Antibiotice (AnB)

Chimioterapice antimicrobiene
Partea 1: Generaliti
Dr. Ana Segarceanu
Definiii
Caracteristicile AnB
Mecanisme de aciune ale AnB
Factori care influeneaz alegerea AnB
Spectru antimicrobian Spectru antimicrobian
Farmacocinetica i ptrunderea la nivelul esuturilor
Reacii adverse
Rezistena la AnB
Antibiograma
Utilizarea AnB
Consideraii privind antibioterapia
Antibiotice = compui naturali, produi de microorganisme
(mucegaiuri tip Penicillium sau Streptomyces)
Chimioterapice de sintez = compui produi prin sintez
chimic
Definiii
chimic
Antiseptice = molecule cu proprieti antimicrobiene cu
aciune neselectiv utilizate pentru distrugerea microbilor de
pe suprafeele corpurilor vii (alcoolul etilic, tinctura de iod,
apa oxigenat, etc)
Dezinfectante = substane antimicrobiene cu toxicitate
crescut i aciune neselectiv utilizate pentru distrugerea
germenilor microbieni numai de pe obiecte (fenolul,
formaldehida, cloraminele etc.).
Caracteristicele AnB
Grup de medicamente ce combate infeciile prin inhibarea
creterii i reproducerii bacteriene.
Mecanismul de aciune exploateaz diferenele semnificative
existente ntre celula uman i celula bacterian.
Conceptul de chimioterapice - n 1903 de Paul Erlich -glon
fermecat care s treac printre celulele organismului, s nu
le influeneze, s gseasc microbii i s-i omoare.
AnB au aciune toxic:
specific
selectiv
Caracteristicele AnB
Selectivitatea de aciune: este determinat de afinitatea
chimioterapicului fa de o anumit structur microbian,
care trebuie s fie diferit de ceea ce exist n celulele
macroorganismului. macroorganismului.
Specificitatea de aciune: aciunea AnB asupra unei
structuri bacteriene specific pentru o anumit specie
bacterian, structur foarte important pentru
supravieuirea bacteriei astfel nct Anb s omoare
bacteria sau mcar s-i mpiedice multiplicarea.
Caracteristicele AnB
BACTERICIDE omoar bacteriile
Bactericide de tip absolut omoar toi germenii (att pe cei n repaus ct
i pe cei n multiplicare) aminoglicozide, polimixine
Bactericide de tip degenerativ - omoar doar germenii aflai n Bactericide de tip degenerativ - omoar doar germenii aflai n
multiplicare, cu metabolism activ peniciline, cefalosporine
BACTERIOSTATICE mpiedic multiplicarea bacterian
fr s omoare germenii - tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina,
lincomicina, clindamicina
favorizeaz distrugerea microbilor de ctre sistemul imun al organismului
Caracteristicele AnB
un antibiotic este clasificat bactericid sau bacteriostatic, n funcie de
efectul pe care l are la dozele obinuite folosite n terapeutic..
CMB concentraia minim bactericid (omoar bacteria)
CMI concentraia minim inhibitorie (inhib multiplicarea) CMI concentraia minim inhibitorie (inhib multiplicarea)
CMI / CMB tolerana fa de antibiotic
AnB bactericide toleran mic CMI ~ CMB
AnB bacteriostatice toleran mare CMI > CMB
Tolerana este influenat i de specia bacterian Ex. stafilococii au
toleran mare fa de unele AnB bactericide penicilina G.
Mecanism de aciune:
1. Inhibarea sintezei peretelui bacterian
2. Aciune asupra membranei celulare
3. Inhibarea sintezei de proteine 3. Inhibarea sintezei de proteine
4. Interferarea proceselor metabolice
bacteriene
NB:
Bactericide
Bacteriostatice
1. Inhibarea sintezei peretelui bacterian
Majoritatea bacteriilor prezint un perete celular care le
protejeaz de variaiile presiunii osmotice
Multiplicarea bacterian sinteza peretelui bacterian
AnB mpiedic formarea peretelui bacterian =>
spargerea bacteriei
penicilinele, cefalosporinele, bacitracina, vancomicina
AnB de tip bactericid degenerativ
Bacteriile lipsite de perete celular sunt rezistente la aceste
AnB Mycoplasme
Nu se asociaz cu AnB bacteriostatice
Sunt puin toxice deoarece celulele umane nu au perete
celular.
2. AnB cu aciune pe membrana celular
modific permeabilitatea i distrug membrana celular =>
bacteria pierznd componente importante ale citoplasmei,
=> moartea bacteriei respective.
