Review: QSAR study of

antioxidant activity of wine

polyfenols
Vesna Rastija
a
, Marica Medi-ari
b



Disusun oleh:
Lailatul Isnaeni
4311411021
Abstrak
Quantitative structure and activity relationship (QSAR)
diperoleh untuk menggambarkan aktivitas antioksidan senyawa aktif
utama polifenol dari wine secara farmakologi, menggunakan sifat-sifat
molekular dan deskriptor-deskriptor diperoleh dari representasi
molekul secara 2D dan 3D. Model-model terbaik untuk prediksi
kemampuan penangkalan radikal kation ABTS diperoleh dengan
analisis regresi polinomial menggunakan zero-order connectivity index
dan molar refractivity. Secara statistik, model-model signifikan untuk
efek penghambatan peroksidasi lemak oleh flavonoid diperoleh dengan
regresi multiple dan polinomial menggunakan deskriptor lipofilisitas,
index balaban, index tipe balaban dan 3D GATEWAY. Deskriptor 3D
memproses sifat-sifat, memainkan peranan penting dalam aktivitas
antioksidan polifenol.
Pendahuluan
Polifenol merupakan metabolit sekunder tumbuhan, yang
secara luas terdistribusi dalam tumbuhan dan makanan yang berasal
dari tumbuhan asli. Wine mengandung susunan polifenol yang luas
termasuk asam fenolik, trihidriksistilbene resveratrol (quercetin dan
myricetin), flavan-3-ol, (catechin dan epicatechin), sebaik polimer-
polimer lebih lanjut, didefinisikan sebagai procyanidin dan
anthocyanin yang merupakan pigmen yang responsibel untuk warna
merah pada wine. Senyawa-senyawa ini telah dilaporkan memiliki
banyak aktivitas biologi termasuk vasodilatator, anti-inflamasi,
antikanker, antiviral, dan antibakteri, serta responsif terhadap efek
kesehatan terhadap konsumsi wine yang cukup. Keuntungan kesehatan
dari Polifenol timbul dari efek antioksidan fitokimianya yang
merupakan dasar dari kemampuan penangkalan radikal bebas yang
berbeda untuk melindungi molekul biologis melawan oksidasi.
Metode yang biasa digunakan untuk menentukan
aktivitas antioksidan adalah penentuan kemampuan
antioksidan untuk mrndonorkan hidrogen untuk menangkal
2,2-azinobis (asam 3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic) kation
radikal (ABTS
+
) yang menunjukkan Trolox equivalent
antioxidant capacity (TEAC).

Aktivitas antioksidan dari polifenol dapat diprediksi
secara luas berdasarkan struktur kimianya. Aktivitas antioksidan
dan antiradikal flavonoid terkait dengan kehadiran dua gugus
hidroksi bertetangga pada cincin B, jumlah gugus hidroksil
bebas, ikatan rangkap C2-C3 dalam cincin C atau hadirnya gugus
3-hidroksi. Untuk aktivitas antioksidan dari asam fenolik dan
esternya, parameter penting adalah jumlah gugus hidroksi dalam
molekul dan adanya halangan sterik.
Beberapa Penelitian Struktur dan Aktivitas (SAR) dari
flavonoid dan asam fenolik sebagai antioksidan telah dipubikasi,
namun, kebanyakan dari mereka hanya mendeskripsikan dan
menguji flavonoid dan asam fenolik secara terpisah. Terlebih,
perhatian diberikan tentang hubungan antara struktur dan
penghambatan peroksidasi lemak. Quantitative structure and
activity relationship (QSAR) telah digunakan secara ekstensif
untuk pengembangan model dengan tujuan untuk mengestimasi
dan memprediksi aktivitas antioksidan flavonoid dan asam
fenolik menggunakan descriptor yang diperoleh dari struktur
kimia dan bermacam perameter fisikokimia terhitung dengan
program-program adequate.

Ada beberapa jumlah deskriptor tersedia dalam kimia,
termasuk indeks topologi, deskriptor 3D, indeks kimia kuantum,
dan parameter fisikokimia yang berhubungan dengan struktur
molekuler dalam penelitian QSAR.

Dari itu semua, indeks topologi merupakan yang paling
populer sejak mereka dapat mengkarakterisasi ukuran molekul
secara efektif, percabangan dan variasi bentuk molekul. Hansch,
et al merupakan yang pertama kali menggunakan parameter
elektronik dan sterik bersamaan dengan parameter hidrofobik
berdasarkan koefisien partisi n-octanol/air (log P) untuk
mengembangkan model QSAR.

