comme de nombreux patients ont une dpression associe, les ISRS traitent
donc les deux problmes simultanment. Chacun des cinq ISRS (fluoxtine, paroxtine,
sertraline, fluvoxamine et citalopram) a des avantages et des inconvnients pour un
patient donn souffrant de trouble panique. Toutefois, dans les tudes grande chelle,
ils ont tous une efficacit quivalente et mettent 3 8 semaines pOtir fournir quelque am-
lioration (dlai d'action semblable celui des antidpresseurs). Ces patients ont tendance
tre plus sensibles aux ISRS (et aux antidpresseurs en gnral) que les patients dpri-
ms. On observe facilement nervosit et mme aggravation transitoire des paniques au
dbut du traitement. Il faut donc commencer par des doses plus faibles que celles qui
sont utilises chez les dprims, pour ensuite atteindre une posologie quivalente, voire
plus leve, si la tolrance le permet (Tableau 9IX). Les cinq ISRS ont t vus en dtail
dans le Chapitre 6.
'SRS Iranntr,nc7
ATC
nlazoderle thrapie vordataxino ? benzodiazpines mirtazapine?
cognititio-cornportemerotate
IMAO/
RMA
PHARMACIE DU TROUBLE PANIQUE
FIGURE 9-5. Ensemble des diffrentes options thrapeutiques dans le traitement du trouble panique.
Tableau 9IX. Profil des ISRS dans le traitement du trouble panique,
de la phobie sociale et de l'tat de stress post-traumatique
La dose d'attaque est plus faible que celle qui est utilise dans la dpression, cause de l'activation
des symptmes.
Les paniques et les autres symptmes cibles peuvent s'aggraver pralablement.
La dose d'entretien est suprieure la dose d'attaque, et doit parfois tre suprieure aux doses
antidpressives, surtout en ce qui concerne la paroxtine.
Le dlai d'action est habituellement de 2 8 semaines.
La rponse habituelle correspond plus de 50 p. 100 de rduction des symptmes, surtout en cas
d'association avec d'autres traitements comme les benzodiazpines, la trazodone ou la psycho-
thrapie cognitivo comportementale.
Nouveaux antidpresseurs. Bien que les ISRS soient les seuls antidpresseurs formellement
agrs dans le traitement du trouble panique, de rcentes preuves montrent que d'autres
antidpresseurs sont prometteurs galementIl s'agit de la nfazodone, la venlafaxine LP, la
mirtazapine et la rboxtine. Le bupropion semblera-it n'avoir aucun effet antipanique. Du
fait que les rsultats des tudes sur les nouveaux antidpresseurs dans cette indication sont
trs rcents, ils sont utiliss pour le moment comme traitement de seconde intention, aprs
l'chec des ISRS ou une mauvaise tolrance.
Antidpresseurs tricycliques L'imipramine et la clomipramine sont Ies tricycliques qui ont t
les plus tudis dans le trouble panique ; elles sont efficaces. C'est aussi le cas de la dsipra-
mine, la doxpine, l'amitriptyline et la nortriptyline.
Il
Les antidpresseurs tricycliques ont peu ou pas d'avantage sur les ISRS, bien que certains
patients rpondent ces premiers et pas aux derniers. Leurs effets indsirables (dus leurs
effets sur les rcepteurs dont nous avons parl dans le Chapitre 6), et en particulier les effets
anticholinergiques, l'hypotension orthostatique et la prise de poids, en font des traitements
de deuxime voire de troisime intention dans le trouble panique.
Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). Les IMAO irrversibles classiques sont un
traitement efficace du trouble panique. Il existe d'ailleurs quelques observations qui sem-
blent montrer qu'ils le sont mme plus que l'imipramine. Des essais cliniques avec les inhibi-
teurs rversibles de la MAO A (reversible inhibitors of MAO A, ou RIMA) (voir Chapitre 6)
concluent leur efficacit dans cette indication. Ils sembleraient moins efficaces que les
IMAO classiques, mais ce fait n'est pas formellement tabli. Les inconvnients des IMAO
classiques en font des produits de deuxime ou de troisime intention. Il s'agit d'hypotension
orthostatique, de prise de poids, de troubles sexuels et de l'obligation d'un rgime alimen-
taire (pauvre en tyramine), avec le risque de crises hypertensives induites par l'accumulation
de tyramine. Les RIMA sont plus srs, avec moins d'effets indsirables (voir Chapitre 6),
mais ont peut-tre une efficacit moindre.
Benzodiazpines. Elles sont devenues un traitement d'appoint des antidpresseurs (ISRS
surtout), en particulier pour les traitements long terme o la dpendance peut poser pro-
blme. Leur principal avantage rside dans le soulagement rapide de l'anxit et des atta-
ques de panique, car, comme nous l'avons dj vu, les antidpresseurs ont un effet
thrapeutique retard. Parmi leurs inconvnients on compte la sdation, l'altration des
fonctions cognitives, l'interaction avec l'alcool, la dpendance et le risque d'un syndrome de
sevrage. Une mauvaise information leur sujet peut conduire les patients rejeter un traite-
ment appropri, et les mdecins viter de les prescrire.
Les benzodiazpines trs puissantes (alprazolatn, clonazpam) sont gnralement plus
efficaces dans le trouble panique que les benzodiazpines moins puissantes (diazpam,
lorazpam, etc.). Bien que peu de recherches aient t consacres ces dernires, on
admet en gnral qu'elles provoquent plus de sdation que de soulagement de l'anxit.
Nous renvoyons le lecteur la discussion sur les benzodiazpines du Chapitre 8 pour
plus de dtails concernant leurs mcanismes d'action. Un point de vue critique sur la
question de la dpendance aux benzodiazpines et de leur utilisation sera donne dans le
Chapitre 13.
Actuellement, de nombreux mdecins adoptent une stratgie d' conomie des benzo-
diazpines en ne les utilisant que si ncessaire et prudemment. En effet, les benzodiaz-
pines sont souvent utiles en dbut de traitement ou bien si l'on recherche un effet
thrapeutique rapide. Elles peuvent galement tre prcieuses pour amliorer la tolrance
court terme des ISRS, ou celle d'autres antidpresseurs, en bloquant la nervosit et l'exa-
cerbation de la panique que l'on observe parfois en dbut de traitement. Elles peuvent tre
utiles pour complter, la demande, le traitement en cas de dcompensation brutale ou
inattendue, ou de survenue d'un stress psychosocial. Enfin, si un patient ne rpond pas par-
faitement un antidpresseur ou une association d'antidpresseurs, un traitement conco-
mitant long terme avec une benzodiazpine peut s'avrer ncessaire pour liminer tous les
symptmes rsiduels. Lorsqu'un tel rsultat a t obtenu, il est quelquefois possible, au bout
de plusieurs mois un an, de diminuer progressivement les doses de la benzodiazpine et de
ne garder que l'antidpresseur, seul, au long cours. Les consquences d'un traitement inad-
quat du trouble panique peuvent peser trs lourd en ce qui concerne les aspects social
Traitements mdicamenteux des troubles obsessionnel-compulsif; panique et phobique
355
et fonctionnel et en termes de suicide. Il est indispensable de bien peser pour chaque
patient le rapport bnfice-risque des benzodiazpines.
De toutes les benzodiazpines, c'est l'alprazolam qui a t le plus largement tudi dans
le trouble panique ; il est trs efficace. cause de sa dure d'action brve, il faut Padminis-
trer en 3 5 doses quotidiennes. Le clonazpam, dont la dure d'action est suprieure
celle de l'alprazolam, a lui aussi fait l'objet de nombreuses tudes dans le trouble panique.
On le donne en gnral raison de 2 doses par jour. Il aurait un potentiel d'abus plus fai-
ble, et il est plus facile de rduire les doses progressivement compte tenu de sa demi-vie
longue.
Psychothrapies cognitive et comportementale. Il est d'usage de les associer au traitement
mdicamenteux du trouble panique, avec ou sans agoraphobie. Les thrapies cognitives
s'efforcent d'identifier les distorsions cognitives et de les modifier, alors que la thrapie
comportementale cherche spcifiquement modifier la rponse du patient, souvent tra-
vers l'exposition des situations ou des stimulus physiologiques qui accompagnent les
attaques. Cette dernire est des plus efficaces dans le traitement de l'vitement phobique
associ au trouble panique et dans celui de l'agoraphobie, alors qu'elle ne semble pas
aussi efficace sur les attaques de panique elles-mmes. Ces traitements ont un aussi haut
degr d'efficacit que les mdicaments antipanique. En outre, pour les patients qui par-
viennent aller au bout d'une priode de thrapie comportementale adquate, l'amliora-
tion est plus susceptible de se maintenir aprs l'arrt du traitement que celle qui est
obtenue avec les mdicaments.
Associations thrapeutiques. Cette expression fait autant rfrence l'association de deux
mdicaments qu' celle d'un traitement mdicamenteux avec une psychothrapie cognitivo-
comportementale (Fig. 9-6). La premire solution reste une approche sous-utilise car peu
d'tudes ont essay d'en montrer le bien-fond par rapport un traitement simple. Nan-
moins, comme dans le cas du traitement de la dpression (vu en dtail dans le Chapitre 7), la
pratique clinique habituelle repose sur l'art de choisir la combinaison la plus judicieuse.
Tailler sur mesure un programme thrapeutique pour un patient donn est devenu la quin-
tessence de l'art mdical, bien qu'une telle pratique ne repose en gnral gure sur des essais
cliniques contrls. La Fig. 9-6 rsume les diffrentes options pour l'association de traite-
ments dans le trouble panique.
ASSOCIATIONS DE MDICAMENTS L'association thrapeutique la plus frquemment utilise
est probablement celle d'un ISRS avec une benzodiazpine, surtout en dbut de traitement
(voir Fig. 9-6). La benzodiazpine (en particulier l'alprazolam ou le clonazpam) non seu-
lement agirait synergiquement en acclrant la survenue d'un effet thrapeutique, voire en
augmentant l'efficacit de l'ISRS, mais aussielle entraverait les effets anxiognes de ces
derniers, ce qui autoriserait une meilleure tolrance tout en permettant au patient d'attein-
dre les doses d'ISRS thrapeutiques. Des produits sdatifs-hypnotiques, comme le zal-
plon, le zolpidem (ou la zopiclone, NdT), sont parfois requis en plus des ISRS, surtout en
dbut de traitement.
Certaines des stratgies de potentialisation dans le traitement de la dpression, tu-
dies en dtail dans le Chapitre 7, et mentionnes plus haut dans le traitement du TOC,
peuvent elles aussi tre reprises dans celui du trouble panique. Ainsi, la trazodone (antago-
niste 5HT2A) va augmenter les effets d'un ISRS, comme pourra galement le faire la mirtaza-
pine (duo hroque, voir Fig. 9-6). Pour certaines associations avec les benzodiazpines, on
EV2
benzodiazpine
d
mirtazapine benzodiazpine
Duo de seconde
entioo ar mirtaza inca
Duo hroque
Duo de seconde
enfler nfazodon
deP'
venlafaxine
tle
ntazodone
410e
benzodiazpine
9IF
benzodiazpine
i e
TCA
!MAO
d
ISRS
Duo de seconde
intention ar TCA
Duo de seconde
intention ar IMAO
thrapie cognitivo-comportementale
benzodiazpine
Mig
benzodiazpine
ISRS zalplon / zolpidem
ISRS trazodone
ISRS mirtazapine
74,
I
Duo de seconde
tenfion ar venlafaxine
Duo benzodazpine
Duo insomnie
Duo antagoniste
serotoningr z,A
Duos panique
FIGURE 9-6. On peut associer plusieurs types de traitements dans le trouble panique (c'est le duo trouble
panique). Les inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine (ISRS) sont la base de nombreuses asso-
ciations thrapeutiques. D'autres antidpresseurs, comme la venlafaxine, la nfazodone, la mirtazapine, les
antidpresseurs tricycliques et les inhibiteurs de la monoamine oxydase peuvent tous avoir un effet antipa-
nique, mais ce sont des traitements de seconde intention, ainsi que le sont les benzodiazpines. Ces dernires
sont souvent associes aux ISRS, surtout en dbut de traitement, et sont galement utilises de faon inter-
mittente pour traiter un pisode ponctuel. La psychothrapie cognitivo-comportementale peut tre ralis
e
en association ces traitements mdicamenteux.
357
fera appel aux nouveaux antidpresseurs, ceux dont l'efficacit sur le trouble panique a
dsormais t tablie (il s'agit en particulier de la venlafaxine, la nfazodone et la mirtaza-
pine). Les antidpresseurs tricycliques et les IMAO peuvent mme jouer un certain rle
en les associant aux benzodiazpines, surtout lorsque d'autres antidpresseurs ou d'autres
associations mdicamenteuses ont chou (voir Fig. 9-6).
ASSOCIATION D'UNE THRAPIE COGNITIVO-COMPORTEMENTALE ET D'UN MDICAMENT ANTI-
PANIQUE Pratiquement n'importe quel mdicament antipanique peut tre associ une th-
rapie cognitivo-comportementale chez des patients soigneusement slectionns. Pour de
nombreux cliniciens, certains patients sont d'abord tellement anxieux, dprims ou handi-
caps qu'ils sont incapables d'entreprendre ou de tirer bnfice d'une thrapie cognitivo-
comportementale tant que leurs symptmes ne sont pas amliors par un mdicament.
D'autres thrapeutes considrent que les benzodiazpines entravent le bon droulement de
la thrapie, car un certain degr d'anxit serait ncessaire pour qu'elle soit efficace. Mais,
jusqu' preuve du contraire, il n'y a aucune contre-indication l'association thrapie cogni-
tivo-comportementale et traitement mdicamenteux, dont on attend des bnfices suppl-
mentaires. Nanmoins, l'indication doit en tre pose cas par cas.
Rechute aprs arrt du traitement. Le taux de rechute aprs arrt de l'antidpresseur dans le
traitement de la dpression majeure a t tudi beaucoup plus largement que ne l'a t le
taux de rechute dans le cadre des traitements antipanique. Bien que les patients souffrant de
trouble panique puissent frquemment tre en rmission aprs 6 mois de traitement,
d'aprs les tudes dj ralises, le taux de rechute est particulirement lev lorsque l'on
arrte le traitement, mme chez les patients qui avaient obtenu une rmission totale. Lors-
que les patients deviennent asymptomatiques sous traitement mdicamenteux pendant 6
12 mois, il est raisonnable d'essayer de l'arrter. Mais cela doit se faire lentement, surtout en
ce qui concerne les benzodiazpines qui doivent tre diminues puis arrtes sur une
priode d'au moins 2 mois, et si possible de 6 mois. Dsormais, on considre plus volontiers
le trouble panique comme une maladie chronique qui ncessite donc un traitement d'entre-
tien. Des tudes sont en cours pour tenter de dfinir les rgles d'une thrapie chronique.
On s'oriente beaucoup vers le schma dj en vigueur dans le traitement d'entretien de la
dpression (voir Chapitre 5).
Nouvelles perspectives
NOUVEAUX ANTIDPRESSEURS Face l'importance des ISRS dans le traitement du trouble
panique, les nouveaux antidpresseurs sunt tests eux aussi dans cette indication (et
dans d'autres troubles anxieux). La venlafaxine LP, la nfazodone et la mirtazapine sem-
blent prometteuses. Une tude rcente semble dmontrer un effet antipanique de la
rboxtine.
NOUVEAUX SROTONINERGIQUES Les produits en cours d'valuation d'un effet antidpres-
seur (voir Chapitre 7 Nouveaux antidpresseurs en cours de dveloppement ) semblent
avoir un effet antipanique prometteur. On les tudie en gnral d'abord dans la dpres-
sion, puis secondairement dans des troubles anxieux comme le trouble panique. Il s'agit
principalement des antagonistes 5HT1A ou 5HT1D, des antagonistes des neurokinines et
d'autres antagonistes de neuropeptides.
AGONISTES PARTIELS DES RCEPTEURS DES BENZODIAZPINES Comme nous en avons dj
parl dans le Chapitre 8, les agonistes partiels des benzodiazpines reprsenteraient, au
moins thoriquement, une avance sur les benzodiazpines disponibles sur le march
actuel. Ils pourraient avoir la mme efficacit que les agonistes totaux, sans en avoir tous
les inconvnients, essentiellement en ce qui concerne la sdation, la dpendance et le syn-
drome de sevrage.
LIGANDS NON BENZODIAZPINIQUES DU SITE DE LIAISON DES BENZODIAZPINES II s'agit
d'une variation sur le thme des agonistes partiels des benzodiazpines, car ces produits
agissent sur le mme site (ou sur un site similaire) que ces dernires, sans en avoir la
mme structure. Leur pharmacologie est celle d'un agoniste partiel, mais leurs caractris-
tiques chimiques sont diffrentes de celles des benzodiazpines. C'est une approche com-
parable celle des sdatifs-hypnotiques [zalplon, zolpidem (et zopiclone, NdT),
par
exemple]. Il est possible qu'un jour un sdatif agoniste partiel non benzodiazpinique
soit un traitement efficace du trouble panique.
INHIBITEURS RVERSIBLES DE LA MONOAMINE OXYDASE A L'exprience clinique portant
sur les RIMA dans les pays o ces produits sont disponibles montre un certain intrt
dans le traitement du trouble panique. D'autres recherches sont ncessaires afin de dter-
miner leurs avantages sur les mdicaments dont l'efficacit est reconnue.
Troubles phobiques : phobies spcifiques, phobie sociale et agoraphobie
Description clinique des phobies et des troubles phobiques
La phobie est une peur. Plusieurs troubles sont classs dans les phobies. Nous envisageronS
brivement ici l'agoraphobie, les phobies spcifiques et la phobie sociale (ou trouble anxit
sociale).
L'agoraphobie signifie littralement peur de la place du march , mais c'est par des-
sus tout la peur de sortir de chez soi. Le diagnostic d'agoraphobie, toutefois, fait rf-
rence plus prcisment une anxit apparaissant dans toute situation de laquelle il est
difficile de s'chapper ou bien d'o il serait difficile d'obtenir de l'aide en cas de survenue
d'une attaque de panique. Cette anxit aboutit l'vitement de telles situations (vite-
ment phobique) souvent dans la mesure o le patient demeure confin chez lui. L'agora-
phobie est frquemment associe au trouble panique, mais _ce peut tre une pathologie
autonome ; on parle alors d' agoraphobie sans antcdent de trouble panique . Environ
un tiers des patients atteints de trouble panique ont aussi une agoraphobie. Lorsque les
deux troubles sont associs, l'volution est plus svre et difficile que dans le cas d'un
trouble panique seul.
Les phobies spcifiques sont habituellement appeles phobies simples . C'est une peur
excessive et irraisonne d'objets ou de situations spcifiques, comme tre en avion, en alti-
tude, avoir peur des animaux, de voir raliser une injection ou de voir du sang. Dans les pho.
bies spcifiques, l'exposition la situation ou l'objet craint induit immdiatement une
rponse anxieuse, voire une attaque de panique complte. D'autre part, dans la phobie
sociale, il existe une peur intense et irrationnelle de situations ou de performances sociales o
le sujet est en prsence de personnes non familires ou expos au regard d'autrui, avec antici-
pation d'une possible humiliation ou gne. Pour certains investigateurs, la phobie sociale est
l'extrmit d'un spectre s'tendant de la timidit la personnalit vitante et la phobie
sociale gnralise.
La phobie sociale peut tre simple ou gnralise. Dans ce dernier type, le patient craint
en pratique toutes les situations sociales o il risque d'tre valu et jaug. La phobie sociale
gnralise est plus frquente que le type simple dans lequel la peur porte sur des situations
sociales trs spcifiques, habituellement parler ou donner une reprsentation en public. Elle
est aussi plus svre et plus invalidante.
Les estimations de l'incidence de la phobie sociale vont de 1,3 10 p. 100 de la popula-
tion. Les femmes sont deux fois plus touches que les hommes. Les parents au premier degr
de patients souffrants ont une prvalence de phobie sociale suprieure celle de la popula-
tion gnrale. Le dbut est souvent prcoce, entre l'ge de 11 et 15 ans, et ce trouble a une
volution chronique, sans rmission, entranant une incapacit importante tout au long de la
vie. Les enfants aussi jeunes que 21 mois, ayant un comportement inhib (avec anxit
intense et peur lors de nouvelles situations sociales), ont une forte prvalence de phnomnes
anxieux infantiles parvenus l'ge de 8 ans, avec des symptmes de type phobie sociale
autant que de type agoraphobie.
Deux tiers des patients atteints de phobie sociale sont clibataires, divorcs ou veufs. Plus
de la moiti d'entre eux ont arrt leurs tudes avant le lyce. En fait, un cinquime d'entre
eux sont incapables de travailler et doivent fournir des efforts pour accder un certain tat
de bien-tre.
La peur la plus frquente dans la phobie sociale est celle de parler en public devant un
petit groupe de personnes, de parler des inconnus, de rencontrer des personnes trangres,
de manger en public ou encore d'tre dvisag. Ce ne sont pas les mmes peurs que dans le
trouble panique. Les patients en gnral souhaitent viter de conduire, de faire du shopping,
d'tre au milieu d'une foule ou de prendre l'ascenseur. Plus de la moiti des patients souf-
frant de phobie sociale ont un moment ou l'autre de leur vie une phobie spcifique.
Lorsque des patients atteints de phobie sociale ou de phobies spcifiques ont des attaques
de panique, la distinction avec le trouble panique sera tablie sur le fait que ces attaques ont
lieu en rponse des situations spcifiques ou encore ne surviennent pas de manire inatten-
due. Par ailleurs, la peur dans la phobie sociale est celle d'tre humili, d'avoir honte ou
d'tre gn plutt que celle d'avoir une attaque de panique. Les symptmes somatiques chez
les patients ayant un trouble panique avec agoraphobie sont diffrents de ceux qui ont un
trouble panique avec phobie sociale, le rougissement tant plus frquent dans le dernier cas.
Des difficults respirer, des vertiges et des syncopes ont lieu plus souvent chez les agora-
phobiques. Les critres diagnostiques du DSM-IV sont donns dans le Tableau 9X.
s biologiques de la phobie sociale
La neurobiologie de la phobie sociale est obscure. Un tat d'hyperactivit noradrnergique
est voqu en prsence des tremblements, de la tachycardie ou du rougissement (voir
Fig. 9-3 ). partir de ces observations, les premiers traitements qui ont t tests et se sont
montrs quelque peu efficaces sont les bta-bloquants. Les tudes sur les neurotransmet-
teurs et de neura-imagerie n'apportent rien pour le moment, mais d'autres sont en cours
de ralisation.
Tableau 9 X. Critres DSM-IV du diagnostic de la phobie sociale"
A. Une peur persistante et intense d'une ou plusieurs situations sociales ou bien de situations de
performance durant lesquelles le sujet est en contact avec des gens non familiers ou bien peut
tre expos l'ventuelle observation attentive d'autrui. Le sujet craint d'agir (ou de montrer des
symptmes anxieux) de faon embarrassante ou humiliante. NB : chez les enfants, on doit
retrouver des lments montrant la capacit d'avoir des relations sociales avec des gens familiers
en rapport avec l'ge et l'anxit doit survenir en prsence d'autres enfants et pas uniquement
dans les relations avec les adultes.
B. L'exposition la situation sociale redoute provoque de faon quasi systmatique une
anxit qui peut prendre la forme d'une attaque de panique lie la situation ou bien facili-
te par la situation. NB : chez les enfants, l'anxit peut s'exprimer par des pleurs, des accs
de colre, des ractions de figement ou de retrait dans les situations sociales impliquant des
gens non familiers.
C. Le sujet reconnat le caractre excessif ou irraisonn de la peur. N13 : chez l'enfant, ce caractre
peut tre absent.
D. Les situations sociales ou de performance sont vites ou vcues avec une anxit et une dtresse
intenses.
E. L'vitement, l'anticipation anxieuse ou la souffrance dans la (les) situation(s) redoute(s)
sociale(s) ou de performance perturbent, de faon importante, les habitudes de l'individu,
ses activits professionnelles (scolaires), ou bien ses activits sociales ou ses relations avec
autrui, ou bien le fait d'avoir cette phobie s'accompagne d'un sentiment de souffrance
important.
F. Chez les individus de moins de 18 ans, la dure est d'au moins 6 mois.
G. La peur ou le comportement d'vitement n'est pas li aux effets physiologiques directs d'une
substance ni une affection mdicale gnrale et n'est pas mieux expliqu par un autre trou-
ble mental (par exemple, trouble panique avec ou sans agoraphobie, trouble anxit de spa-
ration, peur d'une dysmorphie corporelle, trouble envahissant du dveloppement ou
personnalit schizode).
H. Si une affection mdicale gnrale ou un autre trouble mental est prsent, la peur dcrite en A
est indpendante de ces troubles ; par exemple, le sujet ne redoute pas de bgayer, de
trembler dans le cas d'une maladie de Parkinson ou de rvler un comportement alimentaire
anormal dans l'anorexie mentale ou la boulimie.
*D'aprs APA. Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, e d., 1994. Traduction pari-. D. Guelfi et
Traitements mdicamenteux de la phobie sociale
Le premier et malheureusement le plus rpandu des traitements de la phobie sociale est
l'automdication par l'alcool. La dsinhibition comportementale que l'alcool procure permet
de nombreux phobiques sociaux d'tablir des contacts qui autrement auraient t impossi-
bles. On est, l'heure actuelle, en train de dcouvrir des traitements lgitimes de la phobie
sociale (Fig. 9-7). En fait, un ISRS, la paroxtine, a dj t agr dans le traitement de la
phobie sociale, et plusieurs autres ISRS et antidpresseurs accumulent les preuves de leur
efficacit dans cette indication. Les tudes sur les cinq ISRS (paroxtine, fluvoxamine,
fluoxtine, sertraline et citalopram) se sont montres spcifiquement efficaces dans la phobie
sociale, et en sont, l'heure actuelle, le traitement de premire intention.
De plus, plusieurs des nouveaux antidpresseurs, parmi lesquels la venlafaxine et la nfa-
zodone, semblent efficaces sur ce trouble. Alors qu'il existe des preuves de l'efficacit des
IMAO irrversibles et rversibles, cela est beaucoup moins net pour les antidpresseurs tri-
cycliques. Aujourd'hui, les IMAO sont les traitements de deuxime et troisime intention,
destins aux patients rsistants aux ISRS et aux autres antidpresseurs.
bta-bloquants venlafaxine ?
nfamdone ? rnirtazaoine ? benzodiazpines
PHARMACIE DE LA
PHOBIE SOCIALE
FIGURE 9-7. Ensemble des diffrentes options thrapeutiques dans le traitement de la phobie sociale. Les
associations de traitements sont similaires celles pour le trouble panique ; on dispose d'un recul encore
faible sur leur efficacit clinique et la faon dont ils agissent dans cette indication.
Les benzodiazpines, et surtout le clonazpam, sont efficaces dans la phobie sociale, bien
qu'il existe assez peu d'essais et qu'ils portent sur un nombre restreint de patients. Les bta-
bloquants agissent sur les phobies lgres, comme la peur de parler en public, mais sont fina-
lement assez peu prescrits dans le traitement de la phobie sociale gnralise. La buspirone
et la clonidine en monothrapie ont fait aussi l'objet d'tudes, mais il n'y a pas de consensus
sur Ieur utilit dans la phobie sociale. Les stratgies de potentialisation dans les cas de phobie
sociale rsistant aux diffrentes monothrapies mentionnes ici en sont leur dbut et sont
calques sur celles entreprises dans Ies dpressions rsistantes.
traitements psychothrapiques
Les psychothrapies de la phobie sociale en sont aussi leurs premiers balbutiements. Les
techniques de relaxation, quelquefois prconises dans la prise en charge de l'anxit gnra-
lise, ne sont pas aisment applicables au traitement de la phobie sociale. D'autre part, les
thrapies d'exposition peuvent se montrer efficaces si les stimulus anxiognes sont ordonns
selon des thmes communs, et si Ies patients se soumettent de faon progressive ces stimu-
lus tout au long de la journe. Les distorsions cognitives majeures sont entretenues par les
patients lors des situations sociales. Par exemple, ils surestiment le regard d'autrui sur eux,
attribuent aux autres des penses critiques, sous-estiment leurs propres habilets sociales et
craignent la rponse de l'entourage leur anxit. Pour ces patients, la restructuration cogni-
tive peut tre utile. Ils ont pour tche d'affronter et de rorganiser leurs penses irralistes,
motionnelles et catastrophistes. Les techniques cognitives et comportementales de groupe
semblent tre les meilleures interventions psychosociales pour les patients souffrant de
phobie sociale, surtout si elles sont associes un traitement mdicamenteux.
Nouvelles perspectives
Comme la phobie sociale n'a t individualise et n'a fait l'objet de recherches que rcem-
ment, ce que l'on sait sur les nouveaux traitements mentionns plus haut est en train d'vo-
luer. Cela s'applique tout particulirement aux cinq ISRS et certains des nouveaux
antidpresseurs comme la venlafaxine LP. Des directives sont en train d'merger sur les indi-
cations des benzodiazpines, des IMAO, des RIMA, des bta-bloquants et de diffrentes
associations mdicamenteuses de deuxime ou troisime intention.
Pratiquement toutes les substances qui ont t tudies dans la dpression et le trouble
panique font actuellement l'objet de recherches dans la phobie sociale. C'est peut-tre la
piste d'un traitement efficace.
tat de stress post-traumatique
L'tat de stress post-traumatique (posttraumatic stress disorder, PTSD) est une autre forme de
trouble anxieux. Il est caractris par des crises anxieuses ou des attaques de panique, mais
est pourtant distinct du trouble panique ou de la phobie sociale dans le sens o d'une part
l'anxit initiale ou les attaques de panique apparaissent en rponse une menace relle (un
enlvement, par exemple), et d'autre part les attaques conscutives sont habituellement en
lien avec la remmoration, les penses ou les flash-back du traumatisme d'origine. L'inci-
dence sur la vie entire du PTSD est d'environ 1 p. 100. Les patients ont un sommeil agit et
se plaignent frquemment d'insomnie. La comorbidit avec d'autres troubles psychiatriques,
en particulier la dpression, l'usage de drogue et l'abus d'alcool, est la rgle plutt que
l'exception. Les critres diagnostiques du DSM-IV sont donns dans le Tableau 9XI.
Bases biologiques
La biologie du PTSD n'en est qu' ses dbuts. Certains rsultats suggrent l'existence d'une
hyperactivit du systme nerveux noradrnergique, avec des ractions de sursaut exagres
et une hyperactivit du systme nerveux autonome. En raison de problmes mnsiques asso-
cis, certains investigateurs s'intressent plus particulirement au rle possible de l'hippo-
campe. Les premiers rsultats sont en faveur d'une diminution de son volume, peut-tre due
une rponse anormale au stress, semblable celle qu'il y aurait dans la dpression (voir
Fig. 5-63 et 5-64, et la discussion sur le brain-derived neurotrophic factor, BDNF).
Traitements
Les traitements mdicamenteux du PTSD (Fig. 9-8) se sont essentiellement attachs, jusqu'
il y a peu, s'attaquer aux pathologies associes, surtout la dpression. cause de la grande
frquence d'usage et d'abus d'alcool associs, les benzodiazpines doivent tre vites la plu-
part du temps.
Comme c'est le cas pour tous les autres sous-types de trouble anxieux, les ISRS seraient le
traitement de choix du PTSD (voir Fig. 9-8). De nombreux essais portent en ce
moment sur
I
ces produits, ainsi que sur les nouveaux antidpresseurs, dont la nfazodone. En dpit d'une
certaine efficacit, les antidpresseurs tricycliques et les IMAO sont relgus en deuxime ou
troisime ligne. Certains rapports anecdotiques sur les bta-bloquants et les thymorgula.
Tableau 9Xl. Critres DSM-IV du diagnostic de l'tat de stress post-traumatique'
A. Le sujet a t expos un vnement traumatique dans lequel les deux lments suivants
taient prsents
1. Le sujet a vcu, a t tmoin ou a t confront un vnement ou des vnements
durant lesquels des individus ont pu mourir ou tre trs gravement blesss ou bien ont t
menacs de mort ou de grave blessure ou bien durant lesquels son intgrit physique ou
celle d'autrui a pu tre menace.
2. La raction du sujet l'vnement s'est traduite par une peur intense, un sentiment
d'impuissance ou d'horreur. NB : chez les enfants, un comportement dsorganis ou agit
peut se substituer ces manifestations.
B. L'vnement traumatique est constamment revcu, de l'une (ou de plusieurs) des faons sui-
vantes :
1. Souvenirs rptitifs et envahissants de l'vnement provoquant un sentiment de dtresse et
comprenant des images, des penses ou des perceptions. NB : chez les jeunes enfants peut
survenir un jeu rptitif exprimant des thmes ou des aspects du traumatisme.
2. Rves rptitifs de l'vnement provoquant un sentiment de dtresse. NB : chez les enfants,
il peut y avoir des rves effrayants sans contenu reconnaissable.
3. Impression ou agissements soudains comme si l'vnement traumatique allait se repro-
duire [incluant le sentiment de revivre l'vnement, des illusions, des hallucinations et des
pisodes dissociatifs (flash-back), y compris ceux qui surviennent au rveil ou au cours
d'une intoxication]. NB : chez les jeunes enfants, des reconstitutions spcifiques du trau-
matisme peuvent survenir.
4. Sentiment intense de dtresse psychique lors de l'exposition des indices internes ou
externes voquant ou ressemblant un aspect de l'vnement traumatique en cause.
C. vitement persistant des stimulus associs au traumatisme et moussement de la ractivit
gnrale (ne prexistant pas au traumatisme), comme en tmoigne la prsence d'au moins
trois des manifestations suivantes :
1. Efforts pour viter les penses, les sentiments ou les conversations associs au traumatisme.
2. Efforts pour viter les activits, les endroits ou les gens qui veillent des souvenirs du traumatisme.
3. Incapacit de se rappeler d'un aspect important du traumatisme.
4. Rduction nette de l'intrt pour des activits importantes ou bien rduction de la partici-
pation ces mmes activits.
5. Sentiment de dtachement d'autrui ou bien de devenir tranger par rapport aux autres.
6. Restriction des affects (comme une incapacit prouver des sentiments tendres).
7. Sentiment d'avenir bouch (par exemple pense ne pas pouvoir faire carrire, se marier,
avoir des enfants ou avoir un cours normal de la vie).
D. Prsence de symptmes persistants traduisant une activation neurovgtative (ne prexistant pas
au traumatisme) comme en tmoigne la prsence d'au moins deux des manifestations suivantes :
1. Difficults d'endormissement ou sommeil interrompu.
2. Irritabilit ou accs de colre.
3. Difficults de concentration.
4. Hypervigilance.
5. Raction de sursaut exagre.
E. La perturbation (symptmes des critres B, C et D) dure plus d'un mois.
F. La perturbation entrane une souffrance cliniquement significative ou une altration du fonc-
tionnement social, professionnel ou dans d'autres domaines importants.
`D'aprs APA. Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 4` d., 1994. Traduction par J. D. Guelfi et
teurs ont montr quelques rsultats intressants. Pour le futur, puisque les recherches
progressent grands pas, plusieurs antidpresseurs devraient devenir le traitement de
premire intention du PTSD.
PHARMACIE DE L'TAT
DE STRESS
POST-TRAUMATIQUE
1><
IMAC;
ISRS
de
ATC
nfazadone ? thrapie venlafaxine 9 benzodiazpines mirlazapine

HIMA
cognitive-comportementale
FIGURE 9-8. Ensemble des diffrentes options thrapeutiques dans le traitement de l'tat de si
post-traumatique. On dispose d'un recul encore faible sur l'efficacit clinique de ces traiteme
pourtant frquemment utiliss. Les associations dans cette indication sont similaires celles qui sont
lises dans la dpression et le trouble panique.
Rsum
Dans ce chapitre, nous avons effectu la description clinique de nombreux sous-types de
troubles anxieux, parmi lesquels le trouble obsessionnel-compulsif, le trouble panique, la
phobie sociale et l'tat de stress post-traumatique. Nous en avons aussi explor les bases
biologiques.
Le trouble obsessionnel-compulsif semble li des anomalies de la neurotransmission sro-
toninergique et dopaminergique. Le fondement neuroanatomique du TOC serait un dysfonc-
tionnement des ganglions de la base. Le traitement de rfrence repose la fois sur les ISRS et
sur un antidpresseur tricyclique, la clomipramine. Le trouble panique est caractris par des
attaques de panique impromptues, pouvant tre en lien avec des anomalies de la neurotrans-
mission noradrnergique et GABAergique, ainsi que de la sensibilit des rcepteurs des ben-
zodiazpines, voire avec une anomalie de la rgulation de la respiration. Parmi les traitements
mdicamenteux, on compte les ISRS, plusieurs des nouveaux antidpresseurs, certaines ben-
zodiazpines, de nombreux antidpresseurs tricycliques et les inhibiteurs de la MAO.
La phobie sociale se caractrise par des attaques de panique attendues, c'est--dire redou-
tes dans les situations o le patient est soumis au regard d'autrui en rais 'n de la peur qu'il a
d'tre soumis une telle exprience. Les bases biologiques de ce trouble restent obscures.
Son traitement s'appuie sur les ISRS et peut-tre sur d'autres antidpresseurs, les benzodia-
zpines et parfois les bta-bloquants. L'tat de stress post-traumatique
est une raction des
vnements traumatisants. Il est associ une hyperactivit du systme nerveux autonome et
semble rpondre aux ISRS.
CHAPITRE 10
PSYCHOSES ET SCHIZOPHRNIE
I. Description clinique des psychoses
A. Psychose paranode
B. Psychose dsorganise et agite
C. Psychose dpressive
Il. Les cinq dimensions symptomatiques de la schizophrnie
A. Symptmes positifs
B. Symptmes ngatifs
C. Symptmes cognitifs
D. Symptmes agressifs et hostiles
E. Symptmes dpressifs et anxieux
III. Les quatre voies dopaminergiques majeures et les bases biologiques de la schizo-
phrnie
A. La voie msolimbique et l'hypothse dopaminergique des symptmes positifs de la
psychose
B. La voie msocorticale
C. La voie nigrostrie
D. La voie tubro-infundibulaire
IV. Hypothse neurodveloppementale de la schizophrnie
V. Hypothse neurodgnrative de la schizophrnie
A. Excitotoxicit
B. Neurotransmission glutamatergique
VI. Approches exprimentales thrapeutiques
VII. Hypothses neurodveloppementale et neurodgnrative combines
VIII. Rsum
La
psychose est difficile dfinir car ce mot est souvent utilis mauvais escient, non
seulement dans les journaux, les films et la tlvision, mais malheureusement parfois par les
professionnels de la sant mentale. Le concept de psychose est entach de peur, suscitant
chez le citoyen moyen le mythe solidement tabli de la maladie mentale , avec les tueurs
365
Tableau 10I. Troubles dans lesquels la psychose
est une caractristique centrale
Schizophrnie
Trouble psychotique induit par une substance (drogue on alcool)
Trouble schizophrniforme
Trouble schizoaffectif
Trouble dlirant
Trouble psychotique bref
Trouble psychotique partag (folie deux)
Trouble psychotique d une affection mdicale gnrale
psychotiques , la fureur psychotique et l'emploi pjoratif du terme fou la place de
psychotique .
Nous avons dj voqu certaines ides fausses sur la maladie mentale dans le Chapitre 5
consacr la dpression (Tableau 5I), mais il n'y a aucun autre champ de la psychiatrie qui
en vhicule davantage que celui des psychoses. Il sera fourni au lecteur des lments de
connaissance sur le diagnostic et le traitement des maladies psychotiques afin de dissiper des
croyances non fondes et de dmystifier ce groupe si ravageur de maladies. Ce chapitre ne
fournira pas une liste de critres diagnostiques de tous les troubles mentaux dans lesquels la
psychose est soit un lment de dfinition, soit une caractristique associe. Une nouvelle
fois, nous renvoyons le lecteur aux ouvrages de rfrence (DSM-IV et CIM-10) pour qu'il
puisse obtenir ces informations. En dpit du fait que la schizophrnie sera mise en avant ici,
nous considrerons la psychose comme un syndrome associ toutes sortes de maladies,
cibles des neuroleptiques.
Description clinique des psychoses
1 1
La psychose est un syndrome fait d'un ensemble de symptmes pouvant tre associs de
nombreux troubles psychiatriques. Ce phnomne ne constitue pas en soi un trouble spcifi-
que selon les schmas diagnostiques du DSM-IV et de la CIM-10. Au minimum, psychose
signifie dlire et hallucinations. Elle englobe gnralement aussi des symptmes comme la
dsorganisation du discours et du comportement, et la distorsion grossire de la ralit.
Par consquent, on peut voir la psychose comme un ensemble de symptmes dans lequel
sont altres les capacits mentales, les rponses affectives et la capacit reconnatre la ra-
lit, communiquer et tablir des relations avec son entourage. Les troubles psychotiques
comportent bien videmment des symptmes psychotiques comme caractristiques diagnos-
tiques, mais il existe d'autres troubles dans lesquels de tels symptmes peuvent tre prsents,
sans pour autant que l'on puisse poser le diagnostic de psychose.
Les troubles qui ncessitent la prsence d'une psychose (Tableau -104) en tant que caract-
ristique de dfinition du diagnostic comprennent la schizophrnie, les troubles psychotiques
induits par une substance (alcool ou drogue), le trouble schizophrniforme, le trouble
schizoaffectif, le trouble dlirant, le trouble psychotique bref, le trouble psychotique partag
Il
et les troubles psychotiques dus une affection mdicale gnrale. Les troubles qui peuvent
comporter ou non des symptmes psychotiques (Tableau 10II) en tant que caractristique .
associe comprennent la manie, la dpression et plusieurs troubles cognitifs, comme la maladie
d'Alzheimer.
La psychose peut elle-mme tre paranode, dsorganise et agite, ou dpressive. Les distor-
sions

de perception et les anomalies motrices peuvent tre prsentes dans n'importe quel
Psychoses et schizophrnie 367
Tableau 10II. Troubles dans lesquels
la psychose est une caractristique associe
Manie
Dpression
Troubles cognitifs
Maladie d'Alzheimer
type de psychose. Les distorsions de perception comprennent les hallucinations vocales ; les
voix qui accusent, reprochent ou menacent de punition ; les visions ; les hallucinations
tactiles, gustatives ou olfactives ; ou l'impression que les choses familires et les personnes
connues ont chang. Les anomalies motrices sont reprsentes par une attitude rigide ou
manire ; des signes vidents de tension ; des sourires forcs ou des rires inopportuns ; des
mouvements strotyps ; le fait de se parler ou de marmonner pour soi-mme ; ou des
regards autour de soi comme si l'on entendait des voix.
Psychose paranode
Dans la psychose paranode, le patient a des projections paranodes, devient hostile, a des
ides expansives et grandioses. Les projections paranodes sont des proccupations du patient
faites de convictions dlirantes, comme croire qu'on parle de lui, qu'il est perscut et que
l'on conspire contre lui, ou encore que les gens ou des forces externes contrlent ses actes.
L'hostilit est compose de l'expression verbale de sentiments hostiles, d'une attitude ddai-
gneuse, agressive ou maussade, d'irritabilit et de ronchonnements, de la tendance adresser
des reproches ou garder rancune autrui, de plaintes au sujet de fautes d'autrui et de suspi-
cion. L'attitude de grandeur est l'affichage d'une attitude suprieure, la perception
de voix qui prient et portent aux nues le patient, la croyance en des pouvoirs inhabituels, la
certitude d'tre quelqu'un de clbre ou encore d'avoir une mission confie par Dieu.
Psychose dsorganise et agite
Dans ce type de psychose, il y a une dsorganisation conceptuelle, une dsorientation et une
agitation. Il y a dsorganisation conceptuelle lorsque le patient donne des rponses non perti-
nentes ou incohrentes, change de sujet, utilise des nologismes ou rpte certains mots ou
certaines phrases. La dsorientation est l'incapacit de se reprer dans l'espace (savoir o l'on
se trouve) et le temps (savoir son ge, l'anne, la saison). L'agitation est caractrise par
l'expression des sentiments sans retenue, un discours prcipit, une humeur excite ou une
attitude de supriorit, la dramatisation de ses-propres symptmes ou de ceux d'un autre, le
fait de parler fort et de faon turbulente, une hyperactivit ou l'impossibilit de se reposer,
une logorrhe.
Psychose dpressive
Elle est caractrise par le ralentissement, l'apathie, des reproches que le patient s'adresse
lui-mme ou un chtiment qu'il s'inflige. Le ralentissement et l'apathie sont faits d'un
discours ralenti, d'indiffrence face l'avenir, d'une expression du visage fige, de mouvements
lents, d'un dficit de la mmoire rcente, d'arrt du discours, d'indiffrence pour soi-mme
ou pour les problmes d'autrui, d'une prsentation nglige, d'un discours murmur ou
voix basse et de l'incapacit rpondre des questions. Les autoreproches et les chtiments
envers soi-mme sont une tendance se blmer ou se condamner, tre anxieux pour des
problmes particuliers, apprhender des vnements futurs imprcis, avoir une attitude
d'autodprciation, avoir une humeur dpressive, des sentiments de culpabilit ou des
remords, ruminer des ides de suicide ou des penses indsirables ou encore des craintes
spciales, et enfin se sentir sans valeur ou coupable.
Ces listes de symptmes psychotiques ne constituent pas les critres diagnostiques d'un
quelconque trouble psychotique. Il s'agit simplement de la description de diffrents sympt-
mes donne ici pour fournir au lecteur une vue d'ensemble sur la nature des troubles ren-
contrs dans les divers types de psychose.
Les cinq dimensions symptomatiques de la schizophrnie
Bien que la schizophrnie soit la maladie psychotique la plus rpandue et la mieux connue,
elle ne doit pas tre entendue comme synonyme de psychose mais simplement comme une
cause de psychose. La schizophrnie atteint 1 p. 100 de la population, et il y a aux tats-Unis
plus de 300 000 pisodes de schizophrnie aigu chaque anne. Vingt-cinq cinquante pour
cent des schizophrnes tentent de se suicider, et 10 p. 100 finissent par russir, ce qui contri-
bue un taux de mortalit huit fois suprieur celui de la population gnrale. Encore aux
tats-Unis, plus de 20 p. 100 des journes de soins rembourses par la Scurit sociale sont
le fait de patients schizophrnes. Le cot direct et indirect de la schizophrnie atteindrait
jusqu' 10 milliards de dollars par an.
mi
D'aprs sa dfinition, la schizophrnie est un trouble qui doit durer au moins 6 mois, dont
un mois de dlire, d'hallucinations, de dsorganisation du discours, de comportement dsor-
ganis ou catatonique, ou de symptmes ngatifs. Le dlire est habituellement une fausse
interprtation des perceptions ou des expriences. Le dlire le plus frquent dans la schizo-
phrnie est la perscution, mais ce peut tre aussi toutes sortes d'autres thmes, dont les
ides de rfrence (c'est--dire des penses errones que quelque chose se rfre soi-
mme), des thmes somatiques, religieux ou de grandeur. Les hallucinations peuvent surve-
nir selon tous les modes sensoriels, c'est--dire auditif, olfactif, gustatif et tactile, mais les hal-
lucinations auditives sont de loin les plus frquentes et les plus caractristiques de la
schizophrnie.
Bien que cela ne soit pas formellement reconnu comme faisant partie des critres diagnos-
tiques de la schizophrnie, de nombreuses tudes tablissent des sous-catgories partir des
symptmes de cette maladie (aussi bien que les symptmes d'autres maladies). Cinq catgo-
ries ont t retenues : symptmes positifs, symptmes ngatifs, symptmes cognitifs, sympt-
mes agressifs et hostiles et symptmes anxiodpressifs (Fig. 10-1). Plusieurs maladies autres
que la schizophrnie partagent ces mmes dimensions (Fig. 10-2 10-6).
Symptmes positifs
Les symptmes positifs semblent reflter l'excs de fonctions normales (Tableau 10III)
et
comportent typiquement dlire et hallucinations. Il y a parfois une distorsion ou des excs en
ce qui concerne le langage et les changes verbaux (dsorganisation du discours), et le
contrle du comportement (dsorganisation du comportement, agitation ou catatonie).
Il est possible d'observer des symptmes positifs dans d'autres pathologies psychiatriqu
es
que la schizophrnie. Nous citerons : le trouble bipolaire, le trouble schizoaffectif, la dpreed
s-
symptom
ngatifs
symptmes/
cognitifs
symptmes
pos
1 1 1 1 1 "1 1 /1 1 symptmes
anx/dp
agressifs
FIGURE 10-1. Les cinq dimensions de la schizophrnie comprennent non seulement les sympt-
mes positifs et ngatifs, mais aussi les symptmes cognitifs, agressifs et hostiles, et anxiodpressifs
(anx/dp).
mg
sion psychotique, la maladie d'Alzheimer et d'autres dmences organiques, la psychose
infantile et les psychoses induites par des toxiques (voir Fig. 10-2).
Symptmes ngatifs
Les symptmes ngatifs (Tableau 10-IV) sont au nombre d'au moins cinq : (1) l'moussement
affectif ou appauvrissement de la gamme et de l'intensit de l'expression des motions ;
(2) l'alogie ou diminution de l'aisance de l'locution, des penses et du discours ; (3) l'aboulie,
ou rduction de la mise en uvre d'actes dirigs vers un but ; (4) l'anhdonie, ou incapacit
de ressentir du plaisir ; et (5) le dficit de l'attention.
Les symptmes ngatifs sont considrs comme la rduction de fonctions normales, type
d'moussement des affects, retrait, pauvret relationnelle, passivit, apathie. Une atteinte de
la pense abstraite, une pense strotype et l'absence de spontanit sont associes une
hospitalisation de longue dure et un mauvais fonctionnement social.
Les symptmes ngatifs dans la schizophrnie peuvent tre soit primaires, soit secondaires
(voir Fig. 10-3). On considre les symptmes ngatifs primaires comme faisant partie du
noyau dur du dficit primaire de la schizophrnie. D'autres symptmes appartenant ce
noyau dur et pouvant se manifester sous forme ngative peuvent tre associs aux sympt-
mes positifs, ou considrs comme secondaires ces derniers. D'autres symptmes ngatifs
sont secondaires aux symptmes extrapyramidaux (SEP), particulirement ceux qui sont
Po
schizo-
affectif
bipolaire )
\ dpression
-,
r,
psychotique_\
v Alzheimer
(
111.
1
FIGURE 10-2. Les symptmes positifs peuvent tre prsents non seulement dans la schizophrnie, mais
aussi dans le trouble bipolaire, le trouble schizoaffectif, la psychose infantile, la dpression psychotique, la
maladie d'Alzheimer et bien d'autres affections encore.
induits par les neuroleptiques. Enfin, ils peuvent tre secondaires la dpression ou une
privation des contacts avec l'environnement.
Symptmes cognitifi
Il peut y avoir un chevauchement entre d'une part les symptmes cognitifs de la schizophr
nie ou des autres maladies ayant des symptmes psychotiques associs, et d'autre part les
symptmes ngatifs. Parmi les symptmes cognitifs spcifiques, on compte le trouble du
cours de la pense, l'utilisation d'un langage bizarre avec incohrence, le relchement des
associations et l'utilisation de nologismes. Les troubles de l'attention et du traitement de
l'information reprsentent deux autres symptmes cognitifs spcifiques de la schizophrnie.
Mais en ralit, les altrations cognitives les plus frquentes et les plus svres dans la schi-
zophrnie sont l'atteinte de la fluidit verbale (capacit parler spontanment), les difficults
rencontres dans l'apprentissage de sries d'lments (liste d'items. ou squence d'vne-
ments) et l'altration de la vigilance dans le fonctionnement excutif (difficults soutenir et
centrer son attention, se concentrer, tablir des priorits et moduler son comportement
en fonction des indices donns par l'environnement social).
La schizophrnie n'est pas la seule maladie dans laquelle on trouve de tels troubles cogni-
tifs. L'autisme, la dmence post-infarctus, la maladie d'Alzheimer et bien d'autres dmences
(maladie de Parkinson, dmence corps de Lewy, dmence frontotemporale, maladie de
Pick, etc.) sont galement des pathologies o existent des atteintes cognitives comparables
celles de la schizophrnie (voir Fig. 10-4).
symptmes
ngatifs
e
l'environnement
FIGURE 10-3. Les symptmes ngatifs de la schizophrnie peuvent tre soit un dficit primaire
(dficit 1"), soit un dficit secondaire une dpression (2' la dpression), des symptmes extrapyramidaux
(r au
x SEP), une carence environnementale (2" l'environnement), voire secondaire aux symptmes
positifs de la schizophrnie (2" aux symptmes positifs).
N

autisme

schizophrnies

FIGURE 10-4. Les symptmes cognitifs ne sont pas prsents uniquement dans la schizophrnie. On peut
en rencontrer dans d'autres troubles comme l'autisme, la maladie d'Alzheimer ou aprs un accident
v
asculaire crbral (post-AVC).
dpression
majeure
dep, enfant
organique
rsistance
au traitement
dpression
psychotique
th,
y
bipolaire
schizophrnie
psychose
infantile
symptmes
agressifs
N

die
personnalit
limite

Alzheimer
et dmences

41..

.111;-I-
FIGURE 10-5. Les sy mptmes agressifs et l'hostilit peuvent treprsents non seulement dans la schizo-
phrnie, mais aussi dans letroublebipolaire, letroubledficitairedel'attention avec hy peractivit (TDAH)1
le trouble des conduites (tr. tond.), la psy chose infantile, la maladie d'Alzheimer et autres dmences,
la personnalit limite, entreautres affections.
FIGURE 10-6. Les sy mptmes dpressifs et anxieux ne sont pas l'apanage de la dpression majeure e
peuvent treprsents dans letroublebipolaire, la schizophrnieet letroubleschizoaffectif ; dans la dpres.
sion d'origineorganiquecommel'abus desubstance; dans la dpression del'enfant (dp. enfant) ; dans les
formes psy chotiques dedpression ; et dans les troubles psy chotiques et dpressifs rsistants aux traitements
mdicamenteux, entreautres troubles.
Tableau 10III. Symptmes positifs de la psychose
Dlire
Hallucinations
Distorsion et exagration du langage et de la communication
Dsorganisation du discours
Comportement dsorganis
Comportement catatonique
Agitation
Tableau 10IV. Symptmes ngatifs de la psychose
moussement des affects
Retrait affectif
Pauvret des relations interpersonnelles
Passivit
Retrait social
Dficit de la pense abstraite
Absence de spontanit
Pense strotype
Alogie : diminution de la fluidit et de la production des penses et du discours
Aboulie : rduction de l'initiation des comportements orients vers un but
Anhdonie : absence de plaisir
I

Dtrioration de l'attention
Symptmes agresse et hostiles
Il peut y avoir un chevauchement entre les symptmes agressifs et hostiles et les symptmes
positifs, mais il faut comprendre que dans l'agressivit, le problme central est celui du
contrle des impulsions. On peut observer une hostilit manifeste, telle qu'une attitude
ouvertement hostile, des injures, voire une agression caractrise. Ces symptmes peuvent
inclure un comportement auto-agressif de type suicide, incendie volontaire ou autres dgts
infligs ses biens propres. D'autres types de comportement impulsif, comme les agressions
sexuelles, font partie des symptmes agressifs et hostiles.
Bien que les symptmes agressifs soient habituels dans la schizophrnie, ils sont loin
d'tre spcifiques de cette affection. On peut les rencontrer aussi dans le trouble bipolaire, la
psychose infantile, la personnalit borderline, la toxicomanie, la maladie d'Alzheimer et
autres dmences, le trouble dficitaire de l'attention avec hyperactivit, les troubles des
conduites de l'enfant et bien d'autres encore (voir Fig. 10-5).
Symptmes dpresse et anxieux
Dpression et anxit sont frquemment associes la schizophrnie, sans ncessairement
remplir tous les critres diagnostiques d'une anxit ou d'un trouble affectif associ. Il n'en
demeure pas moins qu'humeur dpressive ou anxieuse, culpabilit, tension, irritabilit et
inquitudes accompagnent trs souvent la schizophrnie. Ces symptmes sont aussi les
caractristiques centrales de pathologies comme le trouble dpressif majeur, la dpression
psychotique, le trouble bipolaire, le trouble schizoaffectif, les dmences organiques, les
psychoses infantiles et bien d'autres encore, dont les cas de rsistance au traitement (que
soit dans les dpressions, le trouble bipolaire et la schizophrnie) (voir Fig. 10-6).
Les quatre voies dopaminergiques majeures et les bases biologiques
de la schizophrnie
Les bases biologiques de la schizophrnie demeurent inconnues. Toutefois, d'aprs un
certain nombre d'hypothses, un neurotransmetteur, la dopamine, joue un rle essentiel
dans les cinq dimensions symptomatiques voques prcdemment.
Les quatre voies dopaminergiques majeures sont reprsentes dans la Fig. 10-7. Il s'agit
des voies msolimbique, msocorticale, nigrostrie et tubro-infundibulaire.
La voie msolimbique et l'hypothse dopaminergique
des symptmes positifs de la psychose
La voie dopaminergique msolimbique tablit des projections des corps cellulaires des neuro-
nes dopaminergiques du tegmentum ventral dans le tronc crbral vers les terminaison
s
axonales des aires limbiques, comme le noyau accumbens (Fig. 10-8). On pense que cette
voie joue un rle important dans la production des hallucinations auditives, du dlire et des
troubles du cours de la pense (Fig. 10-9).
Depuis plus de 25 ans, on a observ que les maladies ou les substances qui augmentent les
taux de DA favorisent ou produisent des symptmes psychotiques positifs, tandis que celles
qui diminuent les taux de DA rduisent ou suppriment ces symptmes. Par exemple, des
substances stimulantes comme l'amphtamine ou la cocane librent la DA et, l'issue de
prises rptes, peuvent induire une psychose paranode non diffrentiable d'une schizo-
phrnie. Les substances stimulantes sont prsentes dans les Chapitres 12 (psychostirnu_
lants) et 13 (drogues). Tous les neuroleptiques reconnus comme efficaces sur les symptmes
positifs sont des bloqueurs des rcepteurs dopaminergiques, et plus particulirement des
rcepteurs D2. Les neuroleptiques seront vus dans le Chapitre 11. Ces observations ont con-
duit la gense d'une thorie appele parfois hypothse dopaminergique de la schizophr-
nie. L'expression
hypothse dopaminergique msolimbique des symptmes psychotiques
positifs
serait plus moderne, car on pense actuellement que ce serait une hyperactivit spci-
fique de cette voie dopaminergique qui serait l'origine des symptmes positifs
(voir
Fig. 10-9). Cette hyperactivit explique thoriquement l'ensemble des symptmes psychoti-
ques positifs, qu'ils appartiennent la schizophrnie ou aux psychoses induites par des toxi-
ques, ou qu'ils fassent partie de la manie, de la dpression ou des dmences. L'hyperactivit
de la voie msolimbique jouerait un rle dans les symptmes agressifs et hostiles de la schi-
zophrnie et des maladies apparentes, surtout chez les -patients qui ont un dficit de l
a
matrise de l'impulsivit, et chez lesquels le contrle de la dopamine sur les voies srotoni-
nergiques est perturb.
La voie msocorticale
La voie dopaminergique msocorticale est en lien avec la voie msolimbique (Fig. 10-10). L
es
corps cellulaires sont situs dans le tronc crbral, et plus prcisment dans le tegmentum
ventral, non loin des corps cellulaires des neurones dopaminergiques de la voie msolimbique,
Voies dopaminergiques
Ganglions
ide la bas
Noyau
accumbens
Substance
noire
Tegment treeffleoe
FIGURE 10-7. Les quatre voies dopaminergiques crbrales. La neuroanatomie des voies neuronales
dopaminergiques crbrales explique la fois les effets thrapeutiques et les effets indsirables des substan-
ces antipsychotiques. (a) La voie nigrostrie s'tend de la substance noire aux ganglions de la base. Elle
appartient au systme nerveux extrapyramidal et contrle la motricit. (b) La voie msolimbique envoie ses
projections de l'aire tegmentale ventrale vers le noyau accumbens qui appartient au systme limbique. Cette
dernire est implique dans de nombreux comportements, comme la perception du plaisir, la formidable
euphorie induite par les drogues, tout autant que le dlire et les hallucinations de la psychose. (c) La voie
msocorticale
est lie la voie msolimbique. Ses projections sont issues de l'aire tegmentale ventrale, mais
sont diriges vers le cortex limbique o elles jouent un rle dans la production des symptmes ngatifs et
cognitifs de la schizophrnie. (d) La quatrime voie intresse le contrle de la scrtion de prolactine ; c'est
la
voie tubro-infundibulaire. Elle envoie des projections de l'hypothalamus sur l'hypophyse antrieure.
La voie msocorticale, toutefois, se projette sur le cortex crbral, et en particulier sur le
cortex limbique. Au cours de la schizophrnie, cette voie interviendrait dans la production
des symptmes ngatifs et/ou cognitifs, bien que cette hypothse reste controverse. D'aprs
certains chercheurs, les symptmes ngatifs de la schizophrnie et peut-tre certains sympt-
mes cognitifs seraient lis un dficit en dopamine au niveau des aires de projection
msocorticales, comme le cortex prefrontal dorsolatral (voir Fig. 10-10 et Fig. 10-11). L'tat
de dficit comportemental, voqu d'aprs les symptmes ngatifs, implique certainement
une hypoactivit, voire un puisement, des systmes neuronaux. Ce phnomne pourrait tre
en lien avec l'hyperactivit excitotoxique des systmes glutamatergiques, phnomne vu
prcdemment dans le Chapitre 4 et reprsent par la Fig. 4-9 (voir plus loin galement la
discussion propos des hypothses neurodgnratives de la schizophrnie). Un processus
dgnratif de la voie msocorticale serait l'oeuvre dans l'aggravation progressive des symp-
tmes et l'tat dficitaire croissant de certains patients schizophrnes.
Si on admet qu'un dficit dopaminergique existe au niveau des neurones msocorticaux et
rend compte de la gense des symptmes ngatifs et cognitifs de la schizophrnie, on peut
376
Psychopharmacologie
FIGURE 10-8. Voici la voie msolimbique, dont on pense qu'elle est en hyperactivit dans la schizoplin. ni,
et en cause dans la production des symptmes positifs.

Hyperactivit msolimbique =
symptmes psychotiques positifs

FIGURE 10-9. Hypothse dopaminergique de la psychose. L'hyperactivit des neurones dopaminergiqu,
de la voie msolimbique est thoriquement l'origine des symptmes positifs de la psychose, comme le
dlire et les hallucinations. Cette voie est galement implique dans le plaisir, la rcompense et le renforce
ment comportemental, et donc de nombreuses drogues interagissent ce niveau.
supposer que celui-ci peut tre soit primaire, soit secondaire l'inhibition due un excs de
srotonine au niveau de cette voie (voir Fig. 10-11). La carence en dopamine pourrait gale-
ment tre secondaire au blocage des rcepteurs D2 par les neuroleptiques. Nous reverrons )
cela en dtail dans le Chapitre 11. Sur le plan thorique, l'augmentation de dopamine de la
voie
msocorticale
377
FIGURE 10-10. La voie msocorticale est implique dans la production des symptmes positifs et cognitifs
de la psychose.
voie msocorticale devrait amliorer les symptmes ngatifs, voire les symptmes cognitifs.
Cependant, un excs de dopamine existerait dj dans la voie msolimbique. Toute augmen-
tation de dopamine au niveau de cette voie devrait alors aggraver les symptmes positifs. Se
pose donc un dilemme thrapeutique : comment parvenir augmenter la dopamine dans la
voie msocorticale tout en diminuant simultanment les taux au niveau msolimbique ?
Jusqu' un certain point, les neuroleptiques atypiques apportent une solution ce dilemme
(voir Chapitre 11).
voie nigrostrie
La voie dopaminergique nigrostrie reprsente une autre voie majeure. Elle envoie des projec-
tions depuis les corps cellulaires situs dans la substance noire du tronc crbral vers les gan-
glions de la base et le striatum (Fig. 10-12). Elle fait partie du systme nerveux
extrapyramidal et contrle la motricit. Un dficit dopaminergique son niveau provoque
des troubles moteurs, comme la maladie d-Parkinson, caractriss par une rigidit, une aki-
nsie ou une bradykinsie (c'est--dire une absence de mouvement ou un ralentissement
moteur), ainsi qu'un tremblement. Un dficit en dopamine dans les ganglions de la base
induit une akathisie (impossibilit de rester immobile) et une dystonie (mouvements de tor-
sion, en particulier de la face et du cou). Ces troubles moteurs peuvent tre reproduits avec
des substances qui bloquent les rcepteurs D2 au niveau de cette voie ; nous en reparlerons
dans le Chapitre 11.
L'hyperactivit dopaminergique au niveau de la voie nigrostrie provoquerait des
mouvements hyperkintiques, comme la chore, les dyskinsies et les tics. Le blocage
chronique des rcepteurs D2 au niveau de cette voie serait responsable des mouvements
dficit dopaminergique primaire
dficit dopaminergique secondaire
1-menteur ,
51-1 2A sro tonine
Voie msocorticale
Augmentation
des symptmes
ngatifs
378
Psychopharmacologie
FIGURE 10-11. Plusieurs causes diffrentes de dficit en dopamine peuvent provoquer des symptmes
ngatifs et cognitifs.
Dans la schizophrnie, il y aurait soit un dficit primaire en dopamine (DA), soit un
dficit secondaire au blocage des rcepteurs dopaminergiques D2 par un antipsychotique. Si l'hyperactivit
porte sur la srotonine, elle peut crer aussi un dficit relatif en DAli l'inhibition de la libration de DA.
Qu'il soit primaire ou secondaire, le dficit en DAau niveau de cette voie provoque un mousseme
nt
cognitif, un retrait social, une indiffrence, une apathie et une anhdonie.
hyperkintiques appels dyskinsies tardives induites par les neuroleptiques, comme n
le verrons dans le Chapitre 11.
La voie tubro-infundibulaire
Les neurones dopaminergiques situs dans l'hypothalamus envoient des projection
s
vers l'hypophyse antrieure pour former la
voie dopaminergique tubro-infundibulair
e
(Fig. 10-13). l'tat normal, ils sont actifs et inhibent la libration de prolactine. Au cours du
post-partum, toutefois, leur activit diminue, ce qui permet au taux de prolactine d'augmenter
et de provoquer la lactation. En cas d'interruption du fonctionnement des neurones tubro.
infundibulaires cause d'une lsion ou d'un mdicament, le taux de prolactine augmente