AnB de tip bactericid absolut AnB de tip bactericid absolut
polymixine, colistin, AnB polienice
Aceste AnB au numeroase reacii adverse comparativ cu
celelalte clase datorit selectivitii reduse.
!!! Celulele umane au membran celular.
3. AnB ce interfer sinteza de proteine
Proteinele sunt vitale pentru creterea i dezvoltarea
bacteriilor
Loc de aciune:
Ribozomi structuri responsabile de sinteza proteinelor Ribozomi structuri responsabile de sinteza proteinelor
La nivel nuclear prin inhibarea sintezei acizilor nucleici
Replicarea ADN sau sinteza ARN influenand TRANSCRIPTIA
Selectivitatea de aciune?
structurile asupra crora acioneaz au o configuraie spaial deosebit, care se
potrivete perfect cu cea a antibioticului i care este deosebit de configuraia
n spaiu a structurilor analoage din alte celule ale macroorganismului.
3. AnB ce interfer sinteza de proteine
RIBOZOMI
A. Se leag reversibil de unele structuri ale acestor ribozomi
(componentele 50S sau 30S) i afecteaz sinteza proteinelor n
perioada ct sunt legate de structurile respective perioada ct sunt legate de structurile respective
BACTERIOSTATICE (tetraciclinele, cloramfenicolul,
eritromicina, lincomicina, clindamicina).
B. se leag ireversibil de anumite structuri proteice ale acestor
organite i mpiedic definitiv sinteza proteinelor bacteriene -
BACTERICID DE TIP ABSOLUT (aminoglicozide)
3. AnB ce interfer sinteza de proteine
Metabolismul acizilor nucleici
A. inhib ARN-polimeraza ADN-dependent implicat n
sinteza ARN care ulterior determin sintez de proteine -
BACTERICIDE DE TIP ABSOLUT rifampicina. BACTERICIDE DE TIP ABSOLUT rifampicina.
Selectivitate: ARN-polimeraza ADN-dependent bacterian este
diferit de cea uman.
B. aciunea asupra ADN-girazei bacteriene (topoizomeraza de tip
II) nu este prezenta n celule umane quinolone, acidul
nalidixic
4. Interferarea unor procese metabolice
Interferarea sintezei acidului tetrahidrofolic - sulfamidele i
trimetoprimul - molecule asemntoare chimic cu acidul
paraaminobenzoic (PABA), factor important de cretere
pentru microbi.
Microbii nu reuesc s fac diferena ntre acidul
paraaminobenzoic i sulfamid, i n loc s-i sintetizeze acid
folic plecnd de la factorul natural de cretere, i sintetizeaz
un analog al acidului folic plecnd de la sulfamide.
Analogul este inactiv din punct de vedere metabolic i efectul
este BACTERIOSTATIC.
Spectrul antimicrobian
numrul tulpinilor sau speciilor microbiene sensibile
la substana respectiv
Spectrul antimicrobian
Bacterii

SPECTRU
Bacili G(+) Coci G(+) Coci G(-) Bacili G(-)
Chlamidii/
Rickettsii/
Mycoplasme
Penicilina G / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
Streptomicina / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
sulfamidele, cefalosporinele AnB cu spectru larg
aminoglicozidele au spectru de tip streptomicin
eritromicina are spectru de tip penicilin G dar este activ i
asupra unor germeni de tranziie
penicilinele cu spectru larg (amoxicilina, ampicilina) au spectrul
de activitate antibacterian uor lrgit spre dreapta (include i unii
bacili bacili Gram-negativ).
Streptomicina / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
Tetracicline / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /

FARMACOCINETIC
Calea de administrare n funcie de proprietile AnB
Molecule polare se administreaz injectabil AG
Absorbia
Absorbia din intestin eficacitatea n infeciile digestive Absorbia din intestin eficacitatea n infeciile digestive
(tetraciclina se absoarbe puin eficace n diareea infecioas)
Distribuia
Traversarea BHE eficacitatea n meningite
Metabolizarea
Metabolizarea hepatic unele AnB sunt inactivate prin
glucurono-conjugare => nu sunt eficace n infecii biliare sau
urinare de ex.
FARMACOCINETIC
PTRUNDEREA N ESUTURI
Cloramfenicolul se concentreaz n ganglionii limfatici mai mult
dect ampicilina (Salmonella tiphi, microbul cauzator al bolii, se
multiplic tocmai n acest loc).
