J ournal Reading

Safety of Benzathine Penicillin for Preventing Congenital Syphilis : A

Systematic Review


Oleh :
Fitrus Oktoriza
Welly Susanie

Preseptor :
dr. Qaira Anum, Sp.KK

BAGIAN ILMU KESEHATAN KULIT DAN KELAMIN
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS PADANG
RSUP M.DJAMIL
2013

Safety of Benzathine Penicillin for Preventing Congenital Syphilis: A
Systematic Review

Abstract
Objective: To estimate the risk of serious adverse reactions to benzathine penicillin in
pregnant women for preventing congenital syphilis.

Methods: We searched for clinical trials or cohorts that assessed the incidence of serious
adverse reactions to benzathine penicillin in pregnant women and the general population
(indirect evidence). MEDLINE, EMBASE, Scopus and other databases were searched up to
December 2012. The GRADE approach was used to assess quality of evidence. Absolute
risks of each study were calculated along with their 95% confidence intervals (95% CI). We
employed the DerSimonian and Laird random effects model in the meta-analyses.

Results: From 2,765 retrieved studies we included 13, representing 3,466,780 patients. The
studies that included pregnant women were conducted to demonstrate the effectiveness of
benzathine penicillin: no serious adverse reactions were reported among the 1,244 pregnant
women included. In the general population, among 2,028,982 patients treated, 4 died from an
adverse reaction. The pooled risk of death was virtually zero. Fifty-four cases of anaphylaxis
were reported (pooled absolute risk = 0.002%; 95% CI: 0%0.003% I2 = 12%). From that
estimate, penicillin treatment would be expected to result in an incidence of 0 to 3 cases of
anaphylaxis per 100,000 treated. Any adverse reactions were reported in 6,377 patients
among 3,465,322 treated with penicillin (pooled absolute risk = 0.169%; 95% CI: 0.073%
0.265% I2 = 97%). The quality of evidence was very low.

Conclusion: Studies that assessed the risk of serious adverse events due to benzathine
penicillin treatment in pregnant women were scarce, but no reports of adverse reactions were
found. The incidence of severe adverse outcomes was very low in the general population. The
risk of treating pregnant women with benzathine penicillin to prevent congenital syphilis
appears very low and does not outweigh its benefits. Further research is needed to improve
the quality of evidence.


PENGANTAR
Lebih dari setengah infeksi sifilis pada kehamilan akan menghasilkan sifilis kongenital , yang
bermanifestasi sebagai keguguran, lahir mati, prematuritas, berat badan lahir rendah,
kematian neonatal, atau infeksi pada bayi baru lahir [ 1 ]. Benzatin penisilin adalah satu-
satunya pengobatan yang efektif untuk mencegah sifilis kongenital [ 2,3 ]. Berbeda dengan
antimikroba lainnya, efektivitas penisilin untuk sifilis dan sensitivitas Treponema pallidum
terhadap penisilin tetap stabil [ 4 ]. Sejak penisilin ditemukan pada tahun 1943, tingkat
kejadian sifilis kongenital dan kematian akibat sifilis telah menurun secara dramatis [ 4 ].
Penggunaan penisilin pada wanita hamil dengan sifilis secara signifikan mengurangi risiko
sifilis kongenital, kematian perinatal, lahir mati dan kelahiran prematur [ 5-9 ]. Eliminasi
global terhadap sifilis kongenital bisa dilakukan dan dengan demikian prioritas utama dalam
kesehatan masyarakat [ 10 ] .

Meskipun ketersediaan luas, biaya rendah, dan efektivitas penisilin mampu mengendalikan
sifilis kongenital, kejadiannya di seluruh dunia masih tinggi [ 10 ], dan di beberapa negara
kejadiannya bahkan meningkat [ 11-15 ]. Setiap tahun lebih kehamilan yang buruk
dipengaruhi oleh sifilis dibandingkan oleh infeksi HIV [ 3 ]. Di antara beberapa penyebab
ketidakmampuan untuk menghentikan penularan sifilis dari ibu ke anak adalah kekhawatiran
tentang keamanan penisilin suntik, terutama pada keterbatasan penyediaan penisilin dan pada
pasien dengan riwayat alergi penisilin [ 4 ]. Laporan anekdotal menunjukkan bahwa beberapa
pekerja kesehatan pedesaan atau primer mungkin tidak merasa nyaman memberikan suntik
penisilin.