voie nigrostrie
FIGURE 10-12. La voie nigrostrie appartient au systme nerveux extrapyramidal et joue un rle essentiel
dans la rgulation de la motricit. Le dficit en dopamine (DA) induit un syndrome parkinsonien avec
tremblement, rigidit et akinsie/bradykinsie. L'excs en DA provoque des mouvements hyperkintiques
comme les tics ou les dyskinsies.
FIGURE 10-13. La voie tubro-infundibulaire s'tendant de l'hypothalamus l'hypophyse antrieure rgule
la scrtion de la prolactine dans la circulation sanguine. La dopamine inhibe la scrtion de prolactine.
379
galement, ce qui a pour consquence une galactorrhe (scrtion de lait), une amnorrhe et
des troubles sexuels, entre autres problmes. Ces symptmes peuvent apparatre au cours
d'un traitement neuroleptique par blocage des rcepteurs D2 (voir Chapitre 11).
Hypothse neurodveloppernentale de la schizophrnie
La schizophrnie pourrait trouver son origine dans un dveloppement anormal du cerveau du
foetus lors des premiers stades de la slection neuronale (voir Fig. 4-6) et de la migration neuro-
nale (voir Fig. 4-7). Bien que les symptmes de la schizophrnie soient habituellement inappa-
rents jusqu' la fin de l'adolescence et au dbut de l'ge adulte, il semblerait que les ds en
soient jets beaucoup plus tt. Plus prcisment, un processus dgnratif anormal se dclen-
cherait, sous l'influence d'un programme gntique nfaste lors du dveloppement foetal. Les
symptmes, toutefois, n'apparatraient pas jusqu' ce que le cerveau se mette reprogram-
mer ses synapses, processus de restructuration normal, mais qui en l'occurrence mettrait
jour les anomalies de slection et de migration neuronale jusqu'alors masques. L'ide est donc
celle d'un processus dgnratif qui poserait une bombe retardement au cours de la vie
foetale. Il est possible aussi que ce mme processus continue d'agir lors de la phase symptomati-
que de la schizophrnie, de la mme manire que ce que nous verrons plus loin propos de
l'hypothse neurodgnrative, ou de la combinaison des deux types d'hypothses.
La schizophrnie est plus frquente chez les sujets qui ont des antcdents de complications
obsttricales allant de l'infection virale au cours de la vie foetale au retard de croissance foetale, en
passant par certaines maladies auto-immunes et autres pathologies chez la mre. Cette srie de
constatations pidmiologiques contribue nourrir l'hypothse neurodveloppementale. Il y
aurait ds lors une atteinte du cerveau du foetus lors de son dveloppement prcoce, et c'est
cette atteinte qui serait l'origine de la schizophrnie. Le tronc commun de tous ces facteurs de
risque serait la diminution des taux de
nerve growth factors (voir Fig. 1-22 et 5-64), ainsi que le
dclenchement de certains processus dltres tueurs de neurones, comme les cytokines, l
es
infections virales, l'hypoxie, les traumatismes, le retard de croissance foetale ou le stress. Ces pro-
cessus seraient ensuite relays soit par l'apoptose, soit par la ncrose (voir Fig. 1-18). Le rsultat
(schmatis par la Fig. 10-14) serait une anomalie structurale manifeste, ou alors des problmes
plus subtils. C'est ainsi qu'on peut imaginer une slection de neurones nfastes normalement
destins survivre uniquement dans le cerveau foetal (voir Fig. 4-6), ou alors une migration au
mauvais endroit (voir Fig. 4-7), ou une innervation de la mauvaise cible (voir Fig. 4-8 et 4-9), Tee
tout pourrait ventuellement rsulter d'une gigantesque pagaille au niveau des signaux nutritifs
de telle manire que toutes les affrentes des neurones se retrouvent embrouilles
(voir
Fig. 1-19,1-20 et 1-21). Des anomalies concernant les protines impliques dans la composi-
tion de la matrice structurale des synapses (les synapsines, par exemple) peuvent exister dans h
schizophrnie, conduisant une rduction du nombre de vsicules synaptiques, la formation
de synapses aberrantes et au retard ou la diminution de la formation des synapses.
Si la schizophrnie est effectivement lie un dveloppement crbral prcoce anormal
(Fig. 10-15 et 10-16), tout espoir d'inverser le phnomne l'ge adulte devient illusoire.
Pourtant, certaines occasions, il est concevable de compenser ces anomalies neurodvelop-
pementales supposes par d'autres mcanismes, ou d'interrompre un mcanisme en cours
chez un patient dj symptomatique. Par consquent, il sera dcisif dans l'avenir d'apprendr
e
reprer quelles anomalies neurodveloppementales peuvent tre prsentes dans la sclUzo.,
phrnie afin d'tablir des stratgies destines rduire leur impact. Il pourrait mme tre pos.
sible de les identifier chez des sujets prsymptomatiques, voire d'exploiter la plasticit d,
neurones adultes pour compenser les dysfonctionnements d'origine neurodveloppement
al.
Mme si certains auteurs forgent actuellement d'audacieuses extrapolations thoriques, no,
r
Slection synaptique inadquate Ramification insuffisante
Mauvaise migration neuronale
dysfonctionnement
mort
Atteinte toxique ou gntique
FIGURE 10-14. Au nombre des anomalies neurodveloppementales de la schizophrnie, on compte les at-
teintes toxiques ou gntiques qui tuent les neurones ou les rendent non fonctionnels ; une mauvaise
migration neuronale au cours du dveloppement crbral foetal ; la slection inadquate ou incorrecte des
cibles synaptiques durant la synaptogense, en particulier avant l'ge de 6 ans ; et/ou l'tablissement de
synapses aberrantes venant d'autres neurones.
encore fondes, mais issues des vues thrapeutiques les plus optimistes, il faut bien reconnatre
que les approches molculaires et neurodveloppementales actuelles n'ont pas encore abouti
des traitements rellement performants.
Les tudes de jumeaux (revoir le Chapitre 4) ont apport des preuves solides de l'exis-
tence des bases gntiques de la schizophrnie. Les chercheurs essayent depuis longtemps
d'identifier des gnes anormaux dans cette maladie (Fig. 10-17) et de voir quelles en sont les
consquences sur la rgulation molculaire du fonctionnement neuronal des schizophrnes
FIGURE 10-15. Les thories neurodveloppementales de la schizophrnie suggrent que quelque chose ne
va pas dans le programme gntique de la synaptogense normale et de la migration des neurones crbraux
au cours du dveloppement de l'encphale pendant la vie prnatale et le dbut de l'enfance. Ce dessin
illustre le dveloppement d'un neurone dot d'un programme gntique normal et la formation de ses
connexions synaptiques.
382
FIGURE 10-16. Selon les thories neurodveloppementales de la schizophrnie, une anomalie de l'ADN
d'un patient schizophrne a entran durant sa vie prnatale et son enfance prcoce le dveloppement de
connexions synaptiques aberrantes. La schizophrnie serait donc le rsultat d'un dveloppement crbral
anormal au tout dbut de la vie, soit parce que de mauvais neurones ont t choisis pour survivre jusqu'
l'ge adulte, soit parce que les neurones qui ont survcu n'ont pu migrer dans les rgions crbrales adquates,
ou n'ont pu tablir les connexions appropries. Parvenus l'adolescence ou au dbut de l'ge adulte, ces
neurones ne parviennent plus fonctionner correctement.
produit du gne
anormal
/
gne anormal de vulnrabilit
pour la schizophrnie
FIGURE 10-17. Parmi tous ceux dont on pense qu'ils sont anormaux dans la schizophrnie, voici comment
un gne reprsente un facteur de risque de la maladie. Ici, il est en sommeil dans la cellule. Il n'y a donc pas de
produits de gne anormaux, ni de symptme schizophrnique. Ce gne ne contribue pas au risque de maladie.
FIGURE 10-18, Ici, le gne anormal de susceptibilit pour la schizophrnie est exprim. Il y a formation
de produits gniques anormaux qui reprsentent un facteur de risque pour la maladie car ils interrompent
le fonctionnement du neurone. Ce type d'interruption s'ajoute d'autres risques venant d'autres gnes et de
facteurs environnementaux. Ces risques se produisent au moment opportun et selon la squence approprie
pour qu'apparaissent une schizophrnie et son cortge de symptmes psychotiques.
(Fig. 10-18). On sait dj de faon certaine que ce qui est l'origine de maladies psychoti-
ques comme la schizophrnie ou le trouble bipolaire n'est pas issu de simples anomalies d'un
locus gntique majeur de l'ADN, contrairement celles qui sont retrouves dans des affec-
tions telles que la maladie de Huntington. Il y aurait plutt des anomalies gntiques
multi-
ples, chacune contribuant de manire complexe la cration d'une vulnrabilit envers la
schizophrnie ou les autres maladies psychotiques, mais rvles seulement en prsence d'un
autre phnomne environnemental critique. Les bases gntiques de la schizophrnie ne
seraient donc pas aussi simples que celles dcrites dans les Fig. 10-17 et 10-18. De nom-
breux gnes dysfonctionnels et leurs produits protiques correspondants, dont l'activit est
dclenche par des facteurs de risques tant inns qu'acquis, sont au contraire supposs agir
ensemble ou selon une squence adquate de manire produire le tableau clinique de la
FIGURE 10-19. Une thrapie gnique, encore largement l'tat embryonnaire pour le moment, pourrait
tre thoriquement mene dans la schizophrnie en s'appuyant sur la notion de facteurs de risque en
sommeil pouvant tre identifis dans le gnome. Des mdicaments pourraient peut-tre prvenir l'expres-
ion de tels gnes et donc prvenir la dcompensation vers la schizophrnie.
schizophrnie. Il sera donc primordial de savoir prcisment comment les substances
protiques participent tout cela, car ainsi elles pourront fournir une base biochimique logi-
que pour la prvention ou l'interruption des anomalies en cause. Ce rsultat pourrait tre
obtenu par exemple en interfrant avec la transcription gnique (Fig. 10-19), ce qui bloque-
rait l'action de produits gniques indsirables ou en substituant l'action des gnes
manquants. Cet objectif est loin d'tre simple, car il faudrait runir l'action de plusieurs
mdicaments simultanment de manire compenser chaque anomalie gnique. De telles
approches thrapeutiques ne semblent donc pas imminentes.
ypothse neurodgnrative de la schizophrnie
La prsence d'anomalies la fois fonctionnelles et structurales dans le cerveau de schizo-
phrnes est dmontre par les tudes de neuro-imagerie. Elles voquent l'existence d'un pro-
cessus neurodgnratif avec une perte progressive des fonctions neuronales au cours de la
maladie. L'volution classiquement progressive de la schizophrnie constitue un lment de
plus en faveur d'une atteinte neurodgnrative (Fig. 10-20), et s'oppose l'ide d'un pro-
cessus pathologique statique et achev.
La schizophrnie est un processus progressif. Aprs un stade asymptomatique au cours de
l'enfance (phase I de la Fig. 10-20), on observe un stade prodromique avec une bizarrerie ,
puis l'closion de symptmes ngatifs subtils la fin de l'adolescence et au tout dbut de l'ge
adulte (phase II de la Fig. 10-20). La phase aclive de la maladie commence et se poursuit tout au
long de la deuxime et de la troisime dcennie avec mergence de symptmes positifs destruc-
teurs. Sous traitement, la maladie se caractrise par une volution en dents-de-scie et par des
rechutes. Aprs chaque rechute ou exacerbation de la maladie, le patient ne retrouve pas le
niveau de fonctionnement antrieur (phase III de la Fig. 10-20). la phase finale, la maladie
atteint un niveau trs stable constitu d'une pauvret du fonctionnement social, ainsi que de
symptmes cognitifs ngatifs qui occupent le devant de la scne clinique. Mme si des variations
sont parfois observes, il faut admettre qu'il existe avant tout un considrable nivellement du
fonctionnement de base. Tout cela voque une phase plus statique de la maladie, quelquefois
appele puisement de la quarantaine ou des aimes ultrieures (phase IV de la Fig. 10-20).
100 p. 100
50 p. 100
1 I1 IIrI
I
Apoptose/
15 20
ncrose
40
GE
I V
60
FI GURE10-20. Stades volutifs de la schizophrnie tout au long de la vie. Le patient est enpleine
possessionde ses capacits fonctionnelles (100 p. 100) au dbut de sa vie et est pratiquement asymptoma-
tique (stade I ). Cependant, au cours d'une phase prodromique (stade I I ) dans sa deuxime dcennie, il peut
dj avoir quelques bizarreries du comportement et des symptmes ngatifs minimes. La phase aigu de la
maladie apparat de faonspectaculaire au cours de sa deuxime dcennie (stade I I I ), avec des symptmes
positifs, des rmissions et des rechutes, mais sans jamais de retour vers le niveau de fonctionnement ant-
rieur. C'est souvent une priode chaotique dont l'volutionest progressivement davantage pjorative. La
phase finale de la maladie (stade I V) commence la quarantaine ou aprs, avec des symptmes ngatifs et
cognitifs au premier plan, et une volutionendents-de-scie sur fond continu d'incapacit fonctionnelle.
L'volution ce stade ne se fait pas toujours sur unmode continu et n'est pas dans tous les cas inexorable.
ment dclinante, mais une rsistance vis--vis du traitement mdicamenteux s'installe progressivement au
cours de cette priode.
La rponse des patients schizophrnes aux neuroleptiques peut changer (et engnral
diminuer) au cours de la maladie. Ce phnomne voque galement unprocessus neurodg-
nratif. Par exemple, le temps ncessaire pour obtenir une rmissionaugmente aprs chaque
rechute. Unpatient pourra rpondre de moins enmoins bien unneuroleptique au cours des
pisodes successifs et des exacerbations symptomatiques, de telle sorte que les symptmes
rsiduels s'accumuleront tandis que ses capacits fonctionnelles diminueront. Ce dveloppe_
ment d'une rsistance vis--vis du traitement au cours des pisodes successifs fait penser que
le phnomne psychose est nocif pour le cerveau . I l serait donc possible que les patients
qui reoivent untraitement prcoce, efficace et continu soient protgs contre la progression
de la maladie ou tout au moins contre le dveloppement d'une rsistance au traitement.
Excitotaxicit
Le dclinvolutif de la schizophrnie et le dveloppement d'une rsistance au traitement
pourraient tre hypothtiquement conus comme rsultant d'vnements neurodgnratifs
eux-mmes lis une sorte d'excs de la fonctionglutamate, l'excitotoxicit. Seloncette ide,
les neurones dgnreraient du fait d'une neurotransmissionglutamatergique excitatrice
excessive. Le processus d'excitotoxicit, dj vu au Chapitre 4, constitue une hypothse
explicative de la neurodgnrescence nonseulement dans la schizophrnie, mais aussi dans
de nombreuses maladies neurologiques (maladie d'Alzheimer et autres dmences dgnratives,
maladie de Parkinson, sclrose latrale amyotrophique, voire accident vasculaire crbral) et
psychiatriques.
Afin de mieux comprendre l'hypothse de l'excs d'activit excitatrice au niveau des neu-
rones glutamatergiques, il nous faut maintenant aborder la question de la neurotransmission
glutamatergique.
e
urotransmission glutamatergique
Synthse du glutamate. Le glutamate, ou acide glutamique (GLU), est un acide amin dou
des proprits d'un neurotransmetteur bien que son utilisation principale reste celle d'un
acide amin destin prendre part la synthse protique. Lorsqu'il est utilis en tant que
neurotransmetteur, il est synthtis partir de la glutamine (Fig. 10-21) qui est ensuite trans-
forme en glutamate sous l'action de la glutaminase, une enzyme mitochondriale. Il est
ensuite stock dans les vsicules synaptiques en vue d'une action de neurotransmission. La
glutamine pourrait avoir son origine dans Tes cellules gliales situes proximit des neurones.
Les cellules gliales ont une fonction de soutien des neurones, la fois mtabolique et structu-
rale. Dans le cas des neurones glutamatergiques, la glie est la source de la glutamine destine
la synthse du glutamate. Il y a conversion du glutamate issu des rserves mtaboliques de
la glie en glutamate devant servir de neurotransmetteur. La synthse de glutamine a lieu
l'intrieur de la cellule gliale sous l'action de la glutamine synthtase, puis elle est transporte
dans le neurone pour y tre convertie en glutamate (voir Fig. 10-21).
Suppression du glutamate. Les effets du glutamate sont annuls, non pas par des enzymes
comme c'est le cas des neurotransmetteurs, mais par sa suppression par deux pompes de
transport. La premire pompe est un transporteur prsynaptique qui fonctionne comme tous
les autres systmes de transport des neurotransmetteurs dont nous avons dj parl (dopa-
mine, noradrnaline et srotonine). La seconde pompe de transport, localise dans la glie
voisine, rejette hors de la synapse le glutamate qui achve ici sa carrire. La suppression du
glutamate est rsume dans la Fig. 10-22.
Rcepteurs du glutamate. Il existe plusieurs types de rcepteurs du glutamate (Fig. 10-23),
parmi lesquels le N-mthyl-d-aspartate (NMDA), l'acide alpha-amino-3-hydroxy-5-mthyI-4-
isoxazole-propionique (AMPA) et le kanate, tous dnomms d'aprs les agonistes qui se
lient slectivement eux. Il existe un autre type de rcepteur du glutamate. Il s'agit du rcep-
teur mtabotrope, par lequel passent les signaux lectriques crbraux de longue dure grce
un processus appel potentialisation long terme, qui joue un rle majeur dans les fonctions
mnsiques.
Les sous-types NMDA, AMPA et kanate sont probablement relis un canal ionique. Le
sous-type mtabotrope, cependant, appartient la superfamille de rcepteurs coupls une
protine G. Le fonctionnement spcifique des divers sous-types de rcepteurs du glutamate
est l'objet d'intenses dbats. L'action du rcepteur NMDA sera souligne plus loin dans le
paragraphe consacr l'excitotoxicit.
Comme pour le complexe de rcepteurs GABA-benzodiazpine tudi dans le Chapitre 8
(voir Fig. 8-18 8-20), le complexe NMDA glutamate-canal ionique possde aussi de multi-
ples rcepteurs qui entourent le canal ionique et agissent de concert en tant que modulateurs
allostriques (Fig. 10-24). Il existe un site de modulation pour la glycine (un neurotransmet-
teur), un pour les polyamines et un autre pour le zinc (voir Fig. 10-24). Le magnsium est un
ion qui bloque le canal calcique au niveau d'un autre site de modulation suppos se situer
dans le canal ionique ou proximit immdiate. Un autre site de modulation, inhibiteur,
Glutaminase
4 . Glutamate
Cellule gliale
SYNTHSE
DU GLUTAMATE
1 Glutamine
synthtase
Glutamine
GLU (Glutamate)
FIGURE 10-21. Synthse du glutamate. Le glutamate (ou acide glutamique, glu) est un acide amin neuro
-
transmetteur. 11 n'est pas utilis principalement en tant que neurotransmetteur mais comme acide amin
entrant dans la composition des protines. En ce qui concerne son utilisation comme neurotransmetteur, sa
synthse se fait partir de la glutamine. Cette dernire est transforme en glutamate sous l'action d'une enzyme
prsente dans les mitochondries, la glutaminase. Il est ensuite stock dans les vsicules synaptiques avant d'tre
libr pour participer la neurotransmission. La glutamine peut provenir directement des cellules gliales,
voisines des neurones. Ces cellules ont une fonction de soutien des neurones, sur le plan structural et aussi sur
le plan mtabolique. Dans le cas des neurones glutamatergiques, la glie voisine fournit de la glutamine pour la
synthse du glutamate. Avant cela, la cellule gliale doit convertir le glutamate en glutamine grce l'action de
la glutamine synthtase. La glutamine est transporte dans le neurone, puis transforme en glutamate qui sera
utilis dans la neurotransmission.
localis dans le canal ionique, est parfois appel le site PCP car la phencyclidine (PCP),
qui est une substance psychotisante, se lie lui (voir Fig. 10-24 ). La PCP induisant un tat
psychotique assez similaire celui de la schizophrnie (voir le Chapitre 13 consacr aux
drogues), il est possible que les symptmes de cette dernire soient moduls par une dysfonc-
tion du sous-type NMDA du rcepteur glutamatergique.
Les antagonistes de n'importe quel site de modulation situs autour du complex
e
NMDA-canal calcique seraient capables de rduire le flux de calcium et de fermer le canal ; il
pourrait constituer des produits neuroprotecteurs. De tels antagonistes sont dvelopps et
RECAPTURE
DU GLUTAMATE
Cellule gliale
FIGURE 10-22. Recapture du glutamate. Les effets du glutamate sont interrompus non pas par destruction
enzymatique comme c'est le cas pour les autres systmes de neurotransmission, mais par recapture sous l'ac-
tion de deux pompes de transport. La premire est le transporteur prsynaptique du glutamate, qui fonc-
tionne de la mme faon que les transporteurs des autres neurotransmetteurs (dopamine, noradrnaline et
srotonine, par exemple). La seconde est localise prs de la glie ; elle enlve le glutamate hors de la synapse
et met ainsi fin ses effets.
essays dans les troubles supposs en lien avec un mcanisme excitotoxique, par exemple la
schizophrnie ou la maladie d'Alzheimer.
Excitotoxicit et systme glutamatergique dansles troubles neurodgnratifs comme la
schizophrnie. On pense que le sous-type NMDA du rcepteur du glutamate est responsable
de la neurotransmission excitatrice normale (Fig. 10-25) et de l'excitotoxicit neurodgn-
rative au sein du spectre de l'excitation glutamatergique reprsent par la Fig. 10-26. L'excito-
toxicit serait la voie finale commune de tous les troubles psychiatriques et neurologiques
caractriss par une volution neurodgnrative. L'ide de base est que le processus normal
de neurotransmission excitatrice finit par se dchaner. Au lieu d'une neurotransmission
excitatrice normale, les choses drapent et le neurone est alors littralement excit mort
(voir Fig. 10-26). On pense que le mcanisme excitotoxique dbute au cours d'un processus
pathologique qui la longue dclenche l'activit glutamate imprudente (dbut dans la
RCEPTEURS
DU GLUTAMATE
/
rcepteur
NMDA
Y
rcepteur
AMPA
FIGURE 10-23. Les rcepteurs du glutamate. Il existe plusieurs types de rcepteurs du glutamate,
dont trois sont en lien avec un canal ionique : les rcepteurs N-mthyl-d-aspartate (NMDA), acide alpha-
amino-3 -hydroxy-5-mthy1-4 -isoxazole-propionique (AMPA) et kanate. Leurs noms proviennent des
agonistes qui se fixent slectivement sur eux. Un autre type est le rcepteur du glutamate mtabotrope, qui
est li une protine G et qui est l'origine, dans le cerveau, de signaux lectriques de longue dure grce
un processus appel potentialisation long terme, qui joue un rle essentiel dans la mmoire.
FIGURE 10-24. Les cinq sites modulateurs du rcepteur N-mthyl-d-aspartate (NMDA). Il existe de
multiples rcepteurs dans et autour du complexe NMDA-canal calcique, qui agissent ensemble en tant que
modulateurs allostriques. Trois d'entre eux se trouvent autour du rcepteur NMDA. Un de ces sites
modulateurs a pour ligand la glycine, un autre est le site des polyamines, et le dernier a pour ligand le zinc.
Deux des sites modulateurs sont situs dans le canal ionique ou tout prs. L'ion magnsium bloque le canal
calcique au niveau d'un de ces sites modulateurs (probablement localis dans le canal ou proximit).
L'autre site, modulateur inhibiteur, se trouve dans le canal ionique et est parfois appel site PCP car la
phencyclidine (PCP), une substance psychomimtique, se lie lui.
390
Allpilb. glutamate
O
calcium
canal
calcique
site
du glutamate
site
des polyamines
site
de la glycine
site
du zinc
site du PCP
(dans le canal
ionique)
\I
site du Mg
(dans le canal
ionique)
391
392 Psychopharm.h ulogi u
Or. 0
000
d
0000

Neurotransmission
excitatrice normale
FIGURE 10-25.
Voi ci une neurotransmi ssi on normale au ni veau du rcepteur glutamatergi que N-mthy
d-aspartate (NMDA). Le rcepteur NMDA est un canal i oni que dpendant du li gand. Ce canal i oni que
transmi ssi on rapi de est de type exci tateur. L'occupati on du rcepteur NMDA par le glutamate provoqu
l'ouverture du canal calci que et donc l'exci tati on du neurone.
Fi g. 10-27). Cela provoque une dangereuse ouverture du canal calci que, dangereuse parce
que beaucoup trop de calci um pntre dans la cellule ( travers le canal) et l'i ntoxi que en
acti vant les enzymes i ntracellulai res (Fi g. 10-28) du fai t de la formati on de radi caux li bres
(Fi g. 10-29). Un excs de radi caux li bres peut submerger la cellule de ses acti ons toxi ques
sur la membrane cellulai re et les organi tes (Fi g. 10-30), et au fi nal la tuer (Fi g. 10-31).
Une forme li mi te d'exci totoxi ci t pourrai t tre uti le en tant que mcani sme d' lagage
desti n l'entreti en normal de l'arbre dendri ti que (voir Fi g. 1-23) en se dbarrassant du
boi s mort l'i mage d'un garde foresti er. Toutefoi s, l'exci totoxi ci t en excs serai t respon-
sable de toutes sortes de phnomnes de neurodgnrescence, allant de l'tat neurodgn-
rati f lent mai s i mplacable de pathologi es de type schi zophrni e et maladi e d'Alzhei mer, la
mort neuronale brutale et catastrophi que de type i nfarctus (voir Fi g. 10-26).
Approches expri mentales thrapeuti ques
Arrter la neurodgnrescence et l'apoptose : les antagonistes glutanurtergiques,
les chlateurs de radicaux libres et les inhibiteurs de la caspase
Toutes sortes de thrapeuti ques expri mentales bases sur le glutamate, l'exci totoxi ci t et les
radi caux li bres ont t dveloppes. Il est possi ble que les antagoni stes glutamatergi ques, et
surtout les antagoni stes NMDA et di vers antagoni stes d'autres si tes allostri ques sur le
rcepteur NMDA comme le si te de la glyci ne, pui ssent tre neuroprotecteurs (Fi g. 10-32).
De tels produi ts ont fai t l'objet d'tudes sur des modles ani maux et sont en cours de dve-
loppement chez l'homme pour des pathologi es de type AVC, schi zophrni e ou maladi e
cre
DE
L EXCITATION INDurre
PA
Le.
Excitotoxicit
-
ExcitatiOn excessive
- Lsions
des neurones
-- Manie
-- Panique
Excitation normale
-III
Gi
0"
Excitotoxicit
neurodgn-
rescence lente
Excitotoxicit
Neurodgnrescence
catastrophique
FIGURE 10-26. Neuroprotection, excitotoxicit et systme glutamatergique dans les troubles dgnra-
tifs. Une stratgie majeure de recherche de nouveaux traitements de la maladie d'Alzheimer est centre sur
le systme glutamatergique, qui serait impliqu dans la neurodgnrescence au travers d'un mcanisme ex-
citotoxique. Un tel mcanisme jouerait un rle dans d'autres maladies neurodgnratives, comme la
schizophrnie, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclrose latrale amyotrophique, voire
l'accident vasculaire crbral. Le spectre de l'excitation induite par le glutamate s'tend de la neurotrans-
mission normale la neurotransmission excessive qui provoque des symptmes comme la manie ou les
crises de panique ; l'excitotoxicit qui entrane des lsions mineures des dendrites ; l'excitotoxicit lente
et progressive qui induit une dgnrescence neuronale comme dans la maladie d'Alzheimer ; et l'excito-
toxicit soudaine et catastrophique provoquant une neurodgnrescence comme dans l'attaque crbrale.
393
Ale
org
re008-00
080 00
Hyperexcitation
due au glutamate
Peut conduire
la mort cellulaire
FIGURE 10-27. vnements cellulaires survenant au cours de l'excitotoxicit,
premire partie. L'excito-
toxicit est actuellement une hypothse majeure pour expliquer les mcanismes neuropathologiques qui
pourraient tre la voie finale commune de nombreux troubles neurologiques et psychiatriques caractriss
par une volution neurodgnrative. L'ide de base est que le processus normal de neurotransmission
excitatrice devient fou et hors de tout contrle ; le neurone est alors littralement excit mort. Le mcanis-
me excitotoxique semble commencer par un processus pathologique qui dclenche son tour une activit
glutamatergique excessive. Les canaux calciques sont alors trop ouverts (voir le schma), et le processus
d'empoisonnement de la cellule par le calcium commence.
d'Alzheimer. Certaines molcules sont en cours de dveloppement en raison de leurs
proprits chimiques d'absorption et de neutralisation des radicaux libres, l'image d'une
ponge destine s'en dbarrasser (Fig. 10-33). La vitamine E est un chlateur faible qui a
t test dans la maladie de Parkinson et les dyskinsies tardives. Plus efficaces seraient les
lazarodes (ainsi nomms pour leurs capacits ressusciter comme Lazare les neurones
dgnrescents). Une autre approche thrapeutique consisterait bloquer le systme
enzymatique ncessaire l'apoptose, les caspases.
Traitements prsymptomatiques
Une ide actuellement la mode est la possibilit d'intervenir prcocement sur la schizo-
phrnie en instaurant un traitement ds la phase prodromique par des neuroleptiq
ues
atypiques, avant l'closion des symptmes psychotiques actifs (voir Fig. 10-20, stade II).
Cette stratgie fait l'objet de dbats et de controverses, car aucune assurance ne permet
d'affirmer qu'une intervention puisse amliorer l'volution de la schizophrnie, surtout
si le diagnostic n'est pas absolument certain au moment de l'intervention. Nanmoins,
puisqu'il est possible que la psychose cre en elle-mme des lsions crbrales du fait du
phnomne d'excitotoxicit neuronale lors de la phase aigu, on peut mettre l'ide pro-
vocante que l'on puisse faire avorter la maladie et modifier son histoire naturelle grce
une intervention prcoce. Il parat vident que la psychose est nocive pour le cerveau,
L'excs de calcium
active une enzyme

lia

FIGURE 10-28. vnements cellulaires survenant au cours de l'excitotoxicit,
deuxime partie. Le milieu
interne du neurone est trs sensible au calcium : une faible augmentation du taux de calcium modifie toutes
sortes d'activits enzymatiques, ainsi que l'excitabilit de la membrane neuronale. Si les taux de calcium
augmentent trop, ils augmentent les activits enzymatiques un point dangereux pour la cellule car risquant
de dclencher une cascade de destruction chimique.
L'enzyme produit
des radicaux libres
FIGURE 10-29. vnements cellulaires survenant au cours de l'excitotoxicit, troisime partie. Aprs
que le glutamate a permis une trop grande quantit de calcium d'entrer dans le neurone et d'activer de
dangereuses enzymes, ces dernires se mettent produire des radicaux libres. Ce sont des substances chi-
miques capables de dtruire les autres composants de la cellule, comme les organites et les membranes, par
es ractions chimiques dltres.
395
Les radicaux libres commencent dtruire la cellule
FIGURE 10-30.
vnements cellulaires survenant au cours de l'excitotoxicit, quatrime partie. Au fur
et mesure que le calcium s'accumule dans la cellule et que les enzymes produisent de plus en plus de rad
caux libres, ces derniers se mettent dtruire sans distinction des parties de la cellule, en particulier les
branes nuclaires et neuronales et les organites comme les mitochondries (qui produisent l'nergie de i
cellule).
la fin, les radicaux libres dtruisent totalement la cellule
FIGURE 10-31. vnements cellulaires survenant au cours de l'excitotoxicit, cinquime partie.
finir, les dgts sont tels que les radicaux libres dtruisent le neurone tout entier.
396
O Antagoniste
glutamate
Les antagonistes du glutamate
0
bloquent la neurotransmission
0
excitotoxique
397
Neuroprotection
FIGURE 10-32. Les antagonistes du glutamate sur le site NMDA bloquent la neurotransmission excito-
toxique et exercent donc une action neuroprotectrice. Ces mdicaments mettent fin l'entre excessive de
calcium et ses consquences. Ils sont en cours d'essai dans divers troubles neurodgnratifs et les attaques
crbrales.
comme l'ont montr les donnes issues d'tudes o les patients rpondent d'autant
mieux aux neuroleptiques que la dure d'volution avant instauration du traitement est
courte. Cela suggre que la phase active de la schizophrnie reflterait un processus
morbide qui aurait dj dbut ds le stade prodromique/prsymptomatique, et qui, s'il
pouvait persister, dtriorerait les capacits du patient rpondre au traitement.
Certains chercheurs poussent l'ide d'intervenir chez des parents du premier degr
asymptomatiques de patients schizophrnes. Sera-t-il possible de modifier ou d'arrter
l'volution de la schizophrnie ? Voil un sujet de recherche particulirement intres-
sant pour le futur.
ypothses neurodveloppementale et neurodgnrative combines
Il est difficile de concevoir un processus purement neurodveloppemental achev un ge
prcoce, restant totalement asymptomatique pendant des annes et qui entranerait une
volution vers le dclin avec une symptomatologie en dents-de-scie. La schizophrnie pour-
rait donc tre un processus neurodgnratif superpos des anomalies neurodveloppe-
mentales (Fig. 10-34). Les neurones candidats pour le sige de la neurodgnrescence
comprennent les projections dopaminergiques vers le cortex, et des projections glutamatergi-
ques allant du cortex vers les structures corticales. Il est possible mme que le phnomne
d'excitotoxicit se produise au sein de ces structures au moment o il y a expression de
symptmes positifs lors des rechutes psychotiques.
FIGURE 10-33. Les radicaux libres sont produits au cours du processus neurodgnratif excitotoxique.
Un mdicament chlateur des radicaux libres, agissant comme une vritable ponge qui absorbe ces
produits dangereux et en dbarrasse le neurone, serait neuroprotecteur. La vitamine E est un anti-radicaux
libres lger. D'autres chlateurs des radicaux libres, comme les lazarodes (capables de ressusciter
les
neurones dgnrescents, comme Lazare ressuscita) sont actuellement en cours d'valuation.
Rsum
4
Ce chapitre s'est attach fournir une description clinique des psychoses, en se focalisant sur
la schizophrnie. Nous avons expos les hypothses dopaminergiques, qui constituent
l'explication principale des mcanismes engendrant les symptmes positifs de la psychose
(dlire et hallucinations).
Les quatre voies dopaminergiques crbrales majeures ont t dcrites. Le systme
msolimbique intervient dans l'mergence des symptmes positifs ; le systme msocorti-
cal est impliqu clans l'apparition des symptmes ngatifs et cognitifs ; le systme nigro-
stri engendre les symptmes extrapyramidaux (syndrome parkinsonien et dyskinsies
Anoxie prnatale/infection/toxines
Programmation
gntique de l'apoptose
Excitotoxicit secondaire
aux symptmes positifs
N
Mort neuronale ou perte de dendrites
FIGURE 10-34. Les causes neurodgnratives de la schizophrnie nous permettent de mieux comprendre
la voie finale commune de la mort neuronale et peut-tre de la destruction des synapses, de l'axone et des
dendrites. En ce qui concerne les causes, elles vont d'un programme gntique prdtermin une atteinte
foetale par anoxie, infection, toxines ou famine subie par la mre, en passant par les effets potentiellement
destructeurs des symptmes positifs eux-mmes sur les synapses et les neurones via l'excitotoxicit induite
par le glutamate.
tardives) tandis que le systme tubro-infundibulaire contrle le taux plasmatique de
prolactine.
Nous avons galement dvelopp les hypothses neurodveloppementale et neurodgn-
rative de la schizophrnie, et expliqu la neurotransmission glutamatergique et le phnomne
d'excitotoxicit.
fr
p.
F
CHAPITRE 11
NEUROLEPTIQUES
ET ANTIPSYCHOTIQUES
I. Neuroleptiques classiques
IL Neuroleptiques atypiques : antagonisme srotoninergique-dopaminergique et points
communs des neuroleptiques atypiques
III. Neuroleptiques atypiques : plusieurs produits uniques ou une seule classe de plusieurs
produits ?
IV. Considrations pharmacocintiques sur les neuroleptiques atypiques
V. Neuroleptiques atypiques en pratique clinique
VI. Autres antipsychotiques et produits du futur
VII. Rsum
Dans ce chapitre, nous allons explorer l'univers des traitements mdicamenteux des troubles
psychotiques, en privilgiant la schizophrnie. Nous parlerons donc non seulement des neu-
roleptiques conventionnels, mais aussi des nouveaux neuroleptiques, dits atypiques, qui sem-
blent tre en train de remplacer rapidement les produits classiques. Nous jetterons enfin un
oeil en direction du futur pour le dveloppement de nouveaux traitements des psychoses et
surtout de la schizophrnie, En ce qui concerne les troubles bipolaires, les thymorgulateurs
ont t abords dans le Chapitre 7.
Les caractristiques des neuroleptiques-varient d'un produit l'autre, en fonction du
trouble auquel ils s'affrontent (schizophrnie ou autre psychose) et de la faon dont le
patient a rpondu aux traitements antrieurs. Les considrations conomiques doivent mal-
heureusement entrer en ligne de compte, car les nouveaux traitements sont plus onreux.
Toutefois, le cot global de la prise en charge des patients recevant ces derniers apparat plus
faible qu'avec les neuroleptiques classiques. Les traitements des psychoses peuvent donc
varier, notamment en termes de rponse individuelle un produit donn, de sa posologie, de
la dure du traitement et en fonction d'ventuelles associations mdicamenteuses. Le lecteur
devra se reporter aux manuels et prcis de rfrence pour obtenir des informations sur
l'utilisation de ces mdicaments car, comme pour les chapitres prcdents, nous nous
401
cantonnerons aux concepts pharmacologiques fondamentaux, mais nous n'aborderons pas
les questions pratiques de prescription. Les concepts pharmacologiques dvelopps ici
devraient nanmoins permettre au lecteur de comprendre l'argumentaire sur la faon
d'utiliser les neuroleptiques dans le cadre de leurs interactions avec les diffrents systmes de
neurotransmission au niveau du systme nerveux central. Ces interactions, en effet, expli-
quent la fois leurs effets thrapeutiques et leurs effets indsirables ; elles reprsentent donc
une aide prcieuse pour les prescripteurs.
Neuroleptiques classiques
Les premiers traitements efficaces dans la schizophrnie et les autres maladies psychotiques
sont issus d'observations claires plutt que de connaissances propos des bases neuro-
biologiques des psychoses ou des mcanismes d'action de ces produits dont on vit qu'ils taient
efficaces. Le premier neuroleptique fut dcouvert par hasard dans les annes cinquante, lors-
que des chercheurs perspicaces ralisrent qu'un antihistaminique (la chlorpromazine) avait
des effets antipsychotiques chez des schizophrnes. En effet, si la chlorpromazine a effective-
ment des proprits antihistaminiques, ses effets thrapeutiques dans la schizophrnie ne
passent pas par ces caractristiques-l. Une fois dcouverts ses effets antipsychotiques, la
chlorpromazine fit l'objet d'tudes afin de mettre en vidence ses mcanismes d'action.
Trs vite, grce des tudes chez l'animal, on s'aperut des effets
neuroleptiques
de ce
produit, puis de ses successeurs, c'est--dire de leur capacit entraner un trs grand ralen-
tissement ou une absence de mouvement, ainsi qu'une indiffrence comportementale. Ces
substances, que l'on appelle aujourd'hui antipsychotiques, furent dcouvertes au travers de
leurs capacits induire de tels effets chez les animaux de laboratoire ; tout naturellement,
on les appela neuroleptiques. Chez l'homme, les neuroleptiques classiques provoquent les
mmes effets de ralentissement psychomoteur, d'apaisement motionnel et d'indiffren
ce
affective.
Mcanisme d'action des neuroleptiques classiques : blocage des rcepteurs
dopaminergiques D2
la fin des annes soixante et dans les annes soixante-dix, les proprits pharmacologiques
essentielles de tous les neuroleptiques furent dcouvertes. Il s'agissait donc de leur capacit
bloquer les rcepteurs dopaminergiques D2 (Fig. 11-1). Cet effet est responsable non seule-
ment de leur efficacit thrapeutique, mais aussi de leurs effets indsirables.
Les effets thrapeutiques sont dus au blocage des rcepteurs D2, spcifiquement au niveau
I
de la voie msolimbique (Fig. 11-2). Cela entrane la rduction de l'hyperactivit de cette
voie, voie qui est suppose tre l'origine des symptmes positifs, comme nous l'avons vu
dans le Chapitre 10 (voir Fig. 10-8 et 10-9). Tous les neuroleptiques classiques diminuent
Ies
symptmes psychotiques positifs peu prs de la mme manire chez les schizophrnes inclus
dans les grandes tudes multicentriques. Cela ne signifie pas pour autant qu'un patient donn
ne rpondra pas mieux un neuroleptique qu' un autre, mais il n'existe pas globalement de
diffrence marque entre les produits en ce qui concerne leurs effets antipsychotiques. La liste
d'un grand nombre de neuroleptiques classiques est fournie dans le Tableau 11I.
Il n'est malheureusement pas possible de bloquer uniquement les rcepteurs D2 de la voie
msolimbique avec ce type de mdicaments, du fait de leur distribution tout l'encphale
aprs administration. En effet, ils se mettent en qute de tous les rcepteurs D2 crbraux de
Bloqueur D2 pur
FIGURE 11-1. Cette icne reprsente la notion d'une action pharmacologique unique, c'est--dire un effet
antagoniste des rcepteurs de la dopamine D2.
Bien que les vrais mdicaments puissent avoir de multiples
effets pharmacologiques, l'ide d'une action unique sera applique conceptuellement plusieurs des figures
suivantes.
ck,

i
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4 a
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Bloqueur D2 pur
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iolimbique parles mdicaments antipsychotiques dans le traitement des symptmes positifs de la psychose
reprsente ici. Le blocage des rcepteurs D2 postsynaptiques par un antagoniste D2 agissant au niveau
la voie msolimbique serait responsable de l'efficacit sur la psychose des mdicaments antipsychotiques,
en particulier de leur capacit rduire ou supprimer les symptmes positifs.
403
Tableau 11 I. Neuroleptiques classiques utiliss aux tats-Unis
dans le traitement des psychoses, dont la schizophrnie (NdT : F = quivalent franais)
Dnomination commune Nom commercial
internationale
Actophnazine
Carphnazine
Chlorpromazine
Chlorprothixne
Clozapine
Fluphnazine
Halopridol
Loxapine
Msoridazine
Molindone
Perphnazine
Pimozide
Pipractazine
Prochlorprazine
Thioridazine
Thiothixne
Trifluoprazine
Triflupromazine
Tindal
Proktazine
Thorazine (F : Largactil )
Taractan
Clozaril (F : Lponex )
Prolixin ,
Permitil
(F : Modcate , Moditen )
Haldol (F : Haldol )
Loxitane (F : L
oxapac )
Serentil
Moban , Lidone
Trilafon (F : Trilifan )
Orap a (F : Orap )
Quide
Compazine
b

Mellaril (F : Melleril )
Navane
Stelazine (F : Terfluzine )
Vesprin
a
Indiqu aussi aux tats-Unis dans le syndrome de Gilles de la Tourette.
h Indiqu aussi aux tats-Unis dans les nauses et vomissements, ainsi que dans les
psychoses.
manire tous les bloquer (voir Fig. 10-7) . Tout cela a forcment un cot et celui-c
s'avre particulirement lev puisqu'il s'agit de bloquer les rcepteurs D2 msolimbiques,
Rappelons plus prcisment que le blocage D2 se produit aussi au niveau de la voie dopa-
minergique msocorticale (Fig. 11-3) , dj dficitaire en dopamine dans la schizophrni
e
(voir Fig. 10-10 et 10-11) . Cela entrane par consquent une aggravation des sympt
mes
ngatifs et cognitifs. On appelle parfois ce phnomne le
syndrome dficitaire induit par les
neuroleptiques
car il ressemble beaucoup aux symptmes ngatifs dus la schizophrnie et
ce que l'on observe chez l'animal.
Lorsque les rcepteurs D2 sont bloqus au niveau de la voie nigrostrie, on voit apparatr
e
des troubles moteurs qui ressemblent beaucoup ceux de la maladie de Parkinson. C'
est
pourquoi on parle parfois de parkinsonisme iatrogne (Fig.11-4) . Du fait que la voie nigro-
strie appartient au systme nerveux extrapyramidal, les effets indsirables moteurs associs
au blocage D2 dans cette partie du cerveau sont quelquefois appels symptmes extra-
pyramidaux (SEP) .
Pire encore, le blocage chronique des rcepteurs D2 de la voie nigrostrie (Fig. 11-5) fi
nit
par donner des troubles moteurs hyperkintiques appels
dyskinsies tardives.
Ces anomalies
motrices provoquent des mouvements de la face et de la langue de type mchonnement
constant, protrusion de la langue, des grimaces, et des mouvements des membres p
ouvant
tre rapides, saccads ou choriformes (comme une danse) . Les dyskinsies tardives sont
conscutives l'administration au long cours de neuroleptiques classiques ; on pense qu'elles
Voie msocorticale

Augmentation
des symptmes
ngatifs
GURE 11-3. Lorsque les rcepteurs D2 postsynaptiques sont bloqus par un antagoniste D2 agissant au
niveau de la voie msocorticale, il se produit un moussement affectif et des problmes cognitifs qui
prennent le masque des symptmes ngatifs de la schizophrnie. Ces effets indsirables cognitifs des anti-
psychotiques sont quelquefois appels syndrome dficitaire induit par les neuroleptiques . Si un patient
a dj de tels symptmes avant le traitement, ce dernier les aggravera.
Voie nigrostrie
IIM

SEP
GURE 11-4. Lorsque les rcepteurs de la dopamine D2 sont bloqus par un antagoniste au niveau des
ojections postsynaptiques de la voie nigrostrie, ils induisent des troubles moteurs qui bien souvent
semblent ceux de la maladie de Parkinson. C'est pourquoi ces mouvements anormaux sont quelquefois
pels parkinsonisme iatrogne. Comme la voie nigrostrie se projette sur les ganglions de la base,
partenant au systme nerveux extrapyramidal, ces effets indsirables sont parfois appels symptmes
..trapyramidaux (SEP).
405
Le blocage des rcepteurs de la voie
dopaminergique nigrostrie provoque
leur hypersensibilisation
Cette hypersensibilisation peut induire
des dyskinsies tardives
FIGURE 11-5. Le blocage long terme des rcepteurs de la dopamine D2 par un antagoniste au niveau de
la voie nigrostrie peut induire l'hypersensibilisation de ces mmes rcepteurs, dont une des consquences
cliniques est l'apparition de mouvements hyperkintiques appels dyskinsies tardives. Cette hypersensibi-
lisation serait la consquence de la vaine tentative du neurone de matriser le blocage iatrogne de ces rcep-
teurs dopaminergiques.
sont lies des modifications, parfois irrversibles, des rcepteurs D2 de la voie nigrostrie.
Prcisment, il y aurait une hypersensibilisation (ou up-regulation, c'est--dire augmentation
du nombre) des rcepteurs D2, qui voque une tentative (vaine) de surmonter leur blocage
induit par les neuroleptiques (voir Fig. 11-5).
Environ 5 p. 100 des patients recevant un neuroleptique classique de faon prolonge
dveloppent chaque anne des dyskinsies tardives (soit 20 p. 100 sur 4 ans), ce qui est loin
de constituer un encouragement pour un sujet qui dbute sa carrire de malade chronique
dans la deuxime dcade de sa vie. Si le blocage des rcepteurs
D2 est lev suffisamment tt,
les dyskinsies tardives peuvent rgresser. Cette rversibilit est thoriquement due
une
remise zro des rcepteurs D2 par une diminution approprie de leur nombre ou de
leur sensibilit au niveau de la voie nigrostrie une fois que les neuroleptiques sont arrts.
Toutefois, l'issue d'un traitement au long cours, les D2 ne peuvent plus revenir leur tat
antrieur, mme aprs l'arrt des neuroleptiques. Les dyskinsies tardives irrversibles se
dveloppent alors, et persistent, que le neuroleptique soit maintenu ou non.
Les rcepteurs D2 de la quatrime voie dopaminergique, la voie tubro-infundibulaire,
sont galement bloqus par les neuroleptiques classiques, ce qui entrane l'augmentation
plasmatique des taux de prolactine ou hyperprolactinmie (Fig. 11-6). Celle-ci est associe
une galactorrhe (scrtion de lait) et une amnorrhe (arrt des rgles). L'hyperprolactin_
mie va avoir des effets ngatifs sur la fertilit, en particulier chez la femme, et peut aussi
conduire une dminralisation osseuse plus rapide chez les femmes mnopauses ne rece-
vant pas de traitement oestrognique substitutif. L'augmentation des taux de prolactine peut
entraner des troubles sexuels et une prise de poids, sans toutefois que l'on soit certain du
rle de la prolactine dans la gense de ces troubles.
Neuroleptiques et antipsychotiques 407

Voie tubro-infundibulaire

Augmentation
des taux de prolactine
FIGURE 11-6. La voie dopaminergique tulbro-infundibulaire contrle la scrtion de prolactine. Lorsque
les rcepteurs D2 de cette voie sont bloqus par un antagoniste, les taux de prolactine augmentent parfois
un tel point qu'il se produit une lactation inapproprie appele galactorrhe.
pilemme du blocage des rcepteurs D2 au niveau des quatre voies
dopaminergiques
Le formidable dilemme li aux neuroleptiques classiques devrait dsormais tre connu de
tous. Sans aucun doute, les neuroleptiques classiques sont dous de proprits thrapeuti-
ques spectaculaires sur les symptmes psychotiques positifs, grce au blocage des neurones
dopaminergiques hyperactifs de la voie msolimbique. Mais par ailleurs, il existe trois
autres voies dopaminergiques crbrales, et il apparat que si le blocage des rcepteurs de
l'une est utile, le blocage des rcepteurs des autres est prjudiciable.
Plus spcifiquement, tandis que dlire et hallucinations sont diminus lorsque les D2
msolimbiques sont bloqus, les symptmes ngatifs et cognitifs peuvent tre aggravs
par le blocage des D2 msocorticaux. Le syndrome extrapyramidal et des dyskinsies
tardives apparatront aprs blocage des D2 nigrostris, alors que l'hyperprolactinmie et
ses complications seront dues au blocage des D2 tubro-infundibulaires. Le dilemme
pharmacologique est le suivant : comment faire pour diminuer la dopamine dans la voie
msolimbique de manire traiter les symptmes positifs (thoriquement dus une
hyperactivit de cette voie) et en mme temps augmenter la dopamine dans la voie mso-
corticale, afin de traiter les symptmes ngatifs et cognitifs, tout en laissant en paix le
tonus dopaminergique des voies tubro-infundibulaire et nigrostrie afin d'viter les
effets indsirables ?
Ce dilemme semble avoir t en partie rgl par les neuroleptiques atypiques que nous
verrons plus loin. C'est une des raisons pour lesquelles ceux-ci remplacent rapidement,
travers le monde, les neuroleptiques classiques dans le traitement de la schizophrnie et des
autres troubles psychotiques.
Risques et bnfices d'un traitement i long terme
par les neuroleptiques classiques
Bien que les neuroleptiques classiques rduisent les symptmes positifs chez la plupart des
patients au bout de plusieurs semaines, l'arrt du traitement est suivi d'une rechute
psychotique un taux qui atteint environ 10 p. 100 des sujets par mois, de telle sorte que
50 p. 100 d'entre eux ou davantage rechutent dans les 6 mois. Malgr cette incitation
importante maintenir leur traitement avec les neuroleptiques classiques de manire
viter une rechute, le blocage des quatre voies dopaminergiques conduit les patients
considrer que le jeu n'en vaut pas la chandelle. Nombre d'entre eux arrtent donc leur
traitement et rechutent, selon un mode d'admissions et de sorties de l'hpital de type
revolving door
(porte tournante). Trop souvent, ils prennent le risque d'une rechute
face des effets indsirables jugs subjectivement inacceptables. Les symptmes que les
patients tolrent le moins bien sont les impatiences et les symptmes extrapyramidaux,
dont l'akathisie, la rigidit et le tremblement, ainsi que l'moussement affectif, le retrait
social, l'anhdonie et l'apathie, sans oublier le risque rare, mais potentiellement ltal, de
survenue d'un syndrome malin des neuroleptiques, qui associe rigidit musculaire extrme,
forte fivre et coma. Fort heureusement, le poids des effets secondaires des neuroleptiques
atypiques est beaucoup plus faible qu'avec les neuroleptiques classiques, ce qui permet
d'esprer une meilleure compliance et une volution plus favorable (voir chapitre sur les
neuroleptiques atypiques).
Proprits de blocage cholinergique muscarinique
des neuroleptiques classiques
En plus du blocage des rcepteurs dopaminergiques, les neuroleptiques classiques ont
d'autres proprits pharmacologiques importantes (Fig. 11-7). L'une d'entre elles est leur
capacit bloquer les rcepteurs cholinergiques muscariniques, l'origine d'effets indsira-
bles de type bouche sche, vision floue, constipation et moussement affectif (Fig. 11-8). L
es
diffrents degrs de blocage des rcepteurs cholinergiques muscariniques expliquent les
variations d'intensit des effets extrapyramidaux selon les neuroleptiques. Ce sont les neuro-
leptiques classiques les moins anticholinergiques qui ont le plus d'effets extrapyramidaux,
tandis que ceux qui dorment le moins de SEP sont ceux qui ont les proprits anticholinergi-
ques les plus puissantes.
Par quels mcanismes le blocage des rcepteurs cholinergiques muscariniques entrane-
t-il la diminution des SEP lis au blocage des rcepteurs D2 de la voie nigrostrie ? La
rponse se situerait au niveau de la relation rciproque dopamine/actylcholine au niveau de
cette voie (voir
Fig. 11-9 et 11-11). Les neurones dopamine dans cette dernire sont connec-
ts aux neurones actylcholine (Fig. 11-9). Dans les conditions normales, la dopamine
inhibe la libration d'actylcholine par les neurones cholinergiques postsynaptiques nigros-
tris, ce qui supprime l'activit de l'actylcholine cet endroit (voir Fig. 11-9). Si la dopa-
mine ne peut plus supprimer la libration d'actylcholine du fait du blocage des rcepteurs
dopaminergiques par un neuroleptique classique, alors l'actylcholine devient exagrment
active (Fig. 11-10).
Neuroleptique classique
FIGURE 11-7. Ce dessin reprsente l'icne d'un neuroleptique classique. Ce type de mdicament a en
gnral au moins quatre actions : blocage des rcepteurs de la dopamine 2
(D2), blocage des rcepteurs
muscariniques cholinergiques (Ml), blocage des rcepteurs adrnergiques alpha 1 (alpha 1), et blocage des
r
cepteurs de l'histamine (effet antihistaminique, H1).
Une faon de compenser cette hyperactivit cholinergique est de la bloquer avec des pro-
duits anticholinergiques (Fig. 11-11). Ainsi, ces derniers vont diminuer l'activit cholinergi-
que excessive due la suppression de l'inhibition dopaminergique, inhibition induite par le
blocage des rcepteurs de la dopamine (voir Fig. 11-11). Si un produit est dou la fois de
proprits bloquantes D2 et anticholinergique, alors il va avoir tendance attnuer les effets
du blocage D2 au niveau de la voie nigrostrie. Ainsi, les neuroleptiques classiques ayant des
vertus anticholinergiques induisent moins de SEP que ceux qui ont de faibles proprits
anticholinergiques. En outre, les effets du blocage D2 au niveau de la voie nigrostrie peu-
vent tre limits par la coadministration d'un mdicament anticholinergique. C'est d'ailleurs
cette stratgie qui a t suivie pour rduire les SEP lis au traitement par un neuroleptique
classique. Malheureusement, cette stratgie ne rduit pas le risque de survenue de dys-
kinsies tardives. De plus, le blocage des rcepteurs cholinergiques provoque un certain
nombre d'effets indsirables : scheresse buccale, vue floue, constipation, rtention urinaire
et trouble des fonctions cognitives.
Autres proprits pharmacologiques des neuroleptiques classiques
Les neuroleptiques classiques possdent encore d'autres proprits pharmacologiques sur les
rcepteurs adrnergiques alpha 1 et histamine 1 (voir Fig. 11-7). Ils agissent donc sur trois des
systmes de neurotransmission impliqus dans l'apparition des effets indsirables des anti-
Constipation
Vision
floue
Bouche
Somnolence
sche

LIAISON Ml

FIGURE 11-8. Effets indsirables des neuroleptiques classiques, 1'' partie. L'icne d'un neuroleptiqu
classique est reprsente ici avec sa portion anticholinergique antimuscarinique Ml insre dans un rce
teur de l'actylcholine, ce qui provoque constipation, vision floue, bouche sche et somnolence.
FIGURE 1i-9. La dopamine et l'actylcholine ont des relations rciproques au niveau de la voie nigrostrie.
Le neurone dopaminergique a ici tabli une connexion postsynaptique avec un neurone cholinergiqu
e,
La dopamine supprime normalement l'activit cholinergique.
410
07, - Bloqueur D2
Aniicholinergique
FIGURE 11-10. Voici ce qui se passe pour l'activit cholinergique lorsque le rcepteur dopaminergique est
bloqu. Tandis que la dopamine inhibe normalement l'activit cholinergique, la suppression de cette inhibition
augmente l'activit cholinergique. Donc, lorsque les rcepteurs de la dopamine sont bloqus, l'actylcholine
devient trop active. Apparaissent alors des symptmes extrapyramidaux (SEP). Les mcanismes pharmacolo-
pi
igues des SEP semblent par consquent lis un dficit relatif en dopamine et un excs d'actylcholine.
FIGURE 11-11. Une faon de compenser l'hyperactWit cholinergique qui apparat lorsque les rcepteurs
de la dopamine sont bloqus est de bloquer les rcepteurs de l'actylcholine par un produit anticholinergique.
Ce dernier compense donc l'excs d'activit cholinergique due la suppression de l'inhibition par la dopa-
mine, elle-mme secondaire au blocage des rcepteurs de la dopamine par les neuroleptiques classiques. Les
symptmes extrapyramidaux s'en trouvent donc diminus.
dpresseurs tricycliques (Chapitre 6 : voir Fig. 6-27 et 6-30 6-32) : ils sont antihistaminiques
(provoquant prise de poids et somnolence) (Fig. 11-12), ils bloquent les rcepteurs adrnergiques
alpha 1 (entranant des effets indsirables cardiovasculaires, de type hypotension orthostatique
FIGURE 11-13. Effets indsirables des neuroleptiques classiques, 3' partie. L'icne d'un neuroleptiqu
e
ii classique est reprsente ici avec sa portion alpha 1 (antagoniste alpha 1) insre dans un rcepteur adrne
gigue alpha 1, ce qui provoque vertige, hypotension artrielle et somnolence.
412
C C
Vertige
Hypotension
artrielle
Somnolence
FIGURE 11-12. Effets indsirables des neuroleptiques classiques, 2' partie. L'icne d'un neuroleptiI
classique est reprsente ici avec sa portion anticholinergique antirnuscarinique Ml insre dans un rc
teur de l'actylcholine, ce qui provoque prise de poids et somnolence.
Somnolence
LIAISON ot 1
Prise de poids

O
C (CH2) 3

OH

CI
halopridol
FIGURE 11-14. Formule de la structure de l'halopridol, un des produits les plus largement prescrits au
cours de la grande poque des neuroleptiques classiques (avant le milieu des annes quatre-vingt-dix).
FIGURE 11-15. Icne pharmacologique de l'halopridol. S puissance suprieure le rend diffrent de bien
d'autres neuroleptiques classiques. De plus, il est dpourvu d'activit antimuscarinique et antihistaminique
puissante. Mais par ailleurs son profil clinique est trs conventionnel.
et somnolence) (Fig. 11-13), et enfin, ils sont anticholinergiques (d'o l'apparition de
scheresse buccale, vision floue, constipation, rtention urinaire, altrations cognitives) (voir
Fig. 11-8). Cependant, les neuroleptiques classiques ne bloquent pas tous de la mme manire
les diffrents rcepteurs reprsents dans la Fig. 11-7. Par exemple, l'halopridol (Fig. 11-14
Antagoniste de la srotonine
et de la dopamine
FIGURE 11-16. Icne d'un antagoniste de la srotonine et de la dopamine (ASD). Ici est reprsente la
double activit pharmacologique qui dfinit les ASD, c'est--dire le blocage des rcepteurs de la sroto-
nine 2A (5HT2A) et des rcepteurs de la dopamine 2 (D2).
et 11-15) a assez peu de proprits anticholinergiques et antihistaminiques (voir Fig. 11-15),
De ce fait, les neuroleptiques classiques peuvent beaucoup varier en termes d'effets indsirables,
mme si leur profil d'efficacit est globalement le mme pour tous. Certains neuroleptique
s
sont plus sdatifs que d'autres, tandis que certains ont plus d'effets cardiovasculaires et que
d'autres enfin sont plus puissants.
Neuroleptiques atypiques : antagonisme srotoninergique-dopaminergique
et points communs des neuroleptiques atypiques
Qu'est-ce qu'un neuroleptique atypique ? (NdT : atypical antipsychotic dans le texte) D'un
point de vue pharmacologique, il s'agit d'une classe compose d'antagonistes srotonine-
dopamine (ASD) (Fig. 11-16). Les autres caractristiques_pharrnacologiques seront vues
plus loin. Pour commencer, nous allons voir de quelle manire les neuroleptiques atypiques
tirent certaines de leurs proprits cliniques atypiques de la faon dont la srotonine et la
dopamine interagissent au niveau des quatre voies dopaminergiques majeures du cerveau. II
est donc trs important de comprendre les interactions srotonine-dopamine au niveau de
chacune d'elles.
D'un point de vue strictement clinique, un neuroleptique atypique est dfini en partie par
des proprits qui le distinguent des neuroleptiques classiques, c'est--dire une efficacit sut
les symptmes ngatifs et moins de signes extrapyramidaux. Il est ncessaire en premier lieu
de comprendre que bloquer uniquement les rcepteurs D2 avec un neuroleptique classique
ne signifie pas la mme chose que bloquer simultanment les rcepteurs srotoninergiques
2A et dopaminergiques D2 avec un neuroleptique atypique, au niveau des diffrentes voies
dopaminergiques (voir plus loin). Ds lors, on saisit pourquoi les neuroleptiques atypiques
ont des proprits distinctes et des proprits communes avec les neuroleptiques classiques.
De plus, certaines de leurs caractristiques permettent de les distinguer entre eux (voir plus
loin). Nous commencerons par les similitudes entre les cinq neuroleptiques atypiques (cloza-
pine, rispridone, olanzapine, qutiapine et ziprasidone), ce qui constitue en quelque sorte la
rgle, ensuite, nous verrons les exceptions, c'est--dire les diffrences qui existent entre eux.
11 existe actuellement, travers le monde, cinq mdicaments considrs comme des neuro-
leptiques atypiques selon trois critres pharmacologiques et cliniques : (1) ils ont des propri-
ts antagonistes srotoninergiques 2A et dopaminergiques D2 , alors que les neuroleptiques
classiques sont uniquement antagonistes D2 ; (2) ils induisent moins de SEP que les neuro-
leptiques classiques ; et (3) ils traitent les symptmes positifs aussi bien qu'eux. D'aprs cer-
tains, la zotpine devrait tre rattache ce groupe, de mme que le sertindole, rcemment
retir du march mais susceptible d'y revenir un jour (voir la partie sur les mdicaments du
futur).
Antagonisme srotoninergique et dopaminergique, et contrle
par la srotonine de la libration de dopamine
dans les quatre voies dopaminergiques majeures
La srotonine joue beaucoup sur la dopamine, mais de manire trs variable d'une voie
dopaminergique l'autre. Il faut comprendre cette diffrence de contrle qu'exerce la sro-
tonine sur la dopamine pour saisir la diffrence d'effets entre les neuroleptiques qui ne
bloquent que les rcepteurs D2 et les antipsychotiques qui bloquent la fois Tes rcepteurs
5HT 2A et D2. Globalement, la srotonine inhibe la libration de dopamine par les terminai-
sons axonales au niveau des diffrentes voies dopaminergiques, mais le degr de contrle
change d'une voie l'autre.
Interactions srotonine-dopamine au niveau de la voie nigrostrie
La srotonine inhibe la libration de dopamine, tant au niveau des corps cellulaires que des
terminaisons axonales (Fig. 11-17). Les neurones srotoninergiques de la partie du raph
situe dans le tronc crbral projettent sur les corps cellulaires des neurones dopamine
situs dans la substance noire et sur les ganglions de la base, o les terminaisons axonales
srotoninergiques sont en relation troite avec les terminaisons axonales dopaminergiques
(Fig. 11-17 11-20). Dans ces deux aires, la srotonine interagit avec les rcepteurs 5HT2A
postsynaptiques des neurones dopamine, c_equi inhibe la libration de dopamine. Ainsi, au
niveau de la voie nigrostrie, la srotonine exerce- un contrle puissant (car s'exerant deux
niveaux) sur la libration de dopamine. En ce qui concerne les projections srotoninergiques
sur les corps cellulaires et des dendrites des neurones dopaminergiques de la substance
noire, les terminaisons axonales proviennent du raph (voir Fig. 11-18 11-20). Au niveau
des terminaisons axonales, toutefois, les interactions srotoninergiques avec les neurones
dopaminergiques peuvent se faire par l'intermdiaire de synapses axo-axonales, ou mme
par neurotransmission non synaptique grce la diffusion de srotonine depuis les terminai-
sons axonales srotoninergiques (sans synapse) jusqu'aux terminaisons axonales dopaminer-
giques (voir Fig. 11-18 11-20). Dans les deux cas, la srotonine interagit avec les neurones
Interactions 5HT-DA
Substance
Frein
noire
rein
Noyau
du raph
FIGURE 11-17. Interaction srotonine-dopamine au niveau de la voie dopaminergique nigrostrie. L
a
srotonine inhibe la libration de dopamine, tant au niveau des corps cellulaires de la substance noire
dans le tronc crbral qu'au niveau des terminaisons axonales des ganglions de la base
(voir aussi Fig. 11-18
11-20). Dans les deux cas, la libration de srotonine agit comme un frein sur la libration de dopamine.
doparninergiques, via les rcepteurs 5HT2A. Un gros plan sur l'action inhibitrice de la sro
tonine sur la libration de dopamine par les terminaisons axonales dopaminergiques nigro-
stries nous est fourni par les Fig. 11-21 et 11-22.
Voie nigrostrie et pharmacologie des symptmes extrapyramidaux -
I
faibles
Fort heureusement, l'action antagoniste 5HT2A inverse l'action antagoniste D2 au niveau
de la voie nigrostrie. Puisque la stimulation des rcepteurs 5HT2A inhibe la libration
de dopamine (voir Fig. 11-22, par exemple), on peut supposer que le contraire est gal e- I
ment vrai. Autrement dit, le blocage des rcepteurs 5HT2A augmente la libration de
dopamine (Fig. 11-23 et 11-24). Lorsque la libration de dopamine est augmente par un
neuroleptique atypique via le blocage des rcepteurs 5HT2A, la dopamine supplmen-
Substamo
noire
Rcepteur 5HT2A
dopamine
17' I
C> t:"
f:> rD.
Srotonine
Neurone
srotoninergique
Raph
Rcepteur 5HT2A
FIGURE 11-18. Rgulation de la dopamine par la srotonine au niveau de la voie dopaminergique nigro-
strie, r partie. Sur ce dessin, la dopamine est libre sans entrave par les terminaisons axonales au niveau
du striatum en l'absence de toute inhibition par la srotonine.
taire va entrer en comptition avec le neuroleptique atypique pour inverser le blocage des
rcepteurs D2 (voir Fig. 11-24). De cette manire, l'antagonisme 5HT2A inverse l'anta-
gonisme D2 au niveau de la voie nigrostrie. De faon prvisible, ce mcanisme conduit
la rduction, voire l'absence de SEP et...cle dyskinsies tardives grce au faible blocage
D2 sur cette voie.
Les proprits antagonistes srotonine-dopamine (ASD) des neuroleptiques atypiques
exploitent cette capacit de l'antagonisme 5HT2A de participer une sorte de bras de fer
indirect avec l'antagonisme D2, de manire entraner la libration de dopamine qui son
tour attnue ou inverse l'antagonisme D2. Mais finalement, qui gagne de l'action antagoniste
D2 ou de la stimulation dopaminergique ? Le rsultat dpend du mdicament utilis (si c'est
un neuroleptique dassique, c'est l'antagonisme D2 qui est vainqueur), de la posologie
(l'antagonisme D2 est plus susceptible de gagner fortes doses), et de la voie concerne (voir
plus loin).
Substance
noire
sorotonine
etI Rcepteur 5HT2A
Neurone
srotoninergique
Rcepteur 5HT2A
Neurone
dopaminergique =r
Raph
FIGURE 11-19.
Rgulation de la dopamine par la srotonine au niveau de la voie dopaminergique nigr
o-
strie,
2' partie. La srotonine dsormais est libre par une connexion synaptique qui s'tend du raph la
substance noire et se termine au niveau des rcepteurs srotoninergiques 2A (5HT2A) postsynaptiq
ues
(cercle rouge du bas). cause de cette action, la libration de dopamine par les terminaisons axonales est
dsormais inhibe (cercle rouge du haut).
Au niveau de la voie nigrostrie, la tomographie mission de positons
(PET scan)
montre
que, chez les schizophrnes, les neuroleptiques atypiques se lient moins de rcepteurs D2
au
niveau des ganglions de la base que ne le font les neuroleptiques-classiques efficacit antipsy-
chotique quivalente (Fig. 11-25 et 11-26). Environ 90 p. 100 des rcepteurs D2 sont bloqu
s
par une dose antipsychotique d'un neuroleptique classique (voir Fig. 11-25), tandis que
moins de 70 80 p. 100 le sont avec un neuroleptique atypique
(voir Fig. 11-26). Ce taux
amne le seuil de blocage D2 en dessous du niveau ncessaire pour induire des SEP chez d
e
nombreux patients. Ainsi, dans ce fameux bras de fer ASD au niveau de la voie nigrostrie, la
libration de dopamine devient suffisante pour rduire la liaison antagoniste D2 un niveau
suffisant pour que puisse apparatre l'effet clinique atypique recherch, c'est--dire rduire les
SEP sans induire de perte d'efficacit antipsychotique. Dans ce cas de bras de fer nigrostri,
c'est donc la libration de dopamine qui l'emporte sur le blocage.
Substance
noire
Rcepteur 5HT2A
Neurone
srotoninergique
Rap h
FIGURE 11-20. Rgulation de la dopamine par la srotonine au niveau de la voie dopaminergique nigro-
strie,
3' partie. Ici la srotonine est libre par les projections synaptiques d'un contact axo-axonal, ou par
n
eurotransmission par diffusion entre les terminaisons axonales srotoninergiques et les terminaisons
axonales dopaminergiques, rsultant de l'occupation par la srotonine des rcepteurs de la srotonine 2A
(5HT2A)
(cercle rouge du bas). cause de cette action, la libration de dopamine par les terminaisons
axonales est dsormais inhibe (cercle rouge du haut).
Voie msocorticale et pharmacologie anti-symptmes ngatifs
L'antagonisme srotoninergique 2A ne fait pas qu'inverser l'antagonisme dopaminergique
D2, il provoque aussi une augmentation de l'activit dopaminergique au niveau de la voie
msocorticale o l'quilibre entre srotonine et dopamine est diffrent de celui de la voie
nigrostrie. Au niveau de cette dernire, les rcepteurs D2 prdominent, alors que dans de
nombreuses aires corticales il y a plus de rcepteurs 5HT2A que de rcepteurs D2. Ainsi, au
niveau de la voie msocorticale, les neuroleptiques atypiques avec des proprits ASD
bloquent plus puissamment les rcepteurs des rgions corticales forte densit neuronale
5HT2A (augmentant par consquent la libration de dopamine) qu'ils ne bloquent les
Dopamine Rcepteur D2
.--4eurone DA
Rcepteur tIHT2A
C.7
CD'
Neurone
postsynaptique
Voie nigrostrie
FIGURE 11-21. Vue agrandie des interactions srotonine (5HT)-dopamine (DA) dans la voie dopamines_
gigue nigrostrie. La srotonine, normalement, inhibe la libration de dopamine. Sur ce dessin, la dopamine
est libre parce que la srotonine ne bloque pas sa libration. Plus particulirement, il n'y a pas de srot
nine au niveau des rcepteurs 5HT2A des neurones dopaminergiques nigrostris (mais voir Fig. I1-22).
FIGURE 11-22. Maintenant la libration de dopamine (DA) est inhibe par la srotonine (5HT) au niveau
de la voie nigrostrie. Lorsque la 5HT occupe les rcepteurs 5HT2A du neurone dopaminergi que
(cercle rouge le plus bas), elle inhibe la libration de DA de telle sorte qu'il n'y ait plus de DA dans la synapse
(cercle rouge le plus haut). Comparez cela avec la Fig. 11-21.
420
111
Rcepteur D2
Rcepteur
5HT
ASD
Voie nigrostrie
FIGURE 11-23. Ici les rcepteurs de la dopamine 2 postsynaptiques sont bloqus par un neuroleptique
a
typique antagoniste de la srotonine et de la dopamine (ASD) au niveau de la voie nigrostrie. Ce dessin
reprsente ce qui se passe lorsqu'un neuroleptique atypique ne bloque que les rcepteurs D2 postsynap-
tiques.
Voir toutefois la Fig. 11-24.
rcepteurs des faibles populations de neurones D2. Il s'ensuit dans cette partie du cerveau un
phnomne extensif de liaison antagoniste 5HT2A et de libration de dopamine, mais sans
antagonisme D2 marqu. Et quel est le rsultat ? Une fois de plus, la libration de dopamine
gagne contre le blocage de dopamine dans ce bras de fer msocortical. Thoriquement, la
libration de dopamine dans cette partie de l'encphale devrait amliorer les symptmes
ngatifs de la schizophrnie, et effectivement les essais cliniques montrent que les neurolepti-
ques atypiques les amliorent mieux que ne le font le placebo et Ies neuroleptiques classi-
ques. Il faut garder en mmoire que le dficit en dopamine dans la voie msocorticale serait
une des causes des symptmes ngatifs de la schizophrnie (Fig. 11-27). Ainsi, la nature de
l'antagonisme srotonine-dopamine dans la voie msocorticale a permis aux neuroleptiques
atypiques de rsoudre le dilemme d'augmenter la dopamine msocorticale dficitaire pour
traiter les symptmes ngatifs, tout en rduisant simultanment l'hyperactivit dopaminergi-
que msolimbique pour traiter les symptmes positifs.
La tomographie mission de positons rv.e.le que, comme on pouvait s'y attendre, en rai-
son de leur manque de telles proprits de fixation, les neuroleptiques classiques prescrits
dose antipsychotique ne bloquent pas les rcepteurs 5HT2A corticaux (Fig. 11-28). En
revanche, les neuroleptiques atypiques prescrits dose antipsychotique induisent un blocage
presque complet de ces mmes rcepteurs (Fig. 11-29). L o les rcepteurs 5HT2A sont
bloqus, la dopamine est libre (voir Fig. 11-27), ce qui explique, en partie, pourquoi les
neuroleptiques atypiques amliorent mieux les symptmes ngatifs que ne le font les neuro-
leptiques classiques. De toute vidence, d'autres mcanismes neurochimiques entrent en jeu
dans la physiopathologie des symptmes ngatifs, mais la srotonine et la dopamine y contri-
buent pour beaucoup, comme c'est le cas au niveau de la voie msolimbique.
4e
Voie nigrostrie
FIGURE 11-24. Cette figure illustre la faon dont le blocage des rcepteurs de la dopamine 2 (D2) est invers
par le blocage des rcepteurs de la srotonine 2A au niveau de la voie nigrostrie. Par contraste vis--vis de la
Fig. 11-23, elle montre la double action des antagonistes srotonine-dopamine (ASD). Seule la premire action
a t reprsente dans la Fig. 11-23, c'est--dire le blocage des rcepteurs D2. La seconde action, la liaison aux
rcepteurs de la srotonine 2A (5HT2A) est reprsente ici. Il est intressant de noter que la seconde action
s'oppose la premire. En effet, le blocage des rcepteurs 5HT2A inverse celui des rcepteurs D2. Cela se pro-
duit car la dopamine est libre lorsque l'effet inhibiteur de la srotonine disparat. On parle de dsinhibition.
Ainsi, le blocage des rcepteurs 5HT2A dsinhibe le neurone dopaminergique, permettant ce dernier de
dverser sa dopamine. Une consquence de cette dsinhibition est la possibilit pour la dopamine d'entrer en
comptition avec l'ASD au niveau des rcepteurs D2 et d'inverser l'inhibition qu'il provoque. C'est pourquoi
les bloqueurs 5HT2A s'opposent aux bloqueurs D2 dans le striatum. Parce que l'ASD s'oppose au blocage
D2, il entrane peu ou pas de symptmes extrapyramidaux ou de dyskinsies tardives.
Voie tubro-infundibulaire et pharmacologie anti-hyperprolactinmie
L'antagonisme 5HT2A est capable d'inverser l'antagonisme D2 au niveau de la voie tubro-
infundibulaire. Il existe une relation antagoniste et rciproque entre srotonine et dopamine
dans le contrle de la scrtion de prolactine par les cellules hypophysaires. En effet, la dopa.
mine inhibe la libration de prolactine en stimulant les rcepteurs D2 (Fig. 11-30), tandis
que la srotonine l'augmente grce la stimulation des rcepteurs 5HT2A (Fig. 11-31).
Ainsi, lorsque les rcepteurs D2 sont bloqus par un netrro- leptique classique, la dopamine
ne peut plus inhiber la libration de prolactine, ce qui entrane l'aiigmentation de son taux
(Fig. 11-32). En revanche, dans le cas d'un neuroleptique atypique, il se produit de manire
gaie et simultane une inhibition des rcepteurs 5HT2A, de telle sorte que la srotonine ne
peut plus stimuler la scrtion de prolactine (Fig. 11-33). Ce phnomne attnue donc
l'hyperprolactinmie due au blocage D2. Bien que ces considrations soient intressantes
d'un point de vue pharmacologique thorique, en pratique on s'aperoit que tous les antago-
nistes srotonine-dopamine ne rduisent pas la scrtion de prolactine avec la mme inten-
sit, certains d'ailleurs ne la diminuant pas du tout.