Ampicilina este foarte eficient n infeciile biliare: realizeaz n bil Ampicilina este foarte eficient n infeciile biliare: realizeaz n bil
concentraii de cca. 200 de ori mai mari dect n snge.
n urin se concentreaz mult ampicilina, aminoglicozidele i
sulfamidele => utile n unele infecii urinare.
Aminoglicozidele se concentreaz mult n urechea intern i n urin
i din acest motiv sunt ototoxice i nefrotoxice.
Sulfamidele se concentreaz att de mult n urin nct pot precipita
sub form de cristale care s lezeze structurile acestui organ i s
produc hematurie sau chiar insuficien renal.
FARMACOCINETIC - Dozaj
Insuficiena renal
Ajustarea dozelor n IR este foarte important n cazul:
AnB cu IT mic
Tratament concomitent cu alte medicamente nefrotoxice
Regula general: doza iniial de AnB nu se modific dar se
modific dozele ulterioare sau intervalele dintre administrri
Cl creatinin = 50-80 ml/min se reduce doza la 1/2 i nu se
modic intervalul dintre administrri
Cl creatinin = 10-50 ml/min se reduce doza la 1/2 i se
dubleaz durata intervalului dintre administrri
dac este posibil se nlocuiete cu un AnB eliminat prin
metabolizare hepatic
Aminoglicozidele - obligatorie ajustarea dozelor n IR
FARMACOCINETIC - Dozaj
Insuficiena hepatic
Funcia hepatic nu poate fi monitorizat la fel de corect ca
cea renal ceea ce ridic probleme n aprecierea gradului de
IH IH
Regula general: IH uoar i moderat nu impune
reducerea dozelor de AnB eliminat hepatic; IH sever
impune ajustarea dozelor de AnB cu potenial hepatotoxic
Se nlocuiete cu AnB eliminat predominant renal.
Cloramfenicolul eliminat predominant hepatic nu se
utilizeaz la pacienii cu afeciuni hepatice.
FARMACOCINETIC - Dozaj
IH + IR
Nu exist reguli prestabilite
Dac IR > IH se administreaz un AnB metabolizat
hepatic cu reducerea la 1/2 a dozelor
Dac IH > IR se administreaz un AnB eliminat renal cu
ajustarea dozelor n funcie de Cl creatinin.
!!! Tetraciclinele se elimin att prin metabolizare hepatic
ct i renal nu se recomand la pacienii cu IH+IR
FARMACOCINETIC
Interaciuni medicamentoase
AnB determin numeroase interaciuni medicamentoase.
Contraceptive orale
Unele antibiotice scad eficacitatea contraceptivelor orale
rifampicina rifampicina
Macrolidele sunt inhibitoare enzimatice ceea ce duce la
creterea concentraiei plasmatice a altor medicamente:
digoxina, anticoagulante, etc.
Nu se recomand administrarea concomitent i.v. a AnB cu
alte medicamente ex. insulina administrat concomitent cu
gentamicina anuleaz efectul antimicrobian al gentamicinei.
Reaciile adverse ale AnB
Reacii adverse de tip toxic
Reacii alergice Reacii alergice
Reacii adverse tip biologic / microbiologic
Reaciile adverse de tip toxic
Sunt reacii toxice - dependente de doz.
Doze mari: infecii severe, bolnavi cu aprare
deficitar etc.
n asemenea situaii ns tratamentul se face n
condiii de spitalizare i se vor supraveghea atent
i intit posibilele reacii adverse, iar cnd este
cazul, dozele se vor ajusta n funcie de nivelele
bactericide din ser.
IH / IR
REACII ADVERSE ALE ANTIBIOTICELOR
Loc Antibiotic Precauii
SNC:
Convulsii
Confuzie
Peniciline
Cefalosporine
Quinolone
Aminoglicozide
Atenie la pacienii cu istoric de
convulsii +/- IR
Atenie la asocierea quinolone AINS
Nervi Aminoglicozide Monitorizarea pacientului
periferici:
Durere,
parestezii
Ureche intern
Auz
Echilibru
Gentamicina
Vancomicina
Rar: Eritromicina
De evitat asocierea cu alte medicamente
ototoxice (ex. furosemid) Monitorizarea
pacientului
Monitorizarea tinnitusului dac apare
Atenie la admin i.v.