Dalam banyak situasi, sebelum pemberian penisilin benzatin ,subkutan atau injeksi subdermal
dari penisilin benzatin digunakan sebagai metode skrining untuk reaksi alergi [ 16 ].
Hipersensitif terhadap penisilin , bagaimanapun, sering karena minor determinan dan
metabolit lain penisilin yang tidak terkandung dalam molekul induk , yang membuat tes
tersebut terbatas kemampuannya secara akurat memprediksi apakah pasien akan memiliki
reaksi yang merugikan atau tidak . Pengujian tersebut mungkin memberikan positif palsu atau
negatif palsu dan dengan demikian mengakibatkan kesalahan dalam mengklasifikasikan
pasien [ 17 ] . Catatan klinis yang rinci dengan akurat tentang diagnosis hipersensitivitas dan
membantu dalam menilai relevansi klinis dari gejala , beberapa hal yang tidak prediktif atau
terkait dengan alergi [ 18 ]. Pemeriksaan klinis yang cermat juga harus ditekankan pada
pasien dengan dugaan alergi penisilin. Telah diperkirakan bahwa 90 % dari alergi yang
dilaporkan sendiri adalah yang salah ditafsirkan pasien, sering kali karena kebingungan
antara reaksi yang merugikan dan gejala penyakit [ 19 ].

Sementara spekulasi tentang bahaya penisilin sering terjadi, tinjauan sistematis tentang
kejadian efek samping yang serius pada kehamilan tidak ditemukan. Bukti tersebut
kemungkinan akan membawa lebih banyak objektivitas terhadap pengambilan keputusan
klinis dan kebijakan . Tujuan kami adalah untuk meninjau risiko reaksi merugikan yang
serius akibat penisilin benzatin pada wanita hamil dengan sifilis .

METODE
Protokol dan Pendaftaran
Tinjauan ini terdaftar pada International Prospective Register of Systematic Reviews
(PROSPERO), nomor pendaftran CRD42012002103

KRITERIA KELAYAKAN
Penelitian ini termasuk percobaan terkontrol acak ( RCT ) atau kohort penelitian yang
menilai efek samping serius benzatin penisilin pada wanita hamil untuk mencegah sifilis
kongenital. Sebagai pembuktian tidak langsung, penelitian kami juga menilai insidensi reaksi
negatif terhadap penisilin benzatin pada populasi umum . Tidak ada pembatasan untuk
bahasa, lamanya follow up, tanggal atau status publikasi. Kami menggunakan definisi berikut
untuk reaksi yang merugikan yaitu Reaksi yang lumayan berbahaya atau tidak
menyenangkan , yang dihasilkan akibat intervensi terkait dengan penggunaan produk obat ,
yang diprediksi memberikan efek berbahaya di masa depan dan pencegahan awal atau
pengobatan khusus , atau perubahan rejimen dosis, atau penarikan produk '' [ 20 ], yang
meliputi alergi obat dan anafilaksis alergi [ 21 ]. Reaksi yang merugikan non - alergi
dilaporkan oleh penulis seperti diare, mual, dan muntah juga disertakan. Kami tidak
mempertimbangkan reaksi Jarisch - Herxheimer sebagai reaksi yang merugikan, sebagaimana
mekanisme patofisiologi yang berkaitan dengan reaksi terhadap T. pallidum protein daripada
penisilin [ 22 ] .

Kami hanya memasukkan studi yang memenuhi semua kriteria inklusi. Jika studi ini tidak
memberikan definisi yang jelas tentang efek samping, kita menggunakan data primer dan
penilaian yang mengandung data yang bisa dikategorikan menggunakan kriteria kami.
Setelah penelitian itu diterima untuk dimasukkan, tidak ada pasien yang dipindahkan ke
dalam atau keluar dari kelompok yang merugikan reaksi. Hasil diambil sebagai sebuah
kelompok dari masing-masing penelitian, dan pelaporan pasien.