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Neuroleptiqueclassique
FIGURE 11- 25. Voici unereprsentation artistiquedelaliaison d'un
neuroleptique classique aux rcep-
teurs D2 de la voienigrostrie. Les tudes demarquageet d'autoradiographiechez l'animal, ainsi que les
tudes detomographie mission depositons (PET scan) chez les schizophrnes ont montr queles neuro-
leptiques classiques, aux doses antipsychotiques, saturent les capacits defixation deces rcepteurs. Les
couleurs vives indiquent unefixation aux rcepteurs D2 et montrent qu'environ 90 p. 100 des rcepteurs de
ladopaminesont bloqus par les doses antipsychotiques des neuroleptiques classiques, cequi expliquela
survenuedesymptmes extrapyramidaux (SEP).
oie msolimbique et pharmacologie destine amliorer les symptmes positifs
Fort heureusement, l'antagonisme5HT2A n'inversepas l'antagonismeD2 auniveaudusystme
msolimbique. Pourquoi ? Pourquoi en effet l'antagonisme5HT2A qui pourtant inverse,
aumoins en partie, les effets dublocageD2 dans plusieurs voies dopaminergiques n'inverse-
t- il pas l'effet antipsychotiquedublocageD2 auniveaudelavoiemsolimbique? Manifeste-
ment, l'action antagonistedelasrotoninesur les effets deladopaminemsolimbiquen'est
pas suffisante, et n'est pas capablederenverser les effets des neuroleptiques atypiques sur les
rcepteurs D2, ni d'attnuer leur action sur les symptmes psychotiques positifs.
Rsum de l'action des neuroleptiques atypiques en tant que classe
En rsum, dans lecas des neuroleptiques classiques, leblocagedeladopamineremporteun
bras defer auniveaudechaquevoiedopaminergique, permettant un effet antipsychotique
sur les symptmes positifs, auprix d'uneaggravation (ouaumoins d'uneabsenced'amlio-
ration) auniveaudes symptmes ngatifs et del'apparition deSEP, dedyskinsies tardives et
d'hyperprolactinmie. l'inverse, les neuroleptiques atypiques permettent d'avoir le
beurreet l'argent dubeurre dans lesens o leblocagedeladopamineremportelabataille
delalibration dedopaminel o prcisment elledoit gagner afin detraiter les symptmes
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13.
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I
Antagoniste srotonine-dopamine
FIGURE 11-26. Voici une reprsentation artistique de la liaison d'un neuroleptique atypique aux rcep.
teurs D2 de la voie nigrostrie. Bien que ce patient bnficie d'un effet antipsychotique quivalent celui
du patient de l'image prcdente (voir Fig. 11-25), la fixation du mdicament aux rcepteurs D2 du striatum
est moins intense, l'indice colorimtrique indiquant que 70 80 p. 100 environ des rcepteurs sont bloqus.
Cette rduction est suffisante pour amener le patient en dessous du seuil d'apparition des SEP. Ce patient a
donc le bnfice du mdicament antipsychotique, sans subir de SEP. On peut supposer que le blocage (non
reprsent) des rcepteurs D2 au niveau de la voie msolimbique, cible pour la diminution des symptmes
positifs de la psychose, est quivalent pour les deux patients des Fig. 11-25 et 11-26, en raison d'une
amlioration comparable de leur pathologie.
positifs destructeurs (c'est--dire au niveau de la voie msolimbique). Pourtant, l'inverse se
produit simultanment au niveau msocortical sous l'action des neuroleptiques atypiques,
car ce niveau, la dopamine remporte une victoire sur le blocage de la dopamine, ce qui
amliore les symptmes ngatifs contrairement aux neuroleptiques classiques qui eux les
aggravent. La cerise sur le gteau, c'est que lors de l'administration de neuroleptiques atypi-
ques, la scrtion de dopamine gagne le bras de fer sur le blocage de la dopamine au niveau
des voies nigrostrie et tubro-infundibulaire, et ceci suffisammem pour rduire les SEP et
l'hyperprolactinmie. Les effets indsirables des neuroleptiques atypiques sont donc large-
ment moindres que ceux qui sont induits par les neuroleptiques classiques. Cet enchane-
ment d'vnements heureux semble reposer largement sur les diffrences existant entre
les antagonismes srotoninergiques et dopaminergiques de diffrentes rgions crbrales,
de telle sorte que le blocage simultan des rcepteurs D2 et 5HT2A par le mme mdica-
ment provoque presque des effets opposs chez le mme sujet et au mme moment !
Bien que de toute vidence d'autres facteurs interviennent en plus de cette explication
trs simpliste, il s'agit d'un bon point de dpart pour saisir l'action pharmacologique des
neuroleptiques atypiques en tant que classe mdicamenteuse.
Dficit secondaire
en dopamine
Dficit primaire
en dopamine
AS D
Libration de dopamine
r
Voie msocorticale
FIGURE 11-27. La voie dopaminergique msocorticale intervient dans le dficit des fonctions cognitives
et
l'apparition des symptmes ngatifs de la schizophrnie, sous forme d'un dficit relatif en dopamine,
d'origine primaire, ou secondaire des causes varies, dont un excs en srotonine. Dans tous les cas, le
blocage des rcepteurs 5HT2A par un neuroleptique atypique devrait conduire une libration de dopa-
.ninc qui compenserait le dficit et amliorerait les symptmes ngatifs et cognitifs.
Neuroleptiques atypiques : plusieurs produits uniques
ou une seule classe de plusieurs produits ?
le
L'antagonisme srotonine-dopamine est un concept cl pour expliquer l'action clinique aty-
- pique de plusieurs neuroleptiques atypiques, mais il ne constitue pas une explication suffi-
sante de toutes les proprits de ces mdicaments uniques. Certains antagonistes srotonine-
'
dopamine sont dpourvus des caractristiques des cinq fameux neuroleptiques atypiques
- mentionns plus haut (la loxapine, par exemple, qui est un antagoniste srotonine-dopamine
mais qui est considr comme neuroleptique, particulirement fortes doses). Par ailleurs,
d'autres mdicaments (amisulpride, par exemple) qui induisent peu de SEP ne sont pas for-
cment des antagonistes srotonine-dopamine. En outre, certains antagonistes srotonine-
dopamine perdent forte dose leurs proprits atypiques (la rispridone, par exemple). II
faut donc tenir compte d'autres facteurs cliniques et pharmacologiques pour arriver
avoir une vue d'ensemble sur les neuroleptiques actuellement considrs comme atypiques.
Nous allons maintenant tudier cinq produits, au sein d'une liste toujours croissante de neuro-
leptiques atypiques : clozapine, rispridone, olanzapine, qutiapine (NdT : non disponible en
e
t
*

gle
FIGURE 11-28. Voici une reprsentation artistique de la liaison d'un neuroleptique classique aux rcep-
teurs de la srotonine 2A (5HT2A) du cortex crbral, incluant les projections dopaminergiques nusocor-
ticales et le cortex prfrontal dorsolatral. Les tudes de marquage et d'autoradiographie chez l'animal, ainsi
que les tudes de tomographie mission de positons (PET scan) chez les schizophrnes ont montr que les
neuroleptiques classiques, aux doses antipsychotiques, ne se fixent aucun de ces rcepteurs. Les couleurs
vives indiquent une fixation aux rcepteurs 5HT2A, et le fait qu'aucun rcepteur ne s'allume confirme
l'absence de fixation des neuroleptiques classiques aux rcepteurs 5HT2A. L o les rcepteurs 5HT2A cor-
ticaux sont bloqus, la dopamine est libre. Ce patient reoit un neuroleptique classique des doses and-
psychotiques qui reste sans effet sur les rcepteurs 5HT2A corticaux. Voyez le contraste avec la Fig. 11-29.
.1
France) et ziprasidone (NdT : non disponible en France). Plusieurs autres candidats seront
galement voqus dans les paragraphes suivants.
En plus de la dfinition limite du neuroleptique atypique, c'est--dire d'une substance doue
de proprits antagonistes 5HT2A et D2 associes une faible incidence de SEP, les cinq mdi-
caments actuellement agrs ont d'autres caractristiques pharmacologiques. De toute manire,
il n'existe pas deux substances ayant exactement les mmes proprits, car elles agissent au
niveau de plusieurs sous-types de rcepteurs srotoninergiques et dopaminergiques (par exemple,
Dl, D3 et D4 ainsi que 5HT1A, 5HT1D, 5HT2C, 5113, 5HT6 et 5HT7) en plus de leurs
effets ASD (voir Fig. 11-33), et ceci sans compter leur action -sur plusieurs autres systmes
(comme les rcepteurs noradrnergiques alpha 1 et alpha 2 , cholinergiques muscariniques et
histaminergiques 1, ainsi que la recapture de la srotonine et de la noradrnaline) (Fig. 11-34).
Non seulement les neuroleptiques atypiques ont de multiples effets pharmacologiques en
1
plus de leurs proprits ASD, mais ils ont aussi des caractristiques cliniques positives et
ngatives au-del de la dfinition stricte concernant les effets extrapyramidaux limits et
l'action sur les symptmes positifs de la psychose. Les caractristiques positives compren.
vent la capacit amliorer les symptmes ngatifs de la schizophrnie mieux que ne le font
les neuroleptiques classiques ; la capacit n'augmenter que faiblement ou pas du tout les
Cellule galactophore
hypophysaire
Rcepteur
5HT2A
Prolactine
Dopamine
V
Rcepteur
D2
Antagoniste srotonine-dopamine
FIGURE 11-29. Voici une reprsentation artistique de la liaison des neuroleptiques atypiques aux rcep-
teurs de la srotonine 2A (5HT2A) du cortex crbral,
incluant les projections dopaminergiques msocor-
ticales et le cortex prfrontal dorsolatral. Les tudes de marquage et d'autoradiographie chez l'animal, ainsi
que les tudes de tomographie mission de positons (PET scan) chez les schizophrnes ont montr que les
rcepteurs 5HT2A corticaux sont saturs par les doses antipsychotiques des neuroleptiques atypiques. La
dopamine
est vraisemblablement libre au niveau des sites o il y a un marquage des rcepteurs 5HT2A,
ce qui conduirait l'amlioration des fonctions cognitives et des symptmes ngatifs par un mcanisme
impossible mettre en oeuvre avec les neuroleptiques classiques (voir Fig. 11-28).
FIGURE 11-30. La dopamine inhibe la libration de prolactine par les cellules galactophores de l'piphyse
(cercle rouge).
427
Rcepteur
5HT2A
Srotonine
ellule galactophore
hypophysaire
Prolactine
0
Antago .t
D2
FIGURE 11-31. La srotonine stimule la libration de prolactine par les cellules galactophores de l'pi
-
physe (cercle rouge). La srotonine et la dopamine ont donc une action rgulatrice rciproque sur la scrtion
de prolactine, qui les oppose l'une l'autre.
FIGURE 11-32. Les neuroleptiques
classiques sont des antagonistes D2 qui s'opposent donc 1' actio
inhibitrice de la dopamine sur la scrtion de la prolactine par l'piphyse. Par consquent, les mdicam
qui bloquent les rcepteurs D2 augmentent les taux de prolactine (cercle rouge).
taux de prolactine ; la capacit amliorer les symptmes positifs chez les schizophrne
s
rsistants un traitement conventionnel ; et la capacit amliorer l'humeur et rduire le
risque suicidaire non seulement chez les schizophrnes, mais aussi chez les bipolaire
s
pendant les phases maniaques, mixtes ou dpressives de leur maladie. Parmi les caractristi-
ques cliniques ngatives, on compte la prise de poids, la sdation, les crises comitiales ou
l'agranulocytose.
Rcepteur
5HT2A
Cellule galactophore
h pophysaire
Prolacti ne
Rcepteur
D2
FIGURE 11-33. Voici la faon dont les antagonistes de la srotonine 2A (5HT2A) s'opposent la capacit des
antagonistes de la dopamine 2 (D2) augmenter les taux de prolactine. Comme la srotonine et la dopamine
ont une action rgulatrice rciproque dans le contrle de la scrtion de prolactine, l'action de l'une annule
l'action de l'autre. Ainsi, en stimulant les rcepteurs 5HT2A, on s'oppose aux effets de la stimulation des rcep-
teurs D2 (voir Fig. 11-30 et 11-31). Tout cela marche galement dans l'autre sens : le blocage des rcepteurs
5HT2A (reprsent ici) inhibe les effets du blocage des rcepteurs D2 (reprsent par la Fig. 11-32).
FIGURE 11-34. Au-del du concept d'ASD. Les neuroleptiques atypiques ne sont pas simplement des anta-
gonistes de la srotonine et de la dopamine (ASD). Pour tout dire, ils possdent un des mlanges de propri-
ts psychopharmacologiques les plus complexes qui soit. Voici leur icne et toutes leurs proprits. Au-del
de l'antagonisme des rcepteurs de la srotonine 2A et de la dopamine 2, certains produits de cette classe
i n teragissent avec une multitude de sous-types de rcepteurs de la dopamine et de la srotonine, en particu-
lier 5HTIA, 5HTID, 5HT2C, 5HT3, 5HT6, 5HT7, Dl, D3 et D4. D'autres systmes de neurotransmission
sont galement impliqus, comme le blocage de la recapture la fois de la noradrnaline et de la srotonine,
le blocage des rcepteurs muscariniques, histaminiques, adrnergiques alpha 1 et alpha 2. Il n'existe pas
Jeux neuroleptiques atypiques qui possdent les mmes proprits de liaison, ce qui est un argument pour
ex
pliquer leurs effets cliniques diffrents.
429
< chlorpromazine
Un seul mcanisme slectif =
absence d'effet indsirable
ASD
Mcanismes multiples
= effets indsirables
Worii
Un antipsychotique possdant de multiples mcanismes
thrapeutiques est-il meilleur qu'un antagoniste slectif D2 ?
FIGURE 11-35. Les antipsychotiques dous de multiples mcanismes thrapeutiques sont-ils meilleurs que
les antagonistes slectifs 132 ou les antagonistes slectifs srotonine + dopamine (ASD) ? Les phnothiazines
ont t les premiers neuroleptiques ; elles sont doues de l'antagonisme (souhait) des rcepteurs D2, alors que
leurs autres proprits sont indsirables et l'origine d'effets secondaires (partie gauche du spectre). Ensuite,
lorsque des antagonistes D2 puissants ayant moins de proprits pharmacologiques secondaires, comme
l'halopridol, furent dcouverts, on vit l un progrs (partie centrale du spectre). cette poque, on considrait
que les produits de choix devaient tre trs slectifs et n'avoir qu'une action primaire, c'est--dire tre antago-
nistes D2. Par la suite, l're des ASD s'est dvelopp le concept qu'un minimum d'effet antagoniste 5HT2A
devait tre associ l'effet antagoniste D2 afin d'obtenir une plus grande efficacit et une meilleure tolrance.
Les mdicaments ayant de telles proprits sont des neuroleptiques atypiques. Si l'on pousse les choses un peu
plus loin, on arrive l'ide qu'une efficacit encore plus grande pourra tre obtenue avec un mlange suppl-
mentaire de proprits pharmacologiques, surtout dans le traitement des schizophrnies rsistantes au traite-
ment ou pour la prise en charge d'autres dimensions symptomatiques de la schizophrnie, au-del des
symptmes positifs et ngatifs, comme les troubles de l'humeur et des fonctions cognitives.
halopridol
qutiapine
olanzapine
clozapine
rispridone
Mcanismes
rapeutiques multiples
plus grande efficacit
etio
D'aprs les grandes tudes cliniques, chaque neuroleptique atypique majeur est diffrent
d'un autre en termes de proprits diniques positives ou ngatives. En outre, chaque patient
peut rpondre trs diffremment par rapport la mdiane des rponses obtenues par un
groupe de malades lors des essais cliniques, tout comme il peut rpondre de faon trs varia-
ble d'un produit l'autre. Par consquent, en pratique, les mdicaments ayant obtenu une
autorisation de mise sur le march appartenant la classe des neuroleptiques atypiques peu-
vent tre apprcis tout autant en fonction de leurs diffrences que de leurs points communs.
Bien que l'on ne sache pas encore pourquoi ils diffre-nt les uns des autres, la rponse
rside certainement ailleurs que dans l'antagonisme 5HT2A et D2, c'est--dire qu'on doit
pouvoir la trouver dans les proprits pharmacologiques qu'ils ne partagent pas. Certes, on
ne connat pas encore toutes leurs proprits, mais un certain nombre a dj t mis au
jour ;
elles sont reprsentes dans la Fig. 11-34 et sont reprises dans Ies paragraphes consacrs
chacun des produits, plus loin dans ce chapitre). Parmi les 17 caractristiques pharmacologi-
ques numres dans ce dessin, certaines sont indubitablement responsables d'effets indsi-
rables, tandis que d'autres sont l'origine des effets thrapeutiques. Une question se pose
alors : est-ce qu'un neuroleptique atypique possdant de multiples mcanismes thrapeu-
tiques est meilleur qu'un autre qui n'en a qu'un petit nombre (Fig. 11-35) ? Le sujet d'une
possible synergie d'action de multiples mcanismes pharmacologiques a dj t trait en
dtail dans le Chapitre 7 au sujet des antidpresseurs (voir Fig. 7-3).
C'est d'ailleurs ce concept de synergie qui taye le principe de l'association de mdicaments
dous de proprits thrapeutiques diffrentes pour des patients qui ne rpondent pas des
antidpresseurs prescrits initialement en monothrapie (voir Chapitre 7). Est-ce qu'un tel rai-
sonnement peut expliquer pourquoi un schizophrne va parfois rpondre mieux un neuro-
leptique atypique qui possde toute une batterie de mcanismes pharmacologiques spcifiques,
qu' un autre neuroleptique atypique dot d'une autre combinaison de mcanismes ? La
comparaison produit par produit ne fait que commencer. Elle permettra d'obtenir les bases
d'un choix au sein de cette classe de mdicaments, tandis que la supriorit des neuroleptiques
atypiques sur les neuroleptiques classiques semble dsormais tablie. l'heure actuelle, le
meilleur neuroleptique atypique pour un patient donn est souvent dcouvert par ttonne-
ments. Parce que les diffrences entre les mdicaments de cette classe peuvent tre importan-
tes, un petit paragraphe sera consacr chacun des cinq produits actuellement utiliss dans la
pratique clinique. D'autres produits spcifiques seront passs en revue la fin de ce chapitre.
clozapine
On considre que la clozapine est le prototype des neuroleptiques atypiques parce qu'elle a
t le premier produit entranant un faible nombre d'effets indsirables extrapyramidaux,
pas de dyskinsies tardives et pas d'hyperprolactinmie. C'est l'un des cinq neuroleptiques
atypiques partageant une certaine parent chimique (Fig. 11-36). Bien qu'tant certainement
un antagoniste 5HT2A-D2, la clozapine a un des profils pharmacologiques les plus comple-
FIGURE 11-36. Formules de la structure de la clozapine et de quatre autres antipsychotiques : olanzapine,
qutiapine, loxapine et zotpine. Il est intressant de noter que ce sont tous des ASD, mais que tous ne sont
pas des neuroleptiques atypiques (la loxapine est un neuroleptique classique, et la zotpine n'a pas encore
t vraiment classe). Ainsi, parmi les produits qui sont dairement atypiques (clozapine, olanzapine et
qutiapine), les proprits cliniques et pharmacologiques peuvent beaucoup varier de l'un l'autre.
FIGURE 11-37. Icne de la clozapine. Les principales proprits de liaison figurent ici. La clozapine a
certainement l'un des panels de fixation les plus complexes de toute la psychopharmacologie. Ces pro-
prits varient beaucoup selon les techniques d'tudes et les espces, ainsi que d'un laboratoire l'autre.
Cette icne regroupe les proprits de la clozapine pour lesquelles il existe un consensus actuel, en sachant
que les connaissances sur ce produit sont constamment revues et corriges.
xes de la psychopharmacologie. Il est le seul dans son genre parmi les neuroleptiques atypi-
ques (Fig. 11-37).
La clozapine est un neuroleptique atypique particulirement efficace lorsque les neurolep-
tiques classiques ont chou. Bien que certains patients puissent quelquefois obtenir un
veil (au sens que lui donne Oliver Sachs) caractris par un retour un niveau de fonc-
tionnement cognitif, interpersonnel et professionnel presque normal et pas simplement une
amlioration des symptmes positifs ce phnomne hlas reste bien rare. Le fait que cela
puisse se produire apporte nanmoins l'espoir qu'un tat de bien-tre puisse tre obtenu
dans la schizophrnie grce une bonne combinaison de mcanismes pharmacologiques. De
tels veils ont t observs en de rares occasions avec d'autres neuroleptiques atypiques, mais
jamais sous neuroleptiques classiques.
La clozapine est le seul antipsychotique faire peser un risque vital cause d'une agranulo-
cytose survenant dans 0,5 2 p. 100 des cas. Cette menace impose la surveillance de la num-
ration formule sanguine chaque semaine pendant les 18 premires semaines, puis tous les
mois par la suite (NdT : ce rythme de surveillance est lgrement diffrent de celui des tats-
Unis o il faut raliser une NFS toutes les semaines pendant 6 mois, puis toutes les deux
semaines ensuite), aussi longtemps que le traitement est maintenu. La clozapine amne aussi
un risque de crises pileptiques, surtout fortes doses. Elle peut tre trs sdative, et c'est
l'antipsychotique qui entrane les plus fortes prises de poids. La clozapine semble donc tre le
neuroleptique atypique le plus efficace, mais aussi celui qui a le plus d'effets indsirables.
Les pharmacologues ont essay de dfinir ce qui pour la clozapine participe son effica-
cit spciale et ce qui est l'origine de ses effets indsirables. Comme nous l'avons dj large-
ment vu, les proprits ASD entrent en ligne de compte dans la rduction des SEP, des
dyskinsies tardives et peut-tre dans l'absence d'augmentation de la prolactine. L'amliora-
tion des symptmes ngatifs procderait aussi des proprits ASD. Toutefois, le concept
d'ASD n'explique pas l'action thrapeutique suprieure de la dozapine dans les cas de rsis-
tance au traitement, par rapport aux autres produits qui partagent cette caractristique.
Les proprits ASD n'expliquent pas non plus la prise de poids sous clozapine, ni la
sdation, ni les crises comitiales, ni enfin l'agranulocytose. Le mcanisme de cette dernire
demeure inconnu, mais heureusement aucun autre neuroleptique atypique ne semble parta-
ger cette caractristique. On ne comprend pas bien non plus les crises d'pilepsie, qui
d'ailleurs ne posent pas de problme majeur avec les autres produits atypiques. La prise de
poids, plus marque avec la clozapine qu'avec les autres neuroleptiques atypiques, semble
tre due au blocage des rcepteurs histaminergiques, phnomne ventuellement aggrav par
l'effet antagoniste 5HT2C concomitant. La sdation serait secondaire aux effets antihistami-
niques et anticholinergiques.
En raison du rapport bnfice-risque, la clozapine n'est gnralement pas utilise comme
mdicament de premire intention, mais uniquement aprs que plusieurs autres produits ont
chou. Elle est particulirement utile pour rduire la violence et l'agressivit de certains
patients difficiles, pour diminuer le risque de suicide dans la schizophrnie, et pour attnuer
la svrit des dyskinsies tardives, surtout lors de traitements au long cours.
Rispridone
La rispridone a une structure chimique diffrente (Fig. 11-38) et est doue d'un profil phar-
macologique considrablement plus simple que celui de la clozapine (Fig. 11-39). Elle est
surtout atypique faibles doses, mais peut devenir plus conventionnelle fortes doses,
lesquelles peuvent induire des SEP. Elle est utilise dans certaines conditions prfrentielles :
doses modres dans la schizophrnie et dans certaines situations o l'on utilisait autrefois
de faibles doses de neuroleptiques classiques, par exemple chez les sujets gs psychotiques,
ligO
OLTRE 11-38. Formule de la structure de la rispridone.
FIGURE 11-39. Icne de la rispridone regroupant les proprits de liaison pour lesquelles il y a actuelle-
ment un consensus. Parmi les neuroleptiques atypiques, elle a l'un des profils pharmacologiques les plus
simples, presque purement ASD. Comme c'est le cas des autres neuroleptiques atypiques dont il est question
dans ce chapitre, les proprits de liaison varient beaucoup selon les techniques d'tudes et les espces, ainsi
que d'un laboratoire l'autre, et les connaissances sur ce produit sont constamment revues et corriges.
dans l'agitation et les troubles du comportement dans la dmence (voir aussi Chapitre 12), et
chez les enfants et Ies adolescents souffrant de psychose (NdT : cette mention ne correspond
pas une indication officielle et valide en France). Bien que la rispridone soit un ASD, elle
augmente mme faibles doses et pour des raisons peu claires les taux de prolactine, tout
autant que les neuroleptiques classiques.
De nombreuses tudes ont montr que la rispridone est un mdicament trs efficace contre
les symptmes positifs de la schizophrnie et qu'elle rduit les symptmes ngatifs, bien mieux
que les neuroleptiques classiques. De rcentes tudes montrent qu'il y a une trs faible inci-
dence de dyskinsies tardives lors d'une utilisation prolonge, et que la rispridone peut am-
liorer certains patients qui n'ont pas rpondu aux neuroleptiques classiques (sans galer la
clozapine, semble-t-il). Des tudes en cours suggrent une capacit amliorer les fonctions
cognitives non seulement dans la schizophrnie, mais aussi dans les dmences comme la maladie
d'Alzheimer. Elle amliorerait l'humeur chez les schizophrnes, et lors des phases maniaques
et dpressives du trouble bipolaire. La prise de poids est moindre qu'avec les autres neuro-
leptiques atypiques (peut-tre parce qu'elle ne bloque pas les rcepteurs histaminergiques 1)
encore que cette ventualit puisse poser un rel problme chez certains patients.
Olanzapine
Bien que la structure chimique de l'olanzapine soit proche de celle de la clozapine.
Fig. 11-36), elle est plus puissante que celle-ci et possde plusieurs caractristiques pliai _
435
cologiques (Fig. 11-40) et cliniques qui la diffrencient de la clozapine (voir Fig. 11-37) et de
la rispridone (voir Fig. 11-39). Elle est atypique dans le sens o elle ne provoque pas de
SEP, faibles comme fortes doses. La tendance actuelle est donc de l'utiliser dans les cas
les plus svres de schizophrnie, de trouble bipolaire et des autres types de psychoses,
lorsqu'on recherche un bon contrle des troubles psychotiques sans dclencher de SEP.
Mais il faut admettre qu'il s'agit l d'une approche onreuse.
L'olanzapine est loin d'tre aussi sdative que la clozapine, bien qu'elle puisse l'tre quelque
peu. Elle entrane une prise de poids, sans doute cause de ses proprits antihistaminiques
et antagonistes 5HT2C (voir Fig. 11-40). Elle n'augmente que rarement les taux de prolac-
tine. De rcentes tudes montrent une faible incidence de dyskinsies tardives lors d'une uti-
lisation au long cours, et une amlioration chez certains patients qui n'ont pas rpondu aux
neuroleptiques classiques (sans probablement galer la clozapine). De nombreuses tudes
ont montr que l'olanzapine est trs efficace sur les symptmes positifs de la schizophrnie et
qu'elle amliore les symptmes ngatifs plus que les neuroleptiques classiques. Des tudes en
cours semblent montrer qu'elle amliore aussi l'humeur dans la schizophrnie, ainsi que dans
les phases maniaques ou dpressives du trouble bipolaire, faisant penser qu'elle pourrait tre
le traitement de premire intention du trouble bipolaire, comme nous l'avons voqu dj
dans le Chapitre 7. D'aprs certaines tudes, elle amliorerait les fonctions cognitives dans la
schizophrnie et les dmences.
Qutiapine
La qutiapine (NdT non encore commercialise en France) a aussi une structure proche de
celle de la clozapine (voir Fig. 11-36), mais elle en diffre pharmacologiquement (Fig. 11-41)
et cliniquement (voir Fig. 11-37) comme de la rispridone (voir Fig. 11-39) et de l'olanza-
pine (voir Fig. 11-40). Elle est trs atypique dans le sens o elle n'induit pratiquement aucun
SEP ni d'augmentation de prolactine, quelle que soit la dose. Il s'agit donc du neuroleptique
atypique prfrentiel dans le traitement de la maladie de Parkinson et des psychoses. Elle est
galement utile dans le traitement de la schizophrnie, du trouble bipolaire, et d'autres types
de psychoses, o elle provoque peu de symptmes extrapyramidaux.
Du fait qu'elle bloque les rcepteurs histaminergiques 1, la qutiapine peut entraner une
prise de poids. Elle inhibe, de faon spcifique certaines espces, la biosynthse du choles-
trol dans le cristallin de certains animaux chez lesquels elle provoque une cataracte. Cela n'a
pas t dmontr pour l'homme. Certains patients sont amliors par la qutiapine quand les
neuroleptiques classiques ont chou, mais ce phnomne ne serait pas aussi marqu qu'avec
la clozapine. Il a t dmontr qu'elle est trs efficace sur les symptmes positifs, et qu'elle
amliore Ies symptmes ngatifs de la schizophrnie. Des tudes en cours sont sur le point de
montrer que la qutiapine amliore l'humeur dans la schizophrnie comme dans les phases
maniaques et dpressives du trouble bipolaire. Il semblerait galement qu'elle puisse amliorer
les fonctions cognitives dans la schizophrnie et les dmences.
.:iprasidone
La ziprasidone (NdT non encore commercialise en France) a une structure chimique
indite (Fig. 11-42) et un profil pharmacologique trs diffrent de celui des autres neurolep-
tiques atypiques (Fig. 11-43). On la dit atypique car, comme les autres produits de cette
classe, elle induit peu de SEP et augmente plus ou moins la prolactine. Son originalit
FIGURE 11-40. Icne de l'olanzapine regroupant les proprits de liaison pour lesquelles il existe actuel-
lement un consensus. Elle a un profil pharmacologique complexe, mais diffrent de celui de la clozapine.
Comme c'est le cas des autres neuroleptiques atypiques dont il est question dans ce chapitre, les proprits
de liaison varient beaucoup selon les techniques d'tudes et les espces, ainsi que d'un laboratoire l'autre,
et les connaissances sur ce produit sont constamment revues et corriges.
majeure au sein de la classe est qu'elle n'a tendance entraner qu'une faible prise de poids,
voire pas du tout, peut-tre en raison de l'absence de proprits antihistaminiques, et malgr
un effet antagoniste 5HT2C. La ziprasidone est le seul neuroleptique atypique antagoniste
5HT1D, agoniste 5HT1A et inhibiteur de la recapture de la srotonine et de la noradrna-
line. Ces dernires caractristiques pourraient en faire un produit pro-srotoninergique et
pro-noradrnergique, ce qui contribuerait l'absence d'induction de prise de poids, et en
ferait attendre des effets antidpresseurs et anxiolytiques. Des tudes en cours cherchent
dterminer si les proprits antidpressives thoriques de la ziprasidone sont suprieures
celles des autres neuroleptiques atypiques.
La ziprasidone peut amliorer les patients rsistant aux neuroleptiques classiques,
mais peut-tre pas autant que la clozapine. Certaines tudes ont- dmontr une grande
efficacit sur les symptmes positifs de la schizophrnie, mais aussi sue les symptmes
ngatifs. D'aprs certaines tudes, la ziprasidone amliorerait les fonctions cognitives dans la
schizophrnie et les dmences.
Considrations pharrnaeoeintiques sur les neuroleptiques atypiques
De nombreux principes gnraux de pharmacocintique ont t prsents dans le Chapitre 6
consacr aux antidpresseurs (voir aussi Fig. 6-8 6-20). Ici, nous allons envisager certaines
questions pharmacocintiques spcifiques relatives aux mdicaments antipsychotiques.
437
FIGURE 11-41. Icne de la qutiapine regroupant les proprits de liaison pour lesquelles il y a actuelle-
ment un consensus. Elle a un profil pharmacologique unique, diffrent de celui de tous les autres neurolep-
tiques atypiques. Comme c'est le cas des autres neuroleptiques atypiques dont il est question dans ce
chapitre, les proprits de liaison varient beaucoup selon les techniques d'tudes et les espces, ainsi que
d'un laboratoire l'autre, et les connaissances sur ce produit sont constamment revues et corriges.
FIGURE 11-42. Formule de la structure de la ziprasidone.
Cytochrome P450 1A2
L'enzyme essentielle de mtabolisation des mdicaments est le cytochrome P450 (CYP450)
1A2. Deux neuroleptiques atypiques sont des substrats du P450 1A2.11 s'agit de l'olanzapine et
FIGURE 11-43. Icne de la ziprasidone regroupant les proprits de liaison pour lesquelles il y a actuellement
un consensus. C'est le seul neuroleptique atypique tre antagoniste 5HT1D et qui bloque la recapture de la
srotonine et de la noradrnaline. Comme c'est le cas des autres neuroleptiques atypiques dont il est question
dans ce chapitre, les proprits de liaison varient beaucoup selon les techniques d'tudes et les espces, ainsi
que d'un laboratoire l'autre, et les connaissances sur ce produit sont constamment revues et corriges.
de la clozapine. De ce fait, lorsqu'elles sont administres en mme temps qu'un inhibiteur de
l'enzyme, la fluvoxamine par exemple, leurs taux plasmatiques vont augmenter (Fig. 11-44),
Bien que ce phnomne n'ait pas d'incidence clinique majeure pour l'olanzapine (lgre
augmentation de la sdation), les taux plasmatiques de la clozapine peuvent s'lever au point
d'augmenter le risque de crises convulsives. En prsence de fluvoxamine, les doses de clozapine
doivent donc tre rduites, ou alors il faut choisir un autre antidpresseur.
D'autre part, lorsqu'un inducteur de l'enzyme 1A2 est prescrit en mme temps que la
clozapine ou l'olanzapine, les taux de ces dernires vont diminuer, comme lorsqu'un patient
se met fumer, le tabac tant inducteur 1A2 (Fig. 11-45). En thorie, cette situation pourrait
provoquer une rechute chez un patient jusqu'alors stabilis, cause de la chute des taux du
neuroleptique atypique. Les fumeurs devraient donc recevoir de plus fortes doses de neuro-
leptiques atypiques que les non-fumeurs.
Cytochrome P450 2D6
L'enzyme 2D6 est l'autre enzyme importante du cytochrome P450 concernant les neurolepti-
ques atypiques. La rispridone, la clozapine et l'olanzapine en sont des substrats (Fig. 11-46),
Le mtabolite de la rispridone est lui aussi un neuroleptique atypique (Fig. 11-47), mais pas
celui de la clozapine ni celui de l'olanzapine. Rappelons-nous que certains antidpresseur
s
sont des inhibiteurs du CYP450 2D6 et qu'ils peuvent donc augmenter les taux de ces trois
circulation san ine
tx
0 ce
'>1)z;"
o_y
3 .
0 = clozapine
olanzapine
intestin
43 9
FIGURE 11-44. La clozapine et l'olanzapine sont des substrats du cytochrome P450 1A2 (CYP450 1A2),
Lorsque ces mdicaments sont prescrits avec un inhibiteur de cette enzyme, la fluvoxamine (un anti-
dpresseur) par exemple, les taux de l'olanzapine et de la clozapine augmentent.
antipsychotiques (Fig. 11-48). En ce qui concerne la rispridone, l'impact clinique est mal
dtermin car la molcule mre et le mtabolite sont tous les deux actifs. Thoriquement, les
doses d'olanzapine et de clozapine devraient tre rduites lorsqu'on les associe un anti-
dpresseur qui bloque l'enzyme 2D6, bien que ce ne soit pas souvent ncessaire en pratique
clinique.
CytochromeP450 3A4
L'enzyme 3 A4 du cytochrome P450 mtabolise plusieurs neuroleptiques atypiques, dont la
clozapine, la qutiapine, la ziprasidone et le sertindole (Fig. 11-49). Plusieurs psychotropes
sont de faibles inhibiteurs de cette enzyme, parmi lesquels la fluvoxamine, la nfazodone et la
norfluoxtine (mtabolite actif de la fluoxtine). Plusieurs mdicaments non psychotropes
sont de puissants inhibiteurs 3 A4. Citons le ktoconazole (un antifongique), les inhibiteurs
des protases (contre les infections par le virus de l'immunodficience humaine, VIH) et
l'rythromycine (un antibiotique). En ce qui concerne les quatre neuroleptiques atypiques
mtaboliss par l'enzyme 3 A4, l'administration concomitante avec un inhibiteur 3 A4
implique ncessairement une rduction de leurs doses (Fig. 11-50).
Non seulement les mdicaments peuvent tre des substrats ou des inhibiteurs du
CYP450, mais ils peuvent aussi tre des inducraus. de ce systme enzymatique, et par cons-
quent augmenter l'activit de l'enzyme. Nous en avons parl dans le chapitre 6 au sujet du
CYP450 3 A4 o nous avons prsent l'exemple de l'induction de l'activit 3 A4 par la carba-
mazpine (anticonvulsivant thymorgulateur) (voir Fig. 6-19). Du fait que l'on associe fr-
quemment les thymorgulateurs aux neuroleptiques atypiques, il est hautement probable de
rencontrer l'association carbamazpine et clozapine, ou qutiapine, ziprasidone ou encore
sertindole. Dans tous ces cas, les doses du neuroleptique atypique doivent tre augmentes
au fil du temps pour compenser l'induction 3 A4 par la carbamazpine.
D'autre part, en cas d'arrt d'un traitement par carbamazpine chez un patient rece-
vant l'un de ces quatre neuroleptiques atypiques, il est ncessaire de rduire la posologie
circulation sanuine
d GO
FIGURE 11-45. Le tabagisme est trs frquent chez les schizophrnes. Le tabac est inducteur de l'enzym
e
CYP450 1A2 ; il diminue les concentrations des mdicaments qui sont mtaboliss par cette enzyme, comme
l'olanzapine et la clozapine. Les fumeurs ont donc besoin de doses plus leves de ces mdicaments que les
non-fumeurs.
de ces derniers car l'auto-induction 3A4 par la carbamazpine va progressivement s'effa-
cer (Fig. 11-51).
Neuroleptiques atypiques en pratique clinique
Il s'agit de produits relativement rcents. Les informations concernant de nouveaux traite-
ments sont avant tout produites par les essais cliniques, puis modifies partir de l'exp-
rience clinique pratique. Les neuroleptiques atypiques n'chappent pas cette rgle.
Certains rsultats cliniques ont dj confirm ceux des tudes scientifiques au sujet de trois
des neuroleptiques atypiques mis sur le march [c'est--dire rispridone, olanzapine et que.
tiapine (NdT : non disponible en France)] et sont gnralement utilisables dans le choix d'un
antipsychotique chez des patients souffrant de toute une gamme de troubles psychotiques,
bien que l'on sache peu de choses sur la ziprasidone, dernire arrive du groupe.
Les quatre principaux rsultats positifs sont les suivants.
Tout d'abord, il est indniable que les neuroleptiques atypiques induisent beaucoup moins
de SEP que les neuroleptiques classiques et souvent mme n'ai
-provoquent pas du tout (ce
qui avait t prvu par la pharmacologie et avanc par les laboratoiFes pharmaceutiques).
Deuximement, les neuroleptiques atypiques rduisent les symptmes ngatifs de la sch:zo-
phrnie mieux que ne le font les neuroleptiques classiques. Il se pourrait cependant que ce
phnomne soit li une non-aggravation du tableau plutt qu' un effet spcifique sur les
symptmes ngatifs. L'ampleur de cet effet n'est pas aussi nette que celui qui concerne les
SEP, et des innovations seront ncessaires. Mais il s'agit dj d'un bon dbut. Troisimement,
les neuroleptiques atypiques attnuent les symptmes affectifs de la schizophrnie et des trou-
bles apparents, comme la dpression rsistante et le trouble bipolaire, o leurs effets sont
particulirement marqus. Quatrimement, les neuroleptiques atypiques semblent capables
= rispridone
clozapine
olanzapine
HYDROXYLATION
intestin
N CH3
rispridone
2D6
OH
CH
3
N N
o
O
9-OH rispridone
FIGURE 11-46. Plusieurs neuroleptiques atypiques, dont la rispridone, l'olanzapine et la clozapine, sont
des substrats de l'enzyme CYP450 2D6.
_ _ _ _ _
oit
GURL 11-47. La rispridone est transforme en un mtabolite actif par l'enzyme CYP450 2D6.
ikr.
de rduire les symptmes cognitifs de la schizophrnie et des troubles apparents (maladie
d'Alzheimer, par exemple).
L'ampleur de ces proprits est loin d'tre ngligeable et, finalement, a facilement conduit
la rispridone, l'olanzapine, la qutiapine et la ziprasidone devenir les traitements de
premire intention dans les psychoses, relguant les neuroleptiques classiques et la clozapine
au second plan.
Les donnes issues des essais cliniques portant forcment sur des populations limites
de patients et se droulant dans des situations idales ne s'appliquent cependant pas toutes
paroxtine
fluoxtine
forte dose de sertraline .
PAS D'HYDROXYLAT1ON
'West n
circulation san Une
= rispridone
clozapine
olanzapine
= clozapine
qutiapine
ziprasidone
sertindole
o >
mtabolite
intestin
FIGURE 11-48. Plusieurs antidpresseurs sont des inhibiteurs du CYP450 2D6 ; ils devraient donc en
thorie augmenter les taux de ses substrats, comme la rispridone, l'olanzapine et la clozapine. Toutefois, c
phnomne n'est pas cliniquement significatif.
FIGURE 11-49. Plusieurs neuroleptiques atypiques, dont la clozapine, la qutiapine, la ziprasidon
e et le
sertindole, sont des substrats du CYP450 3A4.
la pratique clinique du monde rel . Certaines donnes viennent de l'exprience sur
le
terrain et diffrent des premires conclusions de la recherche clinique. Elles peuvent tre
rsumes de la faon suivante. Premirement, diffrents neuroleptiques atypiques peuvent
avoir des effets divergents chez diffrents patients, contrairement aux neuroleptiques classi-
ques qui ont globalement les mmes effets, quels que soient les patients. Ainsi, la mdian
e
des effets lors des essais cliniques n'est pas ncessairement le meilleur indicateur de l'tendu
des rponses possibles pour un patient donn. Deuximement, la posologie optimale pr
o.
pose par les essais cliniques ne concide souvent pas avec la posologie utilise en pratique,
intestin
clozapine
qutiapine
ziprasidone
sertindole
ci00,,0
00.-)0 ).
o
0
Inhibiteur
ktoconazole
rythromycine
nfazodone
fluvoxamine
fruoxtine
inhibiteurs des protases
or
= clozapine
qutiapine
ziprasidone
sertindole
Ceci, Q>
2
intestin
intestin
Q'QQn>
Circulation sanguine
FIGURE 11-50. Plusieurs inhibiteurs du CYP4503A4 augmentent les taux de certains neuroleptiques
atypiques (clozapine, qutiapine, ziprasidone et sertindole). La liste de ces inhibiteurs est donne ici.
FIGURE 11-51. L'enzyme CYP4503A4 peut tre induite par la carbamazpine, un mdicament and-
convulsivant et thymorgulateur. L'arrt de la carbamazpine chez un patient qui prend par ailleurs un
n
euroleptique atypique substrat du CYP4503A4 (c'est--dire-
clozapine, qutiapine, ziprasidone ou sertin-
doIe) impose que l'on rduise la posologie de ce dernier en raison de la disparition de l'auto-induction de
3A4 par la carbamazpine.
parfois plus leve, parfois plus faible. Troisimement, les neuroleptiques atypiques n'agis-
sent quelquefois pas aussi vite que les neuroleptiques classiques dans la psychose aigu, chez
les patients agressifs ou agits pour lesquels une sdation et une action rapide sont ncessaires.
Dans de tels cas, des neuroleptiques classiques ou des benzodiazpines peuvent tre utiliss
comme traitements d'appoint ou de substitution. Finalement, bien que pratiquement tous les
essais cliniques soient des comparaisons produit par produit, ou produit versus placebo, de
nombreux patients reoivent deux antipsychotiques au cours de l'tude. Bien que parfois
justifie et rationnelle, cette attitude est le plus souvent critiquable.
Utilisation des neuroleptiques atypiques dans le traitement des symptmes positifs
de la schizophrnie et des troubles apparents
Bien que ce soit l'efficacit des neuroleptiques atypiques sur les symptmes positifs qui est la
mieux documente, de nombreuses tudes ont apport des preuves de leur utilit dans le
traitement des symptmes positifs de plusieurs autres troubles (voir Chapitre 10, Fig. 10-2).
Ils sont tout naturellement devenus les traitements d'attaque et d'entretien de premire
intention des symptmes positifs des psychoses, dans la schizophrnie comme dans la manie
aigu et la manie mixte du trouble bipolaire ; dans la psychose dpressive et la psychose
schizo-affective ; dans la psychose associe aux troubles comportementaux des dsordres
cognitifs comme la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et les autres psychoses
organiques ; ainsi que dans la psychose infantile (enfants et adolescents) (Fig. 11-52, traite-
ments de premire intention). En fait, les standards thrapeutiques actuels ont volu dans
de nombreux pays, de telle sorte que les neuroleptiques atypiques ont largement remplac
les neuroleptiques classiques dans le traitement des symptmes positifs, sauf dans quelques
situations cliniques spcifiques.
Une situation standard o l'on continue d'utiliser les neuroleptiques classiques est
celle d'un cas particulirement aigu avec un patient non cooprant o il faut une action trs
rapide ainsi que l'utilisation de la voie parentrale (voir Fig. 11-52, en cas d'urgence). En
pratique, cela conduit prescrire une benzodiazpine sdative aussi bien que quelques-uns
des neuroleptiques dmods disponibles sous forme injectable (voie intramusculaire),
comme l'halopridol et la loxapine. Plusieurs neuroleptiques atypiques sont en fin d'valua.
tion pour une administration intramusculaire aigu et chronique.
Une autre situation o les neuroleptiques classiques continuent tre utiliss est celle des
patients non compliants qui ncessitent des injections mensuelles d'un neuroleptique d'action
prolonge. Aucune forme action prolonge d'un neuroleptique atypique n'est actuellement
disponible, mais pour certains d'entre eux, des recherches sont en cours. Gnralement, la
plupart des cliniciens essaient plusieurs neuroleptiques atypiques avant d'avoir recours la do-
zapine [avec la contrainte des numrations formules sanguines hebdomadaires, puis mensuelles
(NdT : ce rythme de surveillance est lgrement diffrent de celui des tats-Unis o il f
aut
raliser une NFS toutes les semaines pendant 6 mois, puis toutes les deux semaines ensuite)],
aux neuroleptiques classiques, ou toutes sortes d'associations d'un neuroleptique atypi
que
avec d'autres produits (voir Fig. 11-52, traitements de seconde et de troisime intention).
Utilisation des neuroleptiques atypiques dans le traitement des troubles de l'humeur
Des effets thymorgulateurs marqus ont t observs avec les neuroleptiques atypi
ques
aprs que leurs effets antipsychotiques ont t documents. Ils semblent indpendants des
effets sur les symptmes positifs. Le plus impressionnant reste la place que ces psychotrope
s
sont sur le point d'obtenir dans le traitement du trouble bipolaire (Fig. 11-53). Bien que leur
efficacit soit surtout dmontre dans la rduction des symptmes psychotiques de la manie,
il est clair que ces mdicaments stabilisent l'humeur et sont utiles dans certains cas parmi les
plus difficiles, comme les cycles rapides ou les pisodes mixtes (tat de manie et de dpres. I
sion simultanes) qui souvent ne rpondent pas aux thymorgulateurs et sont aggravs pa
r
les antidpresseurs. Les neuroleptiques atypiques peuvent donc reprsenter le salut chez de
BZD 2
Pharmacie
des symptmes
positifs

Traitement
Polythrapie

Duos

eeede 3e intention

Traitement
e""ede 2e intention

Si patient non compilant
(neuroleptique retard)

ASD;
eeeede 1re intention
Traitement
En cas
d'urgence
FIGURE 11-52. Pharmacie des symptmes positifs. Les traitements de premire intention sont dsormais
les neuroleptiques atypiques (ASD), non seulement dans la schizophrnie, mais aussi pour traiter les symp-
tmes positifs rencontrs dans le trouble bipolaire, la maladie d'Alzheimer, les psychoses infantiles, etc.
Toutefois, les neuroleptiques classiques (D2) et les benzodiazpines (BZD) demeurent utiles pour une admi-
nistration aigu par voie intramusculaire (en cas d'urgence), les neuroleptiques classiques (D2) retard pour
une injection un rythme mensuel chez les patients non-cooprants. Ces produits font galement partie du
traitement de seconde intention, lorsque plusieurs atypiques ont chou. La clozapine (C), la polythrapie
et les associations (duos) sont relgues en seconde voire en troisime intention.
tels patients ; ils rduisent le besoin de recourir aux antidpresseurs qui risquent d'aggraver
le problme, et augmentent l'efficacit des thymorgulateurs administrs simultanment.
Les symptmes thymiques de la dpression peuvent faire partie d'autres pathologies que
le trouble dpressif majeur. Citons les _symptmes anxieux et l'humeur dpressive de la
schizophrnie, le trouble schizo-affectif, le trouble bipolaire avec ses pisodes maniaques,
dpressifs, mixtes ou cycles rapides, les troubles de l'humeur organiques, la dpression
psychotique, les troubles de l'humeur de l'enfant et de l'adolescent, et bien d'autres encore
(voir Chapitre 10, Fig. 10-6). Les neuroleptiques atypiques sont de plus en plus utiliss dans
le traitement des symptmes dpressifs et anxieux de la schizophrnie lorsque ces sympt-
mes sont gnants mais insuffisamment intenses pour atteindre le seuil diagnostique de l'pi-
sode dpressif majeur ou du trouble anxieux. Non seulement ils rduisent ces symptmes,
mais surtout attnuent le risque de suicide particulirement lev dans la schizophrnie (voir
Fig. 11-53). Les neuroleptiques atypiques peuvent tre de bons traitements d'appoint en
Traitement de lre intention
de la schizophrnie
et autres troubles
Traitement
de 2e intention
eee
Thymorgulateur
Traitement de lre intention
du trouble bipolaire
FIGURE 11-53.
Pharmacie des symptmes affectifs. Les neuroleptiques atypiques (ASD) sont, de faon
surprenante, extrmement efficaces pour stabiliser l'humeur dans un grand nombre d'affections et sont en
passe de devenir le traitement de premire intention non seulement pour le traitement des symptmes
positifs du trouble bipolaire (voir pharmacie des symptmes positifs, Fig. 11-52) mais aussi pour stabiliser
la manie, l'tat mixte, les cycles rapides et les tat thymiques rsistants au traitement. Les neuroleptique
s
peuvent mme rduire le taux de suicide des schizophrnes et des patients bipolaires, et amliorer l'humeur
et l'anxit dans un grand nombre de troubles autres que la dpression majeure. Les neuroleptiques
atypiques sont galement utiliss comme traitement d'appoint des antidpresseurs dans les cas rsistants de
dpression unipolaire non psychotique (traitement de seconde intention). (Li : lithium ; C : clozapine ;
ISRS : inhibiteur slectif de la recapture de la srotonine.)
association aux antidpresseurs chez les patients dprims unipolaires, non psychotiques,
aprs chec de plusieurs antidpresseurs.
Utilisation des neuroleptiques atypiques clans le traitement des symptmes cognitifs'
La svrit des symptmes cognitifs est corrle au pronostic long terme de la schizophr-
nie. Ils constituent typiquement des symptmes transversaux, car ils peuvent tre prsents
dans de nombreuses affections psychiatriques et neurologiques (voir Chapitre 10, Fig. 10-1).
Les neuroleptiques atypiques peuvent amliorer les symptmes cognitifs de plusieurs de ces
pathologies, et ce indpendamment de leur capacit rduire les symptmes psychotiques
positifs (Fig. 11-54). Dans la schizophrnie par exemple, ils peuvent amliorer la fluidit du.
discours, l'apprentissage de sries et les fonctions excutives. Dans la maladie d'Alzheimer,
F
oe Traitement
de 2 intention
Traitement
_Ae 1 re intention
Pharmacie
des symptmes
cognitifs
IChE 1, ACh
FIGURE 1 1 -54. Pharmacie des symptmes cognitifs. Les neuroleptiques atypiques (ASD) amliorent les
fonctions cognitives dans la schizophrnie et la maladie d'Alzheimer (traitement de premire intention). Ils
peuvent augmenter les effets des inhibiteurs de la cholinestrase (IChE) dans la maladie d'Alzheimer. Ils per-
mettent l'arrt des anticholinergiques, ce qui reprsente un bonus non ngligeable lorsque l'on passe d'un
neuroleptique classique un neuroleptique atypique (diminution ACh).
ils peuvent amliorer la mmoire et le comportement, de faon additive voire synergique
avec l'amlioration obtenue avec les traitements spcifiques de cette maladie, les inhibiteurs
de la cholinestrase ( v o i r Chapitre 1 2). Nous avons encore besoin de nombreux travaux pour
savoir de quelle manire les neuroleptiques atypiques peuvent optimiser les fonctions cogni-
tives dans la schizophrnie et les troubles apparents.
Uti li sati o n des neur o lepti ques atypi ques dans le tr ai tement des symptmes ngati f
de la schi zo phr ni e
Les symptmes ngatifs de la schizophrnie constitueraient une caractristique unique, bien
qu'ils puissent se chevaucher avec des symptmes non spcifiques de cette maladie ( v o i r
Chapitre 1 0, Fig. 1 0-3). N'importe quelle amlioration des symptmes ngatifs est prcieuse
car l'volution long terme de la maladie est plus troitement associe leur svrit qu'
celle des symptmes positifs. Il est toutefois vident qu'il faudrait des effets thrapeutiques
nettement plus puissants que ceux qui sont obtenus avec les neuroleptiques atypiques si l'on
voulait liminer les symptmes ngatifs chez tous les schizophrnes, Deux approches pour-
raient nanmoins rduire court terme les symptmes ngatifs. Premirement, les sympt-
mes ngatifs lis aux neuroleptiques classiques sont volontiers diminus si on leur substitue
un neuroleptique atypique (Fig. 1 1 -55). Deuximement, les neuroleptiques atypiques en
eux-mmes peuvent amliorer ces symptmes. L'olanzapine et la rispridone sont les deux
produits pour lesquels un effet sur Ies symptmes ngatifs suprieur celui des neurolepti-
ques classiques a t dmontr ( v o i r Fig. 1 1 -55, traitement de premire intention). La qu-
tiapine et la ziprasidone ont, quant elles, dmontr une plus grande efficacit par rapport
au placebo ( v o i r Fig. 1 1 -55, traitement de seconde intention).
Produits qui rduisent
les symptmes ngatifs
dus la schizophrnie
Produits qui vitent
les symptmes ngatifs dus
aux neuroleptiques classiques
Traitement
de 1 re intention

U
Traitement
de 2e intention

Pharmacie
des symptmese . /
ngatifs

FIGURE 11-55. Pharmacie des symptmes ngatifs. Il est possible d'amliorer les symptmes ngatifs (k.
la schizophrnie soit en remplaant un neuroleptique classique (qui les aggrave) par un neuroleptique aty-
pique (ASD) (ct droit de la pharmacie), soit par action directe des neuroleptiques atypiques sur les symp-
tmes ngatifs. L'olanzapine (0) et la rispridone (R) ont un effet suprieur sur ces symptmes dans la
schizophrnie que l'halopridol ou le placebo dans les essais comparatifs (traitement de premire intention
La ziprasidone (Zi) et la qutiapine (Qu) jusqu' ce jour amliorent les symptmes ngatifs aussi bien que
l'halopridol et mieux que le placebo dans les essais comparatifs (traitement de seconde intention).
Utilisation des neuroleptiques atypiques dans le traitement de l'hostilit, de l'agressivit
et du manque de contrle de l'impulsivit de la schizophrnie
et des troubles apparents
Les schizophrnes peuvent se montrer hostiles et agressifs envers eux-mme, leur famille et
leurs biens, sous forme de tentatives de suicide, automutilation, dfaut de contrle de
l'impulsivit, usage de drogue, agressions verbales ou physiques et/ou comportement mena-
ant. Ces troubles ne sont pas systmatiquement corrls aux symptmes positifs. Ils peuvent
poser de rels problmes mdico-lgaux. Ces symptmes sont habituellement multidimen-
sionnels, car ils sont rencontrs dans d'autres pathologies, gomme chez l'enfant et l'adoles-
cent : le trouble des conduites, le trouble oppositionnel avec proVocation, l'autisme, le retard
mental et le trouble dficitaire de l'attention avec hyperactivit ; comme galement la person-
nalit limite, le trouble bipolaire et divers troubles organiques et lsions crbrales : trauma-
tisme crnien, accident vasculaire crbral, maladie d'Alzheimer (voir Chapitre 10, Fig. 10-5),
De toute vidence, cette dimension psychopathologique traverse les troubles psychiatriques
et n'est donc pas ncessairement associe la psychose. Les neuroleptiques atypiques, tout
comme les neuroleptiques classiques, amliorent ces symptmes (Fig. 11-56), mais il y a
largement plus d'tudes qui ont t ralises sur l'hostilit et l'agressivit dans les psychoses
que dans les maladies non psychotiques.
Pharmacie
des symptmes
agressifs

Traitement
de 2e intention

Traitement
de 1re intention

En cas
d'urgence

FIGURE 11-56. Pharmacie de l'agressivit. Les neuroleptiques atypiques (ASD), lorsqu'ils sont suffisam-
ment efficaces, sont prfrables (traitement de premire intention) aux neuroleptiques classiques (D2) dans
la prise en charge de l'agressivit, de l'hostilit et de l'impulsivit, en raison de leur meilleur profil de tol-
rance. Toutefois, dans les situations aigus, les neuroleptiques conventionnels injectables et les benzodiaz-
pines (BZD) peuvent tre utiles. Les neuroleptiques classiques ou la clozapine (C) sont requis lorsque les
n
euroleptiques atypiques sont inefficaces (traitement de seconde intention).
p
olymdication antipsychotique et conduite tenir par rapport la rsistance
au traitement dans la schizophrnie
Les schizophrnes rpondent habituellement un antipsychotique prescrit en monothrapie,
qu'il soit classique ou atypique, avec une amlioration d'au moins 30 40 p. 100 de leurs
symptmes positifs au bout d'un mois ou deux de traitement, d'aprs les valuations faites
l'aide d'chelles standardises. Toutefois, si l'on n'obtient pas d'effet thrapeutique l'int-
rieur de cette fourchette de grandeur aprs l'essai adquat d'un premier antipsychotique
(ordinairement un neuroleptique atypique, compte tenu des recommandations actuelles), la
plupart des cliniciens optent pour un autre neuroleptique atypique. Lorsque l'on passe d'un
mdicament l'autre, il est prudent de faire se chevaucher les deux produits en diminuant
progressivement la posologie de celui qu'on arrte et en augmentant progressivement celle du
nouveau (Fig. 11-57). Transitoirement, il y a donc association de deux mdicaments, mais ceci
est justifi car il faut viter les effets indsirables et ne pas risquer un effet de rebond l'arrt
du premier traitement sans pour autant perdre de temps pour l'administration du second.
Nanmoins, cette coadministration peut constituer un vrai pige (Fig. 11-58) car lorsque l'on
change de produit, il peut arriver que le patient s'amliore mi-chemin, conduisant le clini-
cien dcider de continuer le traiter avec les deux produits plutt que d'aller jusqu'au bout
du changement. Ce type de polymedication n'est pas justifi, car d'aprs les recommandations
actuelles (American Psychiatrie Association), ce n'est qu'aprs l'chec de plusieurs traitements
prescrits en monothrapie, incluant la clozapine et les neuroleptiques classiques, que la poly-
mdication long terme avec deux neuroleptiques atypiques est justifie.

Polythrapie admissible
DOSE

Atypique #1
Atypique #2
Atypique #3
TEMPS
FIGURE 11-57. Lorsque l'on substitue un neuroleptique atypique par un autre, il est souvent prudent de
faire se chevaucher les deux traitements en rduisant progressivement la dose du premier et en augmentant
non moins progressivement la dose du second. Une administration simultane des deux produits a donc
lieu pendant quelque temps, mais cela est justifi pour rduire le risque de rebond et d'effets indsirables,
et permettre ainsi d'acclrer la mise en route du deuxime traitement.
Pige du relais pris avec un autre mdicament

Polythrapie non admissible

DOSE

Atypique #1 Atypique #2

TEMPS
FIGURE 11-58. Le pige du chevauchement de traitement. Lorsque l'on passe d'un neuroleptique atypique
un autre, il arrive que le patient s'amliore mi-chemin. Si l'on fige le traitement ce moment-l, il en
rsulte une polythrapie non justifie l'heure actuelle.
450
Utilisation d'un neuroleptique classique pour lancer
ou pour complter un neuroleptique atypique
Lancement
par un neuroleptique
classique

I
Neuroleptique atypique

DOSE
TEMPS
Complments
avec un neuroleptique
classique
FIGURE 11-59. Utilisation d'un neuroleptique classique pour lancer r un neuroleptique atypique, ou
pour pallier des insuffisances ponctuelles de ce dernier. Une des raisons d'tre, pleinement justifie et
particulirement importante, de la polythrapie antipsychotique est l'instauration d'un traitement chez un
patient en phase aigu d'une psychose, un patient agressif voire extrmement agit. De tels patients ont
parfois besoin de neuroleptiques classiques en complment de leur traitement neuroleptique atypique
l'occasion d'une rsurgence de symptmes agressifs.
Lorsque l'on souhaite une efficacit rapide, les neuroleptiques classiques peuvent tre
associs un neuroleptique atypique afin d'accompagner le lancement du traitement des
symptmes positifs par ce dernier. Le neuroleptique classique est ensuite diminu progressi-
vement, tandis que le neuroleptique atypique est augment non moins progressivement pour
constituer ensuite le traitement dfinitif une fois que la situation est devenue moins aigu
(Fig. 11-59). Un neuroleptique classique peut tre utile aussi pour complter priodique-
ment le traitement d'un patient sous neuroleptique atypique chez lequel rapparaissent
quelques signes d'agressivit, ainsi que pour permettre une disparition des symptmes plus
rapide et plus complte que ce que l'on pourrait obtenir en augmentant la dose du neurolep-
tique atypique d'entretien (voir Fig. 11-59).
Vu l'arsenal de neuroleptiques atypiques et de neuroleptiques classiques (plus la cloza-
pine), et vu les recommandations des experts, on pourrait attendre une incidence faible des
polymdications au long cours et que celles ci soient rserves en toute dernire extrmit aux
cas les plus graves. Toutefois, l'analyse des pratiques cliniques montre que prs d'un quart des
patients ambulatoires et la moiti des patients hospitaliss reoivent deux antipsychotiques en
traitement d'entretien. Cette pratique constitue-t-elle une autre option thrapeutique destine
aux patients rsistants, ou s'agit-il d'une utilisation irrationnelle ? Quoi qu'il en soit, l'associa-
tion de deux antipsychotiques est l'une des pratiques les plus utilises et les moins bien va-
lues de la psychopharmacologie clinique actuelle. Elle peut parfois rendre service lorsque
aucun mdicament utilis en monothrapie ne s'est rvl efficace. Mais l'heure actuelle rien
ne prouve que l'association de deux antipsychotiques amne un super effet de bien-tre ou
d'veil . Contrairement aux patients dprims qui gurissent (voir Chapitre 5, Fig. 5-3), les
Lorsque tout a chou
Forte dose
DOSE
Bon rapport efficacit/cot
et proprits atypiques
OPTION 1 - Forte dose de neuroleptique atypique OPTION 2 - Ajout d'un neuroleptique classique
TEMPS
FIGURE 11-60. Lorsque tout a chou, lorsque les neuroleptiques atypiques ont une efficacit insuffisante,
alors il faut se tourner vers de fortes doses de ces derniers. C'est particulirement onreux et on perd de
cette
faon les avantages de l'atypicit de ces produits. Une autre option est l'association d'un neuroleptique
classique pour potentialiser le neuroleptique atypique.
schizophrnes parviennent rarement au bien-tre, indpendamment du produit ou de l'asso-
ciation de produits qu'ils reoivent. Les directives actuelles proposent donc d'avoir recours
des traitements d'entretien constitus de deux antipsychotiques ou mme de trs fortes doses
d'un neuroleptique atypique uniquement de manire trs prudente, mme lorsque tout le
reste a chou (Fig. 11-60), et seulement aprs avoir dmontr un quelconque avantage.
Autres antipsychotiques et produits du futur
La recherche dans le domaine de la schizophrnie est l'une des plus innovante de la psycho-
I
pharmacologie. En dpit de son aspect excitant, ce n'est pas forcment un sujet qui passion-
nera tous les lecteurs, en particulier les dbutants dans ce domaine et les mdecins
gnralistes. Ceux-ci peuvent, s'ils le souhaitent, sauter les prochains paragraphes et se rendre
directement au rsum en fin de chapitre.
Le pass, prologue des futurs antipsychotiques
Il est probable que les premiers neuroleptiques avoir des proprits cliniques atypiques sous
forme d'une faible incidence de SEP furent la thioridazine et la msoridazine, qui attribuent
leurs effets cliniques travers un effet anticholinergique puissant plutt qu' un quelconque
effet antagoniste srotonine-dopamine (ASD). Le sulpiride et Lamisulpride sont des benzami-
des induisant peu de SEP mais presque entirement dnues d'effets anticholinergiques
et
d'ASD. On ne sait pas exactement d'o leur vient cette faible incidence de SEP ; d'aprs
les
modles animaux, elle serait lie une affinit pour les rcepteurs msolimbiques plus impor-
tante que pour les rcepteurs nigrostris. On ne sait pas encore s'ils partagent les autres
caract-
ristiques cliniques des neuroleptiques atypiques, comme l'efficacit sur les symptmes
ngatifs.
La zotpine est un ASD disponible dans plusieurs pays, en particulier le Japon et quelques
pays europens. Elle a une structure chimique apparente celle de la clozapine
(voir
Fig. 11-36) dont elle se distingue toutefois sur les plans pharmacologique (Fig. 11-61)
et
clinique. Bien qu'tant un ASD, des SEP ont pu tre observs ainsi qu'une augmentation
des

Ir

FIGURE 11-61. Icne de la zotpine regroupant les proprits de liaison pour lesquelles il y a actuellement
un
consensus. Comme c'est le cas des autres neuroleptiques atypiques dont il est question dans ce chapitre,
les proprits de liaison varient beaucoup selon les techniques d'tudes et les espces, ainsi que d'un labo-
ratoire l'autre, et les connaissances sur ce produit sont constamment revues et corriges.
taux de prolactine. Comme avec la clozapine, ses effets indsirables incluent un risque de
crise comitiale (surtout forte dose), de prise de poids et de sdation. On ne sait toutefois
pas si la zotpine est aussi efficace que la clozapine chez des patients rsistant aux neurolep-
tiques classiques. Il est intressant de constater qu'elle inhibe la recapture de la noradrna-
line, ce qui voque un possible effet antidpresseur. D'autres recherches cliniques sont
ncessaires pour savoir si elle est suprieure aux neuroleptiques classiques et aux neurolepti-
ques atypiques dans le traitement des symptmes positifs et ngatifs.
La loxapine est un autre ASD de structure apparente la clozapine
(voir Fig. 11-36),
mais doue de proprits cliniques singulires (Fig. 11-62). Aux doses usuelles, il s'agit d'un
neuroleptique classique avec des effets secondaires de type SEP et augmentation de la pro-
lactine. Utilise des doses beaucoup plus faible, la loxapine pourrait cependant avoir des
proprits atypiques. Cela a d'ailleurs t confirm par la tomographie mission de posi-
tons. Il s'agit d'un des rares produits disponibles sous forme injectable (intramusculaire) et
qui ordinairement n'induit pas de prise de poids, et peut mme provoquer une perte de
poids. Un de ses mtabolites principaux bloque la recapture de la noradrnaline, voquant
d'ventuelles proprits antidpressives.
Le sertindole est un autre ASD. Sa structure est base sur celle de la srotonine (Fig. 11-63),
et il a lui aussi un_ profil pharmacologique singulier (Fig. 11-64). Il a t agr dans plusieurs
pays d'Europe, mais a t retir du march cause d'effets indsirables cardiaques. Il fait
l'objet de recherches plus approfondies dans ce domaine. Il pourra tre de nouveau disponible
dans le futur si ce problme parvient tre rsolu. Le sertindole n'induit pratiquement pas