Ficat Eritromicina
Rifampicina
Izoniazida
Rar:
Tetracicline
Monitorizarea funciei hepatice dac se
administreaz pe perioade lungi de timp
Se evit la pacienii alcoolici
Oase i dini Tetracicline Nu se administreaz la gravide i copii
Tetracicline
Cefalosporine
Augmentin
Pancreas Co-trimoxazol
(Biseptol)
Atenie dac pacientul prezint vrsturi
i dureri abdominale cu iradiere
posterioar.
Atenie la glicemie.
Rinichi Aminoglicozide
Vancomicina
Co-trimoxazol
Rar:
Cefalosporine
Peniciline
Tetracicline
Evaluarea functiei renale nainte i
n timpul tratamentului
Tegument
(fotosensibilitate)
Tetracicline
Quinolone
Evit expunerea la soare.
Mduv osoas: Cloramfenicol Se evit la pacienii cu antecedente Mduv osoas:
Reacii hematologice
Cloramfenicol
Co-trimoxazol
Rar:
Cefalosporine
Aminoglicozide
Se evit la pacienii cu antecedente
de tulburri hematologice.
Se evit asocierea cu alte
medicamente potenial toxice
asupra mduvei hematogene:
carbamazepina, antipsihotice.
Monitorizare funciei
hematologice.
Reacii adverse alergice
Nu depind de doz
contact sensibilizant - nu determin nici un fel de
manifestri patologice
Dup 5-14 zile individul poate deveni alergic i orice Dup 5-14 zile individul poate deveni alergic i orice
alt contact cu medicamentul va determina reacii
alergice la bolnavul respectiv
alergia se menine, de regul, toat viaa, dac nu s-a
efectuat un tratament de desensibilizare i c, cel mai
adesea, este de tip ncruciat: o persoan alergic la
o substan, este alergic la multe substane cu
structur chimic asemntoare.
Reacii adverse alergice
Alergia la sulfamide este ncruciat nu numai
pentru sulfamidele antibacteriene, dar i pentru alte
medicamente cu structur sulfamidic, cum ar fi
unele antidiabetice (sulfamidele antidiabetice), unele
diuretice (furosemidul, acetazolamida). diuretice (furosemidul, acetazolamida).
Cea mai puin sensibilizant este calea digestiv,
fiind calea de administrare preferat a
medicamentelor (cnd condiiile o permit).
Cea mai alergizant cale de administrare a
medicamentelor este aplicarea direct pe mucoase
i tegumente.
Reacii adverse alergice
Reaciile alergice la chimioterapice se manifest
foarte variabil.
Cel mai adesea apar erupii cutanate, prurit,
inflamaia mucoaselor, febr. inflamaia mucoaselor, febr.
O manifestare comun tipic pentru reaciile alergice
este erupia urticarian.
Alte reacii adverse severe de tip alergic, cum sunt
ocul anafilactic, sindromul Lyell, sindromul
Stevens-Johnson sau hemopatiile imun-alergice sunt
rare, dar posibile.
Reacii adverse alergice - Profilaxie
Anamneza
Medicamentele puternic alergizante nu se aplic pe
tegumente sau mucoase
Monitorizarea atent a pacientului pe durata Monitorizarea atent a pacientului pe durata
tratamentului
Apariia semnelor de alergie => oprirea imediat a
tratamentului
Tratarea alergiei
Informarea pacientului despre medicamentul
alergizant i ali compui nrudii care trebuie evitai
n viitor
Reaciile de tip biologic sau
microbiologic
Sunt caracteristice chimioterapicelor antimicrobiene
distrugerea florei saprofite de la nivelul colonului are
diferite consecine: diferite consecine:
Multiplicarea germenilor rezisteni (dismicrobisme intestinale)
Hipovitaminoze B sau K (suplimentarea acestor vitamine sau
repopularea colonului cu microbi saprofii - iaurt)
Suprainfecii bacteriene
Reacii adverse microbiologice
- eliberare de endotoxine
Apar n cazul germenilor productori de endotoxine prin
administrarea unei doze mari de antibiotice bactericide care
determin o distrugere n mas a microbilor cu eliberarea
unor mari cantiti de endotoxine. unor mari cantiti de endotoxine.
n consecin, dup primele doze de antibiotic are loc o
agravare brutal a simptomatologiei bolii tratate, care poate
merge uneori pn la stare de oc (oc endotoxinic, reacia
Herxheimer).
sifilis, leptospiroz, febr tifoid, tuse convulsiv,
septicemii, bruceloz, lepr.