SUMBER INFORMASI DAN STRATEGI PENCARIAN
Kami mencari database berikut dari awal sampai dengan Januari 2013 : MEDLINE ,
EMBASE , Scopus , Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature ( CINAHL ) ,
Reactions Pharmacovigilance Insight (via Ovid ) , Cochrane Central Register of Controlled
Trials (CENTRAL), metaRegister of Current Clinical Trials (mRCT), Latin American and
Caribbean Center on Health Sciences Information (LILACS) and Scientific Electronic
Library Online (SciELO). Referensi studi yang relevan juga diskrining untuk kelayakan .
Strategi pencarian MEDLINE (melalui PubMed ) disajikan pada Tabel S1. strategi ini
diadaptasi untuk mencari di database lainnya.

SELEKSI STUDI
Dua peneliti independen meninjau studi yang diambil berdasarkan analisis dari judul dan
abstrak ( MCM dan MCRS ). Perbedaan pendapat diselesaikan melalui konsensus penulis
atau resensi ketiga ( TFG ).

PROSES PENGUMPULAN DATA
Kami menciptakan suatu bentuk ekstraksi data untuk merancang kandungan informasi yang
relevan dari studi : negara , desain studi , tanggal pendaftaran , populasi , regimen penisilin ,
ukuran sampel dan reaksi yang merugikan . Salah satu penulis mengekstraksi data ( TFG )
dan satu lagi ( MTS ) menegaskan informasi yang diekstraksi . kami menghubungi penulis
yang sesuai dengan penelitian untuk memperoleh data tambahan yang tidak dinyatakan dalam
laporan. Kami melabeli studi sebagai '' konfirmasi beberapa eksposur '' jika semua pasien
penelitian menerima lebih dari satu dosis penisilin.

RISIKO BIAS DAN KUALITAS PENILAIAN BUKTI
Untuk menilai risiko bias dalam uji klinis acak , kita menggunakan alat Cochrane
Collaboration [ 23 ]. untuk Studi observasi kami menilai : kriteria kelayakan , pengukuran
eksposur dan hasil , pengendalian pengganggu , dan tindak lanjut [ 24 ].
Kami menggunakan pendekatan Grading of Recommendations Assessment, Development
and Evaluation ( GRADE ) untuk menilai kualitas bukti [ 25 ]. Metode ini menunjukkan
kualitas bukti sebagai tinggi, sedang , rendah atau sangat rendah. Kami membuat peringkat
untuk hasil sebagai kritis , penting atau tidak penting dan kemudian dinilai keterbatasan studi
( risiko bias ) , inkonsistensi , indirectness dari bukti , ketidaktepatan , bias publikasi , dan
faktor-faktor yang bisa meningkatkan kualitas bukti . Penilaian kualitas dipertimbangkan
ketika menginterpretasikan temuan .

ANALISIS DATA
Hasil utama yang diukur adalah reaksi serius yang merugikan pada wanita hamil karena
pengobatan dengan benzatin penisilin untuk mencegah sifilis kongenital. Reaksi serius yang
merugikan ini seperti anafilaksis dan kematian , tetapi kita tidak menyimpulkan mereka
sebagai hasil gabungan.
Risiko absolut dari studi individu yang dihitung ulang dan disajikan bersama dengan
confidence interval 95 % ( 95 % CI ) oleh Mid - P tes [ 26 ] . Dari confidence interval yang
dihasilkan, kita melakukan meta - analisis model efek acak menggunakan metode
DerSimonian dan Laird [ 27 ] . Seperti kejadian yang kecil , kita sesuaikan dengan nilai-nilai
eksponensial dan Fungsi logaritma natural [ 28 ] . Kami melakukan semua analisis STATA (v
10.1) Paket statistik. Chi
2
, I
2
dan tau
2
tes dihitung untuk memperkirakan heterogenitas .
Kami melakukan analisis sensitivitas untuk mengidentifikasi sumber potensial dari across
studi heterogenitas.