N
F
H

N N

sertindole CI
FIGURE 11-62. Icne de la loxapine regroupant les proprits de liaison pour lesquelles il y a actuellement
un consensus. Comme c'est le cas des autres neuroleptiques atypiques dont il est question dans ce chapitre,
les proprits de liaison varient beaucoup selon les techniques d'tudes et les espces, ainsi que d'un
laboratoire l'autre, et les connaissances sur ce produit sont constamment revues et corriges.
FIGURE 11-63. Formule de la structure du sertindole, driv de la structure de la srotonine.
de SEP, quelle que soit la dose, et seulement de rares augmentations de la prolactine.
entrane moins de prises de poids que la plupart des antipsychotiques, et, comme la ziprasi-
done, ne bloque pas les rcepteurs de l'histamine mais bloque les 5HT2C (voir
Fig. 11-64),
Ce produit s'est montr efficace sur la schizophrnie, le trouble bipolaire et d'autres psychoses
dans lesquelles il induit peu de SEP. Certains patients se sont amliors sous sertindole (mais
1
5HT2C
-
sertindole
lir
D2 \
FIGURE 11-64. Icne du sertindole regroupant les proprits de liaison pour lesquelles il y a actuellement
un consensus. Comme c'est le cas des autres neuroleptiques atypiques dont il est question dans ce chapitre,
les proprits de liaison varient beaucoup selon les techniques d'tudes et les espces, ainsi que d'un labo-
ratoire l'autre, et les connaissances sur ce produit sont constamment revues et corriges.
peut-tre pas autant que sous clozapine) alors que les neuroleptiques classiques avaient
chou. Des tudes montrent une efficacit sur les symptmes ngatifs et une trs grande
efficacit sur les symptmes positifs de la schizophrnie.
uveaux mcanismes srotoninergiques et dopaminergiques
L'ilopridone est une substance en cours de dveloppement clinique, doue de proprits
ASD mais surtout antagoniste alpha 1. La mazapertine est un antagoniste D2, mais plus que
des proprits antagonistes 5HT2A, elle possde un effet agoniste 5HT1A. Le nmonapride
est un antagoniste D2 (D3, D4) et un agoniste 5HTIA. L'antagoniste slectif 5HT2A, le
MDL-100,907, a t rcemment vinc du dveloppement clinique, ainsi que l'avait t
quelques annes plus tt la ritansrine, tondes deux en raison du manque d'efficacit sur la
schizophrnie. Toutefois on continue de s'intresser aux produits qui sont la fois agonistes
et antagonistes 5HT2C. Plusieurs sont en cours de dveloppement. Des antagonistes 5HT6
et 5HT7 slectifs originaux font galement l'objet d'tudes de dveloppement.
Ct dopamine, un des produits les plus prometteurs est l'aripiprazole. Actuellement en
fin de dveloppement clinique, il s'agit en thorie d'un agoniste des autorcepteurs prsy-
naptiques D2. On pense qu'il exerce ses effets antipsychotiques d'une manire trs diffrente
de l'antagonisme srotonine-dopamine, c'est--dire en interrompant la libration de dopa-
mine dans la voie msolimbique grce une stimulation des rcepteurs prsynaptiques D2.
Le CI-1007 et le DAB-452 auraient des mcanismes d'action similaires. Plusieurs antagonistes
slectifs D4 ont t tests dans la schizophrnie, avec gnralement des rsultats dcevants,
bien que certains essais se poursuivent encore. Parmi de telles substances, certaines tant
plus slectives pour les rcepteurs D4 que d'autres, citons le YM-43611, le nmonapride, la
fanansrine, le L-745,870, le PNU-101,387G, le NGD-94-4 et le LU-111,995. Plusieurs anta-
gonistes slectifs D3 sont en cours de dveloppement, car la plupart des antagonistes D2
connus bloquent galement les rcepteurs D3. Il est possible que de purs antagonistes D3,
qui augmentent le comportement psychomoteur des rongeurs, puissent amliorer des
comportements quivalents dans la schizophrnie, et diminuer les symptmes ngatifs.
D'autres produits sont essays dans la schizophrnie, comme les modulateurs- normalisateurs
D2 et les agonistes partiels D2 (par exemple, la terguride, le CI-1007, le PNU 9639) et des
antagonistes slectifs D1-like.
Nouveaux mcanismes de neurotransmission autres que srotoninergiques
et dopaminergiques dans la stratgie thrapeutique de la schizophrnie
Antagonistes sigma. On ne connat pas trs bien la physiologie des rcepteurs sigma. On
parle mme d'nigme sigma . A l'origine classs au sein des rcepteurs aux opiacs, ils
sont dsormais associs aux substances psychomimtiques comme la phencyclidine (PCP)
(voir Fig. 10-20 ainsi que le Chapitre 13 sur les drogues) et au sous-type N-mthyl-d-
aspartate (NMDA) des rcepteurs du glutamate (voir Fig. 10-18 et 10-19). Thoriquement,
un antagoniste sigma devrait bloquer les signes PCP-like qui surviennent dans la schizophr-
nie. Malgr le ct dcevant des premiers essais de l'antagoniste sigma BMY-14,802
dans la schizophrnie, d'autres antagonistes, encore plus slectifs, et particulirement le
SR31742A, sont en cours d'valuation. L'OPC14523, un produit combinant les effets
sigma/agoniste 5HT1A/inhibiteur de la recapture SHT, est actuellement valu dans la
dpression.
Antagonistes cannabinodes. Les rcepteurs cannabinodes seront vus en dtail dans le Chapi-
tre 13 consacr aux drogues. Le SR141716A, un antagoniste du rcepteur cannabinode 1
(CB1), rduit l'activit des neurones dopaminergiques msolimbiques dans les modles ani-
maux, ce qui voque une possible activit antipsychotique dans la schizophrnie. Des tudes
sont en cours.
Antagonistes de la neurotensine. La neurotensine est un peptide neurotransmetteur colocalis
avec la dopamine dans la voie msolimbique, ainsi que dans les voies nigrostrie et msocor-
ticale, mais de plus faibles concentrations. Le SR-142948, un antagoniste non peptidique,
est en cours d'essai clinique dans la schizophrnie, car il pourrait thoriquement diminuer les
symptmes positifs sans entraner de SEP, en agissant plus au niveau msolimbique que sut
les voies nigrostrie et msocorticale.
Cholcystokinine. La cholcystokinine (CCK) est elle aussi colocalise dans les neurones
dopamine. Elle possde deux sous-types de rcepteurs, le CCK-A situ de faon prdomi-
nante l'extrieur du SNC et le CCK-B intracrbral. Les tudes portant sur les agonistes et
antagonistes CCK n'ont, ce jour, fourni aucun argument solide en faveur d'un possible
effet thrapeutique dans la schizophrnie.
Substance P et neurokinines. La substance P et les neurokinines, appartenant la famille des
peptides neurotransmetteurs, ont t abordes largement dans le Chapitre 5 (voir
Fig. 5-69
5-73). Les antagonistes des trois rcepteurs des neurokinines (c'est--dire, NK-1, NK-2 et
NK-3) sont actuellement en cours d'valuation pour toutes sortes d'indications, en particulier
la dpression, et, pour une portion plus faible, la schizophrnie.
Agonistes cholinergiques alpha 7 nicotiniques. Nous verrons plus en dtail les thrapeutiques
de la cognition dans le paragraphe consacr aux psychostimulants du Chapitre 12, mais il
n'est pas inutile de rflchir au rle de ces substances sur les dysfonctionnements cognitifs de
la schizophrnie. En outre, l'heure actuelle, un dficit cholinergique n'est plus considr
comme l'apanage de la seule maladie d'Alzheimer depuis que l'on sait que les rcepteurs
cholinergiques alpha 7 nicotiniques sont impliqus dans la transmission familiale de dficits
de filtrage sensoriel dans les familles de sujets atteints de schizophrnie. Un dficit d'activit
de ces rcepteurs prdisposerait thoriquement les patients des problmes d'apprentissage
et pourrait constituer la base de la pense dlirante et des dysfonctionnements sociaux. De
plus, le fait que de nombreux schizophrnes soient de gros fumeurs (environ les deux tiers
des schizophrnes nord-amricains sont fumeurs, contre un quart des non-schizophrnes) est
considrer la lumire des hautes concentrations en nicotine ncessaires pour activer
les rcepteurs et pour les dsensibiliser rapidement. Ainsi, il y a plusieurs hypothses sdui-
santes concernant l'intrt d'agir sur ces rcepteurs de manire amliorer en particulier
les fonctions cognitives des patients dans la schizophrnie, ainsi que dans la maladie
d'Alzheimer.
sociations chimiothrapiques futures dans la schizophrnie
et les autres troubles psychotiques
Compte tenu des incitations conomiques obtenir la gurison et considrer
comme prioritaire le traitement des troubles psychotiques, il est facile de comprendre
pourquoi la plupart des produits en dveloppement dans la psychose ne visent qu'un
seul mcanisme pathologique et cherchent tre la thrapeutique principale de cette
maladie. En ralit, on pense qu'il est plus que simpliste de vouloir concevoir les psycho-
ses comme tant le produit de mcanismes pathologiques singuliers. Les maladies
comme la schizophrnie, le trouble bipolaire, la maladie d'Alzheimer ont non seulement
des caractristiques psychotiques, mais aussi des dimensions comportementale, thymique,
cognitive et parfois neurodgnrative. Il est difficile d'admettre que des troubles aussi
complexes puissent tre traits de manire satisfaisante l'aide d'un simple produit dou
d'un seul mcanisme pharmacologique. Comment par exemple une seule substance
pourrait-elle soigner simultanment dans la schizophrnie les symptmes positifs,
ngatifs, cognitifs et thymiques, enrayer la neurodgnrescence et rparer les anomalies
neurodveloppementales ?
Il est possible que les traitements- psychopharmacologiques des troubles psycho-
tiques doivent emprunter dans le futur des chapitres aux ouvrages sur les chimiothra-
pies des cancers et le traitement du SIDA, dans lesquels le principe est l'utilisation
simultane de plusieurs mdicaments dans le but d'atteindre une synergie d'action. Les
chimiothrapies des cancers combinent plusieurs mcanismes thrapeutiques indpen-
dants. En cas de succs, la rponse thrapeutique totale est suprieure la somme de
ses parties.
Cette approche a souvent l'intrt de rduire les effets indsirables totaux, car les effets
secondaires induits par plusieurs produits sont dus des mcanismes pharmacologiques
diffrents et par consquent peuvent ne pas s'additionner. Les essais cliniques portant sur de
multiples substances thrapeutiques qui agissent par plusieurs mcanismes peuvent tre
particulirement complexes mettre en oeuvre. Mais de la mme manire qu'il existe toute
une littrature sur les mthodologies de ce type d'essais dans les chimiothrapies des cancers
et du SIDA, une telle approche devrait tre employe pour les troubles neurodgnratifs
complexes ayant des mcanismes pathologiques multiples, comme la schizophrnie. Ainsi,
les traitements futurs de la schizophrnie associeront presque indubitablement un anti-
psychotique atypique, agissant sur les symptmes positifs et ngatifs, sur l'humeur, la cognition,
l'hostilit, sans entraner de SEP, de dyskinsies tardives ni d'hyperprolactinmie, avec des
produits qui augmenteront son efficacit pour atteindre une disparition complte des
symptmes ngatifs (plus de dopamine ?) et cognitifs (un agoniste cholinergique alpha 7
nicotinique ?). Un produit neuroprotecteur supplmentaire (peut-tre un antagoniste gluta-
matergique) pourrait s'avrer ncessaire si la seule prvention des futurs pisodes psychoti-
ques ne suffit pas enrayer le cours de la maladie. long terme, certains types de
thrapeutiques molculaires destines prvenir la progression de maladies gntiquement
programmes, ou inverser les consquences d'un dveloppement crbral anormal pour-
ront faire partie de l'arsenal thrapeutique de la schizophrnie.
Rsum
Ce chapitre est consacr la pharmacologie des neuroleptiques classiques, antagonistes
dopaminergiques D2, ainsi qu' celle des neuroleptiques atypiques qui ont largement rem-
plac les premiers dans la pratique clinique. Nous avons vu quelles caractristiques antago-
nistes srotoninergiques 2A-dopaminergiques 2 les neuroleptiques atypiques ont en
commun, et quelles sont leurs caractristiques propres qui permettent de les distinguer les
uns des autres. Nous nous sommes galement penchs sur certaines considrations pharma-
cocintiques des neuroleptiques atypiques, et sur diverses questions importantes dans leur utili-
sation en pratique clinique. Pour finir, nous avons pass en revue une grande gamme des
traitements de la schizophrnie du futur.
CHAPITRE 12
PSYCHOSTIMULA TS ;
MDICAMENTS DE LA MMOIRE
ET VEILLANTS
I. Amlioration de l'attention
A. Dopamine, noradrnaline et neuropharmacologie de l'attention
B. Trouble dficitaire de l'attention
C. Psychostimulants ; produits pro-dopaminergiques et pro-noradrnergiques en tant
que stimulants de l'attention
D. Hyperactivit et impulsivit associes l'inattention
E. Nouvelles stratgies pour amliorer l'attention
H. Amlioration de la mmoire
A. Actylcholine et neuropharmacologie de la mmoire
B. Impact des troubles de la mmoire sur la neurotransmission cholinergique
C. Inhibiteurs de la cholinestrase : amliorer la mmoire ou ralentir l'atteinte mnsique
de la maladie d'Alzheimer
D. Autres stimulants de la mmoire et des autres fonctions cognitives ; produits du futur
III. Rsum
De plus en plus de substances pharmacologiques sont destines stimuler les fonctions
cognitives. Parmi elles, se trouvent les antidpresseurs et les neuroleptiques atypiques qui
semblent agir en partie en rduisant des signes qui ne sont pas considrs comme des trou-
bles cognitifs primitifs. Nous en avons dj parl dans les chapitres prcdents (voir Chapi-
tres 6 et 7 sur les antidpresseurs, et Chapitre 11 sur les antipsychotiques). Ici, nous allons
aborder les agents pharmacologiques qui amliorent les fonctions cognitives dans les trou-
bles possdant des caractristiques primitives prpondrantes. Nous tudierons l'utilisa-
tion de ces produits selon une perspective psychopharmacologique plutt que du point de
vue de la maladie, en considrant deux grandes catgories de substances amliorant les
fonctions cognitives : les psychostimulants, qui augmentent l'attention, et les inhibiteurs
des cholinestrases, qui amliorent la mmoire. Dans ce chapitre, nous mettrons davantage
en relief les mcanismes d'action de ces agents psychopharmacologiques, plutt que les
aspects pratiques concernant leurs posologies et leur prescription que le lecteur retrouvera
459
en consultant les manuels pratiques adquats. D'autres considrations importantes au sujet
des patients atteints de troubles cognitifs ne seront pas abordes ici, c'est--dire les questions
du diagnostic et de la prise en charge non pharmacologique, essentielles pour le devenir du
patient. Nanmoins, de solides connaissances sur la faon dont les mdicaments agissent sur
les mcanismes psychophartnacologiques crbraux constituent une excellente base pour
savoir comment les utiliser.
Amlioration de l'attention
Dopamine, noradrnaline et neuropharmacologie de l'attention
Ce sont la dopamine et la noradrnaline (neurotransmetteurs catcholaminergiques) qui ont
les effets les mieux docaments sur l'attention et les fonctions cognitives associes, comme la'
motivation, l'intrt et toutes les tches d'apprentissage dpendantes d'un veil adquat.
Lorsque nous avons parl de la noradrnaline, nous avons insist sur le rle de la voie nor-
adrnergique prfrontale dans le maintien et la capacit fixer l'attention, ainsi que dans la
sensation d'nergie, de fatigue, la motivation et l'intrt (voir Chapitre 5, Fig. 5-25). Dans le
Chapitre 10, nous avons abord le rle des projections dopaminergiques msocorticales dans
les fonctions cognitives : fluidit verbale, apprentissage de sries, vigilance dans le fonction-
nement excutif, maintien de l'attention, capacit fixer son attention, comportement de
hirarchisation des priorits et capacits moduler son comportement en fonction des indi-
ces sociaux (voir Fig. 10-10). Ces considrations taient alors lies la faon dont l'attention
est altre dans la dpression (voir Chapitre 5) et la schizophrnie (voir Chapitre 10). Dansesl
mme ordre d'ides, il ne serait pas tonnant de constater que les mmes voies et les mm
neurotransmetteurs soient impliqus dans les troubles primitifs de l'attention, comme le
trouble dficitaire de l'attention, ou les autres troubles cognitifs de type maladie d'Alzheime
r
et diverses autres dmences.
Bien que l'veil soit habituellement considr comme un tat o la dopamine et la nor-
adrnaline sont augmentes, et que l'on considre l'inattention comme le reflet d'un dficit
en ces neurotransmetteurs au niveau des voies concernes, cela semble vrai seulement chez
les personnes indemnes de trouble cognitif. Et donc ces neurotransmetteurs vont stimuler
l'attention, mais jusqu' un certain degr. Un excs de bonnes choses, comme la dopamine
ou la noradrnaline, va conduire en fait une dtrioration des performances cognitives.
Ainsi, l'hyperveil doit-il tre vraisemblablement associ une
incapacit
se concentrer
plutt qu' une exacerbation des capacits attentionnelles.
Trouble dficitaire de l'attention
11111
Bien qu'il existe de nombreuses causes de troubles de l'attention, allant de l'insomnie et de
l'absence de motivation chez une personne normale, aux effets_ indsirables des traitement
s
de nombreux troubles cognitifs et affections psychiatriques, nous- n'aborderons ici que le
trouble dficitaire de l'attention, pathologie de l'attention pour laquelle il y a le plus grand
recours aux substances psychostimulantes.
Les critres diagnostiques du dficit de l'attention de type inattention chez l'adulte et
l'enfant doivent inclure au moins six symptmes d'inattention, persistant depuis au moins
6 mois.
Ces symptmes incluent :
1. Ne parvient souvent pas prter attention aux dtails, ou fait des fautes d'tourderie
dans les devoirs scolaires ou d'autres activits.
ie noradrnergique
prfronlale
Voie
dopaminergique
msocorticale
Psychostimnlants ; mdicaments de la mmoire et veillants
461
FIGURE 12-1. Voies noradrnergiques et dopaminergiques de l'attention. La voie noradrnergique se pro-
jette depuis le locus coeruleus situ dans le tronc crbral sur le cortex frontal, tandis que la voie dopami-
nergique nat au niveau de l'aire tegmentale ventrale situe dans le tronc crbral et se projette sur Ies aires
m
socorticale et prfrontale dorsolatrale du cortex. Elles semblent impliques dans l'attention, l'veil, la
concentration et d'autres fonctions cognitives apparentes. Un dysfonctionnement de ces structures provo-
que un dficit de l'attention et une distraction.
2. A du mal soutenir son attention au travail ou dans les jeux.
3. Semble souvent ne pas couter quand on s'adresse lui.
4. Ne se conforme souvent pas aux consignes et ne parvient pas mener terme ses
devoirs scolaires, ses tches domestiques ou ses obligations professionnelles (non li
un comportement d'opposition, ni une incapacit comprendre les consignes).
5. A souvent du mal organiser ses travaux ou ses activits.
6. vite, a en aversion, ou fait souvent contrecoeur les tches qui ncessitent un effort
mental soutenu (comme le travail scolaire ou les devoirs la maison).
7. Perd souvent les objets ncessaires son travail ou ses activits (par exemple, cahiers
de devoirs, crayons, livres ou outils).
8. Souvent, se laisse facilement distraire par des stimulus externes.
9. A des oublis frquents dans la vie quotidienne.
10. Certains symptmes taient prsents avant l'ge de 7 ans.
Les critres diagnostiques complets sont fournis par le DSM-IV.
De tels symptmes d'inattention sont lis des dysfonctions de la dopamine et/ou la nor-
adrnaline dans certaines aires cruciales du cortex crbral contrlant la cognition (Fig. 12-
1). C'est comme si les patients qui prsentent de tels symptmes avaient besoin d'une stimu-
lation de leurs systmes dopaminergiques et noradrnergiques, et de fait, lorsqu'on leur pres-
crit des produits stimulant ces systmes, leurs symptmes d'inattention s'amliorent.
Psychostimulants ; produits pro-dopaminergiques et pro-noradrnergiques
e
n tant que stimulants de l'attention
Les produits utiliss le plus souvent pour amliorer le trouble dficitaire de l'attention sont le
mthylphnidate et la d-amphtamine. Ce sont des substances psychostimulantes. D'autres psy-
chostimulants efficaces ne sont pas autant utiliss : la pmoline, en raison de sa toxicit hpati-
que, et la mtamphtamine, du fait d'un risque lev d'abus. Le mthylphnidate et la d-
amphtamine agissent essentiellement en librant la dopamine au niveau des terminaisons pr-
synaptiques (Fig. 12-2 et 12-3). Ils ne bloquent pas seulement le transport de la dopamine,

d-amphtamine mthylphnidate

FIGURE 12-2. Icnes de la d-amphtamine et du mthylphnidate. Ces deux composs sont des stimulant
s
car ils favorisent la disponibilit en dopamine et par consquent augmentent ( stimulent ) l'attention (voir
aussi Fig. 12-3).
mais semblent inverser sa direction en provoquant la sortie de la dopamine hors de la terminai.
son neuronale. Le mthylphnidate semble agir moins rapidement, mais plus longtemps que la
d-amphtamine.
Par un mcanisme similaire, une autre forme d'amphtamine, la bamphtamine,
libre la noradrnaline (Fig. 12-4 et 12-5) aussi bien que la dopamine (voir
Fig. 12-3).
Certains patients rpondent mieux au mlange d- et l-amphtamine qu' la d-amphta-
mine pure, peut-tre grce son action sur la noradrnaline. D'autres substances agis-
sant sur le systme noradrnergique peuvent tre bnfiques sur l'inattention dans le
trouble dficitaire de l'attention ; il s'agit en particulier d'agonistes alpha 2 comme la
clonidine et la guanfacine (Fig. 12-6). Rappelons-nous que les effets cognitifs de la nora-
drnaline sur le cortex prfrontal sont supposs tre induits en partie par les rcepteur
s
adrnergiques alpha 2 postsynaptiques (voir Chapitre 5, Fig. 5-25). La clonidine et la
guanfacine sont toutes les deux des agonistes adrnergiques alpha 2 directs, pouvant
amliorer les fonctions cognitives et l'attention dans le trouble dficitaire de l'attentio
n
par l'intermdiaire de ce mcanisme. La rboxtine, un inhibiteur slectif de la recapture
de la noradrnaline, aurait thoriquement le mme type d'effets. Le bupropion, un anti-
dpresseur pro-dopaminergique et pro-noradrnergique dont nous avons parl dans le
Chapitre 6 (voir Fig. 6-48 et 6-49), pourrait avoir une- certaine utilit pour amliorer
l'attention dans certains cas de trouble dficitaire de l'attention.
Hyper activit et impulsivit associes l'inattention
Aucun expos sur le trouble dficitaire de l'attention ne serait complet sans mentionner que
ces patients ont frquemment des problmes d'hyperactivit et de contrle de l'impulsivit,
caractriss par au moins six des symptmes suivants, voluant sur une dure d'au moins
6 mois.
Psychostimulants ; mdicaments de la mmoire et veillants 463
d-amphtamine
FIGURE 12-3. Lorsque la d-amphtamine se fixe au transporteur prsynaptique de la dopamine sur le neu-
rone dopaminergique, elle bloque non seulement la recapture de la dopamine mais surtout elle provoque la
libration de dopamine. Il y aurait une prfrence ou une slectivit de la d-amphtamine pour les terminai-
sons corticales par rapport aux terminaisons dopaminergiques prsynaptiques striatales, de telle sorte que
de faibles doses ont un effet prfrentiel sur l'attention plutt que sur l'activit motrice. Le mthylphnidate
a une action similaire chez de nombreux patients, moins rapide mais plus durable.
Hyperactivit
1. Remue frquemment les mains ou les pieds, ou se tortille sur son sige.
2. Se lve souvent en classe ou dans d'autres situations o il est suppos rester assis.
3. Souvent, court ou grimpe partout, dans des situations o cela est inappropri (chez les
adolescents ou les adultes, ce symptme peut se limiter un sentiment subjectif d'impa-
tience motrice).
4. A du mal se tenir tranquille darigies jeux ou les activits de loisir.
5. Est souvent sur la brche ou agit souvent comme s'il tait mont sur ressorts .
6. Parle souvent trop.
Impulsivit
1. Laisse souvent chapper la rponse une question qui n'est pas encore entirement
pose.
2. A souvent du mal attendre son tour.
3. Interrompt souvent Ies autres ou impose sa prsence (par exemple, fait irruption dans
les conversations ou dans les jeux).
noradrnaline
1-amphtamine
\ 6
site
de la 1-amphtamine
I,
FIGURE 12-4. L'nantiomre de la d-amphtamine est la 1-amphtamine qui n'a pas de prfrence entre
les transporteurs de la noradrnaline et de la dopamine. Ainsi, le site de recapture de la noradrnaline (re-
prsent ici) tout autant que le site de recapture de la dopamine (voir Fig. 12-2) sont les cibles de la l-am-
phtamine, alors que la d-amphtamine est slective du transporteur de la dopamine.
Les symptmes d'hyperactivit et d'impulsivit de ce trouble ne semblent pas lis aux
mmes voies dopaminergiques et noradrnergiques que dans l'inattention du trouble dfici-
taire de l'attention. Le candidat le plus probable dans ce type d'hyperactivit et d'impulsivit
est la voie dopaminergique nigrostrie (Fig. 12-7). C'est dj le cas pour l'activit motrice. Les
affrences glutamatergiques corticales ont thoriquement un effet inhibiteur sur le striatum, ce
qui aurait pour incidence de supprimer les obsessions, les compulsions et les impulsions nes
dans d'autres rgions crbrales. Bien que l'hyperactivit motrice et/ou l'impulsivit et l'inat-
tention du trouble dficitaire de l'attention soient sous le contrle de la dopamine, d'autres
voies sont impliques (voir Fig. 12-1 et 12-7). De plus, l'exprience clinique montre que lors-
que les patients qui ont les deux types de symptmes sont traits avecun psychostimulant (tous
les patients ne souffrent pas des deux formes de problme), les faibles doses semblant avoir une
plus grande affinit pour le cortex, les effets bnfiques sur l'attention apparaissent avant ceux
qui concernent le comportement moteur. Chez de nombreux patients ayant un trouble dfici-
taire de l'attention, ce phnomne semble d une plus grande sensibilit aux psychostimu-
lants des terminaisons dopaminergiques msocorticales que des terminaisons nigrostries.
Certaines observations cliniques tout fait inattendues sur le traitement du trouble dfici-
taire de l'attention ont fini par tre confirmes aprs plusieurs dcades chez des patients abu-
sant de psychostimulants (la psychopharmacologie de l'abus de substances psychostimulantes
FIGURE 12-5. Ici, la l-amphtamine provoque la libration de la noradrnaline par les neurones noradr-
nergiques prsynaptiques. Elle en fait de mme avec les neurones dopaminergiques, de la mme faon que
la d-amphtamine reprsente Fig. 12-3. Lorsque la l-amphtamine se fixe au transporteur prsynaptique
de la noradrnaline au niveau des terminaisons neuronales noradrnergiques prsynaptiques, elle bloque la
recapture de la noradrnaline mais surtout provoque la libration de cette dernire. Ainsi, la l-amphtamine
libre la fois la noradrnaline et la dopamine, alors que la d-amphtamine est spcifique de la dopamine
Comme la noradrnaline et la dopamine peuvent avoir des effets cognitifs diffrents bien que proches chez
des patients diffrents, la d- et la l-amphtamine ont donc des effets cognitifs diffrents.
sera vue au Chapitre 13). En effet, les systmes dopaminergiques de ces patients ne se compor-
tent pas forcment comme ceux de sujets non exposs chroniquement des stimulants.
Dans le trouble dficitaire de l'attention, ces substances exercent spcifiquement un effet
paradoxalement calmant sur le plan mental faibles doses, ainsi qu'une rduction de
l'hyperactivit motrice fortes doses, alors que de nombreux sujets normaux qui l'on
administre des psychostimulants risquent d'tre sur-stimuls, lectriss sur le plan men-
tal, hyperactifs et agits sur le plan moteur. En-outre, alors que les sujets qui consomment de
telles substances ont souvent besoin de doses croissantes pour maintenir un effet stimulant
quivalent (tolrance), les patients ayant un trouble dficitaire de l'attention ne montrent que
peu ou pas de tendance augmenter les doses avec le temps Enfin, et tout aussi surprenant,
il n'y a que peu ou pas d'inversion de tolrance chez les patients atteints de trouble dficitaire
de l'attention qui ne semblent pas prsenter de phnomnes d'hypersensibilit, comme c'est
le cas chez les toxicomanes aux amphtamines ou la cocane qui provoquent des sympt-
mes psychotiques et un abus de psychostimulants (voir Chapitre 13, consacr aux drogues).
D'autre part, on a le sentiment que le trouble dficitaire de l'attention est sur-diagnosti-
qu et les psychostimulants trop prescrits, alors que les observations prcdentes ne sont
voie noradrnergique
prfrontale
rcepteur alpha 2
postsynaptique
= clonidine
guanfacine
FIGURE 12-6. On pense que les rcepteurs adrnergiques alpha 2 rgulent les effets cognitifs de la
no
adrnaline au niveau du cortex frontal. Les agonistes directs alpha 2 comme la clonidine et la guanfliu
amliorent le trouble dficitaire de l'attention, sans doute grce son action sur cette rgion.
FIGURE 12-7. Le syndrome d'hyperactivit motrice est en lien avec l'activit
dopaminergique de la
voie
nigrostrie. L'impulsivit peut tre inhibe par les affrences corticales glutamatergiques inhibitrices issues du
striatum. Bien que l'augmentation de la dopamine au niveau de cette voie par les stimulants puisse exacerber
le comportement moteur et rendre impulsifs des sujets normaux, elle a un effet paradoxal de rduction de l'agi-
tation motrice et de diminution de l'impulsivit chez les patients atteints du trouble dficitaire de l'attention.
plus vrifies si on les prescrit trop librement. Il n'en reste pas mciins un noyau d
'individus
souffrant d'inattention qui tirent incontestablement bnfice des psychostimulants, lesquels
augmentent leur attention et leurs capacits se concentrer.
Nouvelles stratgies pour amliorer l'attention
Les thymorgulateurs et les neuroleptiques atypiques peuvent tre utiles chez des patients
qui rpondent mal aux psychostimulants, aux agonistes adrnergiques alpha 2 ou au
bupropion, surtout si l'on a diagnostiqu tort un trouble bipolaire primitif ou comor-
bide. D'autres antidpresseurs, comme la venlafaxine, sont parfois efficaces. Enfin, il peut
tre fructueux d'essayer la rboxtine, bien que peu de donnes soient disponibles ce
sujet.
Un nouveau stimulant, le modafinil, a reu une autorisation de mise sur le march dans le
traitement de la narcolepsie. Son mcanisme d'action n'est pas totalement lucid. Il pourrait
tre pro-dopaminergique, pas tant en favorisant la libration de dopamine qu'en bloquant sa
recapture. Le modafinil agirait galement sur d'autres neurotransmetteurs. Il existe donc des rai-
sons thoriques d'utiliser ce produit dans les troubles de l'attention. La perceptine (GT2331) est
un antihistaminique 1-13 d'action centrale, ainsi qu'un antagoniste des autorcepteurs dont le
blocage provoque une diminution de la libration d'histamine et augmente l'veil cognitif.
Amlioration de la mmoire
a kitylcholine et neuropha rma cologie de la mmoire
La mmoire est, de toute vidence, une des fonctions les plus complexes du cerveau. Elle
implique de nombreuses voies neuronales et systmes de neurotransmission. Toutefois, ce
jour, nous savons que certaines pathologies interrompent spcifiquement la neurotransmis-
sion cholinergique, et que les mdicaments nouveaux qui augmentent la transmission choli-
nergique amliorent la mmoire des patients. Le psychopharmacologue se doit donc de
connatre la pharmacologie cholinergique, les maladies concernes et les mdicaments dont il
dispose pour amliorer les fonctions mnsiques.
Synthse de l'a ctylcholine. L'actylcholine (ACh) est un neurotransmetteur majeur ; elle est
synthtise dans les neurones cholinergiques partir de deux prcurseurs, la choline et l'ac-
tyl coenzyme A (AcCoA) (Fig. 12-8). La choline provient la fois de l'alimentation et de
sources intraneuronales ; l'AcCoA est synthtise partir du glucose dans les mitochondries
neuronales. Il existe une interaction entre ces deux substrats et l'enzyme choline actyltrans-
frase. Cette interaction est l'origine de l'actylcholine.
Destruction et suppression de l'a ctylcholine. L'actylcholine est dtruite par deux enzymes
qui la dgradent en produits inactifs (Fig. 12-9). L'une est l'actylcholinestrase (AChE),
l'autre tant la butyrylcholinestrase (BuChE) appele galement pseudo-cholinestrase ou
cholinestrase non spcifique. Bien que l'AChE et la BuChE soient toutes deux capables de
mtaboliser l'ACh, elles sont trs diffrentes dans le sens o elles sont encodes par diff-
rents gnes, sont prsentes dans des tissus diffrents et que leurs substrats n'ont pas tout
fait les mmes caractristiques. L'inhibition de ces deux enzymes produit des effets cliniques
diffrents. De grandes concentrations d'AChE sont prsentes dans le cerveau, en particulier
dans les neurones qui ont des affrences cholinergiques. La BuChE est galement prsente
dans le cerveau, mais plus spcialement dans les cellules gliales. Comme nous le verrons plus
loin, certains des mdicaments utiliss dans le traitement de la maladie d'Alzheimer inhibent
spcifiquement l'AChE, tandis que d'autres substances inhibent les deux enzymes. L'enzyme
cl de l'inactivation de l'ACh au niveau synaptique est l'AChE (Fig. 12-9), bien que la
BuChE soit capable de la raliser si l'ACh diffuse vers la glie. L'actylcholinestrase est gale-
ment prsente dans les muscles squelettiques, les globules rouges, les lymphocytes et les pla-
quettes ; la butyrylcholinestrase est prsente dans le plasma, les muscles squelettiques, le
placenta et le foie.
ACh
SYNTHSE DE
L'ACTYLCHOLINE
Glucose
Choline
CAT
ACh (ACTYLCHOLINE)
FIGURE 12-8. Synthse de l'actylcholine (ACh)- L'actylcholine est un neurotransmetteur important, qui est
synthtis dans les neurones cholinergiques partir de deux prcurseurs, la choline et l'actyl coenzyn
ne_ A
(A cCoA ). La choline provient la fois de l'alimentation et de sources intraneuronales ; l'A cCoA est synth-
tise partir du glucose dans les mitochondries neuronales. Il existe une interaction entre ces deux substrats
et l'enzyme choline actyltransfrase (CA T). Cette interaction est l'origine de l'actylcholine (A Ch).
L'actylcholine est dtruite trop rapidement et compltement pour pouvoir faire l'objet
d'un transport vers le neurone prsynaptique qui l'a libre. En revanche, la choline issue de
cette destruction peut tre transporte dans le neurone cholinergique prsynaptique par un
transporteur similaire celui des autres neurotransmetteurs-
(voir la noradrnaline, la dopa-
mine et la srotonine dj voques). Une fois arrive dans le neurone, la choline est recycle
au niveau de la synthse de l'actylcholine (voir Fig. 12-8).
Rcepteurs de l'actylcholine. Il existe de nombreux rcepteurs de l'actylcholine (Fig. 1240)
dont la plupart sont des sous-types nicotiniques et muscariniques. Classiquement, les rcep-
teurs muscariniques sont stimuls par la muscarine, un alcalode tir d'un champignon. Les
rcepteurs nicotiniques, quant eux, sont stimuls par la nicotine, un autre alcalode, issue du
tabac. Les rcepteurs nicotiniques ont tous des canaux calciques (dont l'ouverture dpend de la
fixation du ligand). Ils sont d'action rapide, excitateurs et sont bloqus par le curare.
DESTRUCTION
DE L'ACTYLCHOLINE
AChE
V
c>
AChE
FIGURE 12-9. Destruction et suppression de l'actylcholine (ACh).
L'actylcholine est dtruite par une en-
zyme appele actylcholinestrase (AChE), qui la transforme en produits inactifs. L'action de l'ACh peut
aussi tre acheve par un transporteur prsynaptique, similaire celui des autres neurotransmetteurs (voir
les paragraphes consacrs la noradrnaline, la dopamine et la srotonine).
l'inverse, les rcepteurs muscariniques sont des protines G. Ils peuvent tre excitateurs ou
inhibiteurs et sont bloqus par l'atropine, la scopolamine et d'autres anticholinergiques dont
nous parlerons tout au long de ce texte (voir, par exemple, Fig. 11-11). Les rcepteurs nicotini-
ques et muscariniques ont tous deux de nombreux sous-types. Ce sont ceux les rcepteurs
muscariniques que nous connaissons le mieux. Le sous-type muscarinique postsynaptique Ml
est probablement le rcepteur central dans les fonctions mnsiques lies la neurotransmission
cholinergique. Le rle des autres sous-types reste ce jour inconnu.
Hypothse du dficit cholinergique dans l'amnsie. De nombreuses tudes ont montr que pertur-
bation de la mmoire (en particulier la mmoire court terme) et dficit cholinergique sont lis.
Par exemple, une substance qui bloque les rcepteurs cholinergiques muscariniques (comme la
scopolamine) perturbe la mmoire de volontaires sains de faon similaire ce que l'on peut
observer dans la maladie d'Alzheimer. En augmentant la neurotransmission cholinergique chez
les volontaires sains, avec des inhibiteurs de la cholinestrase, on peut non seulement inverser les
altrations de la mmoire induites par la scopolamine, mais on peut aussi augmenter les capacits
RECEPTEURS DE
L'ACTYLCHOLINE
111) rcepteur M2
prsynaptique

M2
rcepteur
Mi

FIGURE 12-10. Rcepteurs de l'actylcholine (ACh). Il existe de nombreux rcepteurs de l'ACh dont la plu-
part sont des sous-types nicotiniques (N) et muscariniques (M). Ils ont tous les deux de nombreux sous-types,
Ce sont ceux les rcepteurs muscariniques (Ml, M2 et Mx)que nous connaissons le mieux. Le sous-type
muscarinique postsynaptique Ml est probablement le rcepteur central dans les fonctions mnsiques lies
la neurotransmission cholinergique. Le rle des autres sous-types reste ce jour inconnu.
mnsiques des patients souffrant de maladie d'Alzheimer. Les tudes menes tant chez l'animai
que chez l'homme ont dmontr que le noyau basal de Meynert est le centre crbral majeur o
sont regroups les neurones cholinergiques qui se projettent sur tout le cortex. Ces neurones
jouent un rle prpondrant dans la formation de la mmoire (voir Fig. 12-
11). On pense qu
e
les atteintes de la mmoire court terme observes dans la maladie d'Alzheimer sont dues une
dgnrescence de ces neurones. D'autres neurones cholinergiques, comme ceux qui sont situs
dans le striatum et ceux qui se projettent depuis l'aire latrale du tegmentum (Fig. 12-12)ne
sont pas en cause dans les troubles de la mmoire de la maladie d'Alzheimer.
Noyau basal de Meynert
FIGURE 12-11. Le noyau basal de Meynert, localis dans le tlencphale basal, est le principal sige de lo-
calisation des corps cellulaires cholinergiques dont l'axone se projette vers l'hippocampe et l'amygdale, ainsi
que partout dans le nocortex. On pense que ces neurones particuliers sont impliqus dans la mmoire et
les fonctions cognitives suprieures, comme l'apprentissage, la rsolution de problmes et le jugement. Ils
dgnrent prcocement et progressivement tout au long de l'volution de la maladie d'Alzheimer.
Un syndrome de dficit cholinergique d une dgnrescence limite du noyau basal
pourrait tre responsable des problmes plus limits de mmoire court terme lis au vieillisse-
ment normal (si cela existe rellement) ; ce sont des atteintes cognitives lgres. Bien que la
maladie d'Alzheimer puisse commencer par un dficit cholinergique svre et c'est d'ailleurs la
cause probable des troubles mnsiques observs prcocement la maladie est progressive et Von
voit se dvelopper d'autres troubles, comme les difficults rsoudre un problme, des troubles
du jugement, du langage ou du comportement. On voit donc que la dgnrescence dbute par le
noyau basal au moment o les symptmes mnsiques restent flous et non diagnostiqus (Fig. 12-
13) ; elle s'tend ensuite aux aires de projection voisines, comme l'hippocampe, l'amygdale et le
cortex entorhinal c'est ce moment-l que l'on parle de diagnostic prcoce puis elle s'tend
encore, de faon diffuse, travers le nocortex au moment o le patient perd son indpendance
et doit tre plac en institution. Le processus implique probablement de nombreux neurones et
systmes de neurotransmission lorsque la mort arrive (voir Fig. 12-13). Ici nous nous focaliserons
seulement sur la composante cholinergique de la mmoire et sur la composante mnsique de la
maladie d'Alzheimer, tout en ayant bien conscience que l'ensemble est beaucoup plus complexe.
Impact des troubles de la mmoire sur la neurotransmission cholinergique
La maladie d'Alzheimer tue les neurones cholinergiques (et d'autres encore .f), ce qui provo-
que la perte de la mmoire. La maladie d'Alzheimer est une pathologie, mais pas encore un
diagnostic clinique. Elle est dfinie par la prsence postmortem de structures dgnrati-
FIGURE 12-12. D'autres neurones cholinergiques ne seraient pas impliqus dans la mmoire. Parmi ceux-
ci il y a les intemeurones du striatum, participant la rgulation de la motricit, et les neurones de l'aire teg_
mentale latrale qui envoient des projections vers les rgions rostrales et caudales, ainsi que vers le cervelet,
et qui participent un trs grand nombre de fonctions.
ves anormales dans le nocortex, les plaques sniles formes de dpts bta-amylodes, ainsi
que d'autres protines comme l'apolipoprotine A (apo A) (Fig. 12-14), ainsi que de la
dgnrescence neurofibrillaire des protines anormalement phosphoryles (Fig. 12-15).
Les plaques sniles sont des lsions extracellulaires dont le nombre est fortement corrl au
dclin des fonctions cognitives. Elles semblent se former progressivement dans les neuro-
nes cholinergiques du noyau basal de Meynert (voir Fig. 12-13). Les dgnrescences neu-
rofibrillaires sont pour l'essentiel un type de protines regroupes en amas. Ce sont les
protines tau. Leur structure chimique est anormale du fait d'une phosphorylation inhabi-
tuelle et de leur enchevtrement. L'lment primitif des dgnrescences neurofibrillaire
s
est constitu d'une paire de filaments hlicodaux, sorte de corde faite de deux fibres
assembles l'une avec l'autre. Au cours de la maladie d'Alzheimer, au tout dbut de l'vo-
lution, et notamment au niveau des neurones cholinergiques, ces protines ne semblent pas
interfrer avec le fonctionnement neuronal en altrant le transport des molcules au sein
de leur axone. Avec le temps, les dgnrescences neurOlibrillaires s'tendent ; les cons-
quences du transport axonal anormal se manifestent par les troubles de la fonction mnsi-
que, ainsi que des autres fonctions corticales (voir Fig. 12-13).
L'hypothse de la cascade amyloide de la maladie d'Alzheimer. Une des principales thories
contemporaines concernant la maladie d'Alzheitner tourne autour de la formation des dpts
bta-amylodes. On suppose qu'une grande quantit de substance amylode dtruit les neurones
cholinergiques du noyau basal de Meynert (voir Fig. 12-11), bien que les dgts s'tendent
davantage alors que la maladie progresse (voir Fig. 12-13). La maladie d'Alzheimer est hypoth-
tiquement un trouble dans lequel les dpts bta-amylodes dtruisent les neurones, d'une
symptmes
mnsiques
1
diagnostic prcoce
3 - 6 ans

placement
en institution
3 ans

mort
volution de la maladie d'Alzheimer non traite
FIGURE 12-13. L'volution de la maladie d'Alzheimer non traite est progressivement dclinante,
c
ommenant par des symptmes mnsiques mineurs passant inaperus, qui probablement signalent le dbut de
l'atteinte du noyau basal de Meynert. Le diagnostic est fait aprs environ trois ans de symptmes non spcifi-
ques ; les dgts du systme cholinergique se sont tendus au moins aux projections de ce noyau (c'est--dire,
l'a
mygdale, l'hippocampe et le cortex entorhinal) et le patient a perdu une grande part de son indpendance
fonctionnelle. Trois 6 ans plus tard, le processus neurodgnratif-s'est tendu au nocortex, de faon diffuse ;
ce stade le patient est en gnral plac en institution. Aprs trois annes de plus, la mort survient.
manire quelque peu analogue aux dpts anormaux de cholestrol dans les vaisseaux provo-
quant l'artriosclrose. Ainsi, la maladie d'Alzheimer serait d'abord un processus dans lequel
existe une formation excessive ou alors une destruction insuffisante de substance bta-amylode.
Chez certains patients atteints de la maladie d'Alzheimer, les neurones pourraient prsen-
ter une anomalie de l'ADN codant pour une protine appele protine prcurseur de la subs-
tance amylode (amyloid precursor protein, APP) (Fig. 12-16). Au travers de la formation
Plaque snile (dpt bta-amylode)
Dgnrescence neurofibrillaire
FIGURE 12-14. L'tude postmortem du cerveau dfinit ce qu'est la maladie d'Alzheimer. Sont reprsentes ici
les structures dgnratives anormales appeles plaques sniles contenant un noyau de substance amylode.
FIGURE 12-15. La dgnrescence neurofibrillaire est un autre lment anatomopathologique
dans la maladie d'Alzheimer. Elle est issue d'une protine tau anormalement phosphoryle.
-- - _
d'une APP anormale
(voir Fig. 12-16) qui, au lieu d'tre dtruite, entrane la formation des
dpts bta-amylodes dans le neurone (Fig. 12-17), l'ADN anormal dclencherait une cas-
cade chimique ltale au sein des neurones (Fig. 12-17 et 12-18). La rsultante en serait la
maladie d'Alzheimer (Fig. 12-19 et 12-20). Ces dpts et fragments vont constituer les pla-
ques et les dgnrescences neurofibrillaires (voir
Fig. 12-18) dont la prsence signe les dgts
et la mort cellulaires (voir Fig. 12-19 et 12-20). Quand ces derniers phnomnes atteignent
un seuil critique, les symptmes de la maladie d'Alzheimer apparaissent.
Selon une autre variante de l'hypothse de la cascade amylode, il est possible que quelque
chose n'aille pas avec une protine qui se lierait la substance amylode et la supprimerait
APP modifie
ADN anormal
L'APP modifie entrane la
formation de dpts bta-amylodes
Psychostimtdants ; mdicaments de la mmoire et veillants 475
HYPOTHSE DE LA CASCADE AMYLODE
G
FIGURE 12-16. Hypothse de la cascade amylode dans la maladie d'Alzheimer (1' partie). Selon une des
thories contemporaines centrales sur les bases biologiques de cette maladie, un des lments essentiels est
la formation de la substance bta-amylode. La maladie d'Alzheimer est peut-tre avant tout une affection
caractrise par des dpts anormaux de substance bta-amylode qui entrane la destruction des neurones.
Le problme tourne donc autour de l'excs de synthse de cette substance ou l'insuffisance des neurones
l'liminer. Certains pensent que les patients destins dvelopper cette maladie auraient une anomalie de
leur ADN codant pour la protine prcurseur de la substance amylode (APP). L'ADN anormal commen-
cerait une cascade chimique ltale qui lancerait la formation de l'APP modifie.
FIGURE 12-17. Hypothse de la cascade atnyliede dans la maladie d'Alzheimer (2' partie). Une fois que
la protine prcurseur de la substance amylode (APP) est synthtise (voir Fig. 12-16), elle entrane la for-
mation des dpts de substance bta-amylode.
(Fig. 12-21 et 12-22). Il s'agit de l'APO-E. Une bonne APO-E se lie la substance bta-
amylode et la dtruit, empchant le dveloppement de la maladie d'Alzheimer ou d'une
dmence (Fig. 12-21). Dans le cas d'une mauvaise APO-E, c'est une anomalie gntique
lors de sa formation qui contribue ensuite son inefficacit se lier la substance bta-amy-
lode. II se produit donc un dpt de bta-amylode dans les neurones, l'origine de leur
destruction et du dveloppement de la maladie (Fig. 12-22).
Les dpts bta-amylodes forment kes plaques sniles
et les dgnrescences neurofibrillaires
qui provoquent la mort de la cellule
FIGURE 12-18. Hypothse de la cascade amylode dans la maladie d'Alzheimer (3' partie). Une fois que
les dpts de substance bta-amylode ont t raliss partir de PAPP anormale, l'tape suivante consiste
en la formation des plaques sniles et des dgnrescences neurofibrillaires partir des dpts.
FIGURE 12-19. Hypothse de la cascade amylode dans la maladie d'Alzheimer (e partie). La Forman_
de nombreuses plaques sniles empche le neurone de fonctionner normalement, voire provoque sa mer
Les gnes codant pour l'APO-E sont associs diffrents risques de maladie d'Alzheimer.
Trois allles (c'est--dire des copies) du gne sont codants pour cette apolipoprotine ; ce
sont les allles E2, E3 et E4. Par exemple, un gne situ sur le chromosome 19, codant pour
1'APO-E, est li de nombreux cas de maladie d'Alzheinier dbut tardif. L'APO-E est
que dans le transport du cholestrol ainsi que dans d'autres fonctions neuronales, dont la
rparation, la croissance et la maintenance des gaines de myline et des membranes cellulaires.
Le fait d'avoir une ou deux copies de E4 augmente le risque de dvelopper une maladie
<, Bonne o
La bonne APO-E se fixe la substance
bta-amylode et assure son limination
FIGURE 12-20. Hypothse de la cascade amylode dans la maladie d'Alzheimer (5' partie). La formation
de nombreuses dgnrescences neurofibrillaires empche galement le neurone de fonctionner normale-
ment, voire provoque sa mort.
FIGURE 12-21. Une autre version de l'hypothse d la cascade amylode considre la possibilit qu'il y ait
un dfaut de la protine qui se fixe la substance amylode et la supprime. Cette protine est appele APO-
E. Une bonne APO-E se fixe la substance amylode et la supprime, empchant la survenue d'une ma-
ladie d'Alzheimer ou d'une autre dmence.
d'Alzheimer, et les patients atteints de cette maladie chez lesquels on trouve l'allle E4 ont
plus de dpts amylodes.
La grande majorit des cas de maladie d'Alzheimer sont sporadiques (c'est--dire non hrditai-
res), tandis qu'environ 10 p. 100 des cas sont transmis sur un mode autosomique dominant. Ces
Mauvaise APO-E
G
ADN anormal
La mauvaise APO-E ne peut pas
se fixer la substance bta-amylode
FIGURE 12-22. En comparaison avec la Fig. 12-21, o la bonne APO-E se fixe la substance amylode
et la supprime, les patients atteints de maladie d'Alzheimer auraient une anomalie de leur ADN
conduisant
la synthse d'une protine APO-E dfectueuse ( mauvaise APO-E). Dans ce dernier cas, l'APO-E ne
peut pas se fixer la substance amylode qui n'est donc pas limine du neurone. La consquence est l'ac-
cumulation de la substance bta-amylode, puis des plaques sniles et des dgnrescences neurofibrillaire
s,
puis la perte fonctionnelle du neurone et enfin sa mort.
derniers ont fait l'objet d'intenses recherches afin de trouver des pistes au sujet des cas sporadiques,
De tels cas familiaux, rares, sont aussi inhabituels cause de leur dbut prcoce ; ils sont lis une
mutation de trois chromosomes diffrents : les chromosomes 21, 14 et 1.
La premire mutation
porte sur le chromosome 21 o existe un manque sur le gne de l'APP, ce qui conduit la forma-
tion de dpts bta-amylodes du fait d'une longueur excessive de l'APP. Il faut cet gard rappe-
ler que la trisomie 21 est un trouble qui porte sur le mme chromosome et que les patients atteints
de trisomie 21 ont pratiquement tous une maladie d'Alzheimer aprs 50 ans. La seconde mutation,
retrouve dans les cas familiaux dbut prcoce, porte sur le gne du chromosome 14 appel pr-
sniline, gne pour lequel on ne connat pas de relation avec l'APP. La protine anormale issue de
cette mutation gnique aurait des effets sur les canaux calciques, le transport des protines intracel-
lulaires et la diffrenciation cellulaire, c'est--dire toutes des fonctions qui peuvent jouer sur le taux
de dgnrescence des neurones. La troisime mutation est associe une forme familiale de mala-
die d'Alzheimer, dbut prcoce. Elle est situe sur le chromosome 1 et concerne un gne simi-
laire au prcdent, la prsniline 2. Ce gne n'a pas non plus de lien avec l'APP. l'heure actuelle,
on ne sait pas encore quelles sont les informations que nous pouvons tirer des quelques cas fami-
liaux pouvant dairer la physiopathologie des cas sporadiques, non familiaux, dbut tardif de
maladie d'Alzheimer, ni quels neurones cholinergiques sont endommags.
Autres affections qui tuent les neurones cholinergiques (ainsi que d'autresj et provoquent une alt-
ration de la mmoire. La dmence vasculaire, jadis appele dmence par multi-infarctus, est une
forme de dmence caractrise par une volution plus rapide que celle de la maladie d'Alzhei-
mer dont la pente volutive est plus douce, Elle est due de multiples attaques crbrales qui
endommagent l'encphale de manire suffisante pour entraner une dmence ainsi que des
signes neurologiques focaliss. L'hydrocphalie pression normale provoque la dilatation des
ventricules crbraux et peut entraner une dmence. La maladie de Creutzfeldt-Jakob est une
autre cause de dmence lie une infection crbrale par un agent pathogne lent . La
dpression est source d'un faux tableau dmentiel (on parle de pseudo-dmence) rversible,
dans de nombreux cas, sous antidpresseur. Dans la maladie de Huntington,la maladie de Par-
kinson, et d'autres troubles neurologiques, une dmence, comme celle corps de Lewy, peut
tre associe aux signes et symptmes de l'affection primitive. Ces dernires dmences font
partie des troubles neurodgnratifs l'origine de la destruction de divers neurones, dont
ceux qui forment les aires responsables de la mmoire et des autres fonctions cognitives. Les
patients atteints du syndrome d'immunodficience acquis (SIDA) prsentent souvent une
dmence lie l'infection crbrale par le virus de l'immunodficience humaine (VI-I). La
dmence frontotemporale, encore appele maladie de Pick, implique plus une dgnrescence
du lobe frontal et se manifeste par des changements au niveau de la personnalit. Bien que de
nombreuses observations soient en faveur d'une action bnfique des inhibiteurs de la choli-
nestrase, il n'y a eu que peu de recherches sur l'atteinte des neurones cholinergiques dans ces
diffrentes dmences, ou sur l'intrt thrapeutique de ces substances.
Inhibiteurs de la cholinestrase : amliorer la mmoire
ou ralentir l'atteinte mnsique de la maladie d'Alzheimer
Quelle que soit la manire dont elle survient, la modification du fonctionnement neuronal
cholinergique est l'une des plus prcoces dans la maladie d'Alzheimer par rapport aux autres
systmes de neurotransmission. La fonction cholinergique change de faon spectaculaire
dans la premire anne d'apparition des symptmes, alors que la synthse de la choline ac-
tyltransfrase (voir
Fig. 12-7) (l'enzyme de la synthse de l'actylcholine) a dj diminu de
40 90 p. 100 dans le cortex et l'hippocampe (voir Fig. 12-13). Le noyau basal de Meynert
voit sa population neuronale diminuer progressivement de faon corrle la perte progres-
sive de la fonction mnsique (voir Fig. 12-13). L'approche la plus efficace pour augmenter la
fonction cholinergique dans la maladie d'Alzheimer et amliorer la mmoire des patients est
l'inhibition de la destruction de l'actylcholine par le blocage de l'actylcholinestrase
(Fig. 12-23), ce qui cre automatiquement une accumulation d'actylcholine.
Cette approche pharmacologique a dj conduit l'agrment de deux mdicaments dans le
traitement des troubles de la mmoire dans la maladie d'Alzheimer et au dveloppement
d'autres produits actuellement en fin d'valuation clinique. Ces substances qui augmentent la
mmoire sont appeles stimulants cognitifs ou encore agents promnsiants (c'est--dire inverses
d'amnsiants). Elles ont t spcifiquement agres pour traiter la maladie d'Alzheimer. Du fait
que ces mdicaments dpendent de la prsence de rcepteurs cholinergiques postsynaptiques
intacts pour tre efficacement stimuls par l'augmentation d'actylcholine, ils sont certaine-
ment plus efficaces au tout dbut de la maladie quand les cibles cholinergiques postsynaptiques
sont encore prsentes. Il existe des preuves que les inhibiteurs de la cholinestrase pourraient
mme ralentir l'volution des processus dgnratifs sous-jacents chez certains patients, et ainsi
entraner trois types de bnfices pharmacologiques travers la stimulation par diffusion des
rcepteurs cholinergiques nicotiniques eithuscariniques. Ces bnfices probables sont : (1) une
amlioration fonctionnelle de la neurotransmission cholinergique centrale au niveau des synap-
ses cholinergiques (ce qui est particulirement pertinent dans le nocortex) travers les mca-
nismes muscariniques et nicotiniques ; (2) une protection vis--vis de la dgnrescence
neuronale, grce l'activation des rcepteurs nicotiniques ; (3) une modification de la transfor-
mation de la protine prcurseur de la substance amylode, par l'activation des rcepteurs Ml.
Le donpzil est agr travers le monde comme traitement de premire intention destin
amliorer la mmoire ou au moins ralentir le taux des pertes mnsiques dans la maladie
d'Alzheimer. Il s'agit d'une pipridine inhibitrice de l'actylcholinestrase (AChE), rversible, de
FIGURE 12-23. Traitement de la maladie d'Alzheimer par inhibiteurs de la cholinestrase. Le dficit du
fonctionnement cholinergique d la dgnrescence des projections cholinergiques du noyau basal de
Meynert serait en lien avec les troubles de la mmoire dans la maladie d'Alzheimer. Les taux d'actylcholine
(ACh) et de l'enzyme qui assure sa synthse, la choline actyltransfrase, sont trs nettement diminus dans le
cerveau de ces patients. Un mcanisme particulirement puissant et efficace pour augmenter l'ACh dans le cer-
veau est d'inhiber sa destruction travers l'inhibition de l'enzyme actylcholinestrase (AChE). Cela provoque
l'accumulation de l'ACh qui n'est plus dtruite par l'actylcholinestrase. Cette approche a conduit l'labo-
ration de la seule thrapeutique rellement efficace dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Cette figure
reprsente l'action du donpzil, le traitement de premire intention. Il inhibe l'actylcholinestrase au niveau
des neurones cholinergiques et des aires avoisinantes. D'autres substances similaires sont en cours d'valuation
clinique. Comme ces produits dpendent de la prsence de cibles intactes pour avoir un maximum d'efficacit,
elles sont surtout efficaces en dbut d'volution de la maladie (avant que les cibles ne dgnrent). Toutefois,
les inhibiteurs de la cholinestrase ralentissent vraiment la dgnrescence elle--mme au travers de la libration
de facteurs trophiques ou en interfrant avec les dpts amylodes.
longue dure d'action, sans activit sur la butyrylcholinestrase (BuChE) (Fig. 12-24). Il est sim-
ple manier en ce qui concerne la posologie et engendre des effets indsirables essentiellement
gastro-intestinaux et transitoires la plupart du temps.
La tacrine fut le premier inhibiteur agr dans cette indication. En raison de sa demi-vie
brve, de ses interactions mdicamenteuses et de sa toxicit hpatique, elle est devenue un trai-
tement de seconde intention, prescrit aux patients qui ne rpondent pas au donpzil (NdT : la
_mi
AChE
BuChE
FIGURE 12-24. Icne du donpzil, un inhibiteur de la cholinestrase. C'est actuellement le traitement de
premire intention de la maladie d'Alzheimer, en raison de l'absence d'hpatotoxicit de ce produit admi-
nistr une fois par jour. Il est rversible et slectif de l'actylcholinestrase (AChE) mais pas de la butyryl-
c
holinestrase (BuChE). Il est dvelopp par des laboratoires amricains et japonais.
AChE
BuChE
FIGURE 12-25. Icne de la tacrine, un inhibiteur de la cholinestrase. La tacrine a t le traitement de pre-
mire intention de la maladie d'Alzheimer, mais, en raison d'une hpatotoxicit elle a t relgue en secon-
de intention. Elle doit tre administre 4 fois par jour, sa dose est difficile adapter et elle entrane des
interactions mdicamenteuses. Elle a une action de courte dure, rversible et non slective, inhibant la
fois l'actylcholinestrase (AChE) et la butyrylcholinestrase (BuChE).
tacrine est sur le point d'tre retire du march ; le laboratoire qui fabrique la tacrine a
demand aux mdecins de ne plus lancer de nouveaux traitements par tacrine). Elle agirait par
inhibition rversible de l'AChE et de la BuChE (Fig. 12-25). Sa courte dure de demi-vie
conduit la prescrire en quatre prises qui parfois amnent une perte intercurrente de l'inhibi-
tion de la cholinestrase et donc de l'efficacit. Comme pour tous les inhibiteurs de la cholines-
trase, ses effets thrapeutiques sur la mmoire et ses effets indsirables dpendent de la dose.
La tacrine a frquemment une toxicit hpatique, ce qui rend ncessaire une surveillance rgu-
lire de la fonction hpatique tout au long de son administration. Elle a en outre plusieurs
interactions mdicamenteuses potentielles d'ordre pharmacocintique, car elle est un inhibi-
teur du CYP450 1A2. Ses taux sont augments par d'autres mdicaments, comme la cimti-
dine. Ainsi, la tacrine est non seulement le traitement de seconde intention compte tenu de
l'existence du donpzil, mais elle est en bonne voie de passer en troisime position lorsque
d'autres produits, actuellement en fin d'valuation clinique, seront disponibles.
La rivastigmine est actuellement en fin de dveloppement clinique et attend son agrment
dans de nombreux pays. (NdT : elle est commercialise en France). C'est un carbamate,
pseudo-irrversible (c'est--dire dont l'action s'interrompt aprs plusieurs heures) et
d'action intermdiaire, slectif non seulement pour l'AChE et la BuChE, mais peut-tre aussi
pour l'AChE. Elle agit plus volontiers dans le cortex et l'hippocampe que dans les autres aires
482 Ps. ..chopliarin2cologie
AChE
BuChE
FIGURE 12-26. Icne de la rivastigmine, un inhibiteur de la cholinestrase. Ce produit est dvelopp par
un laboratoire suisse. Il est pseudo-irrversible, de dure d'action intermdiaire et slectif de l'actylcholi-
nestrase (AChE) mais pas de la butyrylcholinestrase (BuChE).
AChE
BuChE
FIGURE 12-27. Icne du mtrifonate, un inhibiteur de la cholinestrase. Ce produit arrive en fin de dve-
loppement pour la maladie d'Alzheimer, mais c'est dj un traitement bien connu de la bilharziose. C'est le
prcurseur du phosphate 2,2-dichlorovinyldimthyl (DDVP), un inhibiteur irrversible de l'actylcholines-
trase (AChE) et de la butyrylcholinestrase (BuChE).
crbrales (Fig. 12-26). Sa scurit d'emploi semble bonne et son efficacit serait comparable
celle du donpzil, bien qu'aucune comparaison produit par produit n'ait t ralise ce jour.
Depuis les annes soixante, le mtrifonate est utilis par des millions de patients dans le trai-
tement de la bilharziose. Ce n'est que rcemment qu'il a t valu en tant que stimulant des
fonctions cognitives dans la maladie d'Alzheimer. Ce n'est pas en soi un inhibiteur de l'AChE.
Il s'agit davantage d'un prcurseur progressivement converti, de faon indpendante d'une
enzyme, en une autre substance chimique, le phosphate 2,2-dichlorovinyldimthyl (DDVP) qui
constitue le vritable inhibiteur de la cholinestrase. Le mcanisme d'action du mtrifonate est
donc celui d'un prcurseur d'un organophosphate irrversible, inhibiteur de longue dure de
l'AChE et de la BuChE (Fig. 12-27). L'apparition de ses effets est progressive, car il faut un
certain temps pour que le mtrifonate absorb oralement se transforme en DDVP. Cette pro-
gressivit permet une meilleure acceptabilit au fur et mesure que le patient s'adapte
bition de la cholinestrase. Certaines tudes particulirement rigoureuses ont t ralises avec
le mtrifonate. Elles montrent que l'efficacit sur la mmoire dans la maladie d'Alzheimer est
fonction de l'importance de l'inhibition de l'AChE L'inhibition de l'AChE dans les globules
rouges par le mtrifonate tant directement corrle l'inhibition de l'AChE crbrale induite,
le dosage des taux d'AChE dans les globules rouges a montr qu'une inhibition de l'enzyme
d'environ 50 60 p. 100 est suffisante pour atteindre la fois une efficacit clinique et une
bonne tolrance. Des observations de faiblesse musculaire chez certains patients traits long
AChE
FIGURE 12-28. Icne de la physostigmine, un inhibiteur de la cholinestrase. Cet inhibiteur de courte dure
d'action est utilis par voie intraveineuse comme antidote de l'intoxication par les anticholinergiques. Une pr-
paration orale libration prolonge est en cours de dveloppement pour la maladie d'Alzheimer.
AChE

l e
t

FIGURE 12-29. Icne de la galanthamine, un inhibiteur de la cholinestrase. Ce produit est naturellement
prsent dans les perce-neige et les jonquilles. C'est un agoniste nicotinique qui favorise la libration d'ac-
tylcholine paralllement ses proprits d'inhibiteur de l'actylcholinestrase (AChE). La galanthamine est
en cours d'valuation dans la maladie d'Alzheimer (NdT : disponible en France).
r
Les inhibiteur s de la cholinestr ase : une seule famille de six pr oduits ou six pr oduits uniques ?
Bientt, trois des six inhibiteurs de la cholinestrase devraient tre disponibles travers le
monde pour le traitement des troubles mnsiques lis un mcanisme cholinergique dans la
maladie d'Alzheimer (Fig. 12-30). Toujours dans la maladie d'Alzheimer, l'utilisation de ces
mdicaments devrait s'tendre au traitement des troubles du comportement d'origine choliner-
gique (en plus de l'altration de la mmoire), puisque les troubles comportementaux dans cette
terme dans des essais cliniques ont conduit au rexamen de la posologie et de la scurit
d'emploi avant toute demande de mise sur le march de certains pays.
La physostigmine est un inhibiteur de la cholinestrase de trs courte dure d'action, nor-
malement utilise par voie intraveineuse comme antidote d'un empoisonnement par un anti-
cholinergique. Sa galnique a t revue pour obtenir une prparation orale libration
prolonge qui a t essaye avec succs dans la maladie d'Alzheimer (Fig. 12-28), dmon-
trant une efficacit sur la mmoire et la cognition comparable celle des autres inhibiteurs
de la cholinestrase, mais avec d'importants effets indsirables (nauses et vomissement, par
exemple) qui n'ont pu tre rgls et ont empch son introduction sur le march.
La galanthamine issue des perce-neige et des jonquilles est un trs intressant inhibiteur
de la cholinestrase. Elle bnficierait d'un double mcanisme d'action, associant l'inhibition
de la cholinestrase un effet agoniste nicotinique direct l'origine d'une libration d'actyI-
choline (Fig. 12-29). Les tout premiers essais dans la maladie d'Alzheimer sont en cours
(NdT : en France son dossier a obtenu son AMM).
En -Ire intention
pour la mmoire
donpzil
Pharmacie de la maladie
d'Alzheimer
mtrifonate
rivastigmine
qalanthamine
substances
cholinergiques
En cours de dveloppemen
tacrine
En ire intention
eoee pour la psychose
En 2e intention
pour la mmoire
ou la psychose
Bientt
disponibles
physostigmine
chlateurs
des radicaux libres
neuroprotection strognes
Dans le futur
FIGURE 12-30. Pharmacie de la maladie d'Alzheimer. l'heure actuelle le donpzil est le traitement de
premire intention de l'atteinte mnsique, et les neuroleptiques atypiques (ASD) le traitement de premire
intention des symptmes psychotiques positifs. Prescrits ensemble, ils peuvent agir de faon synergique. Les
inhibiteurs de la cholinestrase mtrifonate et rivastigmine vont tre trs bientt disponibles. Les traitements
de seconde intention sont la tacrine pour la mmoire et les neuroleptiques classiques (D2) pour les sympt-
mes positifs. D'autres produits sont en cours de dveloppement clinique ou prclinique.
maladie semblent galement rpondre une intervention cholinergique (Fig. 12-31). Bien que
nous ayons choisi de nous consacrer essentiellement l'atteinte de la mmoire dans la maladie
d'Alzheimer, de toute vidence, l'altration fonctionnelle dans cette affection a plusieurs dimen-
sions, souvent annonces par des changements au niveau de l'humeur. Ces derniers apparaissent
en gnral avant le dclin cognitif et mnsique, et provoquent une- dpendan1ce
fo17 Les in nll ehei. ,
puis l'mergence des changements comportementaux, puis moteurs (voir Fig.
2 3

biteurs des cholinestrases peuvent avoir un effet synergique avec les neuroleptiques atypiques
qui rduisent les troubles du comportement (voir
Chapitre 11). L'utilisation des inhibiteurs de
la cholinestrase pourrait tre tendue d'autres affections que la maladie d'
Alzheimer,
comme, par exemple, les troubles mnsiques d'autres affections, le trouble dficitaire de
l'attention et le trouble bipolaire. Au cours des prochaines annes, le psychopharmacolog
ue
inform devra connatre ces mdicaments. 11 devra en particulier savoir quel est le rapport
bnfice/risque de chaque membre de cette famille. Compte tenu des avantages des produits
TEMPS
FIGURE 12-31. volution de la dtrioration des diffrentes dimensions symptomatiques de la maladie
d'Alzheimer. Les modifications de l'humeur, en particulier s'il s'agit d'un premier pisode et qu'elles ne r-
pondent pas aux antidpresseurs, sont parfois le prodrome de l'atteinte mnsique et du dclin cognitif de la
maladie d'Alzheimer. Lorsque ce dclin cognitif s'accentue, la dgradation fonctionnelle arrive rapidement
aprs. Des problmes comportementaux mergent ensuite et deviennent un point important de la prise en
charge de ce trouble. Puis les problmes moteurs se dveloppent leur tour, lors des dernires annes de la
vie. On peut donc voir que la maladie d'Alzheimer n'est pas simplement un trouble de la mmoire, bien que
ce soit la dimension dont nous avons le plus parl dans ce chapitre.
les plus rcents, il n'y a plus gure de raison de prescrire la tacrine. Lorsque la rivastigmine et le
mtrifonate seront disponibles sur le march aux cts du donpzil, il est certain que les clini-
ciens voudront connatre les avantages et les inconvnients de chacun. Hlas, aucune comparai-
son produit par produit n'est disponible ce jour.
Ces nouvelles substances sont trs diffrentes les unes des autres sur le plan pharmacologique,
et notamment en ce qui concerne le type et la slectivit de l'inhibition enzymatique. Ces diffren-
ces expliquent la tolrance et les interactions mdicamenteuses, plus que les diffrences d'effica-
cit. Les amliorations de la mmoire et des autres fonctions cognitives semblent tre
comparables avec tous les inhibiteurs de la cholinestrase lorsque individuellement ils sont
compars au placebo (sans autre produit de comparaison). Nanmoins, on assistera trs certaine-
ment une bataille range destine dmontrer les avantages de l'inhibition enzymatique
rversible (action de courte dure) par rapport ceux d'une inhibition pseudo-irrversible (dure
d'action intermdiaire) et irrversible (action de longue dure). Il en ira de mme par rapport
l'intrt de la slectivit ou de la non-slectivit de l'inhibition de l'actylcholinestrase contre la
butyrylcholinestrase, ainsi que sur la slectivit versus la non-slectivit de l'inhibition de l'actyl-
cholinestrase dans les diffrentes rgions-crbrales, l'heure actuelle, on ignore si ces diffren-
ces pharmacologiques se traduisent en avantages .pharmacologiques d'un produit sur l'autre, et
l'on ne pourra le savoir qu'aprs une large utilisation en pratique clinique. Il est nanmoins possi-
ble que les mdicaments qui n'inhibent pas la BuChE soient mieux tolrs, car les effets indsira-
bles peuvent tre augments avec l'lvation des taux d'AChE de certains tissus. D'autre part, la
BuChE est prsente dans la glie ainsi que dans les plaques sniles, les dgnrescences neurofibril-
laires et dans les vaisseaux sanguins contenant de la substance amylode dans les cerveaux de
patients atteints de maladie d'Alzheimer. Il est possible, du moins en thorie (mais rien n'a encore
t prouv), que l'inhibition de la BuChE au niveau de ces rgions ait pour effet une amlioration
de la mmoire.
Le spectre des bnfices potentiels sur la mmoire des agents thrapeutiques de la classe des inhi-
biteurs de la cholinestrase. L'augmentation de l'activit cholinergique compense la perte lie la
dgnrescence des neurones cholinergiques. Cette stratgie thrapeutique est la seule avoir
obtenu quelques rsultats tangibles en amliorant la mmoire de patients atteints de troubles
cognitifs. Elle est d'ailleurs spcifiquement agre dans le traitement des symptmes cognitifs de
la maladie d'Alzheimer. Elle a cependant d'videntes limites. Nous avons dj parl du moment
le plus opportun pour traiter ces troubles, moment qui se situe trs tt dans l'volution de la
maladie, alors que les neurones postsynaptiques et les rcepteurs cholinergiques corticaux sont
encore intacts, et cela mme si les affrentes cholinergiques prsynaptiques issues du noyau
basal de Meynert ont dgnr. Mais, malheureusement, il est non seulement difficile de poser le
diagnostic ce stade de la maladie, mais de plus il est particulirement ardu d'valuer les effets
du traitement, car les chelles d'valuation dont nous disposons ne sont pas suffisamment sensi-
bles pour apprcier des changements aussi subtils, mme dans le cadre d'un programme de
recherche clinique. L'autre limite de cette stratgie de stimulation cholinergique vient du fait
que lorsque la maladie d'Alzheimer progresse, les neurones postsynaptiques du nocortex dg-
nrent ; l'actylcholine n'a alors plus de cible sur laquelle agir. En outre, remplacer l'actylcho-
line n'amliore en rien les fonctions dpendantes des autres neurotransmetteurs.
Les tudes sur l'volution naturelle de la maladie d'Alzheimer (voir Fig. 12-13), ainsi que
les donnes issues de l'utilisation en pratique clinique long terme des deux inhibiteurs de la
cholinestrase, et les recherches sur les autres produits de la mme classe, donnent une ide
de ce que l'on peut attendre de ces mdicaments en termes d'amlioration de la mmoire.
Comme c'est le cas pour de nombreux traitements psychopharmacologiques, le taux de
rponse mdian d'un grand groupe de patients est en contradiction avec l'ventail des rpon-
ses individuelles. Mais comme il n'existe pas encore de moyen de prdire qui va le mieux
rpondre, seule l'approche empirique par ttonnement pourra finalement nous clairer sur le
type de patients susceptibles de mieux rpondre ces produits. En revanche, l'ventail
de
rponses lui-mme est bien connu ; il est rsum dans les figures 12-32 12-34.
La meilleure rponse possible un inhibiteur de la cholinestrase est une amlioration
nette, suffisamment importante pour tre perue par le patient et par son entourage, au
cours des semaines qui suivent l'instauration du traitement (voir Fig. 12-32). Cette am-
lioration marque peut persister pendant des mois chez certains patients ou tre suivie
par un dclin de la mmoire plus lent que prvu (voir Fig. 12-32). Toutefois, la rponse
habituelle (mdiane)
est une amlioration initiale gnralement non perue par l'intress,
ni mme par l'entourage, mais uniquement dcelable travers les valuations par des
tests. Elle ne persiste habituellement que 6 mois environ, puis les fonctions cognitives
(mesures par les tests appropris) dclinent pour tre ce qu'elles taient avant le dbut
du traitement (voir. Fig. 12-33). Cette rponse est bien due au traitement, car si on
l'arrte, les fonctions cognitives vont immdiatement tre au niveau de ce qu'elles
auraient t si le patient n'avait jamais t trait. Par la suite, le dclin semble se faire la
mme vitesse qu'avant la mise en route du traitement (voir Fig. 12-33). Une autre rponse
l'inhibition de la cholinestrase peut se voir sous forme d'agence d'amlioration imm-
diate mais d'un net ralentissement du taux de dclin attendu (Fig. 12-34). Bien videm-
ment, il est des patients qui ne rpondent absolument pas. Il est en revanche exceptionnel
d'en voir qui s'aggravent avec ces substances.
Comme nous l'avons dit plus haut, tous les inhibiteurs de la cholinestrase semblent avoir la
mme capacit amliorer la mmoire lorsqu'on les compare au placebo dans des essais clini
ques
large chelle. Mais part quelques observations anecdotiques, aucune comparaison produit par
produit ne permet d'affirmer que si un patient n'a pas rpondu l'un de ces mdicaments, il
rpondra nettement un autre. Une amlioration substantielle est suppose se produire en trente

.

G
.
diagnostic prcoce

traitement par un inhibiteur
de la cholinestrase


*si
Bons rpondeurs
FIG URE 12-32.La meilleure rponse que l'on puisse atteindre avec les inhibiteurs de la cholinestrase dans
la maladie d'Alzheimer est une amlioration consquente, suffisamment importante pour tre repre par le
'atient et son entourage au cours des semaines qu
i suivent la mise en route du traitement.Certains des pa-
tients maintiennent cette nette amlioration pendant plusieurs mois, ou alors ont un dclin de la mmoire
beaucoup plus lent que prvu.
semaines chez environ 2.5 p. 100 des patients sous inhibiteur de la cholinestrase, contre seule-
ment 8 10 p.100 sous placebo.On peut s'attendre ce qu'environ 56 60 p.100 des patients
cessent de se dtriorer ou s'amliorent modrment sous produit actif, contre 50 p.100 ou
moins sous placebo (cette diffrence tant statistiquement significative).
Ce que l'on sait de l'volution naturelle de la maladie d'Alzheimer et des amliorations
apportes par les inhibiteurs de la cholinestrase doit conduire le prescripteur avoir des
attentes ralistes vis--vis d'un traitement par inhibiteurs de l'AChE.L'espoir repose sur une
possible synergie d'action entre les inhibiteurs de la cholinestrase actuellement disponibles
et de futurs produits dous de mcanismes pharmacologiques diffrents, l'tape actuelle
n'tant que le tout premier pas dans la lutte contre cette maladie dvastatrice.
diagnostic prcoce

de la cholinestrase

4,1

.4 .1
Rponse habituelle (mdiane)
FIGURE 12-33. La rponse habituelle (mdiane) obtenue avec les inhibiteurs de la cholinestrase dans la
maladie d'Alzheimer est une amlioration initiale statistiquement significative des valuations cognitives, et
parfois perceptible par l'quipe soignante, mais souvent pas par le patient lui-mme. Une telle rponse dure
en gnral 6 mois, puis le fonctionnement cognitif, valu au travers de tests, revient ce qu'il tait avant
le
traitement. Cette rponse est incontestablement lie au traitement, car si on l'arrte, les fonctions cognitive
s
deviennent celles que l'on tait en droit d'attendre si le patient n'avait jamais t trait. Par la suite, le
dclin
se fait peu prs la mme vitesse qu'avant l'instauration du traitement.