Metode
Gagasan utama dari penelitian ini adalah untuk
mengembangkan hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas
antara deskriptor 2 dimensi (2D) indeks topologi, 3 dimensi
(3D), parameter fisikokimia terhitung dan aktivitas antioksidan
dari polifenol yang biasanya ada dalam wine.
Data eksperimen yag digunakan dalam penelitian ini
diambil dari literatur dan terdiri atas aktivitas antioksidan dari
10 polifenol wine yang ditentukan menggunakan tes ABTS
dinyatakan dalam nilai TEAC (per mmolL
-1
) dan efek
penghambatan peroksidassi lemak dari flavonoid dinyatakan
sebagai konsentrasi penghambatan 50% peroksidasi lemak
(IC50/mol L-1).
Struktur dari seluruh polifenol yang digunakan dalam
penelitina ini ditunjukkan pada gambar 1.
Dilakukan investigasi hubungan linear, polinomial, dan
multiple linear antara indeks topologi, indeks Wiener (W), indeks
konektivitas (x), indeks balaban (J), indeks tipe balaban dari nomor
atom-, massa-, van der waals-, elektronegativitas-, matriks jarak berat-
polarisabilitas (Jz, Jm, Jv, Je, Jp), informasi indeks teoritik (I) dan
indeks Schultz (MTI), sifat-sifat terpilih (berat molekul (M); koefisien
pertisi n-octanol/water (log P); van der waals volume (Vw); Molecular
Refractivity (MR); Polar surface area (PSA) dari polifenol dan nilai dari
tes ABTS dan efek penghambatan peroksidasi lemak.
Indeks topologi terhitung ditunjukkan pada tabel 1.
Sifat fisikokimia untuk senyawa yang diteliti ditunjukkan tabel 2

Karena beberapa senyawa-senyawa yang diteliti mengandung
dua stereoisomer dengan aktivitas yang berbeda (catechin dan epi
catechin), perlu digunakan deskriptor molekular terhitug dari
representasi molekul 3D. 4 golongan deskriptor 3D digunakan untuk
menghasilkan model QSAR: deskriptor geometri, GET AWAY
(geometry, topology dan atom weight assembly), 3D MoRSE dan
RDF (Radial distribution Function). Nilai deskriptor 3D dari 4
golongan deskriptor diberikan pada tabel 3.
Hasil dan Pembahasan
Hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas dari antioksidan
potensial polifenol melawan radikal dalam pase larutan
Model QSAR untuk prediksi aktivitas antioksidan dari polifenol
ditentukan dengan menggunakan assay penghambatan radikal
ABTS
+
telah dikembangkan. Model yang ditentukan dengan
analisis regresi linear dan multivariasi tidak memuaskan secara
statistik. Model terbaik diperoleh dari analisis regresi polinomial
dengan zero-order conectivity index (
0
X) dan Molar Refractivity
(MR).
Dari seluruh index topologi yang digunakan, zero-order
conectivity index (
0
X) memilki hubungan yang baik dengan nilai
TEAC dari analisis polifenol. Nilai TEAC dapat ditunjukkan melalui
persamaan:
TEAC = 13.66 ( 2.21) 3.092 ( 0.546)
0
X
+ 0.178 ( 0.032) (
0
X)
2
(1)


n = 10; R2 = 0.833; S = 0.186; F = 17.47
Karena indeks konektivitas terkait secara dekat terkait
dengan ukuran molekul, koefisien negatif dari
0
X dalam model
mengindikasikan bahwa ukuran molekul yang besar mengurangi
kemampuan pengambatan kation radikal ABTS
+
. Valensi
konektivitas mengindikasikan fitur struktur yang penting seperti
ukuran, percabangan, ketidakjenuhan, siklisitas, dan kandungan
heteroatom, yang mana secara khusus sesuai dengan untuk
QSAR dari aktivitas biologi yang berbeda pada flavonoid.

Hasil regresi polinomial model signifikan secara statistik
menggunakan Molar Refractivity (MR) sebagai deskriptor:
TEAC = 16.45 ( 2.59) 0.574 ( 0.097)MR
+ 0.005 ( 0.001) MR
2
(2)


n = 10; R2 = 0.845; S = 0.180; F = 19.05
Untuk mengkonfirmasi hubungan antara Molar Refractivity
dan aktivitas antioksidan polifenol, nilai TEAC dikorelasikan dengan
nilai prediksi TEAC yang diperoleh dari persamaan (2). Perolehan dari
parameter statistik: R
2
= 0.845; S = 0.165; F = 43.54.














Grafik nilai TEAC experimental vs nilai TEAC prediksi
Hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas untuk efek
penghambatan flavonoid
Model untuk prediksi dari efek penghambatan (IC
50
) dengan
parameter statistika yang baik dihasilkan oleh regresi
multipel dan polinomial. Nilai TEAC eksperimental dan
prediksi menggunakan model yang diperoleh dan
dihubungkan 95% confidence interval ditunjukkan pada tabel
5.