HASIL
Seleksi studi
Pencarian literatur kami mengidentifikasi 2.765 artikel ( Gambar 1 ) . Setelah skrining judul
dan abstrak , 71 dipilih untuk penilaian teks lengkap [ 29-99 ] , dan 13 dimasukkan dalam
review ( N = 3.466.780 pasien ) [ 87-99 ].

Gambar 1. Keamanan Penisilin untuk Sifilis kongenital

KARAKTERISTIK STUDI
Kami tidak bisa mengidentifikasi studi lainnya yang tujuan utamanya adalah
untuk mengukur insiden reaksi yang merugikan pada wanita hamil
dengan sifilis yang mendapat terapi benzatin penicillin. Studi yang memasukkan wanita
hamil ini bertujuan untuk menilai efektivitas benzatin penisilin untuk mencegah sifilis
kongenital, dan kejadian efek samping yang tercatat sebagai point akhir sekunder. Semua
studi yang termasuk dalam kajian kami memiliki desain kohort , baik calon atau retrospektif .
Rejimen benzatin penisilin bervariasi dari 1 sampai 4 dosis 1,2 juta unit internasional
( MIU ) dan penggunaannya dibandingkan dengan tidak ada pengobatan atau eritromisin.
Tabel 1 menggambarkan karakteristik utama dari studi yang dimasukkan.

KUALITAS BUKTI
Kualitas bukti semua hasil dianggap sangat rendah ( Tabel 2 ) . Kualitas dinilai turun dari
rendah , karena desain observasional dari studi , sampai sangat rendah , karena keterbatasan (
terutama pada pengukuran hasil , karena penelitian tersebut tidak dirancang untuk
melaporkan kejadian efek samping pada ibu hamil) , inkonsistensi ( heterogenitas tinggi ) ,
dan indirectness (populasi berbeda dari wanita hamil dengan sifilis ) .

RISIKO MUTLAK DARI STUDI INDIVIDU DAN HASIL PEMUSATAN
Studi tidak melaporkan setiap kasus anafilaksis atau kematian pada wanita hamil diobati
dengan penisilin benzatin. Insiden reaksi yang merugikan pada populasi ini disajikan
padaTabel 3 . Secara total 1.244 perempuan dinilai dan hanya satu kasus ruam kulit
dilaporkan.Seperti semua studi memiliki acara null, meta-analisis itu tidak mungkin.
Dalam studi yang tujuan utamanya adalah untuk mengevaluasi kejadian efek samping dari
pengobatan penisilin benzatin, tidak ada wanita hamil yang disertakan. Dari 2.028.982 pasien
yang diobati dengan penisilin benzatin, 4 meninggal karena reaksi yang merugikan ( Tabel
4 ).Risiko absolut studi individu berkisar dari 0% (95% CI: 0% -0,274%) ke 3,125% (95%
CI: 0,156% -14,460%) dan risiko dikumpulkan kematian adalah nol (I
2
= 0%)
Lima puluh empat pasien dari 2.028.982 diobati dengan penisilin menderita
anafilaksis. Seluruh studi, risiko absolut berkisar antara 0% (95% CI: 0% -0,004%) ke
3,125% (95% CI: 0,156% -14,460%). Studi yang termasuk pasien dengan beberapa eksposur
terhadap penisilin memiliki insiden yang lebih tinggi anafilaksis [90] , [92] . Menggenang
resiko dari meta-analisis adalah 0,002% (95% CI: 0% -0,003%, saya
2
= 12%), dari perkiraan
ini kita bisa mengharapkan 0 sampai 3 kasus anafilaksis per 100.000 pasien yang diobati.
Untuk reaksi yang merugikan 6.377 kasus yang diamati antara 3.465.322 pasien yang diobati
(Tabel 5 ), tidak ada wanita hamil yang dinilai. Risiko absolut berkisar antara 0% (95% CI:
0% -0,274%) ke 18.750% (95% CI: 7,968% -34,980%) antara studi. Risiko lebih tinggi pada
studi yang melibatkan pasien dengan dikonfirmasi beberapa eksposur terhadap
penisilin [90] , [92] ,[95] , [99] , bila dibandingkan dengan orang-orang di mana pasien hanya
menerima satu dosis penisilin atau beberapa paparan penisilin tidak dikonfirmasi [87] -
[89] , [94] , [95]
Menggenang risiko reaksi yang merugikan adalah 0.169% (0.073% -0,265%, saya
2
=
97%).Heterogenitas statistik sangat tinggi. Dalam analisis sensitivitas kami meneliti efek dari
studi yang lebih tua, tingkat perkembangan ekonomi negara di mana penelitian dilakukan,
tahap penyakit, dan rejimen dosis. Jelas bahwa penelitian dilakukan pada dekade yang
berbeda dan pengaturan, dan ini mungkin menjadi penyebab utama dari heterogenitas kami
temukan, tapi kita tidak bisa mengidentifikasi sumber-sumber statistik heterogenitas, juga
tidak bisa kita mendapatkan hasil lebih homogen dari analisis sensitivitas
Tabel 1. Karakteristik Studi Inklusi