Autres stimulants de la mmoire et des autres fonctions cognitives ; produits du futur
L'innovation en matire de stimulants cognitifs est l'un des champs de la recherche les plus
actifs de la psychopharmacologie, en particulier dans le cadre de la maladie d'Alzheimer. Bien
qu'il s'agisse l d'un sujet des plus passionnants, il n'intressera pas tous les lecteurs, en particu-
lier les dbutants dans ce domaine et Ies mdecins gnralistes. Ceux-ci peuvent, s'ils le souhai.
tent, sauter les prochains paragraphes pour se rendre directement au rsum en fin de chapitre.
diagnostic prcoce

de la cholinestrase

*4.1
ffe".eeren'-
II e-- ...'
e r
Rponse palliative
12-34. Une autre faon de rpondre aux inhibiteurs de la cholinestrase se fait sous forme d'ab-
'amlioration immdiate, mais avec un incontestable ralentissement du taux de dclin comparative-
ce quoi on pouvait s'attendre. On parle au sujet de tels patients de rpondeurs palliatifs .
Pr oduits ayant une e fficacit non dmontr e ou limite sur la dme nce
PRE M I RE S T H RA PE UT I Q UE S C H OL I N E RG I Q UE S Les premires tentatives d'augmentation de la

fonction cholinergique dans la maladie d'A lzheimer ont t ralises en utilisant des produits
plutt rudimentaires comme la choline et la lcithine (ou phosphatidyl-choline) qui sont les
prcurseurs de la synthse de l'actylcholine. L 'ide d'alors tait une analogie avec la maladie
de Parkinson, dans laquelle la dgnrescence des neurones dopaminergiques ( l'origine de la
maladie) peut tre traite avec succs par la L -DOPA qui est le prcurseur de la dopamine. De
nombreuses tudes sur les prcurseurs cholinergiques ont eu des rsultats ngatifs n'apportant
aucun espoir tangible d'amlioration de ces patients atteints de maladie d'A lzheimer.
VASODILATATEURS CRBRAUX Partant de l'hypothse que la dtrioration cognitive pouvait
tre due l'artriosdrose des vaisseaux crbraux, les
vasodilatateurs crbraux
furent
essays l'origine dans les dmences. Le dioxyde de carbone, les inhibiteurs de l'anhydrase
carbonique, les anticoagulants, l'acide nicotinique (un driv de la vitamine B6), le pyritinol,
le mclofnate, la vitamine E, l'oxygne hyperbare, la papavrine, le cyclandlate, l'isoxu-
prine, la vincamine et la cinnarizine ont fait l'objet d'tudes destines amliorer l'oxygna-
tion crbrale. Aucune d'entre elles ne s'est montre efficace, et l'hypothse d'une mauvaise
circulation implique dans le processus dmentiel a finalement t rejete. L'utilisation de
certaines de ces substances s'est nanmoins maintenue dans certains pays europens, sous
couvert de l'hypothse des dmences par mauvaise circulation crbrale , comme cela fut
le cas du naftidrofuryl chez les patients gs confus. L'efficacit en est toute relative. La cin-
narizine est un vasodilatateur et un antagoniste calcique prescrit en Europe dans le vertige et
les dmences lies une ischmie chronique. Son efficacit est ambigu. La pentoxifylline est
un vasodilatateur qui amliore les fonctions mnsiques chez l'animal mais n'a pas russi
prouver une telle action chez les patients dments. La nimodipine est un inhibiteur calcique
agr dans certains pays pour les maladies crbrovasculaires, et dans d'autres plus spcifi-
quement pour rduire le spasme vasculaire dans les hmorragies sous-arachnodiennes. Elle
normaliserait le taux de calcium cellulaire et pourrait jouer sur d'autres mcanismes, comme
l'activation d'enzymes impliques dans les fonctions cognitives. Par consquent, la nimodi-
pine a t beaucoup teste dans la maladie d'Alzheimer, mais n'a pas entran d'amliorati
on
sur le plan cognitif. Les inhibiteurs calciques sont utiliss au Japon et dans certains pays
europens comme de probables neuroprotecteurs et/ou stimulants cognitifs.
STIMULANTS MTABOLIQUES On compte parmi ces produits l'Hydergine, nom commercial
d'une spcialit faite d'alcalodes de l'ergot de seigle et la premire a avoir t agre pendant
un certain temps par la FDA aux tats-Unis dans le traitement des dmences (mais pas sp-
cialement dans les troubles de la mmoire de la maladie d'Alzheimer). Cette spcialit a aussi
t dveloppe l'poque o l'on croyait que la maladie d'Alzheimer et les dmences en
gnral taient dues des problmes vasculaires. L'Hydergine a donc t commercialise en
tant que vasodilatateur crbral , compte tenu de ses quelques proprits antagoniste
s
adrnergiques alpha dont on attendait un effet dilatateur des vaisseaux sanguins. Par la suite,
ce mdicament a t reclass dans les stimulants mtaboliques, du fait de sa capacit modi-
fier les taux de l'AMPc (second messager) et peut-tre agir en tant qu'agoniste dopaminer-
gigue, srotoninergique et noradrnergique. Plusieurs tudes portant sur de fortes doses
d'Hydergine ont montr une certaine efficacit sur les dmences, en particulier celles o
l'atteinte cognitive est faible. L'amlioration de l'humeur apparat plus prononce que celle
de l'tat cognitif. l'heure actuelle, l'intrt de l'Hydergine ou d'autres stimulants mtabo-
liques n'est plus reconnu, particulirement aux tats-Unis.
VITAMINES ET HORMONES Lorsque les anomalies prsentes dans la maladie d'Alzheimer
ont
t dcrites, on a eu recours aux vitamines et aux hormones, en particulier la vitamine B12,
la
thiamine et le zinc. Toutes les tudes portant sur ce genre de traitements substitutifs se sont
avres ngatives. Le gingko biloba, d'aprs certains rapports, pourrait amliorer les fonc-
tions cognitives, bien que l'ampleur de l'effet et sa gnralisation demeurent incertains,
comme c'est d'ailleurs le cas avec d'autres plantes. Certains praticiens utilisent des chlateur
s
de l'aluminium, d'aprs certaines spculations portant sur le rle de ce mtal dans la maladie
d'Alzheimer. Des essais ont t raliss avec des chlateurs comme la desferrioxamine,
mais
tous ont t ngatifs. L'avenir de ce type de traitement reste donc incertain, d'autant plus que
pour beaucoup d'auteurs il s'agit l d'un placebo la fois sophistiqu et onreux.
NOOTROPES Les nootropes font partie des psychotropes qui, chez l'animal, amliorent les
capacits d'apprentissage et agissent contre leur dtrioration. Le mot nootrope a t forg
pour un groupe de mdicaments dots de la proprit d'amliorer certains mcanismes cr-
braux supposs en lien avec les performances mentales. Outre une capacit amliorer la
mmoire et l'apprentissage, leurs principales caractristiques sont : (1) favoriser le passage
des informations entre les deux hmisphres ; (2) augmenter la rsistance du cerveau aux
agressions physiques et chimiques ; (3) ne pas avoir d'effet sdatif, analgsique ou neurolepti-
que. L'actyl-L-carnitine est une substance naturelle, produite par l'actylation de la carni-
tine dans les mitochondries. Elle a une structure analogue celle de l'actylcholine et est
donc parfois classe parmi les agonistes ACh faibles et les nootropes.
Nous disposons de donnes (limites), au Japon, pour des patients souffrant d'ischmie
crbrale, montrant une amlioration chez certains. Les nootropes auraient un effet protecteur
cellulaire en inhibant la formation des peroxydes lipidiques produits par l'ischmie cellulaire,
ainsi que du lactate produit par l'arrt circulatoire. La structure chimique du nootrope prototy-
pique, le piractam, est drive de celle de l'acide gamma-arninobutyrique (GABA). Toutefois,
l'heure actuelle, on ne lui connat aucune action sur les neurones, ni au niveau des rcepteurs
GABA, pas plus qu'on ne lui en connat ailleurs. Certains chercheurs mettent l'hypothse que
les nootropes seraient des stimulants cognitifs en influenant les rserves nergtiques crbra-
les et en augmentant dans le cerveau les substances chimiques (comme l'ATP) qui apportent
l'nergie. Le premier nootrope fut le piractam, mais d'autres ont t dvelopps depuis : pra-
miractam, oxiractam et aniractam, par exemple. Des donnes, limites, montrent que les
nootropes peuvent tre utiles pour amliorer la mmoire ou le comportement chez les patients
ayant une dmence snile lgre modre, mais pas chez les patients svrement atteints. Ces
mdicaments sont utiliss ailleurs qu'aux tats-Unis o aucun nootrope n'a obtenu d'agrment
pour quelque indication que ce soit.
Stratgies de recherche sur les dgradations de la mmoire lies l'ge, les atteintes cognitives
lgres et les traitements prsymptomatiques ou prcoces de la maladie d'Alzheimer. Serions-
nous tous dments si nous vivions suffisamment longtemps ? L'ge est-il dangereux pour nos
neurones cholinergiques ? Plus de la moiti des sujets gs vivant dans la communaut se
plaignent de troubles mnsiques. Quand on leur demande de comparer avec leurs capacits
d'il y a cinq ou dix ans, ils expriment en gnral quatre plaintes : (1) diminution de la capa-
cit se remmorer les noms, (2) diminution de la capacit trouver le mot juste, (3) diminu-
tion de la capacit se rappeler o se trouvent les objets, (4) diminution de la capacit se
concentrer.
Ce type de plaintes non lies une dmence ou une dpression est considr comme
une dtrioration de la mmoire lie l'ge. Fort heureusement, il n'apparat pas que la
majorit de ces sujets finissent par voluer vers une maladie d'Alzheimer. Il y a en revan-
che un intrt certain dpister et prvenir la progression de cette maladie. Nous nous
orientons donc vers une aire de traitements prsymptomatiques larges et ultraprcoces
(voir Chapitre 11 sur la schizophrnie). L'ide n'est pas de supprimer les symptmes en
cours, mais de prvenir l'apparition de nouveaux symptmes et la dtrioration ult-
rieure. Que ce soit dans la schizophrnie ou dans la maladie d'Alzheimer, de telles tudes
se heurtent de nombreux problmes mthodologiques et logistiques. Il est en particulier
difficile de dsigner les sujets devant entrer dans l'tude ; le cot est considrable car il
faut un nombre norme de patients et que ce type d'tude prend un temps trs long ;
fixer les critres de fin d'tude pose problme et dcider quel moment un sujet a une
schizophrnie prcoce ou une maladie d'Alzheimer, etc. ? Pourtant, si tous ces cueils
mthodologiques parviennent tre rsolus, un certain nombre de nouvelles substance
s
psychopharmacologiques pourra tre utilis de manire valuer plusieurs hypothses
pour le moins provocantes.
Bien sr, les inhibiteurs de la cholinestrase ont fait l'objet d'tudes destines valuer
leur capacit prvenir ou retarder la survenue d'une dmence. En raison d'une plus faible
incidence de maladie d'Alzheimer chez les utilisatrices d'oestrognes (chez les femmes) et
d'anti-inflammatoires (dans la polyarthrite rhumatode et dans une utilisation empirique), 41
ces substances ont fait l'objet d'essais randomiss. L'ide la base des essais sur les oestrog-
nes repose sur le fait qu'ils puissent tre un facteur neurotrophique (voir. Chapitre 14 sut la
psychopharmacologie sexuelle). Celle qui a conduit aux essais sur les anti-inflammatoires est
que les dpts amylodes provoquent une raction inflammatoire accroissant les dgts neu-
ronaux. En entravant cette raction, les anti-inflammatoires pourraient arrter le processus
dgnratif. Ainsi, toute une kyrielle de substances pouvant arrter la cascade inflammatoire
fait l'objet d'investigations dans ce sens, dont les bons vieux anti-inflammatoires non strol-
diens (AINS), la nouvelle gnration d'anti-inflammatoires, celle des inhibiteurs de la cyclo-
oxygnase de type 2 (COX-2), la vitamine E (un anti-radicaux libres), et le dprnyl, un inhi-
biteur de la monoamine oxydase B potentiellement neuroprotecteur.
Une ramification thorique de cette stratgie est l'utilisation de substances neuroprotectri-
ces, comme les antagonistes glutamatergiques, destines interrompre un hypothtique pro-
cessus neurodgnratif excitotoxique dans la maladie d'Alzheimer. Nous en avons
largement parl dans le Chapitre 10 sur la schizophrnie (voir Fig. 10-26 10-31), parallle-
ment aux stratgies thrapeutiques potentielles (voir Fig. 10-32 et 10-33) qui s'appliquent
aussi la maladie d'Alzheimer. Une orientation majeure de la recherche de nouveaux traite.
ments dans la maladie d'Alzheimer se fait vers le systme glutamatergique qui semble inter-
venir dans la neurodgnrescence progressive par un mcanisme excitotoxique. L'ide
sous-jacente au dveloppement de substances neuroprotectrices est qu'elles mettraient fin
une neurotransmission excitatrice inadquate ou excessive ; elles pourraient donc interrom-
pre l'volution progressive de plusieurs troubles neurodgnratifs. Aucun produit de ce
type n'est disponible en pratique clinique ce jour. On peut galement prvoir, long terme,
la possibilit d'interrompre la perte par apoptose des neurones dgnrs dans la maladie
d'Alzheimer en administrant des inhibiteurs des caspases
(voir. Chapitre 11 propos de la
discussion sur les nouveaux traitements de la schizophrnie).
Autres stratgies de recherche dans la maladie d'Alzheimer et les autres dmences
STRATGIES CHOLINERGIQUES (INHIBITION DE SUBSTANCES AUTRES QUE LA CHOLINESTRASE)
Une stratgie qui a rencontr des limites en termes d'efficacit est de cibler slectivement les
rcepteurs cholinergiques avec un agoniste cholinergique. Diverses substances sont actuelle-
ment tudies, et notamment les agonistes des rcepteurs cholinergiques Ml (Fig. 12-35).
Des agonistes nicotiniques sont aussi en cours d'essai (Fig. 12-36). Les rsultats de plusieurs
tudes pidmiologiques sont alls dans le sens d'un possible avantage de la stimulation d
es
rcepteurs cholinergiques nicotiniques en trouvant un plus faible risque de maladie d'Alzhei-
mer chez Ies fumeurs. De plus, on constate une diminution du nombre de rcepteurs nicotini-
ques dans Ies cerveaux de malades. Dans le Chapitre 11, nous avons parl du dveloppement
des agonistes cholinergiques alpha-7-nicotiniques en tant que nouveau traitement possible de
la schizophrnie. Cela pourrait tre valable galement dans la maladie d'Alzheimer. Il
testedi
a
rcepteur
Psychostimulants ; mdicaments de la mmoire et veillants
493
GURE 12-35. Utilisation d'un agoniste des rcepteurs muscariniques Ml dans le traitement de la maladie
d'Alzheimer. Une autre approche, qui pour le moment n'a donn que des rsultats limits, est de cibler
s
lectivement
les rcepteurs cholinergiques l'aide d'un agoniste. Divers agonistes cholinergiques sont en
cours
d'valuation, et en particulier les agonistes des rcepteurs Ml.
encore la possibilit de dvelopper une substance qui librerait l'actylcholine, peut-tre grce
au blocage des canaux potassiques. Mais cette approche dpend troitement de la prsence de
terminaisons cholinergiques prsynaptiques intactes et par consquent ne peut tre efficace
qu'au tout dbut de la maladie. Plusieurs produits sont actuellement tudis.
AC T I O N S UR L A B I O S Y N T H S E DE L A PRO T I N E PR C URS EUR DE L A S UB S T AN C E AMY L O DE O U DE
L 'APO -E L es thrapeutiques actuelles sont fondes sur l'hypothse qu'en entravant la syn-
thse de l'API ' (Fig. 12-37) ou de l'APO -E (Fig. 12-38), on puisse modifier le dpt de subs-
Agoniste
nicotinique
FIGURE 12-36. Utilisation d'agonistes des rcepteurs cholinergiques nicotiniques pour le traitement de la
maladie d'Alzheimer. Les agonistes nicotiniques ont galement t valus dans cette affection. D'aprs certai.
nes tudes pidmiologiques, il y aurait un avantage stimuler les rcepteurs cholinergiques nicotiniques en rai.
son d'une plus faible incidence de maladie d'Alzheimer chez les fumeurs. De plus, les rcepteurs nicotiniques
centraux sont diminus chez les malades. ce jour, aucun produit n'a t brevet dans cette indication.
tance bta-amylode (voir Fig. 12-16 12-22) et ainsi prvenir l'volution progressive de
maladie d'Alzheimer. L'inhibition directe de l'expression gnique pour la biosynthse de ces
protines est impossible pour le moment et semble devoir le rester encore un certain temps,
Une approche plus raliste serait d'inhiber la synthse de la substance bta-amylode, de faon
trs comparable ce que font les hypolipmiants qui agissent en inhibant la biosynthse du
cholestrol afin de prvenir l'artriosclrose. Cela pourrait tre rendu possible, au moins
thorie, en agissant sur les inhibiteurs d'enzymes, comme les inhibiteurs des protases.
C
FIGURE12-37. Une des approches actuelles pour prvenir la destruction neuronale dans la maladie
d'Alzheimer s'appuie sur la neurobiologie molculaire de la synthse de la substance amylode et de l'impli-
cation de la protine prcurseur de la substance amylode (APP) dans ce processus.
Si l'on pouvait empcher
la
synthse d'APP, les dpts de substance amylode ne seraient pas les mmes et l'on prviendrait ainsi la
progression de la maladie. Une autre possibilit consisterait en l'inhibition de la synthse de la substance
bta-amylode elle-mme, dans l'optique des traitements hypolipmiants qui agissent sur la biosynthse du
cholestrol de faon prvenir l'artriosclrose.
FIGURE12-38. Une autre approche thrapeutique actuelle pour la prvention de la destruction neuronale
dans la maladie d'Alzheimer s'appuie aussi sur la neurobiologie molculaire de la formation de la substance
bta-amylode, mais en soulignant le rle de la liaison de la protine APO-Edans ce processus. Si la synthse
d'une bonne APO-E est assure ou si
l'on prvient la synthse d'une mauvaise APO-E, il est pos-
sible que la substance amylode ne s'accumule pas dans le neurone. Si l'on parvenait modifier le dpt de
substance bta-amylode, on aurait bon espoir de prvenir l'volution progressive de la maladie d'Alzheimer.
u
NEUROPEPTIDES On sait que plusieurs systmes de neurotransmission neuropeptidique
sont
perturbs dans la maladie d'Alzheimer, parmi lesquels la somatostatine, le cortkotropin-
releasing factor (CRF), le neuropeptide Y et la substance P. Un analogue de la somatostatine
n'a pas fait la preuve de son efficacit. L'arginine vasopressineet plusieurs de ses analogues out
fait l'objet de nombreuses tudes cause de leur rle dans la cognition ; ils ont dmontr leur
efficacit sur la mmoire chez l'animal. Chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer, leur
utilisation a conduit des amliorations modestes du comportement, de l'nergie et de
l'humeur, mais sans grand changement de la mmoire. Ceci est galement vrai pour les agonis-
tes des corticotropines qui agissent sur l'humeur et le comportement, mais n'ont pas d'effet
marqu sur la mmoire et la cognition. Les tudes sur les analogues de la thyrotropin-releasin
g
hormone, qui ont des effets pro-cholinergiques, n'ont rien donn. La naloxone, un antagoniste
des opiacs, n'amliore pas de manire probante la cognition dans la maladie d'Alzheimer.
FACTEURS DE CROISSANCE On devrait pouvoir obtenir une rgnration neuronale ou une
plus grande rsistance vis--vis du processus destructif l'aide de facteurs neurotrophiques
slectionns. Le nerve growth factor en est le prototype. Il pourrait avoir une action synergi-
que avec les thrapeutiques cholinergiques, car ses rcepteurs sont localiss principalement
sur les neurones cholinergiques et il est concentr de faon relativement leve dans le
tlencphale basal, prcisment l o les neurones cholinergiques dgnrent dans la maladie
d'Alzheimer. Mais il existe nanmoins un danger potentiel utiliser les facteurs de crois-
sance, car, ct de la rgnration neuronale cholinergique, ils peuvent induire un bout_
geonnement inadquat et une croissance des mauvaises fibres. On constate aussi une
augmentation de l'ARNm de la protine prcurseur de l'amylode (APP), ce qui n'a rien de
rassurant car il peut potentiellement tre l'origine de la formation de bta-amylode indsi-
rable, ainsi que de plaques sniles et de dgnrescences neurofibrillaires. Il existe une autre
substance growth factor-like, le ganglioside GM1. Les gangliosides crbraux sont des lipides
complexes en lien avec le dveloppement synaptique. Dans plusieurs modles animaux, le
GM1 a prvenu la dgnrescence neuronale, et il serait capable de prvenir la dgnres-
cence rtrograde des neurones cholinergiques du tlencphale basal du rat aprs lsion du
cortex crbral Bien que de telles approches n'en soient qu' leurs balbutiements, elles n'en
sont pas moins des exemples concrets de modles animaux o des molcules trophiques
endognes peuvent tre utilises dans le traitement de maladies dgnratives comme la
maladie d'Alzheimer (voir Chapitres 1 et 4 et Fig. 1-19, 1-22 et 4-13). Mais cela reste une
thse trs thorique et essentiellement long terme.
TRANSPLANTATION L'hypothse qu'une greffe de tissus neuronaux sains puisse favoriser l
a
rgnration d'un cerveau malade et le retour un fonctionnement normal est issue des
expriences sur l'animal utilisant des tissus du systme nerveux central de foetus, de cellules
nerveuses priphriques et de cultures cellulaires. Une fois transplants dans l'encphale, ces
tissus exercent leurs effets thrapeutiques via divers mcanismes. Ils agiraient comme des
gnrateurs chimiques (de facteurs de croissance, par exemple), ou des gnrateurs de cellu-
les gliales qui leur tour favoriseraient les fonctions neuronales. Ils pourraient galement
fournir au cerveau des axones rgnrs partir du matriel de transplantation qui creront
des affrences vers d'autres neurones. l'heure actuelle, une intense recherche thorique est
exerce dans ce domaine, sans encore permettre d'application clinique et posant un certain
nombre de questions thiques (voir Chapitre 4, Fig. 4-14).
Associations chimiothrapiques futures dans les troubles o sont prsentes la fois des perturba-
tions cognitives et une perte mnsique. Comme dans le cas de la schizophrnie (voir
Chapitre 11
sur les antipsychotiques), le traitement futur de la maladie d'Alzheimer ne devrait pas avoir
qu'un seul mcanisme pharmacologique d'action. En dpit des pressions conomiques visant
dvelopper le mdicament unique de choix , ainsi que des contraintes mthodologiques
imposant de n'tudier qu'un seul produit la fois, il semble vraisemblable qu'un trouble ru-
nissant des perturbations cognitives, mnsiques, comportementales et une composante dgn-
rative ncessitera une association de mdicaments, comme une substance pro-cholinergique
pour la mmoire de travail, plus un neuroleptique atypique pour le comportement, plus un
produit neuroprotecteur contre la neurodgnrescence, ou quelque chose de ce genre.
Peut-tre les futurs traitements psychopharmacologiques devront-ils tre calqus sur les chi-
miothrapies anticancreuses et celles qui sont dvelopps contre le VIII et le SIDA (voir
nouveaux traitements de la schizophrnie), o le standard thrapeutique est l'utilisation
simultane de multiples mdicaments pour agir travers plusieurs mcanismes thrapeuti-
ques dont le total pourrait tre suprieur la somme des parties.
sum
Dans ce chapitre, nous nous sommes penchs sur la stimulation cognitive travers deux th-
mes : l'attention et la mmoire. Nous avons pass en revue le rle de la dopamine et de la
noradrnaline dans la neuropharmacologie de l'attention, puis le trouble dficitaire de
l'attention qui est le problme le plus frquemment rencontr parmi les troubles de cette
fonction. Nous avons ensuite voqu l'utilisation de stimulants destins amliorer l'atten-
tion, principalement dans le trouble dficitaire de l'attention, et pass en revue les mcanis-
mes pharmacologiques d'action du mthylphnidate, de la d- et la t-amphtamine, de la
pmoline et des thrapeutiques de deuxime rang comme la clonidine et la guanfacine.
Le deuxime sujet abord dans ce chapitre est consacr la maladie d'Alzheimer. Il
concerne le rle de l'actylcholine dans la mmoire et la faon dont les systmes cholinergi-
ques sont impliqus par les processus l'origine des plaques et des dgnrescences neurofi-
brillaires dans les neurones cholinergiques projetant depuis le noyau basal de Meynert et
aussi de rgions crbrales plus diffuses. Ensuite, nous avons pass en revue les stratgies
cholinergiques majeures destines amliorer la mmoire tout en ralentissant sa dtriora-
tion dans la maladie d'Alzheimer. Il s'agit essentiellement de l'inhibition de la cholinestrase
par de nombreuses substances dont le donpzil et la tacrine, ainsi que les nouvelles substan-
ces, prometteuses, comme la rivastigmine, le mtrifonate, la physostigmine et la galantha-
mine. Pour terminer, nous avons imagin de nombreuses stratgies thrapeutiques dans la
maladie d'Alzheimer, toutes bases sur la comprhension actuelle de ses mcanismes physio-
pathologiques.
I
CHAPI TRE
13
PSYCHOPHARMACOLOGIE
DE LA RCOMPENSE
ET DE L'ABUS DE DROGUE
L Usage et abus de substances psycho-actives et rcompense : un peu de terminologie
I I . Voie dopaminergique msolimbique et psychopharmacologie de la rcompense
I I I . Stimulants : cocane et amphtamine
I V. Hallucinognes, drogues de synthse et phencyclidine
V. tre stone avec ou sans inhalation : marijuana et endocannabinodes
VI . Nicotine
VI I . Opiacs
VI I I . Alcool
I X. Benzodiazpines et sdatifs-hypnotiques
X. Psychopharmacologie de l'obsit : mes rcepteurs me font manger
XI . Rsum
La psychopharmacologie se dfinit comme l'tude des substances actives au niveau crbral.
Jusqu'ici, tous les chapitres de cet ouvrage ont t consacrs la faon dont les psychotropes
influent sur le cerveau dans une perspective thrapeutique. Malheureusement les psycho.
tropes, pris au sens large, peuvent faire l'objet d'abus et occasionner de graves problmes de
sant publique travers le monde. En quoi l'abus de substances psycho-actives affecte-t-il
l'encphale ? Pour tenter de rpondre cette question, nous allons voquer la manire dont
l'utilisation non thrapeutique, l'abus- court terme (intoxication) et les complications d'un
abus long terme agissent au niveau de fa neurotransmission. Nous ne parlerons pas des
autres aspects (importants) de tels abus et laisserons d'autres experts le soin d'explorer la
question de la relation entre usage de drogue, conomie, criminalit et violence.
-gge et abus de substances psycho-actives et rcompense :
un peu de terminologie
Avant de pousser plus avant l'exploration des mcanismes neurochimiques lis l'abus de
substances psycho-actives, il est utile de donner quelques dfinitions (Tableau 13I ).
499
Tableau 13I. Neuf termes essentiels et leur dfinition
Abus : auto-administration de n'importe quelle drogue dans un contexte d'interdit culturel qui engendre
des consquences indsirables.
Addiction : ensemble de comportements toxicomaniaques caractris par une implication accablante pour
la consommation d'une drogue (usage compulsif), pour s'en assurer l'approvisionnement, avec une forte
tendance rechuter aprs un sevrage.
Dpendance : tat physiologique de neuroadaptation engendr par l'administration rpte d'une drogue,
ncessitant d'en maintenir l'usage afin d'viter tout syndrome de sevrage.
Renforcement : tendance induite par une drogue qui procure du plaisir en poursuivre l'auto-
administration.
Tolrance : phnomne qui se dveloppe aprs une administration rpte d'une drogue, consistant en la
ncessit d'augmenter la dose pour obtenir le mme effet qu'au dbut.
Tolrance croise; dpendance croise :
capacit d'une drogue de supprimer la dpendance physique engen-
dre par une autre drogue et de maintenir l'tat de dpendance physique.
Sevrage : raction physique et psychique apparaissant l'occasion de l'arrt brutal d'une drogue ay
ant
induit une dpendance.
Rechute : rapparition l'arrt d'un traitement mdical efficace de l'tat d'origine dont le patient souffrait.
Rebond :
manifestation exagre de l'tat initial, parfois subie par le patient immdiatement aprs l'arrt
d'un traitement efficace.
Usage versus abus
L'usage licite de certaines drogues a toujours t dfini au sein d'une culture dtermine. Par
consquent on observe des diffrences interculturelles mais aussi des variations dans le
temps. Lorsqu'une drogue est utilise d'une manire qui diffre avec l'usage approuv dans
la culture, on parle d'abus. L'usage et l'abus de drogues sont donc dfinis par la culture et
non travers des mcanismes psychopharmacologiques. L'abus est dfini par l'auto-adminis-
tration de n'importe quelle drogue, mais d'une faon culturellement rprouve et entranant
des consquences dfavorables. Il est beaucoup plus facile de dfinir et d'identifier les cons-
quences psychopharmacologiques dfavorables lies l'usage de drogue que d'arriver un
consensus sur ce qu'est la dsapprobation culturelle . Tout au long de ce chapitre, et de
manire dlibre, notre propos ne sera donc pas de dbattre sur ce qui est dfini par notre
culture en tant que frontire entre usage et abus, d'autant plus que cette limite est floue. Au
niveau de l'encphale, finalement, peu importe ce que la socit dfinit comme msusage, et '
ce chapitre se cantonnera analyser l'action aigu des substances psychotropes, en mettant
l'accent sur la faon dont les mcanismes psychopharmacologiques sont modifis en fonction
de la quantit (c'est--dire la dose) de drogue et de la frquence de cette administration.
Lorsque la neurotransmission chimique est modifie un point tel que le comportement de
l'individu devient dangereux pour autrui et pour lui-mme, atteignant une dtrioration ou
un dsarroi cliniquement perceptibles, on peut alors dire qu'il a dpass le seuil du simple
usage pour entrer de plain-pied dans le cadre de l'abus tel qu'il est dfini par la e dition du
Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux
(DSM-IV) de l'American Psychia-
trie Association.
Renforcement et rcompense sont les termes qui expliquent, en partie, pourquoi un indi-
vidu abuse d'une drogue de manire rptitive, ou autrement dit, le fait que les drogues qui
font l'objet d'abus ont des proprits de renforcement, procurant un plaisir qui conduit une
Psychopharmacologie de la rcompense et de l'abus de drogue 501
prise rptitive du produit. La base neurochimique du renforcement dpendrait de l'effet
des drogues sur la neurotransmission. Elle est en lien avec ce qui se passe au niveau du
cerveau lorsqu'il est intoxiqu par la drogue en question. L'intoxication est un syndrome
rversible, spcifique d'une drogue, caractris par un comportement cliniquement inadapt
ou par des modifications psychologiques, le tout tant d aux effets psychopharmacologi-
ques de la drogue sur la neurotransmission. Les symptmes d'intoxication vont du compor-
tement belliqueux aux modifications de l'humeur, de l'atteinte cognitive au trouble du
jugement, des problmes sociaux aux difficults professionnelles.
fiction, dpendance, rebond et sevrage
On confond frquemment addiction et dpendance. Il est difficile de dfinir l'addiction,
terme qui fait peu l'objet de consensus et qui, en fait, n'apparat pas dans le DSM-IV.
Habituellement on fait plutt rfrence un ensemble de comportements caractriss par
une proccupation dbordante envers l'utilisation de la drogue (usage compulsif) et son
approvisionnement, ainsi qu' une forte tendance la rechute aprs avoir cess d'en prendre.
La dpendance est plus facile dfinir et sera mise en avant dans ce chapitre. Le terme addic-
tion est frquemment employ la place de celui de dpendance par les non-experts en psy-
chopharmacologie. La dpendance est un tat physiologique de neuroadaptation produit par
l'administration rpte d'une drogue, avec ncessit de poursuivre la prise du produit pour
prvenir l'apparition d'un syndrome de sevrage. Plusieurs vnements peuvent se produire
lorsqu'une drogue induit une dpendance et que le sujet continue d'en prendre : la dpen-
dance croise, la tolrance et la tolrance croise. Lorsqu'un individu est devenu dpendant
d'une drogue et en cesse brutalement l'usage, un syndrome de sevrage et un phnomne de
rebond peuvent alors survenir ; ils seront dfinis plus tard. Les divers mcanismes neuro-
adaptatifs (en relation avec une drogue spcifique), qui rgissent chacun de ces effets, seront
abords en fonction de leur impact sur la transmission chimique de neurotransmetteurs
spcifiques.
La tolrance apparat lorsque aprs une administration rpte, une dose de drogue don-
ne induit un effet moindre, ou l'inverse lorsqu'il faut augmenter la dose pour produire le
mme effet que celui qui tait observ les premires fois que la drogue a t utilise. Lui sont
lies la tolrance croise et la dpendance croise, c'est--dire la capacit que possde une
drogue de supprimer ou de maintenir les manifestations de la dpendance physique induites
par une autre drogue. Le sevrage est le terme consacr pour les ractions psychologiques et
physiques dsagrables qui se produisent l'arrt brusque d'une drogue. Il est trs important
de bien distinguer le sevrage du rebond, termes souvent confondus, car l'un et l'autre sont
lis aux changements neurochimiques desquels la dpendance procde. Le rebond est ce qui
se passe lorsqu'un phnomne de tolrance survient chez des patients qui ont consomm une
substance psycho-active (un mdicament, -en gnral) et qui l'ont arrt brutalement : leurs
symptmes rapparaissent de manire excessive. Le-sevrage est ce qui se passe lorsque la tol-
rance apparat chez ceux qui prennent une substance psycho-active (que ce soit une drogue
ou un mdicament) et qui l'arrtent brusquement : ils dveloppent un syndrome de sevrage
associant un besoin insatiable pour le produit, une dysphorie et des signes d'hyperactivit du
systme nerveux sympathique.
La dpendance est un terme assez peu utilis en dehors de la psychopharmacologie, mais
en fait il s'agit d'une caractristique essentielle que partagent de nombreux mdicaments
(antihypertenseurs, hormones, etc.) utiliss en mdecine. Ainsi, certains antihypertenseurs
peuvent produire une hypertension de rebond, plus svre que l'augmentation de la tension
artrielle d'origine, lorsqu'ils sont arrts brusquement. Bien qu'ils en soient devenus dpen-
dants, on ne dit pas que ces patients sont toxicomanes vis--vis du traitement de leur
hypertension artrielle. Ils n'ont pas non plus des effets de sevrage car leurs symptmes ne
sont que les manifestations exagres des conditions d'origine et ne constituent pas un nou-
vel ensemble de symptmes comme le besoin inextinguible ou la dysphorie. Si un patient est
atteint d'un trouble panique, et qu'il arrte brutalement une benzodiazpine, qu'il a un
rebond d'attaques de panique, il pourrait tort tre tiquet toxicomane aux benzodiaz-
pines. Comme le patient qui arrte son antihypertenseur, ce deuxime patient est dpendant
de son traitement et souffre d'un phnomne de rebond, mais pas de sevrage ni d'addiction.
Ces diffrences entre dpendance, addiction, rebond et sevrage devraient tre expliques
lorsque l'on duque les patients au sujet de leurs traitements.
Dsintoxication
La dsintoxication est la lente diminution posologique d'une substance qui a entran une
dpendance et qui provoquerait un sevrage si elle venait tre arrte brusquement. Elle
peut tre ralise soit en sevrant lentement le produit qui a entran la dpendance, soit en lui
substituant une autre substance susceptible de provoquer une dpendance croise et qui
possde des mcanismes pharmacologiques similaires. Dans chaque cas, la dsintoxicati
on
est accomplie aprs une rduction posologique lente du premier ou du deuxime produit, de
telle sorte que les mcanismes neuroadaptatifs de dpendance puissent se radapter progres-
sivement et prvenir les symptmes de sevrage. La rduction posologique progressive d'un
mdicament (antihypertenseur ou anti-panique, par exemple) l'origine d'une dpendance
peut galement prvenir la survenue d'un phnomne de rebond. Dans ce cas, on ne parle
pas de dsintoxication, mais d'arrt progressif. Cette mthode est destine prvenir le
sevrage, pas le rebond.
Rebond ou rechute ?
Il faut galement tablir une autre distinction importante entre rebond et rechute, car ces ter-
mes sont souvent confondus. La dfinition de la rechute a dj t fournie propos de la
dpression dans le Chapitre 5. Elle fait rfrence la rapparition des symptmes de la mala-
die et fait suite l'arrt d'un traitement efficace. La rechute prsuppose qu'il y avait un
problme mdical pour lequel le mdicament en question avait d tre administr, et par
consquent renvoie un usage d'une substance ayant reu une caution mdicale. Si un
patient diabtique a besoin d'insuline, on peut dire de lui qu'il est devenu dpendant de
l'insuline, mais pas toxicomane vis--vis de ce traitement. Si ce patient arrte d'un coup son
insuline, les taux de glucose vont revenir ce qu'ils taient avant le traitement, ce qui est une
rechute du diabte et non un rebond conduisant un tatggrav. Dans le cas d'un trouble
panique trait par une benzodiazpine, le patient de la mme manire pourrait tre considr
comme dpendant de sa benzodiazpine, mais il n'en est pas toxicomane pour autant. S'il
arrte le traitement brusquement, il va prsenter des attaques de panique
rebond, c'est--dir
e
des attaques plus frquentes et plus svres que celles qui ont prcd l'introduction du trai.
tement. En cas d'arrt progressif de la benzodiazpine, surtout si l'on prend la prcaution de
diminuer trs lentement les doses, ce patient peut subir le retour des attaques de panique
habituelles, ce qui constitue une rechute du trouble panique. Il n'y a pas eu de syndrome de
sevrage, quand bien mme il a souffert d'attaques de panique l'arrt de la benzodiazpine, ,
S'il venait dvelopper une insomnie, tre irritable, convulser ou s'agiter, aucun de ces
Voie
msolimbique
503
13-1. La voie dopaminergique msolimbique est implique dans la psychopharmacologie de la
rcompense, que ce soit pour des sommets naturels ou les voyages induits par les drogues.
symptmes n'appartenant aux attaques de panique originales, on pourrait alors parler de
symptmes de sevrage.
Voie dopaminergique msolimbique et psychopharmacologie
de la rcompense
La voie finale commune du renforcement et de la rcompense serait la voie dopaminergique
msolimbique (Fig. 13-1). Certains la considrent mme comme le centre du plaisir , tan-
dis qu'ils voient dans la dopamine le neurotransmetteur du plaisir . Il existe toutes sortes
de faons sympathiques de dclencher une libration de dopamine par les neurones dopami-
nergiques msolimbiques : une ralisation intellectuelle ou une performance athltique,
l'coute d'une symphonie ou un orgasme. Autrement dit, il s'agit d'tre naturellement up
(voir Fig. 13-1). Les affrentes de la voie dopaminergique qui en sont responsables impli-
quent une invraisemblable pharmacie de substances naturelles, le cerveau va jusqu'
utiliser des endosubstances allant de la morphine/hrone du cerveau (les endorphines) la
I
amphtamine
-.IZa
dopamine
11
*1*?
cannabis
GARA
t,Cai POP
alcool
hallucinognes
op.m
substances agissant sur les neurones dopaminergiques msolimbiques
FIGURE 13-2. Voie dopaminergique msolimbique et psychopharmacologie de la rcompense. La voie
crbrale finale commune de la rcompense serait la voie msolimbique. Ses affrentes comprennent
une incroyable pharmacie de substances naturelles, allant de la morphine/hrone du cerveau (les endor-
phines) la marijuana (l'anandamide), en passant par la cocane et l'amphtamine (la dopamine elle-mme).
De nombreux psychotropes utiliss de faon toxicomaniaque court-circuitent les neurotransmetteurs cr-
braux naturels et stimulent directement les rcepteurs, provoquant une libration de dopamine. Comme le
cerveau utilise dj des neurotransmetteurs trs semblables ces drogues, il n'y a alors plus lieu d'apprendr
e
trouver par soi-mme des phnomnes naturels de rcompense puisque l'on peut obtenir la demande,
facilement, une extase artificielle. Cela nanmoins conduit des complications. L'alcool, les opiacs, les
stimulants, la marijuana, les benzodiazpines, les sdatifs-hypnotiques, les hallucinognes et la nicotine
agissent tous sur le systme dopaminergique msolimbique.
marijuana (l'anandamide), en passant par la nicotine (l'actylcholine), la cocane et l'amph_
tantine (la dopamine elle-mme) (Fig. 13-2).
Les nombreuses drogues trouves dans la nature ont elles aussi
une voie finale commune
provoquant la libration de dopamine par la voie msolimbique, mais de manire souvent
plus explosive et agrable que ce qui se produit physiologiquement. Ces drogues court-cir-
cuitent les neurotransmetteurs crbraux et stimulent directement les rcepteurs, ce qui
entrane la libration de dopamine (voir Fig. 13-2). Puisque le cerveau utilise dj des neuro-
transmetteurs qui ressemblent aux drogues, pourquoi donc se compliquer la vie rechercher
le plaisir naturellement alors qu'on peut en atteindre un qui est la fois plus intense, plus
rapide et accessible la demande ? Toutefois, contrairement l'tat naturellement up, le
phnomne de rcompense induit par une drogue provoque un tel afflux de dopamine au
niveau des sites dopaminergiques 2 (D2) postsynaptiques limbiques qu'ils ont furieusement
505
besoin de disposer d'encore plus de drogue, afin d'tre nouveau rapprovisionns en
dopamine une fois que la drogue a cess d'tre active. Cette situation conduit l'individu
rechercher davantage de drogue et instaurer un cercle vicieux.
Parce qu'il semble qu'il y ait une fentre optimale dans laquelle la stimulation des rcep-
teurs D2 par le systme msolimbique cre un renforcement, le risque de devenir drogu
dpend du nombre de rcepteurs de chacun. Ainsi, pour les individus qui ont un nombre
restreint de rcepteurs d'une substance donne, la consommation de cette substance
n'entranera pas un grand effet, mais elle aura des effets de rcompense de plus en plus
grands au fur et mesure que la dose crotra. l'inverse, chez les sujets qui possdent un
grand nombre de rcepteurs de cette substance, elle aura un effet dsagrable qui ne les
poussera pas en reprendre. On peut galement supposer que chez ceux qui ont peu de
rcepteurs, le systme de rcompense interne ne fonctionne dj pas trs bien. Cette situa-
tion les prdisposerait utiliser des drogues afin de compenser la diminution de l'activit de
leurs circuits de rcompense. En fait, les tudes chez les alcooliques, les cocanomanes ou les
utilisateurs d'amphtamines montrent qu'une faible rponse initiale une drogue prdit un
risque lev pour un abus futur, tandis qu'inversement une forte rponse initiale prdit un
faible risque.
niants : cocane et amphtamine
La cocane (Fig. 13-3) possde deux proprits majeures puisqu'elle est la fois un
anesthsique local et un inhibiteur des transporteurs des monoamines, en particulier de
la dopamine (Fig. 13-4). Les proprits anesthsiantes de la cocane sont encore utilises
en mdecine, spcialement par les oto-rhino-laryngologistes. Freud dj utilisait la
cocane pour soulager la douleur provoque par son cancer de la langue. Il aurait aussi
tt de la deuxime proprit de la drogue pour dclencher euphorie, rduction de sa
fatigue et atteindre une sensation d'acuit mentale lie l'inhibition de la recapture de la
dopamine au niveau du transporteur de ce neurotransmetteur. La cocane a un effet
similaire, quoique moins important, sur le transporteur de la srotonine et de la noradr-
naline (voir Fig. 13-3). Elle ne se contente pas de bloquer simplement le transporteur,
mais elle libre aussi la dopamine (ou la noradrnaline ou la srotonine) en jectant le
neurotransmetteur du neurone prsynaptique via l'action sur le transporteur de la
monoamine (voir Fig. 13-4).
plus fortes doses, la cocane induit des effets indsirables, parmi lesquels on
retrouve tremblement, labilit motionnelle, impossibilit de rester en place, irritabilit,
paranoa, panique et comportement strotyp. plus fortes doses encore, elle peut
induire une anxit intense, paranoa et hallucinations, ainsi qu'hypertension, tachy-
cardie, troubles ventriculaires, hyperthermie et dpression respiratoire. En cas d'over-
dose, elle peut provoquer dfaillance cardiaque aigu, attaque et crise comitiale. En cas
d'intoxication aigu, ces divers signes cliniques sont fonction de la dose. Ils dpendent de
l'inhibition du transporteur de la dopamine, et secondairement des effets de l'excs
d'activit dopaminergique (aussi bien que noradrnergique et srotoninergique) au
niveau synaptique.
Une intoxication rpte par la cocane produit une adaptation complexe du systme neu-
ronal dopaminergique, rsultante de la tolrance et du phnomne inverse appel sensibilisa-
tion ou tolrance inverse. Un exemple de tolrance inverse pourrait tre ce qui se passe chez
certains toxicomanes qui s'intoxiquent de faon rpte avec de la cocane des doses qui
auparavant n'induisaient qu'une euphorie. On observe alors une raction comportementale
506 sychopfrarmacoloOe
FIGURE 13-3. Icne de la cocane. Elle bloque la recapture des monoamines et stimule aussi leur libration,
principalement la dopamine (DA) mais aussi la noradrnaline (NA) et la srotonine (5FIT). C'est aussi un
anesthsiant local (cane).
pouvant prendre la forme d'une psychose paranode aigu qu'on ne peut pratiquement pas
diffrencier d'une schizophrnie paranode (Fig. 13-5).
Ce phnomne n'est pas franchement surprenant, car l'hypothse majeure de l'tiologie
des symptmes positifs de la psychose (abords dans le Chapitre 10 sur la schizophrnie)
est celle d'un excs d'activit dopaminergique dans cette mme voie msolimbique (voir
Fig. 10-9). Lorsque les proprits de renforcement de la cocane, lies une stimulation
lgre modre des rcepteurs D2 au niveau de cette voie, deviennent un excs de bonnes
choses (c'est--dire la qute compulsive de l'euphorie et du plaisir travers la stimulation
agrable de ces rcepteurs), il finit par en rsulter une sensibilisation de ces rcepteurs et
l'induction d'une hyperactivit de la voie msolimbique, reproduisant la physiopathologie
des symptmes positifs de la schizophrnie (voir Fig. 10-9). Ce type de complication due la
cocane ncessite une utilisation rpte propre sensibiliser le systme msolimbique dopa-
minergique, qui, pour finir, libre progressivement de plus en plus de dopamine jusqu' ce
que l'abus rpt de cocane aboutisse une psychose franche. On ne sait pas encore
comment les synapses dopaminergiques deviennent sensibles vis--vis de la cocane aprs
administration rpte. De faon intressante, les neuroleptiques classiques et les neuroleptique
s
atypiques, qui tous bloquent les rcepteurs dopaminergiques, peuvent galement supprimer
les symptmes de l'intoxication par la cocane, comme on pouvait le souponner partir de
l'analogie avec la schizophrnie (voir Fig. 11-2).
507
FIGURE 13-4. Pharmacologie de la cocane. C'est un puissant inhibiteur du transporteur de la dopamine.
Le
blocage aigu de ce transporteur provoque l'accumulation de dopamine, ce qui induit euphorie, rduction
de
la fatigue et impression d'acuit mentale. La cocane a des effets similaires mais moins importants sur les
transporteurs de la noradrnaline et de la srotonine.
En plus des effets de l'intoxication aigu et des effets de tolrance inverse chroniques de la
cocane, tous en lien avec l'augmentation des taux de dopamine secondaires la libration au
niveau des synapses, il existe aussi des effets long terme, probablement dus d'autres types
plus classiques de dsensibilisation des rcepteurs dopaminergiques. Lorsqu'un cocano-
mane utilise cette drogue sur de trs longues priodes de temps, il se produit une dsensibili-
sation (down-regulation) des rcepteurs dopaminergiques au fur et mesure qu'ils s'adaptent
cette exposition chronique. Aprs un certain nombre d'pisodes conscutifs d'intoxication

Une intoxication rpte par la cocane
peut inverser la tolrance et induire
une psychose paranode aigu

FIGURE 13-5. Dveloppement d'une tolrance inverse chez un cocanomane. Une intoxication rpte
par la cocane induit une adaptation complexe du systme neuronal dopaminergique, comme la sensibilisa-
tion ou la tolrance inverse . Chez les usagers chroniques, la cocane libre de plus en plus de dopamine.
Dans de tels cas, alors qu'auparavant la cocane entranait une euphorie, on voit apparatre une psychose
paranode aigu, que l'on ne peut pratiquement pas distinguer d'une schizophrnie paranode.
508
509
suivis d'abstinence, ces rcepteurs sont responsables d'un syndrome de sevrage particulire-
ment pnible.
Une exprience subjective qui peut succder l'euphorie est une impression de chute
caractrise par un besoin d'encore plus de cocane et associe une agitation et une anxit
qui entranent une fatigue voire un puisement, une dpression, une hypersomnolence et une
hyperphagie. Au bout de plusieurs jours, si une nouvelle dose de drogue n'est pas absorbe,
le sujet subit d'autres signes de sevrage, parmi lesquels une anergie, une perte d'intrt, une
anhdonie et une augmentation du besoin de prendre de la cocane.
Comme la neurotransmission dopaminergique travers les rcepteurs D2 au niveau de la
voie msolimbique semble tre responsable en grande partie de la psychopharmacologie du
plaisir et par consquent des proprits de renforcement de nombreuses drogues, il n'est pas
surprenant de voir que les cocanomanes disent que quand ils sont up, ils ont des sensations
plus intenses et agrables qu'un orgasme, mais que quand ils sont clown, ils ressentent une
impossibilit avoir le moindre plaisir (anhdonie). Ces derniers symptmes ressemblent
fort une dpression majeure, ce qui n'est pas vraiment surprenant dans le cadre d'une situa-
tion qui agit sur la dopamine en la librant, puis dsensibilise secondairement les rcepteurs
dopaminergiques. Toute intervention destine renflouer les stocks de dopamine et
radapter la sensibilit des rcepteurs dopaminergiques serait thoriquement utile pour les
cocanomanes subissant des phnomnes de tolrance et de tolrance inverse. L'intervention
la plus souvent utile, toutefois, est de permettre au systme dopaminergique de se restaurer
lui-mme, avec le temps, compte tenu que le toxicomane doit rester abstinent suffisamment
longtemps pour que le systme puisse rcuprer. Ceci, bien sr, n'est pas toujours ralisable
car pas toujours dsir par le patient lui-mme. Dans le futur, on peut imaginer que l'on
puisse disposer d'une cocane inverse vise thrapeutique, qui agirait de faon analogue
celle des inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine (ISRS) inverses ou du
stimulant de la recapture de la srotonine , la tianeptine, comme nous en avons parl dans
le paragraphe sur le mcanisme d'action des ISRS dans le Chapitre 6. Une telle substance
exprimentale pour traiter l'abus de cocane ne bloquerait pas la pompe de recapture de la
dopamine, pas plus qu'elle ne crerait un flux de dopamine rtrograde en dehors de la
synapse comme le fait la cocane. En fait, elle pomperait la dopamine partir du neurone
prsynaptique ; il s'agit donc d'un stimulant de la recapture de la dopamine. Une autre possi-
bilit thrapeutique future serait reprsente par des anticorps and-cocane.
Les amphtamines, en particulier la d-amphtamine et la mtamphtamine (Fig. 13-6) ont
galement de puissants effets pharmacologiques sur les neurones dopaminergiques. Elles
provoquent aussi la libration de dopamine (Fig. 13-7 et 13-8). L'amphtamine et ses drivs
ont en plus une action peu puissante de libration de noradrnaline au niveau synaptique
(voir chapitre 12, Fig. 12-4 et 12-5). Certains drivs amphtaminiques librent galement la
srotonine. On a dcouvert rcemment un nouveau neurotransmetteur appel cocaine and
amphetamine-regulated transcript (CART) peptide. Il s'agit d'un systme de neurotransmis-
sion peptidergique, identifi d'abord -comme un ARNm qui augmentait aprs l'administra-
tion de la cocane ou de l'amphtamine. Maintenant que l'on connat le peptide pour lequel
cet ARN est codant, il semblerait que ce CART peptide aurait un rle dans l'abus de drogue
ainsi que dans le contrle du stress et du comportement alimentaire. Ces rcepteurs pour-
raient constituer la cible d'un futur traitement des toxicomanies.
Les effets cliniques de l'amphtamine et de ses drivs sont trs semblables ceux de la
cocane, mais l'euphorie qu'ils produisent est moins intense et plus durable. Les signes d'une
intoxication, d'une toxicit, d'une overdose ou d'une sensibilisation par amphtamine
(psychose paranode aigu et syndrome de sevrage) sont semblables ceux de la cocane.
FIGURE 13-6. Icne de l'amphtamine et de la mtamphtamine. L'amphtamine (principalement
la
d-amphtamine) et ses drivs apparents comme la mtamphtamine stimulent aussi la libration de
dopamine (DA) par un mcanisme similaire celui de la cocane.
Hallucinognes, drogues de synthse et phencyclidine
Hallucinognes
Les hallucinognes constituent le groupe de substances qui provoquent une intoxication,
appele parfois trip , au cours de laquelle se produisent des modifications sensorielles
avec illusions visuelles et hallucinations, plus grande conscience des stimuli externes et inter-
nes et mme des penses. Les hallucinations se produisent alors que la conscience est claire,
c'est--dire sans confusion et peuvent tre la fois psychdliques et psychotisantes. Le
terme psychdlique dcrit une exprience subjective due l'augmentation de la perception
sensorielle o l'esprit semble en expansion. Le sujet se sent en communion avec l'humanit,
l'univers, ou encore il prouve une exprience religieuse forte. Le terme psychotisant
concerne les expriences qui miment un tat psychotique (voir Tableau mais de faon
assez grossire, entre trip et psychose. Comme nous l'avons vu plus haut, les stimulants
comme la cocane et les amphtamines imitent la psychose de manire plus franche.
L'intoxication par les hallucinognes induit des hallucinations visuelles type de tranes
lumineuses (l'image est strie de raies lorsqu'on la suit du regard), une macropsie ou une
micropsie, une labilit motionnelle et thymique, une impression subjective de ralentisse-
ment du temps, l'impression d'entendre les couleurs et de voir les sons, une plus grande
acuit auditive, une dpersonnalisation et une dralisation. Tout cela peut survenir alors
que le sujet conserve une vigilance parfaite. Il peut y avoir d'autres changements, type de
.c)
,
C)4pre
1 2 0 t
Psychopharmacologie de la rcompense et de l'abus de drop, ue
511
FIGURE 1 3-7. Pharmacologie de l'ampht amine (r part ie). On a rcemment dcouvert qu'aprs la
librat ion de dopamine par l'ampht amine, les cibles post synapt iques de cet t e dernire st imulent l'expres-
sion de cert ains nouveaux gnes qui sont t ranscrit s en ARN messager pour de nouveaux syst mes de neuro-
t ransmission. L'ARNm (ou t rancript ) est appel cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART) (voir
aussi
Fig. 1 3-8), Le CART est un nouveau syst me neurot ransmet t eur qui semble impliqu dans la rgula-
don des syst mes neuronaux au cours de l'abus de drogue.
t rouble du jugement , peur de perdre l'esprit , nause, anxit , t achycardie, augment at ion de
la pression art rielle et fivre. Il n'est d'ailleurs pas t rs surprenant de const at er que lorsque
l'on compare cet t e list e de sympt mes celle des at t aques de panique vues dans le Chapit re 9
(voir Tableau 9VI), l'int oxicat ion par hallucinognes produit quelque chose de t rs compa-
rable, mais plus souvent qualifie de mauvais t rip . Si l'int oxicat ion s'int ensifie, il peut se
produire une confusion aigu avec dsorient at ion et agit at ion, appele delirium qui peut
voluer vers une psychose franche avec dlire et paranoa.
Les hallucinognes les plus communs appart iennent deux familles de produit s. Dans la
premire, on t rouve les indol-alkylamines qui ressemblent la srot onine. Ce sont les halluci-
nognes classiques comme l'acide d-lysergique (LSD), la psilocybine et la dimt hylt rypt a-
mine (DMT) (Fig. 1 3-9). Les produit s de la deuxime famille sont les phnylalkylamines. Ils
ressemblent la noradrnaline et la dopamine, sont apparent s aux ampht amines et
comprennent la mescaline, la 2 , 5-dimt hoxy-4-mt hylampht amine (DOM) ainsi que
d'aut res subst ances. Plus rcemment , des drogues de synt hse sont apparues, comme la
3, 4-mt hylnedioxymt ampht amine (MDMA). Il exist e d'aut res st imulant s et hallucinognes
appels ecst asy , qui provoquent un t at subject if complexe, et que cert ains drogus
Alma*
CART
Peptide CART
MDMA
5HT2A
LS173.U'
5HT2A
Mescaline
5HT2A
Psilocybine
51 IT2A
FIGURE 13-8. Pharmacologie de l'amphtamine (2. partie). Aprs que la dopamine a t libre et que les
cibles postsynaptiques ont exprim le gne du cocaine and amphetamine-regulated transcript (CART) (voir
Fig. 13-7), l'tape suivante consiste en la synthse de divers peptides CART neurotransmetteurs. Ces
peptides jouent probablement un rle dans le contrle du stress et du comportement alimentaire. Leurs
rcepteurs seront peut-tre la cible des thrapeutiques du futur.
FIGURE 13-9. Icne des hallucinognes. Les hallucinognes comme l'acide d-lysergique (L.S1)), la
c csr_
line, la psilocybine et la 3 ,4 -rnthylnedioxymtamphtamine (MDMA) sont des agonistes par.'uls
Ir
rcepteurs 5HT2A.
512
%,/ Srotonine
LSD U MDMA
f)Psi locybine
Mescaline
5HT2A
5HT2C
5HT1A
I

rIGURE 13-10. Sur cette figure, une drogue hallucinogne comme le LSD, la mescaline, la psilocybine ou une
,rogue
de synthse comme la 3,4-mthylnedioxymtamphtamine (MDMA)interagissent, en tant qu'agonistes
partiels, avec les rcepteurs 5HT2A au niveau des sites des neurones srotoninergiques postsynaptiques.
appellent MDMA. Ses effets incluent euphorie, dsorientation, confusion, meilleur contact
social, augmentation de l'empathie et de l'insight.
Les hallucinognes ont des interactions complexes avec les systmes de neurotransmission,
mais l'un de leurs effets prpondrants est une action agoniste sur les rcepteurs srotoninergi-
ques 2A (5HT2A)(Fig. 13-10). Ils ont trs certainement des effets supplmentaires sur d'autres
rcepteurs 5HT (plus spcialement sur les autorcepteurs somatodendritiques 5HT1A)et au
niveau d'autres systmes de neurotransmission (noradrnergique et dopaminergique, en parti-
culier), effets dont on ne connat pas vraiment l'importance. La MDMA semble avoir aussi
un puissant effet librateur de la srotonine. Comme plusieurs autres drogues apparentes
PCP
FIGURE 13-
11. Icne de la phencyclidine (PCP). C'est un antagoniste d'un canal ionique associ au so
type N-mthyl-d-aspartate (NMDA) des rcepteurs du glutamate.
structurellement, elle est capable de dtruire les terminaisons axonales des neurones srotoni-
nergiques. Toutefois, l'effet qui semble le plus mme d'expliquer le mcanisme commun de la
plupart des hallucinognes est principalement la stimulation des rcepteurs 5HT2A.
Les hallucinognes peuvent produire une tolrance incroyable, parfois aprs une dose
unique. Ce phnomne clinique et pharmacologique rapide serait d la dsensibilisation
des rcepteurs 5HT2A. Une autre dimension singulire des hallucinognes est la production
de flash-back qui sont la rcurrence spontane de certains symptmes de l'intoxication,
en l'absence de prise rcente de drogue, et qui durent de quelques secondes quelques
heures. Cela peut se produire quelques jours plusieurs mois aprs la dernire prise d'hallu-
cinognes, avec pour facteur prcipitant un certain nombre de stimuli environnementaux.
On ne connat pas les mcanismes psychopharmacologiques du flash-back, mais sa phno-
mnologie fait voquer une adaptation neurochimique du systme srotoninergique et de ses
rcepteurs lie une tolrance inverse d'une dure incroyablement longue. D'autre part, le
flash-back pourrait tre une forme de conditionnement motionnel dclench par le souvenir
d'une exprience vcue sous l'emprise de la drogue. Il s'ensuivrait toute une cascade de
sentiments qui l'origine surviennent au cours de l'intoxication par les hallucinognes. Ce
phnomne est comparable aux rminiscences que vivent les sujets souffrant d'un tat de
stress post-traumatique.
Phencyclidine
l'origine, la phencyclidine (PCP) (Fig. 13-11) a t dveloppe comme anesthsique, mais
elle s'est rvle inutilisable dans cette indication du fait des expriences hallucinatoires p
sy.
chotomimtiques qu'elle induit. La ktamine, son analogue structural, agit par un mcanisme
apparent, et est encore utilise comme anesthsique, car elle entrane bien moins d'exp-
riences de ce type. Nanmoins, certains toxicomanes utilisent la ktamine, promue au cl
ub
des drogues et quelquefois appele spcial K . La phencyclidine induit une analgsie
intense, une amnsie, un delirium, une stimulation ainsi que des effets antidpresseurs,
une dmarche chancelante, un discours mal articul et une forme originale de nystagmus
(nystagmus vertical). Un plus grand degr d'intoxication provoque une catatonie (tat stupo-
reux avec catalepsie) entrecoupe d'excitation, d'hallucinations, de dlire, de paranoa, de
Gl utamate
Site
de la PCP
515
FIGURE 13-12. Pharmacologie de la phencyclidine (PCP). C'est un antagoniste du canal ionique ouvert du
sous-type N-mthyl-d-aspartate (NMDA) des rcepteurs du glutamate, au niveau d'un site probablement trs
proche du canal calcique qui se trouve l. Cela signifie que ce site se trouve probablement l'intrieur du
canal
et qu'il fonctionne d'autant mieux que le canal est ouvert.
dsorientation et de trouble du jugement. L'overdose peut conduire au coma, une fivre
trs leve, des crises convulsives et une atteinte musculaire (rhabdomyolyse).
Nous avons dj brivement mentionn les mcanismes d'action de la PCP au sujet des
agents neuroprotecteurs dans le chapitre-10 (voir Fig. 10-24). Elle agit comme un modulateur
allostrique sur le sous-type NMDA du rcepteur du glutamate (Fig. 13-12 et 13-13). Elle le
bloque et ainsi diminue le flux de calcium entrant dans la cellule, La phencyclidine elle-mme,
ainsi que d'autres produits agissant sur le rcepteur PCP pourraient tre neuroprotecteurs, mais
au prix semble-t-il de troubles de la mmoire et d'un tableau de psychose (voir Fig. 13-13).
tre
stone avec ou sans inhalation : marijuana et endocannabinodes
Les prparations base de cannabis sont fumes afin de pouvoir dlivrer leurs substances
psycho-actives, les cannabinodes, en particulier le delta-9-ttrahydrocannabinol (THC)
Forte sdation
. ta -Z
Site
de la PCP
La PCP i)loqua
Ill 1 1 11.1 1 .1 e
Neuroprotection
O
000
000
-
. Psychopharmacologie
Psychose
FIGURE 13-13. Le site de la PCP est modulateur du canal ionique qui se trouve sur le complexe rcepteur
NMDA- canal calcique. La PCP bloque ce canal et empche le calcium d'y passer lors d'une stimulation par
le glutamate. Cela pourrait avoir un effet neuroprotecteur trs forte dose, et un effet sdatif ou anesthsique
forte dose, mais un effet psychomimtique dose modre.
(Fig. 13- 44). Une fois fumes, ces substances interagissent avec les rcepteurs cannabinodes
propres du cerveau pour dclencher la libration de la dopamine au niveau du systme de
rcompense msolimbique. On connat deux types de rcepteurs cannabinodes : le CB1
(dans le cerveau, coupl la protine G et modulant l'adnylate cyclase et les canaux ioni-
ques) et le CB2 (dans le systme immunitaire). C'est par le rcepteur CB1 que se produiraient
les proprits de renforcement de la marijuana, voire celles de l'alcool. Il existe aussi un sys-
tme cannabinode endogne (la marijuana propre du cerveau) capable d'activer les rcep-
teurs cannabinodes. Ces endocannabinodes sont synthtiss par les neurones et sont inactivs
par un systme de recapture et des enzymes aussi bien dans les neurones que dans la glie.
L'anandamide est l'un de ces endocannabinodes et fait partie d'une nouvelle famille
chimique de neurotransmetteurs. Cette famille est nouvelle car il ne s'agit ni d'une mono-
THC
THC naturel
FIGURE 13-14. Icne du ttrahydrocannabinol (THC), la substance psycho-active contenue dans la
marijuana.
_
GURE 13-15. Icne de l'anandamide, l'endocannabinode crbral (la propre marijuana du cerveau ).
amine, ni d'un acide amin, ni d'un peptide. Il s'agit d'un lipide, et plus spcifiquement d'un
membre de la famille des acides gras, les thanolamides (Fig. 13-1.5). L'anandamide partage
une partie des proprits pharmacologiques du THC, car ses effets sur les rcepteurs canna-
binodes crbraux ne sont pas seulement reproduits par le THC, mais ils sont aussi bloqus
en partie par l'antagoniste cannabinode crbral slectif, le SR141716A (Fig. 13-16). La
dcouverte de cet antagoniste de la marijuana (voir Fig. 13-16) ouvre la porte des agents
thrapeutiques potentiels dans divers types de toxicomanie. Il fait dj l'objet d'essais dans la
schizophrnie (voir Chapitre 11), car certains auteurs mettent l'hypothse que cette patho-
logie serait lie une hyperactivit au niveau de la mme voie que celle qui est active dans le
systme de rcompense (voir Fig. 10-9) et qui est surstirnule par l'utilisation de drogues
(voir Fig. 13-2).
La marijuana possde des proprits la fois stimulantes et sdatives. Aux doses habituel-
les d'intoxication, elle induit une sensation de bien-tre, de dtente et de bont, une perte de
la conscience du temps (dont une confusion du pass avec le prsent), un ralentissement de la
pense, une altration de la mmoire court terme et un sentiment d'avoir atteint un insight
particulier. forte dose, elle provoque panique, delirium et (rarement) psychose. Une des
Antagoniste du THC
518 Psycli plia traacologie
FIGURE 13-16. Icne d'un antagoniste de la marijuana, traitement thorique de la toxicomanie, par
ailleurs en cours d'essai dans la schizophrnie.
complications de l'utilisation long terme est le syndrome aboulique rencontr chez les utili-
sateurs chroniques. Ce syndrome est surtout vu chez les sujets qui utilisent quotidiennement
de fortes doses et est caractris par la survenue d'une diminution au niveau de la force vitale
et de l'ambition. Il comporte galement d'autres symptmes de dgradation sociale et profes-
sionnelle, parmi lesquels on remarque un rtrcissement du champ de l'attention, un trouble
du jugement, une distractibilit, une atteinte des habilets de communication, une introver-
sion et une diminution de l'efficacit dans les situations interpersonnelles. Les habitudes
personnelles se dtriorent, il peut se produire un dficit au niveau de l'insight et mme un
sentiment de dpersonnalisation. Le phnomne de tolrance est bien document lors d'une
administration chronique chez l'homme, tandis que la question de la dpendance cannabi-
node reste controverse. La dcouverte du SR141716A, l'antagoniste cannabinode crbral
(voir Fig. 13-16) rintroduit cette question car dans les expriences sur des souris exposes
chroniquement au THC, il hte la survenue d'un syndrome de sevrage. Il est par consquent
plus que vraisemblable, bien que cela reste encore prouver, qu'il puisse bel et bien y avoir
une dpendance chez l'homme, et qu'elle serait probablement due aux mmes types de
changements adaptatifs des rcepteurs cannabinodes que ceux que l'on rencontre pour les
autres neurotransmetteurs lors de l'administration chronique d'une autre drogue.
Nicotine
La consommation de cigarettes est un mode d'approvisionnement en nicotine. Elle fournit
aussi, malheureusement, des substances cancrignes ainsi que d'autres toxines qui affectent
le coeur, les poumons et d'autres tissus. En ce qui concerne sa psychopharmacologie, la
nicotine agit directement sur les rcepteurs cholinergiques nicotiniques (Fig. 13-17)
(voir
paragraphe consacr aux neurones cholinergiques du chapitre 12 et Fig. 12-10). Les effets
de renforcement de la nicotine sont similaires ceux de la cocane et des amphtamines, car
les neurones dopaminergiques de la voie msolithique reoivent des affrentes cholinergi-
ques nicotiniques directes qui stimulent le tabagisme (voir Fig. 13-2 et 13-18). C'est de cette
faon que se produit l'exprience de rcompense lie la cigarette qui comprend une
lvation thymique, une amlioration de la cognition et une rduction de l'apptit. Les effets
psychopharmacologiques et comportementaux de la nicotine sont toutefois beaucoup plus A
actylcholine
V
= nicotine
FIGURE 13-17. Icnes de la nicotine et de l'actylcholine.
faibles que ceux de la cocane. Alors que cette dernire bloque le transporteur de la dopa-
mine, provoquant un flux de dopamine au niveau de la synapse, la nicotine ferme le rcep-
teur nicotinique juste aprs s'tre lie lui (Fig. 13-19), de telle sorte que pendant un temps,
ni elle ni l'actylcholine ne puissent le stimuler de nouveau. La stimulation dopaminergique
des rcepteurs de la voie msolimbique se trouve donc interrompue aprs une courte priode
par une faible quantit de nicotine. la place d'une longue et intense euphorie sous cocane,
le plaisir induit par la nicotine est une attrayante mais faible augmentation de la sensation de
plaisir ( mini-flash ), suivie d'un dclin jusqu' ce que les rcepteurs nicotiniques revien-
nent leur tat antrieur et que le fumeur inhale la bouffe suivante ou fume une nouvelle
cigarette. Les effets psychopharmacologiques de la nicotine sont par consquent quelque peu
auto-rguls, ce qui peut expliquer pourquoi ses effets comportementaux sont beaucoup
plus limits que ceux de la cocane ou de l'amphtamine.
Les sujets qui utilisent des stimulants et qui sont galement fumeurs dsensibilisent leurs
rcepteurs de la dopamine cause d'un excs de stimulation dopaminergique. Les fumeurs,
toutefois, dveloppent une hypersensibilisation de leurs rcepteurs nicotiniques pour compen-
ser le fait que la nicotine entrane leur fermeture (Fig. 13-20). Ces changements au niveau de la
dopamine et des rcepteurs nicotiniques seraient lis des mcanismes psychopharmacolo-
giques en cause dans la forte capacit de la nicotine produire dpendance et sevrage.
La dpendance la nicotine induit un syndrome de sevrage caractris par le besoin de
fumer et une agitation ; il est moins svre que le syndrome de sevrage des stimulants (voir
Fig. 13-20). Rcemment, l'invention d'un dispositif d'apport transdermique de nicotine a eu
beaucoup de succs car il permet aux patients d'arrter le tabac. Avec un patch, l'apport de
nicotine devient continu au mme titre qu'une perfusion au lieu d'tre pulsatile comme avec
la cigarette (Fig. 13-23). L'ide sous-jacente est que la nicotine et les rcepteurs dopaminer-
giques ont la possibilit de se radapter graduellement vers la normale, ce qui n'est absolu-
ment pas le cas du fumeur qui devient abstinent du jour au lendemain. Cette approche
permet d'esprer de prvenir ou d'attnuer le syndrome de sevrage. La dose de nicotine
peut, de plus, tre rduite progressivement, en fonction de ce que le patient peut tolrer. La
dose est donc rduite lentement, par paliers jusqu' ce qu'il puisse tolrer de ne plus fumer
du tout, puis se passer du dispositif transdermique. Le succs de cette mthode dpend de la
= actylcholine
= nicotine
= actylcholine
= nicotine
0
= dopamine
La nicotine augmente l'activit dopaminergigue
FIGURE 13-18. Pharmacologie de la nicotine (1" partie). La nicotine agit directement sur les rcepteu
rs
cholinergiques nicotiniques, qui sont eux-mmes localiss eu partie sur les neurones dopaminergiques
msolimbiques. Lorsque la nicotine stimule ces rcepteurs (A et B), elle provoque la libration de dopamine
et donc par l-mme transmet rcompense et plaisir.
520
motivation du sujet, avec l'aide ventuelle d'une prise en charge psychologique et de pro-
grammes d'information.
Une autre faon de faciliter l'arrt du tabac est d'utiliser le bupropion, un inhibiteur de la
recapture de la noradrnaline et de la dopamine (voir Fig. 6-48 et 6-49). Ce produit rduit le
besoin qui se manifeste durant l'abstinence (Fig. 13-21) en augmentant la dopamine. Ce trai-
tement repose sur l'ide qu'il faut restituer une partie de la dopamine en aval, au niveau des
rcepteurs limbiques postsynaptiques D2 lorsqu'ils doivent faire face l'absence (lie au
sevrage rcent en nicotine) de leur dose de dopamine (Fig. 13-24).
acs
Les opiacs agissent sur plusieurs rcepteurs, dont les trois sous-types les plus importants
sont les rcepteurs mu, delta et kappa (Fig. 13-25). L'encphale produit ses propres substan-
ces opiacs-like endognes, que l'on appelle parfois l'endomorphine du cerveau . Il s'agit
des peptides drivs des protines prcurseurs : la pro-opiomlanocortine (POMC), la pro-
enkphaline et la pro-dynorphine. Des segments de ces prcurseurs sont scindi afin de
produire les endorphines et les enkphalines stockes dans les neurones opiacs et probable-
ment libres au cours de la neurotransmission pour produire les actions endognes opiacs-
like (voir Fig. 13-25). Nanmoins, on est loin de tout connatre du nombre et des fonctions
prcises des opiacs endognes, de leurs rcepteurs et de leur rle dans l'analgsie et autres
fonctions du systme nerveux central.
Les opiacs exognes utiliss comme antalgiques (la codine et la morphine, par
exemple) ou de manire toxicomaniaque (l'hrone, par exemple) agiraient en tant
qu'agonistes des rcepteurs mu (prfrentiellement), delta et kappa (Fig. 13-26). Aux
doses antalgiques et au-dessus, les opiacs produisent une euphorie qui constitue leur
principal moyen de renforcement. Cette euphorie peut survenir de manire particulire-
ment intense et brve ; c'est le flash , suivi d'un profond sentiment de quitude pouvant
durer plusieurs heures, puis d'une somnolence ( nodding ), de variations de l'humeur,
d'assombrissement mental, d'apathie et de ralentissement moteur. En cas d'overdose, ces
mmes produits deviennent des dpresseurs respiratoires et peuvent provoquer un coma.
Les effets aigus des opiacs peuvent tre inverss par des antagonistes comme la naloxone
et la naltrexone, qui entrent en comptition avec la drogue en se fixant sur les rcepteurs
des opiacs.
Lorsqu'ils sont consomms chroniquement, les opiacs induisent la fois tolrance et
dpendance. En cas d'administration chronique, l'adaptation des rcepteurs des opiacs
apparat trs facilement. Le premier signe est constitu par le besoin de prendre des doses de
plus en plus grandes afin de soulager une douleur ou de parvenir l'euphorie recherche.
la longue, la diffrence entre dose inductrice d'euphorie et overdose se rduit. Un autre
signe de dpendance et d'adaptation des rcepteurs des opiacs par diminution de leur sensi-
bilit sous l'action des agonistes est l'apparition d'un syndrome de sevrage lorsque cesse
l'administration chronique du produit. Les antgonistes des opiacs comme la naloxone peu-
vent hter la survenue d'un tel syndrome chez un sujet dpendant. Le syndrome de sevrage
se caractrise par un sentiment de dysphorie, le besoin d'une nouvelle dose de drogue, une
irritabilit et des signes d'hyperactivit du systme nerveux autonome comme une tachycar-
die, un tremblement et des sueurs. Une rection des poils ( chair de poule ) est souvent
prsente lors d'un sevrage des opiacs, surtout lorsque la drogue est arrte d'un seul coup
( tat de manque ). C'est le plus souvent si affreux que l'opiomane veut tout prix mettre
un terme au sevrage et se procurer une nouvelle dose de drogue. Ainsi, ce qui a commenc
comme une recherche d'euphorie se termine par une qute d'vitement du sevrage. La
clonidine, un agoniste adrnergique alpha 2, peut rduire les signes d'hyperactivit du
systme nerveux autonome et faciliter le processus de dsintoxication.
Au tout dbut de l'usage, de l'abus et de l'intoxication aux opiacs, et avant l'achvement
des mcanismes neuroadaptatifs qui participent la dsensibilisation des rcepteurs des
opiacs, il y a alternance entre intoxication et fonctionnement normal. Une fois que les
rcepteurs se sont adapts et que la dpendance est installe, le drogu ne parvient plus telle-
ment l'euphorie, mais subit essentiellement une alternance de priodes avec et sans sevrage.
Les rcepteurs des opiacs peuvent revenir la normale si on leur en laisse la possibilit en
supprimant tout apport de drogue. Ce processus pouvant tre trop difficile tolrer, on
introduit parfois un autre opiac, la mthadone, qui peut tre absorbe par voie orale et
diminue progressivement, et ainsi reprsente une aide la dsintoxication. La substitution
peut aussi se faire avec un agoniste partiel des rcepteurs mu, la buprnorphine, administr
e
par voie sublinguale, et que l'on peut arrter progressivement. On peut l'associer la
naloxone de faon ce qu'elle ne soit pas prise par voie injectable. L'actate de L-alpha-
actylmthodol (LAAM) est un opiac oral d'action longue qui a des proprits pharmacolo-
giques proches de celles de la mthadone. Les traitements de substitution par agonistes sont
utiliser dans des centres spcialiss, o les toxicomanes trouvent des soins psychologiqu
es,
mdicaux et o se pratiquent des dosages urinaires de contrle.
Alcool
La pharmacologie de l'alcool reste finalement assez mal connue, son mcanisme d'action
tant non spcifique, compte tenu que l'alcool a des effets tendus sur toute la gamme des
systmes de neurotransmission. On ne connat vritablement bien ni les effets de l'intoxica-
tion aigu avec l'alcool, ni ses effets chroniques de dpendance, de tolrance et de sevrage.
Toutefois, diverses recherches montrent que l'alcool agit non seulement en augmentant la
neurotransmission inhibitrice au niveau des rcepteurs GABA A (Fig. 13-27), mais aussi e
n
rduisant la neurotransmission excitatrice au niveau des sous-types N-mthyl-d-aspartat
e
(NMDA) des rcepteurs du glutamate (Fig. 13-28). Du coup, l'alcool augmente l'inhibitio
n
et rduit l'excitation, ce qui justifierait qu'on le classe parmi les dpresseurs du fonctionne.
ment neuronal du SNC (Fig. 13-29). Ces proprits de l'alcool expliqueraient certains de ses
FIGURE 13-19. Pharmacologie de la nicotine (2' partie). Bien que la Fig. 13-18 puisse suggrer que la
pharmacologie de la nicotine partage quelques similitudes avec celle de la cocane, les effets de la nicotine
sont beaucoup plus tnus. Tandis que la cocane bloque le transporteur de la dopamine et provoque un
afflux de dopamine qui va agir sur la synapse, la stimulation des rcepteurs nicotiniques par la nicotine
(Fig. 13-19A) met fin leur fonctionnement en provoquant leur incorporation dans un repli de la membrane
(Fig. 13-19B) peu de temps aprs la fixation, de telle sorte que la nicotine ne puisse plus les stimuler avant
un certain temps. La stimulation des rcepteurs dopaminergiques msolimbiques est arrte aprs un bref
laps de temps et de faibles quantits de nicotine. Au lieu d'une euphorie plus longue et plus durable obtenue
avec la cocane, ce que l'on peut attendre de la nicotine est une faible augmentation de la sensation d
e
plaisir ( mini-flash ), suivie d'un dclin jusqu' ce que les rcepteurs nicotiniques reviennent leur tat
antrieur et que le fumeur inhale la bouffe suivante ou fume une nouvelle cigarette. Les effets psycho-
pharmacologiques de la nicotine sont par consquent quelque peu auto-rguls, ce qui peut expliquer pourquoi
ses effets comportementaux sont beaucoup plus limits que ceux de la cocane ou de l'amphtamine.
rcepteur
de la nicotin
actylcholine
rcepteur
de la nicotiri
repli
membranaire
actylcholine
La nicotine provoque le masquage
de ses propres rcepteurs
523
a nicotlbe peut
hypersensibiliser
ses rcepteurs cause
ele leur masquage constant
actylcholine
rcepteur
de la nicotine--
repli
membranaire
mi r
FIGURE 13-20. Pharmacologie de la nicotine (3' partie). Avec le temps, les fumeurs dveloPpcnt une
hypersensibilisation de leurs rcepteurs nicotiniques pour compenser le fait que la nicotine les rend ino p-
rants. Ces changements au niveau de la dopamine et des rcepteurs nicotiniques seraient lis des
mcanis-
mes psychopharmacologiques en cause dans la forte capacit de la nicotine produire dpendance et sevrage.
effets toxiques et pourquoi il entrane amnsie et ataxie. Nanmoins, le renforcement induit
par l'alcool est thoriquement sous-tendu par les effets de la modification du GABA et du
glutamate sur la libration de dopamine dans le systme dopaminergique msolimbique
(voir
Fig. 13-2). En outre, il semble aussi favoriser la libration des opiacs et des substances
cannabinodes du systme de rcompense. Par exemple, chez des animaux devenus alcoolo-
dpendants, on rduit le besoin de prendre
de l'alcool en bloquant les rcepteurs cannabi-
nodes. Le blocage des rcepteurs des opiacs par la naltrexone (voir Fig. 13-29) chez
l'homme dpendant de l'alcool diminue l'apptence pour ce produit et par consquent aug-
mente le taux d'abstinence. Si l'on boit alors que l'on est sous naltrexone, la libration
d'opiacs ne procure pas de plaisir, alors pourquoi s'embter boire ? (certains patients
pensent l'inverse : pourquoi s'embter prendre de la naltrexone ?... et ils rechutent). La
naltrexone est recommande pendant les 90 premiers jours d'abstinence, priode o le risque
de rechute est trs lev ; nanmoins, il a t dmontr que ce mdicament pouvait tre sr et
bien tolr chez ces patients sur une dure d'un an. Le nalmefne est un antagoniste des
rcepteurs mu opiacs. Il a aussi t tudi chez les alcooliques afin de dterminer s'il
pouvait augmenter le taux d'abstinence.
L'acamprosate, driv d'un acide amin, la taurine, interagit avec les rcepteurs NMDA et
pourrait peut-tre, grce cet effet, se substituer l'alcool durant l'abstinence (Fig. 13-30).
Ainsi, lors du sevrage de l'alcool et lorsque les rcepteurs msolimbiques D2 rclament de la
dopamine cause d'un excs de glutamate, il est possible que la substitution par l'acampro-
sate rduise l'hyperexcitabilit neuronale due au sevrage d'alcool, ce qui rduirait la dtresse
acet dcholine
O est
ma dopamine ?
lr
FIGURE 13-21. En haut, un fumeur rgulier s'administre une dose consquente de nicotine (cercle rouge),
librant la dopamine au niveau de l'aire limbique de faorifrquente, ce qui reprsente une forte rcompense
pour les rcepteurs dopaminergiques 2 (D2) limbiques ( droite). Tutefois, lors des tentatives d'arrt du tabac,
la dopamine n'est plus libre lorsque la nicotine n'agit plus sur les neurones msolimbiques. Cela rend les
r
cepteurs D2 limbiques furieux et contribue au besoin de fumer de nouveau ; c'est la colre nicotinique
lie au sevrage et l'apptence pour l'alcool. L'acamprosate est disponible sur le march
europen et fait l'objet d'tudes intensives aux tats-Unis.
La conduite tenir en matire d'abus et de dpendance l'alcool est complexe, et le
traitement le plus efficace semble malgr tout tre comportemental, ce qui ne ressort pas du
domaine de cet ouvrage.