Menurut 3 program komputer yang berbeda untuk
perhitungan koefisien partisi (CLOGP, ALOGPS, dan MLOGP),
hasil terbaik adalah menggunakan program MLOGP. Hubungan
antara efek penghambatan peroksidasi lemak dari flafonoid dan
lipofiisitas dideskripsikan dengan persamaan:

IC
50
= 28.69 (7.06) + 53.26 (7.80)MLOGP
+ 30.62 (8.95)MLOGP
2
(3)
n = 8; R
2
= 0.904; S = 11.00; F = 23.55

Pada penelitian ini menggunakan substansi set yang lebih kecil,
tetai memilki koefisien korelasi yang lebih besar (R=0.951;
R
2
=0,904) dan hanya mengandung satu deskriptor. Tanda
positif dari MLOGP dalam persamaan (3) menunjukkan
aktivitas antioksidan pada senyawa yang diteliti meningkat
dengan naiknya lopofilisitas.
Pada penelitian QSAR terbaru dari efek penghambatan
antioksidan fenolik pada peroksidasi lipid mengindikasikan koefisien
partisi senyawa fenolik mungkin menetapkan aktivitas dalam fase
fenolik. Model QSAR diperoleh melalui analisis regresi multiple dengan
7 deskriptor pada satu set dari 15 senyawa. Erlejmen et al menyarankan
bahwa interaksi flavonoid dengan gugus polar dari fosfolipid adalah
factor utama yang menymbangkan aktivitas antioksidannya dalam
membran liposomal dan meningkatkan lipofilisitas senyawa
mencerminkan aktivitas antioksidan yang baik. Regresi polinomial
dengan CLOGP sebagai variabel, memberikan model dengan koefisien
korelasi lebih kecil (R=0,910).

Aktivitas penghambatan dari senyawa yang diteliti juga
diketahui memiliki korelasi polinomial yang baik dengan volume van
der waals, yang ditunjukkan oleh persamaan:

IC
50
= 1.112 x 10
4
(2.381 x 10
3
) 8.789 x 10
3
x (1.920 x 10
3
)V
w
+ 1.738 x 10
3
(3.87 x 10
2
)V
w
2
(4)

n = 8; R
2
= 0.858; S = 13.40; F = 15.09
Penelitian Hubungan struktur dan aktivitas (SAR)
menunjukkan bahea 3-C gugus hidroksil menentukan efek
penghambatan dari flavonoid pada fase lipofil sebaik ikatan
rangkap 2,3- terkonjugasi dengan gugus 4-oxo dan 3-hidroksil.
Fitur struktur dari flavonoid penting untuk menstabilkan radikal
fenoksil dengan delokalisasi elektron oleh cincin aromatis.

Volume van der Waals digunakan secara luas sebagai
parameter untuk deskripsi ukuran dan kontribusi sterik untuk
perilaku biologis senyawa aktif. Molar refractivity dapat
digunakan menggantikan volume van der waals pada model yang
sama. Disamping koefisien partisi (log P) senyawa fenolik,
beberapa parameter fisokokimia seperti entalpi pembentukan
radikal fenoksil (H) dan energi hidrasi (E
HYDR
) mngkin
menentukan aktivitas antioksidan pada fase lipofil. Penelitian
saat ini mengindikasikan parameter ini cukup memuaskan untuk
memprediksi aktivitas antioksidan flavonoid.

Untuk prediksi IC
50
regresi multiple juga diaplikasikan.
Model yang signifikan secara statistik diperoleh dengan
menggunakan CLOGP dan indeks balanban (J):

IC
50
= 80.1 (103.6) 207.4 (46.4)J
+ 30.84 (4.54)CLOGP

(4)

n = 8; R
2
= 0.945; S = 8.290; F = 43.33.

Model terbaik yang terasuk dalam deskriptor 3D H
7
(p)
dalam kombinasi dengan indeks tipe balaban dari matriks jarak
berat massa (J
m
) dipilih dengan regresi subset terbaik:

IC
50
= 320.3 (247.9) + 7.46 (1.92)J
m
+ 19.63 (2.59)H
7
(p)

(4)

n = 8; R
2
= 0.95; S = 7.87; F = 47.66
Kesimpulan
Model QSAR yang sederhana dan signifikan telah diperoleh dengan
regresi polinomial untuk memprdiksi aktivitas antioksidan polifenol
wine. zero-order conectivity index (
0
X) dan Molar Refractivity
(MR) ditemukan sebagai parameter yang berguna untuk pemodelan
aktivitas penangkalan radikal bebas polifenol dari gugus yang
berbeda.
Hasil pemodelan efek penghambatan peroksidasi lemak dari
flavonoid mengindikasikan bahwa lipofisitas dan volume van der
waals merupakan deskriptor molekuler yang signifikan untuk
memprediksi aktivitas antioksidan flavonoid dalam fase lipofil.
Aktivitas antioksidan polifenol sebagai pendonor hidrogen bebas
untuk menangkal radikal bebas sangat erat hubunganna dengan
struktur kimia, khususnya dengan jumlah dan susunan gugus
hidroksi bebas pada kerangka flavonoid atau pada cincin fenol asam
fenolik.
Yang mempengaruhi aktivitas antioksidan antaralain: ukuran,
massa molekul, sifat-sifat sterik.
Walaupum deskriptor 3D dapat membedakan stereoisomer tetapi
beberapa model deskriptor topologi 2D memiliki kualtas lebih baik.

TERIMA KASIH