Reacii adverse prin
diminuarea rspunsului imun
Pentru a forma anticorpi mpotriva unui microb,
organismul are nevoie de un timp de contact cu microbul
respectiv.
Omorrea rapid a germenilor prin antibiotice scade acest Omorrea rapid a germenilor prin antibiotice scade acest
timp de contact i astfel nu se mai formeaz un rspuns
imun de calitate.
febra tifoid, rickettsioze, tularemie, bruceloz, scarlatin.
Rezistena la AnB
Rezisten natural - anumite specii microbiene nu au fost
niciodat sensibile la anumite antibiotice. (ex.
Mycoplasmele nu au fost niciodat sensibile la peniciline
pentru c nu au perete celular i deci le lipsete tocmai
substratul de aciune al penicilinelor. Rezistena natural substratul de aciune al penicilinelor. Rezistena natural
rezult din nsi specificitatea de aciunea a antibioticelor.
Rezistena dobndit - apare pe parcursul folosirii
antibioticelor (ex. stafilococul auriu care iniial era foarte
sensibil la penicilina G iar astzi 90% din tulpini sunt
rezistente).
Rezistena la AnB
Rezistena dobndit
ntr-un singur pas la primul contact cu AnB
n mai muli pai iniial apar microbi tolerani la antibioticul
cu care au venit n contact, iar apoi dintre ei se vor seleciona, n
etape succesive, germeni tot mai rezisteni. n acest caz frecvena etape succesive, germeni tot mai rezisteni. n acest caz frecvena
de apariie a rezistenei depinde de concentraia antibioticului la
locul de aciune.
Antibioterapie incorect:
Doze mici de AnB
Nerespectarea intervalelor dintre administrri
Nerespectarea duratei tratamentului cu AnB
Rezistena dobndit mutaii
Rezistena microbian produs prin mutaii genetice este nscris n
codul genetic al bacteriei i se transmite ereditar de la o generaie
la alta, iar generaiile de bacterii se succed foarte rapid -
transmitere pe vertical a informaiei genetice n cadrul aceleiai
tulpini tulpini
Rezistena dobndit transfer
genetic
transmitere pe orizontal a informaiei genetice privind rezistena
la antibiotice, ntre bacterii din tulpini diferite - plasmide
Rezistena dobndit
transmitere orizontal
Mecanisme ale rezistenei bacteriene
Antibiograma
Utilizarea AnB
Tratamentul etiologic al infeciilor
Tratamentul profilactic pentru prevenirea recidivelor sau
complicaiilor unor afeciuni de etiologie bacterian: complicaiilor unor afeciuni de etiologie bacterian:
reumatismul poliarticular acut
endocardita bacterian
tratamentul contacilor de meningit meningococic,
scarlatin sau sifilis.
infecii cronice recidivante ex. infeciile urinare recurente
cu E. coli.
Asociaii de AnB / chimioterapice de
sintez
Durata tratamentului cu AnB
1- 2 sptmni pentru cele mai multe infecii
Durata tratamentului crete:
La pacienii cu imunitate redus:
Diabet zaharat
Alcoolism
Infecii acute:
Endocardita bacterian acut 6 sptmni
Infecii cronice:
Abcese pulmonare 3 luni
Osteomielit cronic 6 luni
Tuberculoz 6 luni
Lepr > 12 luni
Terapia antibiotic empiric
De multe ori nainte de nceperea terapiei AnB nu se testeaz
sensibilitatea germenului la AnB (antibiograma ~ 48 ore,
scump, severitatea infeciei nu permite ateptarea
rezultatului, etc.)
Terapia empiric se bazeaz pe datele privind tipul de bacterii
implicate de obicei n etiopatogenia afeciunii respective i se
ncearc acoperirea antibiotic a celor mai muli germeni
implicai.
Trebuie analizai si ali factori: statusul imunitar al
pacientului, funcia hepatic / renal, posibilele reacii
adverse, posibila rezisten bacterian, costul tratamentului.
Terapia antibiotic empiric
Ex. otit medie acut - n general determinat de S.
pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis se alege
un AnB care acoper aceti germeni (peniciline cu spectru
larg amoxicilin, cefalosporine ceftriaxon sau macrolide
claritromicin. claritromicin.
n majoritatea cazurilor antibioticul ales va fi eficace n
tratamentul infeciei.
atenie la durata tratamentului ~ 7 zile.
Pentru antibiogram se recomand recoltarea de probe
biologice nainte de nceperea terapiei AnB.
Dup primirea rezultatului se poate modifica terapia AnB
doar dac este necesar.