T
a
u
x

d
e

n
i
c
o
t
i
n
e

CIGARETTE

FIGURE 13-22. Le tabagisme est un systme qui procure de la nicotine de faon pulsatile. La dpendanc
e
la nicotine entrane un syndrome de sevrage entre chaque cigarette, lorsque les taux sanguins de nicotin
e
s'abaissent dans le sang et le cerveau. Si l'on ne r
eprend pas de cigarette, le sevrage en nicotine est caractris
par le besoin de fumer et une agitation qui voque, un faible degr, un sevrage de drogues stimulantes.
Benzodiazpines et sdatifs-hypnotiques
Benzodiazpines
Nous avons dj largement parl dans le Chapitre 8 des mcanismes d'action thrapeutiqu
e
des benzodiazpines (BZD) en tant qu'anxiolytiques et sdatifs-hypnotiques ainsi que de
leurs mcanismes pharmacologiques de modulateurs allostriques des rcepteurs GABA
A
(voir Fig. 8-19 8-24). Les BZD provoquent une franche augmentation du flux de chlore

travers Ies canaux chlore, stimulant la neurotransmission inhibitrice et l'effet anxiolytique
(Fig. 13-31). On pense que ces effets sous-tendent l'apparition des proprits de renforce-
ment de l'euphorie et d'une sorte de tranquillit par la sdation, effets qui conduise
nt
certains sujets abuser de ces mdicaments (voir Fig. 13-2). La fixation des BZD sur ces
mmes rcepteurs est responsable de leur activit thrapeutique, niais une action excessive
d sivee
pourrait tre l'origine des mcanismes psychopharmacologiques de l'euphorie, de l'effet
renforcement de la drogue et l'extrme, de l'overdose.
Lorsque les BZD font l'objet d'une utilisation ou dTh abus chroniques, elles
peuvent
induire des modifications des rcepteurs comme la facult de moduler les r13ce3p2teursG
p
ABA
enAts
en rponse la diminution d'une benzodiazpine au cours du temps (Fig. 13-32). Les patients
deviennent irritables ou anxieux, voire mme ont des attaques de panique s'ils arrtent brus.
quement leur BZD (Fig. 13-33). Les toxicomanes aux BZD subissent dont une modification
avec une dsensibilisation des rcepteurs (voir Fig. 13-32) qui se manifesterait par un besoin
de
prendre de plus fortes doses de BZD pour rester up. Lors d'un usage chronique, cette dsensi-
bilisation des rcepteurs ne peut pas tre amortie l'arrt de la BZD, surtout si l'arrt
se fait
brutalement (voir
Fig. 13-33). Ces rcepteurs dsensibiliss aggravent l'impact de l'arrt
des
BZD, car le cerveau a t habitu tre en prsence d'une grande quantit de BZD au
niveau
T
a
u
x

d
e

n
i
c
o
t
i
n

527
PATCH
TRANSDERMIQUE
FIGURE 13-23. Administration transdermique de nicotine clans la prise en charge du sevrage du tabac.
Rcemment, l'invention d'un dispositif d'apport transdermique de nicotine a eu beaucoup de succs car il
permet aux patients d'arrter le tabac. Avec un patch, l'apport de nicotine devient continu au mme titre
que dans le cas d'une perfusion au lieu d'tre pulsatile comme avec la cigarette (voir Fig. 13-22). L'ide sous-
jacente est que la nicotine et les rcepteurs dopaminergiques ont la possibilit de se radapter graduellement
vers la normale, ce qui n'est absolument pas le cas du fumeur qui devient abstinent du jour au lendemain.
Cette approche permet d'esprer de prvenir ou d'attnuer le syndrome de sevrage. La dose de nicotine
peut, de plus, tre rduite progressivement, en fonction de ce que le patient peut tolrer. La dose est donc
rduite lentement, par paliers jusqu' ce qu'il puisse tolrer de ne plus fumer du tout, puis se passer du
dispositif transdermique. Le succs de cette mthode dpend de la motivation du sujet, avec l'aide ventuelle
d'une prise en charge psychologique et de programmes d'information.
O n
de ses rcepteurs et se trouve soudainement en manque de ces substances. Par consquent, le
cerveau subit l'inverse de l'intoxication aux BZD, sous forme de dysphonie et de dpression la
place de l'euphorie, d'anxit et d'agitation au lieu de l'ataraxie, d'insomnie au lieu de la sda-
tion, de tensions la place de la dtente musculaire, et, au pire, de crises convulsives au lieu des
effets anticonvulsivants. Tout cela se pourTuit jusqu' ce qu'une benzodiazpine soit radminis-
tre ou alors jusqu'au retour des rcepteurs le sensibilit qu'ils avaient avant l'utilisation
excessive des BZD. Comme autre possibilit, on peut prescrire une BZD dont la posologie sera
ensuite progressivement rduite jusqu' arrt, de telle faon que les rcepteurs aient le temps de
se radapter au cours de la diminution des doses et que l'on vite ainsi un syndrome de sevrage.
Sdatifs-hypnotiques
Les mcanismes pharmacologiques sont sensiblement les mmes que ceux qui ont t dcrits
pour les benzodiazpines. Ces substances sont toutefois plus dangereuses en cas d'overdose,
528 t'sy, hopkiarmneolg Igie
FIGURE 13-24. Plutt que de substituer la cigarette un patch de nicotine lors du sevrage tabagique
, une
autre approche thrapeutique consiste rduire le besoin de fumer, au tout dbut de l'arrt du tabac,
en apportant une certaine dose de dopamine grce au blocage de sa recapture au niveau des terminaison
s
neuronales en utilisant le bupropion. Bien qu'il ne soit pas aussi performant que la nicotine, il attnue le
besoin et rend l'abstinence plus tolrable.
induisent plus volontiers une dpendance, font plus souvent l'objet d'un usage toxicomaniaqu
e
et entranent des ractions de sevrage plus graves. Apparemment, le rcepteur qui sous-tend les
effets de ces substances est probablement un modulateur allostrique du canal chlore du rcep-
teur GABA A. Il est plus facilement dsensibilis que le rcepteur des benzodiazpines, et c
e
avec des consquences plus srieuses (Fig. 13-34). Il doit aussi intervenir en faveur d'une
euphorie bien plus intense et un sentiment de tranquillit qui sera davantage recherch que ce
que le rcepteur des benzodiazpines induit. Comme les BZD reprsentent souvent une alter-
native adapte ces produits, les mdecins se doivent de limiter le risque d'abus en les prescri-
vant le moins possible. En cas de raction de sevrage, la rintroduction de la substance en
cause, puis son sevrage progressif sous stricte surveillance mdicale permettent d'entamer le
processus de dsintoxication. On compte parmi ces produits les barbituriques et certains mdi-
caments apparents comme l'ethchlorvynol et l'thinamate, l'hydrate de chloral et ses drivs,
ainsi que les drivs des pipridinediones comme le glutthimide et la mthyprylone.
Psychopharmacologie de l'obsit : mes rcepteurs me font manger
Le mtabolisme et l'utilisation nergtique des aliments sont des fonctions endocrinienne
s
priphriques. Certaines dcouvertes rcentes ont conduit une meilleure comprhension de
la faon dont les lments constitutifs la fois centraux et priphriques du contrle pondral
sont placs sous la dpendance des rcepteurs de plusieurs neurotransmetteurs et hormones
essentiels. L'obsit rsulte d'un dsquilibre entre les apports caloriques et la dpense ner-
gtique. Ce type de dcouverte suggre l'ide que les traitements de l'obsit du futur seront
bass sur des mcanismes la fois centraux (diminution du besoin imprieux de manger) et
priphriques (augmenter l'utilisation de l'nergie). Pour le moment toutefois, il faut garder
/71
Pro-enkphalin
Enkphaline
ro-dynorphin
.0Z
Dynorphine
POMC
rcepteur
Bta-endorphine
FIGURE 13-25. Pharmacologie des systmes opiodes endognes. L'encphale produit ses propres substances
opiacs-like endognes, que l'on appelle parfois l'endomorphine du cerveau . Il s'agit des peptides drivs
des protines prcurseurs : la pro-opiomlanocortine (POMC), la pro-enkphaline et la pro-dynorphine. Des
segments de ces prcurseurs sont scinds afin de produire les endorphines et les enkphalines stockes dans les
neurones opiacs et probablement libres au cours de la neurotransmission pour produire les actions endog-
nes opiacs-litre. Nanmoins, on est loin de tout connatre du nombre et des fonctions prcises des opiacs endo-
gnes, de leurs rcepteurs et de leur rle dans l'analgsie et autres fonctions du systme nerveux central.
l'esprit que de nombreux traitements psychotropes peuvent induire des changements ce
niveau, et notamment une prise de poids. Il s'agit d'un problme bien connu avec les neuro-
leptiques atypiques (voir
Tableau 1,4I), mais qui concerne galement les autres psychotropes
parmi lesquels figurent les antidpresseur' Certains patients abusent des stimulants ou de la
nicotine dans le but de contrler leur poids, ou alors se battent continuellement pour le
matriser lorsqu'ils dcident d'arrter les stimulants ou la nicotine. C'est pourquoi nous avons
introduit dans cet ouvrage un paragraphe sur le rle des rcepteurs sur le poids.
Rcepteurs de l'histamine 1
Le rle prcis de l'histamine dans le SNC demeure une nigme. On sait toutefois qu'elle joue
un rle dans la rgulation de l'veil et de l'apptit partir de l'observation des effets des
Q'-buprnorphine
hydrocodone
o
hrone
mthodone
O
oxycodone
530 Psy ch opharmaculogie
FIGURE 13-26. Pharmacologie des systmes opiodes endognes. Les drogues opiaces agissent sur de
nombreux rcepteurs, appels rcepteurs aux opiacs. Les opiacs, administrs de faon aigu, ont un effet
antalgique grce leur action agoniste sur ces rcepteurs. Aux doses antalgiques et au-dessus, les opiacs
produisent une euphorie qui constitue leur principal moyen de renforcement. Cette euphorie peut surve
de manire particulirement intense et brve ; c'est le flash , suivi d'un profond sentiment de quitu
pouvant durer plusieurs heures, puis d'une somnolence ( nodding ), de variations de l'humeur, d'asso
brissement mental, d'apathie et de ralentissement moteur. En cas d'overdose, ces mmes produi
deviennent des dpresseurs respiratoires et peuvent provoquer un coma.
antagonistes H1 (non seulement ces mdicaments sont sdatifs, mais en plus ils augmentent
l'apptit et le poids chez l'animal comme chez l'homme).1tes -tudes de liaison des anti-
dpresseurs et des antipsychotiques montrent que la sdation et la prise de poids chez
l'homme sont proportionnelles leur capacit bloquer les rcepteurs de l'histamine.
En fait, la liaison ces rcepteurs est davantage corrle la prise de poids qu' l'action
thrapeutique de ces produits.
Rcepteurs 5HT2C
Depuis plusieurs annes, les psychopharmacologues savent qu'en augmentant la srotonin-
11
(5HT) disponible dans la fente synaptique, ou qu'en activant directement les rcepteurs 5H
Site
des ezn
Site
du GABA
Site de la picrotoxine
Site de l'alcool
Alcool
Site des barbituriques
O
FIGURE 13-27. Les effets pharmacologiques de l'alcool passent en partie par l'augmentation de l'action
inhibitrice des rcepteurs GABA-A.
FIGURE 13-28. Les effets pharmacologiques de l'alcool passent en partie par la diminution de l'action
excitatrice des rcepteurs NMDA.
531
cannahinodes
alcool
FIGURE 13-29. Icne de l'alcool. En plus d'augmenter l'effet inhibiteur du GARA et de rduire l'effet
excitateur du glutamate, l'alcool a des effets euphorisants au travers de la libration d'opiacs et d'end.
cannabinodes.
FIGURE 13-30. Icne de l'acamprosate. C'est un analogue structural de la taurine, un acide amin. Il rduit
les effets excitateurs du glutamate au niveau du complexe rcepteur NMDA-canal calcique.
Benzodiazpine
GABA 411r
Site
de la benzodiazpine
0 00 0 0
000
0
L'administration d'une benzodiazpine
un patient qui n'en a jamais
pris provoque un effet aigu
et une large ouverture du canal
FIGURE 13-31. Administration aigu d'une benzodiazpine chez un sujet non dpendant. Les benzodiaz-
pines (BZD) sont des modulateurs allostriques des rcepteurs GABA-A. Si une BZD est administre chez
un patient qui n'en a jamais pris, il y a un effet benzodiazpinique aigu d'ouverture maximale du canal
c
hlore. Cela provoque une franche augmentation du flux de chlore travers le canal, stimulant la neurotrans-
mission inhibitrice et induisant l'effet anxiolytique. On pense que ces effets sous-tendent l'apparition des
proprits de renforcement de l'euphorie et d'une sorte de tranquillit par la sdation, effets qui conduisent
c
ertains sujets abuser de ces mdicaments. La fixation des BZD sur ces mmes rcepteurs est responsable
de leur activit thrapeutique, mais une action excessive pourrait tre l'origine des mcanismes psycho-
pharmacologiques de l'euphorie, de l'effet de renforcement de la drogue et l'extrme, de l'overdose.
533
c i I
000
00
/0
01
00
0000
0
L'admi ni strati ond'unebenzodi azpi ne
unpati ent devenutolrant entraneunefai ble
ouvertureduc anal (enc oresuffi sante
pour avoi r uneffet anxi olyti que)
FIGURE 13-32. Administration chronique d'une benzodiazpine (BZD) chez un sujet devenu dpendant
et qui a dvelopp une tolrance. Lorsque les BZD font l'objet d'une utilisation ou d'un abus chroniques,
elles peuvent induire des changements adaptatifs des rcepteurs BZD, comme le fait de moduler de faon
moins puissante les rcepteurs GABA A. L'administration d'une BZD chez un tel patient ouvre le canal
chlore moins largement qu'avant mais suffisamment encore pour obtenir un effet anxiolytique, voire une
euphorie et un effet de renforcement. Ces effets sont plus modestes toutefois que ceux qui sont obtenus par
une administration aigu avant l'apparition de la dsensibilisation et de la tolrance.
on rduit la prise alimentaire, tandis qu'en diminuant l'activation des rcepteurs 511T on
aboutit l'effet oppos. Des recherches rcentes impliquent plus spcifiquement le sous-type
5HT2C dans la rgulation de l'apptit. Par exemple, les souris mutantes dpourvues de
rcepteurs 5HT2C sont obses. L'activation des rcepteurs 5HT2C diminuent le comporte-
ment alimentaire du rat. Un mcanisme 5HT2C serait encore en cause dans la perte de poids
sous anorexigne chez l'homme, Les inhibiteurs spcifiques de la recapture de la srotonine
(ISRS) diminuent l'apptit, au moins en dbut de traitement. La fluoxtine, que l'on peut
considrer comme le plus anorexigne des ISRS et qui d'ailleurs, aux tats-Unis, possde
une indication spcifique dans la boulimie, est galement le seul ISRS avoir une activit
agoniste 5HT2C directe en plus de ses proprits de blocage de la recapture de la srotonine
(voir Chapitre 6 et Fig. 6-41). L'anorexigne le plus rcent est la sibutratnine. Elle agit tra-
vers un blocage de la recapture de la srotonine et de la no!adrnaline, de la mme manire
que de fortes doses de venlafaxine (voir Chapitre 7 et Fig. 7-1 et 7-2). Les substances qui
bloquent les rcepteurs 5HT2C ainsi que les rcepteurs Hl sont tout particulirement asso-
cies une prise pondrale, alors que le seul blocage des rcepteurs 5HT2C ne provoque pas
forcment un tel phnomne (voir Chapitre 11 et Tableau 13II).
Rcepteurs adrnergiques bta 3
Les trois diffrents sous-types de rcepteurs bta sont le rcepteur adrnergique bta 1, de
localisation essentiellement cardiaque (o il est la cible des bta-bloquants) ; le rcepteur
Psychopharmacologie de la rcompense et de l'abus de drogue 53s

L'arrt soudain d'une benzodiazpine
chez un patient tolrant entrane la fermeture
du canal et donc induit de l'anxit
URE 13-33. Sevrage aigu d'une benzodiazpine (BZD) chez un sujet dpendant. Si une BZD est sou- :
inement arrte chez un patient devenu tolrant et dpendant, les rcepteurs des BZD vont subir un man-
' aigu au niveau de leurs sites de liaison. Ainsi, l'existence de rcepteurs BZD dsensibiliss aggrave en
ait l'impact de l'arrt des BZD. Le cerveau qui a t habitu avoir beaucoup de BZD sur ses rcepteurs
est soudainement priv de BZD. 11 subit donc une intoxication inverse, c'est--dire que vont apparatre une
dysphorie ou une dpression au lieu d'une euphorie ; une anxit et une agitation au lieu d'une ataraxie, une
insomnie au lieu d'une sdation, des tensions la place de la dtente musculaire, et, au pire, des crises
convulsives au lieu d'effets anticonvulsivants. Tout cela se poursuit jusqu' ce qu'une benzodiazpine soit
de nouveau administre ou alors jusqu'au retour des rcepteurs la sensibilit qu'ils avaient avant l'utilisa-
tion excessive des BZD. Comme autre possibilit, on peut prescrire une BZD dont la posologie sera ensuite
progressivement rduite jusqu' l'arrt, de telle faon que les rcepteurs aient le temps de se radapter au
cours de la diminution des doses et que l'on vite ainsi un syndrome de sevrage.
adrnergique bta 2, prsent la fois dans les poumons (o il est la cible des agonistes broncho-
dilatateurs), l'utrus et les muscles squelettiques ; et le rcepteur adrnergique bta 3, localis
principalement dans le tissu adipeux o il rgule le mtabolisme nergtique et la thermo-
gense ( partir des graisses), et ceci tout particulirement en rponse la noradrnaline.
Des preuves de l'implication active des rcepteurs adrnergiques bta 3 dans le contrle du
poids chez l'homme ont t runies partir de la dcouverte d'une souche gntique prsen-
tant un facteur de susceptibilit dcrachant l'apparition d'une obsit morbide et d'un diabte
non-insulinodpendant. Cette mutation du rcepteur adrnergique bta 3 est spcifiquement
associe l'obsit hrditaire chez les amricains Pima d'Arizona et constitue aussi un facteur
d'augmentation de l'incidence de l'obsit au Japon. Elle existe galement chez certains non-
obses, dont un quart des Afro-Amricains et environ 10 p. 100 de la population gnrale en
Europe et aux tats-Unis. Ces diffrents lments peuvent fonder une stratgie de traitement
de l'obsit en stimulant le mtabolisme et en brlant les graisses plutt qu'en agissant au
niveau central sur la satit. La sibutramine, par exemple, augmente la noradrnaline au niveau
des rcepteurs adrnergiques bta 3 priphriques, et par ce moyen stimule la thermogense et
augmente la consommation d'oxygne, ce qui aboutit une perte de poids.
Site
du GABA
Site de la picrotoxine
Site de l'alcool
Barbituriques
Site des barbituriques
Site
ae BZD
FIGURE 13-34. Pharmacologie de l'abus de sdatifs-hypnotiques. Les mcanismes pharmacologique
s
de ces substances, bien que n'ayant pas t prouvs, semblent tre sensiblement les mmes que ceux qui
ont t dcrits pour les benzodiazpines, c'est--dire une modulation allostrique du complexe rcepteur
GABA A-canal chlore dpendant du ligand.
Tableau Classement des neuroleptiques (classiques
et atypiques) en fonction de la probabilit d'apparition
d'une prise de poids (par ordre croissant)
Loxapine (ni prise ni perte pondrale)
Molindone
Ziprasidone
Thiothixne
Halopridol
Rispridone
Chlorpromazine
Sertindole
Qutiapine
Thioridazine
Olanzapine
Z,otpine
Clozapine (prise de poids la plus importante)
Rcepteurs des neuropeptides et histoire de la leptine
Trois peptides au moins sont impliqus dans la rgulation de la prise de nourriture, la
dpense nergtique et l'quilibre nergtique de tout l'organisme. Ceci est vrai chez le
s
rongeurs comme chez l'homme. On les trouve la fois au niveau priphrique (ce sont alors
des hormones), et au niveau central. Il s'agit de la galanine, le neuropeptide Y et la Ieptine.
Leur rle physiologique sur la rgulation du poids corporel via les rcepteurs du SNC
demeure obscur, bien que les effets de la leptine sur la prise alimentaire et la dpense
d'nergie soient supposs dpendre d'une action centrale du neuropeptide Y.
Le rle de la leptine priphrique a t mieux tudi. La leptine est un des membres de la
famille de l'interleukine 6 cytokine. On la trouve dans de multiples tissus, et elle est scrte
par les adipocytes o sa concentration est fortement corrle la masse graisseuse corporelle
et la taille des adipocytes. Les effets priphriques de la leptine comprennent la rgulation
de la scrtion insulinique et celle du mtabolisme nergtique dans les adipocytes ainsi que
dans les muscles squelettiques, lieux o elle jouerait un rle en assurant l'entretien de rserves
nergtiques adquates et par consquent viterait le dprissement. Elle agit aussi en tant
que signal de rgulation des effets de l'tat nutritionnel sur la fonction de reproduction. Le
cortisol et l'insuline sont de puissants stimulants de la scrtion de leptine, tandis que les
agonistes bta-adrnergiques rduisent son expression.
L'administration de leptine des souris gntiquement obses rduit leur prise alimen-
taire et leur fait perdre du poids. Le dficit congnital en leptine chez l'homme est associ
une obsit svre dbut prcoce. De faon quelque peu paradoxale toutefois, les taux de
leptine plasmatiques sont augments chez les femmes obses et diminus chez les femmes
atteintes d'anorexie mentale. Les taux de neuropeptide Y et de galanine plasmatiques sont
galement augments chez les femmes obses. Les taux de leptine sont chroniquement
augments chez les humains obses, ce qui montre que l'obsit pourrait tre lie un dys-
fonctionnement des rcepteurs de la leptine, appel rsistance la leptine. En effet, dans ce
cas, la leptine est incapable d'engendrer une rponse adquate lorsqu'elle occupe son rcep-
teur. Amliorer la capacit d'un patient rpondre la leptine pourrait tre une des cls de
la perte de poids.
Une meilleure comprhension de la neuropharmacologie de la prise de poids conduira
certainement une meilleure prise en charge de l'obsit. Pour l'instant les prescripteurs de
psychotropes doivent se contenter de surveiller le poids et l'indice de masse corporelle de
leurs patients, tout en essayant de slectionner les mdicaments qui viteront l'obsit, mais
aussi en la prenant en charge si le patient est dj obse.
Rsum
Ce chapitre s'est attach souligner les mcanismes psychopharmacologiques des toxico-
manies et utiliser ces mcanismes pour dcrire par ailleurs la dpendance une drogue.
Nous avons dfini les termes frquemment utiliss dans la description de l'abus de drogue
et la dpendance, parmi lesquels l'abus, l'addiction, la dpendance, le renforcement, la tol-
rance, la tolrance croise, la dpendance croise, le sevrage, la rechute et le rebond.
Nous avons dcrit la voie dopaminergique msolimbique et la neuropharmacologie de la
rcompense, tout en insistant sur les mcanismes d'action de plusieurs familles de drogues
dont les stimulants (cocane et amphtamines), les hallucinognes, les drogues de synthse, la
phencyclidine, la nicotine, la marijuana, les opiacs, l'alcool, les benzodiazpines et les sda-
tifs-hypnotiques. Nous avons enfin mentionn la faon dont les rcepteurs et la voie dopami-
nergique msolimbique pouvaient jouer un rle dans la psychopharmacologie de l'obsit.
Il
CHAPITRE 14
SPCIFICIT
DE LA PSYCHOPHARMACOLOGIE
EN FONCTION DU GENRE ;
PSYCHOPHARMACOLOGIE
DE LA FONCTION SEXUELLE
I. Neurotransmetteurs et psychopharmacologie de la rponse sexuelle humaine
IL Dysfonctionnement rectile
OEstrognes, facteurs neurotrophiques crbraux
IV. strognes et humeur selon le cycle de la femme tout au long de la vie
V. Cognition, maladie d'Alzheimer et rle des oestrognes selon le genre
VI. Rsum
Mme si l'on commence seulement le constater et l'explorer de manire systmatique, la
psychopharmacologie peut agir de faon fort diffrente selon le sexe. Ce chapitre sera consacr
certains concepts expliquant pourquoi on doit traiter diffremment un homme et une femme
avec les psychotropes. Un des sujets qui concerne les deux genres est l'activit sexuelle, dont
l'importance crot depuis que l'on sait que les psychotropes agissent particulirement sur cette
fonction, le plus souvent de manire ngative. De plus, certains traitements des dysfonctionne-
ments sexuels, qui s'appuient sur la modification de la neurotransmission chimique, sont dsor-
mais disponibles et, par consquent, trouvent leur place dans cet ouvrage au travers des
principes psychopharmacologiques qui sous-tendent leur action.
Les proprits comportementales et neurobiologiques intimes des hormones lies la
reproduction, en particulier les oestrognes, sont dsormais connues et font l'objet d'une
utilisation de plus en plus grande du fait de leur potentiel thrapeutique en psychopharmaco-
logie. Nous nous pencherons galement sur la tendance intgrer le rle des hormones de la
reproduction dans la psychopharmacologie en tenant compte des stades du cycle de la vie de
la femme (enfance, ge de procration, grossesse, post,partum, allaitement et soins l'enfant,
prrnnopause et postmnopause) et enfin des consquences de la prise ou non d'oestrognes
sur le choix d'un psychotrope.
539
voie dopaminergiquo rnesc.:11--ibique
<7
prolactine
Li bitic
FIGURE 14-1. Psychopharmacologie de la rponse sexuelle humaine, 1" partie. La libido est le premier stade
de la rponse sexuelle humaine et est lie au dsir. Elle serait un phnomne dopaminergique li au centre
de rcompense dopaminergique msolimbique qui serait, par ailleurs, responsable de l'extase naturelle
et de la rcompense artificiellement obtenue avec les drogues. On pense que la prolactine a une influence
ngative sur le dsir sexuel, nanmoins ce point est relativement mal compris.
Neurotransmetteurs et psychopharmacologie
de la rponse sexuelle humaine
Du simple point de vue psychopharmacologique, la rpolse sexuelle chez l'humain peut tre
divise en trois phases, chacune tant doue de fonctions de neurotransmission distinctes et
ayant relativement peu de points communs avec les autres : la libido, l'veil et l'orgasme.
Libido
La libido est le dsir sexuel (sexe drive). Elle serait un phnomne dopaminergique li au
centre de rcompense dopaminergique msolimbique (Fig. 14-1 ; voir Chapitre 13) ;
on sait qu'elle constitue un champ d'action pour certaines drogues et qu'elle est le lieu o se
Psychopharmacologie en fonction du genre ; psychopharmacologie de la fonction sexuelle 541
veil sexuel
ci 0
U
0 0
NO 0
ACh
lubrification
d
rection
FIGURE 14-2. Psychopharmacologie de la rponse sexuelle humaine, 2' partie. L'veil sexuel. au niveau des
organes gnitaux externes consiste en l'rection chez l'homme et la lubrification chez la femme. Le
monoxyde d'azote (NO) et l'actylcholine interviennent dans ces phnomnes.
produit l'extase naturelle (voir Fig. 13-1 et 13-2). Mais ce site n'est pas seulement
responsable de l'orgasme, puisqu'il intervient aussi dans le dsir qui prcde l'acte sexuel.
On pense que la prolactine a une influence ngative sur le dsir sexuel, ce qui est intres-
sant dans le sens o il existe une relation rciproque entre dopamine et prolactine (voir
Chapitre 11 ; voir Fig. 11-30). Nanmoins, la relation entre prolactine et dysfonctionnement
sexuel est peu documente et relativement mal comprise.
veil sexuel
Le deuxime stade psychopharmacologique de la rponse sexuelle est l'veil sexuel (Fig. 14-2),
c'est--dire l'entre en action des organes gnitaux externes (OGE). Il s'agit de l'rection
chez l'homme et de la lubrification chez la femme. Ce type d'veil prpare les OGE la
pntration et aux rapports sexuels. Le message d'veil prend naissance dans le cerveau, fait
relais dans la moelle pinire, puis circule dans les voies nerveuses autonomes priphriques
sympathiques et parasympathiques, puis dans le tissu vasculaire et finalement dans les OGE.
Le long de ce trajet, interviennent deux neurotransmetteurs au moins, l'actylcholine dans
l'innervation parasympathique des OGE, et le monoxyde d'azote qui assure la fois l'rection
de l'homme et la lubrification de la femme. La psychopharmacologie cholinergique a t
dcrite en dtail dans le ChapitreI2 (voir Fig. 12-8 12-10). Le monoxyde d'azote est un sys-
tme de neurotransmission rcemment dcouvert dans le cerveau et les tissus priphriques.
Nous allons nous y attarder quelque peu afin de comprendre son action dans la gense de
l'veil au cours de la rponse sexuelle humaine.
sychopharmacologie du monoxyde d'azote
Le monoxyde d'azote (nitric oxide = NO) est un gaz, ce qui en fait un compos plutt impro-
bable en ce qui concerne la neurotransmission. Il ne s'agit ni d'une amine, ni d'un acide
amin, ni d'un peptide ; il n'est pas stock dans les vsicules synaptiques ni libr par exocy
rose, et il n'interagit pas avec des sous-types de rcepteurs spcifiques au niveau de la mem-
brane neuronale. Contrairement son plus proche parent, le N20 ou gaz hilarant, le NO ne
prte pas rire (NdT : NO laughing matter dans le texte). Le protoxyde d'azote (N20) est
un des premiers anesthsiques de l'histoire. Le monoxyde d'azote (NO) est un gaz trs diff-
rent, bien que souvent confondu avec le prcdent (N20). C'est le NO qui est un neurotrans-
metteur, pas le N20 ! Aussi incroyable qu'il y paraisse, le NO est un poison et un gaz
instable, un composant des gaz d'chappement ; il participe la destruction de la couche
d'ozone, mais c'est galement un messager chimique qui agit la fois dans le cerveau et les
vaisseaux sanguins, et en particulier ceux qui contrlent l'rection du pnis.
Eh oui ! Les neurones et le pnis synthtisent du NO. Certains neurones et tissus possdent
l'enzyme oxyde nitrique synthtase (NOS) qui transforme la t-arginine (un acide amin) en NO
(Fig. 14-3). Le monoxyde d'azote diffuse ensuite vers les neurones ou les muscles lisses adja-
cents et provoque la formation de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc), un second
messager, en activant la guanylyl cyclase (GC) (Fig. 14-4). Le monoxyde d'azote n'est pas syn-
thtis en avance ni stock, mais au contraire semble fabriqu la demande et libr par diffu-
sion. Le glutamate et le calcium dclenchent la production de NO en activant la NOS.
Eh non ! Il n'y a pas de rcepteurs membranaires du NO, au contraire des neurotrans-
metteurs classiques qui possdent de nombreux types et sous-types de rcepteurs la surfac
des membranes des neurones. La cible du NO est le fer au niveau du site actif de la GC (voi
Fig. 14-4). Lorsque le NO se lie au fer, la GC est active et la GMPc est synthtise. L'actio
de la GMPc s'achve sur une famille d'enzymes appeles phosphodiestrases (PDE), dont il
existe plusieurs formes en fonction des tissus (Fig. 14-5).
Le NO a bel et bien une fonction de neurotransmetteur. La premire fonction de messa-
ger du NO a t dcrite dans les vaisseaux sanguins. Le NO rgule l'rection pnienne en
relchant les muscles lisses des vaisseaux sanguins, ce qui permet au sang d'affluer dans le
pnis. Il module galement les fibres lisses des vaisseaux cardiaques, et c'est par son interm-
diaire que les drivs nitrs traitent l'angor. C'est aussi un rgulateur essentiel de la pression
artrielle, de l'agrgation plaquettaire et du pristaltisme. Au niveau du SNC, sa fonction de
neurotransmetteur reste mal dfinie, mais on pense qu'il pourrait tre un neurotransmetteur
rtrograde. Puisque les neurotransmetteurs prsynaptiques activent les rcepteurs postsynap_
tiques, il semble logique que la communication dans ce sens puisse tre accompagne d'une
forme de rtrocontrle depuis le site postsynaptique vers le neurone prsynaptique. L'ide
est que la synthse de NO dans les synapses est pousse par les neurotransmetteurs pr-
synaptiques, puis diffuse vers les neurones prsynaptiques, transportant l'information de
faon rtrograde. Le monoxyde d'azote pourrait aussi tre impliqu dans la formation de la
mmoire, la plasticit neuronale et la neurotoxicit.
Orgasme
La troisime tape de la rponse sexuelle humaine est l'orgasme (Fig. 14-6). Elle s'accompa-
gne chez l'homme de l'jaculation. Les fibres srotoninergiqu-es spinales descendantes exer-
cent une action inhibitrice sur l'orgasme via les rcepteurs 5HT2A (voir Fig. 5-57). Ce sont
les fibres noradrnergiques spinales descendantes (voir Fig. 5-28) et l'innervation noradr-
nergique sympathique des OGE qui facilitent l'jaculation et l'orgasme.
En rsum, il y a trois grands stades psychopharmacologiques de la rponse sexuelle
(Fig. 14-7). De multiples neurotransmetteurs participent ces stades, mais seuls quelques-
uns d'entre eux sont apprhends. La libido (stade 1) a pour dimension pharmacologique la
dopamine. Le mcanisme d'veil sexuel (stade 2), caractris par l'rection de l'homme et la
lubrification de la femme, implique une pharmacologie impliquant la fois le systme
GMPc
0
. .1
1-citruline
0
0
1/ 4 --1 0 0
00
NO (monoxyde d'azote)
O
o
Oxyde nitrique synthtase
o
0
0 0
00
0 o
0 0
o
FIGURE 14-3. Le monoxyde d'azote (NO) est synthtis par une enzyme, la NO synthtase (NOS) qui
transforme un acide amin, la 1-arginine, en NO et 1-citrulline.
FIGURE 14-4. Une fois synthtis, le monoxyde d'azote (NO) active une enzyme, la guanylyl cyclase (GC) en
se liant au fer (hme) au niveau du site actif de l'enzyme. Lorsqu'elle est active, la GC fabrique un messager, la
GMP cyclique (GMPc) qui entrane le relchement des fibres musculaires lisses (entre autres fonctions). Dans
le pnis, la relaxation des fibres musculaires des vaisseaux provoque un afflux de sang qui permet l'rection.
54 3
FIGURE 14-5. L'action de la GMPc s'achve sous les effets de l'enzyme phosphodiestrase. Dans le pnis,
il s'agit de la phosphodiestrase de type V (PDE V).

orgasme

jaculation
FIGURE 14-6.
Psychopharmacologie de la rponse sexuelle humaine, Y partie. L'orgasme est le troisi
stade de la rponse sexuelle humaine. Il s'accompagne de l'jaculation chez l'homme. La srotonine e
une action inhibitrice sur l'orgasme, tandis que la noradrnaline a un effet excitateur ou facilitateur.
544
Psychopharmacologie de la rponse sexuelle
NEUROTRANSMETTEUR
Stade 1
Libido:
DA
+
prolactine
Stade 2
veil sexuel/rection
Lubrification :
NO 00(- - -1
ACh
Stade 3
Orgasme/jaculation :
5HT
NA 46k+
F IGURE
GURE 14-7. Les neurotransmetteurs impliqus dans les trois stades de la psychopharmacologie de la
rponse sexuelle humaine sont prsents ici. Dans le stade 1 (libido) la dopamine a une influence positive et la
prolactine un effet ngatif. Dans le stade 2, l'veil sexuel est li l'rection chez l'homme et la lubrification chez
la femme. Le monoxyde d'azote et l'actylcholine facilitent cet veil. Dans le stade 3 (orgasme) o se produit
l'jaculation de l'homme, la srotonine a un effet inhibiteur alors que la noradrnaline a un effet facilitateur.
cholinergique et le monoxyde d'azote. Pour finir, l'orgasme (stade 3), avec l'jaculation chez
l'homme, procde d'affrentes srotoninergiques inhibitrices et noradrnergiques excita-
trices. Bien que le fonctionnement sexuel soit de toute vidence complexe, et qu'il existe de
nombreux points de chevauchement concernant la fonction de ces neurotransmetteurs, ainsi
que des exceptions la rgle, il existe des principes gnraux de neurotransmission pour
chacun des stades de la rponse sexuelle humaine (voir Fig. 14-7).
Dysfonctionnement rectile
L'impuissance, c'est--dire l'incapacit maintenir une rection suffisante pour permettre
un rapport sexuel, est nomme plus correctement dysfonctionnement rectile. C'est un
problme qui concerne, un degr ou un autre, prs de 20 millions d'hommes aux tats-
Unis. Une autre faon de voir le problme est de dire que chez les hommes issus de la popu-
lation gnrale gs entre 40 et 70 ans, seulement environ la moiti n'a aucun dysfonctionne-
ment rectile de quelque degr que ce soit (Fig. 14-8). Le problme s'aggrave avec l'ge
(Fig. 14-9), car si seulement 39 p. 100 des sujets gs de 40 ans souffrent d'un certain
degr d'impuissance (5 p. 100 sont totalement impuissants), l'ge de 70 ans, ce sont les
deux tiers des hommes qui atteignent un certain degr d'impuissance (l'impuissance totale
triple, et frappe alors 15 p. 100 des sujets). Les causes de dysfonctionnement rectile sont
multiples et comprennent l'insuffisance vasculaire, divers troubles neurologiques, certaines
Absence de dysfonctionnement
rectile (48 p. 100)
Prsence d'un dysfonctionnement
rectile (52 p. 100)
Prvalence du dysfonctionnement
rectile dans le Massachusetts
Massachusetts Male Aging Study
Hommes de 40 70 ans
FIGURE 14-8. Environ la moiti des hommes gs entre 40 et 70 ans ont un certain degr de dysfonctin
-
nement rectile (impuissance).
pathologies endocriniennes (surtout le diabte, mais aussi certains dysfonctionnements por-
tant sur les hormones de la reproduction et de la thyrode), les drogues, certaines pathologies
locales du pnis et les causes psychologiques et psychiatriques.
Jusqu' rcemment, les psychopharmacologues ne jouaient pas de rle particulier au sein
de l'quipe thrapeutique prenant en charge les cas de dysfonctionnement rectile, si ce n'est
en arrtant certains mdicaments. Les traitements des causes organiques taient, jusqu'
il y a peu, peu satisfaisants et impliquaient en gnral une approche urologique (prothse o
n
implant). Une technique chirurgicale antique dite de drivation vise contourner les nerfs
priphriques atteints et l'apport sanguin inadquat du pnis, afin de promouvoir l'rection
mcaniquement et la demande. Cette approche peu romantique soulve de srieuses res-
trictions en termes d'acceptabilit aussi bien pour le patient que pour sa partenaire. Chez les
hommes qui ont une tiologie fonctionnelle , la stratgie thrapeutique consiste tradition-
nellement en une approche psychodynamique ou comportementale, incluant galement la
partenaire et prtant attention aux troubles fonctionnels associs, aux aspects psycho-duca-
tifs, aux changements de style de vie. Dans la mesure du possible, toujours en cas d'tiologie
fonctionnelle , on instaure (ou bien on arrte) un traitement psychotrope visant traiter
les troubles associs. Toutefois, en cas de dysfonctionnement rectile, il n'existe que trs
rarement une cause unique purement organique ou fonctionnelle . Il s'agit en fait le
plus souvent d'une combinaison de diffrents problmes : prise d'alcool, tabagisme, diabte,
hypertension, traitement antihypertenseur, psychotropes, problmes chez la partenaire,
anxit de performance, dfaut d'estime de soi, et troubles psychiatriques, au premier rang
desquels se trouve la dpression.
La question du dysfonctionnement rectile est devenue de plus en plus importante en psy-
chopharmacologie, non seulement parce que toutes sortes de psychotropes peuvent en tre
l'origine, mais aussi en raison de l'incidence tonnamment leve de l'impuissance dans plu-
sieurs troubles psychiatriques communs. Par exemple, certaines tudes montrent que plus de
90 p. 100 des hommes atteints de dpression svre ont un dysfonctionnement rectile
modr svre (Fig. 14-10). Une autre raison de l'importance de ce sujet en psychopharma-
cologie tient l'arrive de nouveaux traitements du dysfonctionnement rectile, simples et
efficaces, bass sur la physiologie et la pharmacologie du monoxyde d'azote.
"T
60
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P
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57 p. 100
1. DE totale
DE modre "CD
DE minime
39 p.100

0
40 50 60 70
Association entre ge et prvalence du dysfonctionnement rectile (DE)
ge (annes)
FIGURE 14-9. L'incidence de dysfonctionnement rectile augmente avec l'ge dans cette tude chez des
'pruines normaux gs de 40 70 ans, allant de 39 p. 100 des cas 40 ans, 67 p. 100 des cas 70 ans.
1 1 1
Psychopharmacologie du dysfonctionnement rectile
Le dsir d'avoir un rapport sexuel est normalement un puissant message envoy par le cerveau
via la moelle pinire et les nerfs priphriques aux muscles lisses du pnis, provoquant en eux
la formation de NO en quantit suffisante pour induire la synthse de GMPc ncessaire une
rection (Fig. 14-11). La GMPc dure suffisamment longtemps pour permettre au rapport
sexuel d'avoir lieu, mais lorsque la phosphdiestrase (de type V au niveau du pnis) la dtruit
au bout du compte (voir Fig. 14-5), l'rection prend fin (ce qu'on appelle la dtumescence).
Nanmoins, si un homme fume, mange jusqu' devenir obse, a des taux de glucose et une
pression artrielle levs, ses cbles du systme nerveux priphrique ne rpondent pas de
faon approprie au signal je veux avoir un rapport sexuel . En d'autres termes, l'innerva-
tion du pnis est devenue dfectueuse, en gnral cause d'un diabte (Fig. 14-12). En outre, il
peut ne plus y avoir suffisamment de pression dans la plomberie cause d'une artrioscl-
rose de l'artre qui irrigue le pnis lie une hypertension ou une hypercholestrolmie lors-
que la GMPc dit relche donc tes muscles lisses et autorise ton sang affluer dans ta verge .
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59 p. 100
25 p. 100
dpression dpression dpression
lgre modre svre
Assoc iation entre dpression et prvalenc e du dysfonc tionnement rec tile
FIGURE 14-10. Le dysfonctionnementrectile estassoci la dpression. Sa frquence augmente lorsque
la dpression s'aggrave. Chez les hommes svrementdprims, certaines tudes rapportentune impuis.
sauce chez plus de 90 p. 100 des sujets.
D ans ce cas, le dsir d'avoir une relation sexuelle estprsent, mais le signal ne passe pas ( il n'y a
pas assez de GMPc), etpar consquentaucune rection ne se produit(voir Fig. 14-12). D e
manire similaire, si un patientdprim estdans une situation o le dsir sexuel pourrait
s'exprimer, il existe une fermeture gnrale des systmes de neurotransmission au niveau
central etpriphrique, l'empchantd'tre veill sexuellement(voir Fig. 14-12),
Fortheureusement, il existe un moyen de compenser la production inadquate de GMPc,
sous forme d'un ralentissementdu taux de sa destruction par inhibition de l'enzyme charge
de cette fonction, la phosphodiestrase de type V, l'aide-d'un inhibiteur de cette enzyme, le
sildnafil ( Viagra) ( Fig. 14-13). Ce dernier empche la destruction de la GMPc pendant
quelques heures, ce qui permetau taux de GMPc d'augmenter jusqu' la constitution d'une
rection en dpitde tous les problmes de cbles etde plomberie (voir Fig. 14-13). Il est
utile de signaler que le sildnafil n'agitque si le patientestmentalementexcit au dbutde
l'acte sexuel ettente d'tre sexuellementveill, de telle sorte qu'au moins quelques faibles
signaux parviennentau pnis ( il ne peutdonc pas agir pendantle sommeil).
Le relchementdes muscles lisses estdonc l'lmentclef pour obtenir une rection.
L'administration de prostaglandines permetaussi le relchementdes muscles lisses pniens
etentrane une rection de manire quasi physiologique. L'injection intrapnienne de

0
o
o
0O
0
00
00
O o
FIGURE 14-11. Dans les conditions normales, lorsqu'un homme jeune et en bonne sant est veill sexuelle-
ment, le monoxyde d'azote provoque une accumulation de GMPc qui son tour entrane le relchement des fibres
m
usculaires lisses. Il se produit alors une rection physiologique, reprsente ici par un ballon gonfl. L'rection
est maintenue suffisamment longtemps pour que la relation puisse avoir lieu, puis la phosphodiestrase V (PDE V)
mtabolise la GMPc, ce qui met fm l'rection (phnomne reprsent par l'aiguille qui va percer le ballon).
o
o
o
0
O
o
O0 0
0\ca
00 .5,
FIGURE 14-12. Lorsqu'un homme est diabtique ou hypertendu, ou s'il fume, boit de l'alcool, prend des
m
dicaments ou est dprim, il a de fortes chances de ne pas avoir un signal de dsir sexuel suffisant pour
atteindre ses nerfs et ses artres priphriques et produire une quantit satisfaisante de GMPc pour obtenir
rection. Cela conduit l'impuissance sexuelle.
une
entrane une rection non seulement chez les hommes qui ont une impuissance
organique, mais aussi chez ceux dont la cause est fonctionnelle, ainsi que dans les cas multi-
factoriels. Les restrictions de cette approche quelque peu masochiste sont la ncessit de se
faire une injection soi-mme un endroit dlicat, l'absence de spontanit et la possibilit
d'un excs de trop bonnes choses , c'est--dire d'une rection prolonge et douloureuse
ISRS
(paroxtine,
fluoxtine,
sertraline)
o
o
o
0
0 0 G ee4
o
FIG URE 14-13. Le sildnafil, un inhibiteur de la phosphodiestrase V (PDE V), est capable de comp
enser
l'insuffisance des signaux des nerfs et artres priphriques produire une quantit approprie de G MPc destine
induire une rection. Le sildnafil permet l'accumulation de G MPc en empchant sa destruction par la PDE V
pendant quelques heures. Cela est reprsent ici par une rustine sur le ballon. Il en rsulte une synthse suffisante
de G MPc malgr la dfaillance des signaux issus des nerfs et artres. Le ballon peut tre gonfl et par consquent
une rection se produit et permet une relation sexuelle, jusqu' l'limination du sildnafil quelques heures plus tard.
(4b
C D t e
NO (monoxyde d'azote)
FIG URE 14-14. Certains antidpresseurs, comme les inhibiteurs de la recapture de la srotonine (ISRS ,
inhiberaient la NO synthtase (NOS) et par consquent rduiraient le NO, ce qui est la cause d'un dysfonc-
tionnement rectile.
(priapisme). Toujours est-il que l'administration de prostaglandines sera en elle-mme
responsable d'une rection, que l'homme soit ou non veill sexuellement.
D'autres substances peuvent agir sur l'veil sexuel, parmi lesquelles les inhibiteurs slec-
tifs de la recapture de la srotonine (ISRS) qui inhibent directement la NOS et de cette
manire entranent un dysfonctionnement rectile (Fig. 14-14), ainsi que certains dopami-
nergiques qui augmentent la NOS et peuvent parfois amliorer la fonction rectile (Fig. 14-
15). Les anticholinergiques interfrent directement avec l'veil et peuvent induire un dys-
Dopamine
(apomorphine)
00 0
000
0
0
O0
0000
00 00
o000
NO
URE 14-15. Certains agents qui augmentent la dopamine (peut-tre est-ce le cas de l'apomorphine)
t
des substances trs prometteuses : elles augmentent le NO et par consquent pourraient traiter le
fonctionnement rectile.
fonctionnement rectile. Des produits comme les antipsychotiques et les antidpresseurs tri-
cycliques, ainsi que d'autres encore ayant des proprits apparentes peuvent aussi tre
source de dysfonctionnement rectile (Fig. 14-16).
hopharmacologie du dysfonctionnement sexuel
En rsum, de nombreux produits utiliss en psychopharmacologie sont susceptibles de
favoriser ou d'entraver chacun des trois stades de la rponse sexuelle humaine (voir Fig. 14-16).
La comprhension des mcanismes fondamentaux de neurotransmission de chaque stade
(voir Fig. 14-7) et des mcanismes psychopharmacologiques d'action des diffrents psycho-
tropes qui agissent sur ces systmes de neurotransmission facilite le suivi des traitements
psychotropes chez les patients atteints de dysfonctionnement sexuel.
trognes, facteurs neurotrophiques crbraux
On sait que les oestrognes d'origine ovarienne, particulirement le 17 bta-oestradiol, rgu-
lent la fonction de reproduction et ont un effet marqu sur les tissus de la reproduction chez
la femme, comme le sein ou l'utrus. Les effets positifs long terme des oestrognes en
dehors des tissus de la reproduction ont t souligns galement : protection de la minrali-
sation osseuse et diminution du cholestrol srique. Rcemment, on s'est galement beau-
coup intress la diversit des effets des oestrognes sur le cerveau, spcialement dans les
rgions crbrales qui ne sont pas impliques dans le contrle de la fonction de reproduction
et dans la diffrenciation sexuelle. Ces effets neuronaux sont lis au mme type de rcepteurs
des oestrognes que ceux qui sont prsents dans les autres tissus et ont un effet trophique sur
le cerveau (identique celui qui se produit sur les autres tissus) (voir Chapitre 1 ; voir Fig. 1-19
et Tableaux 1III et 1-1V). Dans le cerveau, les effets trophiques des oestrognes dclen-
chent l'expression des gnes responsables de la formation des synapses.
L'cestradiol module l'expression gnique en se liant aux rcepteurs des oestrognes
(Fig. 14-17). Ces derniers sont diffrents d'un tissu l'autre et d'une rgion crbrale
l'autre. En plus de cette diversit de rcepteurs des oestrognes, il existe des rcepteurs pour
la progestrone et les andrognes, ainsi que pour d'autres strodes comme les glucocorticodes
et les minralocorticodes. Contrairement aux rcepteurs des neurotransmetteurs localiss
mthylp,In!r:ate
Ibido
amphtamine
veil sexuel
libido

prostaglandine
dopamine
orgasme
Cela-bloquants
sildnatil
Psychopharmacologie de la rponse sexuelle
MDICAMENTS
Stade 1
Libido:
Stade 2
veil sexuel:
Stade 3
Orgasme:
veil sexuel
anticholinergiques
FIGURE 14-16. Des substances psychopharmacologiques peuvent agir sur l'un ou l'autre des trois stades de
la rponse sexuelle humaine, positivement ou ngativement. En voici le rsum. Durant le stade 1, la libido
est augmente par le bupropion, un inhibiteur de la recapture de la noradrnaline et de la dopamine (IRND),
ainsi que par l'amphtamine et le mthylphnidate, des substances stimulantes qui librent la dopamine. La
libido est diminue par les antipsychotiques qui bloquent les rcepteurs dopaminergiques et augmentent la
prolactine. Le stade 2, celui de l'veil sexuel, peut tre augment par le sildnafil, qui augmente les effets de la
GMPc, par les prostaglandines et ventuellement par certaines substances dopaminergiques. L'veil sexuel
peut tre abaiss par certains inhibiteurs de la recapture de la srotonine (ISRS) et par les anticholinergiques.
Enfin, le stade 3, l'orgasme, est parfois inhib par les ISRS ainsi que par les bta-bloquants qui bloquent la
fonction noradrnergique.
sur la membrane neuronale, les rcepteurs de l'cestradiol se trouvent dans le noyau des neu-
rones. L'cestradiol doit donc traverser la membrane cellulaire, puis la membrane nuclaire
afin de trouver ses rcepteurs qui sont par ailleurs situs prs des gnes qu'il doit influencer.
On appelle ces gnes les lments de rponse aux cestrognes (voir Fig. 14-17).
L'expression de ces lments de rponse aux cestrognes progresse gnralement dans
l'ADN du neurone de la mme faon que l'expression des autres gnes neuronaux (voir
Chapitre 2 et Fig. 2-31 2-42). L'activation des lments de rponse aux oestrognes par
l'oestradiol ncessite une dimrisation (c'est--dire le couplage de deux copies des rcep-
teurs des strognes) lorsque l'oestrogne se lie son rcepteur pour provoquer la synthse
d'un facteur de transcription capable de dclencher les lments de rponse aux oestrognes
(Fig. 14-18). La synthse des facteurs de transcription a galement t tudie dans le chapitre 2
(voir
Fig. 2-33 et 2-35 2-38). Une fois que les rcepteurs des oestrognes ont t activs par
l'cestradiol pour la production de facteurs de transcription, ils activent l'expression gnique
oestradiol
lment de rponse
aux oestrognes (gne)
rcepteur
des oestrognes
rcepteur des strognes
noyau cellulaire
FIGURE 14-17. Les oestrognes modulent l'expression gnique en se liant aux rcepteurs des oestrognes.
Ces derniers changent selon les tissus, voire d'une rgion crbrale l'autre. Contrairement aux rcepteurs
des neurotransmetteurs localiss sur la membrane neuronale, les rcepteurs de l'oestradiol se trouvent dans
le noyau cellulaire du neurone, de telle sorte que l'oestradiol doit traverser la membrane du neurone, puis
celle du noyau pour trouver ses rcepteurs. Les rcepteurs des oestrognes se trouvent prs des gnes qu'ils
sont censs influencer. Ces gnes sont appels lments de rponse aux oestrognes.
dans l'ADN neuronal par les lments de rponse aux oestrognes (Fig. 14-19). Les produits
des gnes exprims comprennent les facteurs trophiques directs comme le nerve growth
factor (NGF) et le brain-derived neurotrophic factor (BDNF), qui favorisent la synaptogense
et prviennent l'apoptose et la neurodgnrescence.
Parmi les produits des gnes, on compte aussi les enzymes de synthse des neurotransmet-
teurs des principaux systmes monoaminergiques qui rgulent l'humeur et la mmoire
(Fig. 14-20 14-22). Ainsi, la prsence d'cestradiol peut tre cruciale pour le fonctionne-
ment adquat de la srotonine (voir Fig. 14-20) et de la noradrnaline (voir Fig. 14-21) chez
la femme. L'homme adulte ne rpond pas aux oestrognes de la mme manire. La prsence
d'stradiol chez la femme ge mais pas chez l'homme g peut tre essentielle pour le
fonctionnement appropri de l'actylcholine au niveau du noyau basal de Meynert (voir
Fig. 14-22). Nous avons dj parl dans le chapitre 12 du rle de ces neurones cholinergi-
ques qui s'avrent fondamentaux dans la rgulation de la mmoire (voir Fig. 12-11) et sont
l'origine de la maladie d'Alzheimer lorsqu'ils dgnrent (voir Fig. 12-13). Cela expliquerait
le rle mergent des oestrognes dans la prise en charge de la mmoire comme de la maladie
d'Alzheimer chez les femmes ges (voir plus haut).
De spectaculaires preuves des proprits trophiques des oestrognes ont t mises en
vidence chez l'animal, dans l'hypothalamus et les neurones de l'hippocampe de femelles adul-
aux cestrognes nslI nee)LIS
lment de rpo
noyau cellulalre
association de 2 rcepteurs
des oestrognes pour former
un facteur de transcription activ
FIGURE
14-18. L'expression des lments de rponse aux strognes avec l'ADN du neurone doit tre
initie par l'oestrogne et ses rcepteurs. L'activation de ces gnes par l'oestradiol ncessite une dimrisa-
don (c'est--dire le couplage de deux copies du rcepteur des oestrognes) lorsque l'oestrogne se lie ses
rcepteurs afin de former un facteur
de transcription actif, capable de mettre en route les lments de
rponse aux oestrognes.
tes, au cours de la journe et tout au long du cycle menstruel (Fig. 14-23 et 14-24). Au cours de
la phase prcoce du cycle, les taux d'cestradiol augmentent, et cette influence trophique ind
ui t
la formation des pines dendritiques, spcialement dans l'hypothalamus ventromdial et sur les
neurones pyramidaux de l'hippocampe de la femelle du rat. L'administration de progestron
e
potentialise rapidement ce phnomne, de telle faon que la formation des pines est son
acm lors du pic simultan d'oestrognes et de progestrone, juste aprs la premire moiti du
cycle (voir
Fig. 14-23). Nanmoins, une fois que les taux d'oestrognes chutent significative-
ment et que ceux de la progestrone continuent d'augmenter, la prsence de progestrone sans
oestrogne dclenche la down regulation de ces pines et supprime des synapses en fin de cycle
(voir
Fig. 14-23). Le mcanisme de cette synthse et de cette-suppression cycliques des synap.
ses pourrait tre que l'cestrogne exercerait son influence trophique au travers de faibles taux
de glutamate (voir Fig. 14-24) qui serait responsable de la synthse des pines et des synapses.
Cet effet est suivi d'une activation trop importante du glutamate en l'absence d'oestrogne,
alors que la progestrone seule induit l'excitotoxicit et la destruction de ces pines et de ces
synapses (voir
Fig. 14-24). L'hypothse concernant le rle du glutamate dans l'excitotoxicit
synaptique ou la toxicit neuronale a t vue dans le Chapitre 4 (voir Fig. 4-14 4-23), puis
dtaille dans le Chapitre 10
(voir Fig. 10-26 10-33).
D'autres preuves de l'influence trophique des oestrognes sont fournies par le blocage d
e
leurs effets par des antagonistes des oestrognes. Le tamoxifne est un antagoniste des rcep.
noyau cellulaire

expression du gne

r -

FIGURE 14-19. Lorsque les rcepteurs des oestrognes ont t activs par l'oestradiol en facteurs de trans-
cription, ils activent l'expression gnique grce aux lments de rponse aux oestrognes au niveau de
l'ADN du neurone. Les produits des gnes qui sont exprims comprennent des facteurs trophiques directs,
comme le verve growth factor (NGF) et le brazn-derived neurotrophic factor (BDNF) qui vont faciliter la
synaptogense et prvenir l'apoptose et la neurodgnrescence.
teurs des oestrognes utilis dans le traitement du cancer du sein, particulirement dans les
tumeurs qui expriment des rcepteurs des oestrognes. Le blocage des rcepteurs des oestro-
gnes des cellules cancreuses par le tamoxifne dclenche leur apoptose (mort cellulaire
programme), vraisemblablement grce au blocage de l'effet trophique des oestrognes sur
les cellules tumorales. De faon fort intressante, le tamoxifne est un antagoniste des rcep-
teurs des oestrognes au niveau du sein et de l'utrus, mais il est par ailleurs un agoniste par-
tiel qui prserve la minralisation osseuse et rduit le taux de cholestrol. C'est aussi un
antagoniste des rcepteurs des oestrognes au niveau crbral et il peut induire des dpres-
sions parfois difficiles traiter. Ainsi, les- oestrognes et le tamoxifne ont tous une activit
agoniste, agoniste partielle et antagoniste slective des tissus. Cela s'applique aussi une nou-
velle classe d'cestrognes appels modulateurs slectifs des rcepteurs des oestrognes (selec-
tive estrogen receptor modulators = SERM), dont le raloxifne est le membre le plus
rcemment disponible. Ces donnes expliquent pourquoi certaines femmes rpondent diff-
remment un traitement cestrognique par rapport un autre, et, d'un point de vue compor-
temental, pourquoi leurs effets thymiques et cognitifs peuvent changer selon les produits. On
ne dispose malheureusement que de peu de donnes sur les diffrents effets pharmacolo-
giques des diffrents traitements oestrogniques disponibles sur la fixation des oestrognes
leurs rcepteurs crbraux, et le seul moyen actuellement disponible pour tablir une
556
Psychopharmacologie
humeur
raph
FIGURE 14-20. Parmi les produits des gnes activs par l'oestradiol interagissant avec les lments de
rponse aux oestrognes dans les neurones srotoninergiques du raph, on compte non seulement les facteurs
neurotrophiques qui entretiennent la croissance des neurones et de leurs synapses (le verve growth factor,
NGF, et le braie-derived neurotrophic factor, BDNF, par exemple) mais aussi les enzymes et les rcepteurs qui
favorisent la neurotransmission srotoninergique. Ces rcepteurs permettraient au neurone d'assurer des
fonctions thymiques normales et de mieux rpondre aux
antidpresseurs dans le cas d'un syndrome dpressif.
distinction consiste procder par ttonnement. Nanmoins, la diffrence d'activit selon la
slectivit des tissus, des rgions crbrales et des sujets par rapport l'activit agoniste,
agoniste partielle et antagoniste peut s'expliquer par le fait qu'il y a de nombreux lments
de rponse de l'ADN aux oestrognes pouvant s'exprimer diffremment selon les tissus, les
rgions crbrales et les sujets. Il pourrait mme y avoir des diffrences dpendantes du stade
de l'expression des lments de rponse de l'ADN aux oestrognes, variant selon le cycle de
la femme tout au long de la vie ou selon la prsence ou l'absence de troubles thymiques ou
cognitifs. Ce questionnement fait actuellement l'objet d'un trs puissant courant de recherche.
strognes et humeur selon le cycle de la femme tout au long de la vie
Les taux d'cestrognes varient de faon spectaculaire selon le cycle de la femme tout au long
de la vie et sont en relation avec les divers types d'vnements de la reproduction (Fig. 14-25),
Effectivement, les taux commencent augmenter et suivre un cycle a
u
cours de la pubert
(voir aussi Fig. 14-23). Cette cyclicit persiste durant toute la priode o la femme est en ge
de procration, sauf pendant la grossesse o les taux d'oestrognes grimpent en flche
locus
coeruleus
f
f
Psychopharmacologie en fonction du genre ; psychopharmacologie de la fonction sexuelle
557
humeur
FIGURE 14-21. Parmi les produits des gnes activs par Fcestradiol interagissant avec les lments de
rponse aux oestrognes dans les neurones noradrnergiques du locus coeruleus (situ dans le tronc
crbral), on compte non seulement les facteurs neurotrophiques qui entretiennent la croissance des neurones
et
de leurs synapses (le nerve growth factor, NGF, et le brain-derived neurotrophic factor, BDNF, par exemple)
mais aussi les enzymes et les rcepteurs qui favorisent la neurotransmission noradrnergique. Ces rcep-
teurs permettraient au neurone d'assurer des fonctions thymiques normales et de mieux rpondre aux
antidpresseurs dans le cas d'un syndrome dpressif.
(voir Fig. 14-25). Puis les taux d'oestrognes chutent brutalement dans le post-partum imm-
diat et les cycles reprennent lorsque la mre cesse d'allaiter son enfant (voir Fig. 14-25).
Bien que l'ge mdian de la mnopause, priode o les menstruations disparaissent totale-
ment, soit en moyenne 51 ans, les femmes n'entrent pas en mnopause en une nuit. La
priode de transition (la prmnopause) se situe entre les cycles menstruels rguliers et leur
disparition totale. Elle commence 5 7 ans avant la mnopause et est caractrise par l'alter-
nance de cycles apparaissant et disparaissant selon les priodes et de cycles anovulatoires
avant la disparition de toute activit cyclique menstruelle (voir Fig. 14-25). Les taux hormo-
naux deviennent chaotiques et imprvisibles durant toutes ces annes. Cela peut tre vct
comme un vnement stressant sur les plans physiologique et psychologique. La mnopause
est le stade final de l'activit cestrognique de la femme mais peut constituer le signal de
dpart d'un traitement substitutif pouvant restaurer des taux d'oestrognes similaires atu
taux physiologiques de la priode o la femme est en ge de procrer.
II existe des liens potentiels entre les changements au niveau des taux d'oestrognes tout ai
long du cycle de la vie d'une femme et le fait que la dpression soit plus frquente chez la fetnm
\ I ./
cognition aie
44
noyau basal de Meynert
FIGURE 14-22. Parmi les produits des gnes activs par l'cestradiol interagissant avec les lments de rponse
aux oestrognes dans les neurones cholinergiques du noyau basal de Meynert (situ dans le tlencphale basal),
on compte non seulement les facteurs neurotrophiques qui entretiennent la croissance des neurones et de leurs
synapses (le nerve growth factor, NGF, et le brain-derived neurotrophic factor, BDNF, par exemple) mais aussi
les enzymes et les rcepteurs qui favorisent la neurotransmission cholinergique. Ces rcepteurs permettraient
au neurone d'assurer des fonctions mnsiques optimales (en particulier la mmoire verbale chez la femme ge)
et de mieux rpondre aux inhibiteurs des cholinestrases dans le cas de la maladie d'Alzheiiner.
certaines priodes de ce cycle que chez l'homme. Chez ce dernier, l'incidence de la dpression
augmente au cours de la pubert, puis demeure essentiellement constante tout au long de la vie
en dpit d'un dclin lent des taux de testostrone partir de l'ge de 25 ans (Fig. 14-26). Par
contraste, chez la femme, l'incidence de la dpression suit les modifications des taux d'oestrognes
tout au long du cycle de sa vie (Fig. 14-27). Lorsque les taux augmentent la pubert, l'inci-
dence de la dpression grimpe en flche, avant de retomber apte s mnopause (voir
Fig. 14-27).
Les femmes ont donc la mme frquence de dpression que les honitnes avant la pubert et
aprs la mnopause. Quand elles sont enceintes les taux d'oestrognes sont levs et cycliques, et
re l'incidence de la dpression est deux trois fois suprieure celle des hommes (voir Fig. 14
Toujours au sujet des femmes, plusieurs autres points importants concernent l'valuation
de leur vulnrabilit l'apparition et la rcurrence des troubles de l'humeur tout au long de
leur vie. Cela est en lien avec certains changements au niveau de leur tat hormonal (Fig. 14-28),
Les premiers pisodes de dpression commencent souvent la pubert ou au dbut de l'ge
adulte, lorsque les taux d'strognes se mettent augmenter pour la premire fois. Ces
pisodes ne sont malheureusement pas souvent diagnostiqus ni traits. Tout au long de la
ovulation
Hormones sexuelles et synaptogense au cours du cycle menstruel
cestradioL
,
20
10
0
85
10
PROG
LH
FSH
menstruation
FIGURE 14-23. On peut observer en quelques jours de spectaculaires proprits trophiques des oestro-
gnes au niveau des neurones de l'hypothalamus et de l'hippocampe chez la femelle dans les tudes sur
l'animal et
au cours d'un seul cycle menstruel.
Au cours de la phase prcoce du cycle, les taux d'oestradiol
augmentent et exercent leur influence trophique sur la formation des pines dendritiques et la synapto-
gense. L'administration de progestrone potentialise cela rapidement, de telle sorte que la formation des
pines est son maximum au moment du pic de l'oestrogne et celui de la progestrone, c'est--dire juste
aprs la premire moiti du cycle. Toutefois, lorsque les taux d'oestrognes chutent de faon consquente
tandis que les taux de progestrone continuent d'augmenter, la prsence de progestrone en l'absence
d'cestrogne entrave la rgulation des pines et la suppression des synapses la fin du cycle menstruel.
559
Destruction
synaptique
Synaptogense
Excitotoxicit
Milieu de cycle
FIGURE 14-24. Selon une hypothse concernant la formation et la suppression des synapses au cours de
chaque cycle menstruel, les oestrognes exerceraient une action trophique au travers de l'activation de faibles
taux de glutamate qui induit la synthse d'pines dendritiques et la synaptogense. Toutefois, ce processus
est suivi par une activation excessive du glutamate en l'absence d'oestrognes, lorsque la progestrone seule
induit excitotoxicit et destruction de ces mmes pines et synapses.
vie gnitale faite de cycles menstruels rguliers, la plupart des femmes deviennent irritables
pendant la phase lutale qui prcde les rgles, phnomne qui, lorsqu'il devient invalidant,
entre dans le cadre du syndrome prmenstruel (SPM) que l'on peut traiter avec des antid-
presseurs ou des oestrognes, utiliss parfois seulement au cours de la phase lutale. Chez
d'autres patientes, cette aggravation de fin de cyde dmasqu
-un trouble de l'humeur qui est
en fait prsent durant tout le cycle mais qui ne devient vident que da-fait de cette manifesta-
tion finale. On appelle cela l'aggravation menstruelle . Ce phnomne peut tre le pro-
drome d'une future majoration dpressive, niais aussi la marque d'un tat de gurison
incomplte d'un pisode dpressif antrieur. Nanmoins, la plupart des SPM et des aggra-
vations menstruelles sont importants, non seulement du fait des symptmes qu'ils entra-
nent court terme, mais aussi cause du risque d'une rcurrence dpressive future,
indiquant par-l mme un besoin potentiel d'un traitement symptomatique et prventif.
La Fig. 14-28 reprsente les deux priodes o la femme est la plus vulnrable vis--vis de
son premier pisode dpressif ou de la rcurrence d'un pisode dpressif majeur si elle a dj
5 , 0 9 5
0 0 1 5
9 , 0 2
9 , 0 1
TAUX DE DPRESSION SPCIFIQUEMENT
LI L'GE
2 , 2 5
te#####f # #
# # #
I
,
taizie
Io : .
e . , . . . . .
. . ,
'le
. 0 . 0 .
,
1 1
1,
4 0'
. 4 ,
ellegilli1 1 1 1 1 1 /1 .
I 1-1 I i I
POURCENTAGE
DE PRODUCTION
DE LA TESTOSTRONE
1 0 0
7 5
5 0
2 5
F
aetrogne
TH. ;
ffE
naissancepubert grossessepost-partum grossessepost-partum prmnopausemnopause
1 0 -1 4
1 8-4 0
37 -5 5 5 1 -1 0 0
moyenne= 5 1
FIGURE 14-25. Les taux d'cestrognes varient defaon spectaculairetout au long dela vied'unefemme.
Toutes ces variations sont en rapport avec diffrents types d'vnements concernant la reproduction. Les taux
commencent augmenter et adopter unevariation cyclique la pubert. Les cycles persistent tout au long de
la viegnitale, sauf au cours dela grossesseo cemoment-l les taux explosent littralement. Les taux dgrin-
golent brutalement lors du post-partum, puis les cycles menstruels rguliers reprennent l'arrt del'allaite-
ment. Bien quel'gemdian dela mnopause, o les menstruations prennent dfinitivement fin, soit de51 ans,
les femmes neles voient pas disparatredu jour au lendemain. La priodedetransition entreles cycles rguliers
et leur disparition compltes'appellela prmnopause; ellepeut dbuter entre5 et 7 ans avant la mnopause.
La dernirepriodeest donc celledela mnopause, o un traitement hormonal substitutif (THS) par stro-
gnes restauredes taux similaires ceux qui existaient durant la priodeo la femmetait en gedeprocrer.
4 5 -4 9 5 0 -5 4 5 5 -5 9 60 -64 80 1 0 0 0 -4
5 -9 1 0 -1 4 1 5 -1 9 2 0 -2 4 2 5 -2 9 30 -34 35 -39 4 0 -4 4
GE DE DBUT
lie
FIGURE 14-26. Chez l'homme, l'incidencedela dpression augmente la pubert, puis restequasiment
nstantetout au long dela vie, en dpit d'unedcroissancelentedes taux detestostrone partir de25 ans.
561
0,005
0,015
TAUX DE DPRESSION SPCIFIQUEMENT LI L'GE
0,02
0,25
0,01
0
.
.
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Iisiru
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II teo
I
I I I I I-
m I _I