Tabel 2. Kualitas dari bukti untuk penilaian hasil

Diskusi
Temuan kami menunjukkan bahwa kejadian efek samping serius untuk benzatin penisilin
pada wanita hamil sangat rendah: tidak ada kasus yang parah atau fatal yang
dilaporkan. Dalam populasi umum, populasi studi dengan ukuran sampel yang lebih besar,
risiko efek samping yang serius juga kecil, dan risiko dikumpulkan kematian akibat
pengobatan penisilin adalah hampir nol. Kami dinilai kualitas bukti sebagai sangat rendah,
sehingga klasifikasi bukti akhir sebagai meyakinkan. Studi yang dinilai benzatin penisilin
efektivitas pada wanita hamil tidak merencanakan ukuran sampel untuk mengukur reaksi
yang merugikan, sehingga kekuatan statistik untuk mendeteksi reaksi merugikan frekuensi
rendah adalah suboptimal [100] .Penelitian lebih lanjut yang dirancang dengan baik dapat
mengubah atau mengkonfirmasi temuan [25] .
Pasien dengan beberapa eksposur untuk benzatin penisilin memiliki insiden yang lebih tinggi
efek samping. Bahwa menemukan berkorelasi dengan data klinis di mana pasien dengan
paparan lebih sering terhadap penisilin memiliki kesempatan lebih tinggi mengalami reaksi
merugikan [101] .
Sebagian besar studi tidak memiliki peristiwa efek samping yang serius, yang menghambat
summarization risiko. Untuk melakukan meta-analisis, kami mencoba pendekatan yang
berbeda, seperti mengganti peristiwa nol dengan 0,5 [102] , dan tidak termasuk studi tanpa
kejadian dari analisis. Upaya tersebut berlebihan risiko dan kami menganggap hasil tersebut
tidak memadai. Metode DerSimonian dan Laird [27] , dihitung dari interval kepercayaan
studi individu, adalah model terbaik untuk memperkirakan risiko dan terpilih untuk
memperkirakan risiko dikumpulkan. Bahkan menggunakan metode tersebut, dalam situasi
dengan tingkat yang sangat rendah seperti risiko kematian pada populasi umum, pooled
estimates menghasilkan "nol" risiko.
Tabel 3. Insiden reaksi serius pada wanita hamil dengan Benzatin Penisilin untuk pencegahan
Sifilis Kongenital






Tabel 4 insiden kematian dan anafilaktik pada populasi yang diobati dengan Benzatin
Penisilin dari tahun 1954-2012