POURCENTAGE
DE PRODUCTION
DES OESTROGNES
100
75
50
25
0-4 5-9 10-14 15-19 20-24
25-29 30-34
35-39
40 44 45-49 50-54
55-59 60-64
80 190
GE DE DBUT
FIGURE 14-27. Chez la femme, l'incidence de la dpression suit en miroir l'volution des taux d'eestro.
gnes tout au long de la vie. Lorsque les taux d'oestrognes augmentent lors de la pubert, l'incidence de la
dpression augmente galement pour chuter ensuite lors de la mnopause. L'incidence de la dpression
avant la pubert et aprs la mnopause est donc la mme que celle des hommes. Durant la vie d'activit
gnitale, toutefois, l'incidence de la dpression est deux trois fois suprieure celle de l'homme.
t malade. Toutes les deux sont associes d'importantes modifications des taux d'cestroge-
nes. La premire priode est celle du post-partum, lorsque les taux d'oestrognes qui ont con-
sidrablement augment diminuent de faon brusque immdiatement aprs l'accouchement,
La deuxime priode est celle de la prmenopause, avec un tat hormonal chaotique caract-
risant la transition entre des cycles menstruels rguliers et la mnopause.
Chaque changement de l'tat oestrognique d'une femme tout au long de sa vie reprsente
un risque accru de rcurrence d'un pisode dpressif majeur, phnomne que certains
experts appellent kindling ou embrasement . Par exemple, le risque pour une femme
d'avoir une dpression du post-partum est fortement augment si elle a dj prsent un
pisode dpressif aprs sa grossesse prcdente. Une femme dont l'pisode dpressif a t
dclench par une variation endocrinienne est de toute manire plus susceptible de rechuter
si un vnement de mme nature se reproduit (voir Fig. 14-28 incluant la pubert, l'avorte-
ment spontan, le post-partum, la pr-mnopause, la prise d'un contraceptif oral ou d'un
traitement hormonal substitutif, surtout un progestatif). L'augmentation du risque de rcur-
rence dpressive chez une femme dont les pisodes sont lis son tat hormonal et des
modifications des taux d'oestrognes peut tre apparente au phnomne de rcurrence
d'autres troubles psychiatriques, comme le trouble bipolaire et la schizophrnie. Il se
pourrait donc que certaines maladies mentales, dont la dpression, soient potentiellement
dangereuses pour le cerveau travers la production de dgts d'origine excitotoxique
(voir
Chapitres 4 et 10). Il est possible que les changements de l'tat d'imprgnation cestrogniqu
e
puissent dclencher l'excitotoxicit de la mme manire qu'ils le font pour chaque cycle
menstruel (voir Fig. 14-23 et 14-24). Ce phnomne se produit lors de trs importants
Risque de dpression au cours du cycle de la vie d'une femme
SPM
won- Or
pisode
aggravation
menstruelle
risque risque
maximal maximal
miestrognes
risque
maximal
_111.1111
THS
naissance pubert grossesse post-partum grossesse post-partum prmnopause mnopause
10-14
18-40 37-55 51-100
moyenne = 51
Psychopharmacologie en fonction du genre ; psychopharmacologie de la fonction sexuelle
563
FIGURE 14-28. Plusieurs points importants concernant l'valuation de la vulnrabilit des femmes vis-
-vis de la survenue d'une dpression sont illustrs ici. Il s'agit tout d'abord de la premire dcompensation
l'adolescence et au dbut de l'ge adulte ; du syndrome prmenstruel (SPM) et de l'aggravation mens-
truelle qui peuvent tre les prodromes d'pisodes futurs ou annoncer une gurison incomplte d'un pisode
dpressif antrieur ; et enfin il s'agit de deux priodes de vulnrabilit particulirement leve vis--vis d'un
premier pisode ou de la rcurrence d'pisodes antrieurs : celles du post-partum et de la prmnopause.
changements cycliques des taux d'oestrognes dclenchant des pisodes dpressifs l'origine
d'une souffrance au cours de l'pisode lui-mme, mais aussi de lsions crbrales. De ce fait,
la gurison est greve d'un risque notable de rcidive et de diminution de la rponse aux
traitements pour chaque nouvel pisode. Ce raisonnement est l'origine de l'hypothse
concernant l'volution clinique de la schizophrnie (voir Chapitre 10 et Fig. 10-20). Quelle
que soit la cause du risque lev de rcurrence de la dpression chez les femmes tout au long
de leur vie et de l'association des changements de leurs taux d'oestrognes, il est fondamen-
tal d'identifier et de traiter les pisodes dpressifs en cours aussi bien que de trouver un
traitement prventif, car la rcurrence est prvisible ; elle peut tre traite efficacement et
une prophylaxie existe potentiellement.
Le choix d'un traitement curatif des symptmes dpressifs et d'un traitement prventif
doit tenir compte de l'tat d'imprgnation oestrognique et des vnements lis la repro-
duction dans la vie d'une femme. L'impact thrapeutique potentiel des oestrognes eux-
mmes, tout autant que celui des antidpresseurs, ne doit pas tre oubli. Des directives con-
cernant l'utilisation des antidpresseurs et/ou des oestrognes au cours des diffrentes phases
du cycle ne sont apparues que rcemment (Fig. 14-29).
L'examen des adolescentes doit en premier lieu rechercher imprativement l'existence
d'un premier pisode dpressif (voir Fig. 14-29). Compte tenu que cette pathologie est fr-
quemment sous-diagnostique, et malgr l'absence d'agrment officiel pour les antidpres-
seurs chez les enfants et les adolescents, les nouveaux antidpresseurs sont souvent utiliss
dans cette indication, Leur scurit d'emploi n'a toutefois t tablie que chez l'enfant et
l'adolescent atteints d'un trouble obsessionnel compulsif (voir Chapitre 5). Par ailleurs, l'uti-
lisation d'un contraceptif oral chez l'adolescente aussi bien que chez la femme en ge de
contraceptifs
oraux ?
antidpresseurs en traitement d'entretien ? ( = D
mnopause na ssance pubert grossesse post-partum grossesse post-partum prmnopause
10-14
18-40 37-55 51-100
rtabienne = 51
Kestrogen
rinstaurer
dbuter antidpresseurs ?
les antidpresseurs
les antidpresseurs /
antidpresseurs
afin d'viter une rechute ?
pour un 1er pisode "es
St allaitement
u'erer ou vier tu
THS
56 t Psychopharmacologie
Savoir utiliser les oestrognes et/ou les antidpresseurs au cours du cycle de la vie d'une femme
FIGURE 14-29. Cette figure illustre les questions d'intgration des changements endocriniens et des
vnements lis au cycle de la reproduction de la femme avec le traitement des troubles de l'humeur par les
antidpresseurs et/ou les oestrognes. Cela comprend l'utilisation des antidpresseurs avant l'ge de 18 ans
si ncessaire ; la question du choix d'une contraception orale pour rduire le risque dpressif ; le calcul du
rapport bnfices/risques d'un traitement antidpresseur au cours de la grossesse et de l'allaitement ; et la
dcision d'inclure ou non des oestrognes comme traitement d'appoint chez une femme souffrant de
troubles de l'humeur. Il existe de nombreuses options, et la possibilit d'tre inventif dans la manire
d'administrer des hormones en association avec les antidpresseurs ( pour optimiser leur traitement) des
femmes en prmnopause ou mnopauses ayant un trouble de l'humeur.
procrer n'est pas anodine et doit donc tre rflchie (voir Fig. 14-29), car ces substances
peuvent induire une dpression ou aggraver un pisode pralable. L'induction d'une dpres-
sion par un contraceptif oral ( surtout les progestatifs purs) pose particulirement problme
chez les femmes ayant dj un antcdent de dpression. Le passage un contraceptif faible-
ment dos en progestatif et contenant galement un oestrogne peut quelquefois avoir un
effet prventif sur les troubles de l'humeur de ces patientes.
Un autre point de thrapeutique dont il faut tenir compte dans la prise en charge d'une
pathologie ayant un tel risque de rechute est centr sur la question du traitement d'entretien
au cours de la grossesse (voir Fig. 14-29). Cette dcision conditionne la prise en compte du
rapport bnfice/risque, en termes de rcurrence dpressive pour la patiente l'arrt du trai-
tement antidpresseur contrebalanc par le risque d'anomalie du dveloppement foetal li au
traitement antidpresseur maternel. Le risque pour le foetus est maximal au dbut de la gros-
sesse ( c'est--dire au cours du premier trimestre, lorsque le cerveau et les autres organes sont
en pleine formation), alors que pour la mre, il est le plus lev lors du post-partum. Gnra-
lement, le compromis est d'attendre la fin de la grossesse avant de mettre en route un traite-
ment. C'est en effet le moment o la mre commence se dprimer. On peut ventuellement
dcider de patienter jusqu'au lendemain de l'accouchement.
Cette stratgie thrapeutique peut cependant entraner un autre problme, celui des
anti-
dpresseurs pendant l'allaitement (voir Fig. 14-29), puisque ceux-ci sont excrts dans le lait
maternel. L encore, le rapport bnfice/risque doit tre soigneusement valu, au cas par
cas, en tenant compte du risque de rcurrence chez la mre si elle ne prend pas de traitement
(en fonction de sa propre histoire personnelle et de ses antcdents familiaux de troubles de
l'humeur), ainsi que du risque de ne pas favoriser une bonne relation mre-enfant en suppri-
mant l'allaitement au sein ou l'inverse d'exposer l'enfant l'antidpresseur par l'interm-
diaire du lait maternel. Bien que l'on connaisse dsormais assez bien le risque d'exposition de
l'enfant de faibles doses d'antidpresseur, on sait que le risque de rcidive pour une mre
qui a dj fait une dpression du post-partum et qui n'a pas pris d'antidpresseur aprs sa
grossesse suivante est de 67 p. 100, probabilit qui tombe un dixime de cette valeur si la
mre prend un antidpresseur dans le post-partum.
Un autre point concerne l'utilisation des oestrognes dans le traitement d'un trouble de
l'humeur (voir Fig. 14-29). Les oestrognes peuvent amliorer l'humeur et induire un tat de
bien-tre chez les femmes normales en prmnopause, particulirement chez celles qui ont
des symptmes vasomoteurs type de bouffes de chaleur. Toutefois, leur utilisation en tant
qu'antidpresseur chez une femme souffrant d'un pisode dpressif majeur reste controver-
se. Les antidpresseurs demeurent le traitement de premire intention de l'pisode dpres-
sif majeur tout au long de la vie de la femme. En revanche, en cas d'inefficacit, l'utilisation
des oestrognes seuls ou en association avec un antidpresseur fait l'objet de recherches, par-
ticulirement dans les troubles de l'humeur spcifiquement lis au cycle de la reproduction
de la femme (voir Fig. 14-29). Par exemple, certaines patientes souffrant de SPM tirent avan-
tage des antidpresseurs, tandis que d'autres sont amliores par l'apport de faibles doses
d'oestrognes (ventuellement sous forme de patchs transcutans) lors de la phase lutale tar-
dive. Certaines patientes profondment dprimes au cours du post-partum rpondront
rapidement des antidpresseurs, d'autres l'lectroconvulsivothrapie, et d'autres encore
l'administration d'oestrognes pour revenir plus tranquillement des taux physiologiques. Il
n'y a aucune donne objective permettant de savoir qui tirera bnfice d'une technique plu-
tt que d'une autre, mais les patientes qui reoivent les oestrognes sont en principe celles qui
ont eu tendance ne pas rpondre aux traitements de premire intention.
Chez les femmes souffrant d'une dpression de la prmnopause, et plus particulirement
chez celles pour lesquelles il s'agit d'une rcidive ou qui sont rsistantes aux antidpresseurs,
un traitement strognique substitutif peut s'avrer efficace. Nous avons dj abord ce sujet
dans le Chapitre 7 avec les associations aux antidpresseurs lorsque les premires stratgies
mises en place ont chou (voir Fig. 7-34). Il n'y a pas de directive consensuelle concernant ces
modalits de traitement, mais les choses heureusement sont en train de changer. Le traitement
de la dpression de la mnopause peut aussi tre amlior par un traitement substitutif par
oestrognes, comme cela est indiqu dans les Fig. 14-20 et 14-21. Il s'agit d'une consquence
directe de l'effet bnfique des oestrognes sur les systmes monoaminergiques fondamentaux
impliqus dans l'humeur, comme la srotonine et la noradrnaline. En l'absence d'oestrogne,
ces systmes ne fonctionnent pas correctement, ce qui provoque le trouble de l'humeur et
l'absence de rponse aux antidpresseurs. La restauration de l'imprgnation oestrognique au
niveau des neurones monoaminergiques permet aux rcepteurs des oestrognes de rveiller
les lments de rponse aux oestrognes au sein de ces neurones, ce qui rgle le problme thy-
mique ou ventuellement permet la patiente de rpondre aux antidpresseurs.
Une autre question concernant les femmes mnopauses est centre sur le rle de la pro-
gestrone et des oestrognes dans la prise en charge de leur trouble de l'humeur. Du fait que
la progestrone peut tre un antagoniste des oestrognes dans certains tissus, comme l'utrus
et certaines rgions crbrales (voir Fig. 14-24), il n'est pas tonnant de constater que la pro-
gestrone puisse contrecarrer les effets positifs des oestrognes sur l'humeur de certaines
femmes. Dans de tels cas, l'administration de progestrone au sein d'un traitement hormonal
Sildnaf il Te:Acstrone
..
CEstrogenes CEstradiol Contraceptifs oraux Rmes
conjugus oral contenant des oestrognes et rgimes
et transdermi ue
Progestrone
Nouvelles thrapeutiques
de la rponse sexuelle
utilisables par les psychiatres
FIGURE 14-30. La psychopharmacologie commence identifier de nouvelles thrapeutiques spcifique
s
du genre et lies au fonctionnement sexuel. Elles comprennent les traitements de la rponse sexuelle
humaine, en particulier ceux du dysfonctionnement rectile chez l'homme, ainsi qu'une meilleure apprcia-
tion du rle des hormones dans la prise en charge des troubles thymiques et cognitifs de la femme.
substitutif peut induire une dcompensation dpressive ou majorer une aggravation mens-
truelle au cours des rgles normales (l o la progestrone endogne semble faire la mme
chose). Chez les femmes en postmnopause, l'association de progestrone aux oestrognes
est ncessaire pour prvenir un cancer de l'utrus. Chez une femme qui a subi une hystrec-
tomie, l'apport de progestrone n'est pas ncessaire. Chez une femme qui n'a pas eu
d'hyst-
rectomie, la prescription quotidienne d'oestrogne et di progestrone sera moins
prjudiciable que l'administration du progestatif seulement en fin de cycle.
Ces diffrentes stratgies thrapeutiques hormonales de la prise en charge de l'humeur et
des fonctions cognitives chez les femmes tout au long du cycle de la reproduction sont
rsumes dans la Fig. 14-30, ainsi que le sont certains traitements du dysfonctionnement
rectile de l'homme. Les composantes de cette nouvelle pharmacope du traitement de
questions spcifiques chaque sexe et des problmes de la fonction sexuelle en psychophar-
macologie incluent le sildnafil et les prostaglandines dans le cas de dysfonctionnement
rectile, et de nombreuses hormones, parmi lesquelles les oestrognes, les progestatifs et la
testostrone, sous forme orale ou transcutane. Le rythme et la frquence du traitement
hormonal comme, par exemple tous les jours, la fin du cycle seulement, de manire cyclique
ou inverse au cycle, etc., sont des donnes dont on doit tenir compte car elles peuvent
induire chez les femmes des rponses' fort diffrentes. Enfin, n'oublions pas que certaines
hormones (comme la progestrone, par exemple) doivent tre vites chez certaines patientes.
Cognition, maladie d'Alzheimer et rle des oestrognes selon le genre
Bien qu'il n'existe pas de diffrence sexuelle au score global du QI dans les tests standardiss
d'intelligence gnrale, il existe quelques diffrences cognitives entre les hommes et les
femmes. La donne la mieux tablie concerne les aptitudes spatiales et quantitatives pour les-
quelles les hommes, gnralement, excellent, alors que les femmes sont les meilleures au niveau
des capacits verbales, la vitesse perceptive et la prcision. L'ampleur de ces diffrences, toute-
fois, reste modeste. Quoi qu'il en soit, des diffrences existent, peut-tre cause de l'influence
prnatale des hormones de la reproduction sur l'organisation crbrale au cours du dveloppe-
ment foetal. Il est intressant noter qu'aprs la mnopause, les femmes perdent de-leurs habi-
lets mnsiques qui sont ventuellement restaures par un traitement hormonal substitutif. Ce
type d'observation suggre que les oestrognes sont ncessaires au maintien d'un fonctionne-
ment optimal de la mmoire verbale chez la femme (voir Fig. 14-22), que la diminution ou
l'absence d'oestrognes peut conduire au dfaut d'expression de certains gnes cruciaux, nces-
saires au maintien de cette fonction dans les voies mnsiques cholinergiques, que ce processus
est rversible et que certaines fonctions adquates peuvent tre restaures lorsque l'on radmi-
nistre un signal oestrognique (qui relance l'expression gnique). Ces effets des oestrognes sur
la mmoire des femmes mnopauses normales, tout comme ceux qui concernent les fonctions
cognitives des hommes et des femmes, sont dans l'ensemble d'amplitude modeste.
La maladie d'Alzheimer est par ailleurs plus frquente chez la femme que chez l'homme. Les
atteintes de la mmoire dans cette affection sont lies une neurotransmission cholinergique
dfaillante (voir Chapitre 12 et Fig. 12-13). Environ une et demi trois fois plus de femmes sont
touches que d'hommes. Mme si les femmes vivent en moyenne plus longtemps que les hom-
mes, et donc que leur risque de dvelopper une maladie d'Alzheimer est plus grand (parce qu'un
nombre plus important d'entre elles sont vivantes un ge o l'affection est la plus frquente), ce
phnomne dmographique ne suffit pas expliquer pourquoi les femmes ont un risque de mala-
die d'Alzheimer plus lev que celui des hommes ni pourquoi, lorsque hommes et femmes sont
atteints, la survie de ces dernires est suprieure celle des hommes une fois que la maladie a
dbut. Aprs correction statistique de ces lments, il apparat qu'il existe effectivement un ris-
que de maladie d'Alzheimer li au genre. Certaines tudes prliminaires montrent que ce risque
peut tre rduit chez les femmes qui reoivent un traitement hormonal substitutif. L'effondre-
ment des oestrognes aprs la mnopause pourrait tre responsable de cette augmentation du ris-
que de maladie d'Alzheimer spcifiquement li au genre, peut tre cause, en particulier, de la
perte de leur action trophique sur les neurones cholinergiques dont dpend la mmoire (voir
Fig. 14-22), mais aussi cause de la perte de leur influence trophique sur l'ensemble de
l'encphale (voir Fig. 14-17, 14-18 et 14-19).Ainsi, le traitement oestrognique substitutif per-
mettrait (de faon hypothtique) le retour des lments essentiels de rponse aux oestrognes au
niveau des neurones cholinergiques (voir Fig. 14-22) comme dans l'ensemble du cerveau de
faon remonter le temps. Il assurerait donc un certain niveau de protection vis--vis de la mala-
die d'Alzheimer. Dans le Chapitre 12, nous avons d'ailleurs vu que plusieurs tudes randomises
et contrles sont en cours afin de dterminer si les oestrognes peuvent effectivement reprsenter
une protection contre le dveloppement de la maladie d'Alzheimer. On a galement observ
qu'une fois que la maladie d'Alzheimer est diagnostique, les oestrognes pouvaient ventuelle-
ment augmenter l'efficacit des inhibiteurs de la cholinestrase (voir Chapitre 12).
Rsum
Dans ce chapitre, certaines questions de psychopharmacologie lies au genre et la sexualit
ont t abordes. Parmi celles-ci, nous avons vu les mcanismes de neurotransmission impli-
qus dans les trois stades psychopharmacologiques de la rponse sexuelle humaine, c'est--
dire la libido, l'veil sexuel et l'orgasme. Les neurotransmetteurs qui participent chacun des
trois stades ont t numrs, de mme que les mdicaments qui favorisent ou inhibent ces
stades. Un intrt particulier a t port un neurotransmetteur le monoxyde d'azote.
Les caractristiques cliniques et physiopathologiques du dysfonctionnement rectile, de
mme que ses traitements, ont t passs en revue. Parmi ces derniers, on compte le sildnafil
(Viagre), un inhibiteur de la phosphodiestrase. Nous nous sommes galement penchs sur
le rle des strognes tout au long du cycle de la reproduction de la femme, incluant leurs
importantes proprits comportementales et neurobiologiques. Le rle des hormones de la
reproduction, surtout des oestrognes, a t soulign et intgr la psychopharmacologie en
tenant compte des diffrents stades du cycle de la reproduction de la femme (enfance, ge de
la procration, grossesse et post-partum, allaitement, prmnopause et postmnopause) et de
la prsence d'un ventuel traitement hormonal substitutif avant tout choix d'un psychotrope
en cas de troubles thymiques ou cognitifs.
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INDEX
Les folios suivis de la lettre f indiquent une illustration ; les folios suivis de la lettre t
renvoient un tableau.
Aboulie
induite par la marijuana, 518
dans la schizophrnie, 369
Abus de substances psychoactives, vair Abus
de substance
Abus de substance, 499-537
addiction, 500t, 501
alcool, 522, 524-525, 531f, 532f
dans la phobie sociale, 360
rcepteurs, 313, 316f
alimentation, obsit, 528, 530, 543-537, 536t
amphtamines, 509, 510f-512f
benzodiazpines, 526-527, 533f-535f
cocane, 505-509, 506f-508f
dfinition, 500f
dpendance, 500t, 501-502
dsintoxication, 502
effets d'allure schizophrnique, 374
endocannabinoYdes, 516-517, 512f-516f
hallucinognes, 510-515, 512f-516f
intoxication, 501
marijuana, 515-518, 517f, 518f
nicotine, 518-521, 519f, 520f, 523f-528f
antidpresseurs et, 211-212, 216f
antipsychotiques et, 438, 440f
opiacs, 521-522, 529f, 530f
rebond, 500t, 501
rechute versus rebond, 500t, 502-503
rcompense, 500-501
voie dopaminergique msolimbique, 503-505, 503f,
504f
renforcement, 500-501, 500t
sdatifs-hypnotiques, 527-5528, 536f
sevrage, voir Sevrage de mdicament
symptmes agressifs, 372f, 373
terminologie, 499-503, 5001
tolrance, 5001, 501
tolrance croise et dpendance croise, 500t, 501
versus usage, 500-501
Acamprosate, dans l'abstinence d'alcool, 524-525, 532f
Actate de L-alpha-actylmthodol, dans le sevrage
des opiacs, 522
Actylcholine
dficit en, dans les troubles de la mmoire, 469-471,
471f-473f
excs en, dans les thrapeutiques neuroleptiques classi-
ques, 408-409, 410f, 411f
dans l'exposition la nicotine, 519, 519f, 520f,
523f-525f
rcepteurs, 468-469, 470f
dans la rponse sexuelle, 541, 541f, 545f
suppression, 467-468, 469f
synthse, 467, 468f
Actylcholinestrase, dans la destruction de l'actylcholine,
467-468, 469f
Actyl coenzyme A, dans la synthse
de l'actylcholine, 467, 468f
Acide 5 -hydroxyindole actique, excs
dans le comportement destructeur, 180
Actyl-L-carnitine, dans la maladie
d'Alzheimer, 491
Acide alpha-amino-3-hydroxy-5-mrhy1-4-isoxazole-
propionique (AMPA), rcepteur, 387, 390f
Acide gamma-aminobutyrique (GAGA)
action, 6, 8f
anticonvulsivants dans la rgulation de l', 268-271,
269f-270f, 272f
benzodiazpines et, 311-323, 312f-316f, 317t, 318f-323f
destruction, 312, 313f
quilibre, dans le trouble panique, 349-350, 351f
neurones contenant de l', 311-312, 312f-313f
recapture, 312, 313f
rcepteurs de l', 312-313, 314f-316f
action de l'alcool sur les, 522, 524, 531f, 532f
effets des agonisses et antagonistes sur les, 319-322,
320f-323f
modulation allostrique des rcepteurs des benzodia-
zpines, 316-317, 318f, 319, 319f, 526, 533f-535f
synthse, 312, 312f
transaminase, 312, 313f
transporteur, 312, 313f
Acide glutamique, voir Glutamate
Acide valproque
en tant que thymorgulateur, 268-269, 269f
dans le trouble bipolaire, 208, 281f
575
576
Index
Acides amins, en tant que neurotransmetteurs, 19t, 20,
20t, voir aussi Glutamate
Adatansrine, 262
Addiction, 500t, 501
Adnosine monophosphate cyclique
dans l'action double des antagonistes srotoninergiques
2A/inhibiteurs de la recapture de la srotonine,
262f-263f, 265f
dans l'action des inhibiteurs slectifs de la recapture
de la srotonine, 249f-250f
response element binding protein, 249f-250f, 262f-263f,
265f
en tant que second messager, 14, 56, 59f, 61, 64f
Adnosine triphosphate, dans l'action des inhibiteurs
slectifs de la recapture de la srotonine, 249f-250f
Adnylate cyclase
dans l'action des antagonistes srotoninergiques
2A/inhibiteurs de la recapture de la srotonine,
262f-263f, 265f
antidpresseurs augmentant Ir, 264
Adhsion (molcules d'), dans la migration neuronale,
27-28
ADN, voir aussi Gne(s)
dans la dsensibilisation des rcepteurs, 66f
effets des neurotransmetteurs sur l', 56, 57f
dans le gnome humain, 21
dans l'hypersensibilisation des rcepteurs, 67f
Adolescent
dpression de l', 154
taux d'oestrognes chez changements de l'humeur et,
556, 558, 561f, 562f, 563
Agitation
induite par les inhibiteurs slectifs
de la recapture de la srotonine, 233
dans la psychose, 367
Agonistes, 82-83, 83f-84f
alpha 2
dans l'anxit, 307, 309f
dans le trouble dficitaire de l'attention, 462, 466f,
466-467
dans l'anxit, 321f
bta, en tant qu'antidpresseurs, 263-265
de la cholcystokinine, dans la schizophrnie, 456
cholinergiques, dans la maladie d'Alzheimer, 492-493,
493f, 494f
des corticotropines, dans la maladie d'Alzheimer, 496
exemples cl', 82-83
inverses, 83f, 84, 87f, 88f
interactions avec les rcepteurs des benzodiazpines,
319-320, 320f, 321f
nets, 87, 88, 93f
opiacs, 521, 522
partiels, 83f, 85-89, 89f-96f
interactions avec les rcepteurs des benzodiazpines,
320-321, 321f, 324, 358
de la srotonine, hallucinognes, 513-514, 513f
spectre, 82, 83f, 86, 92f
totaux, 82-83, 84f, 86, 88, 92f, 93f
benzodiazpines en tant qu', 319-320, 321f, 322f
Agoraphobie
description clinique, 358-359
traitement, 355
trouble panique avec, 347
Agranulocytose, induite par la clozapine, 432, 433
Agression de personnes, dans la schizophrnie, 373
Akathisie, induite par les inhibiteurs slectifs
Alcool
pharmacologie, 522, 524-525, 531f, 532f
rcepteurs de l', 313, 316f
Alimentation
interactions des inhibiteurs de la monoamine oxydase
avec l', 214-215, 217, 219f-221f
rgulation comportementale, srotonine dans la, 178,
183f
troubles de l', inhibiteurs slectifs de la recapture
de la srotonine, 231-232, 233t
Allaitement, antidpresseurs pendant l', 564-565
Alogie, dans la schizophrnie, 369
Alprazolam
dans l'association insomnie/anxit, 279
interactions mdicamenteuses avec 1', 210, 214f
dans le trouble panique, 354-355
Alprostadil, dans le dysfonctionnement rectile, 549-55
Alzheimer (maladie d')
anomalies des apolipoprotines dans la, 472
dficit cholinergique dans la, 469-471, 471f-473f
dfinition, 471-472, 474f
dgnrescence neuronale, 117, 124, 126, 129f, 130,
392
diffrences selon le genre, 558f, 567
dysfonctionnement cognitif dans la, 370, 371f, 446-447,
447f
excitotoxicit du glutamate dans la, 393f
facteurs gntiques, 476-478, 477f, 478f
histoire naturelle, 471, 473f, 485f
hostilit dans la, 448, 449f
hypothse de la cascade amylode de la, 472-478,
475f-478f
neurodgnrescences fibrillaires, 472, 474f, 477f
plaques sniles, 472, 474f, 476f
protines tau, 472, 474f
symptmes agressifs dans la, 372f, 373
symptmes positifs, 368, 370f
traitement
agents cholinergiques, 489
agonisses cholinergiques, 492-493, 493f, 494f
des altrations de l'APO-E, 493-494, 495f
des altrations de la protine prcurseur
de l'amylord, 493-494, 495f
facteurs de croissance, 4%
futur, 457-458, 496-497
greffe neuronale, 496
hormones, 490-491, 553
inhibiteurs de la cholinestrase, 479-487, 480f-489f
inhibiteurs slectifs de la recapture de la noradrna-
line, 239
mdicaments antipsychotiques, 444, 445f, 446-447,
447f
mdicaments nootropes, 491
neuropeptides, 496
Index
577
Alzheimer (maladie d') (suite)
non dmontr, 489-492
prcoce, 491-492
prsymptomatique, 491-492
recherche sur le, 492-497, 493f-495f
rponse au, 486-487, 487f-489f
rispridone, 434
stimulants mtaboliques, 490
vasodilatateurs crbraux, 490
vitamines, 490-491
dans la trisomie 21, 478
Amnorrhe, induite par les mdicaments antipsy-
chotiques, 406, 407f
Amineptine, dans la dpression, 242
Amines, en tant que neurotransmetteurs, 19t, 20, 20t,
voir aussi Dopamine ; Noradrnaline
Amisulpride, 425, 452
Amitriptyline, dans le trouble panique, 353-354
Amnsie, voir Mmoire
Arnoxapine, action, 256
AMPA (acide alpha-amino-3-bydroxy-5-mthy1-4-isoxa-
zole-propionique), rcepteur, 387, 390f
Amphtamines voir aussi d-Amphtamine ; l-Amphta-
mine
abus, 509, 510f-512
en association mdicamenteuse, 286, 286f, 288f,
291f-293f
mimant la dopamine, 504, 504f
dans la rponse sexuelle, 552f
Amplification, dans la neurotransmission, 78
Amygdale, neurokinines dans l', 191f
Anandarnide, 504, 504f, 516-517, 517f
Andrognes, rcepteurs des, dans le cerveau, 441
Anesthsique, cocane en tant qu', 505, 506f
Anhdonie, dans la schizophrnie, 369
Antagonistes, 83, 83f, 85f, 86f, 88f, 90f
actions, au niveau des canaux ioniques, 83, 85f, 86f,
88f, 90f
alpha 2, dans l'action double srotoninergique-
noradrnergique, 251-254, 251f-257f
cannabinodes, 456
de la cholcystokinine, 324, 456
cortkotropin-releasing factor, 324
dfinition, 82
de l'excitotoxicit, 130
du glutamate, 392, 394, 397f, 398f, 492
interactions des rcepteurs des benzodiazpines et,
321-322, 322f, 323f
de la marijuana, 517, 518, 518f
nets, 87, 96f
des neurokinines, 266, 456-457
de la neurotensine, 456
des opiacs, 521
des rcepteurs de la dopamine, 402-407, 403f, 404t,
405f-407f
des rcepteurs des oestrognes, 554-556
srotonine-dopamine, voir Srotonine-dopamine, anta-
gonistes
des rcepteurs sigma, 456
de la srotonine, 256-257, 258f-265f, 261-262, 285-286,
285f, 290f
de la substance P, 456-457
Antagonistes srotonigergiques 2/inhibiteurs de la
recapture de la srotonine, 256-257, 258f-265f, 261-
262, 285-286, 285f, 290f
Anticholinergiques (mdicaments)
avec les antipsychotiques, 408-409, 410f, 411f
dysfonctionnement rectile d aux, 550, 552f
effets secondaires, 409
Anticonvulsivants
comme thymorgulateurs, 267-271, 268t, 269f-270f,
272f
dans le trouble bipolaire, 281f, 282
Antidpresseurs, voir aussi chaque produit
action, 200-205
aigu, 200, 201f
en association, 283-285, 285f-294f
volution temporelle, 201f
hypothse monoaminergique, 179-180, 185, 203-204,
205f
hypothse du rcepteur des neurotransmetteurs,
200-203, 201f-204f
inhibiteurs de la monoamine oxydase, 156f, 157,
179-180, 185
des tricycliques, 156f, 157
chez l'adolescent, 154
agonistes et antagonistes de la srotonine,
264-265
agonistes bta, 263-265
dans l'anxit, 299-305, 304f
association, voir Polymdication
bonnes nouvelles au sujet des, 147-148,
148t-150t, 149f, 150
caractristiques idales, 262-263
classiques, voir Monoamine oxydase, inhibiteurs de la ;
considrations sur l'tat cestrognique avec les,
563-567, 564f, 566f
dmthylation, 208f
dysfonctionnement rectile d aux, 550-551, 550f, 551f
dans la dysthymie, 144, 145, 146f, 147f
effets indsirables
des benzodiazpines, 315, 320, 321f, 331
line, 240
inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine,
232-233
mirtazapine, 255f, 256f
rboxtine, 240
des tricycliques, 219-220, 225f, 226E,
chez l'enfant, 153-154
dans l'tat de stress post-traumatique, 363
volution long terme sous, 142-144, 142f-147f, 144t
dans la grossesse, 564
inhibiteurs doubles de la recapture de la srotonine
et de la dopamine, 262, 265
et de la noradrnaline, 246-250, 246f-250f
inhibiteurs de la monoamine oxydase, voir Monoamine
oxydase, inhibiteurs de la
inhibiteurs de la recapture de la dopamine, 241-242,
241f, 242f, 290f-294f
cocane en tant qu', 505-506, 506f, 507f
578 Index
Antidpresseurs (suite)
inhibiteurs de la recapture de la noradrnaline,
241-242, 241f, 242f
en association mdicamenteuse, 286, 286f-290f, 288,
292f, 293f
inhibiteurs slectifs de la recapture noradrnergique,
234-241, 237f-238f, 239t, 286, 286f-287f, 288
voir Inhibiteurs slectifs de la recapture
de la noradrnaline ; et les mdicaments spcifiques
dans l'insomnie, 329t, 332
interactions avec les, voir Interactions mdicamenteuses
interactions alimentaires avec les, 214-215, 217,
219f-221f
maladies rsistantes aux, 152, 152t,
voir aussi Polymdication
diagnostic, 283
mauvaises nouvelles au sujet des, 150-153, 150t-152t
mtabolisme, 209-210, 211f, 213f
modulateurs monoaminergiques, 263-265
neurokinines, antagonistes des, 266
neuroleptiques et, 445-446
oestrognes en tant qu', 565-567, 564f, 566f
pharmacocintique, 205-212
CYP450 1A2, 207f-210f, 208-209, 217t
CYP450 3A4, 207f, 210-211, 214f-215f, 217t
CYP450 2C9, 207f, 217t
CYP450 2D6, 207f, 209-210, 211f-213f, 217t
inducteurs CYP450, 211-212, 216f, 217t
inhibiteurs de la monoamine oxydase, 217t
versus pharmacodynamie, 205-206, 206t
phnomne du naufrage , 150-151
dans la phobie sociale, 360-361
plantes, 266
psychothrapie et, 294-295
rponse aux, 142, 143f, 144-145, 147-148, 147f-149f,
148t, 149t, 151-152
rsultats
gurison, 142, 142f, 143f
rechute, 142, 144f, 148, 149f
rcurrence, 142, 144f, 144t, 150, 150t
rmission, 142, 142f, 143f, 147-148, 148t, 151-152,
151t
second messager, stimulant du, 264
sous-types de dpression et, 144-147, 147f, 148f
substances potentialisatrices, 271-274, 273f-278f,
278-279, 280f, 284f
synergie, voir Synergie
thymorgulateurs, 266-271, 267f, 269f-270f, 272f,
voir aussi Lithium
dans le traitement d'entretien, 150, 150t
tricycliques, voir Antidpresseurs tricycliques
dans le trouble bipolaire, 143, 153, 262, 281f, 282
Antidpresseurs tricycliques, 212-222
action, 156f, 157, 219-220, 223f-226f
au niveau de la synapse srotoninergique, 256
non slectifs, 247, 248f
aspects historiques, 218-219
effets indsirables, 219-220, 225f, 226f
inhibiteurs de la monoamine oxydase avec les, 279
dans l'insomnie, 329t, 332
interactions avec l'enzyme CYP450, 217t
interactions des inhibiteurs slectifs de la recapture
de la srotonine avec, 209-210, 213f
liste, 221t
mtabolisme, 209-210, 211f, 213f
structure, 218, 223f
surdosage, 225
dans le trouble panique, 353-354, 356f
Antihistaminiques
antagonistes alpha 2, 252, 255f-257f
antagonistes de la srotonine 2/inhibiteurs
de la recapture de la srotonine, 258f, 261
antidpresseurs tricycliques, 222, 223f, 225f
dans l'insomnie, 332
neuroleptiques, 409, 409f, 412f
Anti-inflammatoires non strodiens, dans la maladie
d'Alzheimer, 492
Antioxydants
dans l'excitotoxicit, 130
dans les maladies dgnratives, 392, 397f, 398f
Antipsychotiques (atypiques), voir aussi les mdicaments
spcifiques : Clozapine ; Olanzapine ; Qutiapine ;
Rispridone ; Ziprasidone
administration intramusculaire, 444
agonistes cholinergiques alpha-7-nicotiniques, 457
dans l'agressivit, 448, 449f
antagonistes
cannabinodes, 456
de la cholcystokinine, 456
des neurokinines, 456-457
de la neurotensine, 456
srotonine-dopamine en tant qu',
voir Srotonine-dopamine, antagonistes
sigma, 456
de la substance P, 456-457 d
avantages, 426, 428, 430-431, 440-441
coadministration, 449, 450f
cytochrome P450, enzymes, 436-440, 439f-443f
dbut de l'action, 443
dfinition, 414-415, 414f
dosage, 442-443
dans les dysfonctionnements cognitifs, 446-447, 447f
effets indsirables, 423-424, 428, 440
clozapine, 432-433
olanzapine, 435
prise de poids, 529, 536t
qutiapine, 435
spectre des, 430f
symptmes ngatifs, 419, 421, 425f-427f
ziprasidone, 436
efficacit, 440-441
essais cliniques, 440-444
futur, 457-458
histoire, 452-455, 453f-455f
dans l'hostilit, 448, 449f
dans l'impulsivit, 448, 449f
inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine et,
285f, 286
dans l'intoxication par la cocane, 506
neuroleptiques classiques avec, 451-452, 451f, 452f
nouveaux, 455-456
pharmacocintique, 436-440, 439f-443f
pharmacologie, 425-426
rponse aux, 430, 442
Index 579
Antipsychotiques (suite)
dans la schizophrnie
futur, 457-458
polymdication, 449, 450f-452f, 451-452
rsistante au traitement, 449, 450f-452f, 451-452
dans la stabilisation de l'humeur, 444-446, 446f
symptmes agressifs et hostiles, 448, 449f
symptmes cognitifs, 446-447, 447f
symptmes ngatifs, 447, 448f 11. 11
dans le trouble obsessionnel-compulsif, 342f, 345
dans les troubles de l'humeur, 444-446, 446f
variations au sujet des, 425-426, 428, 430-431, 430f
tipsychotiques (neuroleptiques classiques
ou de type non spcifi), 402-414
administration intramusculaire, 444
antipsychotiques atypiques avec, 451-452, 451f, 452f
bloqueurs des rcepteurs de la dopamine 2, 402, 403f,
404, 404t, 405f-407f, 406
dysfonctionnement rectile d aux, 550-551
effets indsirables, 408, 409, 411, 412f, 413-414,
voir aussi Dyskinsies tardives
lis au blocage des rcepteurs muscariniques, 408,
410f, 411f
spectre des, 430f
histoire, 402
dans l'intoxication par la cocane, 506
liste, 404t
dans la maladie d'Alzheimer, 484f
pharmacologie, 409, 411, 412f, 413-414, 413f
proprits bloquantes muscariniques cholinergiques,
408-409, 409f-411f
risques et bnfices, 408
en tant que thymorgulateurs, 271
Anxit normale, 298
rgulation de l', srotonine dans la, 178, 183f
Anxiolytiques
ezspimes, 311-323, 312f-316f, 317t, 318f-323f
noradrnergiques, 306-307, 308f-3 11f, 309, 311
d'origine naturelle, 324
srotoninergiques, 306, 307f
venlafaxine, 250
Apathie
induite par les inhibiteurs slectifs de la recapture
de la srotonine, 233
inhibiteurs slectifs de la recapture de la noradrnaline
dans 1', 238-239
dans la psychose, 367-368
APO-E (protine), dans la maladie d'Alzheimer,
474-477, 477f, 478f, 493-494, 495f
Apomorphine, dans le dysfonctionnement rectile, 551f
Apoptose des neurones, 24, 25f, 26f, 27, 117
prvention de l', produits des lments de rponse
aux oestrognes dans la, 552-553, 553f-558f
dans la schizophrnie, 385-386, 386f
traitements s'appuyant sur l', 392, 397f, 398f
Apptit
anorexignes, 534
rgulation de l', srotonine dans la, 178, 183f, 231-232,
233t
Apprhension, dans la psychose, 368
Apprentissage, altration de l', dans la schizophrnie, 370
Arborisation des neurones, 25f, 30, 3 Of-3 2f
Arginine, synthse du monoxyde d'azote partir de l',
542, 543f
Aripiprazole, 455
ARN
polymrase
action, 21, 22f
dans la neurotransmission, 42f
transcription de l'ADN en, 21
Association, tudes d', dans les maladies, 103
Astmizole, interactions mdicamenteuses avec l', 210,
214f, 215f
ATC, voir Antidpresseurs tricycliques
Athrosclrose, dysfonctionnement rectile dans l', 547
ATP, dans l'action inhibitrice slective
de la recapture de la srotonine, 249-250E
ATPase, dans la neurotransmission, 42f, 43f
Attaque(s) crbrale(s)
dgnrescence neuronale, 392
excitotoxicit du glutamate, 393f
hostilit, 448, 449f
induites par la cocane, 505
multiples, dmence et, 478
Attention, voir aussi Trouble dficitaire de l'attention
altration dans la schizophrnie, 369, 370
rgulation de l', neurotransmetteurs dans la, 165f, 460,
461f
Autisme
dysfonctionnements cognitifs, 370, 371f
hostilit, 448, 449E
Autochtiment anxieux, dans la psychose, 368
Autorcepteurs
dopamine, 163
noradrnaline, 159-160, 160f-163f, 176
postsynaptiques
dsensibilisation, 202-203, 228-230, 230f-232f
noradrnaline, 159-160, 160E
srotonine, 172, 172f, 176, 181f, 227, 228f, 229,
232-233,232f
prsynaptiques
alpha 2, 251-253, 251f-255f, 257f
dopamine, 163
noradrnaline, 159-160, 160f-163f
srotonine, 172-173, 172f-175f, 228f
srotonine, 172-173, 172f-175f, 176, 181f, 227-229,
228f-232f, 232-233
effets de la buspirone, 273-274, 278, 276E-278f, 306,
307f
effets du pindolol, 278-279
Autorcepteurs somatodendritiques
noradrnaline, 160, 161f, 162f
srotonine, 173, 173f, 227-229, 228-231f
effets de la buspirone, 273-274, 276f-278f, 278 306, 307f
effets du pindolol, 273-274, 278
580 Index
Autorcepteurs terminaux, srotonine, 173, 174f, 175f
Autoreproches, dans la psychose, 368
Axones, 2, 2f, 5f
libration de srotonine, 229, 229f, 231f
Barbituriques
dans l'anxit, 323-324
dans l'insomnie, 332-333
rcepteurs des, 313, 316f
Battre (se) ou fuir, raction, 298
Bazinaprine, dans la dpression, 265
Bfloxatone, dans la dpression, 218
Benzodiazpines (BZD)
abus, 526-527, 533f-535f
acide gamma-aminobutyrique, neurotransmission,
311-323, 312f-316f, 317t, 318f-323f
quilibre, dans le trouble panique, 349-350, 351f
dans l'anxit, 303, 311-324
versus buspirone, 306
indications, 322-323
liste, 3171
rcepteurs des, 312-317, 318f-323f, 319-322
dpendance, 502
effets indsirables, 315, 320, 321f, 331
endognes, 315-316
dans l'insomnie, 329-332, 329t, 330f, 331f
interactions avec les antidpresseurs, 210-211, 214f, 275f
d'origine naturelle, 315-316
rcepteurs des, 312-322
actions au niveau des, 315
effets des agonistes et antagonistes, 319-322,
320f-323f, 351f
excs, dans le trouble panique, 350, 351f
interactions allostriques, 316-317, 318f, 319, 319f,
526, 533f
spectre, 351f
sous-types, 314-315
sevrage, 331-332
stratgie d'conomie dans le trouble panique, 354-355
Btabloquants
effets sur la rponse sexuelle, 552f
BMS181,101 (antagoniste de la srotonine 2/inhibiteur
de la recapture de la srotonine), 262
BMY-14,802 (antagoniste sigma), dans la schizophrnie,
456
Borderline (trouble de la personnalit de type)
hostilit, 448, 449f
Bouche, scheresse de la, induite par les antipsychoti-
ques, 410f
Boulimie, inhibiteurs slectifs de la recapture de la sro-
tonine et, 231-232, 233t
Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)
dficit en, dpression et, 187-188, 188f, 189f, 204, 205f
expression du, oestrognes dans 1', 553, 555f, 557f, 558f
Brasofensine, dans la dpression, 242
Brofaromine, dans la dpression, 218
Buprnorphine, 522, 530f
Bupropion
dans l'arrt du tabac, 521, 528f
en association mdicamenteuse, 286, 287f, 290f,
292f-294f
dans la dpression, 241-242, 241f, 242f
dans le trouble dficitaire de l'attention, 462, 466-467
Buspirone
dans la potentialisation des antidpresseurs, 273-274,
275f-278f, 278
dans le trouble obsessionnel-compulsif, 342f
Butyrylcholinestrase
dans la destruction de l'actylcholine, 467-468, 469f
inhibiteurs de la, dans la maladie d'Alzheimer,
481-482, 481f, 482f, 485
Cafine, attaques de panique dues la, 349
Calcium, destruction de neurones dans l'excs en, 123f
Canaux calciques, 50f
action des anticonvulsivants sur les, 267-268, 269f
dpendant du voltage, dans la neurotransmission, 6
liaison d'un rcepteur du glutamate aux,
387-388, 390f-392f, 392, 515, 515E, 516f
rgulation des, glutamate dans la, 122, 123f-129f, 126
Canaux chlore, 50f
acide gamma-aminobutyrique dans la rgulation des,
312, 315f, 316-317, 318f-320f, 319, 350, 526,
533f-535f
dysfonctionnement des, dans le trouble panique, 350,
351f
Canaux ioniques, voir aussi les canaux spcifiques
par exemple Canaux calciques
action des agonistes, 82-83, 84f, 92f
inverses, 83f, 84, 87f, 88f
partiels, 85-86, 89f-92f
action des antagonistes, 83, 85f, 86f, 88f, 90f
action des anticonvulsivants, 267-270, 269f-270f, 272f
complexes de rcepteurs, 40f, 79-81, 81f, 82f
dpendant du ligand, 40f, 50f, 79-81, 81f, 82f
modulation allostrique, 92, 97E
dpendant du voltage, 44, 50f
liaison du rcepteur du glutamate, 387-388, 390f-392f,
392, 515, 515f, 516f
modulation allostrique, 89-97, 97f
rgulation, 56, 57f, 58f
structure, 80-81
types, 41f, 44
Canaux potassium, 50f
action des anticonvulsivants, 267-269, 269f
Canaux sodiques, 50f
action des anticonvulsivants, 267-271, 269f-270f, 272f
dpendant du voltage, 6
Cannabinodes, 515-518, 517f, 518f
antagonistes, dans la schizophrnie, 456
endognes, 516-517,517f
li
Index 581
Carbamazpine
en tant qu'inducteur CYP450, 211-212, 216f, 439-440,
443f
en tant que thymorgulateur, 269, 269f
CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript)
peptides, 509, 512f
Cascade amylode, hypothse de la, dans la maladie
d'Alzheimer, 472-478, 475f-478f
Caspase, inhibiteurs de la, dans les maladies dgn-
ratives, 392, 397f, 398f
Catastrophe, penses de, dans les attaques de panique, 346
Catchol-O-mthyl transfrase
dans la destruction de la dopamine, 168f
dans la destruction de la noradrnaline, 157, 159f
Cerveau
dveloppement, voir Neurodveloppement
effets des oestrognes, 551-556, 553f-560f
vasodilatateurs, dans la maladie d'Alzheimer, 490
Cervelet, action de la noradrnaline dans le, 162, 166f,
240
Chlation, traitement par, dans la maladie d'Alzheimer,
490-491
Chevauchement des antipsychotiques, 449, 450f
Chirurgie du trouble obsessionnel-compulsif, 345
Chlorpromazine
efficacit, 430f
mcanisme d'action, 402
Cholcystokinines
agonistes des, dans la schizophrnie, 456
antagonistes des
dans l'anxit, 324
attaques de panique dues aux, 350
rcepteur des, 350
Choline
actyltransferase, dans la synthse de l'actylcholine,
467, 468f
dans la maladie d'Alzheimer, 489
dans la synthse de l'actylcholine, 467, 468f
Cholinestrase
inhibiteurs de la, dans la maladie d'Alzheimer,
479-487, 480f-489f
non spcifique (butyrylcholinestrase), dans la destruc-
tion de l'actylcholine, 467-468, 469f
C1-1007 (antipsychotique), 455-456
Cinnazine, dans la maladie d'Alzheimer, 490
Cisapride, interactions mdicamenteuses avec le, 210,
214f, 215f
Citalopram
action, 222, 237f
en association mdicamenteuse, 291f
dans le trouble panique, 352
Citrulline, synthse du monoxyde d'azote partir de la,
542, 543f
Clomipramine
mtabolisme, 208, 208f
dans le trouble obsessionnel-compulsif, 339, 341, 343
Clonazpam
en tant que thymoregulateur, 271
dans le trouble obsessionnel-compulsif, 345
Clonidine
dans le sevrage des opiacs, 522
dans le trouble dficitaire de l'attention, 462, 466f
Clozapine, 431-433, 431f, 432f
efficacit, 430f
mtabolisme, 437-438, 439f-443f
et polymdication, 451
versus qutiapine, 435
versus zotpine, 452-453
Cocane
effets indsirables, 505-506
effets long terme, 507, 509
en tant qu'inhibiteur de la recapture
de la dopamine, 505-506, 506f, 507f
intoxication, 505-506
inverse , 509
versus nicotine, 517-518, 523f
proprits anesthsiques, 505, 506f
ressemblance avec la dopamine, 504, 504f
sevrage, 509
tolrance inverse, 505-506, 508f
Cocane- and amphetamine-regulated transcript (CART)
peptides, 509, 512f
Codine, 521, 5301
Cognition, diffrence en fonction du genre, 567
Comportement
changements gntiques et, 21, 23
dans la schizophrnie
troubles du, 368, 369, 448
violent, 372, 373
Compulsions, 337, 337t, 338r
rgulation des, srotonine dans la, 178, 182f
COMT, voir Catchol-O-mthyl transfrase
Conduites, troubles des, symptmes agressifs, 372f, 373,
448, 449f
Constipation induite par les mdicaments
antidpresseurs tricycliques, 225f
antipsychotiques, 410f
inhibiteurs slectifs de la recapture de la noradrnaline,
240
Contraceptif oral, dpression due un, 564
Corps cellulaire du neurone, 2, 2f, 3f
Cortex frontal
action de la noradrnaline sur le, 162, 165f, 239
action de la srotonine sur Ie, 178, 182f, 231
Cortex prfrontal dorsolatral, dgnrescence du,
dans la schizophrnie, 375, 378f
Corticotropine, agonistes, dans la maladie d'Alzheimer,
496
Corticotropin-releasing factor, antagonistes, dans
l'anxit, 324
Cotransmission des neurotransmetteurs, 20, 20t
versus modulation allostrique, 96-97
CP-448,187 (antagoniste de la srotonine 1D), 265
Creutzfeld-Jakob (maladie de), dmence dans la,
478-479
582 Index
Croissance, facteurs de, voir Facteurs neurotrophiques
Cycle menstruel
formation des synapses au cours du, 553-554, 559f,
560f
troubles du, induits par les antipsychotiques, 406, 407f
variation des oestrognes au cours du, modifications
de l'humeur et, 556, 558, 560, 561f, 562-564, 562f
Cycles rapides, dans le trouble bipolaire, 136
CYP450, enzymes, voir Cytochrome P450 (enzymes) ; et
les enzymes spcifiques
Cytochrome P450 (enzymes)
inhibiteurs du, interactions mdicamenteuses avec les,
437-440, 439f- 443f
dans le mtabolisme des antidpresseurs, 205-212,
206f, 207f
CYP450 1A2, 207f-210f, 208-209, 217t
CYP450 3A4, 207f, 210-211, 214f-215f, 217t
CYP450 2C9, 207f, 217t
CYP450 2D6, 207f, 209-210, 211f-213f, 217t
inducteurs, 211-212, 216f, 217t
polymorphisme, 207, 208
dans le mtabolisme des antipsychotiques
CYP450 1A2, 437-438, 439f, 440f
CYP450 3A4, 439-440, 442f, 443f
CYP450 2D6, 438-439, 441f, 442f
d-Amphtamine, dans le trouble dficitaire de l'atten-
tion, 461-462, 462f, 463f
Dgnrescences neurofibrillaires,
dans la maladie d'Alzheimer, 472, 474f, 477f
Dhydropiandrostrone, dans la potentialisation
des antidpresseurs, 279
Dlires
dans l'intoxication par la phencyclidine, 514
dans la schizophrnie, 368, 375, 376f
Dlirium, dans l'intoxication par les hallucinognes, 511
Delta-9-ttrahydrocannabinol, 515-518, 517f
Dmence, voir aussi Alzheimer (maladie d')
dysfonctionnement cognitif, 370, 371f, 446-447, 447f
frontotemporale, 479
pathogense, 114-115, 116f
traitement, 446-447, 447f
qutiapine, 435
rispridone, 434
ziprasidone, 436
troubles de la mmoire, 478-479
vasculaire (multi-infarctus), trouble
de la mmoire dans la, 478
Dmthylation des antidpresseurs, 208, 208f
Dendrites, 2, 2f, 3f, 30, 30f-32f
destruction des, 127f
pines, 3f
formation des, au cours du cycle menstruel, 553-554,
559f, 560f
Dpendance aux mdicaments, 500t, 501-502
benzodiazpines, 526-527, 534f
croise, 500t, 501
dtoxification aprs, 502
nicotine, 519, 525E
opiacs, 521
Dphosphatases, dans la neurotransmission, 42f
Dpts bta-amylodes, dans la maladie d'Alzheimer,
472-478, 475-478f
prvention, 493-494, 495f
Dprnyl, dans la maladie d'Alzheimer, 492
Dpression
anxit, traitement, 298-305, 300f, 304f
bases biologiques de la, hypothse des monoamines, voir
Hypothse monoaminergique de la dpression
caractristiques cliniques, 136-139, 137t-141t
conception errone, 136-137, 137t
critres diagnostiques, 137, 138t, 139t
en tant que dficit pseudo-monoaminergique, 187-188,
188f, 189f
description, 136
diffrences en fonction du genre, 557-558, 561f, 562f
double, 144, 147f
dysfonctionnement rectile, 546, 548f
ducation des patients, 140t
chez l'enfant
taux d'cestrognes, 558
traitement, 153-154
pidmiologie, 137-139, 140t, 141t
volution longitudinale, 153-154
facteurs de risque, 140t
gurison, 142, 142f, 143f
histoire naturelle, 137-139, 140t, 141t, 142, 142
hypothse des neurokinines, 188-196, 190f-197f
hypothse des rcepteurs des neurotransmetteurs,
185-186, 185f, 186f, 188f, 189f
manie, 136
non traite, 137-139, 140r, 141t, 142, 142f
normale versus maladive, 136
du postpartum, 561f, 562, 562f, 563f
prdisposition, 111f
premier pisode, chez la fille adolescente, 563-564
pseudo-dmence, 479
psychotique
traitement, 445
rechute, 142, 144f, 148, 149f
rcurrence, 142, 144f, 144t, 150, 150t
rfractaire, 152, 152t
diagnostic, 283
traitement, 293-294, voir aussi Polymdication
rmission, 142, 142f, 143f, 147-148, 148t, 151-152, 151t
partielle, 151, 151t -
dans la schizophrnie, 372f,-373-374
dans le sevrage des benzodiazpines, 527
versus sevrage de cocane, 509
somatisation, 136-137
suicide, 139, 141t
en tant que syndrome, 137, 139t
versus taux d'cestrognes au cours du cycle
de la vie de la femme, 557-558, 560, 561f-564f,
562-567, 566f
traitement, voir aussi Antidpresseurs
chez l'adolescent, 154
II
Index
583
Dpression (suite)
antipsychotiques, 445-446
bonnes nouvelles au sujet du, 147-148, 148t-150t,
149f, 150
les cinq R, 142-144, 142f-147f, 144t
considrations sur l'tat cestrognique, 563-567, 564f,
566f
chez l'enfant, 153-154
entretien, 150, 150t
volution long ternie, 142-144, 142f-147f, 144t
mauvaises nouvelles au sujet du, 150-153, 150t-152t
naufrage , 150-151
rponse au, 142, 143f, 144-145, 147-148,
147f-149f, 148t, 149t, 151-152
rsistance au, 293-294, voir aussi Polymdication
versus sous-types, 144-147, 147f, 148f
dans le trouble bipolaire, voir Trouble bipolaire
unipolaire, 137
Dsensibilisation des rcepteurs, 65, 66f, 68f
Desferrioxamine, dans la maladie d'Alzheimer, 490-491
Dsintoxication, 502
Dsipramine
dans la dpression, 286, 287f, 290f, 293f
Dsorganisation conceptuelle, dans la psychose, 367
Dsorientation, dans la psychose, 367
Destin funeste, impression de, dans les attaques de pani-
que, 346
Deux coups , hypothse des, des troubles psychiatri-
ques, 107-108, 110f
Dveloppement du cerveau, voir Neurodveloppement
Diabte, dysfonctionnement rectile et, 547
Diazpam
en tant que thymorgulateur, 271
Diencphale, projections dopaminergiques sur le, voir
Voie dopaminergique nigrostrie
Dithylpropion, dans la dpression, 2 91f-293f
Dihydroxyphnylalanine, dans la synthse de la dopa-
mine, 157, 158f
2,5-Dirnthoxy-4-mthylaniphtainine, 511
Dimthyltryptamine (DMT), 511
Dioxyde de carbone, hypersensibilit au, dans le trouble
panique, 350
Donpzil, dans la maladie d'Alzheimer, 479-480, 480f,
481f, 484f, 485
DOPA,
voir Dihydroxyphnylalanine
Dopamine, voir aussi Voies dopaminergiques
bta-hydroxylase, dans la synthse
de la noradrnaline, 157, 158f
destruction de la, 163, 168f
effets des antidpresseurs sur la, 179-180, 185
excs de
induit par l'amphtamine, 509, 510f-512f
induit par le tabac, 518-519, 520f, 523f
dans le trouble obsessionnel-compulsif, 339-340
inhibition de la, induite par les inhibiteurs de la recap-
ture de la srotonine, 233
interactions de la srotonine avec, voir Srotonine-
dopamine, antagonistes
dans la libido, 540-541, 540f, 545
neurones contenant de la, 163, 167f-169f
neurotransmetteur du plaisir, 503-505, 503f, 504f
recapture de la
action des antidpresseurs tricycliques sur la, 219,
223f
effets du bupropion sur la, 287f-288f
inhibiteurs de la, 241-242, 241f, 242f, 290f-294f, 505-
506, 506f, 507f
rcepteurs de la, 163, 169f
abus de substance et, 504-505, 504f
antipsychotiques dans le blocage des, 402-407, 403f,
404t, 405f-407f
dans la rgulation de l'attention, 460, 461f
remplacement, dans la maladie de Parkinson, 130,132f
dans la rponse sexuelle, 540, 545f
synthse de, 157, 158f, 163, 167f
synthse de noradrnaline partir de la, 157, 158f
transport de la, 163, 167f, 168f
Double anxit, syndrome de, 302f
Double dpression, 144, 147f
Down regulation, voir Dsensibilisation
Doxpine, dans le trouble panique, 353-354
Dramatisation, dans la psychose, 367
Drogue, abus de, voir Abus de substance
Drogues de synthse, 511, 513f
Duloxtine, dans la dpression, 247
Dynorphines, 521.529f
Dysfonctionnement cognitif
inhibiteurs slectifs de ta recapture de la noradrnaline,
238, 239
voie dopaminergique msocorticale, 374-377, 375f,
377f, 378f, 404, 405f
traitement, voir aussi Psychostimulants
oestrognes, 567
Dysfonctionnement sexuel
rectile, 545-55 I, 546f-552f
expression, dans la schizophrnie, 373
inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine, 233
Dyskinsies tardives, 69, 378
caractristiques cliniques, 404
causes, 404, 406f
rversibilit, 406
risques, 406
traitement, 394
Dysphorie, dans le sevrage des benzodiazpines, 527
Dysthymie, 144, 145, 146f, 147f
anxieuse, 300f
chevauchement avec l'anxit, 300f
Dystonies, induites par les inhibiteurs slectifs
Ecstasy, partir des drogues de synthse, 511, 513
Effet fromage , avec les inhibiteurs de la monoamine
oxydase, 214-2 15, 217, 219f-221f
Effets indsirables, voir aussi Symptmes
extrapyramidaux ; Dyskinsies tardives
de l'acide valproque, 268-269
des antagonistes srotoninergiques 2/inhibiteurs de la
recapture de la srotonine, 260, 261
des anticholinergiques, 409
des antidpresseurs tricycliques, 219-220, 225f, 226f
584 Index
Effets indsirables (suite)
des antipsychotiques
atypiques, 423-424, 428, 440
classiques, 408, 409, 411, 412f, 413-414
clozapine, 432-433
olanzapine, 435
qutiapine, 435
spectre, 430f
ziprasidone, 436
des benzodiazpines, 315, 320, 321f
de la clozapine, 432-433
des inhibiteurs doubles de la recapture de la srotonine
et de la dopamine, 247, 248f
des inhibiteurs slectifs de la recapture de la noradr-
naline, 240
des inhibiteurs slectifs de la recapture de la sroto-
nine, 233
du lithium, 266-267
de la mirtazapine, 255f, 256f
de l'olanzapine, 435
jaculation, psychopharmacologie de l', 542, 544f, 545,
545f
lagage de l'arbre dendritique, 30, 32f, 122, 127f, 128f
lectroconvulsivothrapie, 293-294
lectroencphalographie, dans les attaques de panique,
352
lment activateur du gne, 21
lment promoteur du gne, 21
Embrasement, voir Kindling
Embryologie du cerveau, 24, 25f, 27
schizophrnie et, 380-385, 381f-385f
dveloppement de la synapse et, 111-112, 112f, 113f
moussement affectif, dans la schizophrnie, 369
Endocannabinodes, 516-517, 517f
Endorphines, 503-505, 503f, 504f, 521, 529f
nergie, rgulation de l', noradrnaline et, 165f
Enfant
dmence, 434
dpression, 153-154, 558
dveloppement, vulnrabilit pour les maladies et, 108-
110, 110f
phobie sociale, 359
psychose
traitement, 444, 445f
stades prodromiques de schizophrnie, 385, 386f
trouble bipolaire, 154
trouble dficitaire de l'attention, voir Trouble dfici-
taire de l'attention
troubles de l'humeur, 445
Enkphalines, 521, 529f
Entit anatomique, concept du systme nerveux en tant
qu', 3-5, 5f, 7f
Entit chimique, concept du systme nerveux en tant
qu', 5-6, 7f
Environnement, facteurs de l', dans les maladies, 108f,
110, 110f
Enzymes, dans la neurotransmission, 21, 42f
inhibiteurs des, 70f-74f
dans les maladies, 99-100
en tant que site d'action des mdicaments, 69f-74f, 71-7
dans le systme second messager, 54f, 56, 57f, 58f
synthse, 23
pilepsie (crises d')
excitotoxicit, 122
induites par la clozapine, 432, 433
pathogense, 128
rection
dysfonctionnement, 545-551
causes, 545-547, 548f, 549f
dfinition, 545
pidmiologie, 545-546, 546f, 547f
psychopharmacologie, 547-551, 549f-551f
traitement, 541-542, 541f-545f, 545
psychopharmacologie, 541-542, 541f-545f, 545
Ergot de seigle, alcalodes de l', dans la maladie
d'Alzheimer, 490
rythme facial, dans la phobie sociale, 359
rythromycine, en tant qu'inhibiteur de l'enzyme
CYP450, 215f, 439, 443f
tat de stress post-traumatique, 110, 111f
bases biologiques, 362
critres diagnostiques, 363t
description clinique, 362, 363t
Ethchlorvynol, dans l'insomnie, 332-333
thinamate, dans l'insomnie, 332-333
Euphorie, dans l'abus de drogue
amphtamines, 509
benzodiazpines, 526, 527
cocane, 505
opiacs, 521
sdatifs-hypnotiques, 528
veil
neuropharmacologie, 460, 461
dans la rponse sexuelle, 541, 541f, 542, 545, 545f, 552f
vnements prsynaptiques, dans la neurotransmission,
6, 9, 10f-12f
vnements de vie, troubles psychiatriques et, 107-109,
108f-111f
Excitation-scrtion (couplage), 6
Excitotoxicit, 122, 123f-129f, 124, 126, 128, 130
antagonistes, 130
lagage des dendrites, 32f, 122, 127f, 128f
vnements cellulaires au cours de l', 394f-396f
oestrognes dans l', 562-563
progestrone, 554, 560f
dans la schizophrnie, 386-387, 389, 392f-396f
systme glutamatergique et, 389, 392, 392f-396f
Exposition, thrapie d', dans la phobie sociale, 361-362
Facteurs culturels, dans l'abus de substance, 500-501
Facteurs gntiques, 103, 106, 107f, 107, 108f, 109-110,
111f
dans la maladie d'Alzheimer, 476-478, 477f, 478f
dans l'obsit, 535
plasticit neuronale, 111, 112f
dans la schizophrnie, 381-385, 384f-385f
Index 585
Facteurs neurotrophiques
en cours de dveloppement, 25, 27-29, 27t, 28f, 31-32
oestrognes en tant que, 551-556, 553f560f
dans la pathogense des maladies, 117-120, 118f-120f'
supplmentation, 117-120, 118f-120f
Facteurs trophiques, voir Facteurs neurotrophiques
Fanansrine, 456
Fatigue, inhibiteurs slectifs de la recapture de la nor-
adrnaline, 238-240
Fente synaptique, 4f
Fer, de la guanyl cyclase, liaison du monoxyde
de carbone, 542, 543E
Flashback, dans l'abus d'hallucinognes, 514
Flsinoxan, dans la dpression, 265
Flibansrine, dans la dpression, 262
Flumaznil
en tant qu'antagoniste des benzodiazpines, 321, 322f,
323f
attaques de panique induites par le, 350
Fluoxtine
comme coupe-faim, 534
dans la dpression
action, 51f, 53f, 222, 235f
interactions mdicamenteuses, 210-211, 215f
interactions avec l'enzyme CYP450, 217t, 442f, 443f
Fluparoxan, dans la dpression, 254
Flurazpam, dans l'insomnie, 330
Fluvoxamine
dans la dpression, action, 222, 237f
interactions avec l'enzyme CYP450, 217t, 438, 439,
439f, 443f
interactions mdicamenteuses, 208-210, 209f, 210f,
215f
Foetus
blessure du, dans la schizophrnie, 380-385, 381f-385f
dveloppement synaptique, 111-112, 112f, 113f
neurodveloppement, 24, 25f, 27
Fonction excutive, dgradation de la,
Fonction sexuelle
hormones, voir CEstrognes ; Testostrone
rgulation de la, srotonine dans la, 178, 184f
rponse sexuelle, 540-542, 540f-545f, 545
Fonction vsicale, rgulation de la, noradrnaline dans
la, 162, 167f, 240
Fos, gne et protine, 41, 45f, 60f, 61-62, 61f-64f
Frquence cardiaque, rgulation de la, noradrnaline
dans la, 162, 166f, 240
G, protines, voir Protines G
GABA,
voir Acide gamma-aminobutyrique
Gabapentine
dans la dpression, 270, 270f
Galactorrhe, induite par les antipsychotiques, 406,
407f
Galanine, obsit et dysfonctionnement du rcepteur
de la, 536-537
Galanthamine, dans la maladie d'Alzheimer, 483, 483f,
484f
Ganglions de la base
action de la srotonine, 178, 182f, 233
projections dopaminergiques, voir Voie dopaminergi-
que nigrostrie
troubles des, trouble obsessionnel-compulsif dans les,
340
Gangliosides, dans la maladie d'Alzheimer, 496
Gne(s)
activation, 15f, 22f-23f
d'apparition tardive, 46f
activation, 61-62, 61f-65f
lment activateur, 21, 22f
lment promoteur, 21, 22f
lments de rponse aux oestrognes, 552-553,
553f-558f
expression
effets des inhibiteurs slectifs de la recapture
de la srotonine sur l', 248-249, 249f-250f
effets des neurotransmetteurs sur l', 21-24, 22f, 23f
hypothse de l', dans le dpression, 187-188, 188f,
189f, 203-204, 205f, 227
htrognit, 106
multiples, dans la pathogense des maladies, 106
postsynap tiques, 14
pr-propeptide, 9, 11f
prsniline, 478
prsynap t igues, 14
produits du, types de, 47f
rgion codante, 21, 22f
rgion rgulatrice, 21, 22f
rgulation, 56, 59f-65f, 61-62
rponse prcoce, 41, 46f
dans l'activation gnique tardive, 61, 61f-63f
Gntique complexe des maladies, approche, 103, 108f
Gpirone
dans l'anxit, 306
dans la dpression, 264-265
Gingko biloba, dans la maladie d'Alzheimer, 490
Glie, action du glutamate et, 387, 388f, 389f
Glutamate
action, 6, 8f, 312
antagonistes
dans l'excitotoxicit, 389, 392, 392f-396f
spectre, 393f
rcepteurs du, 387-389, 390f-393f, 515, 515f, 516f
rgulation, 130
anticonvulsivants, 268-271
dfaut de la, dans la schizophrnie, 387-392, 388f-396f
suppression, 387, 389f
synthse, 387, 388f
dans la synthse de l'acide gamma-aminobutyrique,
312, 312f
dans la transmission excitatrice, 122, 123f-129f, 126, 130
transport, 387, 389f
586 Index
Glutamine
dans la synthse du glutamate, 387, 388f
synthtase, action de la, 388f
Gluthtimide, dans l'insomnie, 333
Glycine, site modulateur, du rcepteur du glutamate, 387
GM1 ganglioside, dans la maladie d'Alzheimer, 496
Grandeur, attitude de, dans la psychose, 367
Grossesse
dpression, 564
taux d'cestrognes, changements thymiques, 556-557,
561f, 562f, 564
Guanfacine, dans le trouble dficitaire de l'attention,
462, 466f
Guanosine monophosphate cyclique
dans l'rection, 547-548, 549f, 550f
dans la synthse du monoxyde d'azote, 542, 543f
Guanylyl cyclase, dans la synthse du monoxyde
d'azote, 542, 543f
Gurison de la dpression, 142, 192f, 143f
Habilets de coping, vulnrabilit vis--vis de la maladie
et, 108-110, 109f
Hallucinations
auditives, dans la schizophrnie, 368, 375
induites par la phencyclidine, 514
psychdliques, 510
psychotisantes, 510
visuelles, dans l'intoxication par les hallucinognes, 510
Hallucinognes, 510-515, 512-516f
Halopridol
description, 413-414, 413f
efficacit, 430f
structure, 413f
Hrone, 521, 530f
Htrorcepteurs
noradrnergiques, 172f, 176, 176f-178f
postsynaptiques, alpha 1, action de la noradrnaline sur
les, 251-252, 253f-254f, 257f
prsynaptiques, alpha 2, 251-253, 251f-255f, 257f
Hippocampe
dysfonctionnement
dans la dpression, 187, 189
tat de stress post-traumatique, 362
effets trophiques des oestrognes, 553-554, 559f-560f
Histamine (rcepteurs del')
antagonistes de la srotonine 2/inhibiteurs de la recap-
turc de la srotonine, 258f, 261
blocage, obsit dans le, 529-530
effets des antagonistes alpha 2, 252, 255f-257f
effets des antidpresseurs tricycliques, 222, 223f, 225f
Hormones, voir aussi strognes ; Testostrone
dans la maladie d'Alzheimer, 490-491
en tant que neurotransmetteurs, 19t
dans la potentialisation des antidpresseurs, 275f, 279,
280f
hormones thyrodiennes, 272, 275f
Hostilit
dans la schizophrnie, 372f, 373
5HT, voir Srotonine
Humeur
changements d', en fonction du taux en oestrognes,
voir OEstrognes, changements thymiques
rgulation de l'
noradrnaline, 165f
s:otonine, 178, 182f
troubles de l', voir Trouble bipolaire ; Dpression ;
Manie
aggravation menstruelle, 560
Huntington (maladie d')
dmence dans la, 479
Hydergine, dans la maladie d'Alzheimer, 490
Hydrate de chloral, dans l'insomnie, 333
Hydrocphalie Ipression normale, dmence dans P, 47
Hydrocodone, 530f
5 -Hydroxytryptamine, voir Srotonine
5-Hydroxytryptophane, dans la synthse de la sroto-
nine, 164, 170f
Hyperactivit, dans la trouble dficitaire de l'attention,
462-466, 466f
Hypericum, dans la dpression, 266
Hyperprolactinmie
dans l'hypofonctionnement de la voie dopaminergique
tubroinfundibulaire, 375f, 378, 379f, 380
induite par les antipsychotiques, 406, 407f, 422, 427
f-
429f
Hypersensibilisation des rcepteurs, 65, 67f, 68f, 69
Hypersensibilit vis--vis des produits de la respiration,
Hypertension, induite par les inhibiteurs de la mono-
amine oxydase, 214-215, 217, 220f
Hyperventilation, attaques de panique et, 350
Hypomanie, 136, 145f
lithium dans l', 266-267
Hypophyse, projections dopaminergiques, voir
Voie
dopaminergique tubro-infundibulaire
Hypotension
induite par les antidpresseurs tricycliques, 226f
induite par les antipsychotiques, 412f
Hypothalamus
effets trophiques des oestrognes, 553-554, 559f, 560f
hormones de l', en tant que neurotransmetteurs, 19t
neurokinines, 191f
projections dopaminergiques issues de l', voir
Voie
dopaminergique tubro-infunclibulaire
Hypothse monoaminergique, de la dpression, 154-185:
antidpresseurs classiques, 179-180, 185
dficit en rcepteurs, 185-186, 185f, 186f
expression gnique, 187-188, 188f, 189f, 203-204, 205f,
227
neurones
dopaminergiques, 163-164, 167f-169f
noradrnergiques, 157-162, 158f-164f, 164t
srotoninergiques, 163, 170f-184f, 172-173, 176, 178,
178t, 185t

vue d'ensemble, 154, 155f, 156f, 157
Index
587
Hypothse respiratoire du trouble panique, 350-352
Hypothses neurodveloppementale et neurodgnra-
tive combines de la schizophrnie, 397, 399f
Hypothyrodie, traitement dans la dpression, 272
Idazoxan, dans la dpression, 254
Ilopridone, 455
IMAO, voir Monoamine oxydase, inhibiteurs de la
Imipramine, dans la dpression, 208, 208f
Immunedficience humaine (infection par le virus de
dmence dans 1', 479
Impatiences, induites par les inhibiteurs slectifs
Impuissance (dysfonctionnement rectile), 545-551,
546f-552f
Impulsivit, 462-466, 466f
Inattention, voir Trouble dficitaire de l'attention
Information, altration du traitement de l', dans la schi-
zophrnie, 370
Inhibiteurs de la recapture
e
n association mdicamenteuse, 286, 288, 286f-290f,
292f-294f
de la dopamine-noradrnaline, 241-242, 241f, 242f
ex) association mdicamenteuse, 275f, 286, 288,
286f-290f, 292f-294f
de la noradrnaline, voir IRN
Inhibiteurs rversibles de la monoamine oxydase, 215,
217, 221f
dans le trouble panique, 354, 358
Inhibiteurs slectifs de la recapture de la noradrnaline,
dans la dpression, 234-241
action, 234-235, 237f, 238f, 239-240
en association mdicamenteuse, 286, 286f-287f, 288
effets indsirables, 240
efficacit, 239
indications, 238-239, 239t
rponse, 236-237
Inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine
action
double, 246-250, 246f-250f, 256-257, 258f-265f,
261-262
immdiate, 227-228, 229f
mdiation de l', 230-234, 232t, 233t
en tant qu'anorexignes, 534
dans l'anxit, 302-303, 304f, 305-306, 307f
dans la dpression, 222, 225-234
action, 226f-232f, 24G-250, 246f-250f, 256-257,
258f-265f, 261-262
en association mdicamenteuse, 275f, 285f, 289f, 291f,
293f
effets indsirables, 232-233
indications, 237
en tant qu'inhibiteurs du CYP450, 209-210, 212f, 213f
interactions avec les antidpresseurs tricycliques,
209-210, 212f, 213f
libration prolonge, 234
liste, 222, 226t
nouveaux, 234
pharmacologie, 222, 225, 226f-232f, 227-230, 234,
235f-237f
rcepteurs, 230-234
rponses individuelles, 234, 235f-237f
surdosage, 225
dysfonctionnement rectile d aux, 550, 550f-552f
dans l'tat de stress post-traumatique, 362-363, 364f
dans le trouble obsessionnel-compulsif, 339, 341, 342f,
343-345, 344t
dans le trouble panique, 352, 353 t, 355, 356f, 357
Inhibition suicide des enzymes, 73, 74f, 213
Insomnie, 324-333
anxit avec, traitement, 279
classification, 325-326, 325t
court terme, 325
description clinique, 324-326, 325t
diagnostic diffrentiel, 325
long terme, 326
primaire, 325
rebond, 331-332
secondaire, 325
traitement, 326-333
antidpresseurs, 329t, 332
benzodiazpines, 329-332, 329t, 330f, 331f
des conditions primaires, 325
dure, 326
hydrate de chloral, 332-333
hypnotiques non benzodiazpiniques d'action de
courte dure, 326-329, 327f, 328f, 329t
produits dlivrs sans ordonnance, 325
substances anciennes, 332-333
transitoire, 325
Interactions mdicamenteuses
avec l'alimentation, 214-215, 217, 219f-221f
antidpresseurs tricycliques, 209-210, 213f
antipsychotiques et inhibiteurs du cytochrome P450,
437-440, 439f-443f
benzodiazpines et antidpresseurs, 210-211, 214f
inhibiteurs de la monoamine oxydase, 214-215
Intoxication
alcool, 522, 524-525, 531f, 532f
cocane, 505-506
dfinition, 501
hallucinognes, 510-511, 514
opiacs, 521-522
phencyclidine, 514-515
Invaginations (membranaires), neurotransmetteurs
provoquant des, 16f
IRN (inhibiteurs de la recapture
de la noradrnaline), 241-242, 241f, 242f, 275f, 286,
288, 286f-290f, 292f, 293f
dans la dpression, voir Inhibiteurs slectifs
de la recapture de la noradrnaline
IRND, voir Inhibiteurs de la recapture de la dopamine-
noradrnaline
Irritabilit, dans la psychose, 367
ISRN, voir Inhibiteurs slectifs de la recapture
de la noradrnaline
588 Index
ISRS, voir Inhibiteurs slectifs de la recapture
de la srotonine
fun, gne et protine, 41, 45f, 61-62, 61f-63f
KaYnate, rcepteurs, 387, 390
Ktamine, abus de, 514
Ktoconazole, interactions de l'enzyme CYP450 avec le,
215f, 439, 4431
Kindling
de la dpression, tat ccstrognique et, 562
des pisodes maniaques, 267
Lactate, hypersensibilit au, dans le trouble panique, 350
Lamotrigine
1-Amphtamine, dans le trouble dficitaire de l'attention,
462, 464f, 465f
Lazarodes
dans les maladies dgnratives, 394
L-DOPA, dans la maladie de Parkinson, 130,132f
Lcithine, dans la maladie d'Alzheimer, 489
Leptine, dysfonctionnement des rcepteurs, dans l'ob-
sit, 536-537
Leucine zippers, fonction, 41, 47f, 61-62, 60f-64f
Lewy, dmence corps de, 479
Libido
mdicaments altrant la, 552f
neurotransmission, 540-541, 540f, 545
Linkage, analyse, dans les maladies, 103
Lithium
action, 266, 267f
dans la potentialisation des antidpresseurs, 272, 275f
dans le trouble bipolaire, 153, 280, 281f, 282
Lobe temporal, dysfonctionnement du, attaques
de panique dans le, 352
Locus coeruleus, neurones noradrnergiques dans le,
161-162, 164f, 239
effets antagonistes alpha 2, 251-252
effets des oestrognes, 557f
hyperactivit, 307, 308f, 309f
Lorazpam, dans le trouble panique, 354-355
Loxapine, 425, 431f, 453, 454f
LSD (acide d-lysergique dithylemide), 511, 512f-513f
Lysosomes, interactions des rcepteurs avec les, 16f
Magnsium, site modulateur, des rcepteurs du gluta-
mate, 387, 390f-391f
Manie, voir aussi Trouble bipolaire
dpression avec, 136
description, 136
excitotoxicit, 122, 393f
pathogense, 128
traitement
anticonvulsivants, 267-271, 268t, 269f-270f, 272f
antipsychotiques, 271, 444, 4451
benzodiazpines, 271
lithium, 266-267, 267f
MAO, voir Monoamine oxydase
Maprotiline, dans la dpression, 290f, 293f
Marijuana, 515-518, 517f, 518f
similitudes avec l'anandamide, 504, 5041, 516-517, 517f
Mazapettine, 455
MDL-100907 (double antagoniste de la srotonine 2/
inhibiteur de la recapture de la srotonine), 262, 455
MDMA (3 ,4-mthylnedioxymtamphtamine), 511,
512f-513f, 513
Mdicaments nootropes, dans la maladie d'Alzheimer,
491
Mlatonine, dans l'insomnie, 332
Mmoire
effets des oestrognes, 567
neuropharmacologie, 467-471
destruction et reprise de l'actylcholine, 467-468, 469f
rcepteurs de l'actylcholine, 468-469, 470f
synthse de l'actylcholine, 467, 468
potentialisation long terme, 387, 3901
troubles de la, voir aussi Alzheimer (maladie cl')
dans la dmence, 478-479
dans le dysfonctionnement cholinergique, 469-471,
471f-473f
induits par la marijuana, 517-518
inhibiteur des cholinestrases, 479-488, 480f-489f
lgers, traitement, 491-492
aprs la mnopause, 567
oestrognes, 553
stratgies de recherche, 492-497, 493f-495f
thrapies d'efficacit non prouve, 489-492
Mnopause
perte de mmoire verbale aprs la, 567
taux d'oestrognes dans la, modifications de l'hu
et, 557, 558, 561f-563f, 562, 565-566
Menstruations, aggravation des troubles de l'hum
cours des, 560
Mprobamate, dans l'anxit, 324
Mescaline, 511, 512f-513f
Msoridazine, 452
Mtamphtamine
abus, 509, 510f-512f
dans le trouble dficitaire de l'attention, 461
Mthadone, 522, 5301
3,4 -Mthylnedioxymtamphtamine, 511, 512f-513f,
513
Mthylphnidate
en association mdicamenteuse, 288f, 291f-293f
dans le trouble dficitaire de l'attention, 461-462, 462
Mthyprylon, dans l'insomnie, 333
Mtrifonate, dans la maladie d'Alzheimer, 482-483,
482f, 484f, 485
Meynert, noyau basal de, neurones cholinergiques du,
470-471, 471f, 473f
Miansrine, dans la dpression, 253-254
Migration des neurones, 25f, 27-28
anormale, 111, 113f, 380, 381f, 382f

590
Index
Neuroleptiques, voir aussi Antipsychotiques
dfinition, 402
syndrome dficitaire induit par les, 404, 405f
syndrome malin des, 408
Neurornodulateurs, description, 6, 8f
Neurone(s)
acide gamma-aminobutyrique, 311-312, 312f-313f
apoptose, voir Apoptose des neurones
arborisation, 25f, 30, 30f-32f
cblage
anormal, 112-113, 115f
normal, 114f
cholinergiques
localisation, 470-471, 471f, 173f
synthse de l'actylcholine, 467, 468f
communication entre les
compensation de la dgnrescence, 119f
normale, 118f
dopaminergiques, 163, 167f-169f
lments de rponse aux oestrognes, 552-553, 553f-
558f
limination comptitive, 25f, 29, 29f
entit anatomique, 3-5, 5f, 7f
excitotoxicit, voir Excitotoxicit
hypotrophie, 116f
membrane
permabilit, 42f, 43f, 46, 51f, voir aussi Canaux ioni-
ques
rcepteurs, 36-37, 36f-38f, 40f, 41f, 43f
migration, 25f, 27-28
anormale, 111, 113f, 380, 381f, 382f
monoaminergiques, voir Neurones
monoaminergiques ; types spcifiques
mylinisation, 25f
ncrose, 24, 26f, 117
nombre, 3
noradrnergiques, 157-162, 158f-164E, 164t
dans le locus coeruleus, 239, 251-252
organisation des, pour la transmission
de l'information synaptique, 1-2, 2f-4f
plasticit, voir Plasticit des neurones
postsynaptiques, 4f, 5f
prsynaptiques, 4f, 5f
redondance, 24
slection, 111, 112f
dfectueuse, 111, 112f
178t, 185t
structure, 30f
synapses, voir Synapses
transplantation, 121f, 122
Neurones monoaminergiques
dopaminergiques, 163-164, 167f-169f
dysfonctionnement, dans le dficit
en neurotransmetteurs, 155f
effets des agonistes bta, 263-265
tat normal, 155f
noradrnergiques, 157-162, 158f-164f, 164t
dans le locus coeruleus, 239, 251-252, 307, 308f, 309f
178t, 185t
Neuropeptides
destruction, 9, 12f
dysfonctionnement des rcepteurs dans les, dans l'ob-
sit, 536-537
synthse, 9, 12f
Neurotensine, antagonistes de la, dans la schizophrnie,
456
Neurotransmetteurs, voir aussi Neurotransmission ;
et les neurotransmetteurs spcifiques
en tant qu'agonistes, 82-83, 83f-84f
inverses, 83f, 84, 87f, 88f, 319-320, 320f, 321f
partiels, 83f, 85-89, 89f-96f, 320-321, 321f
en tant qu'antagonistes, 83, 85f, 86f, 88f, 90f
classiques, 18
cotransmission, 20, 20t
versus modulation allostrique, 96-97
dsquilibre, 130
liaison des, aux agonistes inverses, 83f, 84, 87f, 88f
mobilisation, dans l'lectroconvulsivothrapie, 288f,
294
monoamine, voir Dopamine ; Neurotransmetteur
s
monoaminergiques ; Noradrnaline
multiples, 18-20, 19t, 20t, 78, 79f
nombre, 18
d'origine naturelle, 18-19, 19t, 20t
en tant qu'agonistes, 82-83
plaisir induit par les, 503-505, 503f, 504f
recapture des, transport actif, 42f, 43f, 46-49, 51f-53
rcepteurs des, hypothse de la dpression, 185-186,
185f, 186f, 188f, 189f
inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine
227
rtrogrades, monoxyde d'azote en tant que, 542
substitution des, dans la maladie de Parkinson, 130,
132f
systme de navettes, 52f
types, 18-20, 19t, 20t, 154
Neurotransmetteurs monoaminergiques, voir aussi
Dopamine ; Noradrnaline
recapture, 9, 11f
stockage, 9
synthse, 9, 10f
Neurotransmission, voir aussi Neurotransmetteurs ;
et les neurotransmetteurs spcifiques
absence, 130, 131f, 132f
J
amplification, 78
anormale, dans les maladies, 99-133
dans l'absence de neurotransmission, 130, 131f, 132f
dgnratives, 114, 116f, 117-120, 118f-121f
du deieloppement, 111-113, 112f-116f
dans l'quilibre entre neurotransmetteurs, 130
enzymes, 99-100
tudes neurobiologiques, 100-101, 101t
tudes de psychiatrie biologique, 101-103, 102t
tudes de psychopharmacologie, 104-105, 105t
vnements de vie, 107-108, 108f-111f
par excs d'excitation, 122, 123f-129f, 124, 126, 121,
130
facteurs gntiques, 103, 106, 107f
rcepteurs, 99-100
supplmentation en facteurs neurotrophiques,
117-120, 118f-120f
Index
591
Neurotransmission (suite)
biologie molculaire, 21-24, 22f, 23f
but, 14, 18
canaux ioniques, voir ce terme
dimensions, 2-6
spatiale, 3-6, 5f, 7f
temporelle, 6, 8f, 17f
vnements postsynaptiques, 9, 13-14, 13f, 15f-17f, 18
vnements prsynaptiques, 6, 9, 10f-12f
lente (slo2v-onset), 6, 8f, 14
mauvais taux de, 130
modulation allostrique, 89-97
acide gamma-aminobutyrique, 312, 315f
versus cotransmission, 96-97
ngative, 94-96
positive, 92-94, 97f
rcepteurs du glutamate et, 387-388, 390f-391f, 515,
515f, 516f
non synaptique (volume), 5-6, 7f
plasticit, voir Plasticit des neurones
premiers messagers, 13f, 14, 49, 54f, 69
rapide (fast-onset), 6, 8f, 14
rcepteurs, voir Rcepteur(s)
rgulation gnique, 56, 59f-65f, 61-62
rgulation ionique, 56, 57f, 58f
dans la rponse sexuelle, 540-542, 540f-545f, 545
seconds messagers, voir ce terme
synapses, voir ce terme
transporteurs, 42f, 43f, 46, 51f
travail d'quipe, 39-41, 41f, 42f, 44f-47f
volume (non synaptique), 5-6, 7f
Neurotransmission chimique, voir Neurotransmission ;
Neurotransmetteurs ; et les neurotransmetteurs spci-
fiques
Nicotine, 518-521, 519f, 520f, 523f-528f
pi: mimant l'actylcholine, 504, 504f
rcepteurs de la, 468-469, 470f, 518-519, 520f, 523f-
524f
cible des mdicaments, dans la maladie d'Alzheimer,
492-493,494f
Nimodipine, dans la maladie d'Alzheimer, 490
N-Mthyl-d-aspartate (NMDA), rcepteurs, 387-389,
390f-392f, 397f, 515, 515f, 516f
action de l'alcool, 522, 524, 531f
action de la phencyclidine, 515, 515f, 516f
Noradrnaline
accumulation, dans l'interaction tyratnine-inhibiteurs
de la monoamine oxydase, 220
d'action lente, 6, 8E
dficit, 161-162, 164t
versus dficit en srotonine, 236-238
destruction, 157, 159f, 218f-220f
-dopamine, inhibiteurs de la recapture, 241-242, 241f,
242f
en association mdicamenteuse, 275f, 286, 288,
286f-290f, 292f-294f
effets antidpresseurs, 179-180, 185
excs
symptmes, 308f, 310f
inactivation, 157-158, 159f
inhibiteurs
antidpresseurs tricydiques en tant qu', 220
dans l'anxit, 306-307, 308f-311f, 309, 311
libration
effets antagonistes alpha 2 sur la, 251-254, 253f-257f
avec la libration de srotonine, antagonistes alpha 2
dans la, 251-254, 251f-257f
normale, 155f
neurones, 157-162, 158f-164f, 164t
dans le locus coeruleus, 161, 164f, 239, 251-252, 307,
308f, 309f
pompe de transport, 158, 159f, 160f
recapture, 218f
en association mdicamenteuse, 286, 288, 286f-290f,
292f-294f
effets du bupropion, 288f
inhibiteurs, 241-242, 241f, 242f, 275f, 286, 288, 286f-
290f, 292f, 293, voir aussi
Inhibiteurs slectifs de
la recapture de la noradrnaline
inhibiteurs de la recapture de la noradrnaline
et de la dopamine, 241-242, 241f, 242f
avec l'inhibition de la srotonine, 246-250
rcepteurs, 158-161, 160f-163f, 172f, 176,
176f-178f, 239, 240
dans l'action des antidpresseurs tricydiques, 222,
223f, 224f
dans la rgulation de l'attention, 165f, 460, 461f
dans la rgulation de la srotonine, 172f, 176,
177f-179f, 178, 178t, 182f-184f
synergie avec la srotonine, 248-249, 249f-250f
synthse, 157, 158f
Norfluoxtine, interactions avec l'enzyme CYP450, 439
Nortriptyline
dans la dpression, 290f, 293f, 295
NOS (nitric oxide synthetase), voir Monoxyde d'azote
synthtase
Noyau accumbens, projections dopaminergiques,
dans la schizophrnie, 374, 375f, 376f
Noyau basal de Meynert, neurones du
cholinergiques, 470-471, 471f, 473f
Noyau du raph, 232
neurones srotoninergiques, 176, 178, 179f, 182f-184f
Nystagmus, dans l'intoxication par la phencyclidine,
514
Obsit, 528-530, 534-537
blocage des rcepteurs et dysfonctionnement
bta 3 adrnergique, 534-535
histamine 1, 529-530
leptine, 534-535
neuropeptide, 534-535
srotonine, 530, 534
dysfonctionnement rectile, 547
facteurs gntiques, 535
induite par les antipsychotiques, 529, 536t
Obsessions, 336, 337t, 338t
rgulation des, srotonine dans la, 178, 182f
592 Index
OEstrognes
antagonistes des rcepteurs des, rponse psychologique
aux, 554-556
changements thymiques, 556-558, 560, 561f-564f,
562-567, 566f
pendant l'ge de procration, 556, 558, 560, 561f,
562-564, 562f
pendant l'allaitement, 564-565
dpression, 557-558, 560, 561f-564f, 562-567, 566f
pendant la grossesse, 556-557, 561f, 562f, 564
pendant la mnopause, 557, 558, 561f-563f, 562, 565-
566
postpartum, 557, 561f, 562, 562f
au cours de la pubert, 556, 558, 561f, 562f, 563
syndrome prmenstruel et, 560
vue d'ensemble, 556-557, 561f
lments de rponse aux, dans le cerveau, 552-553,
553f-558f
en tant que facteur neurotrophique crbral, 551-556,
553f-560f
dans la maladie d'Alzheimer, 492, 553, 558f, 567
dans la potentialisation des antidpresseurs, 275f, 279,
280f
rcepteurs des, dans le cerveau, 551-553, 553f-558f
substitution, 557, 561f
amlioration de la mmoire verbale, 567
dans la dpression, 565-567, 564f, 566f
incidence de la maladie d'Alzheimer et, 567
Olanzapine, 431f, 434-435, 436f
efficacit, 430f
mtabolisme, 437-438, 439f-442f
Ondine (maldiction d'), versus trouble panique,
350-352
OPC14523 (antagoniste sigma), dans la schizophrnie,
456
Opiacs
abus, 521-522, 529f, 530f
d'origine naturelle, 19t, 503-505, 504f, 521, 529f
Ordonnance, produits dlivrs sans, dans l'insomnie,
332
Organes gnitaux externes, effets des neurotransmet-
teurs sur les, dans la rponse sexuelle, 541-542,
541f-545f, 545
Orgasme, psychopharmacologie de l', 542, 544f, 545,
545f, 552f .
Oxycodone, 530f
Oxyde nitreux, versus monoxyde d'azote, 542
Oxyde nitrique, voir Monoxyde d'azote
Panique
excitotoxicit, 122
rgulation, srotonine dans la, 178, 183f
Panique (attaques de)
attendues versus inattendues, 346-347
description clinique, 346, 346t
dure, 346
vnements dclenchants, 346-347
dans l'excs en noradrnaline, 348-349, 349f
hypothse respiratoire, 350-352
induites par les cholcystokinines, 350
induites par le fluniaznil, 350
induites par les inhibiteurs slectifs de la recapture
versus intoxication par les hallucinognes, 511
neuroanatomie, 352
nocturnes, 346
pathogense, 125f, 126f, 128
versus trouble panique, 346-347, 346t
dans les troubles phobiques, 358-359
versus troubles phobiques, 359
Panique (trouble), 346-358
agoraphobie, 358
anxit subsyndromique prcurseur du, 302f, 303f
versus attaques de panique, 346-347, 346t
bases biologiques, 348-352
dysrgulation des neurotransmetteurs, 348-350, 349f,
351f
hypothse respiratoire, 350-352
description clinique, 346-348, 346t-348t
pidmiologie, 347
excitotoxicit du glutamate, 393f
neuroanatomie, 352
pathogense, excitotoxicit dans la, 126
taux de suicide, 347
traitement, 352-358
agonistes partiels des benzodiazpines, 358
antidpresseurs, 357
antidpresseurs tricydiques, 353-354, 356f
association, 355, 356f, 357
inhibiteurs de la monoamine oxydase, 354, 356f, 358
inhibiteurs slectifs de la recapture
Paranoa
Parkinson (maladie,s1e)
Parole (troubles de la)
versus troubles phobiques, 359
induite par la cocane, 505
dans l'intoxication par la phencyclidine, 514
dans le dficit en dopamine, 377
dgnrescence neuronale, 124, 126, 129f, 130, 13
dmence, 479
induite par les drogues, 404, 405f
traitement
transplantation neuronale, 121f, 122
dans la schizophrnie, 368-370
thrapie comportementale, 355, 357
antipsychotiques, 444, 445f
chlateurs des radicaux libres, 394
de la srotonine, 352, 353t, 355, 356f, 357
nouveaux, 353, 357-358
options, 353f, 356f
rechute aprs, 357
thrapie cognitive, 355, 356f, 357
1
1
I
Paroxtine
0 " dans la dpression
action, 222, 236f
interactions avec l'enzyme CYP450 , 21 7t
interactions avec l'enzyme CYP450 , 21 7t, 442f
Patch transderrnique, pour le sevrage de la nicotine, 51 9
PCP, voir Phencyclidine
Pmoline, dans le trouble dficitaire de l'attention, 461
Pnis (rection), voir aussi rection
dysfonctionnelle, 545-551 , 546f-552f
psychopharmacologie, 541 -542, 541 f-545f, 545
Pense, trouble du cours de la, dans la schizophrnie,
370 , 375
Pentoxyfylline, dans la maladie d'Alzheimer, 490
Peptidase catabolique, 9, 1 2f
Peptidase signal, dans la synthse de la substance P, 1 93,
1 93f
Peptides, voir aussi Neuropeptides
en tant que neurotransmetteurs, 1 9t, 20 , 20 t
Perceptine, dans le trouble dficitaire de l'attention, 467
Perception, distorsion de, dans la psychose, 366-367
Perscution, dlire de, dans la schizophrnie, 368
Personnalit, vulnrabilit vis--vis de la maladie et,
1 0 8-1 1 0 , 1 0 9f
1 1 1
Perturbations motrices
dans la schizophrnie, 375f, 377-378, 379f
dans le trouble dficitaire de l'attention, 462-466, 466f
Peur,
voir Troubles phobiques
Pharmacocintique des antidpresseurs,
voir Antidpresseurs, pharmacocintique
Pharmacogntique, 1 0 5
Phencyclidine (PCP), 51 4-51 5, 51 4f-51 6f
site modulateur de la, du rcepteur
du glutamate, 388, 390 f-391 f, 51 5, 51 5f, 51 6f
hnomne du naufrage , dans le traitement
de la dpression, 1 50 -1 51
itenothiazines
structure, 223f
hentermine, dans la dpression, en association mdica-
menteuse, 291 f-293f
. hnylpiprazines, en tant qu'antagonistes
de la srotonine 2/inhibiteurs de la recapture de la
srotonine, 256-257, 258f-265f, 261 -262
hobie sociale
critres diagnostiques, 360 t
description clinique, 359
traitement, 360 -362, 361 f
I Phobies simples (ou spcifiques), description clinique,
358-359
Phosphatidyl-choline (lcithine), dans la maladie
d'Alzheimer, 489
(
Phosphatidyl-inositol, en tant que second messager, 1 4
Phosphodiestrases, dans la dsactivation de la guano-
sine monophosphate, 542, 544f, 547, 549f
i awsphoryI ation, dans l'activation gnique, 59f
I ndex 593
Physostigmine, dans la maladie d'Alzheimer, 483, 483f,
484f
Pick (maladie de), dmence dans la, 479
Picrotoxine, rcepteur, 31 3, 31 6f
Pindolol, dans la potentialisation
des antidpresseurs, 278-279
Piractam, dans la maladie d'Alzheimer, 491
Plaisir
absence de, dans la schizophrnie, 369
centre du, voie dopaminergique
msolimbique en tant que, 50 3-50 5, 50 3f, 50 4f
en fumant, 51 9, 520 f, 523f
Plantes, antidpresseurs, 266
Plaques sniles, dans la maladie d'Alzheimer, 472, 474f,
476f
Plasticit des neurones, 24-32, 25f, 26f, 27t, 28f-32f,
1 1 1 -1 22
dans les maladies
dgnratives, 1 1 4, 1 1 6f, 1 1 7-1 20 , 1 1 8f-1 21 f
du dveloppement, 1 1 1 -1 1 3, 1 1 2f-1 1 6f
mdicaments bass sur la, 1 1 3
Poids, prise de, induite par les mdicaments, voir aussi
Obsit
antidpresseurs tricycliques, 225f
antihistaminiques, 529-530
antipsychotiques, 41 1 f, 41 2f, 529, 536t
clozapine, 433
mirtazapine, 255f, 256f
rispridone, 434
Polyamines, site modulateur des, du rcepteur du gluta-
mate, 387, 390 f-391 f
Polymdication
dans l'association anxit/insomnie, 279
dans la dpression, 271 -293
antidpresseurs tricycliques, 279
approche rationnelle, 283-293, 284f-294f
buspirone, 273-274, 276f-278f, 278
diagnostiquer la rsistance au traitement, 283
hroque (augmentation srotoninergique et noradr-
nergique), 288, 289f-294f, 290 -294
hormones, 275f, 279, 280 f
hormones thyrodiennes, 272
inhibiteurs de la monoamine oxydase, 279
oestrognes, 275f, 279, 280 f
pindolol, 278-279
principes, 283-285, 285f-294f
produits, 271 , 273f, 274f
produits potentialisateurs, 271 -274, 273f-278f,
278-279, 284f
synergie dans le systme noradrnergique, 286, 288,
286f-287f
synergie dans le systme srotoninergique, 285-286,
285f
thymorgulateurs, 272
vue d'ensemble, 275f
intramolculaire
de la recapture de la srotonine, 256-257,
258f-265f, 260
inhibiteurs doubles de la recapture de la srotonine et
de la noradrnaline, 247, 248f
dans la psychose, 430 -431 , 430 f, 449, 450 f-452f,
457-458
594 Index
Polymdication (suite)
dans la schizophrnie, 449, 450f-452f, 451-452, 457-458
Portion extracellulaire du rcepteur, 36-37, 36f-38f
Portion intracellulaire du rcepteur, 36, 36f-38f, 39
Portion transmembranaire du rcepteur, 36-37, 36f-38f,
39, 40f, 41f
Postpartum, dpression du, 561f, 562, 562f, 563f
Potentialisation, long terme, dans la mmoire, 387,
390f
Pramipexole, dans la dpression, 287f, 288, 288f, 291f-
293f
Prmnopause, taux d 'cestrognes, changements thymi-
ques, 557, 558, 561f-563f, 562, 565-566
Premier messager, dans la neurotransmission, 13f, 14,
49, 54f, 69
Pr-propeptides, 9, 11f
des neurokinines, 191, 192f-195f, 193
Prsniline, mutations gniques, dans la maladie
d'Alzheimer, 478
Pression artrielle, rgulation de la, noradrnaline
dans la, 166f, 240
Priapisme, 549-550
induit par la trazodone, 261
Prodynorphine, 521, 529f
Proenkphaline, 521, 529f
Progestatifs, dpression due aux, 562
Progestrone
dans la formation des pines dendritiques, 553-554,
559f, 560f
rcepteurs de la, dans le cerveau, 441
substitution, 565-567, 566f
Prolactine
excs
dans les dfauts de la voie dopaminergique tubro-
infundibulaire, 375f, 378, 379f, 380
induit par les antipsychotiques, 406, 407f, 422, 427f-429f
rponse sexuelle, 541
Promnsiants, produits, voir Psychostimulants,
dans les troubles de la mmoire
Pro-opiornlanocortine, 521, 529f
Propeptides, 9, 11f
des neurokinines, 191, 192f-195f, 193
Prostaglandines, dans le dysfonctionnement rectile,
548-550, 552f
Protachykinine A, 191, 192f
Protase, inhibiteurs de la, interactions avec l'enzyme
CYP450, 215f, 439, 443f
Protine prcurseur de l'amylode anormale,
dans la maladie d'Alzheimer, 473-475, 475f, 476,
478, 493-494, 495f
Protine(s) kinase(s)
A
dans l'action double antagoniste de la srotonine
2/inhibitrice de la recapture de la srotonine,
262f-263f
activation, 56, 59f, 61, 64f
gnique, 22f, 56, 59f, 61
C
dans l'action double antagoniste de la srotonine
2/inhibitrice de la recapture de la srotonine, 265f
de la srotonine, 250f
dans la neurotransmission, 42f
Protines G
dans l'action double des antagonistes srotoninergi-
ques 2A/inhibiteurs de la recapture de la sroto-
nine, 262f-263f, 265f
dans l'action du lithium, 266, 267f
augmentation, antidpresseurs dans l', 264
dans la neurotransmission, 49, 53, 54f, 55f, 56
superfamille des, 78-79, 80f
Protriptyline, dans la dpression, 290f, 293f
Pseudo-cholinestrase (butyrylcholinestrase), dans la
destruction de l'actylcholine, 467-468, 469f
Pseudo-dmence, dans la dpression, 479
Pseudo-monoamine, hypothse de la, dans la dpres-
sion, 187-188, 188f, 189f
Psilocybine, 511, 512f-513f
Psychiatrie biologique, 101-103, 102t
Psychochirurgie, dans le trouble obsessionnel-compul-
sif, 345
Psychopharmacologie
dfinition, 100
discipline, 104-105, 104t
Psychose, voir aussi Schizophrnie
dfinition, 365-366
dpressive, 367-368, 444, 445f
description clinique, 366-368, 366t, 367t
dsorganise et agite (excite), 367
excitotoxicit, 122, 126
ides fausses, 366
induite par la cocane, 506, 508f
induite par la marijuana, 517-518
dans l'intoxication par la PCP, 515, 516f
paranode, 367, 506, 508f
dans l'utilisation de cocane, 506, 508f
pathogense, 128
traitement, 444, 445f, voir aussi Antipsychoti ques
troubles caractrisant la, 366-367, 366t, 367t
versus schizophrnie, 368
versus voyage sous hallucinognes, 510, 511
Psychostimulants
dans la psychose, 446-447, 447f
dans le trouble dficitaire de l'attention, 460-467
agonistes alpha 2, 462, 466f
critres diagnostiques, 460-461, 461f
hyperactivit, 62-466, 466f
impulsivit, 462-466-, 466f
neuropharmacologie, 460 461f
nouveaux, 466-467
stimulants, 461-462, 462f-465f
thymorgulateurs, 466-467
dans les troubles de la mmoire, 467-497
efficacit non dmontre, 489-492
inhibiteurs de la cholinestrase, 479-488, 480f-489f
neuropharmacologie, 467-471, 468f-473f
neurotransmission cholinergique et, 471-479,
474f-478f
recherches, 492-497, 493f-495f
Index 595
Psychothrapie, 294-295
de la phobie sociale, 361-362
Pubert, taux d'oestrognes, changements thymiques,
556, 558, 561f, 562f, 563
Pupilles, dilatation des, dans l'anxit, 308, 310f
Qutiapine, 431f, 435, 437f
efficacit, 430f
mtabolisme, 439-440, 442f, 443f
Radicaux libres
chlateurs des, 130
dans l'excitotoxicit, 122, 130, 392, 395f, 396f
Ralentissement
psychomoteur
line, 239, 240
Rebond
d'insomnie, 331-332
dans l'utilisation d'un mdicament, 500t, 501
versus rechute, 500t, 502-503
Rboxtine
dans la dpression
action, 234-235, 237 238f, 239-240
en association mdicamenteuse, 286, 287f, 290f, 293f
effets indsirables, 240
efficacit, 239
indications, 238-239, 239t
250
rponse, 236-237
Recapture
action des antidpresseurs tricycliques, 219, 224f
blocage de la, 201, 203f, 204f
de la dopamine, voir Dopamine, recapture de la
monoamine, 9, llf
transport actif, 42f, 43f, 46-49, 51f-53f
noradrnaline, voir Noradrnaline, recapture ; Inhibi-
teurs slectifs de la recapture de la noradrnaline
srotonine, 219, 224f, voir aussi Inhibiteurs slectifs
de la recapture de la srotonine
Rcepteur(s), 35-71, voir aussi Autorecepteurs ; Htro-
rcepteurs
de l'actylcholine, 468-469, 470f
acide alpha-amino-3-hydroxy-5-mthy1-4-isoxazole-
propionique (AMPA), 387, 390f
acide gamma-aminobutyrique (GAGA), 312-313, 314f-
316f
action de l'alcool, 522, 524, 531f, 532f
effets des agonisses et antagonistes, 319-322, 320f-323f
modulation allostrique du rcepteur des benzodiaz-
pines, 316-317, 318f, 319, 319f, 526, 533f-535f,
526,533f
action des mdicaments, 65, 66f-68f, 69, 71
adrnergiques
alpha, 222, 223f, 226f
alpha 1, antipsychotiques dans le blocage des, 409,
409f, 411
bta 3, 534-536
obsit et blocage des, 534-536
alcool, 313, 316f
alpha
dans l'action des antidpresseurs tricycliques, 222,
223f, 226f
rnonoaminergiques, 158-160, 160f-163f, 162, 165f,
176, 176f-178f
andrognes, 441
barbituriques, 313, 316f
benzodiazpines, 312-317, 318f-323f, 319-322
adaptation, dans l'utilisation chronique, 526, 534f
excs, dans le trouble panique, 350, 351f
bta monoaminergiques, 158-159, 160f, 165f
cannabinodes, 516-517
antagonistes, 456
cholcystokinine, 350
cholinergiques, cible des mdicaments, dans la maladie
d'Alzheimer, 492-493, 493f, 494f
dfinition, 78
dsensibilisation, 65, 66f, 68f
dopamine, 163, 169f
abus de substances, 504-505, 504f
blocage, antipsychotiques, 402-407, 403f, 404t, 405f-
407f
douze domaines transmembranaires, 39, 41f, 44f
down regulation (dsensibilisation), 65, 66f, 68f
fonction, 14
dans les maladies, 99-100
travail d'quipe, 39-41, 41f, 42f, 44f-47f
dans la fonction du canai ionique, 44, 50f
galanine, 536-537
glutamate, 387-389, 390f-393f, 515, 515f, 516f
mtabotropiques, 387, 390f
histamine, voir Histamine (rcepteurs de l')
hypersensibilisation, 65, 67f, 68f, 69
interactions du second messager, voir Seconds messa-
gers
kanate, 387, 390f
leptine, 536-537
modulation allostrique, 89-97
versus cotransmission, 96-97
ngative, 94-96
positive, 92-94, 97f
multiples sous-types, 78-81, 79f-82f
muscariniques, voir Rcepteurs cholinergiques musca-
riniques
neurokinine 1, substance P et, 188, 190-191, 192f-196f,
193-194
neurokinine 2, neurokinine A et, 192f, 194-195, 195f, 196f
neuropeptide, 536-537
neurotransmetteurs des monoamines, 9, 11f
neurotransmetteurs, perturbations des, dpression
dans la, 187-188, 188f, 189f
596
Index
Rcepteur(s) (suite)
nicotiniques, 468-469, 470t, 518-519, 520f, 523f-524f
cible des mdicaments, 492-493,494f
N-mthyl-d-aspartate, 387-389, 390f-392f, 397f, 515,
515f, 516f
action de l'alcool, 522, 524, 531f
action de la phencyclidine, 515, 515f, 516f
noradrnaline, voir Noradrnaline, rcepteurs
oestrognes crbraux, 551-553, 553f-558f
opiacs, 521-522, 529f, 530f
organisation, 36-39, 36f-38f, 40f, 41f, 43f
orphelins, 24
picrotoxine, 313, 316f
portion extracellulaire, 36-37, 36f-38f
portion intracellulaire, 36, 36f-38f, 39
portion transmembranaire, 36-37, 36f-38f, 39, 40f, 41f
primaires, 90-91
progestrone, 441
protine G, voir Protines G
quatre domaines transmembranaires, 39, 40f, 44f, 79
superfamilles dfinies sur, 79-81, 81f, 82f
dans la rgulation gnique, 56, 59f-65f, 61-62
dans la rgulation ionique, 56, 57f, 58f
secondaires, 90-91
slectivit, 78
sept domaines transmembranaires, 36f-38f, 39, 40f,
44f, 79-80, 80f
srotonine, voir Srotonine, rcepteurs
sigma, antagonistes, 456
sous-typage pharmacologique, 78, 79f
superfamilles, 39, 78-81, 80f-82f
synthse, 14, 16E, 23
rgulation, 65, 66f-68f, 69
terminaux prsynaptiques, noradrnaline, 160, 163f
transporteurs en tant que, 42f, 43f, 46, 51f
up regulation (hypersensibilisation), 65, 67f, 68f, 69
vue du dessus, 38f
zalplon, 313
zolpidem, 313
zopiclone, 313
Rcepteurs cholinergiques muscariniques, 468-469, 470f
dans l'action des antidpresseurs tricycliques, 222,
223f, 225f
de la noradrnaline, 240
blocage, antipsychotiques dans le, 408-409, 409f-411f
Rechute
dans la dpression, 142, 144f, 148, 149f
clans la schizophrnie, 408
dans l'usage et l'abus de drogue, 500t, 502-503
Rcompense
terminologie, 500-501, 500t
504f
effets de l'alcool, 524
effets de la cocane, 506,509
effets de la nicotine, 518-519, 520f
Rcurrence de la dpression, 142, 144f, 144t, 150, 150t
Rgion
codante d'un gne, 21, 22f
rgulatrice du gne, 21, 22f
Rmission, dans la dpression, 142, 142f, 143f, 147-148,
148t, 151-152, 151t
partielle, 151, 151t
Renforcement
dans l'abus de substances, 500-501, 500t
504f
Rpondeurs anxieux, dans le traitement de la dpressin
anxieuse, 298-299, 30If-303f
Rponse sexuelle
action du monoxyde d'azote, 541-542, 543f, 544f
effets des mdicaments, 550-551, 552f
veil sexuel, 541, 541f, 542, 545, 545f, 552f
libido, 540-541, 540f, 552f
orgasme, 542, 544f, 545, 545f, 552f
vue d'ensemble, 542, 545, 545f
Rponse au traitement
de la dpression, 142, 143f,
144-145, 147-148, 147f-149f, 148t, 149t,
151-152
dans la maladie d'Alzheimer, 486-487, 487f-489f
Rtention urinaire, noradrnaline dans la, 162, 167f, 240
RIMA (reversible monoamine oxidase inhibitors), 215,
217, 221f
dans le trouble panique, 354, 358
Rispridone, 425, 433-434, 433f, 434f
efficacit, 430f
mtabolisme, 438-439, 441f, 442f
Ritansrine, 455
Rivastigrnine, dans la maladie d'Alzheimer, 481-482,
482f, 484f, 485
Rolipram, dans la dpression, 264
SARI (serotorain 2 antagonists/serotonin reuptake inhibi-
tors), dans la dpression, 256-257, 258f-265f,
261-262, 275f, voir aussi Antagonistes srotoninergi-
ques 2/inhibiteurs de la recapture de la srotonine
Schizophrnie, 368-398
asymptomatique, 385, 386f
dfinition, 368
dgnrescence neuronale, 117, 124, 126, 129f
pidmiologie, 368
tat cestrognique, 562
tat prodromique, 385, 386f
exacerbation, 385, 386f
facteurs gntiques, 106, 381-385, 384f-385f
dficit en neurotransmission glutamatergique, 387-
392, 388f-396f
excitotoxicit, 386-387
hypothse combine neurdveloppementale/neurod-
gnrative, 397, 399f
hypothse dopaminergique, 374-380, 375f
voie dopaminergique msocorticale, 374-377, 375f,
378f, 404, 405f
voie dopaminergique msolimbique, 374, 375f, 376f,
402, 403f, 404, 407
voie dopaminergique nigrostrie, 375f, 377-378, 379f,
404, 405f, 406, 406f, 407
voie dopaminergique tubro-infundibulaire, 375f,
378, 379f, 380
Index
597
Schizophrnie (suite)
hypothse neurodveloppementale, 380-385, 381f-385f
versus intoxication par la cocane, 506, 508f
phases, 385, 386f
prdisposition, 111f
versus psychose, 111f
rechute, 408
symptmes, 368-374, 369f
agressifs et hostiles, 372f, 373, 448, 449f
cognitifs, 370, 371f, 374-377, 375f, 377f, 378f,
446-447, 447f
dpressifs et anxieux, 372f, 373-374
ngatifs, 396-370, 371f, 373t, 379-377, 375f, 377f,
378f, 447-448, 948f
positifs, 368-369, 369f, 373 t, 374, 376f, 494, 445f
versus syndrome dficitaire induit
par les neuroleptiques, 404, 405f
traitement, voir aussi Antipsychotiques
clozapine, 432-433
futur, 457-458
inhibiteurs de la dgnrescence, 392, 397f, 398f
olanzapine, 435, 447, 448f
polymdication, 449, 450f-452f, 451-452, 957-458
prsymptomatique, 394, 397
produits nouveaux, 955-956, 456-457
psychostimulants, 446-447, 447f
qutiapine, 435, 447, 448f
rispridone, 433-434, 433f, 434f, 447, 448f
sertindole, 455
symptmes agressifs, 448, 449f
symptmes hostiles, 448, 449f
thymorgulateurs, 444-446, 496f
ziprasidone, 436, 447, 448f
Sclrose latrale arnyotrophique, dgnrescence neuro-
nale dans la, 124, 126, 129f, 130
Scopolamine, dans l'insomnie, 332
Scheresse buccale, induite par les mdicaments
antidpresseurs tricydiques, 225f
antipsychotiques, 410f
Seconds messagers, 13f, 14, 15f, 44f, 49, 53, 54f, 55f, 56
dans la rgulation
gnique, 56, 59f-60f, 61, 69
ionique, 56, 57f, 58f
synthse, 55f, 57f
dans la synthse du monoxyde d'azote, 542, 543f
Sdatifs-hypnotiques, dans l'insomnie, 326, 329t
abus, 527-528, 536f
antidpresseurs, 329t, 332
benzodiazpines, 329-332, 3291, 330f, 331f
hydrate de chloral, 332-333
non benzodiazpiniques de courte dure d'action, 326-
329, 327f, 328f
produits anciens, 332-333
dlivrs sans ordonnance, 332
Sdation induite par la clozapine, 433
Smaphorines, 28-29, 28f
Srotonine
antagoniste alpha 2/inhibiteur de la recapture de la
srotonine, 256-257, 258f-265f, 261-262, 275f, 285-
286, 285f, 290f
d'apparition lente, 6, 8f
dficit, 178, 185t
versus dficit en noradrnaline, 236-238
dans le trouble obsessionnel-compulsif, 338-340
destruction, 164, 171f
effets des antidpresseurs sur la, 179-180, 185
inhibiteurs de la recapture, voir Inhibiteurs slectifs de
la recapture de la srotonine
interactions de la dopamine avec la, voir Srotonine-
dopamine, antagonistes
libration
effets des antagonistes alpha 2, 251-254, 252f-257f
avec la libration de noradrnaline, antagonistes
alpha 2, 251-254, 251f-257f
au niveau des terminaisons axonales, 229, 229f, 231f
mimant les hallucinognes, 511, 513-514, 512f, 513f
rcepteurs, 164, 172-173, 172f-177f
2A, effets doubles antagoniste de la srotonine 2/inhi-
biteur de la recapture de la srotonine, 256-257,
258f-265f, 261-262
dans l'action des antidpresseurs tricydiques, 222,
223f, 224f
action, dans les effets indsirables, 232-233
blocage, obsit dans le, 530, 534
hypersensibilisation, 227, 228f
rgulation
noradrnaline dans la, 176, 177f-179f, 178, 178t, 182f-
184f
oestrognes dans la, 553, 556f
dans la rponse sexuelle, 542, 545, 545f
synergie avec la noradrnaline, 298-249, 249f-250f
synthse, 163-164, 170f
transport, 169, 171f, 172f
Srotonine-dopamine, antagonistes, 262, 265, 414-424, 414f
dans la dpression, 262, 265
nouveaux, 455-456
rsum, 423-424
dans le trouble bipolaire, 262
au niveau de la voie msocorticale, 419, 421, 425f-427f
au niveau de la voie msolimbique, 423
au niveau de la voie nigrostrie, 415-418, 416f-424f
au niveau de la voie tubro-infundibulaire, 422,
427f-429f
Sertindole, 453-455, 454f, 455f
mtabolisme, 439-440, 442f, 443f
Sertraline
dans la dpression
action, 222, 236f, 265
interactions avec l'enzyme CYP450, 217t, 442f
Sevrage de mdicament, 500t, 501-503
benzodiazpines, 331-332, 526-527
cocane, 509
nicotine, 519, 525f, 526f
opiacs, 521-522
Sibutramine
en tant qu'anorexigne, 534, 535
dans la dpression, 247
SIDA, dmence dans le, 479
Sigma, antagonistes, dans la schizophrnie, 456
598 Index
Signal, transduction du, dficit de la, dans l'action
du neurotransmetteur, 187-188, 188f, 189f
Sildnafil, dans le dysfonctionnement rectile, 548, 550f,
552f
Sodium, dans le transport actif, 47-48, 51f, 52f
Sodium-potassium ATPase, dans le transport actif, 42f,
43f, 46, 48, 52f
Somatisation, dans la dpression, 136-137
Somatostatine, analogues de la, dans la maladie
d'Alzheimer, 496
Sommeil
attaques de panique, 346
Ondine (maldiction d'), versus trouble panique,
350-352
rgulation du, srotonine dans la, 178, 183f
troubles du, voir aussi Insomnie
anxit avec, traitement, 279
induits par les inhibiteurs slectifs de la recapture
Sommets naturels , 503-505, 503f, 504f
Somnifres, voir Sdatifs-hypnotiques
Somnolence
induite par les antidpresseurs tricycliques, 225f, 226
induite par les antipsychotiques, 410E, 411, 412f
Spcial K (ktamine), abus de, 514
SR141716A (antagoniste cannabinode), 518
SR142948 (antagoniste de la neurotensine), dans la schi-
zophrnie, 456
SR31742A (antagoniste sigma), dans la schizophrnie,
456
SR46349 (antagoniste de la srotonine 2/inhibiteur de la
recapture de la srotonine), dans la dpression, 262
SR58611 (agoniste bta), dans la dpression, 264
Strodes neuroactifs, dans l'anxit, 324
Stimulants, voir aussi les produits spcifiques, par
exemple Amphtamines ; Cocane
dans les associations mdicamenteuses, 286, 286f, 288,
288f, 289f, 291f-293f
mtaboliques, dans la maladie d'Alzheimer, 490
versus nicotine, 517-518
dans le trouble dficitaire de l'attention, 461-462,
462f-466f, 465-466
Stratgie hroque, pour augmenter la fois la sroto-
nine et la noradrnaline, 288, 289f-294f, 290-294
Stress
tat de stress post-traumatique, 110, 111f, 362-363,
363t, 364f
rpression du brain- derived neurotrophic factor,
187-188, 188f, 189f
troubles anxieux, 303f
troubles psychiatriques, 107-109, 108f-111f
Striatum, projections dopaminergiques sur le, voir Voie
dopaminergique nigrostrie
Substance noire, projections dopaminergiques de la,
voir Voie dopaminergique nigrostrie
Substance P, 190, 190f-195f, 193
antagonistes de la, dans la schizophrnie, 456-457
structure, 191, 192f
synthse, 191, 192f-195f, 193
Substances neuroprotectrices, dans la maladie d'Alzhei-
mer, 492
Substances potentialisatrices des antidpresseurs,
271-274, 273f-278f, 278-279, 280f, 284f
Sudation, dans l'anxit, 308f, 310f
Suffocation, thorie de l'alarme de, dans le trouble pani-
que, 350-352
Suicide
dans la dpression, 139, 141t
dans la schizophrnie, 373, 448
Sulpiride, 452
Superfamilles de rcepteurs, 39, 78-81, 80f-82f
Symptmes agressifs, 372f, 373, 448, 449f
Symptmes extrapyramidaux
induits par les antipsychotiques, 404, 405f, 408-409,
410f, 411f
atypiques, 440
interactions srotonine-dopamine, 416-418, 421f-424f
dans la schizophrnie, 369, 371f, 375f, 377-378, 379f
Symptmes ngatifs
induits par les antipsychotiques, diminution des, 419,
421, 425f-427f
de la schizophrnie, 369-370, 371f, 373t
voie doparninergique msocorticale, 374-377, 375f,
377f, 378f, 404, 405f
Symptmes positifs, de la schizophrnie, 368-369, 369f, 373t
traitement, 444, 445f
voie dopaminergique msolimbique, 374, 376f
Synapses, 1-18
aspects temporels, 6, 8f
concept du systme nerveux en tant qu'entit anatomi
-
que, 3-5, 5f, 7f
dveloppement anormal
maladies dans le, 111-113, 112f-116f
schizophrnie dans le, 380, 381f-383f
vnements postsynaptiques, 9, 13-14, 13f, 15f-17f, 18
vnements prsynaptiques, 6, 9, 10f-12f
formation, 25f, 28-30, 29f
au cours du cycle menstruel, 553-554, 559f, 560f
produits des lments de rponse
aux oestrognes, 552-553, 553f-558f
neurotransmission sans (volume neurotransmission),
5-6, 7f
nombre, 3
organisation du neurone, 1-2, 2f-4f
recapture du neurotransmetteur, transport actif, 42f,
43f, 46-49, 51f-53f
remodelage, 30-31
structure, 2, 4f
Syndrome anxiodpressif, 300f, 303f
Syndrome du dficit cholinrgique, troubles
de la mmoire dans le, 469-471, 471f-473f
Syndrome prmenstruel, 560
Synergie, voir aussi Polymdication
entre antidpresseurs
de la recapture de la srotonine, 257, 258f-265f,
260
dans les systmes monoaminergiques, 285, 285f-288f
Index
599
Synergie (suite)
dans les systmes srotoninergiques, 285-286, 285f
dans les systmes srotoninergiques et noradrnergi-
ques, 285, 287f, 289f-294f
Systme digestif, action de la srotonine
sur le, 178, 184f, 233
Systme limbique
action de la noradrnaline, 162, 165f, 240
projections dopaminergiques sur le, voir Voie dopami-
nergique msolimbique
Tabagisme
arrt, 518-519, 520f, 521, 527E
en tant qu'inducteur GYP450
antidpresseurs, 211-212, 216f
antipsychotiques, 438, 440f
pharmacologie de la nicotine, 518-521, 519f, 520f,

523f-528f
Tachycardie, dans l'anxit, 308f, 310f
Tachykinines, hypothse des, voir Neurokinines, hypo-
thse du dysfonctionnement motionnel
Tacrine, dans la maladie d'Alzheimer, 480-481, 481f,
484f, 485
Tamoxifne, rponse psychologique au, 554-555
Tandospirone, dans l'anxit, 306
Tau, protine, dans la maladie d'Alzheimer, 472, 474f
Tmazpam, dans l'insomnie, 330, 331f
Terfnadine, dans la dpression, interactions mdica-
1 menteuses avec, 210
Terguride, 456
Terreur, dans les attaques de panique, 346
Testostrone
versus dpression, 558, 56If
dans la potentialisation des antidpresseurs, 279
Thophylline, interactions de la fluvoxamine avec la,
209, 210f
Thrapie cognitive, 294-295
du trouble panique, 355, 356f
Thrapie comportementale, 294-295
du trouble obsessionnel-compulsif, 342f, 345
du trouble panique, 355, 356f
Thioridazine, 452
Thymorgulateurs, 266-271
anticonvulsivants, 267-271, 1681, 269f-270f, 272f
antipsychotiques, 271, 444-446, 446f
benzodiazpines, 271
lithium, voir Lithium
dans le trouble dficitaire de l'attention, 466-467
Tianeptine
dans l'abus de cocane, 509
dans la dpression, 234
Tics, trouble obsessionnel-compulsif et, 340
Tolrance au mdicament, 500t, 501
croise, 500t, 501
hallucinognes, 514
opiacs, 521
Tomographie par mission de positons
dans l'action des antipsychotiques
atypiques, 421, 424f, 427f
classiques, 421, 423f, 426f
dans les attaques de panique, 352
dans le trouble obsessionnel-compulsif, 341
Topiramate
Tourette, syndrome de Gilles de la, trouble obsession-
nel-compulsif, 340
Tramadol, dans la dpression, 247
Transcription, facteurs de, 18, 21, 22f
activation, protine kinase, 56, 59f
leucine zippers en tant que, 41, 47f, 61-62, 60f-64f
multiples, 45f
rcepteurs des strognes en tant que, 552-553,
554f-555f
Transplantation de neurones, 121f, 122
dans la maladie d'Alzheimer, 496 '
Transport actif, dans la neurotransmission, 42f, 43f,
46-49, 51f-53f
Transporteurs, 42f, 43f, 46-49, 51f-53
de l'actylcholine, 467-468, 469f
de la dopamine, 163, 167f, 168f
du glutamate, 387, 389f
prsynaptique, 387, 389f
de la noradrnaline, 158, 159f, 160f
de la srotonine, 164, 171f, I72f
Traumatisme crnien, hostilit dans le, traitement, 448,
449f
Trazodone
dans la dpression
action, 256, 258f, 261
inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine
avec, 285, 285f
dans l'insomnie, 332
dans le trouble panique, 356f
Tremblement
dans l'anxit, 308f, 310f
induit par la cocane, 505
noradrnaline et, 162, 166f, 240
Triazolam
dans la dpression, interactions mdicamenteuses, 210,
214f
dans l'insomnie, 329-330, 330f
Trip , avec les hallucinognes, 510-511
Trisomie 21, maladie d'Alzheimer dans la, 478
Tronc crbral
action de la noradrnaline, 162, 166f, 240
action de la srotonine, 178, 183f, 184f, 233
Trouble anxieux gnralis
critres diagnostiques, 298, 299t
dpression associe, 299-305, 304f
description clinique, 298-299, 299t, 300f-303f
prcurseur de l'anxit subsyndromique, 302f, 303f
traitement, voir aussi Anxiolytiques
benzodiazpines, 323
efficacit, 299, 301f-303f
600 Index
Trouble bipolaire
critres diagnostiques, 137, 138f, 139r
cycles rapides, 143, 146f
description, 2, 137
chez l'enfant, 154
pidmiologie, 138
erreur diagnostique, 283
tat oestrognique et, 562
facteurs gntiques, 106
hostilit, 448, 449f
traitement
antagonistes srotonine-dopamine, 262
anticonvulsivants, 267-271, 268t, 269f-270f, 272f
antipsychotiques, 271, 281f, 282, 444-446, 445f, 446f
association mdicamenteuse, 280, 281f, 282
lectroconvulsivothrapie, 293-294
futur, 457-458
hormones thyrodiennes, 272
dans l'hostilit, 448, 449f
lithium, 266-267, 267f
longitudinal, 153
olanzapine, 435
qutiapine, 435
rponse au, 143
rispridone, 434
ziprasidone, 436
Trouble dficitaire de l'attention
critres diagnostiques, 460-461, 461f
hostilit, traitement de l', 448, 449f
inhibiteurs slectifs de la recapture de la noradrnaline,
239
neuropharmacologie, 460-461, 461f
psychostimulants
agonistes alpha 2, 462, 466f
hyperactivit, 462-466, 466f
impulsivit, 462-466, 466f
nouveaux, 466-467
stimulants, 461-462, 462f-465f
thymorgulateurs, 466-467
Trouble obsessionnel-compulsif, 336-346
bases biologiques, 337-341
hypothse dopaminergique, 339-340
hypothse srotoninergique, 338-339
hypothse srotoninergique et dopaminergique, 340
description clinique, 336-337, 337t-339t
neuroanatomie, 341
spectre, 337, 339t
traitement, 341-346
d'appoint, 344-345
comportemental, 342f, 345
339, 341, 342f, 343-345, 344t
nouveau, 345-346
psychochirurgie, 345
rsistance, 345
Trouble oppositionnel avec provocation, traitement,
448, 449f
Trouble panique, voir Panique (trouble)
Trouble schizoaffectif
traitement, 444, 445f, 445
Troubles affectifs, voir Trouble bipolaire ; Dpression ;
Manie
Troubles anxieux, voir aussi Trouble obsessionnel-
compulsif ; Panique (trouble)
classification, 298-299, 299t, 300f-303f
critres diagnostiques, 298, 299t
dpression avec, traitement de la, 299-305, 304f
description clinique, 298-299, 299t, 300f-303f
tat de stress post-traumatique, I10, 111f,
362-363, 3631, 364f
induits par la cocane, 505
induits par les inhibiteurs slectifs de la recapture
insomnie associe, traitement de l', 279
dans la schizophrnie, 372f, 373-374
spectre, 300f
subsyndromiques, 300f-303f
syndrome de la double anxit, 302f
traitement, 336, voir aussi Anxiolytiques
d'appoint, 324
barbituriques, 323-324
histoire, 300-303, 304f
incomplet, 298-299, 301f-303f
mdicaments antipsychotiques, 445
mprobamate, 324
mirtazapine, 253, 256f
nouveau, 324
troubles phobiques, 358-362, 3601, 361f
Troubles dgnratifs, voir aussi Alzheimer (maladie d')
pathogense, 114, 116f, 117-120, 118f-121f
excs de calcium dans la, 123f, 124, 126, 127f, 129f
schizophrnie, 385-392, 386f
dfaut de neurotransmission glutamatergique,
387-392, 388-396f
excitotoxicit, 386-387
traitement bas sur, 392, 397f, 398f
Troubles neurodgnratifs, voir Troubles dgn
Troubles phobiques, 358-362
agoraphobie
description clinique, 358-359
traitement, 355
description clinique, 358-359, 3601
phobie sociale, 359, 360-362, 360s, 361f
Index 601
Tryptophane
hydroxylase, dans la synthse de la srotonine, 164, 170f
synthse de la srotonine partir du, 164, 170f
Tybamate, dans l'anxit, 324
Tyremine, rgime, interactions des inhibiteurs. de la
monoamine oxydase avec la, 214-215, 219f-221f
Tyrosine
hydroxylase
dans la synthse de la dopamine, 157, 158f, 167f
dans la synthse de la noradrnaline, 157, 158f
synthse de la noradrnaline partir de la, 157, 158f
Up regulation, voir Hypersensibilisation
Valriane, dans l'insomnie, 332
Vasodilatateurs crbraux, dans la maladie d'Alzheimer,
490
Vasopressine, dans la maladie d'Alzheimer, 496
Venlafaxine
dans l'anxit, 249-250, 303-304, 304f
dans la dpression
action, 246-247, 246f-250f
en association mdicamenteuse, 285f, 289f-291f, 291
dans la phobie sociale, 360-361
dans le trouble panique, 353, 356f, 357
Vertige
induit par les antidpresseurs tricycliques, 226f
induit par les antipsychotiques, 421f
Vsicules synaptiques, 4f
Vieillissement
dysfonctionnement rectile et, 545, 546f, 547f
perte de mmoire et, 491-492
Vision floue
induite par les antidpresseurs tricycliques, 225f
induite par les antipsychotiques, 410f
Vitamine(s)
E
dans les maladies dgnratives, 394, 398f
Voie dopaminergique msocorticale
interactions srotonine-dopamine, 419, 421, 425f-427f
dans la schizophrnie, 374-377, 375f, 377f, 378f, 404,
405f
oie dopaminergique msolimbique
interactions srotonine-dopamine, 423
rcompense et renforcement, 503-505, 503f, 504f
alcool, 524
cocane, 506, 509
nicotine, 518-519, 520f
dans la schizophrnie, 374, 375f, 376f, 402, 403f, 404,
407
Voie dopaminergique nigrostie
activit cholinergique, 408-409, 410f
dysfonctionnement, dyskinsies tardives dans le, 406
interactions de la srotonine et de la dopamine,
415-418, 416f-424f
dans la schizophrnie, 375f, 377-378, 379f, 404, 405f,
406, 406f, 407
dans le trouble dficitaire de l'attention, 464, 466f
Voie dopaminergique tubro-infundibulaire
interactions srotonine-dopamine, 422, 427f-429f
dans la schizophrnie, 375f, 378, 379f, 380
Voies dopaminergiques de la schizophrnie, 374-380,
375f, voir aussi les voies spcifiques
znsocorticale, 374-377, 375f, 377f, 378f, 404, 405f
msolimbique, 374, 375f, 376f, 402, 403f, 404, 407
nigrostrie, 375f, 377-378, 379f, 404, 405f, 406, 406f,
407
tubro-infundibulaine, 375f, 378, 379f, 380
Vomissement, centre du, action de la srotonine sur le,
178, 184f
YM-43611 (antipsychotique), 456
YM992 (antagoniste de la srotonine 2/inhibiteur de la
recapture de la srotonine), 262
Yohimbine
action, 254
attaque de panique due la, 348-349, 349f
Zalplon
dans l'insomnie, 326-329, 327f
rcepteur, 313
Zinc
site modulateur, rcepteur du glutamate, 387, 390f-391f
Ziprasidone, 435-436, 437f, 438f
mtabolisme, 439-440, 442f
Zolpidem
dans l'insomnie, 326-329, 328
rcepteur, 313
Zopiclone, dans l'insomnie, 326-329, 328f
Zotpine, 431f, 452-453, 453f

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