Risiko memang ada, studi melaporkan empat peristiwa di lebih dari dua juta pasien. Tapi
meta-analisis - pembobotan peristiwa oleh masing-masing populasi penelitian -
mengakibatkan pembulatan hasil ke nol.
Penelitian termasuk dilakukan pada dekade yang berbeda, dan berbeda benzatin penisilin
rejimen dan tahap penyakit dinilai. Ada kemungkinan bahwa diagnosis reaksi yang
merugikan bervariasi di seluruh studi, serta benzatin penisilin persiapan dan komponen
tambahan, dengan variasi yang lebih besar dalam studi yang lebih tua. Bias pengukuran yang
mungkin dapat berasal dari desain penelitian, namun faktor ini tidak dapat diselidiki karena
rendahnya jumlah
Tabel 5 insiden reaksi serius pada populasi yang diobati dengan Benzatin Penisilin dari tahun
1954-2012

retrospektif dibandingkan dengan studi prospektif. Keragaman klinis dan metodologis seperti
itu mungkin menjelaskan heterogenitas diamati pada hasil reaksi yang merugikan dan
menimbulkan kekhawatiran tentang validitas eksternal dari data [23] , [28] .
Mengingat efektivitas secara luas didokumentasikan benzatin penisilin dalam mencegah
merugikan kehamilan pada ibu dengan sifilis seperti lahir mati, kelahiran prematur, kematian
perinatal dan sifilis kongenital [5] - [9] , membatasi akses ke benzatin penisilin karena
kekhawatiran tentang reaksi penisilin merugikan tidak bisa dibenarkan. Namun, dalam semua
pengaturan di mana benzatin penisilin diberikan, sangat penting bahwa penyedia memiliki
pelatihan yang memadai dan sumber daya untuk memberikan suntikan dan manajemen
anafilaksis steril. Sebuah komponen dari pelatihan tersebut harus mencakup penilaian rutin
riwayat reaksi alergi terhadap antibiotik termasuk penisilin. Sebuah riwayat alergi penisilin
tampaknya skrining ukuran yang baik untuk memprediksi kemungkinan reaksi yang
serius.Mereka yang memiliki riwayat positif alergi penisilin mungkin masih mendapatkan
keuntungan dari pengujian hipersensitivitas ditargetkan untuk mengecualikan alergi benar,
jika tersedia [18].
Meskipun risiko kematian dan serius efek samping karena benzatin penisilin tampaknya
sangat rendah, penelitian diperlukan untuk menentukan secara spesifik dan memantau
kejadian efek samping pada wanita hamil, termasuk pemahaman yang lebih jelas dari tingkat
ringan, sedang, dan efek samping yang parah. Database medis besar, misalnya, bisa
memberikan estimasi yang lebih baik dari kejadian efek samping dalam
populasi [103] , [104] .Selanjutnya, negara-negara harus mempertimbangkan secara aktif
memantau frekuensi efek samping karena penisilin benzatin administrasi pada wanita hamil
melalui sistem pharmacovigilance [105] .
Hal ini juga masuk akal bahwa peneliti termasuk kejadian dan jenis reaksi yang merugikan
sebagai salah satu hasil ketika merancang studi prospektif Benzathine penggunaan penisilin
pada kehamilan. Dalam pencarian literatur kami menemukan banyak penelitian yang bisa
menambahkan lebih banyak informasi untuk dasar bukti hadir jika kejadian dan jenis reaksi
yang merugikan secara sistematis direkam [58] - [61] , [67] - [75] , [80] - [82] .
Kesimpulan
Tidak ada kasus efek samping serius untuk benzatin penisilin pada wanita hamil dilaporkan
dan pada populasi umum kejadian itu sangat rendah. Untuk praktek klinis dan kebijakan
kesehatan masyarakat temuan kami menunjukkan bahwa risiko efek samping tidak lebih
besar daripada manfaat dari penggunaan penisilin benzatin untuk pengobatan sifilis ibu dan
pencegahan sifilis kongenital. Otoritas kesehatan harus menghilangkan hambatan kebijakan
untuk administrasi benzatin penisilin. Penelitian selanjutnya tentang penggunaan penisilin
harus mencatat kejadian dan jenis reaksi yang merugikan selama kehamilan. Upaya penelitian
tersebut cenderung untuk memperkuat bukti yang ada.